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黄斑円孔術後に瞼球癒着を生じたStevens-Johnson 症候群 既往の1 例

2021年6月30日 水曜日

《原著》あたらしい眼科38(6):705.708,2021c黄斑円孔術後に瞼球癒着を生じたStevens-Johnson症候群既往の1例小池晃央谷川篤宏水口忠杉本光生鈴木啓太堀口正之藤田医科大学眼科学教室ACaseofStevens-JohnsonSyndrome(SJS)inwhichSymblepharonRecurredAfterVitrectomyforaMacularHoleAkihisaKoike,AtsuhiroTanikawa,TadashiMizuguchi,MitsuoSugimoto,KeitaSuzukiandMasayukiHoriguchiCDepartmentofOphthalmology,FujitaHealthUniversitySchoolofMedicineC緒言:Stevens-Johnson症候群(SJS)発症から約C30年経過し,比較的落ち着いた慢性期の症例に合併した黄斑円孔の硝子体手術後に新たに瞼球癒着を生じたC1例を報告する.症例:63歳の女性.既往歴:SJSによる両眼の睫毛乱生と軽度の瞼球癒着.現病歴:右眼の視力低下を主訴に近医を受診し,右眼黄斑円孔を指摘され当院を紹介受診した.初診時の矯正視力は右眼C0.4,左眼C1.0.黄斑円孔に対しCSFC6ガスタンポナーデを併用したC25ゲージ経結膜硝子体手術を施行した.術後経過は順調で円孔は閉鎖し,前医での経過観察となった.6カ月後の当院再診時,経CTenon.下球後麻酔時に結膜切開した部位に新たな瞼球癒着が観察された.自覚症状の悪化や眼球運動制限はなかった.結膜切開部分のバイポーラによる止血や創口閉鎖が誘引となった可能性が考えられた.結論:SJSは比較的鎮静化した慢性期であっても,手術などの侵襲で再燃する可能性がある.CPurpose:ToCreportCaCcaseCofCchronic-phaseCStevens-Johnsonsyndrome(SJS)inCwhichCsymblepharonCrecurredpostvitrectomyforamacularhole(MH)C.Patient:A63-year-oldwomanwithSJSunderwenttreatmentforCtrichiasisCandCsymblepharon.CPostCtreatment,CsheCcomplainedCofCblurredCvisionCinCherCrightCeye,CandCwasCreferredtoourhospitalfortreatmentofaMH.Results:Hervisualacuitywas0.4(OD)and1.0(OS)C.VitrectomywasCperformedCwithCaCsulfurhexa.uoride(SFC6)gasCtamponade,CandCtheCMHCwasCclosedCwithCnoCadverseCevents.CHowever,CatC6-monthsCpostoperative,CsymblepharonCrecurredCatCtheCconjunctival-incisionCsiteCforCtrans-Tenon’sCcapsuleretrobulbaranesthesia.Therewasnodeteriorationofsubjectivesymptomsorrestrictionofeyemovement.Wesuspectedthattheconjunctivalincision,diathermy-relatedhemostasis,and/orwoundclosuremighthavetrig-geredtherecurrence.Conclusions:Eveninrelativelymildchronic-phaseSJScases,symblepharoncanrecurduetoinvasivesurgery.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)C38(6):705.708,C2021〕Keywords:スティーブンス・ジョンソン症候群,瞼球癒着,球後麻酔,黄斑円孔.Stevens-Johnsonsyndrome,symblepharon,retrobulbaranesthesia,macularhole.Cはじめにスティーブンス・ジョンソン症候群(Stevens-Johnsonsyndrome:SJS)はC38℃以上の発熱を伴う口唇,眼結膜,外陰部などの皮膚粘膜移行部における重度の粘膜疹および皮膚の紅斑で,しばしば水疱や表皮.離などの壊死性障害を認める全身性皮膚粘膜疾患である.わが国では皮疹の面積が10%未満のものをCSJS,それ以上のものは中毒性表皮壊死症(toxicepidermalCnecrolysis:TEN)とよぶ1).SJSの病因,病態には遺伝的素因,自然免疫応答,感染や薬剤といったさまざまな誘因が密接にかかわると考えられている2.7).急性期の眼病変として偽膜形成や角結膜上皮欠損を伴う症例はSJS/TEN全体の約C40%といわれている2).〔別刷請求先〕小池晃央:〒470-1192愛知県豊明市沓掛町田楽ヶ窪C1-98藤田医科大学眼科学教室Reprintrequests:AkihisaKoike,DepartmentofOphthalmology,FujitaHealthUniversity.1-98Dengakugakubo,Kutsukake-cho,Toyoake,Aichi470-1192,JAPANC0910-1810/21/\100/頁/JCOPY(101)C705今回筆者らはCSJS発症から約C30年経過し,比較的落ち着いた慢性期の状態であった症例に合併した黄斑円孔に対して硝子体手術を施行したところ,術後に新たな瞼球癒着を生じたC1例を経験したため,その原因についての考察を含めて報告する.CI症例患者:63歳,女性.主訴:右眼視力低下.現病歴:数カ月前からの右眼視力低下を自覚し,2018年8月に近医眼科より黄斑円孔の治療目的で当院へ紹介となった.既往:1989年に椎間板ヘルニア手術後にCSJSを発症した.原因薬剤としてセフェム系抗菌薬,非ステロイド性抗炎症薬(nonCsteroidalCantiin.ammatoryCdrugs:NSAIDs)が疑わ図1初診時の右眼前眼部所見れていた.両眼の睫毛乱生と軽度の瞼球癒着が残存したが重篤な後遺症もなく,黄斑円孔発症前の矯正視力は右眼C1.0,左眼C1.0であり,近医眼科での定期的な睫毛抜去とドライアイの点眼治療で,比較的落ち着いた慢性期の状態であった.家族歴:特記すべきことなし.初診時所見:視力は右眼C0.1(0.4C×sph+0.75D(cyl.1.00DCAx90°),左眼0.8(1.0C×sph+1.50D(cyl.2.00DCAx90°).眼圧は右眼C16.0CmmHg,左眼C16.0CmmHgであった.細隙灯顕微鏡検査にて両眼の睫毛乱生と下眼瞼円蓋部に軽度の瞼球癒着を認めたが,結膜充血はなかった(図1).右眼眼底検査にて黄斑円孔を認めた(図2).経過:2018年C9月に角膜切開による水晶体再建術を併用したC25ゲージ経結膜硝子体手術を施行し,SFC6ガスタンポナーデを行った.手術開始時にC4%リドカインによる点眼麻酔ののち,耳下側の結膜をC2Cmm程度切開してカテーテルを挿入し,カテーテル内に球後針を通してCTenon.を経由して球後にC2%リドカインC3Cmlを投与する経CTenon.下球後麻酔を行った8)(図3).その際バイポーラを用いて止血と結膜創の閉鎖を行った.その後C3ポートを耳上側,耳下側,鼻上側に設置し,術終了時にはバイポーラを用いてポート部の結膜創を閉鎖した9).周術期には既往のCSJS発症の原因薬剤の使用を避け,点眼薬にはレボフロキサシン点眼とベタメタゾン点眼を使用した.術後C7日目には光干渉断層計(opticalcoherencetomography:OCT)にて黄斑円孔の閉鎖が確認できた.SJSの角結膜や眼瞼所見の悪化もみられず,経過は順調であったため術後C9日目に退院となり,15日目には近医眼科へ紹介となった(図4).術後約C6カ月の当院での再診時の所見:視力は右眼C0.6(0.8C×IOL×sph+0.75D(cyl.0.75DAx120°),左眼1.0(1.2C×sph+0.75D(cyl.1.00DAx90°).眼圧は右眼12.0mmHg,図2初診時の右眼所見a:眼底写真.b:OCT.黄斑円孔を認める.706あたらしい眼科Vol.38,No.6,2021(102)図3経Tenon.下球後麻酔時の写真右眼下耳側結膜切開部位からCTenon.下に外筒となるカニューラを挿入しているところ.この後,球後針を通して経CTenon.下球後麻酔を行う.図4術後7日目の右眼の所見a:眼底写真.留置したCSFC6が上方に残存している.b:OCT.黄斑円孔は閉鎖している.図5術後6カ月の右眼前眼部所見a:細隙灯顕微鏡所見.耳下側に新たな瞼球癒着を認める.b:aの拡大写真.(103)あたらしい眼科Vol.38,No.6,2021C707左眼C14.0CmmHgであった.右眼下耳側に新たな瞼球癒着を認めた(図5)が,自覚症状の悪化はなく,複視もみられなかった.術後C1年後の視力は右眼C1.0(n.cC×IOL),左眼C1.2(1.5C×sph+1.00D(cyl.1.25DAx90°)であった.本症例におけるCSJS眼合併症の重症度評価をCNewCGrad-ingCSystem10)を用いて術前後で比較した.術前では角膜合併症として点状表層角膜炎がC1点,結膜合併症として瞼球癒着がC1点,眼瞼合併症として睫毛乱生がC1点で,合計スコア値はC3点であった.術後には新たな瞼球癒着が生じたが,結膜上のみであったため結膜合併症スコア値はC1点のまま悪化せず,角膜や眼瞼合併症も不変だったため,合計スコア値は3点のままであった.CII考按今回筆者らはCSJS発症からC30年経過し,比較的落ち着いた慢性期の状態であった症例に合併した黄斑円孔に対して硝子体手術を施行したところ,術後に新たな瞼球癒着を生じた1例を経験した.SJSによる眼症状として急性期のものとして結膜充血,偽膜形成,角膜上皮欠損,慢性期のものとしてドライアイ,睫毛乱生,瞼球癒着,角膜の結膜上皮化がある.発症の誘因となる薬剤として,総合感冒薬やCNSAIDs,抗菌薬,抗けいれん薬が多いとされているが3,6,7),本症例でもCNSAIDsとセフェム系抗菌薬が疑われていた.したがって周術期の点眼薬にはそれらを使用しないで術後管理を行ったにもかかわらず,自覚症状を伴わない新たな軽度の瞼球癒着を生じた.瞼球癒着を生じる原因としては,外傷,手術,化学腐食,SJS,眼類天疱瘡,移植片対宿主病などがある.本症例では手術時に経CTenon.下球後麻酔を施行した部位と,3ポートの設置部位の計C4カ所において結膜の切開とバイポーラによる止血と創口閉鎖を施行したが,新たな瞼球癒着を生じた部位は経CTenon.下球後麻酔で切開した部位のみだった.その理由として,経CTenon.下球後麻酔の結膜切開創が硝子体手術のポート部の結膜刺入創より大きいため,創口治癒過程における炎症が比較的広範囲であった可能性が考えられる.眼類天疱瘡はCSJSと同様に眼表面の瘢痕性変化をきたす疾患であるが,慢性期においても結膜切開を伴う手術を契機に瘢痕性病変が急激に悪化することがあることが報告されている11,12).本症例の結膜切開創部分の眼瞼癒着についても類似した病態による可能性がある.本症例では術後に新たな瞼球癒着が生じたが,NewGrad-ingSystemを用いた合計スコア値は術前後でC3点のまま悪化はみられなかった.NewCGradingSystemはCSotozonoらが提案したもので,角膜,結膜,眼瞼のC3つの部位の合併症C708あたらしい眼科Vol.38,No.6,2021についてのC13項目をC0からC3点でスコアリングを行う.スコア値は視力と相関しており,SJS眼病変の重症度を評価できる10).本症例はCSJSの重症度としては軽症で,術前後でスコア値が不変であったことから,新たに生じた瞼球癒着は比較的軽度で,視力を脅かすほどのものではなかったことを示している.SJSは長年の経過を経て鎮静化していても,眼科手術などの侵襲により再燃する可能性があるため注意が必要である.利益相反:堀口正之:【P】文献1)塩原哲夫,狩野葉子,水川良子ほか:重症多形滲出性紅斑スティーヴンス・ジョンソン症候群・中毒性表皮壊死症診療ガイドライン(解説).日眼会誌121:42-86,C20172)上田真由美:眼科におけるCStevens-Johnson症候群の病型ならびに遺伝素因.あたらしい眼科C32:59-67,C20153)上田真由美:重症薬疹と眼障害.あたらしい眼科C35:C1365-1373,C20184)三重野洋喜,外園千恵:薬剤副作用と医薬品被害救済制度.あたらしい眼科35:1375-1380,C20185)SotozonoCC,CUetaCM,CNakataniCECetal:PredictiveCfactorsCassociatedCwithCacuteCocularCinvolvementCinCStevens-John-sonCsyndromeCandCtoxicCepidermalCnecrolysis.CAmCJCOph-thalmolC160:228-237,C20156)UetaM,KaniwaN,SotozonoCetal:IndependentstrongassociationofHLA-A*02:06andHLA-B*44:03withcoldmedicine-relatedCStevens-JohnsonCsyndromeCwithCserveCmucosalinvolvement.SciRepC4:4862,C20147)UetaM,SawaiH,SotozonoCetal:IKZF1,anewsuscepti-bilityCgeneCforCcoldCmedicine-relatedCStevens-JohnsonCsyn-drome/toxicCepidermalCnecrolysisCwithCseverCmucosalCinvolvement.JAllergyClinImmunolC135:1538-1545,C20158)SugimotoCM,CHoriguchiCM,CTanikawaCACetal:NovelCret-robulbarCanesthesiaCtechniqueCthroughCtheCsub-Tenon’sCspaceusingasharpneedleinabluntcannula.OphthalmicSurgLasersImagingRetinaC44:483-486,C20139)BosciaCF,CBesozziCG,CRecchimurzoCNCetal:CauterizationCforthepreventionofleakingsclerotomiesafter23-gaugetransconjunctivalCparsplanaCvitrectomy:anCeasyCwayCtoCobtainsclerotomyclosure.Retina31;988-990,C201110)SotozonoCC,CAngCLP,CKoizumiCNCetal:NewCgradingCsys-temfortheevaluationofchronicocularmanifestationsinpatientsCwithCStevens-JohnsonCsyndrome.COphthalmologyC114:1294-1302,C200711)MondinoBJ,BrownSI,LempertSetal:Theacutemani-festationsCofCocularCcicatricialpemphigoid:diagnosisCandCtreatment.OphthalmologyC86:543-555,C197912)DeCLaCMazaCMS,CTauberCJ,CFosterCS:CataractCsurgeryCinCocularCcicatricialCpemphigoid.COphthalmologyC95:481-486,C1988(104)

