あたらしい眼科

First-lineSLTStudy（LiGHTTrial）がもたらしたものWhattheFirst-lineSLTStudy（LiGHTTrial）HasPresented片井麻貴＊ISLTとは選択的レーザー線維柱帯形成術（selectivelasertra-beculoplasty：SLT）は，アルゴンレーザー線維柱帯形成術（argonlasertrabeculoplasty：ALT）と異なり，線維柱帯の熱変性やSchlemm管の障害を生じにくい低侵襲な方法であり，反復照射も可能とされている1）．選択的光加熱分解論に基づいた照射エネルギーによる周囲に拡散しない短時間照射が特徴であるため，合併症が少ない．近年，他のレーザー線維柱帯形成術であるマイクロパルスダイオードレーザー線維柱帯形成術（micro-pulsediodelasertrabeculoplasty：MDLT），パターンレーザー線維柱帯形成術（patternedlasertrabeculo-plasty：PLT）も施行されており，眼圧下降効果もほぼ同等との報告がみられる．しかし，周囲の線維柱帯無色素細胞に熱変性を生じさせずに，選択的にメラニン色素含有細胞のみに作用させる照射時間は1μs以内とされているため，この条件を満たすのはSLTに限られる2,3）（表1）．緑内障診療における治療の順序として，一般的には薬物→レーザー→手術という図式が成り立っている．しかし，第一選択肢とされている薬物には副作用やアレルギー反応が存在し，低い確率ではあるものの避けて通ることはできない．ほかにさし心地や点眼本数，あるいは回数によるアドヒアランスの問題や，妊娠中などで薬物治療が継続できない場合，また患者自身が薬物治療そのものを望まない場合などはSLTの適応があると考えられ，早い段階での施行を考えなければならない．IISLTの作用機序とタイミングSLTの作用機序は，レーザー照射によりサイトカインが放出され4），また活性化されたフリーラジカルが抗炎症細胞貪食能を増大5）させ，Schlemm管内細胞の空胞が増加し透過性が亢進することにより房水流出抵抗が減少するというものである（図1）．線維柱帯切開術のような流出路再建術においてもそうだが，SLTの効果を期待するにはSchlemm管以降の流出路を担う集合管の開口やその数も重要になってくる．SLTの効果を判定する指標として眼圧下降率のほかにout.owpressure改善率（ΔOP）（％）を用いることが多い．ΔOPは上強膜静脈圧を10mmHgとし，ΔOP＝（SLT前眼圧－SLT後眼圧）/（SLT前眼圧－10）×100（％）の式から求め，20％以上を反応群とする．Songら6）は不成功（＝ΔOP＜20％）率をSLT前の点眼数が0剤の場合で50％，4剤の場合で73％とし，齋藤ら7）は6カ月有効率がSLT前最大耐用薬治療下では約半数と報告，新田ら8）はSLT1カ月後で反応群の割合がSLT前点眼0剤で92.5％と報告している．これらより，SLTのタイミングは早期のほうが効果的であると予想される．その理由として，①病期が進行し線維柱帯の抵抗異常が慢性化すると線維柱帯細胞数が減少し，同時にSLTのターゲットであるメラニン色素含有細胞も減少＊MakiKatai：NTT東日本札幌病院眼科〔別刷請求先〕片井麻貴：〒060-0061札幌市中央区南1条西15丁目NTT東日本札幌病院眼科0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（69）1245表1各種レーザー線維柱帯形成術の違いとSLTの特徴サイトカイン放出・フリーラジカルが抗炎症細胞貪食能↑波長（nm）サイズ（μm）時間SLT5324003nsMDLT577/810300100μsSchlemm管内細胞の空胞↑PLT532/5771005msALT488/51450200ms透過性↑選択的に線維柱帯のメラニン色素含有細胞のみに作用させる場合の照射時間≦1μsSLT：selectivelasertrabeculoplasty，MDLT：micropulsediodelasertrabeculoplasty，PLT：patternedlasertrabeculoplasty，ALT：argonlasertrabeculoplasty．房水流出抵抗↓図1SLTの作用機序照射によりサイトカインが放出され，また活性化されたフリーラジカルが抗炎症細胞貪食能を増大させ，Schlemm管内細胞の空胞が増加し透過性が亢進し，房水流出抵抗が減少する．－＝表2LiGHTtrialの患者背景点眼群（n＝362）SLT群（n＝356）施設ムーアフィールズ眼科病院ハンティンドン病院ガイズアンドセントトーマス病院クイーンズ大学ベルファストノーフォークおよびノーリッチ大学病院ヨーク病院平均年齢（歳）性別男性女性人種アジア人黒人白人その他診断開放隅角緑内障（OAG）高眼圧症（OHT）既往歴喘息高血圧狭心症不整脈187（C51.7％）41（C11.3％）55（C15.2％）15（4C.1％）46（C12.7％）18（5C.0％）62.7（C11.6％）197（C54.4％）165（C45.6％）28（7C.7％）69（C19.1％）258（C71.3％）7（1C.9％）282（C77.9％）80（C22.1％）45（C12.4％）119（C32.9％）11（3C.0％）20（5C.5％）187（C52.5％）41（C11.5％）51（C14.3％）15（4C.2％）43（C12.1％）19（5C.3％）63.4（C12.0％）200（C56.2％）156（C43.8％）23（6C.5％）77（C21.6％）243（C68.3％）13（3C.7％）273（C76.7％）83（C23.3％）48（C13.5％）132（C37.1％）10（2C.8％）17（4C.8％）（文献C11より改変引用）表3LiGHTtrialの対象眼の背景点眼SLT（C362例C622眼）C（C356例C613眼）診断OHT185（C29.7％）195（C31.8％）初期COAG325（C52.3％）311（C50.7％）中期COAG77（C12.4％）67（C10.9％）後期COAG35（5C.6％）40（6C.5％）屈折誤差（球面D）－0.2（C2.7）－0.3（C3.2）視力0.1（C0.1）0.1（C0.2）視野検査CMD値（dB）－3.0（C3.6）－3.0（C3.4）HRTリム面積（mmC2）1.1（C0.4）1.2（C0.4）眼圧（mmHg）24.4（C5.0）24.5（C5.2）中心角膜厚（Cμm）551.6（C36.2）550.7（C38.1）偽落屑12（1C.9％）5（0C.8％）偽水晶体眼33（5C.3％）39（6C.4％）データはCn（％）または平均（SD）．HRT：ハイデルベルグレチナトモグラフ．（文献C11より改変引用）表4LiGHTtrialの36カ月後の健康に関連する生活の質（HRQoL）EQ-5D0.96n平均（SD）Cn平均（SD）CEQ-5DC3360.89（0.18）C3370.90（0.16）C0.230CGUIC2990.89（0.13）C3030.89（0.13）〃CGSSC28183.3（17.3）C29483.1（17.7）〃CGQL-15C29719.8（7.8）C30419.8（7.2）〃CQALYC2632.70（0.42）C2612.74（0.37）C0.289QALY（割引）C2632.62（0.41）C2612.65（0.36）C0.286GUI：緑内障ユーティリティインデックス．スコアが高いほどHRQoLがよいことを示す．GSS：緑内障の症状のスケール．GQL-15：緑内障CQOL15．スコアが高いほどCHRQoLが悪いことを示す割引：長期間にわたる解析の際に将来発生する費用を現在の価値に換算したもの．（文献C11より改変引用）CGUI0.960.840.8400061218243036061218243036GSSGQL-1590220.940.94平均GSSスコア平均EQ-5Dスコア0.92平均GQL-15スコア平均GUIスコア0.920.900.900.880.880.860.8688218620841982188017006121824303600618301224Follow-up（months）Follow-up（months）図2LiGHTtrialの36カ月後のEQ-5D，GUI，GSSおよびGQL-15の平均スコア両群間に有意差はなかったがCGUI，GSS，GQL-15はCSLT群のほうがよりよい健康に関する生活の質（HRQoL）を示した．（文献C11より改変引用）表5LiGHTtrialの目標眼圧における治療効果点眼群SLT群36カ月後の眼圧16.3（C3.87）16.6（C3.62）36カ月後の目標眼圧における1眼あたりの薬剤数点眼なし16（3C.0％）419（C78.2％）1剤346（C64.6％）64（C12.0％）2剤99（C18.5％）21（3C.9％）3剤35（6C.5％）4（0C.8％）4剤3（0C.6％）1（0C.2％）36カ月で目標眼圧達成眼499（C93.1％）509（C95.0％）線維柱帯切除術追加要11（1C.8％）0（0％）データはCn（％）または平均（SD）．36カ月の時点でCSLT群の78.2％は点眼なしで目標眼圧が達成された．追加で線維柱帯切除術を要したのはCSLT群でC0眼であるのに対し，点眼群では11眼であった．（文献C11より改変引用）表6LiGHTtrialの有害事象点眼群（n＝362）SLT群（n＝356）イベント数症例数（％）イベント数症例数（％）有害事象C単純ヘルペス角膜炎Cぶどう膜炎C点眼薬の審美的副作用＊C点眼薬のアレルギー反応CSLT関連SLT後の炎症CSLT後の眼圧スパイクC§Cその他の一時的なイベント¶C1,196260（C71.8％）C11（0C.3％）C11（0C.3％）C11756（C15.5％）C3317（4C.7％）C─C─C─C─C21（0C.3％）C906261（C73.3％）11（0C.3％）22（0C.6％）127（2C.0％）1813（3C.7％）11（0C.3％）66（1C.7％）171122（C34.4％）＊点眼薬の審美的副作用：過剰な睫毛の成長，眼周囲の色素沈着，虹彩の色調変化を含む§眼圧＞5CmmHgをスパイクと定義．C¶一過性の不快感，かすみ目，光恐怖症，充血を含む．（文献C11より改変引用）2020年第C124回日本眼科学会ランチョンセミナーを例にあげる．これまでの研究会などで寄せられた数々の質問に数人の演者が回答した．以下に抜粋する．Q1：SLTの線維柱帯に与える影響は？SLT施行後は線維柱帯が硬くなっている印象があるか？回答：・症例によっては硬いと思う．SLT後の症例でCiStentを挿入して，そう感じたことがある．・硬くなっている気もいくらかする程度，意識しない．・硬いか否かの検証は困難だと思う．SLT後に行う従来の線維柱帯切開術ではとくに障壁はない．・硬くなるかどうかは不明だが，少なからず線維柱帯組織に影響は与えていると思う．Q2：緑内障診療ガイドラインでは第一選択治療になっていないが？回答：・最新のガイドラインには，「一般的に，眼圧コントロールに多剤（3剤以上）の薬剤を要するときは，レーザー治療も考慮」とあり，SLTの位置づけが後ろのほうである．次のガイドライン改訂のためには日本人のデータが重要．・欧米に比べて日本ではCSLTの認知度が低いことがその理由の一つと考えられる．また，SLTのノンレスポンダーが存在するので第一選択治療としては逡巡されていたのかもしれない．・日本人のCNTGに対する第一選択治療CSLTの報告は新田論文8）しかない．現在，新田先生を中心に多施設共同研究が進められている．Q3：第一選択治療としてのCSLTを早期から施行しているが“Lancet”を読んでやっぱりそうかと思ったか？回答：・2003年に日眼会誌に自施設の結果を報告8）しているが，“Lancet”でも同様の報告が出たことはすごくうれしい．以前から自分がマネージしてセミナーをやっているが，“Lancet”が出て雰囲気が変わってきた．・人種間の差があるために，日本人において“Lancet”に類似したデータとなるのかをぜひ検証したい．Q4：15年ほど前に導入されていったん消えたが，また脚光を浴びているのはなぜか？回答：・導入当初はフル点眼の症例で，さらなる治療強化の手段として手術を回避する目的でCSLTを施行していたので，効果が限定的であり注目されなかった．ALTに比べて侵襲も少ないので期待されていたが，患者側のレーザーに対する恐れもあった．第一選択治療としてのSLTが効果的であると考えている．低侵襲緑内障手術（minimalinvasiveglaucomasurgery：MIGS）や配合剤が出たことで，そちらに注目されていた面もある．・効果に関する論文も年々数多となり，点眼薬の多様化に伴い点眼剤アレルギーやアドヒアランス不良の患者にとってはよりよい適応となる．・MIGSやリパスジル点眼などで流出路への関心が高まったせいだと思う．・MIGSの出現が大きいと思う．効果は強くなくても低侵襲である術式に関心が高まったことがあると思う．これらの質問をみると，LiGHTtrialの影響もあり，わが国でも再注目されている治療法であることがうかがえる．しかし，英国と日本では医療保険制度も異なるため単純に費用対効果の評価の比較はむずかしい．やはり今後日本人でのデータを増やすことが重要であると思われる．CVどのような症例に有効か一方でCSLTの効果は薄いとする近年の文献もある．Khawajaら12）は英国におけるCSLT施行例C831眼に対するコホート研究の成績をC2020年に報告した．結論は，同じ英国でのCLiGHTtrialとは異なり，ほとんどの症例は施行後早期に反応を示したものの，多くはC1年以内に効かなくなるというものであった．両者の結論に違いが生じた理由として，LiGHTtrialの対象は未治療患者であったのに対し，Khawajaらの研究では大多数が緑内障点眼薬使用中であったことをあげている．これらのことより，SLTは現在のレーザー治療の位置づけとは異なり，できるだけ初期段階での照射や，点眼治療継続が困難な場合の第一選択治療法として，あるいは点眼C2剤目を追加する前など，早い段階での症例への効果が期待される．SLTの効果が大きい症例についての見解はさまざま1250あたらしい眼科Vol.37，No.10，2020（74）■用語解説■EQ-5D（EuroQol5Dimension）：医療技術の経済評価において質調整生存年（quality-adjustedClifeyear：QALY）の算出に用いるためのCQOL値を提供することができるC5項目からなる質問票．欧州のCEuroQolグループが開発し，102の言語バージョンが存在し，世界各国で用いられている．「完全な健康＝＝0」と基準化された健康状態のスコアが算出可能．質調整生存年（quality-adjustedlife-year：QALY）：医療行為に対しての費用対効果を経済的に評価する技法．」「死亡C1C-’C’C

