あたらしい眼科

近視進行予防の近未来治療薬PresentandFuturePharmacologicalTherapiesforMyopiaControl謝詩琪＊KritchaiVutipongsatorn＊＊大野京子＊はじめに近視は世界人口の約5分の1を占め，2050年までには47億を超えると推測されている1）．近視の有病率は人種や地域により大きな差がある2）．たとえば，学童の近視率は，モンゴルの田舎では5.8％であり，台湾の都市部では80％を超えている3,4）．近視により世界的に大きな経済負担がかかるにもかかわらず，現時点では米国食品医薬品局から承認された近視治療薬は一つもない．本稿では，近視に対する近未来治療薬を紹介し，前臨床段階の近視治療薬が臨床試験に進むに際して直面している課題を紹介する（図1）．I臨床試験中の薬物キーワード「近視」を使用し，ClinicalTrials.govというウェブサイトで検索した結果，近視進行に対する治験は20件あった（表1）5）．そのうち，16件がアトロピンに関する研究である．1.アトロピンアトロピンに関する治験のなかで最初の大規模スタディは，アトロピンの近視治療研究（ATOM1スタディ）である6）．ATOMスタディ1は，6～12歳までの子供400人を対象に1％アトロピン点眼を2年間行い，治療終了後さらに1年間経過観察した．その結果，アトロピン群の2年後の近視度数はプラセボ群より有意に低かった（－0.40D対－0.86D，p＜0.001）．点眼中止後には近視進行のリバウンドがみられたものの，3年間のスタディ終了時にアトロピン点眼治療群では近視進行が有意に抑制された（－1.35Dvs－1.55D，p＝0.028）．ATOM1スタディの結果に基づき，より低濃度のアトロピンの長期効果を調べるATOM2（n＝400）スタディが実施された7）．アトロピンを三つの濃度（0.5％，0.1％，0.01％）に分け，ATOM1と同様に2年間の点眼治療と1年間の経過観察をした．ただし，3年目の近視進行が－0.5Dを超える小児に対しては，2年間の0.01％アトロピン治療を再開した．その結果，予想通り最初の24カ月間に近視の進行は濃度依存的に減少したが，休薬期間中に高濃度のアトロピン群の近視進行がより早く，3年後にもっとも近視抑制効果があったのは0.01％アトロピンであった．スタディ終了時の5年後では，0.01％アトロピン群の近視進行がもっとも低い結果であった．ATOM2により，0.01％のアトロピンは高濃度ほど近視進行を抑制しないものの，休薬後のリバウンド効果が小さく，長期的により良い結果が得られることが明らかとなった．これを受けて，筆者らは，年間0.5D以上の進行を伴う小児に2年間の0.01％アトロピン治療を推奨し，良好な反応が得られるまで（たとえば進行が0.25D/年未満），リバウンドが低くなった高い年齢まで継続することを勧めている．また，休薬後に近視進行が発生した場合には治療を再開することを推奨している．近視の進行は年齢とともに減少する傾向がある一方，とくに高等教＊ShiqiXie&＊KyokoOhno-Matsui：東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科眼科学分野＊＊KrithaiVutipongsatorn：インペリアルカレッジ〔別刷請求先〕謝詩琪：〒113-8519東京都文京区湯島1-5-45東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科眼科学分野0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（37）539＝表1近視進行抑制に対する臨床試験一覧NCT耳つぼ刺激とアトロピン点眼薬併用のC1完了0.25％とC0.5％アトロピン並行群間比較試験C60台湾C00457717近視抑制効果0.25％アトロピンと鍼灸の併用単盲検法（6～15）CNCT並行群間比較試験C90C00263471近視進行とC7-メチルキサンチンの効果C2完了C7-メチルキサンチン二重盲検法（8～13）デンマークATOM：近視子供両眼に対するC0.5％，CNCT0.1％～0.01％アトロピンの治療の安全C2/3完了0.01％，0.1％とC0.5％アトロピン並行群間比較試験C400シンガポールC00371124性と有効性の評価二重盲検法（6～12）CNCT近視学童に対する低濃度アトロピンのCNA完了0.01％とC0.05％アトロピン並行群間比較試験C60台湾C02130167治療三重盲検法（参加者，保護者，研究者）（6～12）CNCT近視コントロールに対する低濃度アト0.125％アトロピン並行群間比較試験C73C02055378ロピンと耳ツボ刺激併用療法CNA完了0.125％アトロピンと耳ツボ刺激の併用単盲検法（保護者）（6～12）台湾CNCTAPPLE：軽中度近視に対するCDE-127進行中DE-127（アトロピン参天製）低，中，並行群間比較試験C100C03329638点眼薬の有効性と安全性の研究C2（募集完了）高濃度二重盲検法（参加者，研究者）（6～11）シンガポールCNCTBAM：双焦点ソフトコンタクトレンズ進行中＋2.50D双焦点ソフトコンタクトレンズ単群試験C49C03312257とアトロピンの併用で近視抑制CNA（募集完了）とC0.01％アトロピンの併用非盲検（7～11）米国BHVI2点眼薬，0.02％アトロピン，まBHVI2（実験薬物）CNCTたはCBHVI2とC0.02％アトロピン点眼C1進行中0.02％アトロピン並行群間比較試験C60CNAC03690414薬の併用の短期治療の評価（未募集）BHVI2とC0.02％アトロピンの併用四重盲検法（6～13）CNCTイギリス学童の近視に対する低濃度ア進行中並行群間比較試験C289C03690089トロピン点眼薬の治療C2（未募集）0.01％アトロピン四重盲検法（6～12）イギリスCNCT0.01％アトロピン点眼薬の近視治療研進行中並行群間比較試験C150C03508817究C1（募集中）0.01％アトロピン非盲検（6～15）オマーンCNCTビタミンCB2と屋外日光暴露併用下の進行中単群試験C100C03552016学童近視進行の評価C2（募集中）経口リボフラビンC200とC400Cmg三重盲検法（参加者，保護者，研究者）（6～12）米国CNCTCHAMP：近視学童に対するCNVK-3進行中NVK-002（アトロピン）濃度C1と濃度C2クロスオーバー試験C483米国C03350620002治療（募集中）二重盲検法（参加者，研究者）（3～17）CNCTMTS1：近視に対する低濃度アトロピC3進行中0.01％アトロピン並行群間比較試験C186米国C03334253ン治療（募集中）単盲検法（治療成績評価者）（5～12）CNCTATOM3：近視予防とコントロールにC3進行中0.01％アトロピン並行群間比較試験C570シンガポールC03140358おける0.01％アトロピンの使用（募集中）四重盲検法（5～9）0.01％とC0.05％アトロピンCNCT近視学童に対する点眼薬研究CNA進行中0.25％ケトロラックトロメタミン並行群間比較試験C150台湾C03402100（募集中）0.25％ケトロラックトロメタミンとC0.01％四重盲検法（6～12）またはC0.05％アトロピンの併用CNCT近視進行率別の近視眼に対する低濃度進行中並行群間比較試験C80C03374306（0.01％）アトロピンの局所応用CNA（募集中）0.01％アトロピン二重盲検法（参加者，研究者）（7～10）中国香港CNCT少年近視に対する梅針治療vsトロピ進行中梅針鍼灸クロスオーバー試験C98C03097198カミド点眼薬治療の比較CNA（募集中）0.5％トロピカミド二重盲検法（研究者，治療成績評価者）（8～20）中国CNCT子供の近視コントロールに対するアト進行中0.01％アトロピン並行群間比較試験C60ロピンとオルソケラトロジーの併用治CNA0.01％アトロピンとオルソケラトロジーの中国香港02955927療─ランダム化比較試験（募集中）併用単盲検法（治療成績評価者）（6～11）CNCT学童近視予防に対する低濃度アトロピ不明─C2008年0.25％アトロピン並行群間比較試験C60C00541177ン治療C4完了予定0.5％トロピカミド単盲検法（治療成績評価者）（7～12）台湾CNCT近視進行予防に対するCEchothiophate不明─C2015年単群試験C33C02544529iodide治療C4完了予定0.03％CEchothiophateiodide三重盲検法（参加者，保護者，研究者）（9～15）米国ATOM,atropineintheTreatmentOfMyopia；CHAMP,studyofNVK-002inChildrenWithMyopia；NA,該当なし（文献C5から引用）分け，グループC1はC2年間C7-メチルキサンチンC400Cmgを毎日C1回服用し，グループC2はC1年目がプラセボ，2年目からC7-メチルキサンチンを服用した．両グループとも治療停止後C1年間フォローアップされた．1年目の結果，7-メチルキサンチンを摂取した子供は眼軸延長率と近視度数の増加が大幅に低下した．2年目のC7-メチルキサンチンの治療により，両グループともにC1年目と比べて近視進行が抑制されたが，休薬の観察期間には，眼軸延長と近視度数の進行がまた早まった．アデノシン（adenosine）受容体拮抗薬であるC7-メチルキサンチンは，経口摂取できるカフェインの代謝物である．アデノシンは，網膜色素上皮（retinalCpigmentepithelium：RPE）のアデノシンCAC2受容体を活性化し，活動電位を高める19）．子供の屈折異常は網膜の電気生理学的異常を示す傾向があり，7-メチルキサンチンの投与はこれを緩和する可能性がある20）．さらに，ウサギの研究では，7-メチルキサンチンが後部強膜のコラーゲン原線維の厚さ，コラーゲン密度，および直径を増加させることが示されている21）．経口C7-メチルキサンチンは副作用の報告がなく，近視の子供にとって安全で効果的な治療法であり，今後のさらなる研究が期待される．C4.ケトロラックトロメタミン（ketorolactromethamine）ケトロラックトロメタミンは非ステロイド性抗炎症薬の一種であり，アレルギー性結膜炎のかゆみを緩和できる．あるコホート研究22）では，アレルギー性結膜炎のある子供は，ない子供と比較し，近視の発症するリスクが高いことが示唆された．ケトロラクトロメタミンは近視ヒヨコの眼軸延長を減少し，近視の進行を抑制させる報告もあった23）．C5.