医療用点眼剤の製剤情報と安全性

2021年6月30日 水曜日

《原著》あたらしい眼科38(6):699.704,2021c医療用点眼剤の製剤情報と安全性中田雄一郎*1向井健悟*1曽根高沙紀*1佐々勝彦*1向井淳治*2*1大阪大谷大学薬学部医薬品開発学講座*2大阪大谷大学薬学部臨床薬学教育センターCFormulationDataandSafetyofMedicalEyeDropsYuichiroNakada1),KengoMukai1),SakiSonetaka1),KatsuhikoSasa1)andJunjiMukai2)1)LaboratoryofDrugDevelopment,FacultyofPharmacy,OsakaOhtaniUniversity,2)EducationCenterforClinicalPharmacy,FacultyofPharmacy,OsakaOhtaniUniversityC目的:医療用点眼剤の原薬・製剤特性を解析することで点眼剤の製剤開発の傾向を知り,合わせて角膜障害との関連性を調査した.対象および方法:添付文書,インタビューフォームならびに審査報告書を資料として各種データを収集し解析を行った.角膜障害の調査はCPMDAの有害事象自発報告データベースを使用し,シグナルの検出はCReport-ingCOddsRatioを用いた.結果:緑内障点眼剤,抗菌点眼剤,抗アレルギー点眼剤,抗炎症点眼剤の計C352品目の原薬・製剤特性の調査の結果,差し心地(使用感)に影響する浸透圧やCpHは一部例外を除き,浸透圧比は約1,pHはC3.5.8.6の範囲内であることがわかった.可溶化剤はCTween80の使用割合が高く,防腐剤もベンザルコニウムの使用割合が高いことがわかった.角膜障害の発生頻度は緑内障点眼剤,抗炎症点眼剤で高かった.結論:可溶化剤,防腐剤とも使用される種類は限定され,緑内障点眼剤,抗炎症点眼剤は角膜障害に注意が必要である.CPurpose:Tobetterunderstandthetrendsineye-dropformulationdevelopment,weinvestigatedthecharac-teristicsofactiveingredientsandproducts,theirformulation,andformulation-relatedcornealdisorders.Methods:CForformulationanalysis,packageinserts,interviewforms,andpublishedreviewsofglaucoma,antibacterial,anti-allergic,andanti-in.ammatoryeyedrops(352items)wereused.ThePharmaceuticalsandMedicalDevicesAgen-cyCspontaneous-event-reportCdatabaseCwasCusedCtoCinvestigateCcornealCdisorders,CandCtheCReportingCOddsCRatioCwasCusedCtoCdetectCsignals.CResults:TheCpHCwasCwellCcontrolledCwithinCaC.xedrange(3.5-8.6CpH)C.CTheCosmoticCpressurewasgenerallyaround1.0,butsomeproductswereoutsidethenormalrange.Our.ndingsalsocon.rmedthatTween80andbenzalkoniumweremainlyusedasasolubilizerandapreservative,respectively.TheprimaryeyeCdropsCthatCmayCcauseCcornealCdisordersCwereCglaucomaCandCanti-in.ammatoryCeyeCdrops.CConclusion:ThetypesCofCsolubilizersCandCpreservativesCwasClimited,CsoCwarningCpatientsCaboutCpossibleCcornealCdisordersCmayCbeCrequiredwhenadministeringglaucomaandanti-in.ammatoryeyedrops.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)C38(6):699.704,C2021〕Keywords:医療用点眼剤,先発品,後発品,防腐剤,角膜障害,安全性.medicaleyedrop,originalmedicine,genericmedicine,preservative,cornealdisorder,safety.Cはじめに点眼剤は結膜.などの眼組織に適用する無菌製剤であり1),ユニットドーズ製剤を除き,開封後も数週間にわたり使用を繰り返す製剤であることから,防腐剤の添加や処方の組み合わせも重要となる2).筆者らは点眼剤開発に役立つ情報を提示することを目的に緑内障点眼剤,抗アレルギー点眼剤の処方解析結果を報告している3,4).今回,新たに抗炎症点眼剤と抗菌点眼剤について同様の調査を行い,また緑内障点眼剤と抗アレルギー点眼剤についても情報を更新し,医療用点眼剤全般の処方データを解析した.加えて独立行政法人医薬品医療機器総合機構(PMDA)の有害事象自発報告データベースを用いて医療用点眼剤の角膜障害についても調査を行い,処方成分との関連性について検討を行った.CI対象および方法PMDAのホームページ上5)で公開されている添付文書,〔別刷請求先〕中田雄一郎:〒584-8540大阪府富田林市錦織北C3-11-1大阪大谷大学薬学部医薬品開発学講座Reprintrequests:YuichiroNakada,Ph.D.,LaboratoryofDrugDevelopment,FacultyofPharmacy,OsakaOhtaniUniversity,3-11-1Nishikiori-kita,Tondabayashi,Osaka584-8540,JAPANCインタビューフォーム,審査報告書などから主薬や製剤の特性,処方データなどの各種情報を入手し,データベース化したのち,種々の解析を行った.調査対象はC2019年C4月までに上市され,現在日本国内で販売されている製品で,緑内障点眼剤C129製品,抗菌点眼剤C87製品,抗アレルギー点眼剤60製品,抗炎症点眼剤C76製品の計C352製品である.各薬効群の情報を調べる際,PMDAの添付文書の検索機能を用いてキーワード検索を行った.角膜障害の調査はCPMDAの有害事象自発報告データベース(JapaneseCAdverseCDrugCEventCReportdatabase:JADER)を使用した.調査対象の角膜障害の抽出には,医薬品規制用語集(MedicalDictionaryforRegulatoryActivi-ties:MedDRA)22.1の基本語(preferredterm:PT)について,特定の医学的状態に関連付けグループ化したMedDRA標準検索式(StandarizedCMedDRAQueries:SMQ)を使用した.角膜障害のCSMQはびまん性層状角膜炎,アトピー性角結膜炎,アレルギー性角膜炎などC97種類のPT(狭域)で構成されている.これらのCPT(有害事象)の発現について,JADERの報告で被疑薬とされ,投与経路が“眼”である医薬品について,関連する症例(識別番号)を抽出した.同一症例に対し複数の報告(同じCPT,医薬品)が登録されている重複報告に対しては,症例情報をもとに取り除き解析を行った6).シグナルの検出は,医薬品安全性評価において汎用されるCReportingCOddsRation(ROR)を用いた.シグナルの検出基準はC95%信頼区間(CI)の下限がC1を超えた場合,シグナルありと判断した7).CII結果と考察1.製品数と上市時期現在も使用されている各薬効群別の医療用点眼剤の上市時期の年代別推移を表1に示す.先発品でみると一番多く上市されたものはC1960年代では抗炎症点眼剤,1970年代以降は緑内障点眼剤であった.一方,後発品ではC1970年,1980年代は抗炎症点眼剤,1990年代以降は緑内障点眼剤の上市が多かった.なかでもC2000年代は抗菌点眼剤のオフロキサシン,2010年代は緑内障点眼剤のラタノプロストと抗菌点眼剤のレボフロキサシンの後発品が数多く上市されていた.C2.主薬濃度・pH・浸透圧・処方成分各薬効群の先発品・後発品別,製剤特性と調査対象製品数を表2に示す.多くの薬物濃度はC0.1.5%のレンジのなかに入るが,一部,低濃度の製品もあった.緑内障点眼剤の2008年販売のタプロス点眼液のタプルプロスト濃度が0.0015%と今回の調査対象の製品のなかでもっとも低く,抗アレルギー点眼剤ではC2000年に販売されているケタス点眼液のイブジラスト濃度C0.01%が最低濃度であった.抗炎症点眼剤ではC1982年販売のリンデロン点眼液が,0.01%で最低濃度であった.pHは薬効群に関係なくC3.5.8.6のレンジ内であった.涙液には緩衝能があり8),しかも涙液による希釈が急速に行われるため,点眼剤のCpH,浸透圧を必ずしも涙液のCpH,浸透圧に調整する必要はないと考えられる.各製品の浸透圧(生理食塩水に対する比)はほぼC1であったが,抗アレルギー製剤のクロモグリク酸CNaを配合する低浸透圧(約C0.15)のものや,レボカバスチン塩酸塩を配合する高浸透圧(2.3.3.8)のものがある.これらの製品は刺激により,眼の痒みを一時的に和らげている可能性も否定できない.先発品と後発品を比較してもCpH,浸透圧に大きな差はなく,たとえば,緑内障治療薬のキサラタン点眼液C0.005%の場合,pHはC6.5.6.9,浸透圧は約C1に対して,ベンザルコニウム塩化物(BAK)フリー点眼液を除く後発品C22品目のpHはC6.4.7.1,浸透圧はC0.9.1.1であった.これは先発品の規格に後発品メーカーが規格を合わせるためである.また,添加剤についても特許上問題がなければ,後発品メーカーは生物学的同等性や差し心地を考慮し,先発品と同種の添加剤を使用することが多い.しかし異なる場合もあり,前述のキサラタン点眼液の後発品は先発品の添加剤がCBAK,無水リン酸一水素ナトリウム,リン酸二水素ナトリウム一水和物,等張化剤であるのに対して,可溶化剤のポリソルベート80(Tween80)やポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(HCO)を使用している.これは先発品のキサラタン点眼液のCBAK濃度が防腐効力にプラスして可溶化能ももたせるために200Cppmと高く設定されているため9),可溶化能を別の添加剤に担わせ,BAK自身の濃度を低減させるのが目的であると考える.また,キサラタン点眼液C0.005%の後発品には差し心地の改善を狙い,等張化剤としてトロメタモール,濃グリセリンなどが添加されている製品もあった.C3.薬の溶解度と製品に使用されている可溶化剤先発品の原薬C59品目中,原薬の水に対する溶解度は「溶けにくい」8品目,「ほとんど溶けない」14品目,「きわめて溶けにくい」3品目の計C25品目で,全体の半分弱を占めていた(表3).点眼剤の添加剤として緩衝剤,等張化剤,pH調節剤,安定化剤,防腐剤がおもに含まれるが,そのうち,角膜に影響を及ぼす可能性の高い可溶化剤にはCTween80とCHCOが使用されており,調査対象の点眼剤ではおもにTween80が使用されていた(表4).緑内障点眼剤でCTween80が使用されていた製品は,「ほとんど溶けない」に分類されるラタノプロストを用いた後発医薬品が半数以上を占めていた.後発品でCHCOが使用されていた製品はチモロールマレイン酸塩製剤のリズモン点眼液0.25%,同C0.5%とラタノプロスト点眼液C0.005%「NP」,トラボプロスト点眼液C0.004%「ニットー」であった.抗菌点眼剤でCTween80が使用されていた製品は,「溶けにくい」表1製品の上市時期の年代別推移1959年以前C1960.C1969年C1970.C1979年C1980.C1989年C1990.C1999年C2000.C2009年C2010.C2019年緑内障点眼剤先発品C0C2C4C6C9C9C10後発品C0C0C0C2C23C21C43抗菌点眼剤先発品C0C0C0C3C1C6C1後発品C0C0C1C8C6C16C45抗アレルギー点眼剤先発品C0C0C0C1C2C5C1後発品C0C1C3C2C19C18C8抗炎症点眼剤先発品C1C9C2C4C0C3C1後発品C0C1C7C19C17C7C5表2製剤特性と調査対象製品数pH浸透圧(生理食塩液に対する比)濃度製品数(内懸濁剤製品数)緑内障点眼剤先発品4.4.C7.80.4.C1.50.0015.C4C40(2)後発品3.5.C8.50.6.C1.60.004.C2C89(2)抗菌点眼剤先発品4.5.C7.50.9.C1.150.3.C1.5C11(0)後発品4.5.C8.0約C0.8.C1.750.1.5C76(1)抗アレルギー点眼剤先発品4.0.C8.50.7.C1.10.01.C2C9(2)後発品4.0.C8.50.15.C3.80.025.C2C51(11)抗炎症点眼剤先発品4.0.C8.6約C0.8.C1.40.02.C1C20(5)後発品3.7.C8.6約C0.8.C1.150.01.C1C56(11)表3原薬の溶解度きわめて溶けやすい溶けやすいやや溶けやすいやや溶けにくい溶けにくいほとんど溶けないきわめて溶けにくい合計緑内障先発品C2C3C5C1C2C4C2C19点眼剤後発品C2C3C5C1C2C4C0C17抗菌先発品C1C5C0C2C3C2C0C13点眼剤後発品C2C5C0C1C2C3C1C14抗アレルギー先発品C0C3C0C1C1C3C1C14点眼剤後発品C0C4C0C1C2C3C1C11抗炎症先発品C0C4C0C2C2C5C0C13点眼剤後発品C1C6C0C2C1C2C0C12C表4製品中に使用されている可溶化剤の種類100Tween80CHCO製品数緑内障点眼剤先発品C6C0C40後発品C22C4C89抗菌点眼剤先発品C0C0C11後発品C8C1C76抗アレルギー先発品C1C0C9点眼剤後発品C21C0C51抗炎症点眼剤先発品C8C0C20後発品C21C4C56908070605040302010使用割合(%)に分類されるクロラムフェニコールの製剤や「やや溶けにくい」に分類されるレボフロキサシン水和物の製剤,抗アレルギー点眼剤では「ほとんど溶けない」に分類されるレボカバスチン塩酸塩の製剤である.