緑内障治療の将来─ドラッグデリバリーシステムFutureDrugDeliverySystemsfortheTreatmentofGlaucoma池田華子＊はじめに緑内障治療におけるドラッグデリバリーシステムは，点眼頻度を低下させるため眼表面への滞留時間の増加をめざすもの，眼内への吸収性を改善しバイオアベイラビリティー（生物学的利用能）の向上をめざすもの，中長期の薬剤放出持続をめざすデバイスに大別される．点眼頻度の増加は患者のアドヒアランスの低下につながることから，とくに多剤併用においては，少しでも点眼の回数が少なくなるほうが好ましい．眼表面への滞留時間を増加させる目的，あるいは直接眼内で薬剤を徐放させる目的で，近年は薬剤徐放性のデバイス開発が多数進められており，米国ではすでに食品医薬品局（FoodandDrugAdministration：FDA）にて認可されたものもある．点眼薬用のドラッグデリバリーおよびデバイスを用いたドラッグデリバリーに関して，おもなものを紹介する．I眼表面への薬剤の接触を延長する工夫点眼薬において，接着性・粘性を高めて，眼表面での薬剤の滞在性を高めることにより，より長い時間，眼表面から眼内への薬剤の吸収を期待する．1.ゲル化剤ゲルとは，架橋構造をつくることによって，高い粘性をもち，流動性を失い，固体状になったものをさす．点眼薬においては，液体を点眼し，眼表面で広がった後にゲル化することが理想である．pHの変化，イオン強度の変化，温度の変化でゲル化するポリマーの開発研究が多数行われている（図1）．たとえば，眼表面のpHは7.4付近であるため，この付近のpHでゲル化するポリマーを用いることで，ブリモニジンの1回点眼による眼圧下降が通常点眼よりも良好であり，かつ全身への吸収が少ないとの家兎を用いた研究結果が報告されている．また，カリウム，ナトリウム，カルシウム，マグネシウムなど，涙液に含まれるイオンによってゲル化するポリマーを用いて，ブリンゾラミドの眼圧降下作用が持続するとの家兎での研究結果もある．室温では液体であり，34℃付近でゲル化するポリマーも眼表面への点眼薬として有用と考えられる．近年では，pHとイオン強度など，複数の刺激によりゲル化するポリマーの開発が行われている．臨床応用の際には点眼時の刺激性，異物感，霧視などを軽減することが必要であると考えられる．2.リポソームリポソームは，脂質の二重膜をもつ球形の小胞で，内側は親水性であり，二重膜の間隙は疎水性になっている（図2）．薬剤のデリバリーに優れ，すでに抗癌剤のデリバリーとして使用を認可されているものもある．眼科用薬剤としても，前眼部疾患から後眼部疾患に対する開発研究が多数進められている．緑内障治療薬としては，たとえばラタノプロストをリポソームに含有させ，結膜下投与することで，90日間にわたって眼圧降下作用が得＊HanakoIkeda：京都大学大学院医学研究科眼科学〔別刷請求先〕池田華子：〒606-8507京都市左京区聖護院川原町54京都大学大学院医学研究科眼科学0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（61）1237図2リポソーム脂質二十膜構造をとり，内側には親水性の薬剤を，膜間には疎水性の薬剤を包含することができる．液体ゲル温度/pH/イオンゲル化図1ゲル化液体状のポリマーにpH，イオン強度，温度などの変化を加え架橋構造を作らせることで，ゲル化させる．ゲルとは，高い粘性をもち，流動性を失い，固体状になったものをさす．水膨張図3ハイドロゲル水を含むと膨張し，三次元の立体的な網目構造をとり，中に薬剤を包含することができる．図4デンドリマー中心から規則的に分枝した構造をもつ樹枝状の高分子で，内腔に薬剤を包含することが可能である．先端部分の官能基（ピンクや緑四角で表現）をさまざまに変更することで，可溶性を高めたり，粘性を上げたりすることができる．図5ビマトプロストを含有させたリング直径C24.29Cmmのリングで，ビマトプロストを徐放する．結膜円蓋部結膜上に挿入する．（https://www.youtube.com/watch?reload=9&v=hQNlPpu31kYより）図6涙点プラグトラバプロストを吸収性の涙点プラグに充.したもの（OTX-TP，OcularTherapeutix社）．（https://www.slideshare.net/Healthegy/ophthalmology-innovation-showcase-1-ocular-therapeutixより）図7L字型の涙点プラグラタノプロストを充.したCL字型の涙点プラグ（Evolute,MatiTherapeutics社）．（https://www.slideshare.net/Healthegy/anterior-segment-company-showcase-mati-therapeuticsより）図8吸収型眼内インプラントビマトプロスト徐放性吸収性眼内インプラント（Durysta，Allergan社）．プレフィルドになっており，前房内に挿入する．米国でC2020年C3月に承認された．（https://www.durystahcp.com/Documents/DUR133814_Interactive_Admin_Guide_V10.pdfより）．図9線維柱帯部設置型インプラント線維柱帯部に設置する，薬剤徐放性のインプラント（iDose,Glaukos社）．（https://www.slideshare.net/glaukos/glaukos-january-2018-presentationhttps://sec.report/Document/0001558370-20-000149/ex-99d1.htmより）C-

緑内障眼におけるOCTA活用法ApplicationofOCTAfortheTreatmentofPatientswithGlaucoma面高宗子＊はじめに緑内障はわが国の中途失明原因第一位の疾患である．その有病率は40歳以上で約5.0％であり，年齢とともに有病率は増加することが知られている1）．今後，いっそう高齢化が進むわが国において，高齢者が良好な視機能を保ち，自立した生活を営み続けられるように，疾患の進行を抑えるべき重要な眼疾患といえる．日本緑内障学会の「緑内障診療ガイドライン」は緑内障診療の現状を踏まえて随時改定作業がなされている．このガイドラインの第4版では，「緑内障は，視神経と視野に特徴的変化を有し，通常，眼圧を十分に下降させることにより視神経障害を改善もしくは抑制しうる眼の機能的構造的異常を特徴とする疾患である」と定義している．緑内障の視神経障害および視野障害は，基本的には非可逆的であり，患者の自覚なしに障害が徐々に進行するため，緑内障による失明を予防するためには，早期発見および早期治療が重要となる．現在，緑内障に対するエビデンスに基づいた唯一確実な治療法は眼圧下降である．眼圧下降の有用性に基づいた緑内障に対する眼圧下降治療には，薬物療法，レーザー治療，手術療法などの選択肢が増えている．しかし，今なお緑内障はわが国の中途失明原因の第一位である現状がある．緑内障では，いったん障害された視機能が回復することがむずかしいため，早期発見と，治療できる原因があればその原因治療，そして患者ごとに適した眼圧下降治療が大切であるが，その基本に沿って診療にあたっても十分な眼圧下降を得ることがむずかしい症例や，眼圧が十分低いにもかかわらず視野進行を認める症例にも遭遇する．緑内障は多因子疾患であり，緑内障による失明を防ぐためには，眼圧以外の危険因子の解明と治療薬の開発も望まれている．そのような中，眼循環障害は緑内障病態の眼圧非依存因子の一つとして注目されてきた．近年まで，日常診療で眼底の循環を測定することは困難であったが，簡便に再現性よく測定が可能なレーザースペックルフローグラフィー（laserspeckle.owgraphy：LSFG）や本稿で紹介する光干渉断層血管撮影（opticalcoherencetomographyangiography：OCTA）が登場した．これにより，日常診療における眼循環評価が可能となり，緑内障における眼循環の評価が劇的に進歩したといえる．光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）はレーザー光による光干渉の原理を応用し，眼底では視神経乳頭部や網脈絡膜などの構造的な変化をとらえることができる．緑内障の診断においては，機能と構造の変化の対応を確認することが重要であることから，構造変化を詳細にかつ簡便に観察できるOCTは臨床の場で非常に役立ち，広く普及してきた．さらには近年，眼底の血流の可視化を可能とするOCTAや，ドップラー現象を活用した眼底血流測定，複屈折を定量化してコラーゲンなどの配向性を定量可能な偏光OCTなども加わり2），緑内障診療におけるOCTの必要性が高まり，不動の地位を得るに至っている．本稿では緑内障と眼循環に関す＊KazukoOmodaka：東北大学大学院医学系研究科感覚器病態学講座眼科学分野〔別刷請求先〕面高宗子：980-8574仙台市青葉区星陵町1-1東北大学大学院医学系研究科感覚器病態学講座眼科学分野0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（53）1229正常眼緑内障眼図1レーザースペックルフローグラフィー（LSFG）による眼血流の測定左：視神経乳頭眼底写真．右：LSFGカラーマップ．緑内障眼では視神経乳頭部が寒色系であり，眼血流が低下している．の進行により軸索が消失し，神経線維における需要が低下したために，微小血管が脱落していった結果であるとする説である．眼血流の測定を行うと，現状では緑内障性障害に伴う廃用性に血管が脱落した影響を含んだ結果を得ることとなるため，眼血流が緑内障性変化に及ぼす直接的な影響を探りづらい．そのため，緑内障性変化に伴う廃用性の循環低下の影響を除いたうえで，眼循環低下が視神経乳頭に及ぼす影響を浮き彫りにすることを目的として，筆者らはCLSFGを用いて視神経乳頭の血流を測定し，影響を与える因子を調べた．すると，緑内障の重症度・近視・血圧・性別などが関連するパラメータとして浮かび上がった．これらの因子で視神経乳頭の循環の値を補正したうえで，視神経乳頭の循環が低下している症例の特徴を観察すると，興味深いことに，大きな乳頭陥凹を有し，黄斑部の障害が引き起こされやすいことがわかった12）．一方，眼循環の改善が緑内障患者の治療になるのかに関しては，まだエビデンスが少ない．関連する報告としては，正常眼圧緑内障（normalCtensionglaucoma：NTG）145例を対象とした多施設研究であるCCollabora-tiveCNormalCTensionCGlaucomaStudy（CNTGS）において，片頭痛のある女性は眼圧下降作用の効果が得られにくいと報告された13）．また，33名のCNTG患者を対象とした．3年間の前向き研究において，カルシウム拮抗薬の一つであるニルバジピン内服が眼循環を改善させ，視野進行を抑制させたという報告がある14）．この研究はNTG症例に絞っているために症例数は少ないものの，眼循環改善がCNTGの視野進行を抑制できる可能性を示唆している．また，筆者らも漢方薬である当帰芍薬散により，NTG症例で著明に眼循環を改善し，視野進行を抑制した症例報告を行った15）．今後は眼循環依存性緑内障を層別化し，多施設かつ前向き研究を行うことで，眼循環改善による視野進行抑制効果について明らかにしていく必要がある．CII緑内障診療におけるOCTAの活用法眼循環について議論がなされる中，近年，OCTAの登場により，視神経乳頭，網膜，脈絡膜の血流を非侵襲的に簡便に抽出することが可能となった．Jiaらは，splitCspectrumCamplitudeCdecorrelationCangiography（SSADA）の原理を用いて，高速撮影された同一部位のOCT画像を比較し，静止している部分（組織）と動きのある部分（血流）を判別するアルゴリズムを提唱した16）．同一部位を撮像した際に，時間差によって異なる画像が得られた．変化した部位は，動きのあるもの，つまり血管内を流れる血流に相当するのではないか，という解釈である．この技術により，OCTの撮像で，詳細な網脈絡膜血流を反映するCOCTAが可能となった．OCTAは面としての情報に加え，深い部位までの観察も可能であり，さらに深さ方向の情報も得られるため，眼血流の三次元データを取得し，層別に血管を描出し，異常血管の存在する層を確認できる．このため，診断や治療の効果判定にも用いやすい．また，OCTAの画像は，血流を可視化し，詳細な血管構造の描出が可能である．網膜新生血管など，蛍光眼底造影検査では漏出した造影剤でかくれてしまう血管でも鮮明な描出が可能である．一方，蛍光眼底造影検査では血管透過性亢進を判定できるが，OCTAでは透過性亢進を観察することができないという性質も知っておく必要がある（図2）．OCTA画像をみる際には，OCTA特有のさまざまなアーチファクトに注意する必要がある．中間透光体の混濁によるCOCT信号強度の減衰による抽出不良，眼球運動によるアーチファクト，網膜層のセグメンテーション不良によるアーチファクトなどが存在する．また，プロジェクションアーチファクトとよばれるCOCTAに特徴的なアーチファクトには，とくに注意が必要である（図3）．前述のように，OCTAは，OCTビームの反射光が赤血球の有無で変化することから，その変化量を差分として画像化している．反射することでより深層に落ちた影も画像化され，あたかもそこに血管があるかのように画像化されてしまう．最近ではプロジェクションアーチファクトを除去するアルゴリズムも登場している．機器によるトラッキングも強化され，層構造別に詳細な眼底血管が描出できるCOCTAの強みをいかし，目覚ましい進歩がある．緑内障診療においては，網膜神経線維層に存在する放射状乳頭周囲毛細血管（radialperipapillarycapillary：RPC）や視神経乳頭深部の血管構造，さらに乳頭周囲脈絡網膜萎縮（parapapillaryCatrophy：PPA）（55）あたらしい眼科Vol.37，No.10，2020C1231図2蛍光眼底造影検査とOCTAの比較a：糖尿病網膜症の眼底写真．b：同一症例の蛍光眼底造影検査後期像．c：同一症例のCOCTA画像．網膜新生血管など，蛍光眼底造影検査では漏出した造影剤でかくれてしまう血管でも，OCTAでは鮮明に描出できる．一方，OCTAでは血管透過性亢進の観察がむずかしい．a図3OCTAのプロジェクションアーチファクトa：OCTAのCBスキャン画像．b：同症例のCRPCスラブの画像．c：脈絡膜層スラブに映り込んだ表層血管．Cd：プロジェクションアーチファクトを除いた脈絡膜層の画像．血管は下方にシャドーを引くため，網膜深層の血管描出でそこより表層の血管も映り込んでしまう．ソフトの開発で表層血管の映り込みをなくす画像を表示することが可能となった．正常眼緑内障眼図4OCTAによる放射状乳頭周囲毛細血管（RPC）上段：RPC．中段：脈絡膜層．下段：黄斑部CFAZ．緑内障眼では，網膜神経線維層の欠損部位に一致したCRPCの脱落（上段黄色点線）を認め，乳頭周囲網脈絡膜萎縮（中段黄色点線）には，無血管領域（microvasculardropout：MvD）がみられる．黄斑部のCFAZは緑内障で拡大しいびつな形状になる（下段黄色実線）．流が減少している症例では，その後の中心視野の進行と関連することを報告している28）．