あたらしい眼科

●連載108監修＝安川力髙橋寛二88.加齢黄斑変性へのガレクチン.1神田敦宏北海道大学大学院医学研究院眼科学教室の関与VEGF阻害薬アフリベルセプトを用いた解析より，筆者らは新規血管新生因子としてガレクチン-1を同定した．ガレクチン-1は，VEGF-A非依存的にCVEGF受容体C2と結合し，細胞内シグナルを活性化することにより血管新生を惹起するほかに，網膜色素上皮における線維化の両方で病態形成にかかわる因子として機能する．はじめに超高齢社会を迎えたわが国では，感覚器の健康を維持することはますます重要課題となっている．加齢や生活習慣病が危険因子となり，糖尿病のみならず高血圧・動脈硬化などを引き起こし，さらには加齢黄斑変性（age-relatedCmaculardegeneration：AMD）や糖尿病網膜症を誘発し，それらが失明などの臓器機能低下・損失の上位を占めている．これら疾患に対する根本的治療法はないが，既存療法に加え，血管内皮増殖因子（vascularendothelialCgrowthCfactor：VEGF）を標的にした阻害薬が臨床応用され，その治療成績は向上しつつある．しかしながら，VEGF阻害薬に対して反応性が乏しい，または抵抗性を示す症例も報告されている．そのため，病態形成にかかわるCVEGF以外の分子標的の探索や新規治療の開発は，現在もなお幅広く展開されている．新規血管新生因子ガレクチン.1の同定VEGF阻害薬の一つであるアフリベルセプト（アイリーア）は，VEGF受容体（VEGFreceptor：VEGFR）-1と-2のそれぞれドメインC2およびC3から構成されている薬理学的にデザインされた遺伝子組換え融合糖蛋白質である1）．この特徴ある構造により，VEGF-A以外にVEGF-Bや胎盤成長因子とも結合し，さらに他のVEGF阻害薬よりもCVEGF-Aに対して高い結合親和性などが報告されている．一方，天然に存在しない蛋白質であるため，予期せぬ効果・副作用を有する可能性がある．そこで筆者らは，アフリベルセプト結合新規蛋白質の同定を試みた．アフリベルセプトと網膜関連培養細胞を用いた免疫沈降・質量分析法を行った結果，アフリベルセプト新規結合蛋白質としてガレクチン-1の同定に成功した（図1）2）．ガレクチン.1と血管新生ガレクチン-1は，糖鎖のなかでもガラクトースを特異的に認識するレクチンファミリーの一つで，発生，分化，形態形成，腫瘍転移，アポトーシス，線維化といったさまざまな生理的・病理的生命現象にかかわっていアフリベルセプト非存在下アフリベルセプト存在下VEGF-AVEGF-AVEGFR-2VEGFR-2図1ガレクチン.1による血管新生の機序とアフリGalectin-1Galectin-1ベルセプトアフリペルセプト細胞外糖鎖細胞外左：ガレクチン-1は，VEGF-A非依存的にCVEGFR-2のドメインC3に結合し，その下流細胞内シグナルを活性化して血管新生を亢進する．右：一方，アフリベルセプト存在下では，アフリベルセプトと結合するVEGFR-2リン酸化ため，その機能は抑制される．細胞内シグナル活性化血管内皮細胞増殖など細胞内亢進VEGFR-2リン酸化細胞内シグナル活性化亢進血管内皮細胞増殖など抑制抑制（83）あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021C6870910-1810/21/\100/頁/JCOPY図2脈絡膜新生血管の分子病態へのガレクチン.1の関与VEGF-Aとともにガレクチン-1は血管内皮細胞にあるVEGFR2と結合し，その下流シグナルの分裂促進因子活性化蛋白質キナーゼ（ERK）1/2を活性化し，炎症・血管新生を亢進する．さらに，ガレクチン-1は網膜色素上皮細胞において，線維化や上皮間葉転換に深く関与するトランスフォーミング増殖因子-1（TGF-b1）/TGF-b受容体（TCbRI/II）経路の細胞内シグナルCSMAD2と共役し，線維化に繋がるその活性化にも関与する．る3）．糖鎖は，核酸，蛋白質につぐ生命鎖を形成する生体情報高分子として知られ，糖鎖修飾は蛋白質の機能調節に重要な役割をもつ「翻訳後修飾」の現象として広く認識されている．そして，筆者らは糖尿病網膜症患者など由来の手術検体を用いた検討を行ったところ，非糖尿病患者に比べて，増殖糖尿病網膜症患者の硝子体中のガレクチン-1濃度は高値であったが，硝子体中のVEGF-A濃度とは相関しなかった2）．さらに前房水内のガレクチン-1濃度は，糖尿病黄斑浮腫，血管新生および増殖性変化とともに上昇していることを明らかにした4）．さらに，ガレクチン-1はCVEGF-A非依存的に網膜血管内皮細胞上のCVEGF受容体C2に存在するCN型糖鎖に結合して，細胞内シグナルを活性化することにより，血管内皮細胞の細胞増殖を活性化することで血管新生を惹起し，糖尿病網膜症における病態に関与する血管新生因子であることを報告した2）（図1）．ガレクチン.1とAMDAMDでは，脈絡膜新生血管（choroidalCneovascular-ization：CNV）形成後の瘢痕化（線維化）が視力予後改善の妨げとなっており，問題になっている．ガレクチン-1は，血管新生以外にもさまざまな病態形成に関与することが報告されている．そこで筆者らは，滲出型AMDにともなうCCNVおよび網膜下線維化におけるガレクチン-1の関与について，レーザー誘導CCNVモデルマウスを用いて検討した．その結果，ガレクチン-1の過剰発現も欠損も，生理的な網膜細胞の分化や視機能には影響を与えないことがわかった．正常マウスへのレーザー照射によるCCNV形成では，網膜色素上皮・脈絡膜複合体におけるガレクチン-1の発現上昇が認められたが，ガレクチン-1欠損マウスではレーザー照射によるCVEGF受容体C2およびその下流の分子の発現が減少し，CNV形成も抑制された．また，ガレクチン-1欠損マウスでは，レーザー照射による網膜下線維化や上皮間葉転換マーカーの遺伝子発現，およびCSMADファミリーメンバーC2のリン酸化が抑制され，逆にガレクチン-1過剰発現マウスではCCNVおよび網膜下線維化形成が促進した．さらに，ヒト培養網膜色素上皮細胞や臨床検体を用いた解析でも，これらの結果を支持する同様の結果が得られた．以上の結果よりCCNVおよび網膜下線維化形成においてガレクチンC-1が重要な役割を果たしていることが示唆された5）（図2）．おわりに糖鎖結合蛋白質ガレクチン-1は，AMDの病態形成にかかわる重要な鍵分子であることが示唆された．VEGF阻害薬に抵抗性を示す症例では，眼内のサイトカインの発現量のみならず，さまざまな蛋白質の糖鎖構造やガレクチン-1のような糖鎖結合蛋白質の発現が変化し，それらがCVEGF非依存的な炎症および血管新生などを惹起している可能性がある．文献1）HolashCJ,CDavisCS,CPapadopoulosCNCetal：VEGF-Trap：aCVEGFCblockerCwithCpotentCantitumorCe.ects.CProcCNatlCAcadSciUSAC99：11393-11398,C20022）KandaA,NodaK,SaitoWetal：A.ibercepttrapsgalec-tin-1,CanCangiogenicCfactorCassociatedCwithCdiabeticCreti-nopathy.SciRepC5：17946,C20153）CambyCI,CLeCMercierCM,CLefrancCFCetal：Galectin-1：asmallCproteinCwithCmajorCfunctions.CGlycobiologyC16：C137R-157R,C20064）KandaCA,CDongCY,CNodaCKCetal：AdvancedCglycationCendproductsClinkCin.ammatoryCcuesCtoCupregulationCofCgalectin-1indiabeticretinopathy.SciRepC7：16168,C20175）WuD,KandaA,LiuYetal：Galectin-1promoteschoroi-dalneovascularizationandsubretinal.brosismediatedviaepithelial-mesenchymalCtransition.CFASEBCJC33：2498-2513,C2019C688あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021（84）

●連載252監修＝山本哲也福地健郎252.幹細胞を用いた緑内障研究小林航東北大学大学院医学系研究科神経感覚器病態学講座眼科学分野iPS細胞の発明はこれまで再生医療やヒト組織の研究で使用されてきたCES細胞の倫理的な課題を克服し，大きなゲームチェンジャーとなった．現在ではヒトCiPS細胞を利用して緑内障の病態解明をめざすさまざまな研究が世界中で行われている．●はじめに緑内障はわが国の失明原因の第C1位であり，原因不明の視神経障害から視機能障害をきたす疾患である．これまでは眼圧が高いことが危険因子と考えられていたが，循環障害や酸化ストレス，炎症などさまざまな因子が複雑に交絡した多因子疾患と考えられている．緑内障の基礎研究はマウスやラットといった小動物を用いて行われることが多いが，眼球の大きさや黄斑がないといった構造上の違い，摂取している食物の違い，夜行性といった行動様式の違いなどから，得られた研究データをそのまま臨床応用するには慎重な議論が必要で図1ヒトiPS細胞由来網膜神経節細胞の作製a：ヒトCiPS細胞の培養．Cb：ヒトCiPS細胞由来立体網膜組織の作製．c：ヒトCiPS細胞由来立体網膜組織中の網膜神経節細胞（青：DAPI，赤：BRN3B）．d：ヒトiPS細胞由来立体網膜組織から単離培養した網膜神経節細胞．ある．対してヒトの眼組織を使用する研究は倫理的な問題からわが国では困難であり，治療に直結するようなトランスレーショナルリサーチがなかなか進まないのが現状であった．この課題を克服するツールとして有用なのがCiPS細胞（inducedCpluripotentCstemcell）である1）．これまでの幹細胞研究の主流であったCES細胞（embryonicCstemcell）とは異なり，皮膚や血液といった体細胞から作製できるため幹細胞研究のハードルが非常に低くなった．さらに患者由来のCiPS細胞（疾患特異的CiPS細胞）を作製できることがこの細胞のもっとも有用な側面であると考えられる．（81）あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021C6850910-1810/21/\100/頁/JCOPYヒトiPS細胞由来網膜神経節細胞疾患iPS細胞由来網膜神経節細胞化合物ライブラリープレート（ハイスクールプットスクリーニング）図2ヒトiPS細胞由来網膜神経節細胞研究の応用例アカデミア創薬スクリーニング．●iPS細胞由来網膜神経節細胞の作製iPS細胞の発明は画期的であるが，緑内障研究に応用するためには，幹細胞から網膜全体や網膜神経節細胞へ分化誘導する方法の確立が必要であった．その難題もiPS細胞の発明からわずか数年で無血清凝集浮遊培養法によりヒトCiPS細胞由来立体網膜組織が作製できたことで克服された2）．この発明を契機に，世界中でさまざまなタイプのヒトCiPS細胞由来網膜組織および網膜神経節細胞が作製されるようになっている．近年ではヒトCiPS細胞由来網膜神経節細胞を高純度で神経突起伸長を伴いながら培養することが可能になっている3）．また，Leber遺伝性視神経症や正常眼圧緑内障といった疾患患者由来のヒトCiPS細胞由来網膜神経節細胞の作製も報告されており，その病態解明に貢献することが期待される4,5）．C●iPS細胞由来網膜神経節細胞研究の応用Invitroで網膜神経節細胞の研究を行う際に直面するのが，その細胞分画の少なさである．マウスやラットの網膜から網膜神経節細胞を単離して統計学的検討および再現性の確認を行うためにはかなりの数の個体を準備する必要があるが，iPS細胞由来網膜神経節細胞では分化誘導するCiPS細胞数を増やすことにより，ある程度の細胞数を確保することが可能である．加圧障害モデル，酸化ストレス障害モデルやグルタミン酸興奮毒性モデルなどの緑内障関連視神経障害モデルを作製し，これらの障害モデルに対して網羅的遺伝子発現解析やハイスループット薬剤スクリーニングを施行することにより神経障害のメカニズムを比較検討し，各々の障害に神経保護効果をもつような創薬研究へ応用することが可能である．