抗炎症点眼剤では「ほとんど溶けない」に分類されるフルオロメトロンの製剤や,「溶けやすい」に分類されるブロムフェナクナトリウム水和物にもCTween80が使用されていた.これらの結果からCTween80やCHCOは可溶化剤だけでなく,安定化剤などの他の用途で使用された可能性もある.図1にCTween80の年代ごとの使用割合を示した.1980年代から抗菌点眼剤以外でCTween80の使用割合が増加傾向にあり,「溶けにくい」原薬の使用頻度が増加していると考えられた.C4.防腐剤薬効群と先発品・後発品に分けた医療用点眼剤の使用頻度の高い代表的な防腐剤〔BAK,クロロブタノール(CB),パラオキシ安息香酸エステル(PB),グルクロン酸クロルヘキシジン〕と防腐剤フリー容器(PFミニ点眼容器,PFデラミ容器)別の年代別製品数を表5に示す.緑内障点眼剤(先発品)40製品中,BAK含有製剤は計C27品目,CB含有製剤は7品目,PB含有製剤はC7品目,1回使い切りの防腐剤フリー点眼剤(ミニ点)はC3品目であった.後発品も先発品と同様にほとんどがCBAK含有製剤であった.ただし,防腐剤フリー容器に関しては,先発品がミニ点であるのに対して後発品は複数回投与が可能なCPFデラミ容器を用いた製品がC6品目上市されていた.先発品と後発品を合わせた抗菌点眼剤87製品中では,BAK含有製剤は計C6品目,CB含有製剤は1品目,PB含有製剤はC5品目,グルコン酸クロルヘキシジン含有製剤はC1品目であった.抗アレルギー点眼剤(先発品)9製品中では,BAK含有製剤はC7品目,PFミニ点はC1品目,抗アレルギー点眼剤(後発品)51製品中では,BAK含有製剤はC45品目,CB含有製剤はC1品目,PBはC8品目であった.抗炎症点眼剤(先発品)20製品中では,BAK含有製剤はC9品目,CB含有製剤はC7品目,PB含有製剤はC9品目であっ図1Tween80の使用割合た.一方,後発品C56製品中では,BAK含有製剤はC28品目,CB含有製剤はC10品目,PB含有製剤はC19品目でCPFデラミ容器はC2品目であった.現在でも先発品,後発品にかかわらずCBAKを防腐剤に用いる点眼剤が多く,BAK使用割合(表5)も経年的に増加傾向にあった.そのなかでC2000年代に緑内障点眼剤でCBAKの使用割合が一時的に低下しているのは,1990年代にすでにCBAK起因の角膜上皮障害,あるいは薬剤アレルギーが数多く報告され10,11),長期投与の多い緑内障点眼剤でCBAKの使用が控えられたためではないかと考える.その後も防腐剤による角膜障害・角膜神経障害が数多く報告されているが12,13),2010年代に逆にCBAKの使用割合が増加している.また,薬効群でCBAKの使用傾向は異なり,抗菌点眼剤では防腐剤がほとんど使用されておらず,抗炎症点眼剤もC1990年まではCCBやCPBも使用されていた.しかし,近年は短期投与の可能性もある抗アレルギー点眼剤,抗炎症点眼剤もBAKの使用割合は高止まり傾向にある.これら緑内障点眼剤,抗アレルギー点眼剤,抗炎症点眼剤でCBAKの使用頻度が高い原因として,複数回使用される無菌製剤である点眼剤の品質を担保するうえでCBAKに代わる防腐剤がないことがあげられる.とくに海外展開を考える場合,EuropeanMed-icineAgency(EMA)の厳しい防腐効力基準に合格するためにはCBAK以外の防腐剤を選択することはむずかしい.さらにCBAKの可溶化能が難溶性の薬物の可溶化に寄与している可能性(製剤の安定化),また高コストのCPFミニ点容器やPFデラミ容器などの機能性容器を用いても薬価に反映されないなどの課題がある.今後,品質を担保でき,安価でより安全な防腐剤やCPF容器の開発が望まれる.C5.角.膜.障.害PMDAの公開副作用データベースCJADERのC2004年C4月.2019年C4月の総報告件数はC586,504件であった.このう表5各種点眼剤の代表的な年代別防腐剤・防腐剤フリー容器使用実績1959年以前C1960.C1969年C1970.C1979年C1980.C1989年C1990.C1999年C2000.C2009年C2010.C2019年計緑内障先発品CBAKC0C0C2C6C6C8C5C27クロロブタノールC0C2C3C2C0C0C0C7パラオキシ安息香酸エステルC0C2C5C0C0C0C0C7PFミニ点眼容器C0C0C0C0C1C2C0C3点眼剤BAKC0C0C0C2C23C10C38C73後発品CクロロブタノールC0C0C0C0C1C0C0C1グルクロン酸クロルヘキシジンC0C0C0C0C0C2C0C2PFデラミ容器C0C0C0C0C0C5C1C6先発品CBAKC0C0C0C1C0C1C0C2抗菌点眼剤BAKC0C0C0C4C0C0C0C4クロロブタノールC0C0C0C1C0C0C0C1後発品Cパラオキシ安息香酸エステルC0C0C0C2C2C1C0C5グルクロン酸クロルヘキシジンC0C0C1C0C0C0C0C1先発品CBAKC0C0C0C1C2C4C0C7抗アレルギー点眼剤PFミニ点眼容器C0C0C0C0C0C1C0C1後発品CBAKC0C1C0C0C19C17C8C45クロロブタノールC0C0C0C0C0C1C0C1パラオキシ安息香酸エステルC0C0C3C2C1C2C0C8BAKC0C4C2C1C0C1C1C9先発品CクロロブタノールC1C2C0C3C0C1C0C7抗炎症点眼剤パラオキシ安息香酸エステルC1C5C0C1C0C2C0C9後発品CBAKC0C1C2C10C8C4C3C28クロロブタノールC0C0C2C3C4C0C1C10パラオキシ安息香酸エステルC0C0C5C8C5C0C1C19PFデラミ容器C0C0C0C0C0C2C0C2表6角膜障害(SMQ)のシグナルが検出された点眼剤のROR(95%CI)医薬品(一般名)薬効名報告数全報告数報告割合(%)ROR(95%CI)ジクロフェナクナトリウム抗炎症薬(非ステロイド)C16C20C80.021.38(7.08.64.58)ネパフェナク抗炎症薬(非ステロイド)C13C25C52.05.67(2.55.12.59)プロムフェナクナトリウム水和物抗炎症薬(非ステロイド)C5C13C38.53.16(1.02.9.76)トスフロキサシントシル酸塩水和物抗菌薬(ニューキノロン系)C6C9C66.710.21(2.53.41.13)ポリビニルアルコールヨウ素殺菌消毒薬(ヨウ素系)C3C6C50.05.04(1.01.25.11)ラタノプロスト緑内障治療薬(PG関連薬)C57C228C25.01.88(1.34.2.65)ブリンゾラミド・チモロールマレイン酸塩緑内障治療薬(Cb遮断薬+CAI)C9C29C31.02.29(1.03.5.11)ち,投与経路が眼の報告はC1,248件,角膜障害(SMQ)の報告はC822件,両者に共通する報告はC202件であった.これら投与経路が眼で角膜障害(SMQ)の症例について医薬品(一般名)別に集計するとC48製剤(276件)が抽出された.報告件数の多かった薬効群は,緑内障治療薬〔prostaglan-din(PG)関連薬〕,緑内障治療薬(Ca2遮断薬),緑内障治療薬〔炭酸脱水酵素阻害薬:carbonicanhydraseinhibitor(CAI)〕,抗炎症薬(非ステロイド系),抗菌薬(ニューキノロン系)などであった.このうち,角膜障害のシグナルの検出された点眼剤のCROR(95%CI)を表6に示す.緑内障治療薬で角膜障害のシグナル検出や報告件数が多かったのは,これらの薬剤が長期に使用され,また併用されることも多く,さらにCPG関連薬は難溶性の薬物で可溶化能を有するCBAKが比較的高濃度配合されている製品14)も一部あり,結果としてCBAKの曝露量が多くなった可能性も否定できない.福田らは培養家兎由来角膜細胞を用いた試験でBAKのC50Cppm溶液には細胞障害が少なったがC100Cppm溶液に中程度の障害があると述べ,ジクロフェナクナトリウム,ブロムフェナクナトリウム水和物の各点眼液には高度の細胞障害が認められたと報告している15).さらにジクロフェナクナトリウム点眼剤の細胞障害の度合いは,一部の製品に含まれる添加剤のクロロブタノールの濃度に比例するとことも報告されている16).臨床試験での角膜の障害については,ブリンゾラミド・チモロールマレイン酸,ジクロフェナクナトリウム,ネバフェナク,ブロムフェナクナトリウム水和物,トスフロキサシントシル酸塩水和物の各点眼剤とも添付文章にその記載がある.一方,ジクロフェナクナトリウムなどの抗炎症点眼剤やトスフロキサシントシル酸塩水和物の抗菌点眼剤は眼科の術後に用いられたり,何らかの角膜異常や創傷治癒に問題のある患者に用いられたりするため,原疾患の炎症の悪化に伴う角膜病変として報告された可能性も否定できない.JADERのデータベースは製品名ではなく主薬の一般名で登録されているため,製品の処方成分と角膜障害を直接結び付けて解析することができないが,主薬の特性や処方成分の使用傾向から角膜障害の原因を考察できる可能性があり,これらの結果が今後の点眼剤開発の一助になればと考える.CIII結論緑内障点眼剤,抗菌点眼剤,抗アレルギー点眼剤,抗抗炎症点眼剤の計C352製品の製剤特性を調査し,点眼剤にとって重要な差し心地(使用感)に影響する浸透圧やCpHは一部例外を除き,薬効群によらず浸透圧比は約1,pHはC3.7.8.6の範囲内であることがわかった.先発品,後発品によらず可溶化剤ではCTween80,防腐剤ではCBAKの使用割合が高く,さらにCJADERのデータベースを用いたシグナル検出法で,角膜障害を引き起こす可能性のある点眼剤を抽出し,その製品の成分との関連を一部考察することができた.利益相反:利益相反公表基準に該当なし文献1)第十六改正日本薬局方:製剤総則6.目に投与する製剤6.1点眼剤.2)本瀬賢治:点眼剤.p76,南山堂,19843)中田雄一郎:医療用緑内障点眼剤の開発変遷の分析.薬剤学75:65-71,C20154)中田雄一郎,葛城秀:医療用抗アレルギー点眼薬の処方解析.あたらしい眼科35:1683-1687,C20185)https://www.pmda.go.jp/index.html6)独立行政法人医薬品医療機器総合機構:データマイニング手法の導入に関する検討結果報告書.2007年C3月.https://Cwww.pmda.go.jp/.les/000147997.pdf7)藤田利治:副作用評価におけるシグナル検出.薬剤疫学C14:27-36,C20098)本瀬賢治:点眼剤.p64,南山堂,19849)生杉謙吾:キサラタンとラタノプロストCPF.あたらしい眼科31:377-378,C201410)BaudouinC,deLunardoC:Short-termcomparativestudyofCtopical2%CcarteololCwithCandCwithoutCbenzalkoniumCchlorideCinChealthyCvolunteers.CBrCJCOphthalmolC82:39-42,C199811)葛西浩:点眼薬の副作用.臨眼53:217-221,C199912)BaudouinCC,CLabbeCA,CLiangCHCetal:PreservativesCineyedrops:thegood,thebadandtheugly.ProgRetinEyeResC29:312-334,C201013)VitouxM,KessalK,ParsadaniantzSetal:Benzalkoniumchloride-inducedCdirectCandCindirectCtoxicityConCcornealCepithelialCandCtrigeminalCneuronalcells:proin.ammatoryCandapoptoticresponsesinvitro.ToxicolLettC319:74-84,C202014)橋本友美,臼井智彦:緑内障点眼薬の防腐剤の影響.眼科グラフィック6:321-325,C201715)福田正道,佐々木洋:ニューキノロン系抗菌点眼薬と非ステロイド抗炎症点眼薬の培養家兎由来角膜細胞に対する影響.あたらしい眼科26:399-403,C200916)福田正道,山代陽子,荻原健太ほか:ジクロフェナクナトリウム点眼薬の培養家兎由来角膜細胞に対する障害性.あたらしい眼科22:371-374,C2005***