リボフラビン（ribo.avin）近視のもう一つの仮説は，異常な眼軸伸長が強膜欠損に続発するものである24）．強膜を強化する一つの方法は，リボフラビンを点眼しながら，370Cnmの長波長紫外線（ultravioletA：UVA）を角膜に照射し，コラーゲン線維間の架橋を増加する25）．Liら26）の近視モルモットでの研究により，リボフラビンの経口摂取と全身UVA照射との併用が強膜の厚さを増加させ，近視進行，眼軸延長，強膜マトリックスメタロプロテイナーゼ-2（matrixmetalloproteinase-2：MMP-2）を有意に抑制させる．経口リボフラビンに関する現在進行中のランダム化比較試験では，参加者に紫外線の曝露を増やすために毎日C30分間の屋外活動が推奨されている．C6.眼圧下降薬イスラエルのC40歳以上の成人を対象とした横断研究27）は，眼圧がC20CmmHgを超える集団に多くの近視者が存在することを示唆した．これは，米国の子供に対する別の研究によって裏付けられた28）．しかし，中国の前向きコホート研究29）では，7～9歳の子供を対象とし，年にC1度検査を受けさせた結果，近視と非近視の子供の眼圧は近視発症前に差がなく，近視発症後に眼圧が上昇することを示し，眼圧の上昇は原因ではなく近視の結果であることを示唆した．また，マレイン酸チモロール（timololmaleate）を用いて，159人の近視の子供を対象とした試験30）では，眼圧をC3CmmHg減少させたにもかかわらず，2年後の近視の進行に影響がないことが示されていた．CII前臨床レベルの薬物1.近視を誘発する方法前臨床段階での薬物治療をよりよく理解するには，近視の動物モデルの背景知識が重要である．実験近視には，視性刺激遮断近視（formdeprivedCmyopia：FDM）と凹レンズ誘発性近視（lensCinducedmyopia：LIM）の2種類の方法が広く使用されている．FDMは，上下眼瞼縫合されたマカクザルが眼軸延長を伴う近視を発症したことを報告したCWieselらの研究31）に基づいている．後の研究により，この特徴が暗闇で飼育されたサルに発現されなかったため，半透明の眼瞼を通した空間的なコントラストが近視に必要と考えられている32）．また，これらの近視動物の後部強膜が薄くなり，人間の近視眼に類似すると思われる．FDMは瞼々縫合のみならず，半透明ディフューザーを装着することによっても実現できる．この技術は，モルモッ542あたらしい眼科Vol.37，No.5，2020（40）ト33），ウサギ34），ヒヨコ35），ツパイ36），マウス37），ラット38）などの動物に適用されている．LIMは，ぼけ像が網膜に結ばれると眼球のサイズが変化して補償するという発見39）により開発された．凹レンズを装着すると焦点が網膜の後方に移動し，ぼけを引き起こし，眼の成長率を高め，結果として眼軸延長と近視が起こる．ヒヨコのほか，LIMはツパイ40），モルモット41），アカゲザル42）でも同様に実現できる．LIMは遠視性ぼけ像を完全に補正するという明確なエンドポイントをもつため，閉ループとみなされる一方，FDMは開ループとみなされる．この二つの方法は同様に近視を誘発するが，照明状態，種類，強度に対する反応の違いからみると，近視の発生機序が異なると考えられている43,44）．一方，ドーパミンやCZENKなどはFDMとCLIMに共通して変化するとの報告から，両方とも一部の共同通路を介していると考えられる45）．CIII動物における薬物実験Embaseというデータベースで検索すると，2008～2018年に近視抑制に対する動物実験がC30件あり，6カテゴリーに分類された（表2）5）．C1.ドーパミン作動薬ドーパミン受容体がC5種類（D1～D5）あり，D3受容体を除き，すべてのドーパミン受容体サブタイプは網膜で発現している46）．網膜のドーパミン貯蔵がCFDMサル11）およびヒヨコ12）で大幅に減少することが示され，このプロセスを逆にすることにより近視の進行を抑制する可能性があると考えられている．これはモルモット，ツパイ，ヒヨコに対する研究で実証された（表2）．しかし，ドーパミンの影響が複雑でCDC2，D3，D4受容体の作動薬は，ツパイ47）およびヒヨコ48）の近視を軽減するが，モルモット49）の近視を促進する．ドーパミンのメカニズムは種により異なると考えられる．C2.抗炎症薬抗炎症治療は，近視が慢性炎症状態でより多く発見されたということに基づく15）．研究により，瞼々縫合のハムスターにおもな炎症マーカーが上昇し，炎症性刺激物質の存在下でそれらのマーカーがさらに上昇した．逆に，免疫抑制薬の投与はそのレベルを低下させた．アトロピンで観察された同様の抗炎症効果も，その近視抑制作用の原因の一つと考えられる．C3.抗ムスカリン薬近視を抑制する非選択的ムスカリン受容体拮抗薬であるアトロピンの有効性により，ムスカリン受容体サブタイプに対する選択性が高い他の抗ムスカリン薬が研究されている．選択的CM1/4拮抗薬であるピレンゼピン（pirenzepine）は，LIMヒヨコの近視を抑制し，後部強膜でのグリコサミノグリカン合成を増加させると報告された50）．これはアトロピンより副作用が少ないが，臨床試験の結果では眼科軟膏としてC2回/日の使用頻度が不便である51,52）．C4.眼圧下降薬チモロールマレイン酸塩はヒトに対する試験では近視の軽減に効果がないことが示されたが，モルモットの研究では，ブリモニジン（brimonidine：Ca-アドレナリン作動薬）とラタノプロスト（latanoprost：prostaglandin類似体）が近視の進行を抑制できると報告された53～55）．一つの説明は，眼内圧の上昇が調節近視の一部であるとするものである．継続的な近距離作業により一過性近視56）と進行性近視眼で調節により眼内圧の上昇57）するとの報告があり，眼圧下降薬は屈折性近視を抑制できるかもしれない．他の動物実験では，近視眼で上昇または下降する特定の分子を標的としている〔たとえばインスリン様成長因子-2（IGF-2）58）や，アポリポ蛋白質CA159）〕．これらの分子が近視化に関与することが示唆されたが，どのように寄与するかは明確ではない．ただし，これらの薬剤は注射で投与されるため（アスタキサンチンを除く），臨床試験へ進むのはむずかしい．C5.漢方薬と天然エキスビルベリー抽出物であるディフラレルと，六つのハーブ抽出物であるCBuJingYiShiは，強膜のCECMの分解を低下させることにより，FDMモルモットの近視を抑（41）あたらしい眼科Vol.37，No.5，2020C543表22008～2018年に動物実験で近視抑制に有効と報告された薬物ドーパミン系SKF38393D1R作動薬FDMモルモットの近視抑制C49CQuinpiroleD2R作動薬FDMツパイの近視抑制，FDMヒヨコの脈絡膜の厚さの増加に伴う近視抑制，FDMモC47,C48,C49ルモットの近視促進CSulpirideD2R拮抗薬FDMモルモットの近視抑制C49CSpiperoneD2R拮抗薬FDMツパイの近視抑制C47CPD168077選択的CD4R作動薬FDMツパイの近視抑制C47CLevodopaドーパミンの前駆物質FDMモルモットの近視抑制C─CCiticoline＊ドーパミンを増加させるFDMモルモットの近視抑制C─CApomorphine非選択的ドーパミン受容体作動薬FDMモルモットの近視抑制，LIMモルモットでは抑制効果なし，FDMヒヨコの近視抑制C48抗炎症系CyclosporineA†免疫抑制薬FDMハムスターの近視抑制，c-Fos,NF-kappaB,IL-6とCTNF-alphaを減少させるC15CLipopolysaccharideandpeptidoglycan起炎物質FDMハムスターの近視促進，c-Fos,NF-kappaB,IL-6とCTNF-alphaを増加させるC15CKetorolactromethamine†非ステロイド性抗炎症薬FDMヒヨコの近視抑制C23抗ムスカリン系Atropine†非選択的ムスカリン受容体拮抗薬いくつかの動物でのCFDMとCLIMの抑制C9,C10,C15Muscarinictoxin3（MT3）選択的CM4拮抗薬FDMヒヨコの近視抑制，LIMヒヨコでは抑制効果なし，FDMツパイの近視抑制C─Muscarinictoxin7（MT7）選択的CM1拮抗薬FDMとCLIMツパイの近視抑制C─CPirenzepine選択的CM1/4拮抗薬FDMヒヨコの近視抑制C50眼圧下降系Brimonidine†Alpha-adrenergic作動薬LIMモルモットの近視抑制C54CLatanoprost†Prostaglandin類似体FDMモルモットの近視抑制C53,C55そのほかBevacizumab抗CVEGF抗体FDMヒヨコの近視抑制，近視回復段階で脈絡膜が厚くなるのを抑制するC─CCyclopamineSonichedgehog中和抗体，MMP-2の活性の抑制FDMモルモットの近視抑制C─CAmphiregulinantibodyamphiregulinに対する抗体，表皮成長因子家族LIMモルモットの近視抑制C─Insulin-likegrowthfactor-2（IGF-2）CantisenseoligonucleotidesIGF-2を減少させるFDMモルモットの近視抑制C58CDL-alpha-aminoadipicacid網膜CMuller細胞を選択的に破壊するFDMモルモットの近視抑制，網膜CTGFCb2のレベルを低下させるC─C7-MethylxanthineAdenosine受容体拮抗薬FDMモルモットの近視抑制，強膜コラーゲン線維が細くなるのを抑制する，LIMアカゲC─ザルの近視抑制CCGP46381GABAB受容体拮抗薬FDMモルモットの近視抑制C─CAstaxanthin＊Ketocarotenoid（抗酸化ストレス）LIMモルモットの近視抑制コラーゲンの断裂と構造の強さを補足するC─C8-Br-cAMP網膜アポリポ蛋白質CA1（ApoA1）を減少させるFDMヒヨコの脈絡膜肥厚化をはじめとする近視抑制C59共役細胞結合ペプチドと酵素分解性架橋剤を用いてCHydrogelアクリル化ヒアルロン酸から合成されたヒドロゲルFDMモルモットの近視抑制，副作用なしC─漢方薬と天然エキスDifrarel＊ビルベリーエキスFDMモルモットの近視抑制，強膜におけるCMMP-2のアップレギュレーションとコラーゲC60ンCIの分解を減少させるCBuJingYiShi＊漢方薬FDMモルモットの近視抑制，強膜線維芽細胞と細胞外マトリックスのリモデリングを調C61節するCTGFCb1を増加させるブラックカラントエキス＊とアントシアニンFDMヒヨコの近視抑制C62C経口服用．