近視進行の抑制法ControllingtheProgressionofMyopia中村葉＊はじめに近視は進行し強度近視となると，網膜脈絡膜萎縮，黄斑変性症，緑内障，網膜.離などの病態につながる可能性がある疾患であり，一度強度近視となると不可逆性の変化を生じてしまう．近年の視環境の変化により，近視人口は増加傾向にある．2050年には全世界人口の半数が近視となり，それに伴って強度近視人口も約1割となる可能性が高いと試算されている．これらの報告を受け，WHOは近視を「深刻な公衆衛生上の懸念」であるとして緊急の対策が必要であると指摘している．近視人口の増加は，近視の発症には遺伝因子のみではなく，環境因子が大きく関連していることを示しており，屋外活動が多いほど近視進行が抑制されることも報告されている．屋外活動における近視進行抑制の関連因子についてはいくつか仮説があるが，網膜における光誘導性ドーパミンが関連因子ではないかとの説が有力である．直射日光でなく，建物の陰や木陰における光環境でも効果のあることが示されてきており，可能であれば1日2時間，少なくとも1時間以上の屋外活動が推奨されている1）．近視の進行抑制法として，これまでさまざまな光学的な矯正方法や薬物療法が研究されてきた．本稿では，そのなかで近年エビデンスのある方法としてメタ解析でも有効性が示されている低濃度アトロピン点眼，オルソケラトロジー（orthokeratology：OK），特殊デザインソフトコンタクトレンズ（softcontactlens：SCL）について説明する．また，新しい方法として報告されているデフォーカス組み込み（defocusincorporatedmultiplesegment：DIMS）眼鏡も紹介する．I低濃度アトロピン点眼1.基礎知識と作用機序アトロピンはムスカリン受容体拮抗薬（M1.M5）であり，副交感神経末端から放出される神経伝達物質アセチルコリン刺激を抑制し，副交感神経活動を抑制する．ムスカリン受容体は眼のさまざまな部位に存在しており，とくにM3受容体は毛様体，瞳孔括約筋に存在することにより，アトロピンの作用として散瞳，調節麻痺作用が明らかとなる．これまで，このM3受容体を介しての調節麻痺作用が近視進行抑制と関連すると考えられていたが，そのほかの機序として網膜アマクリン細胞におけるドーパミン産生との関連性，強膜や脈絡膜における受容体との関連性などさまざまな機序が考えられており，解明には至っていない．2.近視進行抑制効果低濃度アトロピン点眼液による近視進行抑制効果については1970年代よりいくつかの後ろ向き研究が行われ，1980年代以降ランダム化比較試験も行われるようになってきた．そのなかで，低濃度アトロピンの有効性についてのエビデンスを確立してきた報告として，ATOM1，ATOM-2，ATOM-J，LAMPstudyがある．＊YoNakamura：四条烏丸眼科小室クリニック〔別刷請求先〕中村葉：〒604-8152京都市中京区手洗水町652烏丸ハイメディックコート4階四条烏丸眼科小室クリニック0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（9）1473等価球面度数の変化量（D）0.00－0.20－0.40－0.60－0.80－1.00－1.20－1.40ベースライン4カ月8カ月12カ月16カ月20カ月24カ月アトロピン0.05％アトロピン0.025％アトロピン0.01％プラセボより変更図1低濃度アトロピン点眼（0.05％，0.025％，0.01％）とプラセボ点眼による屈折度の変化（LAMPstudy）濃度依存性に近視の進行が抑制されている．プラセボ群は1年経過後に0.05％アトロピン点眼に変更することによって近視進行が抑制された．（文献5より改変引用）0.70眼軸長の変化量（mm）0.600.500.400.300.200.100.0ベースライン4カ月8カ月12カ月16カ月20カ月24カ月アトロピン0.05％アトロピン0.025％アトロピン0.01％プラセボより変更図2低濃度アトロピン点眼（0.05％，0.025％，0.01％）とプラセボ点眼による眼軸長の変化（LAMPstudy）図1の屈折度の変化と同様，眼軸長の伸びでも濃度依存性に近視進行抑制効果が認められた．（文献5より引用改変）認められている．さらに，至適濃度を検討するために現在日本においてCDE-127試験が実施されており，3年間の経過観察中である．また，香港においてもCLAMPstudyが行われた．この研究では，0.05％，0.025％，0.01％，プラセボ群のC4群間での比較が行われた（図1,2）5）．1年後にプラセボ群はC0.05％アトロピン点眼に変更し，さらにC2年間の経過観察を行った．結果は濃度依存性に近視進行抑制効果は大きく，プラセボからC0.05％アトロピン点眼に変更した群では，点眼変更後明らかに近視進行は抑制されていた．この報告では，0.05％アトロピン点眼は副作用も少なく近視進行抑制効果が高いと結論づけている5）．これまでの研究において，0.01％アトロピン点眼では，2年間に屈折度としてC0.22.0.70D，眼軸長C0.10から0.14Cmmの近視進行抑制効果を認めている．また，0.05％アトロピン点眼では，2年間で屈折度ではC1.08D，眼軸長ではC0.42Cmmの抑制効果を認めている．C3.副作用と問題点副作用としては，M3受容体を介したアトロピンの作用としての散瞳作用による羞明感，調節麻痺作用がある．LAMPstudyが行われた香港においては，通常眼鏡装用時においても紫外線があたると遮断することのできる調光レンズを処方することが多く，0.05％アトロピン点眼処方症例においても調光レンズ眼鏡の装用によって羞明などによる脱落が少なく，問題がなかったようである．しかし，濃度が高くなると羞明感や近見障害が起こる可能性が高くなる．現在すでにC0.01％アトロピン点眼薬はシンガポールでは市販されているが，もっとも効果的な至適濃度についてはさらなる検討が必要であると考えられている．副作用が少ない，近視進行抑制効果が高い，リバウンドを生じにくいといった条件を満たす至適濃度の検討が必要である．CIIオルソケラトロジー1.基礎知識と作用機序OKは，夜間就寝時に酸素透過性ハードコンタクトレンズ（hardcontactlens：HCL）を装用し，角膜を平坦化することによって，日中は裸眼で過ごすことのできる近視矯正法である．現在用いられているレンズの構造は四つのカーブをもっており，中央のベースカーブにより角膜を圧迫するとともに，続くリバースカーブへの上皮の移動によってさらに角膜を平坦化する効果を強めている．圧迫するという性質上，適応度数には制限があり，C.4.0Dくらいまでの屈折度の症例に適した方法である．OKによる近視進行抑制効果の作用機序としては，軸外収差説が考えられている．OKの矯正において，視軸の焦点は網膜上にあるが，周辺では角膜のスティープ化により焦点がやや手前に合うため，単焦点眼鏡のような周辺における遠視性デフォーカスが起こらないためであるという説である（図3）6）．しかし，OKの近視進行抑制効果の作用機序については，多焦点性などほかの機序の関与も示唆されており，解明されていない部分もある．C2.近視進行抑制効果2年間の比較試験での報告がいくつか出ており，2011年CKakitaら7），2012年CChoら8），Santodomingo-Rubi-doら9）の報告によると，単焦点眼鏡と比較してそれぞれC36％，42％，32％の眼軸長による近視進行抑制効果が認められている．また，トーリックレンズによる矯正でも近視進行抑制効果が認められており，52％の効果があったとの報告がその後なされている10）．OKには矯正限界があるが，残った屈折は眼鏡で追加矯正を行っても近視進行抑制効果が認められ，63％の強い効果があったとの報告もある11）．これまでの報告から眼軸長による検討においてC30.60％と効果にばらつきはあるが，効果のあることは明らかになってきている．OKは中国やシンガポール，香港などの東アジア，ヨーロッパを中心として処方されており，そのほとんどが学童に対する近視進行抑制効果を期待しての処方となっているのが現状である．2016年，日本国内のアンケート調査でもC25％が小学生，41％が中学生.19歳に対する処方となっていた．2017年ガイドラインが，20歳未満に対する処方について慎重処方と変更になったこともあり，近視進行抑制を期待しての学童への処方が増えつつある．（11）あたらしい眼科Vol.37，No.12，2020C1475ab角膜周辺部がスティープ化網膜後方に結像してしまう図3オルソケラトロジー（OK）による近視進行抑制効果のメカニズムa：通常眼鏡矯正の場合の周辺部の焦点位置．通常眼鏡による矯正では周辺部の焦点位置が網膜面よりも後方に生じる．このことが眼軸長を伸長させるきっかけとなると考えられている．Cb：OKレンズ矯正の場合の周辺部の焦点位置．OKレンズにより角膜周辺部は上皮の移動を含む形状変化によりスティープ化する．このため焦点位置は網膜面より後方に生じることはなく，眼軸長伸長を抑制できる可能性がある．（文献C6より引用）ab図4MiSightのレンズデザインa：中心は遠用，周辺に向けて同心円状に遠近の屈折度数が配列する多焦点コンタクトレンズ（MSCL）．中心の遠用部はC3.36Cmm，加入度数は＋2.0D．Cb：遠用部と近用部があることにより，網膜面状に焦点を結ぶと同時に，網膜前方に二つ目の焦点を結んでいる．（CooperVisionMiSight1dayホームページより改変引用）Cab4332.52211.501－10.5－20－3－0.5－4－1Opticzonediameter（mm）図5累進屈折型多焦点ソフトコンタクトレンズのデザイン（EDOFとDISC）a：Extendeddepthoffocus（EDOF）効果を示す累進屈折型MSCL．さまざまな屈折度をもつレンズの組み合わせによってCEDOF効果を生じ，近視進行抑制効果が得られると考えられている．MYLOとして市販されている．Cb：DefocusCincorporatedCsoftCcontactClens（DISC）のデザイン．中心遠用，周辺に遠用と＋2.5D加入の近用部位を交互に同心円状に組み入れ，周辺の焦点位置をぼやけさせている．（文献C17より改変引用）Opticzonediameter（mm）－4－3－2－101234中心9mmのみ遠用＋3.5D加入の入った矯正度数傍中心部径3.3cmの部分に約400個のセグメント図6Defocusincorporatedmultiplesegment（DIMS）眼鏡のデザイン（文献C19より引用改変）ザインを比較するとドットデザインのほうが眼軸伸長抑制効果が高かったことより，ドットデザインのデフォーカス組み込み（defocusincorporatedmultiplesegment：DIMS）眼鏡が作製され，海外では市販されている．しかし，焦点のばらつきがあると眼軸伸長の制御機構が機能しない可能性も指摘されている．図6に示すように，DIMS眼鏡は中心C9Cmmの遠用度数の周囲に約C1Cmm径の＋3.5Dのドット状の加入レンズを散りばめたデザインとなっている19）．日本では市販されていないが，香港と中国では市販されている眼鏡である．C2.近視進行抑制効果現在のところ多施設研究などはまだ行われていないが，2年間の比較試験で屈折度C52％，眼軸長C62％と良好な近視進行抑制効果が認められている．SCLでは装用時間にばらつきが出てしまうが，眼鏡装用時間はC1日15時間程度とかなり長時間装用となっていることが大きな効果を生んでいる可能性もある．現在，中国では多施設研究が行われているようであり，今後の結果が待たれる．C3.合併症と問題点一部の症例では周辺部のぼやけの訴えが一時的にあったが，ほとんどの症例で問題なく装用できており，自覚的な訴えとしては単焦点眼鏡と差はなかったと報告されている．多施設研究においても有効性が証明されれば，有効な近視進行抑制手段となる可能性がある．おわりに現在のところ，さまざまな方法の比較をしたレビュー論文では，アトロピン点眼，OK，多焦点CSCLについては有効性が認められてきている20）．また，低濃度アトロピン点眼とCOKの併用の有効性も報告されている21）．現在もさまざまな薬物療法や光学的方法が試みられており，もっとも効果的で安全な近視進行抑制法の確立が求められている．文献1）SherwinCJC,CReacherCMH,CKeoghCRHCetal：TheCassocia-tionbetweentimespentoutdoorsandmyopiainchildrenandadolescents：aCsystematicCreviewCandCmeta-analysis.COphthalmologyC119：2141-2151,C20122）ChuaCWH,CBalakrishnanCV,CChanCYHCetal：AtropineCforCtheCtreatmentCofCchildhoodCmyopia.COphthalmologyC113：C2285-2291,C20063）TongL,HuangXL,KohALetal：Atropineforthetreat-mentCofCchildhoodmyopia：e.ectConCmyopiaCprogressionCafterCcessationCofCatropine.COphthalmologyC116：572-579,C20094）ChiaCACChuaCWH,CWenCLCetal：AtropineCforCtheCtreat-mentCofCchildhoodmyopia：changesCafterCstoppingCatro-pine0.01％C,0.1％and0.5％C.AmJOphthalmolC157：451-457,C20145）YamJC,LiFF,ZhangXetal：Two-yearclinicaltrialoftheClow-concentrationCatropineCforCmyopiaCprogression（LAMP）study：Phase2report.OphthalmologyC127：910-919,C20206）平岡孝浩：近視進行予防の治療2．オルソケラトロジー．あたらしい眼科37：527,C20207）KakitaCT,CHiraokaCT,COshikaT：In.uenceCofCovernightCorthokeratologyConCaxialCelongationCinCchildhoodCmyopia.CInvestOphthalmolVisSciC52：2170-2174,C20118）ChoCP,CCheungSW：RetardationCofCmyopiaCinCorthokera-tology（ROMIO）study：aCrandomizedCcontrolledCtrial.CInvestOpthalmolVisSciC53：7077-7085,C20129）Santodomingo-RubidoJ,Villa-CollarC,GilmartinBetal：CMyopiaCcontrolCwithCorthokeratologyCcontactClensesCinSpain：refractiveCandCbiometricCchanges.CInvestCOphthal-molVisSci53：5060-5065,C201210）ChenCC,CCheungCSW,CChoP：MyopiaCcontrolCusingCtoricorthokeratology（TO-SEEstudy）C.CInvestCOphthalmolCVisCSciC54：6510-6517,C201311）CharmCJ,CChoP：HighCmyopia-partialCreductionCortho-k：aC2-yearCrandomizedCstudy.COptomCVisCSci90：530-539,C201312）日本眼科医会：オルソケラトロジーに関するアンケート調査の集計結果報告（平成C30年度）．日本の眼科C90：198-206,C201913）FujikadoT,NinomiyaS,KobayashiT：E.ectoflow-addi-tionsoftcontactlenseswithdecenteredopticaldesignonmyopiaCprogressionCinchildren：aCpilotCstudy.CClinCOph-thalmol23：1947-1956,C201414）Ruiz-PomedaA,Perez-SanchezB,VallsIetal：MiSightassessmentstudyCSpain（MASS）C.CAC2-yearCrandomizedCclinicalCtrial.CGraefesCArchCClinCExpCOphthalmolC256：C1011-1021,C201815）ChamberlainCP,CPeixoto-de-MatosCSC,CLoganNSCetal：AC3-yearrandomizedclinicaltrialofMiSightlensesformyo-piacontrol.OptomVisSciC96：556-567,C2019（15）あたらしい眼科Vol.37，No.12，2020C1479-