基礎研究コラム:眼感染症に対するバクテリオファージ療法

2021年6月30日 水曜日

眼感染症に対するバクテリオファージ療法岸本達真福田憲バクテリオファージとはバクテリオファージ(ファージ)は,細菌に感染し増殖・溶菌するウイルスであり,土壌や河川などの環境中や人や動物の消化管などに広く存在します.ファージは細菌に接着して感染し,細菌内にDNAを注入,増殖し溶菌酵素を産生します.溶菌酵素が細菌の細胞壁を破壊し,増えた娘ファージが放出され,また細菌に感染するというサイクルを繰り返します(図1).このファージの溶菌活性を用いた細菌感染症の治療法がファージ療法です.ファージは1915年に発見され,すぐに感染症治療に応用されましたが,ペニシリン発見後は抗菌薬が主流になり,ファージ療法はロシアや東欧などでのみ研究・臨床応用されました.近年,抗菌薬の汎用による薬剤耐性菌の増加により西欧諸国でもファージ療法が再度開発されています.ファージは細菌特異的に感染します.たとえば,緑膿菌のファージは緑膿菌のみに感染し,他の菌には感染しません.また,ヒトを含む動物の細胞には感染しません.したがって,常在細菌叢には影響せず標的の病原菌のみを溶菌すること,感染巣で増殖すること,ヒト細胞への毒性がないこと,薬剤耐性菌にも有効であることが抗菌薬と異なる大きな利点です.眼感染症への応用筆者らは,ファージ療法を角膜潰瘍や眼内炎などの眼感染症に応用することをめざして研究しています.ファージは高知大学の近くの河川水や下水から分離・精製しました.まず細菌性角膜潰瘍に対する治療効果について検討しました1).マウス緑膿菌角膜潰瘍モデルでは,未治療群では感染翌日に輪状潰瘍,3日後に全眼球炎を生じますが,感染後にファージを1回点眼すると角膜炎は経時的に改善していきました.高知大学医学部眼科学講座これは角膜感染巣でファージが増殖し緑膿菌を死滅させたことを示唆します.また,バンコマイシン感受性腸球菌およびバンコマイシン耐性腸球菌によるマウス眼内炎モデルでは,未治療群では強い眼内の炎症が生じ網膜構造・機能が障害されますが,感染6時間後にファージを硝子体に注射することで感染24時間後の眼内の菌数は減少し,網膜構造・機能も維持されました(図2)2).これらの結果から,薬剤耐性菌を含めた眼感染症に対し,眼局所のファージ療法が有効である可能性が示唆されました.今後の展望眼組織は点眼や硝子体注射など病巣に直接ファージを届けることが比較的容易で,ファージ療法を応用しやすい組織と考えます.抗菌薬よりも迅速に殺菌するため組織障害を抑制できることや,投与された病巣で増殖するため菌が死滅するまで溶菌活性が落ちないことなども,眼内炎治療薬として適していると考えられます.ファージ療法は,今後さらに増加すると思われる薬剤耐性菌に対しても有効で,歴史は古いですがまったく新しい切り札となることを夢見て,臨床応用をめざしています.文献1)FukudaK,IshidaW,UchiyamaJetal:Pseudomonasaeruginosakeratitisinmice:e.ectsoftopicalbacterio-phageKPP12administration.PLoSOne7:e47742,20122)KishimotoT,IshidaW,FukudaKetal:Therapeutice.ectsofintravitreouslyadministeredbacteriophageinamousemodelofendophthalmitiscausedbyvancomycin-sensitiveor-resistantenterococcusfaecalis.AntimicrobAgentsChemother63:e01088-19,2019図2バンコマイシン感受性腸球菌によるマウス眼内炎に対する図1ファージファージ硝子体注射の溶菌サの効果イクル感染24時間後には未治療ファージは,感では前房内に出血,フィブ染,DNA注入,リンを認め,網膜.離をき細菌内での増たした.感染6時間後に殖,溶菌というファージを眼内に投与するサイクルを繰りことで眼内の菌数は減少返す.し,前房内の炎症は抑制され,網膜構造は維持された.(文献2より引用・転載)ファージ(-)ファージ(+)(87)あたらしい眼科Vol.38,No.6,20216910910-1810/21/\100/頁/JCOPY

硝子体手術のワンポイントアドバイス:先天性網膜血管形成不全による牽引性網膜剥離に対する硝子体手術(上級編)