†点眼薬，ほかのすべての薬物が眼内注射（硝子体内，結膜下，眼球周囲，Tenon.下）．FDM：視性刺激遮断近視（formdeprivedmyopia）；GABA,g-アミノ酪酸；IL-6,イ＊ンターロイキン6；IOP,眼内圧；LIM,凹レンズ誘発性近視（lens-inducedmyopia）；MMP-2,マトリックスメタロプロテイナーゼ-2；NF，核因子；TNF，腫瘍壊死因子；VEGF,血管内皮成長因子．（文献C5より引用）制すると報告した60,61）．ほかに，ブラックカラント抽出物は，LIMヒヨコの近視と眼軸延長を用量依存的に低減させるとの報告もあった62）．臨床試験は医薬品開発の不可欠な部分だが，高額な支出のプロセスでもある．これらの薬物は動物モデルで近視を有効に抑制することが示されたが，臨床試験段階に進む前に慎重に検討する必要がある．また，動物で試験された物質は注射が必要なものが多く，年少患者に使用することはむずかしい．点眼薬（抗生物質や眼圧下降薬）や経口錠剤（例：シチコリン，アスタキサンチン，および天然抽出物）などに対する忍容性が高いが，毎日の投与によるコンプライアンスにも注意しなければならない．最後に，緑内障や加齢黄斑変性とは異なり，近視はおもに子供に発症するため，新しい治療法は，治療中および治療後の長期的な安全性と有効性を評価して，正常な発達に対するリスクが最小限またはまったくないことを確認する必要がある．CIV結論近視治療を目的とする治療法は，現在，アトロピン，ピレンゼピンおよびC7-メチルキサンチンのみがヒトに対する試験で近視進行を抑制できると報告された．ケトロラクトロメタミン，経口リボフラビン，実験薬物などの薬物はまだ臨床試験段階である．過去C10年間で，動物モデルで近視をうまく抑制する有望な薬剤が発見されたが，それらはおもに注射が必要で臨床試験への進行はむずかしい．それにもかかわらず，これらの結果は近視に関する知識をさらに追加し，医薬品開発に対して不可欠である．また，低用量アトロピンの併用治療の優越性が証明された一方，低用量アトロピン単剤の有効性を裏付ける証拠がすでにあるため，配合錠を開発している間に高有病率の発展途上国でのアトロピンの治療も考えられる．文献1）HoldenCBA,CFrickeCTR,CWilsonCDACetal：GlobalCpreva-lenceCofCmyopiaCandChighCmyopiaCandCtemporalCtrendsCfrom2000through2050.COphthalmology123：1036-1042,C20162）BourneRR,StevensGA,WhiteRAetal：CausesofvisionlossCworldwide,1990-2010：aCsystematicCanalysis.CLancetCGlobHealthC1：e339-e349,C20133）LinLL,ShihYF,HsiaoCKetal：PrevalenceofmyopiainTaiwaneseschoolchildren：1983CtoC2000.CAnnCAcadCMedCSingaporeC33：27-33,C20044）MorganCA,CYoungCR,CNarankhandCBCetal：PrevalenceCrateofmyopiainschoolchildreninruralMongolia.OptomVisSci83：53-56,C20065）VutipongsatornK,YokoiT,Ohno-MatsuiK：CurrentandemergingCpharmaceuticalCinterventionsCforCmyopia.CBrJOphthalmolC103：1539-1548,C20196）KumaranA,HtoonHM,TanDetal：Analysisofchangesinrefractionandbiometryofatropine-andplacebo-treat-edeyes.InvestOphthalmolVisSci56：5650-5655,C20157）ChiaA,LuQS,TanD：Five-yearclinicaltrialonatropineforthetreatmentofmyopia2：myopiacontrolwithatro-pine0.01％Ceyedrops.Ophthalmology123：391-399,C20168）WilliamsCKM,CBertelsenCG,CCumberlandCPCetal：Increas-ingCprevalenceCofCmyopiaCinCeuropeCandCtheCimpactCofCeducation.Ophthalmology122：1489-1497,C20159）SchmidCKL,CWildsoetCF：InhibitoryCe.ectsCofCapomor-phineCandCatropineCandCtheirCcombinationConCmyopiaCinCchicks.OptomVisSci81：137-147,C200410）McBrienCNA,CMoghaddamCHO,CReederAP：AtropineCreducesCexperimentalCmyopiaCandCeyeCenlargementCviaCaCnonaccommodativemechanism.InvestOphthalmolVisCSci34：205-215,C199311）IuvonePM,TiggesM,FernandesAetal：Dopaminesyn-thesisandmetabolisminrhesusmonkeyretina：develop-ment,Caging,CandCtheCe.ectsCofCmonocularCvisualCdepriva-tion.VisNeurosci2：465-471,C198912）StoneRA,LinT,LatiesAMetal：Retinaldopamineandform-deprivationCmyopia.CProcCNatlCAcadCSciCUSAC86：C704-706,C198913）RadaJA,ThoftRA,HassellJR：Increasedaggrecan（carti-lageCproteoglycan）productionCinCtheCscleraCofCmyopicCchicks.CDevBiolC147：303-312,C199114）LindGJ,ChewSJ,MarzaniDetal：Muscarinicacetylcho-lineCreceptorCantagonistsCinhibitCchickCscleralCchondro-cytes.InvestOphthalmolVisSci39：2217-2231,C199815）LinCHJ,CWeiCCC,CChangCCYCetal：RoleCofCchronicin.ammationinmyopiaprogression：clinicalevidenceandexperimentalvalidation.CEBioMedicineC10：269-281,C201616）LuftWA,MingY,StellWK：Variablee.ectsofprevious-lyCuntestedCmuscarinicCreceptorCantagonistsConCexperi-mentalmyopia.InvestOphthalmolVisSci44：1330-1338,C200317）FischerAJ,MiethkeP,MorganIGetal：Cholinergicama-crineCcellsCareCnotCrequiredCforCtheCprogressionCandCatro-pine-mediatedCsuppressionCofCform-deprivationCmyopia.CBrainRes794：48-60,C199818）TrierCK,CMunkCRibel-MadsenCS,CCuiCDCetal：SystemicC7-methylxanthineinretardingaxialeyegrowthandmyo-（43）あたらしい眼科Vol.37，No.5，2020C545piaCprogression：aC36-monthCpilotCstudy.CJCOculCBiolCDisCInforC1：85-93,C200819）GallemoreCRP,CHughesCBA,CMillerSS：Light-inducedCresponsesCofCtheCretinalCpigmentCepithelium.CInCTheCretinalpigmentCepithelium（editedCbyCMarmorMF）C,Cp175-198,COxfordUniversityPress.NewYork,199820）FlitcroftCDI,CAdamsCGG,CRobsonCAGCetal：RetinalCdys-functionCandCrefractiveerrors：anCelectrophysiologicalCstudyofchildren.BrJOphthalmolC89：484-488,C200521）TrierCK,COlsenCEB,CKobayashiCTCetal：BiochemicalCandCultrastructuralCchangesCinCrabbitCscleraCafterCtreatmentCwithC7-methylxanthine,Ctheobromine,Cacetazolamide,CorCL-ornithine.BrJOphthalmol83：1370-1375,C199922）WeiCC,KungYJ,ChenCSetal：Allergicconjunctivitis-inducedCretinalCin.ammationCpromotesCmyopiaCprogres-sion.EBioMedicineC28：274-286,C201823）LuuCCD,CFooCH,CCrewtherCSGCetal：E.ectsCofCaCnon-ste-roidal（ketorolactromethamine）andasteroidal（dexameth-asone）anti-in.ammatoryCdrugConCrefractiveCstateCandCoculargrowth.CClinExpOphthalmolC29：175-178,C200124）McBrienNA,GentleA：Roleofthesclerainthedevelop-mentandpathologicalcomplicationsofmyopia.CProgRetinEyeResC22：307-338,C200325）WollensakCG,CIomdinaE：Long-termCbiomechanicalCprop-ertiesCofCrabbitCscleraCafterCcollagenCcrosslinkingCusingCribo.avinandultravioletA（UVA）C.ActaOphthalmolC87：C193-198,C200926）LiCX,CWuCM,CZhangCLCetal：Ribo.avinCandCultravioletCaCirradiationCforCtheCpreventionCofCprogressiveCmyopiaCinCaCguineapigmodel.ExpEyeResC165：1-6,C201727）DavidCR,CZangwillCLM,CTesslerCZCetal：TheCcorrelationCbetweenCintraocularCpressureCandCrefractiveCstatus.CArchCOphthalmol103：1812-1815,C198528）QuinnCGE,CBerlinCJA,CYoungCTLCetal：AssociationCofCintraocularpressureandmyopiainchildren.Ophthalmolo-gy102：180-185,C199529）EdwardsCMH,CBrownB：IOPCinCmyopicchildren：theCrelationshipCbetweenCincreasesCinCIOPCandCtheCdevelop-mentofmyopia.COphthalmicandPhysiologicalOpticsC16：C243-246,C199630）JensenH：MyopiaCprogressionCinCyoungCschoolCchildren.CAprospectivestudyofmyopiaprogressionandthee.ectofCaCtrialCwithCbifocalClensesCandCbetaCblockerCeyeCdrops,CActaOphthalmol（Suppl200）：1-79,199131）WieselTN,RaviolaE：Myopiaandeyeenlargementafterneonatallidfusioninmonkeys.Nature266：66-68,C197732）RaviolaCE,CWieselTN：E.ectCofCdark-rearingConCexperi-mentalCmyopiaCinCmonkeys.CInvestCOphthalmolCVisCSciC17：485-488,C197833）HowlettMH,McFaddenSA：Form-deprivationmyopiaintheguineapig（Caviaporcellus）C.VisionResC46：267-283,C200634）VerolinoCM,CNastriCG,CSellittiCLCetal：AxialClengthCincreaseinlid-suturedrabbits.SurvOphthalmol44（Suppl1）：S103-S108,C199935）TroiloCD,CGottliebCMD,CWallmanJ：VisualCdeprivationCcausesCmyopiaCinCchicksCwithCopticCnerveCsection.CCurrCEyeCResC6：993-999,C198736）ShermanSM,NortonTT,CasagrandeVA：Myopiainthelid-suturedtreeshrew（Tupaiaglis）C.BrainRes124：154-157,C197737）Schae.elCF,CBurkhardtCE,CHowlandCHCCetal：Measure-mentCofCrefractiveCstateCandCdeprivationCmyopiaCinCtwoCstrainsofmice.OptomVisSciC81：99-110,C200438）ShinoharaCK,CYoshidaCT,CLiuCHCetal：EstablishmentCofCnovelCtherapyCtoCreduceCprogressionCofCmyopiaCinCratsCwithexperimentalmyopiaby.broblasttransplantationonsclera.CJTissueCEngRegenMedC12：e451-e461,C201839）Schae.elCF,CGlasserCA,CHowlandHC：Accommodation,CrefractiveCerrorCandCeyeCgrowthCinCchickens.CVisionCResC28：639-657,C198840）ShaikhCAW,CSiegwartCJTCJr,CNortonTT：E.ectCofCinter-ruptedlenswearoncompensationforaminuslensintreeCshrews.OptomVisSciC76：308-315,C199941）LiW,LanW,YangSetal：Thee.ectofspectralproper-tyandintensityoflightonnaturalrefractivedevelopmentandcompensationtonegativelensesinguineapigs.InvestOphthalmolVisSciC55：6324-6332,C201442）SmithCELC3rd,CHungCLF,CArumugamCBCetal：NegativeClens-inducedCmyopiaCinCinfantmonkeys：e.ectsCofChighCambientClighting.CInvestCOphthalmolCVisCSciC54：2959-2969,C201343）KeeCCS,CMarzaniCD,CWallmanJ：Di.erencesCinCtimeCcourseCandCvisualCrequirementsCofCocularCresponsesCtoClensesCandCdi.users.CInvestCOphthalmolCVisCSciC42：575-583,C200144）BartmannCM,CSchae.elCF,CHagelCGCetal：ConstantClightCa.ectsCretinalCdopamineClevelsCandCblocksCdeprivationCmyopiabutnotlens-inducedrefractiveerrorsinchickens.VisNeurosciC11：199-208,C199445）FischerCAJ,CMcGuireCJJ,CSchae.elCFCetal：Light-andCfocus-dependentCexpressionCofCtheCtranscriptionCfactorCZENKinthechickretina.NatNeurosciC2：706-712,C199946）IuvonePM：NeurotransmittersCandreceptors：dopamineCA2.CInCEncyclopediaCofCtheeye（editedCbyCDarttDA）C,Cp130-135,Oxford/AcademicPress,Cambridge,MA,195347）WardCAH,CSiegwartCJT,CFrostCMRCetal：Intravitreally-administeredCdopamineD2-like（andD4）,CbutCnotCD1-like,CreceptorCagonistsCreduceCform-deprivationCmyo-piaintreeshrews.VisNeurosci34：E003,C201748）NicklaDL,TotonellyK,DhillonB：DopaminergicagoniststhatresultinoculargrowthinhibitionalsoelicittransientincreasesCinCchoroidalCthicknessCinCchicks.CExpCEyeCResC91：715-720,C201049）ZhangCS,CYangCJ,CReinachCPSCetal：DopamineCreceptorCsubtypesCmediateCopposingCe.ectsConCformCdeprivationC546あたらしい眼科Vol.37，No.5，2020（44）-

近視進行予防の治療3．多焦点眼鏡，多焦点コンタクトレンズ，DIMSレンズMultifocalSpectacle,MultifocalSoftContactandDefocusIncorporatedMultipleSegments（DIMS）Lenses長谷部聡＊はじめに小児に対する予防的治療を考えるとき，その要件として一般的に，1）重篤な副作用がないこと，2）経済的であること，3）治療が煩雑でないことがあげられる．多焦点眼鏡や多焦点コンタクトレンズ（multifocalsoftcontactlens：MSCL）は繰り返し試験されてきた方法論であり，安全性については豊富なエビデンスがある．また，屈折矯正自体が予防的治療を兼ねていることから，2）と3）の要件も満たされる．十分な抑制効果が得られるならば，患児にとってはもっとも理想的な予防的治療といえよう．I眼軸長の視覚制御ノーベル生理学賞受賞者のWieselらの形態覚遮断近視1）やヒューストン大学のSmithらのレンズ誘発近視2）など，動物モデルによる数多くの近視化実験によって，眼軸長の視覚制御（visualregulationofaxiallength）の詳細が明らかになりつつある．一言でいえば，発達途上にある眼球には，与えられた視覚的環境に合わせて眼球の形状（眼軸長）を調整する一種のホメオスタシス機能が備わっている．ここでは“鮮明な網膜像”が眼軸伸展の停止信号，網膜後方へのデフォーカスが眼軸の伸展を加速させる引き金（トリガー）の役割を果たすものと考えられている．網膜後方へのデフォーカスが与えられたとき，強膜細胞外マトリックスの再構築と結合組織のスライディングが起きて眼軸長が過伸展する仕組みについても，神経生化学的な基礎研究が多数報告されている3）．