‘記事’ カテゴリーのアーカイブ
近視進行の抑制法
2020年12月31日 木曜日眼球形状の経年変化
2020年12月31日 木曜日眼球形状の経年変化Age-RelatedChangesinEyeballShape山下高明＊はじめに屈折は角膜屈折力，水晶体屈折力，眼軸長のC3要素で決まる．角膜形状と眼軸長によるピントのズレを補正するように変化する水晶体を除くと，角膜形状と眼軸長，すなわち眼球形状の個人差によって近視・遠視・乱視のような屈折の個人差が生じることになる．眼球形状の個人差がどの時点でどんな原因によって決まるかという視点から考えると，新たな検討すべき屈折異常の要因が浮かび上がってくる．今回は緑内障専門医の立場から眼球形状の経年変化について考察する．CI遺伝と胎内での眼球形状変化本稿では詳しく述べないが，顔かたちの個人差に遺伝の影響が大きいように，眼球形状に対しても遺伝は大きな要因であることは間違いない1）．一方で，胎内での眼球発生の個人差についての報告はほとんどなく，胎内の眼球形状を低侵襲で簡便に測定できる機器の開発が待たれる．現時点では，遺伝子と発生の結果としての出生時の眼球形状から，胎内での眼球形状の変化を推察することになる．妊娠週数C32.40週で出生した新生児の眼軸長，前房深度，硝子体長を比較すると，週数が長くなるにつれて，それぞれ週あたりC0.14mm，0.028mm，0.11.mm大きくなったが，水晶体厚は有意な変化を認めなかった2）．妊娠週数C32週以降の胎内では前眼部，後眼部ともに眼球全体が急速に大きくなっていると推察される．II乳児期出生時の眼軸長には個人差があり，平均では約C16.mmと報告されている3）．成人では正視の眼軸長はC24.mm程度なので，眼軸長としてはC1.5倍，眼球容積としてはC1.5のC3乗で約C3倍に拡大することになる．妊娠後期に引き続いて乳幼児期も眼球は前眼部も後眼部も急速に大きくなる（図1，proportionalCenlargement）．角膜曲率半径が大きくなることで角膜屈折力は低下するが，眼軸長が長くなるため相殺されて屈折の変化は少ない．眼軸長としてはC2歳までに約C22.mmまで大きくなるが，個人差も大きくなりC20.mm以下の眼やC25.mm以上の眼も出てくる4）．2歳ごろまでの眼球拡大に関してもっとも影響を与えると考えられているのは，眼圧と角強膜伸展性である．小児緑内障では病的な眼圧上昇によって，角膜径の含め眼球全体が大きくなり牛眼と呼ばれる状態になる．正常眼でも判で押したようにすべての眼の眼圧と眼球壁伸展性が一緒ということはありえず，個人差がある．角強膜伸展性が大きく，眼圧が高い眼では眼球全体が大きくなり，逆に角強膜伸展性が小さく，眼圧が低い眼では眼球全体が小さくなる．未熟児と満期産児を比較すると未熟児のほうが眼圧が高く（13.25Cvs12.22.mmHg），角膜厚も厚い（524.720Cvs489.650.μm）5）．つまり眼圧と角強膜伸展性の間でバランスがとれるまで，眼圧によって眼球が拡大していくと考えられる．ただし，正確な眼内圧（真の眼圧）を測定することは，成＊TakehiroYamashita：鹿児島大学大学院医歯学総合研究科感覚器病学眼科学〔別刷請求先〕山下高明：〒890-8520鹿児島市桜ケ丘C8-35-1鹿児島大学大学院医歯学総合研究科感覚器病学眼科学C0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（3）C1467眼圧，強膜伸展性栄養強膜硬化核白内障前眼部・後眼部ともに拡大主に赤道部が拡大ProportionalenlargementExcessiveenlargement眼球拡大停止または持続後眼部局所が拡大Focalenlargement眼球拡大が大きく持続する場合後部ぶどう腫・病的近視図1眼球形状の経年変化時期によって影響する要因が変化する．学童期に眼球の伸びる方向図2卵型眼球での成長期の眼底変化眼球赤道部が伸びると眼底写真では矢印のように黄斑に向かって伸びることになる．視神経乳頭耳側ではコーヌスが拡大し，上下ではアーケード血管が黄斑方向にシフトし，鼻側では神経線維が視神経乳頭に乗り上げてくる．く，平均身長がほとんど変化していないインドとバングラディッシュでは若年世代ほど近視頻度が増加する傾向はない．逆に老年世代ほど近視頻度が増加しているが，これは低栄養で加齢が早くなり，核性近視が増加したことが原因とされている13）．先進国では現在のC90歳代と比較するとC60歳以下は，身長は高く，スタイルはよく，顔は立体的になっているのに，眼球形状だけ変化しないということはありえない．日本の久米島疫学調査でも世代が若いほど身長が高く，眼軸長が長い傾向があった13）．現代の日本人小学生を対象にした研究では，食事が日本的よりも西洋的なほうがCbodyCmassindexが大きく，眼軸長が長かったことから14），小児期の栄養状態が身長だけでなく，眼軸長にも影響しているといえる．CIV学童期赤道部の眼球壁が伸びていく要素が大きい眼では，眼底に大きな変化が生じてくる．図2のように赤道部が伸びる場合に眼底写真では黄斑に向かって伸びることになる．このような卵形の眼の成長期の眼底写真変化は，図2の同一眼のC9歳時とC14歳時を見比べるとわかる．視神経乳頭およびその周辺の変化が大きいことがわかる．視神経はほとんど動かないため，眼球壁が進展するにしたがって，視神経乳頭が傾斜し，視神経乳頭の上下ではアーケード血管が黄斑側へシフトし15），耳側ではコーヌスが大きくなり，鼻側では神経線維が乗り上げて隆起してくる16）．図2の光干渉断層計の横断面では，耳側のコーヌスが拡大し，鼻側の神経線維の乗り上げ（乳頭周囲神経線維隆起）が高くなっているのがわかる．これらの個人差は，緑内障の視野障害パターンや正常眼データベースと比較する光干渉断層計の緑内障診断に影響してくる17）．CV成人成長期が終わると眼球の成長も止まる眼が多いが，一部の眼では成人になっても眼軸長が伸び続ける．それは強度近視眼だけではなく，遠視眼でも起こる．病的近視が含まれない開放隅角緑内障C125眼で約C5年間の眼軸伸長を測定したところ平均C0.035Cmm伸びており，予想に反して最初の時点での眼軸長が短いほど，眼軸長の伸びが大きい傾向がみられた18）．このことから成人してから眼軸長が伸びる眼は，眼軸長に限らず，眼球伸長が止まる要素が完全に働かなった眼であると考えられる．現在のところなぜ眼球の成長が止まったり，止まらなかったりするのかはわかっていないが，眼球壁の硬化が影響しているのではないかと筆者は考えている．おわりに緑内障研究で，バイオメカニクスの重要性に気づき，さまざまな仮説を立てて研究してきたが，眼球形状の個人差とは顔かたちの個人差に似ており，単純ではない．今回は経年変化という時間軸で要因を述べたが，地域差，世代間の差も考慮する必要がある．時間軸の要因も人によって長く続く場合もあれば，強い場合もあり，それを統計学で仕分けていく必要がある．眼球形状の個人差の研究はまだ始まったばかりであり，本稿をみた先生方が眼球形状のたくさんの謎に興味をもって，少しでも解明されることを願っている．文献1）SpaideCRF,COhno-MatsuiCK,CYannuzziLA：PathologicCmyopia.CSpringer.C20142）YangCJ,CWangCQ,CLiCCCetal：TheCdevelopmentCofCocularCbiometricCparametersCinCprematureCinfantsCwithoutCreti-nopathyCofCprematurity.CCurrCEyeCRes.CEpubCaheadCofCprint,C20203）Axer-SiegelCR,CHerscoviciCZ,CDavidsonCSCetal：EarlyCstructuralCstatusCofCtheCeyesCofChealthyCtermCneonatesCconceivedCbyCinCvitroCfertilizationCorCconceivedCnaturally.CInvestOphthalmolVisSci48：5454-5458,C20074）LinCH,CLinCD,CChenCJCetal：DistributionCofCaxialClengthCbeforeCcataractCsurgeryCinCchineseCpediatricCpatients.CSciCRepC29：23862,C20165）UvaCMG,CReibaldiCM,CLongoCACetal：IntraocularCpressureCandCcentralCcornealCthicknessCinCprematureCandCfull-termCnewborns.CJAAPOSC15：367-369,C20116）GroverCS,CZhouCZ,CHajiCSCetal：IntraocularCpressureCinCprematureClowCbirthCweightCinfants.CJPediatrOphthalmolStrabismusC53：300-304,C20167）LiCSM,CIribarrenCR,CLiCHCetal：IntraocularCpressureCandCmyopiaCprogressionCinCChinesechildren：theCAnyangCChildhoodCEyeCStudy.CBrJCOphthalmolC103：349-354,C20198）MayCA：Non-vascularCsmoothCmuscleCcellsCinCtheChumanchoroid：distribution,CdevelopmentCandCfurtherC1470あたらしい眼科Vol.C37，No.C12，2020（6）’C-
序説：屈折矯正に関する話題
2020年12月31日 木曜日屈折矯正に関する話題UpdatedMedicalInformationrelatedtoRefractiveErrorsandTheirCorrections木下茂＊今回の特集では，盛花的ではあるが，今，注目されている，そして話題となっている，屈折矯正に関する内容を集めてみた．『あたらしい眼科』は，発刊当初から「重厚長大ではなく軽薄短小」をめざしてきた．一口で言えば，寝転がっても読める，そして診療に役立つ，そのような内容と書きぶりをめざしてきた．もちろん内容そのものはサイエンスに裏付けされていることが必要である．さて，ここでは，編者としてというよりは私の個人的な立場で屈折矯正についてのいくつかの妄想（？）を述べさせていただく．まず，角膜形状そして眼球形状の変化についてである．正常者の角膜形状の多くは角膜直乱視あるいは角膜倒乱視であり，角膜斜乱視は珍しい．加齢との関係でいえば，加齢とともに角膜倒乱視の人が増加してくる．この現象は，角膜の骨格を形成しているコラーゲンの走行と角膜輪部あたりへのアンカリング構造にも関係しているようである．実際，英国のCKeithMeekらはCX線解析でこの構造のあらましを証明している1）．さらに，角膜表層と角膜深層のコラーゲン走行に違いがあることも見逃せない．この観点からみれば円錐角膜はユニークである．多くの場合，円錐角膜の極く初期は角膜斜乱視から始まるように思われるからである．角膜の骨格を形作るコラーゲン構造の伸展と部分的断裂が不規則に生じていることを想像させる．眼球形状を考えると軸性近視で眼軸長が延長していくときには，黄斑を中心に後方に伸展していくことが多いようであり，視神経の眼球付着部，すなわち乳頭近傍では経年的には解剖学的ひずみが強くなっていくことが指摘されている．高度近視と正常眼圧緑内障の関連からみると非常に興味あるところである．以上のような視点も含めて，山下高明先生の眼球形状の経年変化，さらには島﨑潤先生の軽度円錐角膜の屈折矯正手段を読み進めてみると面白い．次に，小児の屈折異常，とくに近視とその進行抑制についてである．私が研修医を始めたC50年ほど前には，近視発生機序については，大塚任先生の屈折・眼軸長両因説と佐藤邇先生の水晶体屈折説をめぐる大論争があった．基本的には，そのような議論の延長線上から近視進行抑制法として周辺網膜面上の遠視性デフォーカスを改善させる複数の手段が認められてきたように思われる．スマホ近視の発生機序も形は違うが古くから考えられていたことになる．近視発症の研究に興味ある方々は近視論争にかかわった原著を振り返ると面白いだろう．ここでは，中村葉先生の小児の近視の進行抑制法，根岸貴志先生の子どもの遠視への対処法，日下俊次先生＊ShigeruKinoshita：京都府立医科大学感覚器未来医療学講座C0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（1）C1465
クリプトコックスによる真菌性眼内炎の1例
2020年11月30日 月曜日《原著》あたらしい眼科37（11）：1455.1458，2020cクリプトコックスによる真菌性眼内炎の1例福井歩美＊1,2永田健児＊1寺尾信宏＊1外園千恵＊1＊1京都府立医科大学大学院医学研究科視機能再生外科学＊2京都府立医科大学附属北部医療センターCARareCaseofEndophthalmitisCausedbyCryptococcusneoformansCAyumiFukui1,2）C,KenjiNagata1）,NobuhiroTerao1）andChieSotozono1）1）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,2）NorthMedicalCenter,KyotoPrefecturalUniversityofMedicineC眼内炎を契機にクリプトコックス感染症を診断した症例を経験した．症例はC85歳，男性．右眼の飛蚊症を主訴に受診した．初診時に右眼底に白色の滲出斑，硝子体混濁を認めた．全身検査を行うも原因の特定には至らず，CbDグルカンは陰性であり，ステロイドCTenon.下注射を施行した．一時的に視力，症状は改善したが，3カ月後に硝子体混濁が増悪したため硝子体手術を施行した．硝子体塗抹から酵母型真菌を認め，術翌日より抗真菌薬の全身投与を開始した．その後，硝子体培養よりCCryptococcusneoformansを検出した．抗真菌薬の長期内服により白色病変は徐々に縮小したが，術後約C7カ月で他疾患のため死亡した．クリプトコックス属は莢膜に菌体が包まれており，CbDグルカンは検出されず陰性となる．真菌性眼内炎を疑い，CbDグルカンが陰性の場合はクリプトコックス抗原の検査や硝子体液の培養を行うことが有用である．