2021年6月30日 水曜日

硝子体手術のワンポイントアドバイス●連載217217先天性網膜血管形成不全による牽引性網膜.離に対する硝子体手術(上級編)池田恒彦大阪回生病院眼科●はじめに未熟児網膜症(retinopathyofprematurity:ROP),家族性滲出性硝子体網膜症(famirialexudativevitreo-retinopathy:FEVR),第一次硝子体過形成遺残(persis-tenthyperplasticprimaryvitreous:PHPV),色素失調症などでは,しばしば眼底周辺部の網膜血管形成不全をきたし,網膜血管や黄斑部が偏位するが,通常は耳側あるいは下耳側に牽引されることが多い.しかし,網膜無血管野の形成部位により非典型的な形態を呈することがある.筆者らは以前に,視神経乳頭低形成および上耳側に限局した先天性網膜血管形成不全により非典型的な牽引乳頭,黄斑回旋を認め,加齢による後部硝子体.離の進行により牽引性網膜.離をきたしたと考えられる患者に対して硝子体手術を施行し,報告したことがある1).●症例58歳,女性.左眼は幼少時より弱視で,矯正視力は(0.15)であった.右眼は異常所見を認めなかった.左眼は上耳側に向かう非典型的牽引乳頭と黄斑回旋,牽引性網膜.離を認め(図1),矯正視力は(0.04)であった.蛍光眼底検査にて上耳側に限局した網膜無灌流域とその周辺に網膜無血管野を認め(図2),視神経乳頭が右眼に比較して小さかった.硝子体手術を施行し,増殖膜処理と人工的後部硝子体.離の作製を行った.牽引性網膜.離部位に増殖膜が強固に癒着し,それを.離すると周辺まで肥厚した後部硝子体膜が連続していた(図3).術後,牽引性網膜.離は軽減し,矯正視力は(0.1)に改善した(図4).本症例は視神経乳頭低形成に続発した限局性の先天性網膜血管形成不全に後部硝子体.離の牽引が加わり,牽引性網膜.離が発症したものと考えた.(85)0910-1810/21/\100/頁/JCOPY図2術前の左眼フルオレセイン蛍光眼底写真上耳側に限局した網膜無灌流域とその周辺に網膜無血管野を認めた.(文献1より引用)図1術前の左眼眼底写真上耳側に向かう非典型的牽引乳頭と黄斑回旋,牽引性網膜.離を認めた.(文献1より引用)図3術中写真硝子体鑷子で増殖膜処理と人工的後部硝子体.離の作製を行った.(文献1より引用)図4術後の左眼眼底写真牽引性網膜.離は軽減し,術後矯正視力は(0.04)から(0.1)に改善した.(文献1より引用)●周辺部網膜血管形成不全をきたす症例の非典型例周辺部網膜血管形成不全が一部の象限に限局すると,その象限に向かって網膜血管や黄斑部が偏位し,非典型的な牽引乳頭や黄斑回旋をきたすことがある.FEVR,PHPVなどにおいても限局性に網膜無血管野や線維増殖膜の存在する場合は黄斑回旋をきたすことがある.本症例は上耳側に限局した網膜無灌流域と網膜無血管野が形成されたため,同部位に向かって網膜血管や黄斑部が偏位し,さらに加齢によるPVDの進行に伴い牽引性網膜.離が進行したものと考えられる.硝子体手術では肥厚した後部硝子体膜が牽引性網膜.離の部位で強固に癒着しているので,硝子体鑷子で丁寧に.離し,術中に医原性裂孔を形成しないようにするのが重要である.文献1)MiyamotoT,KobayashiT,KidaTetal:Acaseoftrac-tionalretinaldetachmentassociatedwithcongenitalreti-nalvascularhypoplasiainthesuperotemporalquadranttreatedbyvitreoussurgery.BMCOphthalmol20:398,2020あたらしい眼科Vol.38,No.6,2021689

抗VEGF治療:加齢黄斑変性へのガレクチン-1の関与

2021年6月30日 水曜日

●連載108監修=安川力髙橋寛二88.加齢黄斑変性へのガレクチン.1神田敦宏北海道大学大学院医学研究院眼科学教室の関与VEGF阻害薬アフリベルセプトを用いた解析より,筆者らは新規血管新生因子としてガレクチン-1を同定した.ガレクチン-1は,VEGF-A非依存的にCVEGF受容体C2と結合し,細胞内シグナルを活性化することにより血管新生を惹起するほかに,網膜色素上皮における線維化の両方で病態形成にかかわる因子として機能する.はじめに超高齢社会を迎えたわが国では,感覚器の健康を維持することはますます重要課題となっている.加齢や生活習慣病が危険因子となり,糖尿病のみならず高血圧・動脈硬化などを引き起こし,さらには加齢黄斑変性(age-relatedCmaculardegeneration:AMD)や糖尿病網膜症を誘発し,それらが失明などの臓器機能低下・損失の上位を占めている.これら疾患に対する根本的治療法はないが,既存療法に加え,血管内皮増殖因子(vascularendothelialCgrowthCfactor:VEGF)を標的にした阻害薬が臨床応用され,その治療成績は向上しつつある.しかしながら,VEGF阻害薬に対して反応性が乏しい,または抵抗性を示す症例も報告されている.そのため,病態形成にかかわるCVEGF以外の分子標的の探索や新規治療の開発は,現在もなお幅広く展開されている.新規血管新生因子ガレクチン.1の同定VEGF阻害薬の一つであるアフリベルセプト(アイリーア)は,VEGF受容体(VEGFreceptor:VEGFR)-1と-2のそれぞれドメインC2およびC3から構成されている薬理学的にデザインされた遺伝子組換え融合糖蛋白質である1).この特徴ある構造により,VEGF-A以外にVEGF-Bや胎盤成長因子とも結合し,さらに他のVEGF阻害薬よりもCVEGF-Aに対して高い結合親和性などが報告されている.一方,天然に存在しない蛋白質であるため,予期せぬ効果・副作用を有する可能性がある.そこで筆者らは,アフリベルセプト結合新規蛋白質の同定を試みた.アフリベルセプトと網膜関連培養細胞を用いた免疫沈降・質量分析法を行った結果,アフリベルセプト新規結合蛋白質としてガレクチン-1の同定に成功した(図1)2).ガレクチン.1と血管新生ガレクチン-1は,糖鎖のなかでもガラクトースを特異的に認識するレクチンファミリーの一つで,発生,分化,形態形成,腫瘍転移,アポトーシス,線維化といったさまざまな生理的・病理的生命現象にかかわっていアフリベルセプト非存在下アフリベルセプト存在下VEGF-AVEGF-AVEGFR-2VEGFR-2図1ガレクチン.1による血管新生の機序とアフリGalectin-1Galectin-1ベルセプトアフリペルセプト細胞外糖鎖細胞外左:ガレクチン-1は,VEGF-A非依存的にCVEGFR-2のドメインC3に結合し,その下流細胞内シグナルを活性化して血管新生を亢進する.右:一方,アフリベルセプト存在下では,アフリベルセプトと結合するVEGFR-2リン酸化ため,その機能は抑制される.細胞内シグナル活性化血管内皮細胞増殖など細胞内亢進VEGFR-2リン酸化細胞内シグナル活性化亢進血管内皮細胞増殖など抑制抑制(83)あたらしい眼科Vol.38,No.6,2021C6870910-1810/21/\100/頁/JCOPY図2脈絡膜新生血管の分子病態へのガレクチン.1の関与VEGF-Aとともにガレクチン-1は血管内皮細胞にあるVEGFR2と結合し,その下流シグナルの分裂促進因子活性化蛋白質キナーゼ(ERK)1/2を活性化し,炎症・血管新生を亢進する.さらに,ガレクチン-1は網膜色素上皮細胞において,線維化や上皮間葉転換に深く関与するトランスフォーミング増殖因子-1(TGF-b1)/TGF-b受容体(TCbRI/II)経路の細胞内シグナルCSMAD2と共役し,線維化に繋がるその活性化にも関与する.る3).糖鎖は,核酸,蛋白質につぐ生命鎖を形成する生体情報高分子として知られ,糖鎖修飾は蛋白質の機能調節に重要な役割をもつ「翻訳後修飾」の現象として広く認識されている.そして,筆者らは糖尿病網膜症患者など由来の手術検体を用いた検討を行ったところ,非糖尿病患者に比べて,増殖糖尿病網膜症患者の硝子体中のガレクチン-1濃度は高値であったが,硝子体中のVEGF-A濃度とは相関しなかった2).さらに前房水内のガレクチン-1濃度は,糖尿病黄斑浮腫,血管新生および増殖性変化とともに上昇していることを明らかにした4).さらに,ガレクチン-1はCVEGF-A非依存的に網膜血管内皮細胞上のCVEGF受容体C2に存在するCN型糖鎖に結合して,細胞内シグナルを活性化することにより,血管内皮細胞の細胞増殖を活性化することで血管新生を惹起し,糖尿病網膜症における病態に関与する血管新生因子であることを報告した2)(図1).ガレクチン.1とAMDAMDでは,脈絡膜新生血管(choroidalCneovascular-ization:CNV)形成後の瘢痕化(線維化)が視力予後改善の妨げとなっており,問題になっている.ガレクチン-1は,血管新生以外にもさまざまな病態形成に関与することが報告されている.そこで筆者らは,滲出型AMDにともなうCCNVおよび網膜下線維化におけるガレクチン-1の関与について,レーザー誘導CCNVモデルマウスを用いて検討した.その結果,ガレクチン-1の過剰発現も欠損も,生理的な網膜細胞の分化や視機能には影響を与えないことがわかった.正常マウスへのレーザー照射によるCCNV形成では,網膜色素上皮・脈絡膜複合体におけるガレクチン-1の発現上昇が認められたが,ガレクチン-1欠損マウスではレーザー照射によるCVEGF受容体C2およびその下流の分子の発現が減少し,CNV形成も抑制された.また,ガレクチン-1欠損マウスでは,レーザー照射による網膜下線維化や上皮間葉転換マーカーの遺伝子発現,およびCSMADファミリーメンバーC2のリン酸化が抑制され,逆にガレクチン-1過剰発現マウスではCCNVおよび網膜下線維化形成が促進した.さらに,ヒト培養網膜色素上皮細胞や臨床検体を用いた解析でも,これらの結果を支持する同様の結果が得られた.以上の結果よりCCNVおよび網膜下線維化形成においてガレクチンC-1が重要な役割を果たしていることが示唆された5)(図2).おわりに糖鎖結合蛋白質ガレクチン-1は,AMDの病態形成にかかわる重要な鍵分子であることが示唆された.VEGF阻害薬に抵抗性を示す症例では,眼内のサイトカインの発現量のみならず,さまざまな蛋白質の糖鎖構造やガレクチン-1のような糖鎖結合蛋白質の発現が変化し,それらがCVEGF非依存的な炎症および血管新生などを惹起している可能性がある.文献1)HolashCJ,CDavisCS,CPapadopoulosCNCetal:VEGF-Trap:aCVEGFCblockerCwithCpotentCantitumorCe.ects.CProcCNatlCAcadSciUSAC99:11393-11398,C20022)KandaA,NodaK,SaitoWetal:A.ibercepttrapsgalec-tin-1,CanCangiogenicCfactorCassociatedCwithCdiabeticCreti-nopathy.SciRepC5:17946,C20153)CambyCI,CLeCMercierCM,CLefrancCFCetal:Galectin-1:asmallCproteinCwithCmajorCfunctions.CGlycobiologyC16:C137R-157R,C20064)KandaCA,CDongCY,CNodaCKCetal:AdvancedCglycationCendproductsClinkCin.ammatoryCcuesCtoCupregulationCofCgalectin-1indiabeticretinopathy.SciRepC7:16168,C20175)WuD,KandaA,LiuYetal:Galectin-1promoteschoroi-dalneovascularizationandsubretinal.brosismediatedviaepithelial-mesenchymalCtransition.CFASEBCJC33:2498-2513,C2019C688あたらしい眼科Vol.38,No.6,2021(84)