一方で，この立体網膜組織には網膜血管が存在せず，C686あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021網膜色素上皮や脈絡膜といった組織も存在していないため，まだまだ研究には制限がある．動物モデルとCiPS細胞由来網膜神経節細胞をうまく組み合わせることによって病態解明，臨床応用へとつながることが期待される．C●おわりにヒトCiPS細胞から網膜神経節細胞を作製することが可能になり，invitroで神経突起伸長を伴いながら維持培養することが可能になった．今後はいよいよ傷害された網膜神経節細胞および視神経を再生するための網膜神経節細胞移植療法への挑戦が始まるだろう．iPS細胞そして幹細胞由来網膜組織の発明をリードしたわが国からまた新たなブレイクスルーを起こすために，さまざまな研究機関，研究分野がその英知を集約し垣根を越えて協力することを期待している．文献1）TakahashiT,YamanakaS：InductionofpluripotentstemcellsCfromCmouseCembryonicCandCadultC.broblastCculturesCbyde.nedfactors.CellC126：663-676,C20062）NakanoCT,CAndoCS,CTakataCNCetal：Self-formationCofCopticCcupsCandCstorableCstrati.edCneuralCretinaCfromChumanESCs.CellStemCellC10：771-785,C20123）KobayashiW,OnishiA,TuHYetal：CulturesystemsofdissociatedCmouseCandChumanCpluripotentCstemCcell-derivedCretinalCganglionCcellsCpuri.edCbyCtwo-stepCimmu-nopanning.IOVSC59：776-787,C20184）WuCYR,CWangCAG,CChenCYTCetal：BioactivityCandCgeneCexpressionCpro.lesCofChiPSC-generatedCretinalCganglionCcellsCinCMT-ND4CmutatedCLeber’sChereditaryCopticCneu-ropathy.ExpCellResC363：299-309,C20185）VanderWallKB,HuangKC,PanYetal：RetinalganglioncellsCwithCaCglaucomaOPTN（E50K）mutationCexhibitCneurodegenerativeCphenotypesCwhenCderivedCfromCthree-dimensionalCretinalCorganoids.CStemCCellCReportsC15：C52-66,C2020（82）

●連載253253.LASIK後の幸福度監修＝木下茂大橋裕一坪田一男綾木雅彦慶應義塾大学医学部眼科学教室松隈信一郎慶應義塾大学医学部精神神経科学教室屈折矯正手術がもたらす患者の幸福度についてはほとんど研究されていない．LASIK手術による患者の幸福度や幸福度に与える因子を検討した結果，LASIK手術C1カ月後，幸福度は有意に増加してその後低下し，術後6カ月には術前値に戻った．幸福度の減少度と年齢，術前幸福度，術後裸眼視力とに相関が認められた．●はじめに幸福感や感謝などのポジティブな感情，また，勇敢さや誠実さなどの徳性の強みを科学的に研究する試みとして，1998年にポジティブサイコロジーという新しい心理学の学問領域が設立されたが，それ以来，欧米を中心に幸福感が健康にもたらすプラスの影響について，科学的な検証が盛んに実施されており，幸福感と長寿の関連性についても報告されている1）．それゆえ，医療において，患者の身体的な治療のみでなく，治療による患者の幸福度への影響も検討するに値するテーマになったといえる．ポジティブサイコロジーにおける幸福感と心身の健康についての研究は，おもに精神医学や公衆衛生学の領域で実施されることが多いが，眼科領域においては，屈折矯正手術が患者の幸福度にどのような影響がもたらされるかはほとんど研究されていない．今回筆者らはLASIK手術が患者の幸福度にどのような影響を与えるのか，また患者の術後の幸福度に影響を与える因子は何かを検討した2）．C●LASIK後の幸福度対象はCLASIK手術を受けたC472例（平均年齢C34.5C±9.7歳）で，方法は術前，術後C1カ月，3カ月，6カ月，12カ月の視力，満足度，幸福度を後ろ向きに解析した．幸福度を測定する指標として，ポジティブサイコロジーの領域で妥当性，信頼性がともに実証されている主観的幸福感尺度（SubjectiveHappinessScale：SHS．表1）3）を採用し，SHSに影響する因子を特定するために年齢，裸眼視力，裸眼近見視力，自覚屈折度数，手術満足度を測定した．単回帰と重回帰分析の結果，SHSはCLASIK手術後C1カ月後増加し，術後C3カ月には術前値に戻っていた（表2，図1）．40歳以上の中高年群C130人はC40歳未満の若年群C342人より術前の幸福度は高いが，術後は両群の差はなくなった．また，重回帰分析の結果，最終受診時のCSHSと術後C1カ月のCSHSの差は年齢，術前のCSHS，術後C1カ月のCSHS,術後の裸眼視力と相関があり，回帰分析によると，術後C6カ月のCSHSの数値は術前のSHS，術後C1カ月のCSHS，術後C6カ月の手術満足度と相関があった．LASIK手術により視力が改善され，幸福度が高まることは予測通りであるが，術後C6カ月には術前値に戻っていたことは臨床上重要と思われる．これは，人間の幸福度は時間の経過とともに各々の基準値まで戻る傾向にあるという「幸せのセットポイント理論」で説明できる4）．人間は「慣れの生き物」であり，その環境に適応する力がある．LASIKに関しては，術後C3カ月，6カ月，12カ月の時点において，患者個々人がその時点で表1主観的幸福感尺度の質問票（SubjectiveHappinessScale：SHS）1.全般的にみて，わたしは自分のことを（）であると考えている（非常に不幸）C1234567（非常に幸福）C2.わたしは，自分と同年輩の人と比べて，自分を（）であると考えている（より不幸な人間）C1234567（より幸福な人間）C3.全般的にみて，非常に幸福な人たちがいます．この人たちは，どんな状況のなかでも，そこで最良のものをみつけて，人生を楽しむ人たちです．あなたは，どの程度，そのような特徴をもっていますか？（まったくない）C1234567（とてもある）C4.全般的にみて，非常に不幸な人たちがいます．この人たちは，うつ状態にあるわけではないのに，はたから考えるよりも，まったく幸せではないようです．あなたは，どの程度，そのような特徴をもっていますか？（まったくない）C1234567（とてもある）（79）あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021C6830910-1810/21/\100/頁/JCOPY表2LASIK患者の心理学的指標と眼科検査結果術前術後C1カ月術後C3カ月術後C6カ月主観的幸福感尺度C5.20±0.94C5.35±0.94（C0.002）C5.30±0.97（C0.999）C5.16±1.01（C0.999）手術満足度C─C1.58±0.66C1.57±0.71（C0.999）C1.47±0.62（C0.999）裸眼視力（logMAR）C1.14±0.31－0.09±0.15－0.09±0.15－0.10±0.13球面度数（D）－4.96±2.32C0.02±0.41－0.03±0.40－0.06±0.39乱視度数（D）C0.84±0.75C0.12±0.29C0.11±0.26C0.11±0.27（）内はCp値（Dunnett検定：vs.主観的幸福感尺度の術前値，vs.手術後C1カ月の手術満足度）主観的幸福感尺度5.65.55.45.35.25.154.9＊＊若年群（40歳未満）（342人）中高年群（40歳以上）（130人）術前術後1カ月3カ月6カ月時間図1年代別のLASIK後の主観的幸福感の経過術前（＊p＝0.005）と術後C1カ月（＊p＜0.001）では中高年群（グレー）が若年群（赤）よりも幸福度が高い．しかし，術後C3カ月（p＝0.155）と術後C6カ月では有意差はなかった．の環境に適応したことにより，幸福に関する内的な基準が変わった（レスポンスシフト）ことが影響したと考えられる．また，術後C1カ月からC3カ月の間で中高年群の幸福度の低下が大きかった．これは，若年群は裸眼視力が改善され，老眼もなく遠近ともに眼鏡が不要になるという恩恵を享受できたが，老眼により裸眼近見視力が低下した中高年群は，その状況に適応し妥協を受け入れることが困難だったのかもしれない．また，LASIK手術は成功しても，実生活では加齢による羞明やドライアイのために眼鏡や点眼が必要になることも幸福度を下げたかもしれない．年齢以外の因子として，術前のCSHSが術後1～3カ月のCSHSの低下度と相関することも興味深い．幸せな人は不幸せな人よりも人生のイベントをより前向きに捉える傾向があると報告されているように5），もともと幸せな人はCLASIK手術による裸眼視力の改善をより前向きにとらえた可能性が高い．また，幸福度は不同視群と正常群とで同等であったC684あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021が，不同視の若年群の患者は最終診療時により低い手術満足度を示した．モノビジョンを目的とした不同視では最終診療時の手術満足度は低く，術前にシミュレーションを行っていても，術後満足度が低かった．不同視の患者は裸眼視力の回復に幸せを感じる一方，固視の不安定さや不十分な両眼視機能のために不満なのかもしれない．C●おわりに本研究により，LASIK手術後の幸福度は一時的に高まるが，術後C6カ月には術前値に戻り，低下度には年齢や術前の幸福度，術後裸眼視力と関連があったことが示された．LASIK手術前の中高年の患者への指示や説明は，より注意を払うべきであろう．また，術後に不同視をきたした若年患者に対しても特別な配慮が必要である．世界保健機構（WHO）憲章でも「健康とは，肉体的，精神的および社会的に完全に良好な状態であり，単に疾病または病弱の存在しないことではない」（筆者らの抄訳）と定義されているように，幸福度と心身の健康の関連が明らかになってきた時代に，患者を幸せにする医療とは何かを改めて考えたい．文献1）GanY：HappyCpeopleCliveClongerCandbetter：AdvancesCinresearchonsubjectivewell-being.ApplPsycholHealthWellBeingC12：3-6,C20202）NegishiCK,CTodaCI,CAyakiCMCetal：SubjectiveChappinessCandCsatisfactionCinCpostoperativeCAnisometropicCpatientsCafterCrefractiveCsurgeryCforCmyopia.CJCClinCMedC9：3473,C20203）島井哲志，大竹恵子，宇津木成介ほか：日本版主観的幸福感尺度（SubjectiveHappinessScale：SHS）の信頼性と妥当性の検討．日本公衆衛生雑誌51：845-853,C20044）BrickmanP,CoatesD,Jano.-BulmanR：LotterywinnersandCaccidentvictims：isChappinessCrelative?CJCPersCSocCPsycholC36：917-927,C19785）LyubomirskyS：WhyCareCsomeCpeopleChappierCthanCoth-ers?CTheCroleCofCcognitiveCandCmotivationalCprocessesCinCwell-being.AmPsychol56：239-249,C2009（80）