CPurpose：ToCreportCaCrareCcaseCofCendophthalmitisCcausedCbyCCryptococcusCneoformans.Casereport：An85-year-oldmalepresentedafterbecomingawareofa.oaterinhisrighteye.Uponexamination,whiteexudatesandvitreousopacitywereobservedontherightfundus.Sincetheresultsofasystemicexaminationfailedtoiden-tifyCtheCcauseCofCintraocularCin.ammation,CandCb-D-glucanCwasCnegative,CaCsub-tenonCinjectionCofCtriamcinoloneCacetonidewasperformed.Althoughhissymptomstemporarilyimproved,vitreousopacityworsenedfor3months,soCvitrectomyCwasCperformed.CAtC1-dayCpostoperative,CaCvitreousCsmearCrevealedCaCyeastCfungus,CandCsystemicCadministrationCofCanCantifungalCdrugCwasCstarted.CC.CneoformansCwasCthenCdetectedCinCtheCvitreousCculture.CTheClong-termCadministrationCofCtheCantifungalCdrugCgraduallyCreducedCtheCwhiteClesion,Chowever,CtheCpatientCdiedCofCanotherCdiseaseC7CmonthsCafterCsurgery.CConclusion：SinceCtheCCryptococcusCbodyCisCencapsulated,CitCcannotCbeCdetectedbyb-D-glucan.Thus,incasesofendophthalmitiswithsuspectedfungalinfectionyetnegativeb-D-glu-can.ndings,avitreouscultureshouldbecheckedfortheCryptococcusCantigen.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C37（11）：1455.1458,C2020〕Keywords：クリプトコックス眼内炎，クリプトコックス・ネオフォルマンス，CbDグルカン，抗真菌薬，フルコナゾール．cryptococcalendophthalmitis,Cryptococcusneoformans,bD-glucan,antifungaldrug,.uconazole.Cはじめにクリプトコックス症はCCryptococcus属による感染症で，真菌感染症の一種である．おもに肺や皮膚から感染して病巣を形成する．肺炎として発症する肺クリプトコックス症が多いが，とくに中枢神経系に播種し，髄膜炎へ移行すると予後が悪いとされる1）．また，クリプトコックス髄膜炎は約C40％に視力低下や眼筋麻痺，眼内炎，乳頭浮腫やCMariotte盲点拡大，視神経萎縮などの眼症状を合併するという報告2.5）がある．しかし，クリプトコックス感染症において，クリプトコックス眼内炎のみを認める報告はきわめてまれ6,7）であり，クリプトコックス眼内炎の治療法は確立されていない8,9）．すでに他臓器がクリプトコックス症に罹患している場合は，上記の眼症状を認めた際に眼球への感染を疑う10）ことができるが，眼症状のみの場合にクリプトコックス症を鑑別にあ〔別刷請求先〕永田健児：〒602-0841京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町C465京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学Reprintrequests：KenjiNagata,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,465Kajii-cho,Hirokoji-agaru,Kawaramachi-dori,Kamigyo-ku,Kyoto602-0841,JAPANC図1初診時の画像検査a：初診時の広角眼底写真．塊状の硝子体混濁（.）を認めた．b：初診時の光干渉断層計（OCT）．上：網膜上に沈着物（.）を認めた．下：白色病巣のCOCT．網膜内層に高輝度な病変（.）を認めた．Cc：初診時のフルオレセイン蛍光造影．病巣部位は低蛍光（.）であり，病巣の近傍の血管から淡い漏出（.）を認めた．げることは容易ではない．今回，眼症状を契機にクリプトコックス感染症と診断され，抗真菌薬の長期投与により軽快した症例を経験したので報告する．CI症例患者：85歳，男性．既往歴：高血圧，糖尿病，肝硬変，腹部大動脈瘤術後，肺癌，前立腺癌．中心静脈栄養や免疫抑制薬の使用はなかった．現病歴：10日前より右眼に飛蚊症と霧視を自覚し，当科を受診した．鳥類の飼育歴はなく，野生の鳥類との接触もなかった．初診時所見：視力は右眼（0.8），左眼（1.0），眼圧は右眼17CmmHg，左眼C14CmmHgであった．右眼には角膜後面沈着物，白内障と塊状の硝子体混濁，網膜に白色病巣を認めた（図1a）．左眼は異常所見を認めなかった．光干渉断層計（opticalCcoherencetomography：OCT）では右眼の網膜内層に高輝度な病変を認め，網膜上には沈着物を認めた（図1b）．病巣部に脈絡膜肥厚は認めなかった．フルオレセイン蛍光造影では病巣部位は低蛍光であり，病巣の近傍の血管から淡い漏出を認めた．視神経乳頭の造影は正常であった（図1c）．全身検査所見：白血球数は正常範囲であり，CRP（反応性蛋白）はC0.87Cg/dlと軽度上昇していた．その他一般血液検査に明らかな異常所見を認めなかった．可溶性インターロイキンC2レセプターは軽度上昇（530CIU/ml）を認め，アンギオテンシンCI転換酵素（ACE）はC9.1U/mlと正常であり，CbDグルカンは陰性であった．結核菌CIFN-g測定（T-SPOT.TB）は陽性であったが追加で行った喀痰検査で抗酸菌は陰性であったことから，結核の既感染が示唆された．胸部CX線では肺癌治療後の瘢痕性病変は認めるものの，肺門リンパ節腫脹や肺炎などを疑う所見は認めなかった．臨床経過：原因不明のぶどう膜炎として，まずはトリアムシノロンアセトニドCTenon.下注射（sub-TenonCtriam-cinoloneCacetonideinjection：STTA）を施行した．注射後一時的に視力はC1.0まで回復し，硝子体混濁の改善を認めたが，STTA80日後には視力がC0.02まで低下し，硝子体混濁も悪化したため硝子体手術を施行した（図2）．硝子体は全体的に混濁しており，透見不良で，網膜血管に沿った白色沈着物と黄斑の耳側に白色病巣を認めた（図3a）．術中に採取した硝子体の塗抹検査で酵母型真菌が検出されたため，真菌性眼内炎として，術翌日からボリコナゾールC400Cmg/日の内服で治療を開始した．術後C9日目に硝子体培養よりCCryptococ-cusneoformans（図3b）を検出し，追加で行った血液検査よりCCryptococcusneoformans抗原を検出した．これらの結果からクリプトコックス性眼内炎と診断し，眼球以外の病変検図2STTA80日後の広角眼底写真硝子体混濁（.）が増悪し，網膜血管に沿った白色沈着物（.）を認めた．図4最終受診時の広角眼底写真硝子体混濁は改善し，白色病巣（.）は縮小している．血管に沿った沈着物は著明に改善した．索を行った．神経学的所見に異常はなく，髄膜刺激症状も認めないことから髄膜炎は否定的であった．喀痰検査と血液培養は陰性，胸部CCTにて肺野に感染巣を疑う所見はなく，ガリウム（Ga）シンチグラフィにおいても右眼球以外に明らかな異常集積は認めなかった．その後，ボリコナゾールの硝子体内注射をC2回施行したが効果は明らかではなかったため，内服薬をクリプトコックスの第一選択薬のフルコナゾールC400Cmg/日に変更した．しかし，改善が乏しかったためにアムホテリシンCBリポソーム150Cmg/日の投与に変更したが，全身倦怠感，低CK血症，嘔気，食欲減退などのアムホテリシンCBの副作用を生じたため継続困難となり，フルコナゾールの内服を再開した．その後はフルコナゾールを漸減し（200Cmg/日），約C7カ月にわた図3術中写真と培養結果a：術中写真．硝子体混濁を取り除くと，網膜血管に沿った白色沈着物と黄斑の耳側に白色病巣（.）を認めた．Cb：採取した硝子体の培養からCCryptococcusneoformansの菌体を認めた（墨汁染色）．る長期内服を行った．内服を開始した当初の数カ月は眼底の白色病巣は徐々に縮小したが，内服期間が長期になるにつれて，改善速度は低下したものの，視力は緩徐に改善した．なお，本症例は当科で治療中に，消化器内科にて肝臓癌が指摘され，放射線治療が開始されたが改善に乏しく，術後C7カ月の眼科診察の後に死亡した．最終来院時の視力はC0.5であった（図4）．CII考按クリプトコックス症はCCryptococcus属真菌により発症し，おもにCCryptococcusneoformansが原因真菌であることが多い．Cryptococcusneoformansは通常土壌に生息し，ハトなどの鳥類の糞便中で増殖する．乾燥することで空気中に飛散し，吸入され，肺に感染巣を作ることが多い11）．また，クリプトコックス症は多くの場合，悪性腫瘍，糖尿病，膠原病，血液疾患，ステロイド・免疫抑制薬投与や腎移植後，HIV感染症などの基礎疾患をもつ患者に発症し，基礎疾患をもたない健常人の発症は全体のC20％とされる12）．本症例については，鳥類の飼育歴やハトなどの野生の鳥の接触歴はなく，具体的な感染経路は特定できなかった．しかし，高齢であり，糖尿病や肺癌，前立腺癌など基礎疾患が多数認められることや，治療中に肝臓癌が発見されたことから，感染のリスクは健常人に比べ高いと考えられた．また，肺癌に対して放射線，化学療法後であったことや，以前より胸水貯留を認めていたことから，肺野の評価が困難であった．したがって，胸部CCTで明らかな感染巣は認めなかったものの，肺が感染源の可能性が高い．本症例では前眼部に角膜後面沈着物，中間透光体には塊状の硝子体混濁，眼底には網膜に白色病巣を認め，OCTでは網膜内層を中心とした病変を認めたことから，サルコイドーシスや真菌性眼内炎が鑑別疾患にあげられた．血液検査では，可溶性インターロイキンC2レセプターが軽度上昇しており，bDグルカンは陰性であった．さらに中心静脈栄養の既往もなく，真菌性眼内炎と診断する根拠がないため，原因不明のぶどう膜炎としてCSTTAを施行した．STTAで一時的に所見が改善したが，硝子体混濁の悪化がみられたため硝子体手術を行い，採取した硝子体の解析を行った．Cryptococ-cus属は莢膜に菌体が包まれており，真菌のマーカーであるCbDグルカンは検出されず陰性となる11）．診断には墨汁染色による菌体の確認や培養検査，抗原検査が有用である．本症例においては，CbDグルカンは陰性であったが，クリプトコックス抗原の検査や，硝子体液の培養でCCryptococcusneoformansの菌体を検出したことで，クリプトコックス性眼内炎と診断した．一般的にステロイド治療への反応が不良なぶどう膜炎では，硝子体網膜リンパ腫の可能性を考えることが多い．本症例は採取した硝子体における種々の解析結果から，硝子体網膜リンパ腫は否定的であった．このような場合はクリプトコックス眼内炎も鑑別にあげる必要がある．クリプトコックス症の抗真菌薬治療についてわが国の「深在性真菌症の診断・治療ガイドライン」8）では，クリプトコックス脳髄膜炎と肺クリプトコックス症の治療方針は定められているが，本症例のような眼球内のみといった単一部位感染についての治療方針は定められておらず，同様の報告は数例のみであった6,7）．それらの報告では，クリプトコックス症が眼球内のみに認められた症例に対して，アムホテリシンCBやフルシトシン，ボリコナゾールなどの抗真菌薬の長期内服を行うことで，病状が改善したと報告されている6,7）．本症例においても，抗真菌薬長期投与により良好な経過をたどることができたが，その経過は投与直後から治療効果が顕著に現れるというものではなく，長期的にみて少しずつ改善しているというものであった．前述のガイドライン8）にて，維持療法での第一選択薬はフルコナゾールを推奨されていたため，長期投与の抗真菌薬としてフルコナゾールを選択した．フルコナゾールはアゾール系抗真菌薬の一種であり，真菌の細胞膜の主成分であるエルゴステロールの合成を阻害する．静脈投与と経口投与があり，いずれも生物学的利用能が高く，安全性も高いとされ，長期投与のため経口投与が有用であった．本症例を経て，真菌性眼内炎を疑う症例ではCbDグルカンが陰性であったとしても，クリプトコックス性の眼内炎を鑑別にあげ，クリプトコックス抗原の検査や硝子体液の培養を行うことが有用であることがわかった．また，クリプトコックス性眼内炎の治療には抗真菌薬長期投与が必要であると考えられた．文献1）PerfectJR,DismukesWE,DromerFetal：Clinicalprac-ticeCguidelinesCforCtheCmanagementCofCcryptococcalCdis-ease：2010CupdateCbyCtheCinfectiousCdiseasesCsocietyCofCamerica.ClinInfectDisC50：291-322,C20102）OkunE,ButlerWT：Ophthalmologiccomplicationsofcryp-tococcalCmeningitis.ArchOphthalmolC71：52-57,C19643）HissPW,ShieldsJA,AugsburgerJJ：Solitaryretinovitre-alCabscessCasCtheCinitialCmanifestationCofCcryptococcosis.COphthalmologyC95：162-165,C19884）HilesCDA,CFontRL：BilateralCintraocularCcryptococcosisCwithCunilateralCspontaneousCregression.CReportCofCaCcaseCandreviewoftheliterature.AmJOphthalmolC65：98-108,C19685）KhodadoustAA,PayneJW：Cryptococcal（torular）retiniC-tis.Aclinicopathologiccasereport.AmJOphthalmolC67：C745-750,C19696）VelaCJI,CDiaz-CascajosaCJ,CSanchezCFCetal：ManagementCofendogenouscryptococcalendophthalmitiswithvoricon-azole.CanJOphthalmolC44：e61-e62,C20097）SheuSJ,ChenYC,KuoNWetal：Endogenouscryptococ-calendophthalmitis.OphthalmologyC105：377-381,C19988）深在性真菌症のガイドライン作成委員会：深在性真菌症の診断・治療ガイドライン．2014．協和企画，20149）CustisCPH,CHallerCJA,CdeCJuanCE,Jr：AnCunusualCcaseCofCcryptococcalendophthalmitis.RetinaC15：300-304,C199510）設楽幸治，土屋櫻，矢島照紘ほか：クリプトコッカス球後視神経炎のC1例．あたらしい眼科C16：1745-1748,C199911）武田和明，泉川公一：2.クリプトコックス症．日本胸部臨床73：1019-1028,C201412）PappasPG,PerfectJR,CloudGAetal：CryptococcosisinhumanCimmunode.ciencyCvirus-negativeCpatientsCinCtheCeraofe.ectiveazoletherapy.ClinInfectDisC33：690-699,C2001C＊＊＊
Purtscher様網膜症で血管新生緑内障を合併し手術に至った1例