一方，近業に伴う毛様体筋の過緊張により，赤道方向への眼球の発育が阻害され，本来であれば眼軸の成長と伴に起こるべき水晶体屈折力の低下が生じないとする機械的張力説（mechanicaltensiontheory）の関与を主張する研究者もある4）．しかし，動物実験モデルによる裏付けが得られておらず，仮説に止まっている．II治療機転眼軸長の視覚制御が働いているとしても，ここで眼軸過伸展の引き金となる網膜後方へのデフォーカスはなぜ起こるのだろう．最初の仮説は調節ラグ説であった5）．調節は，視距離の変化という外乱に対して，網膜像を鮮明に保つためのフィードバック制御といえる．ところが実際に調節反応を測定すると，生物学的な制御であるがために，特徴的な誤差がみられる．調節安静位（遠点に対して0.5～1.5D近方に）を起点として，視距離が短くなるにつれて調節反応が鈍り，調節ラグつまり網膜後方へのデフォーカスが増大する．調節ラグを眼軸過伸展の引き金であると考えれば，過剰な近業がなぜ眼軸を過伸展させるかをうまく説明できる．次に登場した仮説は，周辺網膜での後方デフォーカス説である．Dietherら6）やSmithら7）は，実験動物の視野の一部にそれぞれ凹レンズや半透明カバーを装着させたところ，対応する網膜のみに眼軸の過伸展が観察されることを報告した．この実験結果は，眼軸長の視覚制御＊SatoshiHasebe：川崎医科大学眼科学2〔別刷請求先〕長谷部聡：〒700-8505岡山市北区中山下2-6-1川崎医科大学眼科学20910-1810/20/\100/頁/JCOPY（29）531の仕組みは中心窩に限られたものではなく，網膜全体に及び，局所的に作用することを示している．正視眼であっても眼球形状には個人差があり，前後に長く網膜の曲率半径が小さいプロレートな形状では，中心窩で焦点を結ぶとき，周辺網膜では網膜曲面と焦点曲面（imageshell）との食い違いから後方へのデフォーカスが発生しやすい．また，眼鏡レンズでは，周辺視野から来る光線はレンズ表面を斜めに通過するため，非点収差とともにマイナス度数が増大し，周辺網膜では後方デフォーカスが起こりやすい．多焦点眼鏡やCMSCLを用いた近視予防研究は当初，眼軸過伸展の引き金と考えられる網膜後方へのデフォーカスを軽減することに主眼が置かれていた．CIII多焦点眼鏡1.累進屈折力眼鏡累進屈折力眼鏡（progressiveadditionlens：PAL）を装用させると，近見加入度数だけ調節必要量が減る．たとえば視距離C33Ccmの近業では，調節必要量（＋3D）は調節安静位を上回り，調節ラグが発生する．ところが＋1.5～＋2.0Dの近用加入をもつCPALを装用させると，調節必要量は調節安静位（＋1.0～＋1.5D）にほぼ一致することになり，調節ラグは理論上発生しない．そこでPALを装用することで，近視進行を抑制できるのではないかと期待された8～15）．PALを用いたCRCTは，被検者を限定したターゲット研究14,15）も含めて，合計C7回実施された．しかし，屈折度における平均抑制効果はC11～33％に止まっている（表1）．RCTの結果を統合するシステマティック・レビュー16）によれば，PALによる抑制効果は，統計学的には有意であるものの，効果自体が小さいことから，臨床的な治療法としては推奨できないと結論づけられている．C2.Radialrefractivegradientデザインレンズ周辺網膜における後方デフォーカスへの対策として設計されたのがCradialCrefractivegradient（RRG）レンズである17）．PALが中心から下方へプラス度数が加入されているのに対し，RRGレンズではほぼ同心円状に，中心から離れるにしたがって徐々に，プラス度数が加入されている．これを装用することによって，少なくとも正面を見ている間は，周辺視野から来る光線はプラス度数加入領域を通るため，焦点が前方に移動し，周辺網膜における後方デフォーカスを軽減できる．この効果により，近視進行を抑制できるのではないかと期待された．最初の比較対照試験で用いられたC3種類のCRRGレンズのうち，のちにCMyoVision（CarlCZeissVision）として市販されるレンズは，平均C30％の近視進行抑制効果を示した17）．しかしこの値は，近視の家族歴がある学童に限定した，後付けのサブグループ分析から得られたものであった．追試として国内では，家族歴のある学童に対象を限定してC7大学共同でCRCTが実施された18）．ところが期待に反して，屈折度，眼軸長いずれにおいても抑制効果はみられなかった（表1）．C3.Positively.aspherizedPAL（PA.PAL）MyoVisionとは別に，筆者らはCPALとCRRGレンズのハイブリッドであるCpositively-aspherizedPAL（PA-PAL）（図1）によるCRCTを実施した19）．非点収差の少ない下方近用部で近業時の網膜後方デフォーカス（調節ラグ）を，遠用部周囲のプラス度数加入領域で周辺網膜における後方デフォーカスを軽減しようという二重効果を狙った設計であった．しかし，得られたC2年間の近視進行抑制効果は平均C20％に止まり，PALの抑制効果と大差はなかった（表1）．RRGレンズやCPA-PALなど周辺網膜における後方デフォーカスの軽減を狙う眼鏡レンズが十分な成果をあげられなかった理由として，Flitcroftらは網膜周辺部におけるデフォーカスはレンズ設計だけで決まるわけではなく，網膜の形状，空間の三次元的配置，注視方向，注視距離によってダイナミックに変動していることを指摘している20）．さらにレンズの非球面化に伴い周辺部では非点収差が増大するため，眼軸伸展の停止信号となる鮮明な網膜像を得にくいという問題もある19）．CIV多焦点ソフトコンタクトレンズMSCLを用いた比較対照試験の成績は，2010年頃から報告されるようになった21～28）．ここで使用されたのは中央遠用のCMSCLで，治療機転としてはCRRGレンズ532あたらしい眼科Vol.37，No.5，2020（30）表1累進屈折力眼鏡（No.1～8）と特殊非球面レンズ眼鏡（No.9～11）による比較対照試験の成績8～15,17～19）No.報告者報告年使用レンズ研究デザインCn近視進行＊抑制（％）眼軸伸展＊抑制（％）1C2C3C4C5C6C7C8C9C10C11CLeung8）CShih9）CEdwards10）CCOMET11）CHasebe12）CYang13）CCOMET-214）CBerntsen15）CSankaridurg17）CHasebe19）CKanda18）C1999C2001C2002C2003C2008C2009C2011C2012C2010C2014C2018CPALPALPALPALPALPALPALPALRRGPA-PALRRG2年CCTC2年CRCTC1.5年CRCTC3年CRCTC3年CRCTC2年CRCTC3年CT-RCTC1年CT-RCTC1年CCTC3年CRCTC2年CT-RCTC46C188C298C469C92C178C118C85C100C169C207C46C15p＜C0.001C11CN.S.C14p＜C0.001C15p＜C0.001C21Cp＝0.01C24p＜C0.05C33Cp＝0.01C30p＜C0.05C20p＜C0.02CN.S.C50C2C3CN.S.C15p＜C0.001C─C16Cp＝0.04C─C─C─C12CN.S.CN.S.CPAL＝累進屈折力眼鏡，RRG＝radialCrefractiveCgradientCdesignlens，PA-PAL＝positivelyaspherizedPAL，DIMS＝defocusincorporatedmultisegmentslens,RCT＝無作為化比較対照試験，CT＝比較対照試験，T-RCT＝治療対象を限定した試験．＊無効は0％．Ca平均屈折力マップb非点収差マップ（Ｄ）2.01.51.00.50.0非点収差の小さいレンズ下方の近用部のプラス加入で調節ラグを，周辺部に設けたプラス加入での周辺網膜での後方デフォーカスを軽減する．レンズ径はC60mm．（文献C19より改変引用）表2ソフトコンタクトレンズによる比較対照試験の成績21～28,33,34）報告者報告年Cn治療対照デザイン近視進行抑制（％）眼軸伸展抑制（％）ドロップアウト（％）CAnstice21）CSankaridurg22）CWalline23）CFujikado24）CLam25）CPaune26）CAller27）CCheng28）CRuiz-Pomeda33）CChamberlain34）C2011C2011C2013C2014C2014C2015C2016C2016C2018C2019C70C82C54C24C128C40C79C109C89C109CMSCLMSCLMSCLMSCLDISCMSCLMSCLMSCLDISCDISC単焦点CSCL単焦点眼鏡単焦点CSCL単焦点CSCL単焦点CSCL単焦点眼鏡単焦点CSCL単焦点CSCL単焦点眼鏡単焦点CSCL10カ月CCTC1年間CCTC2年間CHCTC2年間CRCTC2年間CRCTC2年間CCTC1年間CRCTC1～2年間CRCTC2年間CRCTC3年間CRCTC36C36C50C26C25C43C77C20C39C59C50C39C29C25C32C27C79C39C36C52C13C18C19C0C25C43C8C14C17C24CMSCL＝多焦点ソフトコンタクトレンズ，DISC＝defocusCincorporatedCsoftCcontactlens，SCL＝単焦点ソフトコンタクトレンズ，CT＝比較対照試験，RCT＝無作為化試験．Ca＋3.5D図2DIMS眼鏡と仕組みa：レンズ表面に微小（マルチプル）レンズが約C400個配置されている．Cb：微小レンズを通る光線は，網膜面の焦点（F1）とは別に，約C3.5D前方に第二の焦点（F2）を作る．（https://www.hoyavision.com/en-hk/discover-products/for-spectacle-wearers/special-lenses/myosmart/）＝近視進行（D）図3DIMS眼鏡による無作為化比較対照試験の成績（文献C32より改変引用）aMSCLbDISCレンズ矯正ゾーン矯正ゾーン加入ゾーン（＋2D）加入ゾーン（＋1.5～2.5D）8.5～9mm6mm図4中央遠用のMSCLとDISCレンズの模式図2.5Ｄ図5DISCレンズの仕組み加入ゾーンを通る光線は，網膜上のフォーカス（F1）とは別に，約C2.5D前方に第二のフォーカス（F2）を作る．C—-