このように，OCTAによる深部血流の詳細な観察が可能となったことで，PPA内の深部血流の低下は中心視野進行を示唆する所見であることや，その成因には眼圧や眼軸長などの物理的変化や全身血流動態が関与していることなどがわかってきた．C4.緑内障眼における黄斑部の血管密度の変化黄斑部では黄斑部毛細血管密度や中心窩無血管帯（fovealCavascularzone：FAZ）が測定可能である（図4下段）．黄斑部の血管密度は，網膜神経線維層厚によく相関することから，検査範囲をC6C×6Cmmなど広い範囲にすると，緑内障の好発部位である黄斑部下方の障害が含まれやすくなり，緑内障の検出が高まる29）．病型別での検討は，高眼圧緑内障においては，網膜視細胞近傍の深さの深層毛細血管の脱落が認められていることが報告されている30）．この変化は眼圧が正常範囲内のCNTGではみられないとされる．FAZに関しては，定量方法として円形率・面積・円周距離などが用いられ，それぞれ緑内障診療に有用であることが報告されている31）．黄斑部をC3C×3Cmmの範囲でCOCTAの撮像をすると，解像度が良好であり，FAZの詳細な変化をとらえやすくなる．緑内障でも，症例ごとに視野障害の出現部位が異なるが，FAZのパラメータは，中心視野障害を伴う緑内障の検出に有用であることが示され，とくに円形率はもっとも診断力が高いとされる．NTG眼では健常眼に比べ，FAZの面積が大きいことが示され，高眼圧緑内障眼でも大きい傾向にある32）．FAZの面積は視野の重症度との相関を認めている31,33）．わが国からのデータでは，FAZの面積は静的視野検査の中心C10°内の視野障害の程度やCOCTによる黄斑部の内層厚の菲薄化程度ともよく相関する34）．黄斑部は検査時の固視が比較的よいために，OCTAによる良質な画像を得られやすい．OCTによる厚みの評価は緑内障の後期では底値となりうるため，緑内障の病初期から中期に強いとされてきたが，OCTAによる毛細血管の減少は，緑内障病後期に至るまで変化しつづけると報告されていることから，幅広い病期に対し有用な可能性がある．緑内障評価におけるCOCTAが今後さらに活用されると考えられる．おわりに本稿ではCOCTAの特徴や注意点，緑内障診療におけるCOCTAの活用について最新情報をまとめた．OCTAの登場によって，日常診療で非侵襲的に，かつ簡便に詳細な血管構造が可視化できるようになったことで，緑内障の病態と眼血流の関連についてエビデンスがさらに積み重ねられることが期待される．文献1）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：Theprevalenceofpri-maryCopen-angleCglaucomaCinJapanese：theCTajimiCStudy.OphthalmologyC111：1641-1648,C20042）YamanariCM,CTsudaCS,CKokubunCTCetal：Fiber-basedCpolarization-sensitiveCOCTCforCbirefringenceCimagingCofCtheCanteriorCeyeCsegment.CBiomedCOptCExpress6：369-389,C20153）AizawaN,YokoyamaY,ChibaNetal：ReproducibilityofretinalCcirculationCmeasurementsCobtainedCusingClaserCspeckle.owgraphy-NAVIinpatientswithglaucoma.ClinOphthalmolC5：1171-1176,C20114）WangCL,CCullCGA,CPiperCCCetal：AnteriorCandCposteriorCopticnerveheadblood.owinnonhumanprimateexperi-mentalCglaucomaCmodelCmeasuredCbyClaserCspeckleCimag-ingtechniqueandmicrospheremethod.InvestOphthalmolVisSciC53：8303-8309,C20125）ShigaCY,CKunikataCH,CAizawaCNCetal：OpticCnerveCheadCbloodC.ow,CasCmeasuredCbyClaserCspeckleC.owgraphy,CisCsigni.cantlyreducedinpreperimetricglaucoma.CurrEyeResC41：1447-1453,C20166）ShigaY,AizawaN,TsudaSetal；PreperimetricGlauco-maProspectiveCStudy（PPGPS）：PredictingCvisualC.eldCprogressionwithbasalopticnerveheadblood.owinnor-motensivePPGeyes.TranslCVisSciTechnol7：11,C20187）NakazawaT：OcularCbloodC.owCandCin.uencingCfactorsCforCglaucoma.CAsiaCPacCJOphthalmol（Phila）C5：38-44,C20168）ZhaoCD,CChoCJ,CKimCMHCetal：TheCassociationCofCbloodpressureandprimaryopen-angleglaucoma：ameta-anal-ysis.AmJOphthalmolC158：615-627Ce619,C20149）MemarzadehCF,CYing-LaiCM,CChungCJCetal：BloodCpres-sure,CperfusionCpressure,Candopen-angleCglaucoma：theCLosAngelesLatinoEyeStudy.InvestOphthalmolVisSciC51：2872-2877,C201010）ZhaoCD,CChoCJ,CKimCMHCetal：Diabetes,CfastingCglucose,andtheriskofglaucoma：ameta-analysis.Ophthalmology（59）あたらしい眼科Vol.37，No.10，2020C1235–

人工知能を利用した緑内障画像診断ApplicationofArti.cialIntelligenceforGlaucoma─Imaging三木篤也＊はじめに人工知能（arti.cialintelligence：AI）（用語解説参照）は近年大きく進歩し，迷惑メールの振り分けからスマートフォンの音声入力，自動車の自動運転に至るまで，社会のさまざまな分野に急速に浸透してきた．今やニュースにおいても日常生活においても，AIが活用された機器やシステムを目にしない日はない．AIの発展は，ビッグデータやIoT（モノのインターネット）などと並んで第四次産業革命ともよばれ，単なるコンピューター技術の進歩にとどまらず，社会構造の大きな変化を起こそうとしている．医療分野もその例外ではなく，診断，治療，教育，医療施設運営や医療従事者の業務補助など，多岐にわたる分野にAIの応用が試みられている．眼科学の分野では，これまでも検眼鏡から始まって細隙灯顕微鏡，レーザー光線，手術用顕微鏡，そして光干渉断層計（opticalcoherencetomogrphy：OCT）など科学技術の発展をいち早く取り入れて進歩してきた．AIの医療応用においても，眼科学は最先端を走っている．最近のAI発展に中心的な役割を果たした深層学習（deeplearning）（用語解説参照）は，従来の機械学習（machinelearning）と比較して画像の解析能力が格段に向上したため，眼科学にとってとくに重要な画像診断との相性がよく，AIの導入による眼画像診断の発展が大いに期待されている．実際に，AI解析により眼底写真から糖尿病網膜症を自動スクリーニングするシステムが，AI診断機器としては世界で初めて米国の食品医薬品局（FoodandDrugAdministration：FDA）の認可を受けたことは記憶に新しい．AI研究，AI医療の対象としては，有病率が高く，画像診断が重要な役割を果たしている疾患が最適であり，眼科疾患では，糖尿病網膜症以外に緑内障や加齢黄斑変性への応用がとくに期待されている．本稿では最初にAIとその医療応用について簡単に解説し，その後AIを利用した緑内障画像診断について，これまでの進歩や今後の見通しを述べる．IAIとはAIという言葉の定義は漠然としており，シーンにより若干異なる意味で用いられていると思われるが（たとえばAI搭載と称する玩具や家電製品は，本項で述べるような高度なAIを搭載しているわけではなく，単に自動で動くという程度の意味しかないものも多い），現在注目されているAIとは，「人間の頭脳活動をシミュレートしたコンピューターにより，なんらかの意思決定を行うシステム」と考えてよいだろう．AI研究の歴史は意外と古く，1950年代から行われている．1980年代には第二次ブームを迎え，医療応用も含めていくつかの産業領域に実際に応用されたことをご記憶の方もいらっしゃるであろう．今回のAIブームは第三次ブームといえるが，その牽引力となっているのがトロント大学のHirton教授らにより開発された深層学習であり，これまではどちらかというと浮世離れしたマニアの研究といった趣のあったAIが，現実に役立つ技術として急速に＊AtsuyaMiki：大阪大学大学院医学系研究科眼科学教室・視覚先端医学寄附講座〔別刷請求先〕三木篤也：〒565-0871吹田市山田丘2-2大阪大学大学院医学系研究科眼科学教室0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（47）1223重み付け訓練（学習）出力出力（診断）（診断）入力入力（データ）（データ）図2機械学習による訓練入力層隠れ層訓練により，各入力の重みを機械が自動で調整し，出力の図1ニューラルネットワーク精度を高くするよう最適化する．入力層，隠れ層，出力層からなる．＝＝労力が必要であり，多分野に応用するのは労力的に困難な部分があった．しかし，深層学習の場合は機械が自ら特徴量の抽出まで行うので，画像のような膨大で非定型的なデータの学習にも対応できる．とくに画像の学習には，畳み込みニューラルネットワーク（convolutionalCneuralnetwork：CNN）（用語解説参照）という深層学習のアルゴリズムが有用である．技術的な詳細は省くが，畳み込みニューラルネットワークは，網膜，脳における視覚情報処理をモデルにして作られた機械学習モデルなので，画像の処理に適している．このように，深層学習，とくに畳み込みニューラルネットワークは画像診断などの複雑なタスクの学習に優れているが，深層学習で高い精度を得るには，非常に多くのデータを用いて学習することが大前提になる．OCTのノーマティブデータなどはだいたい何百という単位の正常者のデータに基づいていることが多いが，深層学習の場合，通常は万単位のデータを要する．また，それだけの多量の画像データを処理するには，非常に高い性能のコンピューターシステムが必要である（ただし，これは学習するためのコンピューターの問題で，できあがったシステムを搭載するにはそこまでの高い能力は要しない）．つまり，深層学習の基礎には，これまでのCinformationtechnology（IT）技術やビッグデータの発展が不可欠ということになる．機械学習は，大きく教師あり学習（用語解説参照）と教師なし学習（用語解説参照）に分けることができる．教師あり学習は，エキスパートによる診断などの正解を機械に与えて学習させるのに対し，教師なし学習では正解を与えずに，データの中にある何らかの規則を機械自らに発見させる手法である．教師なし学習は，これまで人間の眼では見つけられなかった病気の新たな特徴をとらえることができる可能性があるのでとても魅力的だが，臨床的意義が不明なので意義の検証が必要になること，要求されるデータ量が膨大になること，真の疾患の特徴ではなくアーチファクトをとらえているにすぎない可能性が高いことなど課題が多く，現時点で医療応用に近づいているのはほとんどが教師あり学習である．教師あり学習は教師（エキスパートの診断など）を超えることはないので，既存の診断の精度を上げることではなく，エキスパートの仕事を代行あるいは補助することが主目的になることは知っておかねばならない．ここまでの部分をまとめると，昨今のCAIの発展は，機械学習の一分野であるニューラルネットワークの一種である深層学習が中心的な役割を果たしており，画像診断にはその一種である畳み込みニューラルネットワークが有用である．深層学習の発展には，コンピューターの処理能力の向上やビッグデータの構築が，基盤として不可欠である．CIIAIの医療応用AIの医療応用の可能性は多岐に及ぶが，眼科領域でもっとも期待されているのは深層学習を活用した画像診断である．この分野で先行しているのは，眼底写真のAI解析による糖尿病網膜症の自動スクリーニングである．眼底写真のCAI解析により，referable（専門医の受診が必要）な糖尿病網膜症を検出することができることが一流雑誌に報告され，眼科のみならず全医療業界，AI業界に大きなインパクトを与えた1）．さらに，眼底写真のCAI解析による糖尿病網膜症スクリーニングシステム（IDx-DR）は，2018年にCAIによる自動画像診断機器として初めて米国CFDAの承認を受け，眼底写真のAI解析が研究レベルではなく，すでに臨床応用可能なレベルに至っていることを示した．画像のCAI解析によるスクリーニングについては，皮膚写真による皮膚癌の診断，心電図解析による不整脈の診断，病理組織の解析による大腸癌や肺癌の診断などが次々と一流雑誌に掲載され，注目されている．これらの自動診断は，これまでより診断の精度を上げるものではなく，AI医療により医師の仕事を代行することを目的としており，発展途上国などの医師が不足している状況でとくに期待される一方で，AIが医師の仕事を奪うのではないかといった議論もよんでいる．また，AIによる診断システムが誤診した場合に誰が責任を取るのかといった社会的問題もあり，日本では今のところCAI医療機器はあくまで医師の補助をするのみという位置づけ（つまり最終的な責任は医師にかかる）だが，それだと医師不足の解消という意義が薄れてしまうので，スクリーニング機器は医師から独立して動くというのが世界的（49）あたらしい眼科Vol.37，No.10，2020C1225な流れになっていると思われる．これはもはやCAIや画像診断のみで解決される問題ではなく，医療システムや社会的な状況に基づいて，これから解決せねばならない課題だといえる．AIの医療応用は画像診断にとどまらない．手術補助，薬剤アドヒアランス監視，在宅での持続的モニタリングなどの医療部門，電子カルテの入力補助や診療報酬管理，病名管理や医師，医療スタッフの労務管理などの管理的な部門，医師や医療スタッフの教育，創薬や臨床研究補助などの研究部門など，多岐にわたる分野でCAIの医療応用が進んでいる．それらのすべてが医療者にとってプラスの効果をよぶものではなく，むしろマイナスに働くものもあるので，専門家以外の医療者もCAIの医療応用について注視していく必要がある．