眼内レンズセミナー監修／大鹿哲郎・佐々木洋415.白内障手術とDMEK同時手術の草野雄貴山口剛史東京歯科大学市川総合病院眼科ポイント白内障手術と，国内ではまだ普及途上のCDescemet膜角膜内皮移植術（DMEK）の同時手術の重要なポイントを紹介する．CCCを小さく行うこと，DMEK施行時はしっかり縮瞳を行うこと，親水性アクリル製の眼内レンズは避けること，術後の遠視化を考慮した眼内レンズを選ぶことである．以上を注意すれば白内障手術・DMEK同時手術も恐れることはない．●はじめに水疱性角膜症をはじめとする角膜内皮機能不全に対する外科的治療としてCDescemet膜.離角膜内皮移植術（DescemetC’sCstrippingCautomatedCendothelialCkerato-plasty：DSAEK）などの角膜内皮移植術が開発され，手術件数も増えつつある．Descemet膜と内皮細胞層よりなるシートのみを移植するCDescemet膜角膜内皮移植術（Descemet’sCmembraneCendothelialkeratoplasty：DMEK）は，DSAEKと比較してさらに術後早期より良好な視力が得られる．本稿では今後増えると予想される白内障手術・DMEK同時手術について紹介する．C●症例81歳，女性．両眼の視力低下と痛みで紹介され受診した．緑内障で点眼加療中であった．視力は右眼C0.2（n.c），左眼C0.06（n.c），眼圧は右眼C14CmmHg，左眼C13mmHgであった．スペキュラーマイクロスコープでは両眼角膜内皮細胞密度減少（右眼：1,000台/mmC2，左眼：測定不能）を認め，角膜形状解析検査では左眼は角膜が肥厚しており水疱性角膜症の状態（図1）であった．スリット検査では両眼の浅前房と白内障（Emery-Little分類3）を認めた．左眼の白内障手術・DMEK同時手術を行った．キシロカインのCTenon.下麻酔を行い，まずは白内障手術を行った．角膜は浮腫のため視認性が悪かったので，上皮を.離して通常の超音波乳化吸引術＋眼内レンズ（intraocularlens：IOL）挿入術を行い，術前計算でC.0.5D狙いのC1ピースCIOLを挿入した．引き続きDMEKを行った．まず，角膜表面に直径C8.0Cmmのマーキングを行い，逆シンスキーフックを用いてCDescemet膜.離を行った．その次に硝子体カッターでC6時方向に周辺虹彩切除を行い，前房内に粘弾性物質が残らないようにCI/Aにて洗浄，オビソートにて瞳孔を縮瞳させ，直径C7.5Cmmのグラフトを挿入，創口をC10-0ナイロン糸で縫合した．グラフトのセンタリングを整え展開し，20％CSF（六フッ化硫黄）を前房内に充.してC10分間仰臥位のま6まとし，最後にベタメタゾン酸エステルナトリウム（リンデロン注）2Cmgの結膜下注射を行った．術中の写真を図2に示す．術後経過は良好で，3カ月で左眼視力はC0.7p（n.c）まで回復した（図3）．C●同時手術のポイント白内障手術・DMEK同時手術を成功させるには，い図1術前の所見角膜形状解析では角膜中心部の厚みはC900Cμmを超え，前眼部COCTではCDescemet膜皺襞，著明な実質，上皮浮腫を伴っている．スリット所見でも水疱性角膜症の状態がわかる．（77）あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021C6810910-1810/21/\100/頁/JCOPY図2術中所見a：小さめのCCC．視認性の悪いなかで確実に核処理をする．Cb：Descemet膜.離．Cc：グラフト展開．図3術後3カ月の所見角膜厚は正常まで回復し，術前あったCDescemet膜皺襞は改善している．スリット所見ではCDMEKを行ったことがわからないくらい角膜浮腫がなくなった．くつかポイントがある．一つ目は白内障手術時に連続円形切.（continuousCcurvilinearcapsulorrhexis：CCC）を通常より小さく行うことである．DMEKはグラフト展開の際に前房を虚脱させるため，CCCが大きいとIOLが前房内に脱臼する危険性がある．このリスクを抑えるために普段より小さなCCCCに留めておく．筆者の施設ではC4.0～4.5Cmmを目安に行っている．挿入するIOLはC1ピースでもC3ピースでも問題ない．二つ目は白内障術後のグラフト挿入の際にしっかりとアセチルコリン（オビソート）を用いて縮瞳させることである．このときに縮瞳が不十分であるとCIOLの前房脱臼やグラフトの虹彩下迷入のリスクが上がり，グラフトの展開の難易度が高くなる．海外ではCDMEK時の縮瞳を優先し，白内障手術での散瞳はフェニレフリンのみを使用する術者もいるとのことである．三つ目は術後の遠視化（hyperopicshift）である．DSAEKでは知られているがDMEKでも術後角膜後面の急峻化と角膜前面の平坦化のため遠視化が起こる．このためCIOLは本来の狙いよりやや近視を狙っておく．C.0.75～C.1.0Dの屈折目標を設定することで残余遠視を少なくできる．また，術後に空気を入れるため，親水性アクリルCIOLは避けたほうが望ましいとされる．以上のC3点が白内障手術・DMEK同時手術成功の鍵を握っている．同時手術を恐れすぎることはないが，術後は，DMEK単独と比較して二重前房が起きやすく，角膜内皮減少が早い1）との報告があるので，慎重な経過観察が必要である．文献1）ShahnazaryanCD,CHajjarCSeseCA,CHollickEJ：EndothelialCcellClossCafterCDescemet’sCmembraneCendothelialCkerato-plastyforFuchs’endothelialdystrophy：DMEKcomparedtotripleDMEK.CAmJOphthalmolC218：1-6,C2020

・・提供コンタクトレンズセミナーコンタクトレンズユーザーの満足度向上をめざすコンタクトレンズの処方とフォロー1.アレルギー性結膜炎■はじめに前回のセミナーまでC12回にわたって「今だからハードコンタクトレンズを見直す」というサブテーマのもとに，ハードコンタクトレンズ（HCL）処方の基礎知識について解説した．今回からはCHCLに限らず，ソフトコンタクトレンズ（SCL）両方のコンタクトレンズ（CL）ユーザーの満足度を向上させる方法について解説する．C■コンタクトレンズ装用時の点眼CL装用中にアレルギー性結膜炎が生じると，「かゆみ」や「メヤニが出る」といった訴えのほかに，レンズが汚れて「くもる」（図1）とか「レンズがずれる」（図2）というような苦情が出てくる．基本的には抗アレルギー点眼薬を使用して対処することになるが，点眼薬のC60％には防腐剤として塩化ベンザルコニウム（benzalkoni-umchloride：BAK）が含まれている点を考慮しなくてはならない．CL非装用眼においても，BAKは重篤な角膜上皮障害を起こす可能性があることはよく知られている．CLを装用したまま点眼すると，BAKが非装用時よりも長時間角結膜に作用する危険性と，CL内に沈着しないかという危惧もある．以上のことからCCLをはずして点眼するように指示することが多かった．しかし，CLを装脱着する際にはCCLが細菌などに汚染してしまう可能性が増えるし，CLユーザーにとっては手間がかかってしまう．1990年代に患者から，点眼はCCLをしたままでよいのという質問をよく受け，文献的にその回答を探してみたが，基礎実験によるデータの結果はすべてが否定的なものであった1～6）．そこで，1997年のC1年間にCCLを装用したまま点眼薬を使用したC244人についてレトロスペクティブに調査を行った．使用点眼薬としては抗アレルギー薬と抗ドライアイ薬が過半数を占めていたが，抗生物質や抗緑内障薬，抗白内障薬なども認められた．一時的使用群（1カ月未満）と継続的使用群（1カ月以上）についてカルテ上で，明らかに点眼薬によって生じたと思われる角結膜障害の有無について確認したが，両群ともにそのような障害は認められなかった7）．また，各種SCL装着時にCBAKを防腐剤として含有する数種類の点（75）C0910-1810/21/\100/頁/JCOPY小玉裕司小玉眼科病院図1アレルギー性結膜炎によるレンズの汚れレンズの表面に汚れが付着してくもりの原因になる．HCLでもCSCLでも同じことが生じる．図2レンズの汚れによるレンズのズレHCLでもCSCLでも，レンズ表面が汚れるとレンズが上方に引き上げられて良好な視力が得られない．乱視用CSCLでは軸の安定性が不良になることもある．眼液をいろいろなパターンで使用させ，SCL中に吸着したCBAKの放出量を測定してみた．その結果，SCLの種類によってCBAKの検出量が異なること，5分間隔で頻回点眼すると検出量が増えること，ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を使用すると検出量が増えることなどが判明した．しかし，BAKの検出量は予想よりもはるかに微量であり，頻回点眼をしないなどの注意をして，定期検査をこまめにすれば，CL装用時の点眼液使用は比較的安全であると推察された8）．C■アレルギー性結膜炎への対処前述したようにCCL装用時の点眼液使用は，頻回点眼を避けて定期検査をこまめにしながらであれば問題ないとは思われるが，可能であればCBAKを含有しない点眼液を選択したい．そこで筆者は防腐剤としてクロロブタノールとパラベン類を含有したアシタザノラスト水和物点眼液をCHCLにしてもCSCLにしても処方することが多かった．この点眼液によるCSCLへの主成分と防腐剤の吸着量も調査したが，いずれも極微量であった9）．最近ではCBAKを含有しないエピナスチン塩酸塩点眼液を使用することも多い．あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021C679図3アレルギー性結膜炎上眼瞼を翻転すると濾胞の形成が著明である．C■強度アレルギー性結膜炎や巨大乳頭性結膜炎への対処抗アレルギー点眼液のみでは改善しない症例（図3,4）においては，ステロイド点眼液の併用もやむをえない．CL装用のまま抗アレルギー点眼液を使用し，まずはフルオロメトロン点眼液を濃度の薄いほうから，CL装用前，装脱後，眠前のC3回ほど併用させる．改善しない場合は濃度を上げるか，デキサメタゾンメタスルホ安息香酸エステルナトリウム点眼液をこれも濃度の薄いほうから同様に併用させる．最終的にはベタメタゾンリン酸エステルナトリウム点眼液を濃度の薄いほうから同様に併用させる．このようにステロイド点眼液を併用させる場合は，定期検査を細かく設定して，感染の有無，眼圧上昇の有無などを細心の注意を払ってチェックすることが重要である．アレルギー性結膜炎が強い時期には，1日使い捨てCSCLを使用させることも効果的であるし，可能であればその期間はCCLの使用を控えさせる．非常にまれなケースとして，円錐角膜などの不正乱視や強度近視などで，CL装用が日常生活を送るうえで必須の場合は，抗アレルギー点眼液とともにステロイド点眼液をCCL装用中に点眼させることがある．その場合は症状の改善にしたがって，ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム点眼液，デキサメタゾンメタスルホ安息香酸エステルナトリウム点眼液，フルオロメトロン点眼液と変更していき，ステロイド点眼液のCCL上の点眼離脱をめざし，最終的には抗アレルギー点眼液のみでの対処で図4巨大乳頭性結膜炎CL装用者の上眼瞼を翻転すると巨大乳頭の形成が認められることがある．可能になれば理想的である．その間も定期検査を細かく設定して，感染の有無，眼圧上昇の有無などをチェックしなければならないことはいうまでもない．文献1）GassetAR：Benzalkoniumchloridetoxicitytothehumancornea.AmJOphthalmolC84：169-171,C19772）P.sterCRR,CBursteinN：TheCe.ectCofCophthalmicCdrugs,Cvehiclesandpreservativesoncornealepithelium：ascan-ningCelectronCmicroscopeCstudy.CInvestCOphtalmolC15：C246-259,C19763）BurnsteinNL：CornealCcytotoxicityCofCtopicallyCappliedCdrugs,CvehiclesCandCpreservatives.CSurvCOphthalmolC25：C15-30,C19804）高橋信夫，向井佳子：点眼剤用防腐剤塩化ベンザルコニウムの細胞毒性とその作用機序－細胞培養学的検討．日本の眼科58：945-950,C19875）島﨑潤：点眼液の防腐剤とその副作用．眼科C33：533-538,C19916）濱野孝，坪田一男，今安正樹：点眼薬中の防腐剤が角膜上皮に及ぼす影響－涙液中CLDH活性を指標として．眼紀C42：780-783,C19917）小玉裕司，北浦孝一：コンタクトレンズ装用上における点眼使用の安全性について．あたらしい眼科C17：267-271,C20008）小玉裕司，北浦孝一：ソフトコンタクトレンズ装用上における点眼使用の安全性について．日コレ誌42：9-14,C20009）小玉裕司：コンタクトレンズ装用上におけるアシタザノラスト水和物点眼液（ゼペリンCR点眼液）の安全性．あたらしい眼科20：373-377,C2003