近視進行予防の治療2．オルソケラトロジーOrthokeratology平岡孝浩＊はじめにハードコンタクトレンズを角膜前面カーブよりもフラットに処方すると角膜中央が扁平化し，その結果として近視が軽減することは1960年代から確認されており，これを意図的に行う手法がオルソケラトロジー（ortho-keratology：OK）とよばれるようになった．1980年代に入るとリバースジオメトリーデザインが考案され，精度が飛躍的に向上した．さらに高酸素透過性のレンズ素材の開発や角膜トポグラフィーの登場とともにOKの手法も洗練され，1990年代後半には就寝時装用OKが本格的に普及するようになった．そして，未成年や学童にも処方されるようになったが，本治療を継続していると近視が進みにくくなることが広く経験されるようになった．そして，2004年に初めて学術論文としてケースレポートが掲載され，片眼のみOKを行っていた11歳男児の2年間の眼軸長伸長が僚眼の半分以下（治療眼0.13mmvs僚眼0.34mm）に抑えられていたことが紹介された1）．以降，非常に多くの臨床研究が行われているが，本稿では代表的な研究を取り上げ，OKによる近視進行予防について解説する．Iオルソケラトロジーによる近視進行抑制初めてパイロットスタディを行ったのは香港のChoら2）のグループである．2年間の研究期間において，OK治療群の眼軸長伸長は眼鏡装用対照群と比較して46％抑制されていたと報告した．また，米国のWallineら3）の研究では，ソフトコンタクトレンズ装用対照群と比較して2年間で56％の眼軸長伸長抑制効果が確認された．しかし，これらの研究では適切な対照群が設定されておらず，他の報告からの引用データ（historicaldata）を用いて比較しているため，エビデンスレベルは低いといわざるを得なかった．その後，日本やスペインで単焦点眼鏡装用を対照とした非ランダム化比較試験が施行され，Kakitaら4）の報告では日本人において2年間で36％，またSantodomin-go-Rubidoら5）の白人を対象とした研究では2年間で32％の有意な眼軸長伸長抑制効果が認められた．さらに2012年にはChoら6）のグループによりROMIOスタディという初めてのランダム化比較試験（randomizedcontrolledtrial：RCT）が行われ，OK群は単焦点眼鏡群と比較して2年間で43％の眼軸長伸長抑制が達成されていることが確認された．II適応の拡大強度近視眼や高度乱視眼に対する処方も試みられている．2013年に報告されたHighmyopia-partialreduc-tionOKという研究では，強度近視眼に対してOKを用いて4Dだけ部分的に近視矯正を行い，残存した近視度数に対して眼鏡を装用させるという手法が用いられ，2年間の眼軸長変化が検討されている．その結果，OK治療群では眼鏡対照群と比較してきわめて強い眼軸長伸長抑制効果（63％）が確認された7）．また，TO-SEEと命＊TakahiroHiraoka：筑波大学医学医療系眼科〔別刷請求先〕平岡孝浩：〒305-8575茨城県つくば市天王台1-1-1筑波大学医学医療系眼科0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（23）525Choetal.文献2）Wallineetal.文献3）Kakitaetal.文献4）Santodomingoetal.文献5）Choetal.文献6）Charmetal.文献7）Chenetal.文献8）010203040506070対照群に対する眼軸長伸長抑制効果（％）図1オルソケラトロジー眼軸長伸長抑制効果に関する既報の比較グラフに提示したものはすべてC2年間の臨床研究であり，対照群（単焦点眼鏡もしくはソフトコンタクトレンズ）に対する眼軸長伸長抑制効果をパーセンテージ表記している．つまり数値が大きい（棒グラフが長い）ほど抑制効果が強いことを示している．いずれの研究においてもオルソケラトロジー群は対照群よりも眼軸長伸長が有意に抑制されており，その抑制効果はC32.63％と報告されている．図2眼鏡（凹レンズ）による網膜結像面と周辺部遠視性デフォーカスの発生近視を眼鏡で矯正すると，周辺部に遠視性デフォーカス（焦点ぼけ）を生じやすく，これが眼軸長を伸長（近視を進行）させるトリガーとなると考えられている．角膜周辺部がスティープ化図3オルソケラトロジー後の網膜結像面と周辺部遠視性デフォーカスの改善オルソケラトロジー後は角膜中央がフラット化し近視が軽減するが，周辺部角膜は肥厚，スティープ化するため周辺での屈折力が増し，その結果，周辺網膜像での遠視性デフォーカスが改善する．それゆえ眼軸長伸長が抑制され近視が進行しにくくなると考えられている．Changeinaxiallength（mm）21.5r＝－0.584p＜0.000110.5000.20.40.6－0.5Cornealtotalhigher-orderaberration（mm）図4近視学童における高次収差と眼軸長の相関縦軸にC2年間の眼軸長変化量，横軸にベースラインの角膜高次収差をとった散布図が示されている．両パラメータに有意な負の相関が認められており，つまり角膜高次収差が大きい症例ほど眼軸長変化が小さい（近視が進みにくい）という関連が読み取れる．本データは近視学童の自然経過で確認された相関であるが，オルソケラトロジー患者でも類似の関連が確認されている．（文献C18より引用）C0.40.35Combinationgroup＊Changeinaxiallength（mm）0.30.250.20.150.10.050－0.05－0.1StudyentryPre-studyOver6monthsOver1year（atbaseline）（atenrollment）Durationofstudy図5オルソケラトロジー単独治療群とアトロピン点眼併用群の眼軸長経時変化縦軸に眼軸長変化量，横軸に観察期間の折れ線グラフで両群の推移が比較されている．オルソケラトロジー＋0.01％アトロピン点眼併用群（combinationgroup）ではオルソケラトロジー単独治療群（monotherapygroup）と比較して眼軸長変化量が明らかに小さく，治療開始後C6カ月およびC1年時点で有意差が認められている．1年間の眼軸長変化量はそれぞれC0.09C±0.12Cmm，0.19C±0.15Cmmであり，併用療法の単独療法に対する抑制効果はC53％と算出される．（文献C23より引用）Increaseinaxiallengthover1year（mm）Combinationgroupp＜0.001＊Monotherapygroup0.4＊Unpairedt-test0.3p＜0.900＊0.20.10.0Sphericalequivalentrefractiveerroratenrollment（D）図6オルソケラトロジー単独治療群とアトロピン点眼併用群の眼軸長変化（ベースラインの屈折度数でサブグループ解析）3Dを超える近視眼では眼軸長変化量に群間差はないが，3D以下の症例でサブグループ解析するとオルソケラトロジー＋0.01％アトロピン点眼併用群（combinationgroup）はオルソケラトロジー単独治療群（monotherapygroup）と比較して有意に眼軸長変化量が小さい．つまり，アトロピン点眼併用療法はベースラインの近視が軽度の症例に有効であることを示している．（文献C23より引用）–

近視進行予防の治療1．低濃度アトロピンLow-ConcentrationAtropineEyeDrops稗田牧＊Iアトロピンの基礎知識アトロピンはムスカリン受容体阻害薬である．神経の末端から放出される神経伝達物質であるアセチルコリン（acetylcholine：ACh）で刺激される受容体は，ニコチン受容体とムスカリン受容体に大別される．ムスカリン受容体は副交感神経の神経終末に存在し，副交感神経の活動を制御する．アトロピンはこのムスカリン受容体を競合的に阻害することにより拮抗薬として働き，散瞳，調節麻痺，心拍数の増大などを起こす．アトロピンは，ナス科のベラドンナ植物由来有機化合物である．ベラドンナとはイタリア語で美しい女性を意味し，女性が瞳孔を拡張させるために使用したことが語源の由来である．眼に対する影響として，散瞳効果は30～40分で最大となりC12日間程度継続する．調節麻痺効果はC2～3時間で最大効果を示しC2週間継続するとされている．効果が強い薬剤であるが，効果発現に時間がかかり，かつ長く持続する特徴がある．また，虹彩色素が多い眼では効果の発現がさらに遅く，効果の消失にも時間がかかる1）．CIIアトロピン点眼による子供の近視治療アトロピンの近視進行予防効果を明らかにする研究がなされている．シンガポールのCAtropineCforCtheCtreat-mentCofCchildhoodmyopia-1（ATOM-1）研究である．この研究によりC1％アトロピン点眼による近視進行抑制効果のエビデンスが確立された2）．400人の6～12歳の片眼にC1日C1回C1％アトロピンもしくは偽薬をC2年間点眼して効果を比較した．2年経過後でアトロピン点眼をしていた眼は，平均でC0.28Dほど近視化したものの，点眼していなかった眼ではC1D以上の近視化が観察された．アトロピン点眼群において眼軸長は開始時とほぼ同じだが，点眼していなかった眼では平均C0.38Cmmの延長が認められた（図1）2）．1％アトロピンの点眼は近視の進行および眼軸延長を抑制する効果があることが確認された．その後，1％アトロピン点眼を中止した状態でC1年間経過を観察した．2年間C1％アトロピン点眼を行い，その後中止した眼は急激に近視が進行し，眼軸長が延長した．1％アトロピン点眼中止後のリバウンド現象が起こったのである3）．ただし，研究開始からC3年経過後の時点でもコントロール群と比較するとC1％アトロピン点眼を行っていた眼の近視進行は抑制されていた．高濃度アトロピンのリバウンド現象への対策として，より低濃度でも点眼の効果を確かめる研究が行われた．ATOM-2研究ではアトロピンをC0.5％，0.1％，0.01％に希釈しC400人のC6～12歳の両眼にC1日C1回C2年間点眼して濃度ごとの近視進行を比較した4）．その結果，濃度依存性に近視進行が抑制されていたが，ATOM-1の偽薬群に比較すると，0.01％であっても近視進行は抑制されていた．アレルギー性結膜炎や接触性皮膚炎はC0.01％点眼では認められなかった．