CIIIAIを利用した緑内障画像診断緑内障は眼科領域では有病率が高い疾患の一つであり，わが国における中途失明原因の首位を占める疾患なので，緑内障へのCAIの応用は大いに期待されている．まず糖尿病網膜症と同様に，眼底写真のCAI解析による緑内障診断の研究が行われ，わが国を含めて多くの成果が報告されている2）．しかし，眼底写真のCAI解析による緑内障診断は，糖尿病網膜症のスクリーニングのようにすぐに臨床応用可能なレベルには達していない．眼底写真を見て糖尿病網膜症と緑内障を診断する状況を想定していただければ，専門医に紹介しなければいけないレベルの糖尿病網膜症を眼底写真からスクリーニングすることは，それほど困難ではなく，おそらく経験数年の眼科専攻医でもほぼ可能な課題と思われる．しかし，緑内障を眼底写真から診断するには，専門医でなければ高い精度は望めないことは多くの読者が日常感じられていると思うし，研究でも証明されている．OCTを用いた機械学習による緑内障診断も多くのグループから報告されているが，こちらも臨床応用可能なレベルに達しているといえるものはまだ出ていない．このように，眼底写真やCOCTのみからCAI解析により緑内障を自動診断するのは，現在の技術ではまだまだ厳しい状況だが，もう少し別のアプローチでCAIを応用する研究も盛んに行われている．AIによる緑内障の自動診断がうまくいかないのは，教師あり学習の教師データに当たるエキスパートの診断そのものが主観的で個人間のばらつきが大きいこと，エキスパートが緑内障を診断する際には，眼底写真やCOCTのみから診断しているわけではなく，視野や眼圧，全身的な危険因子などを総合して判断していることが大きな理由である（これは，重症糖尿病網膜症がほぼ写真だけで診断できるのと比較すると明らかであろう）．これらの問題は，AIの問題というよりは緑内障診断そのものの問題である．そこで，自動診断ではなく，もう少し別のアプローチでCAIを生かす試みも行われている．たとえば，眼底写真のCAI解析により，OCTで測定したCRNFL厚などのパラメータを予測する3），あるいはCOCTのCAI解析から視野を予測する4）などのアプローチがある．こうしたアプローチは，AIの出力（答え）を，緑内障の診断という精度の低いものではなく，もっと定量的なCOCTパラメータや視野感度を出力にすることで精度を上げることをめざしている．このようなアプローチは，緑内障の自動診断より精度を上げることは理論的に可能だが，それ自体で診断できるというものではないので，社会的インパクトには劣る．また，前眼部画像診断の結果から閉塞隅角を予測する研究も行われている5）．こちらも比較的高い精度を達成しているが，眼圧上昇や視神経障害などの臨床症状に直結する結果が得られるわけではなく，隅角閉塞が予測できるに過ぎないので，自動診断とよべるものではない．画像診断以外に，視野検査のCAI解析も盛んに行われており，視野異常の自動検出，これまでのクライテリアやインデックスより早く視野異常を検出するアルゴリズム，視野進行を予測するアルゴリズムなどが研究，報告されている．さらに別のアプローチとして，AIを用いて画像診断の精度を高める試みがある．眼底写真の自動診断においても，画像の質が診断精度に大きく影響することが報告されている2）．筆者らのグループは，深層学習アルゴリズムによって，OCTの画質を改善する手法を報告した6）．また，OCTによるパラメータ計測は，機器間で互換性がないことが大きな課題の一つだが，人工知能による，OCT機器に依存しない網膜層セグメンテーショ1226あたらしい眼科Vol.37，No.10，2020（50）ンも報告されている．こうした技術は，自動診断と比較して社会的な注目は受けにくいが，現在の画像診断の課題を基礎的な部分から一つひとつ解決していくことにより，緑内障画像診断の質の向上につながっていくものと考えられる．緑内障のCAI解析の現状をまとめると，糖尿病網膜症の眼底写真スクリーニングのように，現時点ですぐに臨床応用可能な自動診断はまだ確立されていない．それは，AIの問題というよりは，緑内障の診断そのものの非定量性，主観性の問題なので，一朝一夕に解決されるものではないと考えられる．一方で，眼底写真，OCT，視野検査，前眼部画像診断などから，OCTパラメータや視野感度，隅角閉塞など，緑内障の診断より定量的もしくは客観的な指標を予測するアルゴリズムは，現時点でかなりの精度に達してきている．また，OCTの画質やセグメンテーション能を高めることで，間接的に緑内障診断力を高めるアプローチも現実的に有用である．こと緑内障に関する限り，社会的インパクトの大きい自動診断に飛びつくよりは，もっと地道な努力を積み重ねることが，AIの力を活用して緑内障の診断力を上げていくことにつながるのではないかと考えられる．CIVAI医療の課題これまでの各項目でも触れてきたが，AIの医療応用は，長所だけではなく多くの潜在的短所を含んでいる．まず，深層学習は特徴量の抽出や重みづけに人間のインプットを必要としないので，多量のデータを処理できる長所がある反面，診断のプロセスがブラックボックス化されてしまうことが短所として指摘される．深層学習により見かけ上高い診断精度を得ていたとしても，疾患の真の特徴ではなくアーチファクトをとらえているに過ぎない可能性があり，これを見破ることができないと大きな誤りにつながる可能性がある．たとえば，緑内障と正常対照の眼底写真を元に，AIで緑内障を自動判定するアルゴリズムを作成する場合に，緑内障患者は病院で，正常対照は健診センターで検査を受けているという状況を仮定しよう．この場合，深層学習アルゴリズムが，視神経乳頭陥凹拡大などの真に緑内障に特異的な変化ではなく，病院と健診センターの眼底カメラの違いを元に緑内障を診断している可能性がある．このような可能性を避けるため，深層学習アルゴリズムが画像のどこに着目して判定を行っているかを可視化する手法がある（ヒートマップ）（用語解説参照）．AIの医療応用においては，このような手法を用いて解析をなるべく可視化することが，誤りを避けるために必須になるだろう．また，ほとんどの臨床医がCAIの細かい技術に関する知識をもたないので，AIを元にした研究や医療技術を正確に評価できる人材やシステムが不足していることも問題である．最近，C“NewCEnglandCJournalCofCMedi-cine”および“Lancet”に掲載された新型コロナウイルスに対する薬剤の効果を解析した論文が取り下げられたという問題が一般ニュースでも大きく報道された7）．これは，電子カルテから自動取得されたビッグデータの解析に基づく研究だが，解析の元になる自動取得データの信頼度が疑われた結果である．コロナウイルスの社会的インパクトの大きさと速報性の重要さから，一流雑誌といえどもビッグデータの信頼度の検証がおろそかになったという教訓になりそうである．また，AIの研究にはビッグデータが不可欠だが，医療ビッグデータは個人情報であり，セキュリティをどのように管理するのかという問題がある．また，電子カルテなどから得られたビッグデータは，収集した時点では想定されなかったような新しい研究に役立つ可能性があるが，データ収集の時点で，被験者または患者にどこまで用途を示さねばならないのかという問題も生じている．純粋に学術的な研究の場合はともかく，AI研究は営利企業にとって有利な成果をもたらすこともあるので，そのような場合にデータの持ち主は誰なのかという法律的，倫理的，経済的な問題が発生する．これらの問題については，今後社会的にルールが整備されて行かねばならないが，医療者も傍観するだけでなく積極的にルール作りに参加することが求められるだろう．おわりに緑内障をはじめとして，AIは医療に急速に浸透してきており，好むと好まざるとにかかわらず，これからの医療はCAIなしには考えられない．われわれ医療者は，一般社会が飛びつきやすい自動診断などのインパクトの（51）あたらしい眼科Vol.37，No.10，2020C1227■用語解説■人工知能（arti.cialintelligence：AI）：人間の頭脳活動をシミュレートすることにより，意思決定を行うコンピューターシステム．深層学習（deeplearning）：複数（多くの場合多数）の隠れ層を含むニューラルネットワーク．機械学習（machinelearning）：与えられた入力から分類，回帰などの課題を果たすために，訓練（training）により，正解を導き出すプロセスをコンピューター自らが最適化（学習）できるようなシステム．ニューラルネットワーク：人間の神経系をシミュレートする機械学習システム．入力層，隠れ層，出力層に分かれる．畳み込みニューラルネットワーク（convolutionalneu-ralnetwork）：人間の視覚系をシミュレートしたニューラルネットワーク．局所受容野（画像の一部に着目する）をもち，隠れ層に畳み込み層とプーリング層をもつことが特徴．画像認識にとくに優れている．教師あり学習（supervisedlearning）：機械学習において，訓練データにあらかじめ正解（ラベル）を与え，正解を導くためにアルゴリズムを最適化させるようなシステム．教師なし学習（unsupervisedlearning）：機械学習において，あらかじめ正解を与えず，アルゴリズム自身でデータに含まれる規則性を学習するようなシステム．ヒートマップ：深層学習，とくに畳み込みニューラルネットワークにおいて，画像中の各部位が出力に及ぼす影響の大きさを，変化の大きさ（gradient）のヒートマップ（変化が大きいほど暖色になる寒暖表示）にして示すもの．深層学習の可視化法．

緑内障における視野予後予測は可能かCanWePredictthePrognosisofVisualFieldDefectsinGlaucoma?新田耕治＊はじめに緑内障患者を初診して，眼圧は正常だが，眼底検査，画像解析，視野検査を施行し，緑内障性構造変化に一致した機能変化を認め，正常眼圧緑内障（normaltensionglaucoma：NTG）と診断したときに，この症例は10年後，20年後にどのような病期に進行するのだろうか，と考えてみることがよくある．NTGに限らず，緑内障性視野障害の進行具合を予見できたら日々の診療に役立つと思われる．そこで本稿では緑内障視野障害の予後を予測できるのかについて詳説する．I緑内障における予後予測の必要性緑内障治療に関してエビデンスが存在するのは眼圧下降療法のみである．しかし，眼圧を十分に下降しても進行する緑内障にしばしば遭遇する．日本において緑内障の病型の多くを占めるNTGでは，ベースライン眼圧が14mmHg以下の患者に多種の点眼を使用して治療しても視野障害が進行する症例も多く存在する（図1）．もともと眼圧が正常平均値より低く，治療によりさらに下降しても緑内障が進行するのであれば，治療する意義があるのか，医師も患者も疑心暗鬼になり，両者の良好な信頼関係も築けない．逆に，14mmHg以下で無治療でもまったく進行しないNTGも存在する（図2）．近年のさまざまな検討においてNTGの進行の危険因子を解析してみると，眼圧以外の因子も多種検出される．個々の症例を振り返ってみると，進行する症例にはやはりそれなりの理由があることが多い．緑内障領域では，医療機器の進歩により数値化されたパラメータが多数あるので，それらを統計解析すれば緑内障症例の将来の予後を予測できる可能性がある．IIこれまでの緑内障における予後予測の試み以前にも緑内障予後予測の試みがなされている．DeMoraes1）らは緑内障治療を受けた患者の視野を予測するモデルを開発して検証した．緑内障587眼のデータを使用して，進行リスクおよび視野進行速度に関する予測式を構築した．RateofVFchange（dB/year）＝－0.5343＋（age）×－0.005227＋（CCT）×0.002212＋（DH）×－0.16＋（peakIOP）×－0.0259＋（meanIOP）×－0.008372＋（beta－PPA）×－0.04003＋（exfoliation）×－0.07813＋（glaucomasurgery）×0.4521＋（glaucomasurgery×meanIOP）×－0.04704構築した予測式は，4年以上経過観察された別のコホートデータ（n＝62眼）で検証され，実測値と予測値の進行速度の平均差は－0.13dB/年（95％CI＝－0.06～-0.18dB/年）で，実測値と予測値の視野のMDの平均差は0.37dB（95％CI＝0.00～0.75dB）であった．緑内障治療患者のリスクモデルを作成し検証する最初の試みであり，予測式は中程度の精度を示し，進行性視野障害のリスクを客観的に評価できる可能性を示した．Ernestら2）は，2001～2003年までの原発開放隅角緑＊KojiNitta：福井県済生会病院眼科〔別刷請求先〕新田耕治：〒918-8503福井市和田中町舟橋7-1福井県済生会病院眼科0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（37）1213MDslope：－1.47dB/year図1ベースライン眼圧が14mmHg以下で多種の点眼を使用しても進行が速いNTG症例ベースライン眼圧が11.3mmHgと，もともと眼圧が低いので，3成分点眼で13.3％しか眼圧下降せず，MDslope－1.47dB/年と速い進行を認める．角膜厚464μm，角膜ヒステレシス7.25mmHg，11年間に乳頭出血（DH）を6回認めたことなどが，この症例の進行危険因子と考えられる．MDslope：＋0.04dB/year図2ベースライン眼圧が14mmHg以下で無治療でもまったく進行しないNTG症例ベースライン眼圧が12.2mmHg，角膜厚610μm，角膜ヒステレシス10.31mmHg，乳頭出血なし．図1の症例と比較して進行の危険因子がないので，まったく進行しないと考えられる．内障（primaryopenangleglaucoma：POAG）連続症例613例のベースラインデータを収集し，2010年までの定期的な視野検査のvisual.eldindex（VFI）を使用して視野の進行率を計算した．3病院の333例をベースラインデータとして使用して予測モデルを開発し，下記の予測式が得られた．VFIrate＝2.43＋－0.05×age＋－1.52×IOP＞21mmHg＋－1.20×moderateMD＋－1.52×lowMDこの予測モデルは，別の2病院の280例をvalidationデータとして使用した．613眼すべての平均5.8年でのVFI進行進行速度は－1.6％/年であった．最終的に影響を及ぼす因子としては，年齢，ベースライン眼圧，ベースライン視野MD値が選択され，予測モデルを使用して－3％/年以下のVFI進行速度を検出できる曲線下面積（areaunderthecurve：AUC）は0.76であったが，外部validationで0.71に減少した．この予測モデルの精度は中等度であるが，視野進行速度の速い患者を特定できる可能性があり，そのような患者の治療を強化する機会を提供する可能性があるという点で，予後予測の検討は有用とされた．海外では上記のような緑内障予後予測の試みがなされてきたが，NTGの頻度が多い日本人の場合に同様の予測式が成り立つかは不明であった．