写真セミナー監修／島﨑潤横井則彦445.ノカルジア角膜炎福岡秀記京都府立医科大学大学院医学研究科視覚再生外科学図1前眼部所見瞳孔領の角膜実質浅層に散在する白色沈着と前房蓄膿を認める．図3フルオレセイン染色所見白色沈着部に一致した角膜上皮欠損を認める．図4擦過組織のグラム染色画像分枝弯曲をもつグラム陽性菌を多数認める．（73）あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021C6770910-1810/21/\100/頁/JCOPY症例は78歳，男性．現病歴として濾胞性リンパ腫があり，レナリドミドとリツキシマブによる治療でコントロールされている．眼外傷の既往歴はない．7カ月前に左眼の視力低下と異物感があり近医を受診した．所見よりヘルペス角膜炎と診断されアシクロビル眼軟膏を処方されるも改善せず，4カ月経過した時点で地元の総合病院に紹介された．ヘルペス角膜炎治療強化のためバラシクロビル内服に加えベタメタゾン点眼を処方されるも，前房炎症が改善しないため，プレドニン50Cmg内服が追加された．その後改善がないため大学病院に紹介され，その後当院を紹介受診した．紹介受診時，矯正視力は指数弁．左角膜中央部の潰瘍と，潰瘍に一致し実質浅層に散在した白色沈着，前房内炎症と前房蓄膿を認めた（図1～3）．角膜感染症を疑い角膜擦過物の検鏡や培養検査を行った．グラム染色からは分枝湾曲をもつグラム陽性菌を多数認めた（図4）．培養検査で，CNocardiaspeciesと同定され，薬剤感受性試験の結果，レボフロキサシン，モキシフロキサシンの薬剤耐性を認めた．ノカルジアは，非常にまれな眼感染症の起炎菌である．角結膜，強膜など眼科領域のさまざまな組織への感染の報告があるが，そのなかでも角膜への感染が多い1）．角膜炎の臨床像が他の原因菌の角膜炎と似ているため，診断が遅れることがある．ノカルジア感染症は，細菌性角膜炎の第一選択薬として一般的に使用されているフルオロキノロン系薬剤には反応しない．しかし，適切な点眼薬を選択すれば速やかに反応し，良好な予後が得られることが多い．ノカルジア属は土壌，泥などハウスダスト中などに存在する常在の微生物であるが，眼や呼吸器には正常な細菌叢として存在せず，温帯や熱帯などの温暖な地域で多く存在する．眼への感染は外傷，コンタクト装用，手術やステロイド使用がリスクとなる2）．植物，砂利，釘などが外傷要因として報告されている．ノカルジアは放線菌科に属する好気性のグラム陽性菌で，非運動性，枝分かれした桿菌を呈する．ノカルジア属には，CN.Camarae,CN.Casteroides,CN.Cbrasilinesis,CN.Cbrevi-catea,CN.Ccarnea,CN.Ccaviae,CN.Cfarcinica,CN.Cnova,CN.Cpinensis,N.seriolae,N.transvalensis,N.vaccinniなど少なくともC12種が認められている1）．ノカルジア角膜炎は，非特異的な角膜点状表層角膜症，または衛星病変を伴う花輪状の角膜浸潤を呈する．浸潤は通常，角膜の瞳孔領近傍に位置し，周辺の実質は透明であることが多い．前房炎症と前房蓄膿を伴うことが多いが眼圧は通常正常である3）．ノカルジアはアミノグリコシド系抗菌薬やスルホンアミドに対して良好な感受性を示すことが多い．最近の研究では，すべてのノカルジア種に対しアミカシンが効果的と報告されている4）．シプロフロキサシンやクラリスロマイシンなどのフルオロキノロン系抗菌薬の感受性は菌種によって異なるが，多くの種でシプロフロキサシンに耐性を示すことが報告されている5）．文献1）SridharMS,GopinathanU,GargPetal：Ocularnocardiainfectionswithspecialemphasisonthecornea.SurvOph-thalmolC45：361-378,C20012）SridharCMS,CSharmaCS,CReddyCMKCetal：Clinicomicrobio-logicalCreviewCofCNocardiaCkeratitis.CCorneaC17：17-22,C19983）SrinivasanM,SharmaS：Nocardiakeratitisasacauseofcornealulcer.ArchOphthalmolC105：464,C19874）ReddyCAK,CGargCP,CKaurI：SpeciationCandCsusceptibilityCofNocardiaisolatedfromocularinfections.ClinMicrobiolInfectC16：1168-1171,C20105）GlupczynskiCY,CBerhinCC,CJanssensCMCetal：Determina-tionCofCantimicrobialCsusceptibilityCpatternsCofCNocardiaCspeciesCfromCclinicalCspecimensCbyCEtest.CClinCMicrobiolCInfectC12：905-912,C2006

あたらしい眼科38（6）：671.675，2021c第25回日本糖尿病眼学会総会特別講演I（内科）合併症を考慮した糖尿病診療とはDiabetesCaretoPreventComplications島田朗＊全世界でC6秒にC1人が糖尿病で命を落とすとされているのが現状であり，世界的にも糖尿病を制圧する必要性が叫ばれている．従来，糖尿病の合併症としては，網膜症，腎症，神経障害に代表される細小血管障害が主体であったが，近年では動脈硬化性疾患，さらに悪性腫瘍についても糖尿病の合併症として認識する必要性が出てきている（図1）．網膜症については，食後血糖管理，血糖変動を減らす対応がとくに重要であるが，実地診療の現場では適切な指標がなかった．しかし，近年，過去数週間の血糖コントロール指標であるグリコアルブミンと過去数カ月の血糖コントロール指標であるCHbA1cとを組み合わせてその比率をとり，通常の比率（約C3）を超えるかどうかを評価することによって，食後血糖の状況，あるいは血糖変動の状況を評価できるのではないかと報告されている．実際，この指標と網膜症の進展の度合についてはよい相関があり，有用である可能性がある1）．また，網膜症は先に述べたように細小血管障害であるが，細小血管障害である網膜症を有するとその半数くらいに大血管障害である冠動脈狭窄が存在することもわかってきた2）．すなわち，網膜症の存在は，動脈硬化性疾患の存在を示唆する可能性がある．上記に述べた慢性合併症である血管障害により，30年前は命を落とす糖尿病患者が非常に多かったが，ごく最近の死因調査では，血管障害により亡くなる糖尿病患者は，30年前のC1/3程度になり，その分，悪性腫瘍により亡くなる患者が増えている．とくに，肝臓癌，膵臓癌は糖尿病患者で多く，死因として重要である3）．図1糖尿病（慢性）合併症そのような背景を踏まえて，どのように血糖を調整すればよいのであろうか？以前は，とにかく血糖を下げることが重要と考えられていたが，2型糖尿病に対する治療強化の効果を検証したCACCORD研究において，重症低血糖によりかえって死亡率が上がることが示され，患者背景を十分に考慮し，低血糖を起こさない治療の重要性が認識された4）．これらの結果を考慮して，とくに認知機能や日常生活動作（activitiesCofdailyCliving：ADL）の低下した高齢者に対しては，低血糖を起こさずに目標血糖をやや高めに設定することが推奨されている（図2）．それでは，具体的な治療はどのようにしたらよいだろうか？2型糖尿病の治療の基本は，やはり食事療法であるが，2型糖尿病に対する糖質制限については，なお議論がある．たしかに糖質制限により短期的には血糖コントロー＊AkiraShimada：埼玉医科大学内分泌糖尿病内科〔別刷請求先〕島田朗：〒350-0495埼玉県入間郡毛呂山町毛呂本郷C38埼玉医科大学内分泌糖尿病内科C0910-1810/21/\100/頁/JCOPY（67）C671重症低血糖が危惧される薬剤（インスリン製剤，SU薬，グリニド薬など）の使用図2高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（http://www.jds.or.jp/modules/important/index.php?page=article&storyid=66）ルが改善するとの報告がある5）が，一方で，2型糖尿病における明確な長期の検討はない．参考になる報告としては，スウェーデン女性に食事についてのアンケート調査を行い，その組成により，糖質優位なのか蛋白質優位なのかを考慮し，その後C15年の間に血管障害を起こすかどうかを検討したデータがある．この調査は健常人も多く含まれると考えられる一般人が対象であり，糖尿病の人がどのくらい含まれているかは不明である．その検討では，糖質摂取の少ない人が，より血管障害を起こす可能性が高いことが示されており，糖質制限に警鐘を鳴らす報告となっている6）．糖質制限が食後の血糖上昇を減らすことは事実であるが，糖質制限以外の方法で食後血糖を制御できないものだろうか．その意味で食事摂取の順番の重要性も示されている．同じものを摂取しても先に糖質をとり，あとから野菜をとると血糖が上がりやすいが，逆では血糖上昇が抑えられるという成績もある（図3）7）．また，食べ方では，欠食を避けることが重要とのデータもある．具体的には，1日C3食食べたほうが，1日C1食の場合よりも食後血糖が上がりにくいとのデータである（図4）8）．したがって，必ずしも糖質制限をしないでも，食べ方の工夫で食後血糖が調整できる場合があると考えられる．2型糖尿病の治療薬として以前より使われてきたスルフォニル尿素薬（SU薬）は，24時間持続糖モニタリング（continuousglucoseCmonitoring：CGM）で確認すると，気がつかない時間帯に低血糖と高血糖を繰り返していることが近年認識されており，とくに低血糖は動脈硬化性疾患発症のリスクとなるため，とくに高齢者では注意が必要である（図5）．したがって，単剤では低血糖を起こしにくい薬剤を初期に選択することが重要である．その一つ目は，アルファグルコシダーゼ阻害薬である．DECODE研究で，食後高血糖があると死亡率が高いことが示されている9）が，実際，本薬剤で食後血糖を改善させた結果，心血管疾患が抑制されることも示されている10）．ただし，速効型インスリン分泌促進薬（グリニド薬）ではそのようなエビデンスはなく，インスリン分泌を促進しない状況での食後血糖改善が大切と思われる．二つ目の「単剤では低血糖を起こさない薬剤」としては，チアゾリジン薬がある．これは，膀胱癌，膵臓癌などのリスクが増える可能性を否定できず，一部，海外では使用できなくなっているが，わが国ではそのような証拠はないとして，現在も注意しながら使用している状況である．チアゾリジン薬は，抗動脈硬化作用が期待されること11）から，動脈硬化性疾患が生命予後を規定する可能性が高い場合にはよい選択肢である．最近，日本人2型糖尿病に対する多角的な治療介入（J-DOIT3）の結果が出たが，脳血管障害をはじめ，多くのイベント発症を抑制した12）．