さらに点眼を中止したあ＊OsamuHieda：京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学〔別刷請求先〕稗田牧：〒602-0841京都市上京区河原町広小路上ル梶井町C465京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学C0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（17）C51925.425.325.225.125.024.924.824.724.6AtropineTreatedEyeAtropineUntreatedp＜0.0001EyePlaceboTreatedEyePlaceboUntreatedBaseline1Year2YearsEyeTimeSphericalEquivalent（Dioptres）近視度数AxialLengthChange（mm）眼の大きさ図11％アトロピン点眼の効果AtropineCforCtheCtreatmentofCchildhoodCmyopia（ATOM）-1の結果．1％アトロピン点眼によりC2年間の平均で近視はわずかに進行し，眼軸は不変だった．（文献C2より引用）.4.20－.2－.4－.6－.8－1－1.2－1.4SphericalEquivalent（D）MonthPlacebo（ATOM1）A0.01%A0.1%A0.5%A1.0%（ATOM1）図20.01％アトロピン点眼にリバウンドなしATOM-2，第C2期の結果．0.01％アトロピンで点眼中止後にリバウンドがないので，3年の経過ではより高濃度点眼より近視進行が抑制されている．（文献C5より引用）Cessationof－.2－.4－.6－.8－1－1.2－1.4－1.6－1.8－2Placebo（ATOM1）A0.01%A0.1%A0.5%A1.0%（ATOM1）図3ATOM.2の第三期の結果点眼中止中に近視進行している症例に，0.01％アトロピン点眼が再開された．0.01％点眼で治療開始するとC5年間で偽薬のC2.5年分の近視進行にとどまる．（文献C6より引用）Changeinaxiallengths（mm）ChangeinSphericalEquivalent（D）0.00－0.10－0.20－0.30－0.40－0.50－0.60－0.70－0.80－0.90baseline4m8m12mAtropine0.05%Atropine0.025%Atropine0.01%Placebo図4LAMPの1年目までの結果低濃度アトロピンはC3群とも偽薬より近視進行が抑制されている．（文献C10より引用）0.700.600.500.400.300.200.100.00Baseline4months8months12months16months20months24monthsAtropine0.05%Atropine0.025%Atropine0.01%Switch-overgroup図5LAMPフェーズ2の結果偽薬群はC2年目にC0.05％へスイッチして，そのほかの群はC2年間同じ点眼を行った．スイッチ群とC0.01％アトロピン群はほぼ同じ眼軸長変化となった．（文献C11より引用）-’C

近視発症の疫学と環境因子EpidemiologyofMyopiaandEnvironmental-RelatedFactors上田瑛美＊安田美穂＊はじめに近視有病率の急激な増加傾向は全世界的に公衆衛生上の問題となっている．わが国においても，筆者らの久山町研究ではここC10年でC40歳以上の日本人のうち等価球面度数が－0.5D以下の近視が有意に増加していることがわかった1）．さらに，東アジア系人種のC18歳の小児ではC80％以上に近視がいることが報告されている2）．今後もますます近視が増加することが予想される．そのため，近視発症の特性を把握することが可能な疫学的アプローチはきわめて重要である．最近数十年での世界的な近視人口急増の原因は，遺伝因子の変化というよりも，むしろ環境要因の変化によることが多いことが指摘されている．また，古くから社会環境要因および生活環境要因が近視に関連することが報告されており，それらの環境因子が複合的に重なり合って，近視化に影響するといわれている．近視に関連した環境要因は近視の病態解明，さらには予防・管理につながる可能性があるため，それらを検討することは意義がある．本稿では，近視発症の疫学と環境因子について解説する．CI近視発症の疫学横断研究による近視の有病率の報告は古くC1980年代からさまざまな国で行われ，その人種差，地域差が明らかになっている．一方，縦断研究に基づいた近視の発症率の報告がされるようになったのはC2005年ごろと比較的新しく，まだその報告数は少ない．近視の発症率に関する各国の疫学調査結果を図1にまとめた．屈折度数は年齢，研究時期で大きく異なるため，結果を比較，解釈する際には年齢，研究時期を統一する必要がある．研究時期をC2005年以降，対象年齢をC6.7歳に統一してみると，米国の白人を対象としたCOrindastudy3）ではC2.8％，イギリスの白人を対象としたCNorthernCIrelandCChildhoodCErrorsCofRefraction（NICER）study4）では2.2％である．一方，中国都市部の東アジア系人種を対象にした研究5）ではC19.1％，シンガポールの東南アジア系人種を対象としたCSingaporeCCohortCStudyCofCtheCRiskFactorsforMyopia（SCORM）6）ではC15.9％と明らかにその発症率は高かった．とくに同地域で近視発症の人種差を調べたオーストラリアのSydneyCMyopiaCstudy7）では，近視の発症が白人種C1.3％と比較して東アジア系人種でC6.9％と東アジア系人種が白人種に対して5倍高いと報告している．これらの結果から，アジア系人種ではその他の人種，地域に比べて発症率が高いことがわかる．次に，わが国と同じ東アジア系人種を対象としたWangらの研究5）における年齢別の近視および強度近視の発症率の結果を図2に示した．どの年齢においてどのくらいの割合で近視を発症しているかを知ることで，臨床上の近視の発症に注意すべき時期を知ることができる．等価球面度数－0.5D以下の近視の発症率は小学校時から中学就学時までおよそC20.30％と高い割合を維＊EimiUeda&＊MihoYasuda：九州大学医学部眼科学教室〔別刷請求先〕上田瑛美：〒812-8582福岡市東区馬出C3-1-1九州大学医学部眼科学教室C0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（11）C513NICERstudyヨーロッパ系白人種2.2％Wangetal東アジア系人種19.1％Orindastudy白人種2.8％SCORMstudy東南アジア系人種15.9％SydneyMyopiastudy白人種1.3％東アジア系人種6.9％図1Population.basedstudyによる各人種における近視の発症率アジア系人種は白人種に比べて近視の発症率が高いことがわかる．研究時期C2005年以降，対象年齢6.7歳，1年発症率に統一．近視は等価球面度数－0.5D以上で定義．NICER：NorthernIrelandchildhooderrorsofrefraction．SCORM：Singaporecohortstudyoftheriskfactorsformyopia．発症率（％）小学校中学校3530.228.829.13025.724.823.72519.120近視（.－0.5D）15強度近視（.－6.0D）1050.10.20.50.91.61.92.301～22～33～44～55～66～77～8学年（年）図2年齢別にみた近視および強度近視の発症率わが国と同じ東アジア系人種を対象とした研究によると，等価球面度数－0.5D以下の近視の発症率は小学校時から中学就学時までおよそC20.30％と高い割合を維持する．小学校入学時から徐々に上昇し，小学C5年時でピークを迎え，その後中学校でやや低下する．（文献C5より改変引用）持する．グラフのカーブをみると，小学校入学時から徐々に上昇し，小学C5年時でピークを迎え，その後中学校でやや低下する．これは，小学校から中学校の間は全般的に近視の発症予防を心がけ，小学C5年時でもっとも発症予防に注意が必要であることを示唆する．加えて，小学入学時で近視の発症率はC19.2％とすでに高いこともわかる．近年，早期発症の近視（early-onsetmyopia）の頻度の増加に伴い強度近視へ進行するものが増えていることも指摘されている8）．強度近視は軽度近視と比較して網膜.離，近視性黄斑症，緑内障のリスクが高いため，近視の視力予後を考えるうえで重要である．小学校入学以前から近視発症を予防することで，強度近視による合併症に罹患する者をより少なくすることができるかもしれない．以上，近視発症の疫学の最新の知見を述べた．まだまだ縦断研究による近視の発症の研究は人種・地域が限られており，歴史も浅く，今後世界中で経時的なエビデンスの蓄積が期待される．514あたらしい眼科Vol.37，No.5，2020（12）有病率（％）普通教育限定的現代的な現代的ななし普通教育西洋教育東アジア教育100806040200図3教育システムにおける各地域と近視の有病率との関係イヌイット，ネパールなどの普通教育の普及していない民族や地域では近視の有病率はC5％未満に過ぎないのに対して，シドニー，ポーランドなどの現代的な西洋教育が普及している地域ではC20.30％に上昇し，さらにはソウル，台湾，シンガポールなどの現代的な高等教育が普及している地域においてはC80.90％と圧倒的に高くなっている．（文献C12より引用改変）ソウルシンガポール台湾山東省北京市広東省北京順義区ポーランド北アイルランドシドニーチリダーバンインド都市部インド農村部ネパールイヌイットガボン表1屋外活動が近視発症・進行に与える影響をみた介入試験の既報研究研究国対象者（介入/コントロール）近視の定義観察期間介入内容結果CWuetalC2013台湾Cn＝333/2387.C11歳C≦－0.5D1年1日80分間の屋外活動発症率は介入群C8.41％C/対照群C17.65％で有意に介入群で低率近視進行は介入群－0.25D/対照群－0.38Dで有意に介入群で抑制CHeetalC2015中国Cn＝919/9296.C7歳C≦－0.5D3年1日40分間の屋外活動発症率は介入群C30.4％C/対照群C39.5％で有意に介入群で低率近視進行は介入群－1.42D/対照群－1.59Dで有意に介入群で抑制CJinetalC2015中国Cn＝1,735/1,3166.C14歳C≦－0.5D1年一日C40分間の屋外活動発症率は介入群C3.7％C/対照群C8.5％で有意に介入群で低率近視進行は介入群－0.10D/対照群－0.27Dで有意に介入群で抑制図4屋外活動の増加が近視化を抑制する要因屋外活動の近視抑制効果は，光環境，近業時間の減少，運動などの環境要因が独立して影響しているのではなく，複合的に作用しているといわれている．