そこで，筆者らは，2009～2015年に福井県済生会病院で管理した広義原発開放隅角緑内障（広義POAG）症例312例498眼について視野進行速度（MDslope）を予測する後向き縦断研究を行った3,4）．312例498眼のうち，固視不良20％未満，偽陽性あるいは偽陰性が33％未満の信頼性の高い視野検査結果を6回以上有し，緑内障手術歴がなく，緑内障点眼治療薬が1～3成分使用されている症例を対象とした．なお，両眼ともに対象となっている場合にはMDslopeが小さい（進行が速い）眼を選択した．このようにして最終的に191例191眼を解析対象とした．対象の性別は，男性123例（64.4％），女性68例（35.6％），病型は，POAG23例（12.0％），NTG168例（88.0％）．病期は，初期（MD＞－6dB）108眼（56.5％），中期（-6dB≦MD≦－12dB）54眼（28.3％），後期（MD＜-12dB）29眼（15.2％），年齢60.85±10.32歳，眼圧16.49±3.95mmHg，MD－6.41±5.18dB，網膜神経線維層欠損（nerve.berlayerdefect：NFLD）角度46.53±25.83°，垂直C/D比0.79±0.10であった．観察期間中の眼圧下降率－19.71±13.34％，乳頭出血（dischemor-rhage：DH）（あり/なし）62眼（32.5％）/129眼（67.5％），MDslope－0.31±0.44dB/yearであった．MDslopeと各パラメータの間で有意な相関を認めたのは，無治療時眼圧（r＝0.192，p＝0.010），パターン標準偏差（patternstandarddeviation：PSD）（r＝－0.167，p＝0.021），NFLD角度（r＝－0.225，p＝0.008），垂直C/D比（r＝－0.300，p＜0.001），リム/乳頭面積比（r＝0.246，p＝0.001），リム幅（r＝0.293，p＜0.001）であった．各パラメータの多変量解析の結果，MDslopeに有意に影響する因子は，ベースライン垂直C/D比（t＝-2.956，p＝0.004），DHの有無（t＝－2.562，p＝0.012），平均眼圧変化率（t＝－2.205，p＝0.029），ベースラインNFLD角度（t＝－2.000，p＝0.048）が選択された．得られたMDslope予測式は，MDslope（dB/年）＝0.581＋［（ベースラインNFLD角度）×－0.002］＋［（ベースライン垂直C/D比）×－1.079］＋［（DHの有無）×－0.184］＋［（平均眼圧変化率）×－0.006］となった．ただし，DHの有無は，あり＝1，なし＝0として計算する．得られた予測式を実際の症例に使用してみた．症例1は60歳代，男性の右眼．1998年3月初診のNTGである．ベースライン眼圧は19mmHg，経過中眼圧13.1mmHg，垂直C/D比0.753，NFLD角度41°，この2年間にDHなしであり，2007年から2年間のデータを予測式に代入してみると，MDslope＝0.581＋41×（-0.002）＋0.753×（－1.079）＋0×（－0.184）＋（－31.0）×（－0.006）＝－0.127dB/yearとなった（図3a）．実際に，2009～2020年の診療録データにより実際のMDslopeを計算してみた結果，－0.06dB/年となり，予測式による予測ともほぼ予測通りの結果となった（図3b）．症例2は50歳代，男性の右眼．2007年2月初診のNTGである．ベースライン眼圧は11.7mmHg，経過中眼圧9.6mmHg，垂直C/D比0.720，NFLD角度30°，この2年間にDHありで，2007年から2年間のデータを予測式に代入してみると，MDslope＝0.581＋30×（-0.002）＋0.720×（－1.079）＋1×（－0.184）＋（－17.9）×（－0.006）＝－0.332dB/年となった（図4a）．2009～（39）あたらしい眼科Vol.37，No.10，20201215a◆2007～2009R）DHなし◆baselineIOPR＝19mmHg◆followIOPR＝13.1mmHg◆垂直CD比R：0.753◆NFLDangleR：0/41°.緑内障手術歴がない.緑内障治療薬：PGb2007.10.232019.9.19図3MDslope予測式の検証（症例1）2007年から2年間のデータでMDslopeを予測した．60歳代，男性の右眼．1998年3月初診のNTGである．ベースライン眼圧は19mmHg，経過中眼圧13.1mmHg，垂直C/D比0.753，NFLD角度41°，この2年間に乳頭出血（DH）なしであり，予測式に代入してみると，MDslope＝0.581＋41×（－0.002）＋0.753×（－1.079）＋0×（－0.184）＋（－31.0）×（－0.006）＝－0.127dB/年となった（a）．実際に，2009～2020年の診療録データによりMDslopeを計算してみた結果，－0.06dB/年となり，予測式による予測ともほぼ予測通りの結果となった（b）．－－a◆2007～2009R）DH◆baselineIOPR＝11.7mmHg◆followIOPR＝9.6mmHg◆垂直CD比R：0.720◆NFLDangleR：17/13.緑内障手術歴がない.緑内障治療薬：b遮断薬b2007.2.222019.6.26図4MDslope予測式の検証（症例2）50歳代，男性の右眼．2007年C2月初診のCNTGである．ベースライン眼圧はC11.7CmmHg，経過中眼圧C9.6CmmHg，垂直CCD比C0.720，NFLD角度C30°，このC2年間に乳頭出血（DH）ありで，予測式に代入してみると，MDCslope＝0.581＋30×（-0.002）＋0.720×（－1.079）＋1×（－0.184）＋（－17.9）C×（－0.006）＝－0.332CdB/年となった（Ca）．実際に，2009～2020年の診療録データによりCMDslopeを計算してみた結果，－0.64dB/年となり，予測式による予測以上に速い進行を検出した（Cb）．表1予測式構築に用いた症例およびブートストラップ法に用いた症例における受信者動作特性（ROC）曲線下面積（AUC）解析Developmentsamples（n＝133）Bootstrapsamples（n＝200）CDetectedMDslopeC95％CICObservedPrevalenceAUCLowerUpperCasesC（％）ClimitClimitCMeanAUCDetectedPrevalenceMDslopeCMeanCSD（％）C.－0.1C.－0.2C.－0.3C.－0.4C.－0.5C7858.60％C0.762C0.680C0.843C7153.40％C0.763C0.683C0.844C5944.40％C0.733C0.649C0.818C4936.80％C0.766C0.684C0.848C4533.80％C0.73C0.642C0.818C.－0.158.60％C0.768C0.039C.－0.253.40％C0.769C0.038C.－0.344.20％C0.739C0.041C.－0.436.80％C0.772C0.043C.－0.533.70％C0.736C0.045MD：meandeviation，AUC：areaunderthecurve，SD：standarddeviation，CI：con.denceinterval．図5乳頭出血（DH）を頻発したNTGの長期視野経過DHの頻発期と散発期が両眼とも存在する．また，DHの出現と関係なく視野進行速度も急速進行期と緩徐進行期を有する．さらに両眼ともに濾過手術後には視野障害の進行は止まっている．MDChange（dB）MDChange（dB）Fast-ProgressingPatientsPatientswithNTG（N=22）PatientswithHTG（N=62）0TargetIOP09mmHg－212mmHg15mmHg－418mmHg21mmHg－6012345012345PredictionPeriod（6month）Slow-ProgressingPatientsPatientswithNTG（N=102）PatientswithHTG（N=82）TargetIOP09mmHg－212mmHg15mmHg18mmHg－421mmHg－6012345012345PredictionPeriod（6-month）図6視野進行速度別Kalman.lterによる目標眼圧別の視野進行予測（NTGvsHTG）目標眼圧別CMDの予測値を比較すると，NTGの速い進行群は，HTGの速い進行群と比較して，2.5年間の経過観察中，どの目標眼圧でも平均でCMD0.5CdB以上が低下することが予測されたが，NTGでもCHTGでも速い進行群では眼圧が下降するほど視野進行速度は遅く予測され，遅い進行群では目標眼圧がC18CmmHgでもC9CmmHgでも予測された進行速度にほとんど差がなかった．治療の強化を積極的に行わなくてよい可能性が考えられた．KFや他の機械学習モデルからの結果を臨床に活用するには，病状の正確なモデル作成だけでなく，簡単な形式で診療方針の結果を提供できる方法を考案することも重要である．医療従事者と患者が意思決定を容易にするために，KFモデルを使いやすい治療方針決定支援ツールに組み込んで，臨床現場で患者データをアップロードできるようにすることで，さまざまな目標眼圧レベルの下で将来のCMDの進行速度を予測していきたいと考えている．今回の検討にさらに光干渉断層計（opticalCcoherencetomography：OCT）での網膜神経線維層厚測定などのデータを使用することで，予測の精度を向上できる可能性がある．OCTの測定値を含むCKFを構築し，これらの構造パラメータが将来の視野障害を予測するのにどれだけ役立つかを，現在検討しているところである．CIV深層学習モデルでの緑内障における予後予測人工知能を利用した深層学習モデルでの視野予後予測が近年活発となってきている．一般化されたバリエーションオートエンコーダー（variationautoencoder：VAE）としてC3,832例C29,161回の静的視野（staticCautomatedperimetry：SAP）のうちC90％のデータで学習し，残りのC10％でCSAPの進行率とポイントワイズ（pointwise：PW）回帰予測を比較しながらCVAEでの予測精度について検討した報告がある．VAEはCPWよりも予測精度が向上し，最初のC3回目での検査結果からC4回目，6回目，8回目の受診時のCSAPを予測した場合，PWと比較してCVAEでの平均絶対誤差は小さかった（8回目の受診：VAE8：5.14CdBvsPW：8.07CdB，p＜0.001）．緑内障における進行率の推定と視野障害の将来のパターンの予測を改善するための深層学習CVAEは，緑内障の進行速度と経過の両者を評価できると報告されている7）．別の報告では，深層学習ネットワークをトレーニングして，将来のCHumphrey視野C24.2（HVF）を予測できるか検討するために，32,443回のCHVF結果からC170万以上の視野測定点を抽出し，2,000万回のトレーニング可能なパラメータを備えたCCascadeNet-5モデルを使用して将来の視野を予測した．PMAEはC2.47dB（95％CI：2.45CdB～2.48CdB）で，深層学習による予測は線形回帰モデルより有意な改善を示した．また，将来のHVFをC5.5年まで予測し，予測および実際のCHVFのMDとの差はC0.41CdBで相関係数C0.92と高い精度であったと報告した8）．CV緑内障の予後予測を実際の診療にどう役立てるか「人生C100年時代」に突入し，以前のようにC75歳や80歳くらいまで視機能が維持できればよい時代ではなくなった．緑内障を早期に発見し，危険因子を有する患者では，現在は視機能が良好であっても先手を打って強力に治療するなど患者ごとに個々に治療法を検討する時代になってきている．これまで報告された多くの予後予測モデルは，緑内障が線形に変化することを仮定しており，非線形に速くあるいは遅くなる予測モデルではない．普段の臨床現場において，手術目的で照会された症例を初診したときに，個々の症例が手術を要するまで進行した背景にどのような要因が影響したのかを常に考えるようにしている．角膜厚，角膜ヒステレシス，OCT血管造影あるいはレーザースペックルの結果などこれまでなかなか評価できなかった点も評価すると，その原因が解き明かされることがある．緑内障治療は長期にわたり患者とかかわっていく必要がある．手術を施行したら終わりではなく，手術の効果が減弱すれば次の治療強化も考えなくてはならない．そのためにも多角的な観点での評価は重要と考えている．個々の患者の予後予測を行いながら目標眼圧を立て，そこに向かって治療戦略を考えることは，その患者の将来を救うことになると思う．緑内障は超慢性疾患なので，“今現在”よりも“将来どうなるか”が重要で，われわれは個々の患者の予後をしっかりシミュレーションしながら診療していくことが重要である．予後予測の方法としては，眼圧，視野，危険因子をはじめ，OCTやCOCT血管造影，レーザースペックルな1220あたらしい眼科Vol.37，No.10，2020（44）