その一因として，かなり初期にチアゾリジン薬を使用するプロトコールになっていたことも影響4月19日4月20日4月21日4月22日mg/dl平均血糖値172mg/dl平均167mg/dl平均170mg/dlSD46mg/dl30020010036912151821時36912151821時36912151821時36912151821時4/21空腹時朝食後2時間血糖（mg/dl）138212Cペプチド（mg/dl）5.29.5食事摂取図5スルホニル尿素薬（SU薬）使用症例の24時間持続糖モニタリング（CGM）（東京都済生会中央病院糖尿病内分泌内科富田益臣医師のご厚意による）血糖値の上昇幅ご飯，サラダの順に摂取（mg/dL）サラダ，ご飯の順に摂取40－100306090120時間（分）図3食べ方も大事（先に野菜を）健康な男女C10人を対象に，ドレッシングをかけたキャベツのサラダを食べてから白米ご飯を食べた場合と，その逆の順番で食べた場合について血糖値を比較．サラダから食べると血糖値の急上昇が抑えられた．（文献C7より転載）血糖値（mg/dL）朝食400kcal，昼食800kcal，夕食1,000kcal摂取180昼食800kcal，夕食1,000kcal摂取夕食1,000kcal摂取1601401201008081012141618202224時間（分）図4食べ方も大事（欠食を避ける）健康なC91人を対象に，3食とも食べた場合（）と朝食を抜いた場合（），朝食も昼食も抜いた場合（）で血糖値を比較．欠食によってC1日総摂取カロリーは減るが，欠食後の血糖値が上がりやすくなることがわかる．（文献C8より転載）した可能性がある（図6）．シドーシスの副作用で使用されない時期もあったが，イ三つ目の「単剤では低血糖を起こさない薬剤」としてギリスにおけるC2型糖尿病への大規模介入研究であるは，ビグアナイド薬がある．本薬剤は，過去には乳酸アUKPDSにおいて，多くのイベント発症を抑制したこと各ステップの治療は6カ月間維持HbA1c5.8％以上または低下が1％未満なら次ステップへ3～6カ月で目標値120/75mmHgLDL＜80（70）mg/dl，TG＜120mg/dl，をめざすTG.150mg/dlの場合はnonHDL＜110（100）mg/dl（）内はIHDの既往がある場合の目標値図6強化療法群の治療概要（http://www.pimrc.or.jp/diabetes/research3_protocol.pdf）血糖値血糖値HbA1c：7.5％HbA1c：7.5％時間図7HbA1c値が同じでも血糖日内変動は異なる（文献C15より転載）から見なおされ，現在では汎用されている．証明はされていないが，悪性腫瘍に対しても減らす可能性が指摘されている．四つ目の「単剤では低血糖を起こさない薬剤」であるDPP-4阻害薬は，CGMで確認すると血糖変動が抑制されており，合併症進展予防に貢献する可能性がある．とくに，bodyCmassindex（BMI）の低い日本人を含むアジア人で血糖改善効果も高い．ただし，膵炎などの副作については十分に注意が必要である．ごく最近注目されているCSGLT2阻害薬は，ビグアナイド薬，DPP-4阻害薬と併用するとさらに血糖変動を減らす．ただし，やせている患者ではケトーシスに注意が必要である．従来は，少ない併用薬で若い肥満の患者がよい適応とされていたが，EMPA-REG研究の結果から，むしろ動脈硬化性疾患を有する高齢者に使うと予後が改善することが示され，大きく考え方が変化した13）．その後のCCANVAS研究でも同様の傾向があり，心不全リスクを減らし，腎機能が悪い場合にもそれを改善させる可能性が示された14）．ただ，下肢切断リスクを上げる可能性があり，そのハイリスク者に対する投与は避けることが望ましい．以上のような治療薬を含めた集学的治療により，同じHbA1cであっても血糖変動を減らし（図7）15），目標血糖範囲内にできる限り収める治療が，合併症進行の抑止につながるものと推察される．文献1）今井孝俊，及川洋一，渥美義仁ほか：糖尿病網膜症と全身グリコアルブミン（GA）/HbA1c比が高値であると糖尿病網膜症は進展しやすい．日本糖尿病眼学会誌C17：39-42,C20132）平田直己，高橋寿由樹，沖杉真理ほか：細小血管障害を有する糖尿病患者における動脈硬化病変のスクリーニング．糖尿病57（Suppl1）S-362,20143）中村二郎，神谷英紀，羽田勝計ほか：糖尿病の死因に関する委員会報告アンケート調査による日本人糖尿病の死因2001.2010年のC10年間，45,708名での検討．糖尿病C59：C667-684,C20164）ActionCtoCControlCCardiovascularCRiskCinCDiabetesCStudyGroup；GersteinCHC,CMillerCME,CByingtonCRPCetal：CE.ectsofintensiveglucoseloweringintype2diabetes.NCEnglJMedC358：2545-2559,C20085）GuldbrandH,DizdarB,BunjakuBetal：Intype2diabeC-tes,randomisationtoadvicetofollowalow-carbohydratedietCtransientlyCimprovesCglycaemicCcontrolCcomparedCwithCadviceCtoCfollowCaClow-fatCdietCproducingCaCsimilarCweightloss.DiabetologiaC55：2118-2127,C20126）LagiouCP,CSandinCS,CLofCMCetal：LowCcarbohydrate-highCproteinCdietCandCincidenceCofCcardiovascularCdiseasesCinCSwedishwomen：prospectiveCcohortCstudy.CBMJC344：Ce4026,C20127）金本郁男，井上裕，守内匡ほか：低CGlycemicIndex食の摂取順序の違いが食後血糖プロファイルに及ぼす影響．糖尿病53：96-101,C20108）NakayamaCY,CSanematsuCK,COhtaCRCetal：DiurnalCradia-tionofhumansweettasterecognitionthresholdsiscorre-latedCwithCplasmaCleptinClevels.CDiabetesC57：2661-2665,2008）9）TheDECODE-studygroup；EuropeanDiabetesEpidemi-ologyCGroup.CDiabetesEpidemiology：CollaborativeCanaly-sisCofCDiagnosticCCriteriaCinCEurope.CIsCfastingCglucoseCsu.cienttode.nediabetes?Epidemiologicaldatafrom20Europeanstudies.DiabetologiaC42：647-654,C199910）ChiassonCJL,CJosseCRG,CGomisCRCetal；STOP-NIDDMCTrialCResearchGroup：AcarboseCtreatmentCandCtheCriskCofCcardiovascularCdiseaseCandChypertensionCinCpatientsCwithimpairedglucosetolerance：theSTOP-NIDDMtrial.JAMAC290：486-494,C200311）DormandyCJA,CCharbonnelCB,CEcklandCDJCetal：PROac-tiveInvestigators.SecondarypreventionofmacrovasculareventsCinCpatientsCwithCtypeC2CdiabetesCinCtheCPROactiveStudy（PROspectiveCpioglitAzoneCClinicalCTrialCInCmacro-VascularEvents）：aCrandomisedCcontrolledCtrial.CLancetC366：1279-1289,C200512）UekiCK,CSasakoCT,COkazakiCYCetal；J-DOIT3CStudyGroup：E.ectCofCanCintensi.edCmultifactorialCinterventionConcardiovascularoutcomesandmortalityintype2diabe-tes（J-DOIT3）：anCopen-label,CrandomisedCcontrolledCtrial.LancetDiabetesEndocrinolC5：951-964,C201713）ZinmanB,WannerC,LachinJMetal：EMPA-REGOUT-COMECInvestigators.CEmpagli.ozin,CcardiovascularCout-comes,CandCmortalityCinCtypeC2Cdiabetes.CNCEnglCJCMedC373：2117-2128,C201514）NealCB,CPerkovicCV,CMaha.eyCKWCetal；CANVASCPro-gramCCollaborativeGroup：.CCanagli.ozinCandCcardiovas-cularCandCrenalCeventsCinCtypeC2Cdiabetes.CNCEnglJMedC377：644-657,C201715）DelCPratoS：InCsearchCofCnormoglycaemiaCindiabetes：Ccontrollingpostprandialglucose.IntJObesC26（Suppl3）：CS9-S17,C2002C☆☆☆

近未来の緑内障治療近未来の緑内障手術GlaucomaSurgeryintheNearFuture庄司信行＊はじめに近未来というのはどのくらい先のことをさすのだろうか？イメージは人それぞれだろうが，本稿では，数年のうちに実用化されることが予想される手術をとりあげてみた．もちろん，学術誌であるので，少なくとも文献的に確認できるものが望ましい．画像使用の許諾の得られないものも多いので，本文の文字ではピンとこない方は各デバイスのホームページで確認していただきたい．なお，近未来という言葉に甘えて，多少主観的な記述をさせていただいた部分があるが，これはあくまでも筆者の個人的な見解として捉えていただければ幸いである．CISchlemm管をターゲットとした緑内障手術流出障害を改善するためにCSchlemm管をターゲットとして行われる術式は，まず眼外（abexterno）から行われる方法と眼内（abinterno）から行われる方法に分けられる．眼外から行われる方法には線維柱帯切開術（トラベクロトミー）やCcanaloplastyなどがあったが，近年の低侵襲緑内障手術（minimallyinvasiveglaucomasurgery：MIGS）の普及とともに頻度は著しく低下してきたと思われる．眼内から行われる方法は，隅角癒着解離術や隅角切開術のほかに，トラベクトーム（元CNeo-medix社，現CMST社，いずれも米国）やCKahookCdualblade（NewWorldMedical社，米国），谷戸氏Cabinter-noトラベクロトミーマイクロフック（μフック）（イナミ），360°スーチャーロトミーといった切開を伴う術式図1第二世代のiStentinjectWつばの部分が広くなっている．1本のインサーターにC2個装着されている．と，iStent（Glaukos社，米国）のように器具を留置する術式がある1）．わが国でもっとも新しいCSchlemm管をターゲットとしたCMIGSはCiStentinjectで，ステントをC2個挿入できることになったが，海外で報告されてきたデザイン（iStentinject，モデルCG2-M-IS）と異なり，フランジ（つば）の部分が大きくなったモデル（iStentinjectW，モデルCG2-W）（図1）が流通することになる．フランジの部分がCSchlemm管内に埋まり込むことを避けるために設計され，手術成績に差はないだろうが，わが国の成績に関してはこれからデータが集積されることになる．その他，Schlemm管やその先の集合管の拡張をめざした術式も開発されており，これから導入される可能性のある術式について簡単に述べる．