2020年11月30日 月曜日《原著》あたらしい眼科37（11）：1449.1454，2020cPurtscher様網膜症で血管新生緑内障を合併し手術に至った1例西島崇敬田中克明武田義玄高木理那榛村真智子木下望髙野博子蕪城俊克梯彰弘自治医科大学附属さいたま医療センター眼科CACaseofPurtscher-likeRetinopathywithNeovascularGlaucomaLeadingtoSurgeryTakayukiNishijima,AkihiroTanaka,YoshiharuTakeda,RinaTakagi,MachikoShinmura,NozomiKinoshita,HirokoTakano,ToshikatsuKaburagiandAkihiroCKakehashiCDepartmentofOphthalmology,JichiMedicalUniversitySaitamaMedicalCenterC緒言：整形外科手術施行後の患者がCPurtscher様網膜症に血管新生緑内障を合併し，手術に至ったC1例を報告する．症例：74歳，男性．当院整形外科にて両側大腿骨頭壊死に対して両側人工股関節置換術を施行された．手術後C18日目に右眼の視力低下を訴え，当科を受診となった．初診時の矯正視力は右眼（0.02），左眼（1.2）．両眼底に軟性白斑を認めた．病歴と所見より，Purtscher様網膜症と診断した．初診時よりC2日後に右眼眼圧上昇，隅角出血，蛍光造影検査時に前房内へのフルオレセイン漏出もみられ，血管新生緑内障と診断した．右内頸動脈の高度狭窄と右後頭葉梗塞が確認されたため，眼虚血が強く緊急性が高いと判断し，硝子体手術併用アーメド緑内障インプラントおよび術中に網膜光凝固を施行した．術後の眼圧は安定し，現在は矯正視力C0.3まで改善している．結論：Purtscher様網膜症からも虚血の程度によっては早期に血管新生緑内障に至る場合もあり，経過観察は慎重に行うべきと考える．CPurpose：ToreportacaseofapatientwithcombinedPurtscher-likeretinopathyandneovascularglaucoma（NVG）postorthopedicsurgery.Casereport：A74-year-oldmancomplainedofdecreasedcorrectedvisualacuity（VA）inhisrighteye18-daysafterbilateralhip-replacementsurgery.Inhisrightandlefteye,theVAwas0.02and1.2,respectively,andfundusexaminationrevealedsoftexudates.At2-dayspostinitialpresentation,increasedintraocularpressure（IOP）andC.uoresceinCleakageCintoCtheCanteriorCchamberCwereCobserved,CandCheCwasCdiag-nosedCwithCNVG.CSevereCstenosisCofCtheCrightCinternalCcarotidCarteryCandCrightCoccipitalClobeCinfarctionCwereCcon.rmed.COcularCischemiaCwasCjudgedCtoCbeCstrongCandCofCurgentCconcern,CthusCresultingCinCAhmedCglaucomaCvalveimplantationcombinedwithvitreoussurgerybeingimmediatelyperformed.Postsurgery,theIOPwasstableandCtheCright-eyeCcorrectedCVACimprovingCtoC0.3.CConclusion：EvenCinCPurtscher-likeCretinopathyCcases,CNVGCmaydevelopearlydependingonthedegreeofischemia.Thus,strictfollow-upisrequired.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C37（11）：1449.1454,C2020〕Keywords：Purtscher様網膜症，Purtscher網膜症，血管新生緑内障，アーメド緑内障インプラント．Purtscher-likeretinopathy,Purtscher’sretinopathy,neovascularglaucoma,Ahmedglaucomavalveimplantation.CはじめにPurtscher網膜症およびCPurtscher様網膜症は網膜血管閉塞性疾患である1）．Purtscher網膜症が外傷に起因する網膜血管閉塞性疾患であるのに対し，Purtscher様網膜症は全身疾患や手術手技などに起因して発症する網膜血管閉塞性疾患である2）．Purtscher網膜症はC1910年にCPurtsherが頭部打撲の患者で報告したものが最初であり，典型的な所見は両眼の眼底に多発する綿花状軟性白斑と網膜内出血である3）．今回，筆者らは人工股関節置換術後の患者がCPurtscher様網膜症を発症し，内頸動脈狭窄を合併して血管新生緑内障を発症したため手術に至ったC1例を経験したので報告する．〔別刷請求先〕西島崇敬：〒330-0834埼玉県さいたま市大宮区天沼町C1-847自治医科大学附属さいたま医療センター眼科Reprintrequests：TakayukiNishijima,DepartmentofOphthalmology,JichiMedicalUniversitySaitamaMedicalCenter,1-847CAmanumacho,Oomiyaku,Saitama-shi,Saitama330-0834,JAPANCab図1両眼の眼底写真a：初診時．両側で綿花様白斑（Purtscher.ecken）の散在がみられた．Cb：術後．両側で綿花様白斑は軽快がみられた．I症例患者：74歳，男性．初診日：2017年C8月8日．主訴：右眼の視力低下．既往歴：虫垂炎，高血圧，高脂血症，再生不良性貧血，両眼内レンズ挿入眼．現病歴：自治医科大学附属さいたま医療センター（以下，当院）の整形外科にて大腿骨頭壊死に対して両側人工股関節置換術を施行された．手術施行後C18日目，右眼の視力低下を訴えて当院眼科（以下，当科）を受診となった．初診時所見：視力は右眼C0.01（0.02），左眼C1.2（1.2）．眼圧は右眼C23CmmHg，左眼C14CmmHgであった．前房は保たれており，炎症細胞を認めず，角膜は混濁や浮腫なく，その他の前眼部所見にとくに異常は認められなかった．両眼の眼底所見としては，多発する軟性白斑を認めた（図1a）．Gold-mann視野計による視野検査では，右眼の中心暗点，両眼の左下C1/4盲がみられた（図2a）．視野所見から脳梗塞の合併を疑い，初診日の翌日に頭部CMRI/頸部CMRAを施行した．精査の結果，右後頭葉に脳梗塞所見を認めた．また，右内頸動脈に高度狭窄を認めた（図3）．以上の病歴と所見より，Purtscher様網膜症の診断に至った．経過：初診時よりC2日後に右眼の眼圧上昇（36CmmHg），隅角出血を認めた．フルオレセイン蛍光造影検査では右眼に著明な造影剤の灌流遅延を認めた（図4）．角膜混濁のため隅角，虹彩に新生血管は確認できなかったが，不鮮明ではあるが，前房内へのフルオレセインの漏出がみられ，血管新生緑内障と診断した．まずは網膜光凝固も考慮したが，角膜浮腫が強く施行を断念した．同日，アスピリンC100Cmg内服，降圧薬点眼（ラタノプロスト，ブリモニジン酒石酸塩，リパスジル塩酸塩水和物，ドルゾラミド塩酸塩，チモロールマレイン酸塩），アセタゾラミドC1,000Cmg内服，D-マンニトール点滴を開始し，網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮の合併も疑い抗血管内皮増殖因子薬（アフリベルセプト）硝子体注射を施行した．初診後C7日目にはいったんは眼圧C6CmmHgまで改善がみられた．しかし，右内頸動脈の高度狭窄と右後頭葉梗塞も認めており，眼虚血が強く，急性発症で予後不良症例と判断し，初診後C8日目に硝子体手術併用アーメド緑内障インプ図2両側の動的視野検査a：初診時．右眼の中心暗点，両眼の左下C1/4盲あり．Cb：術後．中心暗点の残存を認めるものの，左下C1/4盲はやや改善がみられた．ラントおよび術中に網膜光凝固を施行した．アーメド緑内障インプラントは，前房留置用を硝子体扁平部よりチューブを硝子体腔に留置した（院内臨床倫理委員会承認済）．初診後16日目にアスピリンC100Cmg,クロピドグレル硫酸塩C75Cmgに内服変更し，初診後C21日目に当院脳神経外科にて内頸動脈狭窄に対して頸動脈ステント留置術が施行された（図5）．術後はおおむね眼圧C15CmmHg程度で安定して経過し，現在は眼底の白斑は改善しており（図1b），矯正視力C0.3まで改善が得られている．視野は中心暗点の残存を認めるものの，左下C1/4盲はやや改善を認めた（図2b）．CII考按Purtscher網膜症はC1910年にCOtmarPurtscherにより，樹から落下した頭部外傷の症例で報告された網膜の血管閉塞性疾患である1）．手術手技，全身疾患，急性膵炎，腎不全，結合組織病などの外傷以外が原因のものはCPurtscher様網膜症とされている2）．原因は多岐に及び，重量挙げ4）や落雷5）などによる発症も報告されている．多くが両眼性で，視力障害は外傷や関連する疾患から数時間から数日遅れて発症し，中心暗点，傍中心暗点，弓状暗点などの視野障害もみられる．眼底所見としては網膜綿花様白斑，火炎状シミ状出血の所見がみられ，蛍光造影検査では網膜細動脈レベルでの閉塞による灌流遅延，後期相での遅延漏出，視神経からの漏出がみられることもある．以上の臨床所見と蛍光造影検査所見から診断に至る．今回の症例は，整形外科的手術後に視力低下を主訴に発症した症例であり，両眼の網膜に綿花様白斑を認め，蛍光造影検査では灌流遅延を認めていた．また視野検査結果より右後頭葉に脳硬塞を認め，右内頸動脈狭窄も認めていたことから，本症例では，もともと内頸動脈狭窄狭窄に伴う眼虚血の状態が起きており，手術に伴うCPurtscher様網膜症が関与して右眼の血管新生緑内障が急激に進んだと考える．治療としては，本来は予後良好のため多くは経過観察，もしくはステロイド投与で視機能の改善が報告されている6）が，エビデンスのある治療法はいまだに確立されていない．大部分の患者で治療なしでC1.3カ月で外傷前レベルに戻る視覚機能の緩徐な経過をたどることが多く，予後は比較的良好な疾患とされている2,6）．本症例では硝子体注射を施行して一時的に高眼圧状態の解除はできたものの，高眼圧に伴う角膜の浮腫が強いために網膜光凝固がむずかしく，また，内図3頭部MRI,頸部MRA右後頭葉に脳梗塞所見，右内頸動脈に高度狭窄を認めた．図4両眼のフルオレセイン蛍光造影検査右眼に造影剤の著明な灌流遅延を認めた．頸動脈狭窄症を合併しているため眼虚血症状のさらなる増悪ると考えられる．の可能性も考えられたため，手術を行った．眼虚血が軽度の本疾患の明確な病態はいまだ解明されていないが，虚血再場合であれば経過観察で対処が可能な症例が多いとされてい灌流障害による毛細血管レベルの障害が両眼に起こったものるが，本症例のように新生血管緑内障を合併するような高度と考える．本症例は以前に筆者らが報告した急性心筋梗塞にな虚血を認める場合は，手術による積極的な加療も適応とな対する経皮的冠動脈形成術後の網膜症8）に酷似した所見，臨術前術後図5右内頸動脈造影検査右内頸動脈狭窄に対して頸動脈ステント留置術が施行され，内頸動脈の狭窄の改善認めた．床経過である．経皮的冠動脈形成術後による虚血再灌流障害が起こり，その結果として白血球が活性化され毛細血管レベルでのCretinalleukostasisが惹起され，眼底に出血や軟性白斑が認められたと推察している．本症例では，慢性的内頸動脈狭窄が手術を契機に一過性の内頸動脈の完全閉塞を惹起し，その結果として虚血再灌流障害が発生し経皮的冠動脈形成術後の網膜症とほぼ同様な病態で発症したものと推測される．とくに右眼は右内頸動脈閉塞に伴う網膜虚血そのものも関与したため，血管新生緑内障までに至ったものと思われる．本症例のように血管新生緑内障にはバルベルト緑内障インプラントやアーメド緑内障バルブインプラント挿入も適応となる9）．今回はアーメド緑内障バルブ挿入術を施行した．アーメド緑内障バルブは調圧弁をもつドレナージ装置であり，シリコーン製のチューブと内圧C8.12CmmHgで開く調圧弁をもつプレートから構成されている．チューブを眼内に差し込み，流出する房水をプレート部分でその周囲に形成される結合組織の被膜を通して周囲組織に吸収させることで眼圧を下げる構造となっている．アーメド緑内障バルブはこのような構造により術直後の低眼圧が起こりにくいという特徴をもち，当科では重症緑内障患者に対して良好な手術成績を残している10,11）．過去の論文検索において，Purtscher網膜症またはCPurtscher様網膜症で血管新生緑内障を合併した症例は筆者らの知る限りではC2例のみである12,13）が，本症例のように手術に至った症例報告はない．そのC2例では狭心症，糖尿病，急性腎不全などの基礎疾患歴や合併疾患あるが，2例のいずれの症例においても眼症状が出現してからC1カ月以降に血管新生緑内障を認めている．一方，本症例では，もともとの内頸動脈による重度の眼虚血があり，手術後のCPurtscher様網膜症が契機となって急激に新生血管緑内障が引き起こされたと考える．Purtscher様網膜症は予後良好な疾患とされているが，虚血の程度によっては早期に血管新生緑内障に至る場合もあり，経過観察は慎重に行うべきであると考える．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）PurtscherO：NochCunbekannteCBefundeCnachCSchadel-trauma.BerDeutschOphthalmolGesC36：94-301,C19102）AgrawalCA,CMcKibbinMA：PurtscherC’sCandCPurtscher-likeretinopathies：aCreview.CSurvCOphthalmolC51：129-136,C20063）ProencaCPinaCJ,CSsi-Yan-KaiCK,CdeCMonchyCICetal：Purtscher-likeretinopathy：casereportandreviewoftheliterature.JFrOphtalmolC31：609,C20084）KocakN,KaynakS,KaynakTetal：UnilateralPurtscher-likeCretinopathyCafterCweight-lifting.CEurCJCOphthalmolC13：395-397,C20035）SharmaA,ReddyYCVG,ShettyAPetal：ElectricshockinducedPutsches-likeretinopathy.IndianOphthalmolC7：C1497-1500,C20196）AtabayCC,CKansuCT,CNurluCGCetal：LateCvisualCrecoveryCafterintravenousmethylprednisolonetreatmentofPurtscher’sretinopathy.AnnOphthalmolC25：330-333,C19937）MiguelCAIM,CHenriquesCF,CAzevodoCLERCetal：SystemicreviewCofpurtscher-likeCretinopathyies.CEye（Lond）C27：C1-13,C20138）KinoshitaCN,CKakehashiCA,CYasuCTCetal：ACnewCformCofCretinopathyCassociatedCwithCmyocardialCinfarctionCtreatedCwithpercutaneouscoronaryintervention.BrJOphthalmolC88：494-496,C20049）SudaM,NakanishiH,AkagiTetal：BaerveldtorAhmedglaucomaCvalveCimplantationCwithCparsCplanaCtubeCinser-tioninJapaneseeyeswithneovascularglaucoma：1-yearoutcome.ClinOphthalmolC12：2439-2449,C201810）上原志保，小林未奈，髙木理那ほか：増殖糖尿病網膜症に続発する血管新生緑内障に対する毛様体扁平部バルベルト緑内障インプラントの初期成績．あたらしい眼科C33：291-294,C201611）髙木理那，小林未奈，田中克明ほか：重症緑内障に対するアーメド緑内障バルブインプラント術の初期成績．あたらしい眼科35：116-119,C201812）KurodaCM,CNishidaCA,CKikuchiCMCetal：PurtscherC’sCreti-nopathyfollowedbyneovascularglaucoma.ClinOphthal-molC7：2235-2237,C201313）SanchezCVicenteCJL,CCastillaCMartinoCM,CContrerasCDiazCMetal：Purtscher-likeretinopathyprecedingacuterenalfailure.ArchSocEspOftalmolC93：198-201,C2018＊＊＊