隅角全周撮影装置の有用性Usefulnessofa360-DegreeGonioscopicImagingDevice松尾将人＊谷戸正樹＊はじめに「緑内障診療ガイドライン」（第4版）に記されているとおり，隅角検査は緑内障の病型決定に必須の検査である．中でも，眼科医の手で隅角鏡を用いて行う接触式検査である隅角鏡検査は，現在でも隅角検査のクリニカルスタンダードであり，緑内障診療において必要不可欠である1）．しかしながら，その重要性にもかかわらず，検査実施率は高くない．米国における初診時の緑内障患者に対する隅角鏡検査の実施率は，全体で17.96％である．私立病院における緑内障専門家の隅角鏡検査の実施率は47.57％，非緑内障専門家は5.88％であり，研修病院においては，緑内障専門家の隅角鏡検査の実施率は18.75％，非緑内障専門家は8.14％であったと報告されている2）．日本においても，検査実施率がそれほど高くないであろうことは，想像にかたくなく，緑内障専門家と非緑内障専門家との間の実施率の差は普段から感じていることと思われる．この事実は，隅角鏡検査法の本質的限界に由来していると考えられる．以前から指摘されているとおり，隅角鏡検査には相当の習熟を要し，評価が主観的であり，半定量～定性的検査である3～7）．また，施行に時間と手間を要するため，医師・患者ともに負担の大きい検査である．そのため，全施設において，全初診患者に隅角鏡検査を行うことは困難であるといわざるをえない．一方で，隅角構造を定量評価可能な超音波生体顕微鏡検査（ultrasoundbiomicroscope：UBM）や前眼部光干渉断層計（anteriorsegmentopticalcoherencetomog-raphy：AS-OCT）といった前眼部画像解析装置も隅角検査の際に使用可能であるが，これらの機器のみでは隅角色素情報（色素沈着，隅角新生血管，隅角結節など）を検出できないため3,5），とくに続発緑内障を見逃す可能性があり，限界があった（図1）．上記のような各種隅角検査法の限界を補完すべく，2018年より，隅角全周を自動で撮影・記録可能な「隅角全周撮影装置」ゴニオスコープGS-1（ニデック）が使用可能になった．本稿では，このゴニオスコープGS-1について解説する（図2）．I隅角検査の意義と隅角鏡検査「緑内障ガイドライン」（第4版）に記載された緑内障の病型分類をわかりやすくまとめると表1のようになる．続いて，ガイドラインのフローチャートの概略を述べると，原発開放隅角緑内障の治療方針は，①点眼→②手術であり，原発閉塞隅角緑内障では，①手術→②点眼ということになる．さらに続発緑内障では，①原疾患に対する治療→②点眼，手術であり，また小児緑内障では，①点眼→②手術である1）（表1）．緑内障病型によってそれぞれの治療方針が異なるため，的確な治療を行うためには，正確な緑内障病型診断・病態評価が必須である．隅角検査の基本となる検査法が隅角鏡検査である．細隙灯顕微鏡下で，ベノキシールなどによる点眼麻酔後，＊MasatoMatsuo&＊MasakiTanito：島根大学医学部眼科学講座〔別刷請求先〕松尾将人：〒693-8501島根県出雲市塩冶町89-1島根大学医学部眼科学講座0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（29）1205図1血管新生緑内障の隅角鏡所見とAS.OCT所見a：隅角鏡画像所見では，上方・下方隅角ともに累々とした新生血管を認め，また下方隅角には軽度の前房出血を認める．b：AS-OCT所見上では，下方隅角にわずかな前房内充.物の存在を認めるのみである．図2ゴニオスコープGS.1の撮影風景表1緑内障病型分類の概略と治療方針原発続発開放隅角原発解放隅角緑内障（広義）治療方針：①点眼→②手術続発開放隅角緑内障治療方針：①原疾患に対する治療→②点眼，手術閉塞隅角原発閉塞隅角緑内障治療方針：①手術→②点眼続発閉塞隅角緑内障治療方針：①原疾患に対する治療→②点眼，手術小児緑内障治療方針：①点眼→②手術（文献1より引用）図4ゴニオスコープGS.1による上・耳・下・鼻側（STIN）のみの隅角画像取得図3隅角鏡とゴニオスコープGS.1マルチミラープリズムの対比a：隅角観察面からの撮影．Cb：接眼面からの撮影．a,Cbとも左からCOcularCMagnaCViewCTwo-MirrorGonio，C4-MCMiniCGonioCDiagLens，GS-1マルチミラープリズムである．それぞれC2面鏡，4面鏡，16面鏡になっている．GS-1マルチミラープリズムは，一般的な隅角鏡と比して接眼面積が小さい．表2Scheie隅角開大度分類等級隅角構造の可視範囲臨床的意義0（WIDE）隅角すべてが観察できる急性緑内障発作の危険はほとんどないCI毛様体帯の一部が観察できない急性緑内障発作の危険はほとんどないCII毛様体帯が観察できないCIII線維柱帯の後方半分が観察できない急性緑内障発作の危険がとても高いCIV隅角すべてが観察できない急性緑内障発作の危険がとても高い（文献C9より引用）表3Sha.er隅角開大度分類等級隅角の角度記述臨床的意義C0C0°閉塞隅角閉塞が生じているC1C10°極度に狭い隅角閉塞がおそらく起こるC2C20°狭い隅角閉塞が起こりうるC320～C35°広く開大隅角閉塞は起こりえないC435～C45°広く開大隅角閉塞は起こりえない（文献C10より引用）表4Sha.er.Kanski隅角開大度分類等級隅角の角度隅角構造の可視範囲臨床的意義C0C0°隅角すべてが観察できない隅角閉塞が生じているC1C10°Schwalbe線，線維柱帯の前方までが見える隅角閉塞が起こりうるC2C20°Schwalbe線，線維柱帯全部が見える隅角閉塞は起こりにくいC320～C35°Schwalbe線，線維柱帯，強膜岬が見える隅角閉塞は起こりえないC435～C45°隅角すべてが観察できる隅角閉塞は起こりえない（文献C11より引用）表5Scheie隅角色素沈着度分類等級隅角色素臨床的意義C0色素沈着なし隅角色素と緑内障との関連はほとんど検討されていないが，重度（CIV度）の色素沈着がある眼においては，緑内障の頻度が高いCI色素沈着の程度は段階的に増加CII色素沈着の程度は段階的に増加（線維柱帯部分のみに濃い色素沈着）CIII色素沈着の程度は段階的に増加CIV著明な色素沈着（文献3，5，9より引用）図5血管新生緑内障のゴニオスコープGS.1隅角画像所見a：下方隅角画像．Cb：上方隅角画像．Cc：線状スティッチ画像．d：環状スティッチ画像．図6落屑緑内障に対する左眼白内障手術＋線維柱帯切開術眼内法（microhookabinternotrabeculotomy：μLOT）施行後のゴニオスコープGS.1隅角画像所見（線維柱帯切除術の既往あり）a：鼻上側隅角画像．線維柱帯切除術による周辺虹彩切除痕が認められ，また付近の線維柱帯は切除され，白抜けしている．その辺縁には周辺虹彩前癒着の形成が認められる．Cb：耳下側隅角画像．μLOT切開範囲において，テント状の周辺虹彩前癒着が認められ，一部色素沈着を認める箇所もある．Cc：線状スティッチ画像．Cd：環状スティッチ画像．下方隅角にはCSampaolesi線が認められる．表6各種隅角検査の特徴隅角鏡検査ゴニオスコープCGS-1CUBMCAS-OCT隅角構造解析半定量～定性的半定量～定性的定量的定量的（高精度）器質的隅角閉塞の診断可不可不可不可隅角色素情報解析半定量～定性的半定量～定性的不可不可深達度C××◎〇解析範囲面的，俯瞰的面的，俯瞰的線的（断層像），組織深達的線的（断層像），組織深達的標準化・自動化C×〇C△〇接触・非接触接触接触接触非接触検査時間（片眼，STINのみ）中短長短不快感＋＋＋＋＋─検者医師視能訓練士可医師視能訓練士可検査の難度難中難易

変化した眼圧を取り巻く環境─角膜ヒステレシスや眼瞼圧と緑内障IOPChangesandBiomechanicsofGlaucomatousEyes木内良明＊はじめに緑内障は多因子性の疾患である．疾患の進行を阻止するためにはその進行の危険因子にしっかりと対処する必要がある．緑内障性視神経障害を進行させる危険因子としてまず眼圧があげられる．そのほか高年齢，乳頭出血があること，眼灌流圧が低いことのほかに中心角膜厚（centralcornealthickness：CCT）が薄いことが知られている．CCTが注目を浴びるようになったのはOcularHypertensionTreatmentStudy（OHTS）の報告からである1）．CCTが薄いと高眼圧症から開放隅角緑内障に移行しやすいことが明らかにされ，EuropeanGlaucomaPre-ventionStudy（EGPS）でもCCTの重要性が確認されるようになった2）．CCTが薄いとGoldmann圧平眼圧計で測定された眼圧は真の眼圧よりも低く表示されるために，適切に患者の治療が行われない可能性がある．そのため，CCTは本当に緑内障進行のリスク因子であるのか疑問視されていた．しかし，CCTで補正した眼圧値を用いて検討しても，薄いCCTは緑内障進行のリスクであることが証明されている3）．CCTが薄いとなぜ緑内障が進行しやすいのかは，よくわかっていない．膠原線維や弾性線維が角膜や篩状板の物理学的特性を規定すると考えると，角膜の物理学的性質と緑内障の進行が関連しても不思議ではない4）．I角膜の粘弾性角膜は，ばねのように押されると変形して，加わる力がなくなると元に戻ろうとする性質（弾性）をもつ．さらに押し込まれるときと戻るときの動きに抵抗するような性質（粘性）をあわせてもつ（粘弾性物質）．車のサスペンションと同じように考えるとよい．ばね（弾性）とダンパー（粘性）の組み合わせである（図1）．角膜頂点を押し込むときと戻るときの動きは同じ経路をたどらない．弾性力が戻ろうとするのを粘性が抑えるからである．押し込まれるときと戻るときに描く曲線をヒステリシス曲線とよぶ．これが物理学で用いられる曲線である（図2）．この曲線で囲まれた部分のエネルギーは熱として放散される5）．II角膜の物理学的特性（粘弾性）を測定する装置角膜の粘弾性の性質を測定する装置としてOcularresponseanalyzer（ORA，Reicher社）とCorvisST（Oculus社）の2機種が多くの研究で使われている．ORAもCorvisSTも非接触型の空気式眼圧計の一種である．空気式眼圧計では測定眼に斜め前方から赤外線を照射する．丸い形状をもつ角膜表面に赤外光が照射されるとその光は散乱しながら反射する．角膜頂点に空気が噴射されると角膜頂点の表面が押し込まれて，ある時点で角膜表面は平坦になる．角膜表面が平坦になると反＊YoshiakiKiuchi：広島大学大学院医系科学研究科視覚病態学〔別刷請求先〕木内良明：〒734-8551広島市南区霞1-2-3広島大学大学院医系科学研究科視覚病態学0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（21）1197力Y変位量図2角膜のヒステレシス曲線粘弾性図1角膜の粘弾性ばねとダンパーの組み合わせで角膜の粘弾性が表現される．加わる力バネダンパー反射光図3非接触型眼圧計の測定原理加わる力YP1時間図4圧平圧力と反帰信号の強さおよびCornealhysteresisP2（CH）表1ORAで得られるパラメータ変位図5Cornealhysteresis表2パラメータを求める計算式図6CorvisSTの表示ないことがわかった．Goldmann圧平眼圧計の測定値に影響する因子も検討している．年齢，性別，眼軸長，CCT，角膜曲率半径の因子でみると，従来の報告と同じようにCCCTと角膜曲率半径が眼圧測定値に影響を及ぼすという結果になった．ここにCCorvisSTのパラメータを挿入すると，CCTや角膜曲率半径の重要性は低下して，CorvisSTのパラメータが眼圧測定値に強く影響する因子として選択された．2016年にはCMikiらがバージョンアップされたモデルで（Ver1.3b1361）同様に検討を行っている15）．この研究では信頼性が乏しい，あるいは臨床的に有用と思われないパラメータを省いてC18個のパラメータを解析している．この研究では眼圧と眼軸長がC18個のうちC13個のパラメータと有意な関係があることが示された．眼圧が高いと角膜の変形は乏しく，眼軸長が長くなると角膜が変形しやすい．年齢も眼圧と同じように角膜の変形に抵抗する．その代わり，眼圧測定の空気噴射の影響で眼球全体が後方に移動しやすくなる．Mikiらの報告15）とCAsaokaらの報告14）が大きく矛盾することはない．Mikiら16）は緑内障患者と健常者の角膜性状の違いを明らかにするために，47例C47眼の開放隅角緑内障患者とC75例C75眼の健常者の間でCCorvisSTのパラメータの違いを比較している．その結果，同じ力を加えても角膜の変形が早期から生じて，早期に戻る，角膜の変形部位が急峻なカーブを描く，空気圧に押されて後方へ移動する距離が短い眼は緑内障と関係が深いと報告した．この報告では対象者の多くがプロスタグランジン（prostaC-glandin：PG）関連薬で治療中であった．PG関連薬は細胞外マトリクスのリモデリングを行うCmatrixCmetallo-proteinasesを産生するため，PGの点眼治療が角膜の剛性に影響を及ぼす可能性がある．Bolivarら17）はC68人C68眼の新たにCPOAGと診断された患者にCPG関連薬点眼を始めた．眼圧はC19.8C±5.2mmHgからC15.60C±3.35CmmHgまで下がりCCHはC8.96C±2.3CmmHgからC9.79C±1.97CmmHgまで有意に増えた．手術で眼圧を下げてもCCHは増える．眼圧が下がるとCHが増えることはよく知られている．この研究では眼圧変化はCCHの増加と関係なく，ベースラインCCHが関係していた．PG関連薬点眼で角膜のバイオメカニクスが変化したと思われる．PG関連薬治療中の患者の点眼治療をC6週間中止するとCCCTもCCHもCCRFも高くなり，点眼を再開すると三つとも元に戻ることも報告されている18）．そこでCMikiらは点眼治療開始前の開放隅角緑内障患者と健常者のCCorvisSTのパラメータの違いを検討した19）．その結果，点眼治療を受けていないCNTG患者では，点眼治療を受けている患者と同じように，空気圧によって角膜が変形しやすくなっていることがわかった．一方，Wuら20）の報告によると，緑内障患者ではMikiらが報告したCCorvisSTの同じパラメータが，角膜が変形しにくくなる方向に変化すると報告した．Mikiらの報告とまったく逆の結果を示している．さらに最低2年間のCPG関連薬点眼で治療するとCCorvisSTのパラメータは影響を受ける．CorvisSTのパラメータに対する影響はラタノプロスト，ビマトプロスト，トラボプロストの間に差はないことがわかった．Wuらの報告とCMikiらの報告がまったく逆の結果になった理由はわからない．多くのパラメータは眼圧の影響を受ける．ベースライン眼圧が高い海外の報告では，日本からの報告と異なるデータになるのかもしれない．そこで以下は日本での報告を中心に話を進める．筆者らは開放隅角緑内障において緑内障性視神経障害の進行速度とCCorvisSTのパラメータの関係を調べた．角膜に同じ空気噴流を加えても角膜が早く変形しはじめ，早く変形から戻る．陥凹から戻るときの変形範囲が広くて，最大陥凹が深い症例は視野障害の進行が速いことがわかった21）．Mikiらが報告した開放隅角緑内障の特徴が強いほど視野障害の進行が速いことになる．CCorvisSTのパラメータとCORAのパラメータまったく異なるコンセプトで得られる．筆者らは両者を組み合わせるとより正確に緑内障の進行速度を予測できないかと考えた．CorvisSTのパラメータとCORAのパラメータを合わせて緑内障性視野障害進行の予測式を作った22）．眼圧，CCT，眼軸長，年齢，観察開始時の網膜感度を投入した基本予測式よりも，CHの情報を追加した予測式のほうが有意に正確であった．さらにCCorvisSTのパラメータを投入すると予測式の精度がさらに向上した．CorvisSTのパラメータだけで予測式を立てた（25）あたらしい眼科Vol.37，No.10，2020C1201先の研究と異なる患者集団で検討したが，角膜の最大陥凹が深く，変形から戻るときに扁平になる範囲が広い症例は視野障害の進行が速いという同じ結果になった．CCTよりもCCHのほうが緑内障性視機能障害に関与する率が高いため，CCTは選択されなかったと思われる．視野障害の程度とCCorvisSTのパラメータやCCHの関係も調べた23）．最大陥凹が深くて，陥凹部の曲率が小さいほど，最初の扁平時刻における扁平面積が大きく戻りが速い眼は視野障害が強い．眼圧，CCT，眼軸長，年齢を投入して緑内障病期を検討すると，CCTが薄い人は末期になりやすい．しかし，CorvisSTのパラメータやCCHを投入した予測式のほうが病期判定は正確になる．サル眼を用いた研究で緑内障性の視神経ダメージが強くなると強膜の生体力学特性が変化するという報告もある24）．これまでの報告を総合しても緑内障患者と健常者の角膜のヒステレシス曲線の差を描くことはむずかしい．緑内障眼では同じように空気を噴射しても早く（少ない空気圧で）角膜の変形が始まる．そして，最大陥凹が深いので最大の力を加えている間の曲線は全体的に右側にシフトする．