＊NobuyukiShoji：北里大学医学部眼科学教室〔別刷請求先〕庄司信行：〒252-0374相模原市南区北里C1-15-1北里大学医学部眼科学教室C0910-1810/21/\100/頁/JCOPY（59）C663トリガーボタンリトラクションボタン図2iStentinjectWのインサーターリトラクションボタンをスライドさせ，露出させたトロッカーの先端を線維柱帯に押しつけ，トリガーボタンをクリックしてCSchlemm管内に打ち込む．場所をかえてC2個打ち込む．＝-c.OMNICombinedProcedureSystem（SightSciences社，米国）2017年にCFDAの認可を受け，米国ではC2018年から市販されている．上記のCTRAB360のポリマー製のフィラメント（トラベクロトーム）を，眼粘弾剤注入可能なマイクロカテーテルに変えたものである．文字通り，カテーテルを用いたCSchlemm管の拡張によるCcanaloplas-tyと線維柱帯切開術の組み合わせが可能となる．本術式では，このシステム本体の脇についているダイヤル状のギアを回してマイクロカテーテルをCSchlemm管内に送り込み，180°のところまで進める．一定量の眼粘弾剤をCSchlemm管内に残し，少しカテーテルを引き戻し，また眼粘弾剤を残してカテーテルを引く，という操作を繰り返してCSchlemm管や集合管を拡張させる．その後，再びカテーテルをCSchlemm管内に挿入し，こんどは角膜の創口からカニューレを引き出すようにしてカテーテル自体で線維柱帯を切開する．これを残りの180°でも行い，最後に前房内の眼粘弾剤を洗浄して終了する．多施設の後ろ向き研究では，開放隅角緑内障C81眼において術後C1年の眼圧下降率はC20％，6.18mmHgの眼圧にコントロールできた確率は約C80％，点眼は約C1剤減らすことができた．5％の眼圧スパイク，4％の前房出血，5％で緑内障の追加手術が必要であったと報告されている4）．C2.器具を留置する方法Schlemm管をターゲットとして器具を留置する術式は，わが国ではC2016年に認可されたCiStent（Glaukos社，米国）が唯一である．2019年には第二世代のCiStentCinjectWが認可され，白内障手術併用眼内ドレーン会議による使用案件等基準（第C2版）に則った挿入が行われるようになった．第二世代のCinjectではC2個挿入が認められた．Bahlerら5）による摘出人眼における検討では，1個のCinjectの房水流出率はC0.16C±0.05Cμl/min/mmHg.0.38C±0.23Cμl/min/mmHgだったのに対し，2個になるとC0.78C±0.66Cμl/min/mmHgに増加することが報告されている．現時点では，この術式は白内障手術との同時手術で，ステントはC2個の挿入しか認められていない．初代のCiStentをC3個入れた臨床研究では，2個挿入で得られた眼圧とほとんど差がなかった6）．もう一つCFDAの認可を受けたCSchlemm管に留置するデバイスとしてはCHydrusMicrostent（Ivantis社，米国）があるが，これはCSchlemm管の拡張を主目的にした術式と考えられるので，次項で述べる．C3.Schlemm管を拡張する方法器具を留置して拡張する方法と，マイクロカテーテルを用いて眼粘弾剤で拡張する方法がある．前者はHydrusMicrostentやCStegmannCanalExpander（Oph-thalmos社，スイス），後者はCiTrackやCGlaucolight（DORC社，オランダ），VISCO360ViscosurgicalSystem（SightSciences社，米国）があるが，Glaucolightは販売を終了したとのことなので本稿ではとりあげない．Ca.HydrusMicrostentHydrusMicrostentはC2018年にCFDAの認可を受けているが，わが国への導入は未定である．足場（sca.old）と表現されるような，どちらかというと隙間の多い骨組みのような構造で，少し反った筒に近い形状のデバイスである．全長は約C8mmで，約C90°の範囲のCSchlemm管に挿入して拡張する．本体のほとんどはCSchlemm管内に収まるが，インレットとよばれる片端は前房に少し突き出した状態となり，そこから房水がCSchlemm管に流入する．つまり，iStentのように前房とCSchlemm管を直接つなぐとともに，Schlemm管の拡張もめざしたデバイスということになる．素材はニチノールとよばれるニッケルとチタンをほぼ同量ずつ配合した柔軟性に富んだ合金である．多施設共同研究のC3年成績7）が公表されていて，白内障単独手術と白内障手術にCHydrusの挿入を併用した群の比較が行われている．術前の無点眼時の眼圧がC22.34CmmHgの原発開放隅角緑内障（primaryCopenCangleglaucoma：POAG）眼を対象としていて，Hydrus群が16.7CmmHg（点眼平均C0.4剤）に，白内障単独群がC17.0mmHg（同C0.8剤）と，平均眼圧に有意差はなかったものの，点眼スコアや点眼不要例の割合，18CmmHg未満のコントロール率などは，Hydrus群が有意に優れていたと報告されている．第一世代のCiStent2個とCHydrus単独手術を比べた報告8）では，Hydrus群のほうが眼圧（61）あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021C665下降，点眼数など優れた結果であったと報告されている．ただ術後の眼圧値をみる限り，両スタディとも17CmmHg前後にとどまるようであり，著しい眼圧下降効果を期待するのはむずかしいのかも知れない．Cb.StegmannCanalExpanderバインダーノートの金具のような形状をした，全長9Cmm，直径C240Cμmのポリイミド製の柔らかい筒状のデバイスである．先端にポリプロピレンの糸がついた専用のキャリアを用いてCSchlemm管に挿入する．眼外からのアプローチで，従来のCcanaloplastyの手技のように眼粘弾剤で拡張したCSchlemm管に挿入し，留置する9）．MIGSの流れから考えると，積極的な導入はむずかしいのではないだろうか．Cc.iTrackを用いたSchlemm管拡張術以前，Schlemm管に糸を挿入してC360°通糸したあとに適切なテンションをかけて縫合（tensioningsuture）することでCSchlemm管を拡張させる方法（canaloplas-ty）が行われていたが，糸ではなく眼粘弾剤を残すことでCSchlemm管を拡張させる方法が開発された．当初は眼外から強膜弁を作製して行われていた（abCexternocanaloplasy：ABeC）が，スーチャーロトミーと同様に眼内から行われる方法（ABiC）も行われるようになってきた．Khaimiら10）はCtensioningsutureがなくても，眼粘弾剤で拡張することで同等の眼圧下降効果が得られると報告している．数年前まで，当時のCEllexCMedicalLaser社（オーストラリア）が日本での導入をめざしていたが，2020年にCNovaCEyeMedical社に引き継がれた．なお，ABiC単独の報告は少なく，GATTの項で述べたように，眼粘弾剤で拡張した後にカテーテルで切開する方法との組み合わせ（白内障手術も併用）も報告されている2）．Cd.VISCO360ViscosurgicalSystem原理としては，iTrackを用いたCABiCと同じで，Schlemm管と集合管を眼粘弾剤で拡張させるものである．装置本体は同じSightSciences社が開発したTRAB360やCOMNIと類似している．本体の先端には，やはり弯曲したカニューレが備わり，その内部からマイクロカテーテルの出し入れおよび眼粘弾剤が注入できるように，本体にコントロール・ホイールがC2個付いている．カニューレの先端をCSchlemm管に刺入し，ポリマー性のマイクロカテーテルをC180°ほどのところまで進めたら，今度カテーテルを引き戻しながら一定の間隔で眼粘弾剤を残し，Schlemm管と集合管を拡張させる．残り半周も同じように行うと，Schlemm管が全周にわたって拡張されることになる11）．この術式もCGATTと併用されることがある．CII上脈絡膜腔をターゲットとした緑内障手術GoldCMicroShunt（GMS）（SOLX社，米国）を筆頭に，眼外から結膜切開や強膜トンネルを利用したSTAR.o（iSTARMedical社，ベルギー）やCAquashunt（OPKOhealth社，米国），Esnoper-ClipCimplant（AJLOphthalmics社，スペイン），あるいはコラーゲンシート（Ologen）を非穿孔線維柱帯切除術の際に上脈絡膜腔に挿入する方法などがあり，眼内からのアプローチで行う方法としてはCCyPassMicro-Stent（Alcon社，米国）やCiStentCSupraCMicro-BypassStent（Glaukos社，米国），MINIject（iSTARMedical社，ベルギー）がある12）．C1.眼外からのアプローチGMSは，生体適合性の高い金を素材としたプレート状のデバイスで，強膜トンネルを利用して片端を前房に出し，片端を上脈絡膜腔に差し込み，前房からの房水の流れを作る方法であった．残念ながら，デバイス周囲に線維性被膜が形成され，長期成績が不良で，近年は発表もあまりみられなくなった．その後，シリコーンを素材とする多孔性のCSTARという素材を用いたCSTAR.oが開発された．GMSと同様の挿入方法だが，2年の成績が不良で角膜内皮の減少も多く，研究はストップした13）．AquashuntはC2009年にドミニカ共和国で治験始まったが，結果が安定せず現在臨床試験は行われていない．Esnoper-Clipはハイドロキシエチル・メタクリレートを素材とする非吸収性の折りたたみ可能なプレートで，非穿孔性線維柱帯切除術の強膜弁下で半分に折り曲げて（折り目には穴が開いていてCSchlemm管の位置に666あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021（62）あてがう），片端は上脈絡膜腔へ差し込み，片端はちょうど強膜内方弁のような状態で強膜弁下に残す術式である．マイトマイシンCC（mitomycinC：MMC）も併用し，どちらかといえば，眼圧下降は上脈絡膜腔への流出というよりも強膜弁下の空隙の大きさに依存するといわれていて，深層強膜切開術（deepsclerectomy）の補助的な術式と捉えられているようだ14）．これら眼外からのアプローチは，近年のCMIGSの普及が最小限の切開・縫合によるものだとすると，今後よほど良好な眼圧下降効果とともに安全性が証明されなければ，積極的な導入は考えにくいのではないか．C2.眼内からのアプローチa.CyPassmicrostent小孔の多数開いたポリイミド製の筒状のデバイスで，全長はC6.35Cmm，外径が約C0.43Cmm，内腔はC0.3Cmmで設計され，近位端（前房側）にはC3個の滑り止めの輪状構造物が付いている．専用のアプライヤーの先端のやや弯曲したガイドワイヤーに装着されていて，このガイドワイヤーを虹彩根部から強膜とぶどう膜組織の境目に刺入し，近位端が前房に顔を出した状態にして留置し，房水のぶどう膜強膜への流出を促す．術後C5年間，良好な眼圧下降は得られたものの，白内障手術と比べて角膜内皮細胞の経時的な減少が止まらない15）ため，2018年C8月に市場から自主的に撤退した．Cb.iStentSupra全長C4mm，内径C0.165Cmmの，CyPassと同様の筒状のデバイスである．ポリエーテルスルホン製の本体の前房側にチタン製のスリーブがついていて，CyPassと同様に専用のインサーターを用いて上脈絡膜腔に挿入する．iStentSupraはCCEマーク取得済みで，2020年C4月の段階で米国の臨床試験が進行中である16）．Cc.MINIject多孔性の構造をもったシリコーン製のCSTARという素材でできていて，断面がC1.1CmmC×0.6Cmmの楕円形をした全長C5Cmmの円柱状のデバイスである．専用のデリバリーシステムを用いて上脈絡膜腔に差し込む．