壊死性強膜炎に合併した両眼性のPaecilomyces真菌性角膜炎の1例
2020年11月30日 月曜日《原著》あたらしい眼科37（11）：1444.1448，2020c壊死性強膜炎に合併した両眼性のPaecilomyces真菌性角膜炎の1例子島良平木下雄人森洋斉岩崎琢也宮田和典宮田眼科病院CACaseofBilateralPaecilomycesKeratitisAssociatedwithNecrotizingScleritisCRyoheiNejima,KatsuhitoKinoshita,YosaiMori,TakuyaIwasakiandKazunoriMiyataCMiyataEyeHospitalC目的：壊死性強膜炎の治療中に両眼性のCPaecilomyces角膜炎を発症したC1例を経験したので報告する．症例：59歳，男性．糖尿病網膜症の加療中に両眼の充血・疼痛を自覚し再診した．壊死性強膜炎と判断し精査を行ったが原因は不明，ステロイド点眼で治療を開始した．5カ月後に左眼の角膜穿孔・膿瘍を認め，塗抹検鏡で糸状菌が，培養検査でPaecilomyces属が検出され真菌性角膜炎と診断した．右眼は強膜の菲薄化が進行していた．入院のうえ，左眼はステロイド点眼を中止し抗真菌薬を投与するも増悪，角膜クロスリンキングを行ったが視力は光覚弁となった．右眼には免疫抑制薬，ステロイド内服を追加，軽快し退院となった．退院後の再診時に右眼にも膿瘍を認め，培養でCPaecilomy-ces属が検出された．抗真菌薬で加療するも右眼も光覚弁となった．結語：壊死性強膜炎の治療中には真菌性角膜炎の発症に注意すべきである．CPurpose：ToreportacaseofbilateralPaecilomycesCkeratitisinapatientundergoingtreatmentfornecrotizingscleritis.Casereport：A59-year-oldmanwhowasundergoingtreatmentfordiabeticretinopathypresentedwithhyperemiaandpaininbotheyes.Althoughdetailedexaminationsfailedtoidentifytheunderlyingcause,necrotiz-ingscleritiswassuspected,sotreatmentwithsteroideyedropswasinitiated.Fivemonthslater,weobservedcor-nealperforationandanabscessinthelefteye,andasmearexaminationandculturetestdetected.lamentousfun-gusandPaecilomyces,respectively.Finally,thepatientwasdiagnosedwithfungalkeratitis,withadvancedscleralthinningintherighteye.Afterhospitaladmission,theeye-droptreatmentwasstopped,andtheadministrationofanCantifungalCdrugCwasCinitiatedCinCtheCleftCeye.CHowever,CtheCconditionCworsened.CDespiteCcornealCcrosslinkingbeingperformed,hisleft-eyevisualacuity（VA）waslightperception.Therighteyewastreatedwithimmunosup-pressantsandoralsteroids,andthepatientwasdischargedafteralleviationofthecondition.However,anabscesswasobservedinhisrighteyeduringafollow-upexamination,andculturetestsdetectedPaecilomyces.TheVAinthateyewasalsolightperception,despitetreatmentwithantifungaldrugs.Conclusion：Strictattentionshouldbepaidwhentreatingnecrotizingscleritis,asfungalkeratitiscandevelop.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）37（11）：1444.1448,C2020〕Keywords：壊死性強膜炎，真菌性角膜炎，Paecilomyces属，ステロイド，免疫抑制薬．necrotizingscleritis,fun-galkeratitis,Paecilomyces,steroids,immunosuppressants.Cはじめに壊死性強膜炎は前部強膜炎の一形状であり1），日本においては強膜炎全体のC10％程度を占めると報告されている2,3）．強膜炎の原因は自己免疫疾患や感染であることが知られているが，原因不明であることも多い．そのため，治療方針を決定するうえではまず感染か否かの鑑別をするとともに，血算，生化学，血液像などの臨床検査により潜在する全身疾患を特定することが重要である4,5）．壊死性強膜炎は臨床所見から原因を特定することは容易ではないが，両眼性であれば感染以外の原因が示唆され，結節病変を伴う場合には自己免〔別刷請求先〕子島良平：〒885-0051宮崎県都城市蔵原町C6-3宮田眼科病院Reprintrequests：RyoheiNejimaM.D.,Ph.D,MiyataEyeHospital,6-3Kurahara,Miyakonojo,Miyazaki885-0051,JAPANC1444（112）疫性の可能性が高い．感染が否定された場合にはステロイドの眼局所投与を中心に，症状，重症度によりステロイドの全身投与や免疫抑制薬の併用による治療を検討することとなる．一方で，ステロイドの副作用である眼圧上昇の発現や，ステロイドや免疫抑制薬の長期の連用により免疫不全状態となることに注意が必要である．今回，壊死性強膜炎の治療中で免疫不全状態にあったと思われる患者に生じたCPaecilomyces真菌性角膜炎のC1例を経験したので報告する．CI症例患者：59歳，男性．主訴：両眼の充血および疼痛．職業：養鶏業．既往歴：もともと両眼の糖尿病網膜症による黄斑浮腫に対して宮田眼科病院（以下，当院）で加療中．現病歴：2017年C6月に両眼の充血，疼痛を主訴に当院を再診，結膜炎を疑いC0.1％フルオロメトロン点眼を処方し経過観察としたが，改善なく，7月に再度受診した．7月受診時所見：矯正視力は右眼C0.6，左眼C0.7，眼圧は右眼C16CmmHg，左眼C14CmmHgであった．両眼ともに強膜の充血および菲薄化を認めた．前房内，眼底に異常はなかった．前眼部所見から両眼の壊死性強膜炎を疑い精査するも原因は特定できず，点眼をC0.1％ベタメタゾンに変更した．経過：0.1％ベタメタゾン点眼をC1日C4回で継続したが，強膜の菲薄化が進行した．10月中旬に左眼の視力低下を自覚し，また家族から左眼が白くなっていると指摘され，11月初旬に再診となった．矯正視力は右眼C0.1，左眼は光覚弁と両眼ともに著しく低下し，眼圧は右眼がC20CmmHg，左眼はC8CmmHgであった．左眼の瞳孔領やや下方に角膜穿孔と膿瘍が認められ，前房は消失していた．所見，患者背景，ステロイド点眼の長期使用から感染症を疑い，膿瘍から検体を採取しグラム染色・ファンギフローラCY染色にて検鏡した．グラム染色ではグラム陽性桿菌が認められ，ファンギフローラCY染色にて真菌は陰性であった．同日入院のうえ，0.1％ベタメタゾン点眼を中止，1.5％レボフロキサシン点眼およびC0.5％セフメノキシム点眼のC1時間毎頻回投与を開始した．その後，膿瘍が増大したため，再度の塗抹検鏡検査をしたところ糸状真菌（図1）が検出された．このため治療をC1％ボリコナゾール点眼，0.1％アムホテリシンCB点眼のC1時間毎頻回投与，1％ピマリシン眼軟膏およびC1.5％レボフロキサシン点眼C1日C6回投与に変更し，ボリコナゾールC400Cmgの内服を開始した．培養検査ではCPaecilomyces属が検出された．抗真菌薬による治療を開始するも反応せず悪化したため，11月中旬に角膜クロスリンキングを施行した．その後感染は鎮静化し，点眼薬を漸減することができたが視力は光覚弁となった．図2に左眼のC2017年C7月.2018年C5月までの経過を示す．右眼は，11月初旬の時点で強膜の炎症が遷延し，菲薄化も進行していたため，0.1％ベタメタゾン点眼を増量のうえ，0.1％ブロムフェナク点眼，0.1％タクロリムス点眼を追加した．11月中旬にメトトレキサートC8Cmgの内服を追加するも症状が悪化，さらにプレドニゾロンC30Cmg内服を追加した．これにより菲薄化は残存するものの軽快し，12月下旬に退院となった．2018年C1月初旬の再診時，右眼角膜のC7.8時方向に浸潤巣および上皮欠損を認め，塗抹検鏡検査にて糸状真菌が検出された．再入院のうえ，左眼と同様の点眼治療に変更し角膜クロスリンキングを施行した．培養検査では右眼からもCPaecilomyces属が検出された（図3）．加療後も症状が悪化したため，メトトレキサート，プレドニゾロンの内服を中止し抗真菌薬の内服を開始した．その後，抗真菌薬の実質内注射を行うも角膜穿孔をきたし，2月下旬よりC0.025％ポリビニルアルコールヨウ素液の点眼を開始，感染は鎮静化した．しかしC2018年C5月には視力は左眼同様，右眼も光覚弁となった．図4に右眼の2017年7月.2018年5月までの経過を示す．CII考按壊死性強膜炎の合併症として強膜の菲薄化や周辺部角膜潰瘍などがあり，改善しない場合には強膜や角膜の穿孔をきたし予後不良となる5,6）．そのためステロイド点眼による治療を中心に，改善が得られない場合には眼局所および全身の感染を否定したうえで，ステロイドの全身投与が長期間投与される．ステロイドの全身投与を行っても改善のない症例では，免疫抑制薬が併用されることもある．ステロイドや免疫抑制薬の投与により壊死性強膜炎の改善は得られる可能性があるものの，宿主の免疫反応は抑制されるため感染症に罹患しやすい状況となる．プレドニゾロンの全身投与では用量依存的に感染率が増加することが示されており，真菌による感染は大量に，かつ長期間継続された場合に生じやすい7）．今回，壊死性強膜炎に合併した両眼性のCPaecilomyces属による真菌性角膜炎を経験した．わが国で実施された真菌性角膜炎多施設スタディにおいて，真菌性角膜炎から検出されたC72株のうちもっとも多くを占めたのはCCandida属でC32％，ついでCFusarium属C25％，Alternaria属8％の順であり，Paecilomyces属は3％と頻度は少ない8）．Paecilomyces属は土壌や空気中など環境中に多く存在する糸状真菌である．眼感染症に関与するのはおもにCP.lilacinusであり，手術や外傷，コンタクトレンズの使用を契機とした角膜炎や眼内炎の起因菌と報告されている9.11）．川上ら9）がCPaecilomyces属による眼感染症について既報および自験例をまとめたC18例C19眼の報告によると，P.lilacinusが起因菌と考えられたのが83％を占め，また患者背景では糖尿病の既往があったのは42％，ステロイドの点眼や内服が使用されていたのはC50％，眼手術歴や外傷があったのはC53％であった．経過中にはC42％が角膜穿孔をきたし，最終矯正視力はC60％で指数弁以下，11％で眼球摘出に至るなど一般的に予後は不良である．治療にはボリコナゾールが用いられることが多く9,12），アムホテリシンCBなどの従来の抗真菌薬よりも高い感受性を示すが，治療に反応しない症例では重症化しやすい．その理由として，P.lilacinusが産生するパエシロトキシンとよばれるきわめて強力な低分子毒素が関与していると考えられる13）．このパエシロトキシンは眼感染分離株からも産生されることが確認されており，症状が重症化する一端を担っていることが報告されている14）．図1左眼のファンギフローラY染色で検出された真菌像（×1,000）本症例では，壊死性強膜炎の症状が進行したため，ステロ図2左眼の前眼部所見a：2017年C7月．強膜の充血および菲薄化を認める．Cb：11月初旬．瞳孔領やや下方に角膜穿孔および膿瘍．前房は消失．のちに糸状真菌が検出された．Cc：11月中旬．角膜クロスリンキング施行前．Cd：12月中旬．角膜クロスリンキング施行C1カ月後．感染は鎮静化した．Ce：2018年C5月下旬．視力は光覚弁．イドの点眼・内服に加えて，免疫抑制薬の点眼・内服を長期に行っていた．経過観察中に発生した角膜穿孔および膿瘍から真菌感染の併発を疑い塗抹検鏡検査を実施したところ，糸状真菌が検出された．通常，ステロイドの投与下で発症しやすいのはカンジダなどの酵母菌による感染である15）．糸状真菌が角膜に感染を起こすには角膜への外傷が契機となっている場合が多いが，本症例ではそのような事象は確認できなかった．患者が気づかないうちに角膜に傷がついて感染した可能性はあるものの，Paecilomyces属による感染では非外傷性の場合も少なからずあり，これらの症例では当初は強膜炎やぶどう膜炎，眼内炎などと診断されていることから感染は内因性のものである可能性が指摘されている16）．しかし，血液検査などで菌体が特定されたものはほとんどなく，感染の図3右眼のファンギフローラY染色で検出された真菌像メカニズムは明確ではない．（×1,000）cf図4右眼の前眼部所見a：2017年C7月．強膜の充血を認める．Cb：11月中旬．強膜の菲薄化がさらに進行．Cc：12月初旬．プレドニゾロン内服により菲薄化は残存するも軽快．Cd：2018年C1月初旬．角膜に浸潤巣および上皮欠損．糸状真菌が検出された．Ce：4月中旬．その後感染は悪化，角膜穿孔をきたしヨード点眼を開始．Cf：5月下旬．視力は光覚弁．本症例の患者背景および治療予後は既報9）と同様であり，菌種は同定できていないがCP.lilacinusである可能性が高いと考えられた．また，本症例が難治性であり重症化した理由として，糖尿病の既往および壊死性強膜炎の治療のためステロイドおよび免疫抑制薬を点眼・内服している免疫抑制状態であったこと，Paecilomyces属には抗真菌薬が奏効しがたいこと，またこれは推測の域を出ないがCPaecilomyces属特有のエンドトキシンの毒性の強さなどが考えられる．本症例の経験から，免疫抑制状態の患者で真菌感染が疑われる場合は，早期の塗抹検鏡検査にて起因菌の予測を立て，治療に着手することが重要と考えられた．