緑内障:幹細胞を用いた緑内障研究

2021年6月30日 水曜日

●連載252監修=山本哲也福地健郎252.幹細胞を用いた緑内障研究小林航東北大学大学院医学系研究科神経感覚器病態学講座眼科学分野iPS細胞の発明はこれまで再生医療やヒト組織の研究で使用されてきたCES細胞の倫理的な課題を克服し,大きなゲームチェンジャーとなった.現在ではヒトCiPS細胞を利用して緑内障の病態解明をめざすさまざまな研究が世界中で行われている.●はじめに緑内障はわが国の失明原因の第C1位であり,原因不明の視神経障害から視機能障害をきたす疾患である.これまでは眼圧が高いことが危険因子と考えられていたが,循環障害や酸化ストレス,炎症などさまざまな因子が複雑に交絡した多因子疾患と考えられている.緑内障の基礎研究はマウスやラットといった小動物を用いて行われることが多いが,眼球の大きさや黄斑がないといった構造上の違い,摂取している食物の違い,夜行性といった行動様式の違いなどから,得られた研究データをそのまま臨床応用するには慎重な議論が必要で図1ヒトiPS細胞由来網膜神経節細胞の作製a:ヒトCiPS細胞の培養.Cb:ヒトCiPS細胞由来立体網膜組織の作製.c:ヒトCiPS細胞由来立体網膜組織中の網膜神経節細胞(青:DAPI,赤:BRN3B).d:ヒトiPS細胞由来立体網膜組織から単離培養した網膜神経節細胞.ある.対してヒトの眼組織を使用する研究は倫理的な問題からわが国では困難であり,治療に直結するようなトランスレーショナルリサーチがなかなか進まないのが現状であった.この課題を克服するツールとして有用なのがCiPS細胞(inducedCpluripotentCstemcell)である1).これまでの幹細胞研究の主流であったCES細胞(embryonicCstemcell)とは異なり,皮膚や血液といった体細胞から作製できるため幹細胞研究のハードルが非常に低くなった.さらに患者由来のCiPS細胞(疾患特異的CiPS細胞)を作製できることがこの細胞のもっとも有用な側面であると考えられる.(81)あたらしい眼科Vol.38,No.6,2021C6850910-1810/21/\100/頁/JCOPYヒトiPS細胞由来網膜神経節細胞疾患iPS細胞由来網膜神経節細胞化合物ライブラリープレート(ハイスクールプットスクリーニング)図2ヒトiPS細胞由来網膜神経節細胞研究の応用例アカデミア創薬スクリーニング.●iPS細胞由来網膜神経節細胞の作製iPS細胞の発明は画期的であるが,緑内障研究に応用するためには,幹細胞から網膜全体や網膜神経節細胞へ分化誘導する方法の確立が必要であった.その難題もiPS細胞の発明からわずか数年で無血清凝集浮遊培養法によりヒトCiPS細胞由来立体網膜組織が作製できたことで克服された2).この発明を契機に,世界中でさまざまなタイプのヒトCiPS細胞由来網膜組織および網膜神経節細胞が作製されるようになっている.近年ではヒトCiPS細胞由来網膜神経節細胞を高純度で神経突起伸長を伴いながら培養することが可能になっている3).また,Leber遺伝性視神経症や正常眼圧緑内障といった疾患患者由来のヒトCiPS細胞由来網膜神経節細胞の作製も報告されており,その病態解明に貢献することが期待される4,5).C●iPS細胞由来網膜神経節細胞研究の応用Invitroで網膜神経節細胞の研究を行う際に直面するのが,その細胞分画の少なさである.マウスやラットの網膜から網膜神経節細胞を単離して統計学的検討および再現性の確認を行うためにはかなりの数の個体を準備する必要があるが,iPS細胞由来網膜神経節細胞では分化誘導するCiPS細胞数を増やすことにより,ある程度の細胞数を確保することが可能である.加圧障害モデル,酸化ストレス障害モデルやグルタミン酸興奮毒性モデルなどの緑内障関連視神経障害モデルを作製し,これらの障害モデルに対して網羅的遺伝子発現解析やハイスループット薬剤スクリーニングを施行することにより神経障害のメカニズムを比較検討し,各々の障害に神経保護効果をもつような創薬研究へ応用することが可能である.一方で,この立体網膜組織には網膜血管が存在せず,C686あたらしい眼科Vol.38,No.6,2021網膜色素上皮や脈絡膜といった組織も存在していないため,まだまだ研究には制限がある.動物モデルとCiPS細胞由来網膜神経節細胞をうまく組み合わせることによって病態解明,臨床応用へとつながることが期待される.C●おわりにヒトCiPS細胞から網膜神経節細胞を作製することが可能になり,invitroで神経突起伸長を伴いながら維持培養することが可能になった.今後はいよいよ傷害された網膜神経節細胞および視神経を再生するための網膜神経節細胞移植療法への挑戦が始まるだろう.iPS細胞そして幹細胞由来網膜組織の発明をリードしたわが国からまた新たなブレイクスルーを起こすために,さまざまな研究機関,研究分野がその英知を集約し垣根を越えて協力することを期待している.文献1)TakahashiT,YamanakaS:InductionofpluripotentstemcellsCfromCmouseCembryonicCandCadultC.broblastCculturesCbyde.nedfactors.CellC126:663-676,C20062)NakanoCT,CAndoCS,CTakataCNCetal:Self-formationCofCopticCcupsCandCstorableCstrati.edCneuralCretinaCfromChumanESCs.CellStemCellC10:771-785,C20123)KobayashiW,OnishiA,TuHYetal:CulturesystemsofdissociatedCmouseCandChumanCpluripotentCstemCcell-derivedCretinalCganglionCcellsCpuri.edCbyCtwo-stepCimmu-nopanning.IOVSC59:776-787,C20184)WuCYR,CWangCAG,CChenCYTCetal:BioactivityCandCgeneCexpressionCpro.lesCofChiPSC-generatedCretinalCganglionCcellsCinCMT-ND4CmutatedCLeber’sChereditaryCopticCneu-ropathy.ExpCellResC363:299-309,C20185)VanderWallKB,HuangKC,PanYetal:RetinalganglioncellsCwithCaCglaucomaOPTN(E50K)mutationCexhibitCneurodegenerativeCphenotypesCwhenCderivedCfromCthree-dimensionalCretinalCorganoids.CStemCCellCReportsC15:C52-66,C2020(82)