単独手術後C2年間の成績17）では，術前C2剤でC23.2CmmHgの眼圧がC1剤の点眼下でC13.8CmmHgに低下し，48％の症例で点眼フリーとなり，すべての症例でC20％以上の眼圧下降が得られている．緑内障手術の追加が必要となった症例はなく，重篤な合併症もみられなかった．角膜内皮細胞の減少もC2年で5％程度と報告されている18）．CIII結膜下への流出をめざした緑内障手術現時点でわが国への導入がもっとも早そうなのが，このXENCGelCStent（Allergan社，アイルランド）とCPreser.oMicrostent（参天製薬）である．C1.XENGelStentグルタルアルデヒドで架橋された豚コラーゲンで構成された親水性のチューブで安定性がよく，生体適合性が高い19）．もともとCXEN140，XEN63，XEN45のC3タイプがあり，全長はC6.0Cmmと同じだが，内腔の内径が140Cμm，63Cμm，45Cμmと異なる．現在海外で市販されているのはCXEN45である．Hagen-Poiseuille式によると，ステントは，生理的に正常な水の産生量（2.2.5Cml/min）の条件下で，弁を必要とせず，約C6.8CmmHgの流出抵抗を生じるように設計されている．ステントは専用のインサーター（図3）の先端の鋭針内（27Gの太さ）に収納されている．角膜切開創から挿入したインサーターを上鼻側の隅角に進め，線維柱帯の直上あたりに先端を刺し，針の先端のベベルが強膜から突き出て完全に現れたらステントをリリースする．およそ前房内に1Cmm，結膜下にC2Cmm程度顔を出すようにして留置する（図4）．濾過胞が形成されるので，癒着防止のためにインプラント前にCMMCを結膜下に注射する方法が海外では紹介されている．このステントは結膜切開後に眼外からの刺入も可能である．これまでに海外では多数の臨床成績が報告されており，術前21.32mmHg（約3剤）から1年で13.17mmHg（0.4.1剤）程度に下降している19）．術後の合併症としては，6CmmHg未満の低眼圧やこれに基づく角膜皺襞，黄斑症，XENの偏位などもわずかながら報告されている．高眼圧に対してはニードリングを行うなど，従来の線維柱帯切除術と同様の合併症は生じる可能性がある．低眼圧後の上脈絡膜出血のような重篤な合併症も報告されている．2016年にCFDAの承認を受けている．（63）あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021C667図3XENのインジェクター図4XEN留置のシェーマインジェクターの先のニードル内にCXENが収納されている．インジェクターの先端のニードルを線維柱帯の上端に刺して結膜下に出し，その後ニードルを引き戻しながらCXENを留置する．図5Preser.oのデザインと留置のシェーマ眼外から刺入し，前房との交通を得る．フィンの部分で強膜内に固定される．IVMIGSの組み合わせは一つひとつの手技が低侵襲であれば，それらを組み合わせることも可能だろう．海外では，異なるデバイス（iStent＋iStentCSupra23）やCiStent＋VISCO36024））や手技（ABiC＋GATT）も報告されているが，一つずつ効果を確かめながらの追加がよいのではないだろうか．また，同じCSchlemm管をターゲットとした術式の組み合わせはどこまで有効なのだろうか．CVMMCの将来濾過手術は，現在の線維柱帯切除術にしろ，これから導入されるであろうCXENやCPreser.oにしろ，MMCの併用が不可欠であるが，その投与方法に関してはさまざまな検討が行われている．とくに，長期にわたる濾過胞の維持をめざすには，MMCの徐放剤となるデリバリーシステムの開発が一つのカギではないかといわれているし25），それが無理であれば，瘢痕化抑制を維持できる他の薬剤の検討や開発が必要であろう．CVI濾過手術時の併用薬（瘢痕化抑制）MMC以外の瘢痕化抑制薬についても，これまでにさまざまな研究が行われているが，まだ基礎研究の段階のものも多い．MMCとの直接的な比較も行われておらず，ここで詳しく述べる余裕はないが，可能性のある薬剤として，ROCK阻害薬26,27）とCmTOR阻害薬28）をあげておく．術中だけでなく，術後の濾過胞の経過に応じて，その瘢痕化をコントロールする使い方ができるように，今後の研究成果を期待したい．文献1）KasaharaCM,CShojiN：E.ectivenessCandClimitationsCofCminimallyinvasiveglaucomasurgerytargetingSchlemm’scanal.JpnJOphthalmol65：6-22,C20212）HabashCAA,CAlrushoudCM,CAbdulsalamCOACetal：Com-binedCgonioscopy-assistedCtransluminalCtrabeculotomy（GATT）withCabCinternocanaloplasty（ABiC）inCconjunc-tionCwithphacoemulsi.cation：12-monthCoutcomes.CClinCOphthalmolC14：2491-2496,C20203）HirabayashiCMT,CLeeCD,CKingCJTCetal：ComparisonCofCsurgicalCoutcomesCofC360°CcircumferentialCtrabeculotomyCversusCsectoralCexcisionalCgoniotomyCwithCtheCKahookCdualCbladeCatC6Cmonths.CClinCOphthalmolC13：2017-2024,C20194）HirschL,CotliarJ,VoldSetal：Canaloplastyandtrabec-ulotomyabinternowiththeOMNIsystemcombinedwithcataractCsurgeryCinopen-angleCglaucoma：12-monthCout-comesCfromCtheCROMEOCstudy.CJCCataractCRefractCSurg2020.Cdoi：10.1097/j.jcrs.0000000000000552.5）BahlerCK,HannCR,Fjieldetal：Second-generationtra-becularCmeshworkCbypassstent（iStentinject）increasesCout.owfacilityinculturedhumananteriorsegments.AmJOphthalmol153：1206-1213,C20126）BelovayCGW,CNaqiCA,CChanCBJCetal：UsingCmultipleCtra-becularCmicro-bypassCstentsCinCcataractCpatientsCtoCtreatCopen-angleCglaucoma.CJCCataractCRefractCSurgC38：1911-1917,C20127）AhmedII,RheeDJ,JonesJetal：Three-year.ndingsoftheCHORIZONtrial：ACSchlemmCcanalCmicrostentCforCpressureCreductionCinCprimaryCopen-angleCglaucomaCandCcataract.OphthalmologyC2020.doi：10.1016/j.ophtha.2020.C11.0048）AhmedII,FeaA,AuLetal：AprospectiverandomizedtrialcomparinghydrusandiStentmicroinvasiveglaucomasurgeryCimplantsCforCstandaloneCtreatmentCofCopen-angleglaucoma：TheCCOMPARECstudy.COphthalmologyC127：C52-61,C20209）GrieshaberMC：StegmannCanalexpanderforcanaloplas-ty：aCnovelCtechnique.CEurCJCOphthalmolC28：472-478,C201810）KhaimiMA：Canaloplasty.aminimallyinvasiveandmaxi-mallyCe.ectiveCglaucomaCtreatment.CJCOphthalmolC2015：C485065,C201511）HughesCT,CTraynorM：ClinicalCresultsCofCabCinternoCcanaloplastyCinCpatientsCwithCopen-angleCglaucoma.CClinCOphthalmol14：3641-3650,C202012）VinodK：SuprachoroidalCshunts.CCurrCOpinCOphthalmolC29：155-161,C201813）FiliS,WolfelschneiderP,KohlhaasM：TheSTAR.oglau-comaimplant：preliminaryC12CmonthsCresults.CGraefesCArchClinExpOphthalmolC256：773-781,C201814）Romera-RomeroP,Loscos-ArenasJ,Moll-UdinaAetal：CTwo-yearresultsafterdeepsclerectomywithnonabsorb-ableCuveoscleralimplant（esnoper-clip）：surgicalCareaCanalysisCusingCanteriorCsegmentCopticalCcoherenceCtomog-raphy.JGlaucoma26：929.935,C201715）LassCJH,CBenetzCBA,CHeCJCetal：CornealCendothelialCcellClossCandCmorphometricCchangesC5CyearsCafterCphacoemul-si.cationwithorwithoutCyPassMicro-Stent.AmJOph-thalmolC208：211-218,C201916）MathewDJ,BuysYM：Minimallyinvasiveglaucomasur-gery：aCcriticalCappraisalCofCtheCliterature.CAnnuCRevCVisCSciC6：47-89,C202017）DenisP,HirneiC,DurrGMetal：Two-yearoutcomesof（65）あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021C669