角膜が陥凹から扁平に戻る時間も短い（高い空気圧でも扁平になる）．したがって緑内障ではCCHが小さくなる．ここまでは推測できるが，角膜が扁平になる時点での角膜頂点の変位量が示されていない論文が多く，ヒステレシス曲線を推測できない．CV近視性変化と生体力学特性近視と緑内障の関係も注目されている．近視眼では視神経乳頭から耳上側，耳下側に伸びる乳頭周囲網膜神経線維層（circumpapillaryCretinalCnerveC.berlayer：cpRNFL）の厚みのピークのなす角度（cpRNFLangle）が狭くなることが報告され，近視の一つのパラメータと考えられている25）．健常若年者のCcpRNFLangleとCCorvisSTのパラメータの関係を調べた．cpRNFLangleが狭い眼（近視）では空気の噴射を受けたあと，早く角膜の表面が平坦になり早く元の形状に戻る．そして最初に扁平になる部分は小さいとことがわかった26）．CPeripapillaryCretinalCarteriesangle（PRAA）とCORAの新しいC35のパラメータの関係を調べた27）．空気噴流に対して素早く陥凹する角膜がCPRAAに関係することがわかった．視神経乳頭を挟んで耳上側と耳下側の網膜動脈がなす角度とCCorvisSTのパラメータの関係を調べると，狭いCPRAAをもつ眼は角膜の最大変位が浅く，狭いことがわかった28）．緑内障性視神経障害が進行しやすい眼は角膜の最大変位が深く広い眼である．この点を考えると近視は緑内障の進行因子になりえないことになる．CVI生体力学特性で補正した眼圧値CorvisSTやCORAでは角膜の生体力学特性を考慮に入れた眼圧測定値が得られる．CorvisSTのCVer1.00r30モデルでは通常の測定値であるCCST-IOPのほかに患者の年齢と角膜厚で補正したCCST-IOPpachyという眼圧測定値が得られる．ORAではCGoldmann圧平眼圧計で得られる測定値を予測するCIOPgと角膜の物理学的性状で補正したCIOPccが得られる．筆者らはそれらの測定値の信頼性，再現性を検討した29）．角膜厚や年齢で補正したCCST-IOPpachyはCGoldmann圧平眼圧計による測定値よりも低く，IOPccは高く表示された．Gold-mann圧平式眼圧計を基準としたとき，CST-IOPpachyは加算誤差があるものの比例誤差（眼圧が高くなるほど測定値と基準値からのずれが大きくなる）がない．IOPccは加算誤差も比例誤差もある．CST-IOPpachyは角膜曲率半径の影響を受けるがCIOPccはCCCTや曲率半径の影響を受けなかった．生体力学特性で補正を受けたCCorvisSTやCORAで得られる眼圧測定値はこの時点で互換性がない．Ver1.3b1361のCCorvisSTで得られるCbIOPはCCCTやCCorvisSTのパラメータ補正した眼圧である．この眼圧値はCCCTの影響を受けないがCCHと関連する30）．CCorvisSTやCORAで得られる眼圧値のうちCbIOPは一番データの再現性がよかった31）．しかし，今のところ臨床的にベストな眼圧測定装置はない．CVII眼瞼の硬さ近年，PG関連薬による眼瞼の硬化が話題に上っている．硬い瞼が緑内障進行の危険因子かどうか明らかでは1202あたらしい眼科Vol.37，No.10，2020（26）ないが，硬い眼瞼は眼圧測定の妨げになる．反跳式眼圧計（iCare）は先端が小さく，瞼裂高が低くても十分眼圧が測れそうであるが，眼瞼から眼球に力が加わる．そのために高く眼圧が測定されるという報告がある32）．小児の場合，開瞼器をかけると約C4mmHg，水泳用のゴーグルを押すようにするとC4.5CmmHg眼圧が上昇するといわれている．反跳式眼圧計（iCare）も時代とともに進化している．Nakakuraら33）は眼瞼の挙上がCicareTAO01i（2003年発売のオリジナルモデル），icarePro（2010年発売），CicareCic100（2016発売），Goldmann圧平眼圧計のC4種類の眼圧計で眼圧を測定するときに眼瞼の挙上の影響を調べている．眼瞼をもち上げる操作は眼圧測定に影響しないという結果になった．眼瞼の挙上による眼圧変化はGoldmann圧平眼圧計の場合．CCTと曲率半径が関係している．おわりに緑内障進行の危険因子として眼圧，循環障害と並んで角膜の剛性に注目した研究が進んできた．空気圧で角膜が陥凹しやすい眼は緑内障になりやすく，緑内障が進行しやすい．角膜は年齢とともに厚さ方向の力に対して強くなる一方，曲げに対する力に弱くなることと一致するのであろう34）．今後はこの角膜剛性を変化させる治療法があるのか，そのような治療を行うと本当に有用なのかを調べる研究が必要と思われる．文献1）GordonCMO,CBeiserCJA,CBrandtCJDCetal；TheCOcularHypertensionTreatmentStudy：baselinefactorsthatpre-dicttheonsetofprimaryopen-angleglaucoma.ArchOph-thalmolC120：714-720,C20022）EuropeanCGlaucomaCPreventionStudyCGroup；Pfei.erCN,CTorriV,GomezIKetal：CentralcornealthicknessintheEuropeanCGlaucomaCPreventionCStudy.COphthalmologyC114：454-459,C20073）BrandtCJD,CGordonCMO,CGaoCFCetal：AdjustingCintraocu-larCpressureCforCcentralCcornealCthicknessCdoesCnotCimprovepredictionmodelsforprimaryopen-angleglauco-ma.Ophthalmology119：437-442,C20124）WongCBJ,CMoghimiCS,CZangwillCLMCetal：RelationshipCofCcornealChysteresisCandCanteriorClaminaCcribrosaCdisplace-mentinglaucoma.AmJOphthalmolC212：134-143,C20205）IshiiCK,CSaitoCK,CKamedaCTCetal：ElasticChysteresisCinChumaneyesisanage-dependentvalue.ClinExpOphthal-molC41：6-11,C20136）RobertsCJ：ConceptsCandCmisconceptionsCinCcornealCbio-mechanics.CJCataractRefractSurgC40：862-869,C20147）WellsCAP,CGarway-HeathCDF,CPoostchiCACetal：CornealChysteresisCbutCnotCcornealCthicknessCcorrelatesCwithCopticCnerveCsurfaceCcomplianceCinCglaucomaCpatients.CInvestCOphthalmolVisSciC49：3262-3268,C20088）PakravanCM,CParsaCA,CSanagouCMCetal：CentralCcornealCthicknessCandCcorrelationCtoCopticCdiscsize：aCpotentialClinkCforCsusceptibilityCtoCglaucoma.CBrJOphthalmolC91：C6-28,C20079）DascalescuD,CorbuC,VasilePetal：TheimportanceofassessingCcornealCbiomechanicalCpropertiesCinCglaucomaCpatientscare-areview.RomJOphthalmol60：219-225,C201610）CongdonCNG,CBromanCAT,CBandeen-RocheCKCetal：CenC-tralCcornealCthicknessCandCcornealChysteresisCassociatedCwithCglaucomaCdamage.CAmCJCOphthalmolC141：868-875,C200611）MangouritsasG,MorphisG,MourtzoukosSetal：Associ-ationCbetweenCcornealChysteresisCandCcentralCcornealCthicknessCinCglaucomatousCandCnon-glaucomatousCeyes.CActaOphthalmolC87：901-905,C200912）CongdonCNG,CBromanCAT,CBandeen-RocheCKCetal：Cen-tralCcornealCthicknessCandCcornealChysteresisCassociatedCwithCglaucomaCdamage.CAmCJCOphthalmolC141：868-875,C200613）ParkJH,JunRM,ChoiKR：Signi.canceofcornealbiome-chanicalCpropertiesCinCpatientsCwithCprogressiveCnormal-tensionglaucoma.BrJOphthalmol99：746-751,C201514）AsaokaR,NakakuraS,TabuchiHetal：TherelationshipbetweenCCorvisCSTCtonometryCmeasuredCcornealCparame-tersCandCintraocularCpressure,CcornealCthicknessCandCcor-nealcurvature.PLoSOne20：10,Ce0140385,C201515）MikiA,MaedaN,IkunoYetal：FactorsassociatedwithcornealCdeformationCresponsesCmeasuredCwithCaCdynamicCScheimp.uganalyzer.InvestOphthalmolCVisSciC58：538-544,C201716）MikiCA,CYasukuraCY,CWeinrebCRNCetal：DynamicCScheimp.ugCocularCbiomechanicalCparametersCinChealthyCandmedicallycontrolledglaucomaeyes.JGlaucomaC28：C588-592,C201917）BolivarCG,CSanchez-BarahonaCC,CTeusCMCetal：E.ectCofCtopicalprostaglandinanaloguesoncornealhysteresis.ActaOphthalmolC93：e495-e498,C201518）MedaR,WangQ,PaoloniDetal：Theimpactofchronicuseofprostaglandinanaloguesonthebiomechanicalprop-ertiesCofCtheCcorneaCinCpatientsCwithCprimaryCopen-angleCglaucoma.BrJOphthalmol101：120-125,C2017（27）あたらしい眼科Vol.37，No.10，2020C1203—

眼圧モニタリングシステムの現状CurrentStatusofSystemsUsedfortheMonitoringofIOP塩谷聡美＊はじめに緑内障の唯一確実な治療法は眼圧下降である．しかし，眼圧には日内変動，日々変動，季節変動があり，眼圧変動は緑内障進行の危険因子の一つと考えられている1）．眼圧変動があるため，治療においては一度の眼圧測定のみでベースライン眼圧や目標眼圧，治療効果を正しく判断することはできない．とくに外来での眼圧が低く保たれているにもかかわらず視野進行を認めるような症例では，日中の眼圧は正常範囲であっても夜間に上昇している可能性もあり，眼圧日内変動の評価が重要になる．眼圧日内変動検査の方法は施設により差があると思うが，入院して夜間も数時間ごとに眼圧測定を行うことが多い．筆者が研修した金沢大学附属病院では，入院のうえ，9～24時まで3時間ごとにGoldmann圧平眼圧計による眼圧測定を連続2日間で行っている．今回は，眼圧モニタリングシステムの現状として，まずはさまざまな眼圧計についてモニタリングにおけるメリットやデメリットを含めた特徴について述べ，そして日本で使用可能な比較的新しい眼圧モニタリング機器であるトリガーフィッシュシステムと自己眼圧測定ができるicareHOMEについて紹介する．I眼圧測定の方法眼圧は日内変動とともに，体位の影響も受け，座位より臥位で高くなる．日常生活での眼圧変動をより正確に評価するためには，日中は座位，就寝中は臥位のまま計測することが理に適っている．従来，眼圧は午前に高いと考えられていたが，日中は座位，夜間は臥位で測定したところ夜間にピークを認めたという報告がある2）．また，多くの眼圧計で眼圧は角膜厚の影響も受ける．角膜厚が厚いと過大評価，薄いと過小評価されることが多く，角膜が薄いLASIK（laserinsitukeratomileusis）後など，評価に注意を要するときもある．緑内障診療において標準的に使用されている眼圧計はGoldmann圧平眼圧計であるが，座位でのみ測定できる．非接触型眼圧計は操作が簡便だがこれも座位のみでの測定となり，角膜厚や脈波の影響を受ける．OcularResponseAnalyzer（ORA，ReichertInstruments社）は非接触型眼圧計の一種だが，エアパルスによる角膜圧平を動的に観察し，角膜ヒステレシスなどの角膜生体力学的特性を用いて補正したIOPcc（corneal-compensat-edintraocularpressure）を計測できる．これらは眼圧計としての精度が高く，広く使用されているが，夜間仰臥位での計測ができないため，モニタリングという点においては完璧とはいえない．また，睡眠中に頻回に起きて検査室で眼圧計測を行うのは患者，検者双方の負担が大きい．圧平式眼圧計のTonopen（Mentor社）や反跳式眼圧計のicarePRO（IcareFinland社）などは，持ち運びができ，仰臥位でも測定が可能なため，夜間に体位を変えずに測定できることが利点と考えられる．また，Tonopenやicareは接地面が小さく小児や瞼裂の狭い人，角膜疾患のある人でも計測が可能である（表1）．