屈折矯正手術:LASIK後の幸福度

2021年6月30日 水曜日

●連載253253.LASIK後の幸福度監修=木下茂大橋裕一坪田一男綾木雅彦慶應義塾大学医学部眼科学教室松隈信一郎慶應義塾大学医学部精神神経科学教室屈折矯正手術がもたらす患者の幸福度についてはほとんど研究されていない.LASIK手術による患者の幸福度や幸福度に与える因子を検討した結果,LASIK手術C1カ月後,幸福度は有意に増加してその後低下し,術後6カ月には術前値に戻った.幸福度の減少度と年齢,術前幸福度,術後裸眼視力とに相関が認められた.●はじめに幸福感や感謝などのポジティブな感情,また,勇敢さや誠実さなどの徳性の強みを科学的に研究する試みとして,1998年にポジティブサイコロジーという新しい心理学の学問領域が設立されたが,それ以来,欧米を中心に幸福感が健康にもたらすプラスの影響について,科学的な検証が盛んに実施されており,幸福感と長寿の関連性についても報告されている1).それゆえ,医療において,患者の身体的な治療のみでなく,治療による患者の幸福度への影響も検討するに値するテーマになったといえる.ポジティブサイコロジーにおける幸福感と心身の健康についての研究は,おもに精神医学や公衆衛生学の領域で実施されることが多いが,眼科領域においては,屈折矯正手術が患者の幸福度にどのような影響がもたらされるかはほとんど研究されていない.今回筆者らはLASIK手術が患者の幸福度にどのような影響を与えるのか,また患者の術後の幸福度に影響を与える因子は何かを検討した2).C●LASIK後の幸福度対象はCLASIK手術を受けたC472例(平均年齢C34.5C±9.7歳)で,方法は術前,術後C1カ月,3カ月,6カ月,12カ月の視力,満足度,幸福度を後ろ向きに解析した.幸福度を測定する指標として,ポジティブサイコロジーの領域で妥当性,信頼性がともに実証されている主観的幸福感尺度(SubjectiveHappinessScale:SHS.表1)3)を採用し,SHSに影響する因子を特定するために年齢,裸眼視力,裸眼近見視力,自覚屈折度数,手術満足度を測定した.単回帰と重回帰分析の結果,SHSはCLASIK手術後C1カ月後増加し,術後C3カ月には術前値に戻っていた(表2,図1).40歳以上の中高年群C130人はC40歳未満の若年群C342人より術前の幸福度は高いが,術後は両群の差はなくなった.また,重回帰分析の結果,最終受診時のCSHSと術後C1カ月のCSHSの差は年齢,術前のCSHS,術後C1カ月のCSHS,術後の裸眼視力と相関があり,回帰分析によると,術後C6カ月のCSHSの数値は術前のSHS,術後C1カ月のCSHS,術後C6カ月の手術満足度と相関があった.LASIK手術により視力が改善され,幸福度が高まることは予測通りであるが,術後C6カ月には術前値に戻っていたことは臨床上重要と思われる.これは,人間の幸福度は時間の経過とともに各々の基準値まで戻る傾向にあるという「幸せのセットポイント理論」で説明できる4).人間は「慣れの生き物」であり,その環境に適応する力がある.LASIKに関しては,術後C3カ月,6カ月,12カ月の時点において,患者個々人がその時点で表1主観的幸福感尺度の質問票(SubjectiveHappinessScale:SHS)1.全般的にみて,わたしは自分のことを()であると考えている(非常に不幸)C1234567(非常に幸福)C2.わたしは,自分と同年輩の人と比べて,自分を()であると考えている(より不幸な人間)C1234567(より幸福な人間)C3.全般的にみて,非常に幸福な人たちがいます.この人たちは,どんな状況のなかでも,そこで最良のものをみつけて,人生を楽しむ人たちです.あなたは,どの程度,そのような特徴をもっていますか?(まったくない)C1234567(とてもある)C4.全般的にみて,非常に不幸な人たちがいます.この人たちは,うつ状態にあるわけではないのに,はたから考えるよりも,まったく幸せではないようです.あなたは,どの程度,そのような特徴をもっていますか?(まったくない)C1234567(とてもある)(79)あたらしい眼科Vol.38,No.6,2021C6830910-1810/21/\100/頁/JCOPY表2LASIK患者の心理学的指標と眼科検査結果術前術後C1カ月術後C3カ月術後C6カ月主観的幸福感尺度C5.20±0.94C5.35±0.94(C0.002)C5.30±0.97(C0.999)C5.16±1.01(C0.999)手術満足度C─C1.58±0.66C1.57±0.71(C0.999)C1.47±0.62(C0.999)裸眼視力(logMAR)C1.14±0.31-0.09±0.15-0.09±0.15-0.10±0.13球面度数(D)-4.96±2.32C0.02±0.41-0.03±0.40-0.06±0.39乱視度数(D)C0.84±0.75C0.12±0.29C0.11±0.26C0.11±0.27()内はCp値(Dunnett検定:vs.主観的幸福感尺度の術前値,vs.手術後C1カ月の手術満足度)主観的幸福感尺度5.65.55.45.35.25.154.9**若年群(40歳未満)(342人)中高年群(40歳以上)(130人)術前術後1カ月3カ月6カ月時間図1年代別のLASIK後の主観的幸福感の経過術前(*p=0.005)と術後C1カ月(*p<0.001)では中高年群(グレー)が若年群(赤)よりも幸福度が高い.しかし,術後C3カ月(p=0.155)と術後C6カ月では有意差はなかった.の環境に適応したことにより,幸福に関する内的な基準が変わった(レスポンスシフト)ことが影響したと考えられる.また,術後C1カ月からC3カ月の間で中高年群の幸福度の低下が大きかった.これは,若年群は裸眼視力が改善され,老眼もなく遠近ともに眼鏡が不要になるという恩恵を享受できたが,老眼により裸眼近見視力が低下した中高年群は,その状況に適応し妥協を受け入れることが困難だったのかもしれない.また,LASIK手術は成功しても,実生活では加齢による羞明やドライアイのために眼鏡や点眼が必要になることも幸福度を下げたかもしれない.年齢以外の因子として,術前のCSHSが術後1~3カ月のCSHSの低下度と相関することも興味深い.幸せな人は不幸せな人よりも人生のイベントをより前向きに捉える傾向があると報告されているように5),もともと幸せな人はCLASIK手術による裸眼視力の改善をより前向きにとらえた可能性が高い.また,幸福度は不同視群と正常群とで同等であったC684あたらしい眼科Vol.38,No.6,2021が,不同視の若年群の患者は最終診療時により低い手術満足度を示した.モノビジョンを目的とした不同視では最終診療時の手術満足度は低く,術前にシミュレーションを行っていても,術後満足度が低かった.不同視の患者は裸眼視力の回復に幸せを感じる一方,固視の不安定さや不十分な両眼視機能のために不満なのかもしれない.C●おわりに本研究により,LASIK手術後の幸福度は一時的に高まるが,術後C6カ月には術前値に戻り,低下度には年齢や術前の幸福度,術後裸眼視力と関連があったことが示された.LASIK手術前の中高年の患者への指示や説明は,より注意を払うべきであろう.また,術後に不同視をきたした若年患者に対しても特別な配慮が必要である.世界保健機構(WHO)憲章でも「健康とは,肉体的,精神的および社会的に完全に良好な状態であり,単に疾病または病弱の存在しないことではない」(筆者らの抄訳)と定義されているように,幸福度と心身の健康の関連が明らかになってきた時代に,患者を幸せにする医療とは何かを改めて考えたい.文献1)GanY:HappyCpeopleCliveClongerCandbetter:AdvancesCinresearchonsubjectivewell-being.ApplPsycholHealthWellBeingC12:3-6,C20202)NegishiCK,CTodaCI,CAyakiCMCetal:SubjectiveChappinessCandCsatisfactionCinCpostoperativeCAnisometropicCpatientsCafterCrefractiveCsurgeryCforCmyopia.CJCClinCMedC9:3473,C20203)島井哲志,大竹恵子,宇津木成介ほか:日本版主観的幸福感尺度(SubjectiveHappinessScale:SHS)の信頼性と妥当性の検討.日本公衆衛生雑誌51:845-853,C20044)BrickmanP,CoatesD,Jano.-BulmanR:LotterywinnersandCaccidentvictims:isChappinessCrelative?CJCPersCSocCPsycholC36:917-927,C19785)LyubomirskyS:WhyCareCsomeCpeopleChappierCthanCoth-ers?CTheCroleCofCcognitiveCandCmotivationalCprocessesCinCwell-being.AmPsychol56:239-249,C2009(80)

眼内レンズ:白内障手術とDMEK同時手術のポイント

2021年6月30日 水曜日

眼内レンズセミナー監修/大鹿哲郎・佐々木洋415.白内障手術とDMEK同時手術の草野雄貴山口剛史東京歯科大学市川総合病院眼科ポイント白内障手術と,国内ではまだ普及途上のCDescemet膜角膜内皮移植術(DMEK)の同時手術の重要なポイントを紹介する.CCCを小さく行うこと,DMEK施行時はしっかり縮瞳を行うこと,親水性アクリル製の眼内レンズは避けること,術後の遠視化を考慮した眼内レンズを選ぶことである.以上を注意すれば白内障手術・DMEK同時手術も恐れることはない.●はじめに水疱性角膜症をはじめとする角膜内皮機能不全に対する外科的治療としてCDescemet膜.離角膜内皮移植術(DescemetC’sCstrippingCautomatedCendothelialCkerato-plasty:DSAEK)などの角膜内皮移植術が開発され,手術件数も増えつつある.Descemet膜と内皮細胞層よりなるシートのみを移植するCDescemet膜角膜内皮移植術(Descemet’sCmembraneCendothelialkeratoplasty:DMEK)は,DSAEKと比較してさらに術後早期より良好な視力が得られる.本稿では今後増えると予想される白内障手術・DMEK同時手術について紹介する.C●症例81歳,女性.両眼の視力低下と痛みで紹介され受診した.緑内障で点眼加療中であった.視力は右眼C0.2(n.c),左眼C0.06(n.c),眼圧は右眼C14CmmHg,左眼C13mmHgであった.スペキュラーマイクロスコープでは両眼角膜内皮細胞密度減少(右眼:1,000台/mmC2,左眼:測定不能)を認め,角膜形状解析検査では左眼は角膜が肥厚しており水疱性角膜症の状態(図1)であった.スリット検査では両眼の浅前房と白内障(Emery-Little分類3)を認めた.左眼の白内障手術・DMEK同時手術を行った.キシロカインのCTenon.下麻酔を行い,まずは白内障手術を行った.角膜は浮腫のため視認性が悪かったので,上皮を.離して通常の超音波乳化吸引術+眼内レンズ(intraocularlens:IOL)挿入術を行い,術前計算でC.0.5D狙いのC1ピースCIOLを挿入した.引き続きDMEKを行った.まず,角膜表面に直径C8.0Cmmのマーキングを行い,逆シンスキーフックを用いてCDescemet膜.離を行った.その次に硝子体カッターでC6時方向に周辺虹彩切除を行い,前房内に粘弾性物質が残らないようにCI/Aにて洗浄,オビソートにて瞳孔を縮瞳させ,直径C7.5Cmmのグラフトを挿入,創口をC10-0ナイロン糸で縫合した.グラフトのセンタリングを整え展開し,20%CSF(六フッ化硫黄)を前房内に充.してC10分間仰臥位のま6まとし,最後にベタメタゾン酸エステルナトリウム(リンデロン注)2Cmgの結膜下注射を行った.術中の写真を図2に示す.術後経過は良好で,3カ月で左眼視力はC0.7p(n.c)まで回復した(図3).C●同時手術のポイント白内障手術・DMEK同時手術を成功させるには,い図1術前の所見角膜形状解析では角膜中心部の厚みはC900Cμmを超え,前眼部COCTではCDescemet膜皺襞,著明な実質,上皮浮腫を伴っている.スリット所見でも水疱性角膜症の状態がわかる.(77)あたらしい眼科Vol.38,No.6,2021C6810910-1810/21/\100/頁/JCOPY図2術中所見a:小さめのCCC.視認性の悪いなかで確実に核処理をする.Cb:Descemet膜.離.Cc:グラフト展開.図3術後3カ月の所見角膜厚は正常まで回復し,術前あったCDescemet膜皺襞は改善している.スリット所見ではCDMEKを行ったことがわからないくらい角膜浮腫がなくなった.くつかポイントがある.一つ目は白内障手術時に連続円形切.(continuousCcurvilinearcapsulorrhexis:CCC)を通常より小さく行うことである.DMEKはグラフト展開の際に前房を虚脱させるため,CCCが大きいとIOLが前房内に脱臼する危険性がある.このリスクを抑えるために普段より小さなCCCCに留めておく.筆者の施設ではC4.0~4.5Cmmを目安に行っている.挿入するIOLはC1ピースでもC3ピースでも問題ない.二つ目は白内障術後のグラフト挿入の際にしっかりとアセチルコリン(オビソート)を用いて縮瞳させることである.このときに縮瞳が不十分であるとCIOLの前房脱臼やグラフトの虹彩下迷入のリスクが上がり,グラフトの展開の難易度が高くなる.海外ではCDMEK時の縮瞳を優先し,白内障手術での散瞳はフェニレフリンのみを使用する術者もいるとのことである.三つ目は術後の遠視化(hyperopicshift)である.DSAEKでは知られているがDMEKでも術後角膜後面の急峻化と角膜前面の平坦化のため遠視化が起こる.このためCIOLは本来の狙いよりやや近視を狙っておく.C.0.75~C.1.0Dの屈折目標を設定することで残余遠視を少なくできる.また,術後に空気を入れるため,親水性アクリルCIOLは避けたほうが望ましいとされる.以上のC3点が白内障手術・DMEK同時手術成功の鍵を握っている.同時手術を恐れすぎることはないが,術後は,DMEK単独と比較して二重前房が起きやすく,角膜内皮減少が早い1)との報告があるので,慎重な経過観察が必要である.文献1)ShahnazaryanCD,CHajjarCSeseCA,CHollickEJ:EndothelialCcellClossCafterCDescemet’sCmembraneCendothelialCkerato-plastyforFuchs’endothelialdystrophy:DMEKcomparedtotripleDMEK.CAmJOphthalmolC218:1-6,C2020