近未来の緑内障治療近未来の新規眼圧下降薬IntraocularPressure-LoweringDrugswithNovelMechanismsofActionintheNearFuture坂田礼＊はじめに網膜神経節細胞の不可逆的かつ進行性の変性を特徴とする緑内障において，眼圧が高いほど緑内障の有病率が上がり，緑内障の進行が速いということが明らかになっている．このため「眼圧」が現時点でのターゲットとなる治療の対象となっているが，その病態は不明な点が多く，発症や進行に関与する因子は多岐にわたると考えられている．しかしながら，各種のランダム化比較試験において，眼圧下降治療で進行遅延が認められたことから，エビデンスに基づいた治療法は「眼圧下降」ということでコンセンサスを得ている状況である1）．これは高眼圧の緑内障のみならず，正常眼圧の緑内障においても当てはまる．四半世紀以上にわたって「眼圧」に対する治療しかできていないわけであるが，眼圧下降治療の方法としては薬物治療（点眼薬），レーザー治療，手術治療の選択肢があり，原発開放隅角緑内障（広義）に対しては，まずは薬物治療から開始することが一般的である（図1）2）．治療の中心となる点眼薬は，眼圧下降効果がもっとも強いプロスタグランジンFP受容体作動薬であり，この点眼薬の登場以来，さまざまな作用機序の点眼薬が使用可能になっていった．ただし，これらの点眼薬は眼圧上昇の機序に基づいて創薬されたものではなく，房水産生抑制もしくは房水流出促進のいずれかに対しての薬剤ということである．眼圧上昇を引き起こすそもそもの原因や，眼圧以外に病態に関与する因子に対して直接治療を行っているわけではない．本稿では，日常診療で使用している点眼薬についておさらいし，そのうえで，脂質メディエーターと眼圧制御という視点から，新しい治療薬の可能性について考える．そして，点眼治療に頼らないドラッグデリバリーシステムについて，臨床研究中のものについて触れてみる．創薬には数十年の期間を必要とし，膨大な労力や費用がかかるが，その恩恵を受けることができる多くの患者がいることは間違いない．I現在の眼圧下降薬ベースライン眼圧，緑内障の病期，進行のリスクファクターの有無，患者の余命なども参考にしながら，20～30％の眼圧下降をめざして最小限の点眼数となるように点眼薬（配合点眼薬を含め）を選択する．房水の排出（主経路・副経路）を促進させる薬剤，房水の産生を抑制させる薬剤に分けられるが（図2），作用機序が異なる薬剤を組み合わせることで効果が増強され，現時点では最大5成分まで併用投与が可能となっている．1.主経路に作用する薬剤副交感神経刺激薬（ピロカルピン塩酸塩）は，毛様体筋を収縮させることにより線維柱帯が広がり，房水流出を促進するが，眼圧下降薬としての処方頻度は著しく減少している．2014年9月に日本で製造販売承認された，ROCK阻害薬（リパスジル塩酸塩水和物）は線維柱帯か＊ReiSakata：東京大学医学部附属病院眼科〔別刷請求先〕坂田礼：〒113-8655東京都文京区本郷7-3-1東京大学医学部附属病院眼科0910-1810/21/\100/頁/JCOPY（51）655＊副作用やアドヒアランスも考慮する（＋）（－）薬剤変更図1開放隅角緑内障（広義）の治療方針（緑内障診療ガイドライン第4版より引用）図2緑内障点眼薬の作用部位①房水産生抑制（b遮断薬，炭酸脱水酵素阻害薬，a2刺激薬）②主経路の流出促進（ROCK阻害薬）③副経路の流出促進（FP受容体作動薬，EP2受容体作動薬，a2刺激薬）弱，基底膜からの脱落，傍CSchlemm管結合組織における細胞外マトリックスの減少も確認されており，一部は主経路にも作用すると考えられている5）．片眼にラタノプロストを点眼させたサル眼での組織学的検討では，毛様体や線維柱帯の間隙が広がっており，副経路ならびに主経路の両方で細胞外マトリックスのリモデリングが起こっていたことが確認されている6）．新しく使用可能になった選択的CEP2受容体作動薬は，FP受容体作動薬（ラタノプロスト点眼液）と非劣性の眼圧下降効果を有したと報告されている7）が，この薬剤も副経路に作用するだけではなく主経路にも作用することが判明している．C3.毛様体に作用する薬剤房水の産生場所である毛様体（上皮）に作用する薬剤として，第二選択薬として使用される頻度が高いCb遮断薬がその代表であるが，歴史は古く，日本ではC1981年に使用が開始されている．作用機序としては，Cb受容体の遮断により環状アデノシン一リン酸（cyclicAMP：cAMP）依存性プロテインキナーゼの活性が低下し，結果的に後房側へのナトリウム流入が低下し，後房側への房水移動が阻害される，とされている．炭酸脱水酵素阻害薬もCb遮断薬と同様に毛様体に作用するが，重炭酸イオンの産生を抑制することで後房側への房水移動を抑えている．作用機序が異なるため，両者の併用使用は可能となっている．Ca2刺激薬も毛様体に作用し，Cb遮断薬と同様の作用機序で眼圧下降を得ると考えられるが，作用する受容体が異なっている（なお，Ca2刺激薬は副経路にも作用すると考えられている）．以上にあげたCb遮断薬，炭酸脱水酵素阻害薬，Ca2刺激薬はすべて併用使用が可能である．CII脂質メディエーターと眼圧制御全体の約C7割の病型が正常眼圧緑内障であることを明らかにした多治見疫学研究から，緑内障のリスクファクターとして，「眼圧」「屈折」「年齢」があげられている8）．緑内障患者の平均眼圧はC15CmmHg前後であるにもかかわらず，このような集団においても「眼圧」がリスクファクターの一つであったことを踏まえると，今後も引き続き「眼圧」をターゲットとした治療薬の開発は続いていくと考えられる．房水動態は，毛様体で産生され，線維柱帯流出路もしくはぶどう膜強膜流出路から排出される（図3）という一連のサイクルであるが，最近，前房内の脂質メディエーター（生理活性物質）と，房水流出の大部分を担うと考えられている線維柱帯～Schlemm管流出路（主経路）における房水流出抵抗との関係について，多くの知見が得られつつある．房水流出抵抗は眼圧（値）を規定する重要な因子の一つであり，抵抗の上昇は眼圧の上昇を意味する．前房内の炎症性サイトカインを調べた報告で，原発開放隅角緑内障（primaryCopenangleCglaucoma：POAG）において，前房水中のトランスフォーミング増殖因子（transformingCgrowthfactor：TGF）C-b2濃度が，閉塞隅角緑内障，落屑緑内障，続発緑内障よりも有意に上昇していることが判明し，TGF-b2濃度の上昇がCPOAGの病因の一つではないかと考えられた（図4）9）．一般的に緑内障においては，このような炎症性サイトカインに加えて，脂質メディエーター，酸化ストレス，ステロイド刺激などが線維柱帯～Schlemm管流出路における房水流出抵抗を増加させ，その結果，眼圧上昇を引き起こしていることが示唆されている．線維柱帯～Schlemm管流出路における房水流出抵抗が上昇する理由としては，線維柱帯細胞数の減少，線維柱帯間隙の狭小化，傍CSchlemm管結合組織の細胞外マトリックス沈着，Schlemm管自体の虚脱や閉塞，Schlemm管上皮細胞における巨大空胞の減少，集合管～上強膜静脈の狭窄や閉塞などが考えられている10）．臨床的には内眼手術後，あるいはぶどう膜炎に代表される眼内炎症などが原因で眼内環境が大きく変化したあとで，続発的に眼圧が上昇することが多いことからもこのことは裏づけられる．眼内炎症の増加による組織障害によって，細胞膜リン脂質からアラキドン酸が切り出され，エイコサノイド〔プロスタグランジン（PG），プロスタサイクリン（PGI），トロンボキサン（TX），ロイコトリエン（LT）〕などの第一世代脂質メディエーターとリゾリン脂質〔グリセリン骨格をもつリゾグリセロリン脂質：リゾホスファチジ（53）あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021C657（pg/ml）TGF-b2濃度3002001000対照眼緑内障眼（一番左がPOAG）緑内障眼図4POAGでTGF.b2濃度の上昇が認められた図5緑内障眼におけるATX濃度（文献C9より引用）ATX2.5500LPC2002.04001.53001.0100200500.5100000010203040500102030405001020304050眼圧眼圧眼圧図6術前眼圧値とATX，LPA，LPCの各濃度の関係（文献C12より引用）＊ATX-mRNA＊＊＊＊＊2000コントロール0CMV陰性CMV陽性CMV陽性ステロイド刺激緑内障なし緑内障あり図7ステロイド刺激によるATX発現図8サイトメガロウイルス（CMV）感染の有無（続発緑内（文献C13より引用）障の有無）とATX濃度（文献C14より引用）1,000＊800ATX濃度600400LysoPLD活性120100806040200図9ATX阻害薬の候補（文献C15より引用）図10前房内に投与された徐放剤（文献C17より引用）（文献C18より引用）図12トラボプロスト涙点プラグ（GLAUCOMATODAY,NOVEMBER/DECEMBER,2016より転載）C—

他の眼科疾患を併発したときの管理緑内障眼における網膜硝子体疾患の管理ManagementofVitreoretinalDiseaseinGlaucomatousEyes木許賢一＊はじめにわが国の高齢化率（総人口に対する65歳以上の人口割合）は増加の一途をたどっている．その割合によって高齢化社会（7％以上），高齢社会（14％以上），超高齢社会（21％以上）と定義され，日本は2007年に21.49％の超高齢社会となり現在もこれは進行中である．70歳以上の緑内障有病率は10.5％とされ，緑内障の経過中に，緑内障と同様に加齢とともに有病率が増加する網膜静脈閉塞症，加齢黄斑変性，網膜前膜（epiretinalmem-brane：ERM）などの網膜疾患を併発する患者も今後多くなることは容易に想像できる．ここでは，日常診療で遭遇する機会が多い緑内障眼のERM，黄斑円孔（macu-larhole：MH）の手術に関して術後視野障害への注意点をまとめ，さらに光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）の普及に伴い病態が認識されるようなった緑内障眼の網膜分離症の手術ついて考える．I非緑内障眼の黄斑疾患に対する硝子体手術後の視野障害黄斑疾患の硝子体手術全般に関して，液空気置換とインドシアニングリーン（indocyaninegreen：ICG）染色による周辺視野障害と，内境界膜（innerlimitingmem-brane：ILM）.離とICG染色による中心視野障害に注意する．1.周辺視野障害a.液空気置換による周辺視野障害約20年前の20ゲージ（G）硝子体手術の頃に硝子体術後に耳側周辺部の視野欠損が生じる例が散見されていた（図1）．Hirataら1）は耳下側にポートを作製すると耳側に，鼻下側にポートを作製すると鼻側に術後視野欠損が生じ，空気灌流圧を下げるとこの発症頻度が減少したことから，この視野欠損は空気置換時の灌流ポート対側網膜の脱水が原因であるとした．現在の小切開硝子体手術の時代になってからは話題にのぼることはなくなってきたが，術中に空気灌流下での作業が長時間になった場合にはやはり注意が必要である．図1対側網膜の脱水による液空気置換後の周辺視野障害耳下側に灌流ポートを設置して行った黄斑円孔に対する硝子体手術後の耳側周辺視野欠損．＊KenichiKimoto：大分大学医学部眼科学講座〔別刷請求先〕木許賢一：〒879-5593大分県由布市挟間町医大ヶ丘1-1大分大学医学部眼科学講座0910-1810/21/\100/頁/JCOPY（43）647図2症例1：POAG眼の黄斑円孔に対する硝子体手術前後の視野とOCT所見（74歳，男性）a：術前のHumphrey視野30-2．b：術前OCT．c：術後1年のHumphrey視野．d：術後1年のOCT．円孔は閉鎖し，視力は改善したが，鼻側の絶対暗点の拡大が顕著である．図3症例2：進行した正常眼圧緑内障眼の黄斑円孔に対する硝子体手術前後の視野とOCT所見（74歳，女性）a：術前のCHumphrey視野C10-2．Cb：術前OCT．Cc：術後C1年のCHumphrey視野．Cd：術後C1年のOCT．円孔は閉鎖し，視力は中等度改善したが，鼻側の絶対暗点が拡大した．図4症例3：POAG眼のERM術前後の視野とOCT所見（72歳，女性）ILM.離あり．Ca：術前のCHumphrey視野C30-2．Cb：術前OCT．Cc：術後C1年のCHumphrey視野．Cd：術後C1年のOCT．視力は改善したが，中心上方・鼻側の暗点が拡大している．図5症例4：POAG眼のERM術前後の視野とOCT所見（72歳，女性）ILM.離なし．Ca：術前のCHumphrey視野C30-2．Cb：術前OCT．Cc：術後C1年のCHumphrey視野．Cd：術後C1年のOCT．術後黄斑部形態と視力の改善がみられ，鼻側の感度低下もわずかである．表1緑内障眼に対するERM手術のメリット・デメリット1．メリット・変視症や大視症の軽減・視野障害進行予防視神経乳頭への牽引除去神経線維層，網膜内層への牽引除去網膜構造破壊の進行抑制2．デメリット・視野・コントラスト感度の悪化神経線維層への機械的損傷術中の灌流圧変動や術後炎症染色剤光障害・内境界膜.離はCERMの再発抑制以外にメリットはなく手術侵襲による感度低下は避けられない．図7症例5：術前と術後2年のHumphrey視野鼻側の感度低下と絶対暗点の出現がみられた（C○）．図8症例6：正常眼圧緑内障眼の網膜分離症例（62歳，女性）a：術前カラー写真．b：術前CHumphrey視野C30-2．乳頭上下の神経線維層欠損に一致した暗点と感度低下がみられる．Cc：術前COCTでは外網状層を主体とする網膜分離があり，乳頭近傍は内層の分離もある．Cd：術後C1年のCOCT．Ce：術後1年のCHumphrey視野C30-2．中心窩構造はやや歪であるが網膜分離は消失し視野感度はやや改善している．-