そ＊SatomiShioya：公立能登総合病院眼科〔別刷請求先〕塩谷聡美：〒926-0816石川県七尾市藤橋町ア部6-4公立能登総合病院眼科0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（13）1189表1各社眼圧計のメリット・デメリットメリットデメリット点眼麻酔Goldmann圧平眼圧計もっとも信頼されている眼圧計角膜厚の影響を受ける子どもや瞼裂の狭い人は不向き感染のリスクがある座位でのみ測定できる必要非接触型眼圧計操作が簡便感染のリスクが少ない脈波，角膜厚の影響を受ける座位でのみ測定できる不要OcularResponseAnalyzer（ORA）角膜生体力学的特性を考慮した眼圧が測定できる座位でのみ測定できる不要Tonopen持ち運びできる仰臥位でも測定できる子どもや瞼裂の狭い人でも測定できる脈波の影響を受ける必要icarePRO持ち運びできる仰臥位でも測定できる角膜疾患症例でも測定できる測定面積が小さい角膜厚の影響を受ける不要icareHOME自己測定できる座位でのみ測定可能なこと以外はicarePROと同様座位でのみ測定できる角膜厚の影響を受ける不要トリガーフィッシュシステム自動で24時間連続測定できる体位制限がない眼圧そのものを測定できない不要図1トリガーフィッシュセンサー同心円状のセンサーとマイクロプロセッサが埋め込まれたシリコーン製コンタクトレンズ．（SEEDより提供）図2トリガーフィッシュの装着例と周辺機器a：CLSを装着した眼．角膜とレンズの間に空気が入らないように装着する必要がある．レンズは固着し，瞬目してもずれない．Cb：検査風景．検査眼の眼周囲にアンテナ（茶色）を装着し，アンテナからケーブルを介しレコーダーに接続されている．レコーダーは携帯用スリーブ（白色のエプロン状の袋）に入れて持ち運べる．金沢大学附属病院ではC24時間血圧計も同時に施行しており，左上腕にカフを装着し，腰に血圧計本体を装着している（写真は大学院生）．c：付属機器．左：スリーブ．中上：レンズ箱とレンズ容器（1箱C3枚入，ベースカーブはC3種類ある）．中下：レコーダーとケーブル．右：アンテナ（右眼用と左眼用がある．黒四角の部分からケーブルを接続する）．図3トリガーフィッシュによる測定結果の一例上段：24時間波形．縦軸はmVeq，横軸は時刻．睡眠時（瞬目の回数によって区別）は灰色に表示される．下段：任意の時刻CAおよびCBでのC30秒間の計測波形．AでのC×は瞬目を示し，Bは脈波を示している．30秒間の中央値が上段グラフのその時刻での値となっている．図4トリガーフィッシュのソフトウエアを利用した解析例コサインカーブに近似した図．図中に近似曲線が表示され，右上のCbox内にCAmplitude（振幅）とCAcrophase（頂点時刻）が表示される．測定ボタン額あて.あて図5icareHOME本体図中左側の黒い部分にプローブを挿入する．上方の凸部に額を，下方の凸部に頬をあてる．額あて，頬あての長さは手動で調整できる．CicareRHOME/Pro図6icareHOME測定風景（筆者）利き手で機器を把持し，示指で測定ボタンを押す．患者本人には緑丸（向きが適切）または赤丸（傾いており向きが不適切）のランプが見える．図7icareHOMEの測定結果の一例（icareLINKスクリーンショット画面）icareLINKではCicarePRO・icareHOMEで測定した眼圧を管理できる．測定日時，右眼，左眼の測定値と，右側にグラフが表示される（icarePROの場合は測定時の体位が→/↓で表示される）．（MEテクニカより提供）-

近視眼緑内障の構造変化を科学する─近視性か緑内障性かOpticNerveHeadStructuralChangesinMyopicGlaucomatousEyes齋藤瞳＊はじめに近視眼の視神経乳頭形態は多彩な特徴的変化を示すことが多く，その評価はしばしばむずかしい．日本およびにアジア諸国においては近視の頻度が欧米諸国に比べて高いことが知られており1），近視眼における緑内障のリスクも高いこともあり2,3），臨床的に近視眼の適切な評価と管理が重要となる．しかし，実際には生理的な近視性変化と緑内障性変化を完全に区別することは困難であり，診断に悩まされることも多い．近視性乳頭の分類に関しては現段階ではスタンダードとなるようなものはない．近視性乳頭の形態は非常に多様であり，簡便な方法でそれを分類することは非現実的であるとも考えられる．近視眼の視神経乳頭形状の特徴として乳頭面積が大きいこと，形態が正円ではなく楕円に近いことが多いこと，耳側に向かい傾斜していること，乳頭周囲網脈絡膜萎縮（peripapillaryatrophy：PPA）を伴う頻度が高いこと，その他の先天奇形を合併することが多いことなどが今までに報告されている．また，近視が緑内障のリスクファクターであることなど，近視と緑内障の間には密接な関係があり，両者の鑑別や近視を合併した緑内障の評価は臨床的に非常に重要な課題の一つとなっている．本稿では近視性乳頭にみられる特徴や形態的変化，近視と緑内障の関係について述べる．I近視の疫学近視の有病率は人種によって大きく異なり，わが国を含む東アジア諸国では欧米人と比較して近視の有病率が高く，さらに若い世代になればなるほど近視の有病率が上がっていることが報告されている4）．さらに2050年までには世界の人口の50％が近視を有し，10％がWHO基準の強度近視（－5D以上）を有するだろうと予測されており，近視への対応は全世界的な問題と化している5）．II強度近視と病的近視の定義近視のなかでもとくに強い近視，強度近視が一番臨床現場で医療者を悩ませる．強度近視の国際的に共通した定義は存在しないが，疫学的な観点もしくは近視性の構造的変化が強くなる等価球面度数－6D，眼軸長26mmあたりが境として選択されることが多い．日本近視学会では，等価球面度数－0.5～－3.0D未満までを弱度近視，－3～－6D未満を中等度近視，－6D以下を強度近視と定義している．しかし，実際には等価球面度数が－6Dより近視でもさほど構造異常が認められない眼もあれば，－6D前後で著しく変形してしまっている眼もあり，特定の数値で二分するのは便宜上の定義にしかならず，実際には個々の眼に起きている変化を詳細に評価していく必要がある．強度近視眼のなかでも，「びまん性網脈絡膜異常の萎＊HitomiSaito：東京大学医学部付属病院眼科・視覚矯正科〔別刷請求先〕齋藤瞳：〒113-8655東京都文京区本郷7-3-1東京大学医学部付属病院眼科・視覚矯正科0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（3）1179ab図1強度近視眼70歳，男性．Vs＝（1.2×13.0D）．眼軸長29.44mm．a：眼底写真．乳頭周囲の広範囲な網脈絡膜萎縮，黄斑部にかけてのびまん性網脈絡膜萎縮を認める．b：静的視野検査（HFASITA-standard30-2）では広範囲の感度低下を認める．c：OCT断層像では網膜分離を認める（）．る（図1）．III近視眼の形態的特徴では，病的近視ではない近視眼は正視眼と比べてどのように構造が異なり，どんな特徴があるのだろうか．近視眼に特徴的といわれる構造変化には大乳頭，視神経乳頭の楕円化，傾斜やPPAなどがある．1.乳頭径と近視近視の程度と視神経乳頭面積に関連があることは以前より知られている6～8）．全体としては近視が強くなればなるほど乳頭面積が拡大する傾向にある．すなわち，等価球面度数と乳頭面積の間には有意な相関が認められる．近視が1D強くなるごとに0.033.mm2乳頭面積が大きくなるとの報告もある9）．しかし，実際には近視と乳頭面積の相関は直線的なものではなく，近視の程度により変化している．その相関は近視の度数が弱いときはそれほど顕著ではないが，－8Dより近視の強い強度近視眼においては曲線的に増加するとされている10）．この現象を根拠に強度近視の定義を－8Dで区切る場合もある．正常眼の乳頭面積はおおよそ1.5～3.5mm2といわれているが，これより乳頭面積の大きい視神経乳頭を巨大乳頭（megalodisc）とよんでいる．Megalodiscと緑内障の関係も報告されており，乳頭面積＞3.79mm2の眼は，それより乳頭が小さかった眼と比べて，緑内障を有する率が3.2倍高かったという研究もある11）（図2）．ただし，乳頭径と陥凹径は比例するため12），megalodiscでは陥凹が大きい症例が多く，緑内障と誤診されやすくなることにも注意が必要である．陥凹径そのものに惑わされず，上下のリム（rim）の菲薄化に差があるかどうか，視野や光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）で対応する異常が認められるかどうかなどを総合的に判断していく（図3）．反対に，近視の強い眼において乳頭面積の小さい乳頭をみることもあるが，乳頭面積2mm2以下の小さい乳頭の割合は，－8Dを境にした強度近視眼と，それより弱い近視眼で有意差が認められなかったとも報告されており13），必ずしも近視特有の変化ではない可能性がある．しかし，小乳頭は大乳頭と反対に，rim変化やcup-ping拡大の評価がしづらく，緑内障性変化が過小評価されてしまう傾向にあるため，気をつけなければならない（図4）．2.乳頭形状と近視軽度近視眼はいわゆる教科書的な正常丸形乳頭を呈することが多いが，中等度以上の近視眼では乳頭径の縦横比が大きい縦楕円の乳頭が多くみられる7,8）．強膜孔およびに視神経線維は，眼球軸に対して鼻側に傾斜する傾向にある．また，篩状板は傾斜せずに眼球軸と垂直に存在するが，眼球外側に向けて突出していることが多い．さらに，強膜孔の短縮と外反により篩状板が前方偏位していることも報告されており，結果として乳頭陥凹が浅めの形態をとる7,13,14）．さらに，乳頭が楕円なだけではなく，近視眼では網膜血管の起始部が偏位している傾斜乳頭の割合が高い．先天的に視神経乳頭が下鼻側方向に傾斜しており，下方にPPAを伴うことが多い7,8）．傾斜乳頭は近視眼のみに認められる形態ではないが，もっとも関連があるとされているのはやはり近視である．傾斜の程度にも差があり，30°くらいの軽度の傾斜から90°の傾斜を呈し，ほぼ視神経乳頭が横向きになっているように見えるものまである（図5）．乳頭傾斜は緑内障のリスクファクターの一つともいわれているが，最近，乳頭傾斜があったほうが進行を認めにくかったとの報告もあり，両者の関係ははっきりとしない15,16）．3.乳頭周囲網脈絡膜萎縮と近視PPAは眼底写真上でPPA-aとPPA-bに分けられる（図6a）．PPA-aは不整な色素過剰や低色素からなる領域であり，網膜色素上皮（retinalpigmentepithelium：RPE）のメラニン顆粒の不整分布に起因するものである．それに対してPPA-bはRPEが欠損している領域と定義されている．PPA-bはRPEの消失および視細胞の不完全な消失に相当する変化であり，強膜の可視化，Bruch膜の露出や脈絡膜大血管の透見がみられる領域である．PPA-aは単独で正常眼に認められることも多く，おそらく先天的もしくは成長過程に獲得された所見である．反面，PPA-bは後天的な変化と考えられている．（5）あたらしい眼科Vol.37，No.10，20201181図2巨大乳頭（megalodisc）症例10代，男性．Vd＝（1.2C×7.0D（cyl－2.25DCAx5°）．Td＝21.mmHg．眼軸長C27.8.mm．DiscCareaC4.38Cmm2．a：眼底写真．巨大乳頭（megalodisc）上下のCrimの菲薄化あり．Cb：静的視野検査（HFACSITA-standardC10-2）で上方および下方の中心性緑内障性視野障害を認める．d図3緑内障ではない大乳頭（largedisc）症例60代，女性．Vd＝（1.2C×5.0D（cyl－0.75DCAx50°）．Td＝16.mmHg．眼軸長C26.2.mm．DiscCareaC3.13Cmm2．a：眼底写真．大きめな乳頭とそれに伴って拡大している陥凹Crimの色はよく，上下の厚みに差はあまりない．Cb：静的視野検査．大きな異常はないが患者の信頼係数が低く，正常と断定するのはむずかしい．c：OCT．cpRNFLTは正常範囲内．Cd：OCT．黄斑部のCGCCTも正常範囲内．図4小乳頭症例80代，女性．Vd＝（1.2×－6.5D（cyl－1.25DCAx100°）．CDiscCareaC1.18.mm2．図5傾斜乳頭症例a：60代，女性．左眼．耳側へ軽度の傾斜．Cb：50代，男性．右眼．下耳側へC90°近く傾斜している．b図7強度近視眼のMariotte盲点拡大a：眼底写真．b：Mariotte盲点付近の感度低下を認める（）．C——’C

緑内障：診断と治療の最新情報NewDevelopmentsintheDiagnosisandTreatmentofGlaucoma新田耕治＊山本哲也＊＊医療は日進月歩でどんどんアップデートされる．緑内障領域も同様である．振り返ってみれば，緑内障は眼圧が上昇することで引き起こされる視神経症であり，眼圧が正常であれば緑内障ではないというところから，眼圧が低くても緑内障を発症しえることが判明し，当時は低眼圧緑内障とよばれていた．多治見スタディを期に日本人では正常眼圧緑内障（normaltensionglaucoma：NTG）が緑内障の半数以上を占めることがわかり，薬物治療により十分な眼圧下降を得られても進行する症例を多く経験することで，眼圧以外の進行因子に関する研究も盛んになり，NTGをいかに管理するべきか議論されるようになった．緑内障を管理するためのファイリングソフトや電子カルテが進歩し，長期的な経過を瞬時に判断できるようになり，高次元な診療を効率的に行うことが可能な環境が整ってきた．さらに緑内障診断機器も発展し，とくに光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）は緑内障診療に革命的な有用性をもたらすこととなった．はたして近未来にはどのような発展があり，緑内障診断と治療にどのような有益性をもたらすか楽しみである．今回は最先端医療と近未来医療を橋渡しすることをめざして，未来の緑内障医療では当たり前のことになっているかもしれない緑内障の診断や治療に関する情報を特集することとした．近視は緑内障発症の危険因子とされているが，近視性構造変化と緑内障性構造変化は類似している面があり，結局オーバーラップしていると思われる症例をわれわれはしばしば経験する．その際にどのような病態が生じているかを理解することは，そのような症例の管理の手助けになると思われる．緑内障における眼圧の日々変動を加味した治療も重要である．トリガーフィッシュ型眼内圧モニタリングシステムが夜間の眼圧推移に有用な情報をもたらすことが期待される．さらに眼圧を取り巻く環境の相違が緑内障の進行に影響することが徐々に理解されるようになってきた．とくに角膜ヒステレシスという眼球の可塑性を評価する指標が注目されている．日本人の多くが開放隅角緑内障であり，隅角検査がおろそかにされがちであるが，隅角全周撮影装置が開発され隅角の普遍的評価が可能になったと考えられる．どの症例の進行が速く，どの症例の進行が遅いかは，われわれは経験的に進行の危険因子を加味して診療するようになってきた．将来は人工知能（arti-.cialintelligence：AI）を利用して予測精度が向上することが期待できるが，現状での視野進行予測の精度には限界がある．緑内障画像解析は格段に進化＊KojiNitta：福井県済生会病院眼科＊＊TetsuyaYamamoto：海谷眼科0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（1）1177