Paecilomyces属が原因の真菌性角膜炎はまれとされており，本症例ではこれに有効とされるボリコナゾールを用いたものの奏効しなかったが，こうした症例報告の積み重ねにより有効な治療アプローチが確立されることを切に望む．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）WatsonCPG,CHayrehSS：ScleritisCandCepiscleritis.CBrJOphthalmolC60：163-191,C19762）KeinoH,WatanabeT,TakiWetal：ClinicalfeaturesandvisualCoutcomesCofCJapaneseCpatientsCwithCscleritis.CBrJOphthalmolC94：1459-1463,C20103）TanakaCR,CKaburakiCT,COhtomoCKCetal：ClinicalCcharac-teristicsandocularcomplicationsofpatientswithscleritisinJapanese.JpnJOphthalmolC62：517-524,C20184）堀純子：強膜炎の診断と治療．臨眼65：354-357,C20115）山口沙織：壊死性強膜炎．眼科C60：675-680,C20186）目時友美：強膜炎．臨眼73：112-116,C20197）川人豊：リウマチ性疾患におけるステロイドの功罪．臨床リウマチC21：106-111,C20098）砂田淳子，上田安希子，井上幸次ほか：感染性角膜炎全国サーベイランス分離菌における薬剤感受性と市販点眼薬のpostantibiotice.ectの比較．日眼会誌110：973-983,C20069）川上秀昭，犬塚裕子，望月清文ほか：Paecilomyces属による眼感染症における診断，治療および予後についての検討．日眼会誌116：613-622,C201210）MondenY,SugitaM,YamakawaRetal：Clinicalexperi-encetreatingPaecilomyceslilacinusCkeratitisinfourpatients.CClinOphthalmolC6：949-953,C201211）柴玉珠，山崎広子，渡辺哲ほか：眼内レンズ縫着術後に生じた外傷性CPaecilomyceslilacinus眼内炎のC1例．臨眼68：1631-1637,C201412）ChenCY-T,CYehCL-K,CMaCDHKCetal：Paecilomyces/Pur-pureocilliumkeratitis：ACconsecutiveCstudyCwithCaCcaseCseriesandliteraturereview.MedMycol58：293-299,C202013）新井正：免疫学的諸問題．真菌と真菌症C28：50-54,C198714）MikamiCY,CFukushimaCK,CAraiCTCetal：Leucinostatins,CpeptideCmycotoxinsCproducedCbyCPaecilomycesClilacinusCandtheirpossiblerolesinfungalinfection.ZentralblBak-teriolMikrobiolHygAC257：275-283,C198415）日本眼感染症学会感染性角膜炎診療ガイドライン第C2版作成委員会：感染性角膜炎診療ガイドライン（第C2版）．日眼会誌117：467-509,C201316）TurnerCLD,CConradD：RetrospectiveCcase-seriesCofCPae-cilomyceslilacinusocularmycosesinQueensland,Austra-lia.BMCResNotesC8：627,C2015＊＊＊
フレック角膜ジストロフィに類似した1症例─共焦点角膜顕微鏡とスペキュラーマイクロスコピー所見を中心に─
2020年11月30日 月曜日《原著》あたらしい眼科37（11）：1439.1443，2020cフレック角膜ジストロフィに類似したC1症例─共焦点角膜顕微鏡とスペキュラーマイクロスコピー所見を中心に─高橋秀児クリニック高橋眼科CConfocalandSpecularMicroscopicFindingsofaCaseResemblingFleckCornealDystrophyShujiTakahashiCTakahashiEyeClinicC両眼角膜の実質深層に点状の微小灰白色混濁を有するC45歳，女性を報告する．女性の姉はCIgA腎症を患っているが，角膜は正常だった．混濁は角膜中央からC2/3以内に散在し，周辺部にはみられなかった．中心角膜厚は右眼442Cμm，左眼C406Cμm．全身性疾患はなく，角膜知覚は正常だった．共焦点角膜顕微鏡では角膜実質にC35.85Cμmの境界鮮明な高輝度領域とやや輝度の落ちるC100.260Cμmの領域が判明した．後者は細胞外マトリックス中に存在すると考えられた．混濁部位の深さは右眼C379.406Cμm，左眼C356.384Cμm．角膜上皮，Bowman層に異常はみられなかった．実質型角膜ジストロフィのなかではフレックジストロフィに類似性があるものの，共焦点角膜顕微鏡所見は少し異なり，内皮も細胞数の減少（右眼C1,476Ccells/mmC2，左眼C1,414Ccells/mmC2）と大小不同を認めた．CPurpose：Toreporttheconfocalandspecularmicroscopic.ndingsofacaseresembling.eckcornealdystro-phy.Case：Ina45-year-oldfemalepatient,slit-lampbiomicroscopyrevealed.negray-whiteopacitiesinthedeepstromaofthecorneainbotheyes.Althoughhereldersistersu.eredfromimmunoglobulinA（IgA）nephropathy,nocornealabnormalitiesweredetected.Opacitieswerescatteredinthe2/3centralareaofthecornea,yettherewerenoopacitiesintheperiphery.Thecentralcornealthicknesswas442CμmODand406CμmOSandthecornealsensitivityinbotheyeswasnormal,andshehadnosystemicdisease.InvivoCconfocalmicroscopy（IVCM）revealedtwoCtypesCofChyperre.ectivearea（HRA）C,CaCwell-de.nedCHRACmeasuringC35-85CμmCandCaClightCHRACmeasuringC100-260CμmCinClongCaxis.CTheseCregionsCwereClocatedCatCaCdepthCfromCtheCsurfaceCofC379-406CμmODand356-384CμmCOS.CTheClatterCHRACwasCsuspectedCtoCbeCinCtheCextracellularCmatrix.CTheCepitheliaCandCBowman’sClayerCwerenormal.Conclusion：HerewepresentacasewithatypicalIVCM.ndingsthatclinicallyresembled.eckcor-nealCdystrophy,CandCspecularCmicroscopyCshowedCdecreasedCendothelialCcellCdensityCofC1,476Ccells/mm2CODCandC1,414Ccells/mm2OSandpolymegathism.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C37（11）：1439.1443,C2020〕Keywords：フレック角膜ジストロフィ，共焦点角膜顕微鏡，スペキュラーマイクロスコピー．.eckCcornealCdys-trophy,confocalmicroscopy,specularmicroscopy.Cはじめに角膜ジストロフィ（cornealdystrophy：CD）は遺伝性疾患で，原則，両眼性，対称性，緩徐に進行する混濁を有する疾患と定義されてきた1）．2008年に初版，2015年に第C2版が報告されたCInternationalCCommitteeCforCClassi.cationCofCCornealDystrophies（IC3D）2）ではCCDは遺伝子レベルで四類に分けられている．今回，遺伝性は証明できなかったものの，実質型CCDであるフレック角膜ジストロフィ（.eckCcornealdystrophy：FCD）2）に類似したC1症例を経験し，共焦点角膜顕微鏡（InvivoCconfocalmicroscopy：IVCM）とスペキュラーマイクロスコピー（specularCmicroscopy：SM）を中心に観察したの〔別刷請求先〕高橋秀児：〒743-0021山口県光市浅江C3-17-1-101クリニック高橋眼科Reprintrequests：ShujiTakahashi,TakahashiEyeClinic,Asae3-17-1-101,Hikari,Yamaguchi743-0021,JAPANC0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（107）C1439Cで報告する．CI症例患者：45歳，女性．主訴：テレビ視聴後の眼の疲れと時折の異物感．既往歴：スギ・ヒノキの花粉症．コンタクトレンズ装用歴（.），皮膚疾患（C.），全身性疾患（C.），常用している内服薬（.）．家族歴：2歳上の姉はCIgA腎症にて加療中．細隙灯顕微鏡所見に異常なく，IVCM，SM〔celldensity：R2,901,L2,880Ccells/mm2,centralcornealthickness（CCT）：R511,L512μm〕は正常所見．眼科的所見：視力；右眼C1.5，左眼C1.0Cp，眼圧；左右とも17mmHg．両眼の角膜下方にCAC1D23）の点状表層角膜症図1右眼角膜写真灰白色の微小混濁が散在．瞳孔領下方には角膜神経（.）．図2左眼角膜写真比較的淡い混濁の端に濃い灰白色点状混濁がみられる（.）（挿入は拡大図）．図3右眼のinvivoCconfocalmicroscopy像（画角はすべてC400CμmC×400Cμm）Ca：表層.翼細胞層の斜面像．b：基底細胞層．c：実質深層．やや淡いChyperre.ectivearea（HRA）内に濃いCHRAがみられる．Cd：実質深層．棒状のCHRAが重なっている．Ce,f：実質深層．やや淡いCHRAと濃いCHRAが混在している．金平糖状のCHRAもみられる．図4左眼のinvivoCconfocalmicroscopy像（画角はすべてC400CμmC×400Cμm）Ca：基底細胞下神経叢．b：Bowman層.実質浅層の斜面像．実質内には細い角膜神経が観察される．Cc：実質浅層．d,e：実質深層．比較的淡いChyperreflectivearea（HRA）と濃いCHRAが観察される．Cf：内皮；軽度の大小不同がみられる．（super.cialCpunctateCkeratopathy：SPK）．角膜知覚；CCochet-Bonnetesthesiometryにて両眼ともC60Cmm．CSchirmerI変法；右眼7mm，左眼3mm．Meibography（TopconDC-4）；軽度のマイボーム腺機能異常，Mei-boscore4）grade1．Tear.lmbreakuptime；右眼4秒，左眼C5秒．BreakCupCpattern5）；linebreak．角膜実質深層に散在性に灰白色の微小混濁が中心部C2/3の位置にみられ，周辺部C1/3には存在しなかった（図1）．微小混濁は淡いものと，より小さいやや濃い混濁のC2種類があった（図2）．両眼とも角膜中間部にまで延びる角膜神経が数本観察された．CCT；右C442，左C406Cμm．前房・隅角・水晶体・硝子体・網膜に異常なし．3％ジクアホソルナトリウム点眼液で加療してCSPKの消失を確認後，IVCM，SMを実施した．【IVCM所見：HeidelbergCretinaCtomographCII＋RostockCorneaModule】（図3,4）6）実質浅層：基底細胞下神経叢に比較すると細い角膜神経が観察された．上皮内や実質浅層では角膜神経は細く一部が数珠状や瘤状にみえる．実質深層：不定形のChyperre.ectiveCarea（HRA）が散在．境界鮮明な長径C35.85CμmのCHRAと長径C100.260Cμmの比較的淡いCHRAのC2種類がみられた．前者には棒状形態が重なったものや金平糖状のものもみられた．HRAは表面から右眼C379.406Cμm，左眼C356.384Cμmの深度に存在した．【SM所見：NIDEKCE-530&TOMEYEM-4000】（図5）内皮細胞数の減少と大小不同がみられた．滴状角膜（C.），偽滴状角膜（C.）．CII考按IC3D第C2版2）に記載のあるC7種の実質型ジストロフィ（macularCCD,CSchnyderCCD,CcongenitalCstromalCCD,CFCD,CposteriorCamorphousCD，centralCcloudyCdystrophyCofCFrancois,Cpre-Descemet’sCmembranedystrophy）のなかでは本症例はCFCDにもっとも類似性が認められた．Pre-Des-cemet’sCmembraneCdystrophy2）は混濁の形状が多彩で，部位が実質最深層，Descemet膜前に限局していることより本症例とは区別される．Epithelial-stromalCTGFb1Cdystro-phiesに分類されているClatticeCcornealCdystrophyCtype42,7）は．実質深部にフレック様の混濁と特徴的な格子状の混濁があるが，本症例では後者は認められない．FCDはわが国では少ないCCDで，生涯にわたって視覚障害はきたさない．遺伝子変異のClocusも同定されているIC3DのCCategory1に分類されている2）．本症例では遺伝子解析は実施していない．FCDと本症例の三つの相違点を考察した．①微小灰白色混濁が角膜実質にCX,Y,Z軸上に散在性に存在するのに対して，本症例では中央C2/3かつ深層に限局していた．②CIVCM図5スペキュラーマイクロスコピーによる角膜内皮像上：201X年，下：201X＋7年．所見として，Fruehら8）は基底細胞層付近の神経線維に多数のChyperre.ectiveinclusionがあり，実質細胞の核と細胞質にはChyperre.ectivedots（3.5Cμm）が集簇していたと報告した．Holopainenら9）は実質細胞内のChyperre.ectiveCdots（5Cμm）の存在を報告した．Canら10）は拡大した，あるいは正常の実質細胞の核内に4.5CμmのChyperre.ectivedotsが存在するも，基底細胞層と上皮下神経叢に異常はなかったと報告した．Panら11）は実質内にドーナツあるいは腎糸球体様の混濁（70.6C×110.3Cμm）と細胞内に高輝度の点状混濁（2.18Cμm）がみられたと報告した．今回の症例では大きさと輝度からC2種類のCHRAがあった．35.85Cμmで輝度の高いHRAとC100.260Cμmのやや大型で前者より輝度の落ちるHRAが存在した．やや大型のCHRAはその大きさと辺縁の丸みをもった形状からは異常な実質細胞が集簇したと考えるより，細胞外マトリックスでの変化と考えるほうが妥当と思われた．一方，小さいCHRAの一部は全身疾患由来の結晶の沈着12,13）と類似性があった．シスチン尿症14）など代謝異常で全身の組織に異常物質が取り込まれる症例では，角膜のみでなく網膜にも沈着がみられることがある．本症例では網膜に異常はなく，血液・尿検査は実施していない．