コンタクトレンズ:コンタクトレンズの処方とフォロー 1.アレルギー性結膜炎

2021年6月30日 水曜日

・・提供コンタクトレンズセミナーコンタクトレンズユーザーの満足度向上をめざすコンタクトレンズの処方とフォロー1.アレルギー性結膜炎■はじめに前回のセミナーまでC12回にわたって「今だからハードコンタクトレンズを見直す」というサブテーマのもとに,ハードコンタクトレンズ(HCL)処方の基礎知識について解説した.今回からはCHCLに限らず,ソフトコンタクトレンズ(SCL)両方のコンタクトレンズ(CL)ユーザーの満足度を向上させる方法について解説する.C■コンタクトレンズ装用時の点眼CL装用中にアレルギー性結膜炎が生じると,「かゆみ」や「メヤニが出る」といった訴えのほかに,レンズが汚れて「くもる」(図1)とか「レンズがずれる」(図2)というような苦情が出てくる.基本的には抗アレルギー点眼薬を使用して対処することになるが,点眼薬のC60%には防腐剤として塩化ベンザルコニウム(benzalkoni-umchloride:BAK)が含まれている点を考慮しなくてはならない.CL非装用眼においても,BAKは重篤な角膜上皮障害を起こす可能性があることはよく知られている.CLを装用したまま点眼すると,BAKが非装用時よりも長時間角結膜に作用する危険性と,CL内に沈着しないかという危惧もある.以上のことからCCLをはずして点眼するように指示することが多かった.しかし,CLを装脱着する際にはCCLが細菌などに汚染してしまう可能性が増えるし,CLユーザーにとっては手間がかかってしまう.1990年代に患者から,点眼はCCLをしたままでよいのという質問をよく受け,文献的にその回答を探してみたが,基礎実験によるデータの結果はすべてが否定的なものであった1~6).そこで,1997年のC1年間にCCLを装用したまま点眼薬を使用したC244人についてレトロスペクティブに調査を行った.使用点眼薬としては抗アレルギー薬と抗ドライアイ薬が過半数を占めていたが,抗生物質や抗緑内障薬,抗白内障薬なども認められた.一時的使用群(1カ月未満)と継続的使用群(1カ月以上)についてカルテ上で,明らかに点眼薬によって生じたと思われる角結膜障害の有無について確認したが,両群ともにそのような障害は認められなかった7).また,各種SCL装着時にCBAKを防腐剤として含有する数種類の点(75)C0910-1810/21/\100/頁/JCOPY小玉裕司小玉眼科病院図1アレルギー性結膜炎によるレンズの汚れレンズの表面に汚れが付着してくもりの原因になる.HCLでもCSCLでも同じことが生じる.図2レンズの汚れによるレンズのズレHCLでもCSCLでも,レンズ表面が汚れるとレンズが上方に引き上げられて良好な視力が得られない.乱視用CSCLでは軸の安定性が不良になることもある.眼液をいろいろなパターンで使用させ,SCL中に吸着したCBAKの放出量を測定してみた.その結果,SCLの種類によってCBAKの検出量が異なること,5分間隔で頻回点眼すると検出量が増えること,ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を使用すると検出量が増えることなどが判明した.しかし,BAKの検出量は予想よりもはるかに微量であり,頻回点眼をしないなどの注意をして,定期検査をこまめにすれば,CL装用時の点眼液使用は比較的安全であると推察された8).C■アレルギー性結膜炎への対処前述したようにCCL装用時の点眼液使用は,頻回点眼を避けて定期検査をこまめにしながらであれば問題ないとは思われるが,可能であればCBAKを含有しない点眼液を選択したい.そこで筆者は防腐剤としてクロロブタノールとパラベン類を含有したアシタザノラスト水和物点眼液をCHCLにしてもCSCLにしても処方することが多かった.この点眼液によるCSCLへの主成分と防腐剤の吸着量も調査したが,いずれも極微量であった9).最近ではCBAKを含有しないエピナスチン塩酸塩点眼液を使用することも多い.あたらしい眼科Vol.38,No.6,2021C679図3アレルギー性結膜炎上眼瞼を翻転すると濾胞の形成が著明である.C■強度アレルギー性結膜炎や巨大乳頭性結膜炎への対処抗アレルギー点眼液のみでは改善しない症例(図3,4)においては,ステロイド点眼液の併用もやむをえない.CL装用のまま抗アレルギー点眼液を使用し,まずはフルオロメトロン点眼液を濃度の薄いほうから,CL装用前,装脱後,眠前のC3回ほど併用させる.改善しない場合は濃度を上げるか,デキサメタゾンメタスルホ安息香酸エステルナトリウム点眼液をこれも濃度の薄いほうから同様に併用させる.最終的にはベタメタゾンリン酸エステルナトリウム点眼液を濃度の薄いほうから同様に併用させる.このようにステロイド点眼液を併用させる場合は,定期検査を細かく設定して,感染の有無,眼圧上昇の有無などを細心の注意を払ってチェックすることが重要である.アレルギー性結膜炎が強い時期には,1日使い捨てCSCLを使用させることも効果的であるし,可能であればその期間はCCLの使用を控えさせる.非常にまれなケースとして,円錐角膜などの不正乱視や強度近視などで,CL装用が日常生活を送るうえで必須の場合は,抗アレルギー点眼液とともにステロイド点眼液をCCL装用中に点眼させることがある.その場合は症状の改善にしたがって,ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム点眼液,デキサメタゾンメタスルホ安息香酸エステルナトリウム点眼液,フルオロメトロン点眼液と変更していき,ステロイド点眼液のCCL上の点眼離脱をめざし,最終的には抗アレルギー点眼液のみでの対処で図4巨大乳頭性結膜炎CL装用者の上眼瞼を翻転すると巨大乳頭の形成が認められることがある.可能になれば理想的である.その間も定期検査を細かく設定して,感染の有無,眼圧上昇の有無などをチェックしなければならないことはいうまでもない.文献1)GassetAR:Benzalkoniumchloridetoxicitytothehumancornea.AmJOphthalmolC84:169-171,C19772)P.sterCRR,CBursteinN:TheCe.ectCofCophthalmicCdrugs,Cvehiclesandpreservativesoncornealepithelium:ascan-ningCelectronCmicroscopeCstudy.CInvestCOphtalmolC15:C246-259,C19763)BurnsteinNL:CornealCcytotoxicityCofCtopicallyCappliedCdrugs,CvehiclesCandCpreservatives.CSurvCOphthalmolC25:C15-30,C19804)高橋信夫,向井佳子:点眼剤用防腐剤塩化ベンザルコニウムの細胞毒性とその作用機序-細胞培養学的検討.日本の眼科58:945-950,C19875)島﨑潤:点眼液の防腐剤とその副作用.眼科C33:533-538,C19916)濱野孝,坪田一男,今安正樹:点眼薬中の防腐剤が角膜上皮に及ぼす影響-涙液中CLDH活性を指標として.眼紀C42:780-783,C19917)小玉裕司,北浦孝一:コンタクトレンズ装用上における点眼使用の安全性について.あたらしい眼科C17:267-271,C20008)小玉裕司,北浦孝一:ソフトコンタクトレンズ装用上における点眼使用の安全性について.日コレ誌42:9-14,C20009)小玉裕司:コンタクトレンズ装用上におけるアシタザノラスト水和物点眼液(ゼペリンCR点眼液)の安全性.あたらしい眼科20:373-377,C2003

写真:ノカルジア角膜炎

2021年6月30日 水曜日

写真セミナー監修/島﨑潤横井則彦445.ノカルジア角膜炎福岡秀記京都府立医科大学大学院医学研究科視覚再生外科学図1前眼部所見瞳孔領の角膜実質浅層に散在する白色沈着と前房蓄膿を認める.図3フルオレセイン染色所見白色沈着部に一致した角膜上皮欠損を認める.図4擦過組織のグラム染色画像分枝弯曲をもつグラム陽性菌を多数認める.(73)あたらしい眼科Vol.38,No.6,2021C6770910-1810/21/\100/頁/JCOPY症例は78歳,男性.現病歴として濾胞性リンパ腫があり,レナリドミドとリツキシマブによる治療でコントロールされている.眼外傷の既往歴はない.7カ月前に左眼の視力低下と異物感があり近医を受診した.所見よりヘルペス角膜炎と診断されアシクロビル眼軟膏を処方されるも改善せず,4カ月経過した時点で地元の総合病院に紹介された.ヘルペス角膜炎治療強化のためバラシクロビル内服に加えベタメタゾン点眼を処方されるも,前房炎症が改善しないため,プレドニン50Cmg内服が追加された.その後改善がないため大学病院に紹介され,その後当院を紹介受診した.紹介受診時,矯正視力は指数弁.左角膜中央部の潰瘍と,潰瘍に一致し実質浅層に散在した白色沈着,前房内炎症と前房蓄膿を認めた(図1~3).角膜感染症を疑い角膜擦過物の検鏡や培養検査を行った.グラム染色からは分枝湾曲をもつグラム陽性菌を多数認めた(図4).培養検査で,CNocardiaspeciesと同定され,薬剤感受性試験の結果,レボフロキサシン,モキシフロキサシンの薬剤耐性を認めた.ノカルジアは,非常にまれな眼感染症の起炎菌である.角結膜,強膜など眼科領域のさまざまな組織への感染の報告があるが,そのなかでも角膜への感染が多い1).角膜炎の臨床像が他の原因菌の角膜炎と似ているため,診断が遅れることがある.ノカルジア感染症は,細菌性角膜炎の第一選択薬として一般的に使用されているフルオロキノロン系薬剤には反応しない.しかし,適切な点眼薬を選択すれば速やかに反応し,良好な予後が得られることが多い.ノカルジア属は土壌,泥などハウスダスト中などに存在する常在の微生物であるが,眼や呼吸器には正常な細菌叢として存在せず,温帯や熱帯などの温暖な地域で多く存在する.眼への感染は外傷,コンタクト装用,手術やステロイド使用がリスクとなる2).植物,砂利,釘などが外傷要因として報告されている.ノカルジアは放線菌科に属する好気性のグラム陽性菌で,非運動性,枝分かれした桿菌を呈する.ノカルジア属には,CN.Camarae,CN.Casteroides,CN.Cbrasilinesis,CN.Cbrevi-catea,CN.Ccarnea,CN.Ccaviae,CN.Cfarcinica,CN.Cnova,CN.Cpinensis,N.seriolae,N.transvalensis,N.vaccinniなど少なくともC12種が認められている1).ノカルジア角膜炎は,非特異的な角膜点状表層角膜症,または衛星病変を伴う花輪状の角膜浸潤を呈する.浸潤は通常,角膜の瞳孔領近傍に位置し,周辺の実質は透明であることが多い.前房炎症と前房蓄膿を伴うことが多いが眼圧は通常正常である3).ノカルジアはアミノグリコシド系抗菌薬やスルホンアミドに対して良好な感受性を示すことが多い.最近の研究では,すべてのノカルジア種に対しアミカシンが効果的と報告されている4).シプロフロキサシンやクラリスロマイシンなどのフルオロキノロン系抗菌薬の感受性は菌種によって異なるが,多くの種でシプロフロキサシンに耐性を示すことが報告されている5).文献1)SridharMS,GopinathanU,GargPetal:Ocularnocardiainfectionswithspecialemphasisonthecornea.SurvOph-thalmolC45:361-378,C20012)SridharCMS,CSharmaCS,CReddyCMKCetal:Clinicomicrobio-logicalCreviewCofCNocardiaCkeratitis.CCorneaC17:17-22,C19983)SrinivasanM,SharmaS:Nocardiakeratitisasacauseofcornealulcer.ArchOphthalmolC105:464,C19874)ReddyCAK,CGargCP,CKaurI:SpeciationCandCsusceptibilityCofNocardiaisolatedfromocularinfections.ClinMicrobiolInfectC16:1168-1171,C20105)GlupczynskiCY,CBerhinCC,CJanssensCMCetal:Determina-tionCofCantimicrobialCsusceptibilityCpatternsCofCNocardiaCspeciesCfromCclinicalCspecimensCbyCEtest.CClinCMicrobiolCInfectC12:905-912,C2006