FCDの病理では一部の拡張した実質細胞内にCAlcianblueandCcolloidaliron染色でCglycosaminoglycans，また別の細胞ではCSudanblackBandoilredO染色で黒色に染まる脂質複合物が証明されている15,16）．電子顕微鏡ではCcytoplas-micCvacuoles,CpleomorphicCelectron-denseCmaterial,Cmem-braneousinclusionsが観察された15）．いずれも実質細胞内の変化である．③本症例では角膜内皮に年齢不相応な細胞数減少と大小不同がみられた．CCTも明らかに減少していた．7年経過で細胞数は約C90.160Ccells/mmC2減少しているが，観察機器と解析法（センター法Cvsデジタル法）が異なるために経時的変化の判断はむずかしい．CDは当初，角膜の単層に異常があると定義されていた1）．しかし，近年は近接する層をまたいでも問題ないと変わってきている．本症例の角膜内皮異常は実質病変とともに一次的変化か，二次的変化か，あるいは偶発症かは定かでない．内皮細胞数減少には今後も定期的検査が必要である．姉の罹患しているCIgA腎症はC1割に家族性発症が知られており，遺伝性の可能性も考えられているが，現時点では遺伝子異常は見つかっていない．本症例はCFCDとは実質の混濁の形態ならびにCIVCMとSM所見が異なり，遺伝性も証明されておらず，CDとはいえないものの類似性があり，興味ある症例と思われた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）WaringGOIII,RodriguesMM,LaibsonPR：Cornealdys-trophies.I.Dystrophiesoftheepithelium,Bowman’slayerandstroma.SurvOphthalmolC23：71-122,C19782）WeissJS,MollerHU,AldaveAJetal：IC3Dclassi.cationofCcornealCdystrophies─editionC2.CCorneaC34：117-159,C20153）宮田和典：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼C48：C183-188,C19944）AritaR,ItohK,MaedaSetal：Noncontactinfraredmei-bographytodocumentage-relatedchangesofthemeibo-mianglandsinanormalpopulation.OphthalmologyC116：C911-915,C20085）横井則彦；ドライアイ診療のための涙液層のブレークアップ分類最前線．あたらしい眼科34：315-322,C20176）高橋秀児：生体共焦点顕微鏡による角膜斜面像．あたらしい眼科C24：1077-1079,C20077）FujikiK,HottaY,NakayasuKetal：AnewL527Rmuta-tionCofthebetaIGH3geneinpatientswithlatticecornealdystrophywithdeepstromalopacities.HumGenetC103：C286-289,C19988）FruehCBE,CBohnkeM：InCvivoCconfocalCmicroscopyCofC.eckdystrophy.CorneaC18：658-660,C19999）HolopainenJM,MoilanenJAO,TervoTMT：Invivocon-focalCmicroscopyCofC.eckCdystrophyCandCpre-Descemet’sCmembranecornealdystrophy.CorneaC22：160-163,C200310）CanCE,CKanCE,CAkgunHI：ClinicalCfeaturesCandCin-vivoCconfocalCmicroscopicCimagingCofC.eckCcornealCdystrophy.CSeminOphthalmolC28：239-241,C201311）PanF,YaoY,NieXetal：Clinicalcharacteristicsandinvivoconfocalmicroscopicimagingof.eckcornealdystro-phy.ZhejiangDaXueXueBaoYiXueBanC40：321-326,C201112）AlsuhaibaniCAH,CKhanAO：ConfocalCmicroscopyCofCtheCcorneaCinCnephropathicCcystinosis.CBrCJCOphthalmolC89：C1530-1531,C200513）GrupchevaCN,OrmondeSE,McGheeC：Invivoconfocalmicroscopyofthecorneainnephropathiccystinosis.ArchOphthalmolC120：1742-1745,C200214）TsilouCE,CZhouCM,CGahlCWCetal：OphthalmicCmanifesta-tionsandhistopathologyofinfantilenephropathiccystino-sis：reportCofCaCcaseCandCreviewCofCtheCliterature.CSurvCOphthalmolC52：97-105,C200715）NicholsonDH,GreenWR,CrossHEetal：AclinicalandhistopathologicalstudyofFrancois-Neetensspeckledcor-nealdystrophy.AmJOphthalmolC83：554-560,C197716）KiskaddonBM,CampbellRJ,WallerRRetal：Fleckdys-trophyofthecornea：casereport.AnnJOphthalmolC12：C700-704,C1980C＊＊＊
拒絶反応既往眼に対する複数回の角膜移植術後に良好な術後経過を得た1例
2020年11月30日 月曜日《原著》あたらしい眼科37（11）：1435.1438，2020c拒絶反応既往眼に対する複数回の角膜移植術後に良好な術後経過を得た1例川崎麻矢＊1脇舛耕一＊1北澤耕司＊2粥川佳菜絵＊2山崎俊秀＊1稲富勉＊2外園千恵＊2木下茂＊1,2＊1バプテスト眼科クリニック＊2京都府立医科大学眼科学教室CSuccessfulDSAEKPostRepeatKeratoplastySurgeryforCornealGraftRejectionMayaKawsaki1）,KoichiWakimasu1）,KojiKitazawa2）,KanaeKayukawa2）,ToshihideYamasaki1）,TsutomuInatomi2）,ChieSotozono2）andShigeruKinoshita1,2）1）BaptistEyeInstitute,2）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicineC緒言：複数回の角膜移植術後では拒絶反応のリスクが高まるとされている．今回，筆者らは拒絶反応既往眼に対するC6回目の角膜移植で良好な経過を得たC1例を経験したので，その臨床経過を報告する．症例：48歳，女性．他院にて左眼角膜ヘルペス後の角膜混濁に対しC3回の角膜移植を受けたが，いずれも拒絶反応を生じ水疱性角膜症となった．バプテスト眼科クリニックにてC2010年C12月C17日に全層角膜移植術および白内障手術，2012年C8月C9日にデスメ膜.離角膜内皮移植術（DSAEK）を施行したが，いずれも約C2カ月とC4カ月で拒絶反応を認め水疱性角膜症となった．2014年C12月C19日にCDSAEKを施行し，術後は，リン酸ベタメタゾン点眼およびシクロスポリンC500Cmg，ミコフェノール酸モフェチル（MMF）1,000Cmg，プレドニゾロンC10Cmg内服を行い，漸減した．現在もリン酸ベタメタゾン点眼およびCMMF500Cmg内服は継続している．最終観察時の術後C5年の角膜内皮細胞密度はC2,018Ccells/mmC2，矯正視力（小数換算）はC0.4で，角膜は透明であり，眼圧コントロールは良好，術後合併症は認めていない．結論：複数回の角膜移植後拒絶反応を生じていても，角膜再移植により術後に良好な視機能改善が得られる可能性が示唆された．CPurpose：ToCreportCaCcaseCofCanCexcellentCpostoperativeCoutcomeCinCaCpatientCwhoCunderwentCDescemet’sCstrippingautomatedendothelialkeratoplasty（DSAEK）after5repeatkeratoplastysurgeriesforcornealgraftfail-urecausedbycornealendothelialrejection.Casereport：A48-year-oldfemalepresentedwithahistoryofunder-going5repeatkeratoplastysurgeriesduetopostoperativerejectionofthetransplantedcornealgraft.InDecember2014,CDSAEKCwasCperformed,CwithCaCpostoperativeCtreatmentCofCtopicallyCadministeredCbetamethasoneCsodiumCphosphateeyedropsandagraduallytaperedoraladministrationofcyclosporine,mycophenolatemofetil,andpred-nisolone.CPostCsurgery,CtheCpatient’sC.nalCspectacle-correctedCvisualCacuityCwasC20/50CandCherCcornealCendothelialCcellCdensityCwasC2,018Ccells/mm2,CandCnoCgraftCrejectionCorCocularCcomplicationsChaveCoccurred.CConclusion：Our.ndingsrevealthatDSAEKcanbesuccessfullyperformedwithagoodsurgicaloutcomeinpatientswhohavepre-viouslyundergonerepeatkeratoplastyforrejectionofthetransplantedcornealgrafts.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C37（11）：1435.1438,C2020〕Keywords：角膜全層移植，角膜内皮移植，拒絶反応，再移植．penetratingkeratoplasty,Descemetstrippingau-tomatedendothelialkeratoplasty,rejection,regraft.Cはじめにされた疾患であるとされている1）．ただし，角膜再移植では角膜移植片機能不全は角膜移植の適応の一つであり，2018拒絶反応の出現頻度が高くなり，初回手術に比べて移植片生年のCEyeCBankCAssociationCofAmericaの報告では，Fuchs存率が低くなると考えられている．とくに術前に拒絶反応の角膜内皮ジストロフィに続いてC2番目に多く角膜移植が施行既往があると予後不良であると報告されている2,3）．しかし，〔別刷請求先〕脇舛耕一：〒606-8287京都市左京区北白川上池田町C12バプテスト眼科クリニックReprintrequests：KoichiWakimasu,M.D.,BaptistEyeInstitute,12Kamiikeda-cho,Kitashirakawa,Sakyou-ku,Kyoto606-8287,CJAPANC近年では手術技術の向上から移植片機能不全に対して全層角膜移植（penetratingCkeratoplasty：PKP）だけでなく，合併症がより少ないとされるデスメ膜.離角膜内皮移植術（Des-cemetCstrippingCautomatedCendothelialkeratoplasty：DSAEK）やデスメ膜角膜内皮移植術（DescemetCmembraneCendothelialkeratoplasty：DMEK）などの角膜内皮移植も選択肢の一つとなり，施行される機会も増加してきた4,5）．今回，筆者らは，このような背景のなかで，角膜移植後に拒絶反応を生じた角膜移植片機能不全眼に対してC6回の角膜移植を繰り返し，6回目の角膜移植が長期にわたり角膜透明性を維持し，かつ高い角膜内皮細胞密度を維持し，良好な視機能改善を得た症例を経験したので，その臨床経過を報告する．I症例患者：48歳，女性．現病歴：片眼性の角膜ヘルペス（左眼）後の角膜混濁に対して，他院にてC2003年に表層角膜移植術，そしてC2004年，2009年にCPKPが施行されたが，いずれも手術後約C8カ月と5カ月で内皮型拒絶反応を発症し，水疱性角膜症に陥り，2010年C10月にバプテスト眼科クリニック（以下，当院）に紹介受診となった．初診時所見：視力は右眼C0.9（1.5C×cyl.0.75DCAx90°），左眼C0.01（矯正不能）で，眼圧は右眼15mmHg，左眼11mmHgであった．細隙灯顕微鏡所見では右眼には特記すべき異常を認めず，左眼にはCPKP後の移植片機能不全による水疱性角図1術前および術後の前眼部所見a：2010年C10月，3回の角膜移植により移植片機能不全に陥ったCPKP術前の前眼部写真．Cb：2010年C10月，PKPおよび白内障手術後の前眼部写真．Cc：2012年C8月，術前の前眼部写真．Cd：2012年C8月，DSAEK術後の前眼部写真．Ce：2014年C12月，5回の角膜移植により移植片混濁に陥ったCDSAEK術前の前眼部写真．Cf：2014年C12月，DSAEK術後の前眼部写真．手術術後1カ月3カ月6カ月1年2年3年4年当日1週間図2術後投薬表ab図3術後5年の角膜所見a：前眼部写真．角膜は透明である．Cb：前眼部COCT．PASを認めない．Cc：スペキュラーマイクロスコープ像．高密度ソル・メドロール125mg静注リンデロン4mg静注リンデロン錠プレドニン錠ネオーラルカプセルセルセプトカプセルリンデロン点眼液ガチフロ点眼液ベストロン点眼液ゾビラックス眼軟膏10mg5mg100mg1,000mg4回/日1回/日5mg隔日100mg隔日50mg3日に1回500mg4回/日5mg3日に1回500mg隔日3回/日2回/日の角膜内皮細胞を認める．膜症を認めたが，周辺部虹彩前癒着（peripheralCanteriorsynechia：PAS）や続発緑内障などの合併症は認めなかった（図1a）．経過：2010年C12月に当院にてCPKPおよび白内障同時手術を施行したが約C2カ月後に拒絶反応を生じたため，2012年C8月にCDSAEKを施行，術後約C4カ月で拒絶反応により移植片機能不全となった（図1b～d）．この間，眼圧は正常範囲であった．その後，2014年C12月に再度CDSAEKを施行した（図1e,f）．周術期および術後の全身投薬には副腎皮質ステロイドと免疫抑制薬を併用した．副腎皮質ステロイドは，術当日にはメチルプレドニゾロン（ソル・メドロール）125Cmg，術翌日よりC2日間はベタメタゾンリン酸エステルナトリウム（リンデロン）4Cmg静脈内注射を行った．術後C3日目からは内服に切り替え，リンデロンC1CmgをC5日間，術後C8日目の退院時からはプレドニゾロン（プレドニン）10mgへ変更した．免疫抑制薬は，術当日よりシクロスポリン（ネオーラル）100Cmg内服を開始し，術後C6日目からはミコフェノール酸モフェチル（セルセプト）1,000Cmgも併用した．局所投薬は術翌日よりリンデロン点眼およびガチフロキサシン（ガチフロ）点眼をC1日C4回で開始した．退院後は，図2のように投薬量の漸減を行った．現在もセルセプトの内服と局所投薬は継続している．最終観察時の術後C5年経過時点で移植片は透明で拒絶反応を認めず，角膜内皮細胞密度C2,018Ccells/mm2，矯正視力（小数換算）0.4を保っている．眼圧コントロールも良好であり，続発緑内障やCPASなどの術後眼合併症さらには全身合併症も認めていない（図3）．CII考按従来，PKP後の移植片機能不全に対してはCPKPによる再移植が主流であった．しかし，繰り返すCPKPの予後は不良であるとの報告が多く2,3），移植片機能不全を繰り返す症例には人工角膜を用いた角膜移植が行われる場合もある．一方で，北澤らは複数回のCPKP施行眼の術後C5年の角膜透明維持率は約C64％であり，適切な手術と適切な免疫抑制により初回CPKPとほぼ同等の角膜透明性を維持できる可能性があると報告している6）．また，最近はCPKPと比較して手術後の続発緑内障や感染症，拒絶反応などの合併症の発症率が低いといわれているCDSAEKをCPKP後の移植片機能不全例に対して行うことも増加してきている．PKP後の再CPKP群とDSAEK群のC3年生存率は，それぞれ，KitzmannらはC57.9％とC68.6％4），AngらはC66.8％とC86.4％5）と報告しており，後者のほうがより良好な傾向にあると考えられている．このため，本症例では拒絶反応や前述の合併症のリスクを減らすために，最終移植となるC6回目の手術時にはCDSAEKを選択した．角膜移植後の拒絶反応の危険因子としては拒絶反応の既往，緑内障，感染症，ステロイドレスポンダー，若年者などがあげられる7）．DSAEKの拒絶反応発症率はC5年間でC5.0C±2.1％と報告されているが8），Mitryらは移植片機能不全に陥ったCPKPに対するCDSAEKではC16.7％に拒絶反応が発症したと報告している9）．本症例はこれまでに拒絶反応を複数回発症しておりハイリスクと考え，術後は副腎皮質ステロイドと免疫抑制薬の全身投与を用いての管理を行った．とくに，手術直後には自然免疫応答を抑制するためにメチルプレドニゾロンの全身投与を行った．副腎皮質ステロイドはCT細胞およびCB細胞の双方を抑制することができるが，易感染性，糖尿病，消化性潰瘍，骨粗鬆症など全身的な副作用も多く，長期投与にはリスクが高く注意を要する．そこで今回は副腎皮質ステロイドだけでなく，腎移植後と同様のネオーラルとセルセプトのC2種類の免疫抑制薬を併用した．一般的な急性拒絶反応は細胞性免疫の関与により生じCT細胞が主体となり引き起こされるため，T細胞を特異的に抑制するネオーラルが効果的であると考えられる．しかし，慢性拒絶反応では抗CHLA抗体などの関与も考えられており，その場合はCB細胞や形質細胞が主体となるため，ネオーラルのみでは免疫抑制が不十分な可能性が考えられる．そこで今回はC2012年のCDSAEK術直後には投与していなかったセルセプトの内服の併用も行った．このことが長期にわたった良好な角膜内皮細胞密度の維持に寄与した因子の一つであると推測された．また，本症例では初回移植手術時から最終移植手術時までにC10年以上経過している．一般に加齢とともに免疫能が低下することが知られており，羽室らはマウスにおいて，ヘルパーCT細胞におけるCTh1/Th2バランスは加齢によりCTh2に傾斜すると報告しており10），ヒトにおいても細胞性免疫を引き起こすキラーCT細胞を誘導するCTh1が減少することで良好な術後経過が得られた可能性がある．本症例では初診時から現在に至るまでに続発緑内障やPAS，感染症などの合併症を認めていない．今回の症例は，角膜移植後拒絶反応を繰り返した移植片内皮機能不全例であっても，その他の合併症，とくに続発緑内障を生じていなければ，角膜再移植によって良好な視機能改善が得られる可能性があること，そしてその際の術式の選択としては角膜内皮移植が有用であることを示唆している．文献1）EyeBankAssociationofAmerica：Statisticalreportanal-ysis.C2018CeyeCbankingCstatisticalCreport,C10,CEyeCBankCAssociacionofAmerica,WashingtonD.C.,20192）Al-MezaineCH,CWagonerM：RepeatCpenetratingCkerato-plasty：Indications,graftsurvival,andvisualoutcome.BrJOphthalmolC90：324-327,C20063）OnoCT,CIshiyamaCS,CHayashideraCTCetal：Twelve-yearCfollow-upCofCpenetratingCkeratoplasty.CJpnCJCOphthalmolC61：131-136,C20174）KitzmannA,WandlingG,SutphinJetal：ComparisonofoutcomesCofCpenetratingCkeratoplastyCversusCDescemet’sCstrippingautomatedendothelialkeratoplastyforpenetrat-ingCkeratoplastyCgraftCfailureCdueCtoCcornealCedema.CIntCOphthalmolC32：15-23,C20125）AngCM,CHoCH,CWongCCCetal：EndothelialCkeratoplastyCafterCfailedpenetratingCkeratoplasty：AnCalternativeCtoCrepeatCpenetratingCkeratoplasty.CAmCJCOphthalmolC158：C1221-1227,C20146）KitazawaK,WakimasuK,KayukawaKetal：Moderatelylong-termCsafetyCandCe.cacyCofCrepeatCpenetratingCkera-toplasty.CorneaC37：1255-1259,C20187）PriceCM,CJordanCC,CMooreCGCetal：GraftCrejectionCepi-sodesCafterCDescemetCstrippingCwithCendothelialCkerato-plasty：Parttwo：TheCstatisticalCanalysisCofCprobabilityCandriskfactors.BrJOphthalmolC93：391-395,C20098）AngCM,CSohCY,CHtoonCHCetal：Five-yearCgraftCsurvivalCcomparingDescemetstrippingautomatedendothelialker-atoplastyCandCpenetratingCkeratoplasty.COphthalmologyC123：1646-1652,C20169）MitryCD,CBhogalCM,CPatelCACetal：DescemetCstrippingCautomatedCendothelialCkeratoplastyCafterCfailedCpenetrat-ingCkeratoplasty：Survival,CrejectionCrisk,CandCvisualCout-come.JAMAOphthalmolC132：742-749,C201410）羽室淳爾：免疫とアンチエイジング眼科学．あたらしい眼科23：1283-1289,C2006＊＊＊
基礎研究コラム 42．リソソームの機能とオートファジー
2020年11月30日 月曜日リソソームの機能とオートファジーオートファジーとはオートファジー（autophagy）は，ギリシャ語のCauto（自己）とCphagy（食べる）を合わせた「細胞の自食」を表す言葉です．細胞自身の成分を内包するオートファゴソームとよばれる二重膜構造がリソソームと融合し，加水分解酵素で消化される過程をいいます．不要になった蛋白だけでなく，細胞内小器官も消化できる大規模な分解システムで，細胞のリサイクルに欠かせない生命現象といえます．オートファジーは，大隅良典先生がC2016年にノーベル賞を受賞したことでも注目を集めました．大隅先生は酵母を用いた解析により，オートファジーに必須なCATG遺伝子を発見し，隔離膜が伸長し，細胞質やオルガネラの一部を包み込んでオートファゴソームを形成されるメカニズムを明らかにしました．その後，哺乳類の細胞でも同様の分解機構があることがわかり，現在では，細菌感染防御，抗原提示，細胞死，老化，腫瘍など幅広い生命現象に深くかかわっていると考えられています．たとえば，Alzheimer病にも関与するタウなどの凝集蛋白や損傷を受けたミトコンドリア，あるいは細胞内に侵入した細菌などの病原体もCp62/sqstm1といったアダプター蛋白を介して選択的にオートファゴソーム内に取り込まれ，分解されます．ファゴサイトーシスとオートファジーの関係細胞内の分解・リサイクル機構であるオートファジーと，細胞外の異物や病原体を貪食して分解するファゴサイトーシスとの密接な関係もわかってきました．ファゴサイトーシスの過程でオートファジー蛋白のCLC3が貪食胞に誘導され，分解に関与していることが報告されました1）．LC3もCATGファミリーの一つで，オートファゴソームに特異的に発現し，リソソームとの融合が起こるとCLC3自身も分解されるため，オートファジーのマーカーとして使われます．このLC3がファゴサイトーシスに関与する現象はCLC3-associat-edphagocytosis（LAP）と名づけられました1）．さらに眼科医にとっても興味深いことに，網膜色素上皮細胞（retinalCpigmentepithelium：RPE）における視細胞外節の貪食分解にも，このCLAPが重要であることが明らかになりました2）．網膜におけるオートファジーの役割RPEにおける外節のリソソーム分解は網膜の恒常性維持に欠かせないものであり，網膜におけるオートファジーの役割は重要な研究分野です．そこで筆者らは，加齢黄斑変性納富昭司九州大学大学院医学研究院眼科学分野野生型LAMP2欠損マウス図112カ月齢の野生型マウスとLAMP2欠損マウスの電子顕微鏡写真野生型マウスではCRPEの正常な基底陥入構造がみられるが，LAMP2欠損マウスではCRPE基底膜側にbasalClaminardepositとよばれる沈着物がみられる（.）．また，リポフスチン様の細胞内顆粒も認める（＊）．リソソーム機能の障害により，初期CAMDに類似した変化が生じていることが示されている．（文献C3より改変）（age-relatedCmaculardegeneration：AMD）のリソソームの役割に着目して，ヒト眼組織標本を用いた免疫染色の解析を行いました．その結果，AMDのCRPEでは健常眼に比べてリソソーム膜蛋白CLAMP2の発現が減少していることがわかりました3）．さらにこのCLAMP2を欠損したマウスの表現型を調べたところ，ドルーゼンに類似した細胞外老廃物がRPE下に蓄積していることがわかりました（図1）．この沈着物は電子顕微鏡的にはCbasallaminardepositとよばれるもので，リポ蛋白やコレステロールの沈着も伴っていました．これらの結果より，リソソーム機能の異常が網膜の老化とCAMDの病態に関与している可能性が示されました．今後はリソソーム機能の調節が，AMDの前駆病変に対する新しい治療標的となる可能性があると考えられます．文献1）MartinezJ,AlmendingerJ,OberstAetal：Microtubule-associatedprotein1lightchain3alpha（LC3）-associatedphagocytosisisrequiredforthee.cientclearanceofdeadcells.ProcNatlAcadSciUSAC108：17396-17401,C20112）KimJY,ZhaoH,MartinezJetal：Noncanonicalautopha-gypromotesthevisualcycle.CellC154：365-376,C20133）NotomiCS,CIshiharaCK,CEfstathiouCNECetal：GeneticCLAMP2Cde.ciencyCacceleratesCtheCage-associatedCforma-tionCofCbasalClaminarCdepositsCinCtheCretina.CProcCNatlCAcadSciUSAC116：23724-23734,C2019（99）あたらしい眼科Vol.37，No.11，202014310910-1810/20/\100/頁/JCOPY
硝子体手術のワンポイントアドバイス 210．鉛筆の芯による穿孔性眼外傷（中級編）
2020年11月30日 月曜日硝子体手術のワンポイントアドバイス●連載210210鉛筆の芯による穿孔性眼外傷（中級編）池田恒彦大阪医科大学眼科●はじめに鉛筆の芯に起因する眼外傷は，受傷部位の多くが角膜，眼瞼，眼窩であるが，まれに穿孔性眼外傷により鉛筆の先端が眼内に刺入することがある1,2）．筆者らは，鉛筆が角膜，水晶体を穿通して硝子体腔内に刺入し，芯が眼内異物となると同時に眼内炎を発症し，硝子体手術を施行したC1例を経験し報告したことがある3）．C●症例提示8歳，男児．友達と遊んでいるときに，誤って先端の鋭利な黒鉛筆が右眼の角膜から眼内に刺入した．角膜裂傷と外傷性白内障をきたし，同日他院で角膜縫合術，水晶体摘出術，前部硝子体切除術が施行されたが，硝子体腔内の鉛筆の芯は摘出できないまま手術を終了した．そのC2日後に眼内炎を生じたため，硝子体手術目的で当科紹介となった．受診時，角膜裂傷部位はC10-0ナイロン糸で縫合されていたが，前房内に著明なフィブリン析出を認め，眼底は透見不能であった．超音波CBモードおよびCCT（図1）で眼内異物が描出された．硝子体手術にて前房内のフィブリン膜を除去し，混濁した硝子体を切除した．鉛筆の芯はC2個の断片となって網膜上にあり（図2），礫化はほとんど認めなかった（図3）．網膜は一部壊死に陥り，壊死性裂孔から網膜.離が生じていた．硝子体を周辺部まで切除したあと，気圧伸展網膜復位術，眼内光凝固，ガスタンポナーデを施行した．術後網膜は復位したが，矯正視力は眼前指数弁に留まった（図4）．術中に採取した硝子体の菌培養は陰性であったが，蛍光CX線分析でアルミニウム元素がC1ppm検出された．C●鉛筆の芯の毒性本例では硝子体液の培養で菌は検出できなかったが，臨床所見から細菌性眼内炎を併発していた可能性が高いと考えられ，術後の視機能不良は眼内炎による網膜傷害が主因と思われる．黒鉛筆の芯は黒鉛，粘土，油脂などからなり，生体内では比較的安定とされているが，本例では硝子体腔内に粘土の成分であるアルミニウム元素が（97）C0910-1810/20/\100/頁/JCOPY図1初診時の右眼CT眼内異物が描出された．（文献C3より引用）図2術中写真（1）鉛筆の芯はC2個の断片となって網膜上に認められた．（文献C3より引用）図3術中写真（2）強膜創から鉛筆の芯を摘出した．（文献C3より引用）図4術後眼底写真術後網膜は復位したが，矯正視力は眼前指数弁に留まった．（文献C3より引用）検出されたことより，これによる網膜毒性の可能性も否定できない．本例は黒鉛筆であったが，色鉛筆の芯はタルク，顔料，.，糊などからなり，とくに顔料の毒性により組織傷害を生じることが知られている．いずれにしても鉛筆の芯が眼内に刺入した場合には，早期に硝子体手術を施行し摘出すべきと考えられる．文献1）西村雅史，保科幸次，山中昭文ほか：鉛筆の芯による眼内異物のC1例．日眼紀51：1039-1042,C20002）吉田紀子，片井直達，吉村長久：色鉛筆の芯による前房内異物のC1例．日眼紀50：233-235,C19993）HamanakaCN,CIkedaCT,CInokuchiCNCetal：ACcaseCofCanCintraocularCforeignCbodyCdueCtoCgraphiteCpencilCleadCcom-plicatedbyendophthalmitis.OphthalmicSurgLasers30：C229-231,C1999あたらしい眼科Vol.37，No.11，2020C1429