1日C80分間以上を屋外で過ごすプログラムを介入群に導入したところ，近視の発症率は介入群がC8.41％，対照群がC17.65％で介入群が有意に低率であった24）．また，1年後の近視の進行は介入群において－0.25D，対照群では－0.38Dと有意に抑制することができたとしている．中国広州の前向きランダム化試験では平日にC1日40分の屋外活動を追加で設けた介入群を導入し，3年後に近視の発症率と近視の進行を評価した．その結果，近視の発症率は介入群がC30.4％，対照群がC39.5％で介入群が有意に低率であった25）．また，近視の進行も屋外活動をすることで有意に抑制することができたと報告している．同様の研究が中国の農村地域でも行われており，1日C20分間の屋外活動をC1日にC2回行うプログラムを介入群に割りつけ，近視の発症，進行ともに介入群が対照群と比較して有意に抑制できたとしている26）．屋外活動と近視が関連するメカニズムには諸説あり，近業時間の減少，光環境27），運動28）などが基礎実験や臨床試験でわかっている．これらが近視抑制に独立して影響しているのではなく，複合的に作用しているといわれている（図4）．したがって，近視抑制に取り組むためには単独ではなく，複数の因子を考慮する必要がある．おわりに近視発症の疫学に加え，近視に関連する環境因子について最近の研究を紹介した．現時点では近視発症を予防できる環境因子としてエビデンスレベルがもっとも高いものは屋外活動時間の増加である．われわれの視覚環境は今後も大きく変化していくことが予想され，近視化に与える影響を確立することは重要なことである．長年積み重ねてきた研究により，近視を予防できる可能性が出てきており，複雑に絡み合った環境因子の近視への影響が徐々にひもとかれていっていることは間違いなく，今後の研究の進展が期待される．文献1）UedaE,YasudaM,FujiwaraKetal：Trendsintheprev-alenceCofCmyopiaCandCmyopicCmaculopathyCinCaCJapanesepopulation：theCHisayamaCStudy.CInvestCOphthalmolCVisCSciC60：2781-2786,C20192）RudnickaAR,KapetanakisVV,WathernAKetal：Globalvariationsandtimetrendsintheprevalenceofchildhoodmyopia,asystematicreviewandquantitativemeta-analy-sis：implicationsCforCaetiologyCandCearlyCprevention.CBrJOphthalmolC100：882-890,C20163）JonesLA,SinnottLT,MuttiDOetal：Parentalhistoryofmyopia,CsportsCandCoutdoorCactivities,CandCfutureCmyopia.CInvestOphthalmolVisSci48：3524-3532,C20074）McCulloughCSJ,CO’DonoghueCL,CSaundersKJ：SixCyearCrefractiveCchangeCamongCwhiteCchildrenCandCyoungadults：evidenceforsigni.cantincreaseinmyopiaamongWhiteUKChildren.PLoSOne16：e0146332,C20165）WangCSK,CGuoCY,CLiaoCCCetal：IncidenceCofCandCfactorsCassociatedCwithCmyopiaCandChighCmyopiaCinCChineseCChil-dren,basedonrefractionwithoutcycloplegia.JAMAOph-thalmolC136：1017-1024,C20186）SawSM,TongL,ChuaWHetal：Incidenceandprogres-sionofmyopiainSingaporeanschoolchildren.InvestOph-thalmolVisSci46：51-57,C20057）FrenchCAN,CMorganCIG,CBurlutskyCGCetal：PrevalenceCand5-to6-yearincidenceandprogressionofmyopiaandhyperopiaCinCAustralianCschoolchildren.COphthalmologyC120：1482-1491,C20138）ChuaCSY,CSabanayagamCC,CCheungCYBCetal：AgeCofConsetCofCmyopiaCpredictsCriskCofChighCmyopiaCinClaterCchildhoodCinCmyopicCSingaporeCchildren.COphthalmicCPhysiolOptC36：388-394,C20169）CohnH：TheHygieneoftheeyeinschools.Simkin,Mar-shallandCompany,London,188310）BarCDayanCY,CLevinCA,CMoradCYCetal：TheCchangingprevalenceofmyopiainyoungadults：a13-yearseriesofpopulation-basedCprevalenceCsurveys.CInvestCOphthalmolCVisSci46：2760-2765,C200511）MirshahiCA,CPontoCKA,CHoehnCRCetal：MyopiaCandClevelCofeducation：resultsCfromCtheCGutenbergCHealthCStudy.COphthalmologyC121：2047-2052,C201412）MorganCIG,CFrenchCAN,CAshbyCRSCetal：TheCepidemicsCofmyopia：Aetiologyandprevention.ProgRetinEyeResC62：134-149,C201813）WongCTY,CFosterCPJ,CJohnsonCGJCetal：Education,Csocio-economicCstatus,CandCocularCdimensionsCinCChineseadults：theTanjongPagarSurvey.BrJOphthalmolC86：C963-968,C200214）WilliamsCKM,CBertelsenCG,CCumberlandCPCetal：Increas-ingCprevalenceCofCmyopiaCinCeuropeCandCtheCimpactCofCeducation.COphthalmologyC122：1489-1497,C201515）SawCSM,CShankarCA,CTanCSBCetal：ACcohortCstudyCofCincidentCmyopiaCinCSingaporeanCchildren.CInvestCOphthal-molVisSciC47：1839-1844,C200616）IpCJM,CSawCSM,CRoseCKACetal：RoleCofCnearCworkCinmyopia：.ndingsCinCaCsampleCofCAustralianCschoolCchil-dren.CInvestOphthalmolVisSciC49：2903-2910,C200817）GwiazdaJ,ThornF,BauerJetal：Myopicchildrenshowinsu.cientCaccommodativeCresponseCtoCblur.CInvestCOph-（15）あたらしい眼科Vol.37，No.5，2020C517

総説：近視進行を抑制するための総合アプローチReview：AComprehensiveApproachfortheControlofMyopiaProgression五十嵐多恵＊大野京子＊はじめに子供たちを取りまく視環境の変化に伴い，世界的に近視人口が急増している1）．2016年にHoldenらは，これまでどおりの増加が続くと，2050年には近視人口が全世界人口の半数に，強度近視人口も全世界人口の約1割に増加すると推定した2）．さらに，このような近視の増加と重症化によって高齢期の視覚障害者が急増することを懸念し，近視の増加は国際的な公衆衛生上の問題であるとして警鐘を鳴らした．2015年に日本を含む世界の著名な近視研究者らはこの課題に取り組むために集結し，TheInternationalMyopiaInstitute（IMI）が設立された．2019年からはIMIのホームページにおいて，眼科医療従事者・近視研究者のみならず，政府関係者，政策立案者，教育者，一般市民が国際的エビデンスがある正しい知識を習得できるよう近視関連白書（定義・分類，新規治療，臨床試験，近視ビジネスと倫理指針，ガイドライン，実験近視，医療遺伝学に関する白書：それぞれ2年に一度の更新を目標）が公開されるようになった（https://www.myopiainstitute.org/imi-white-papers.html）．近視人口の増加が著しいシンガポールや中国，台湾などのアジア先進諸国では，国家規模での近視の一次予防が行われ，一定の成果を上げるようになった（近視の一次予防とは，近視発症前の小児に対して，近視発症の原因と考えられるものの除去や忌避に努め，近視発生を防ぐ予防措置をとることをいう．図1）．日本でも2017年に日本近視学会が設立され，日本眼科学会，日本眼科医会，日本近視学会，日本視能訓練士協会の協力のもと，文部科学省の主導で公益法人日本学校保健会によって小児の近視の実態調査が2020年度から行われることとなった（新型コロナウイルス感染症対策による影響で調査は現在延期中）．一次予防の第一歩が本格的に踏み出されるにあたり，今後は地域医療を支える眼科医が中心的役割を担い，啓発活動，調査協力，治療を行うことが不可欠となる．同時に，発症した近視の進行に対する二次予防，病的近視の眼合併症に対する三次予防の知識をアップデートしていく必要もある（図1）．本稿では，近視の発症と進行を抑制するための総合的アプローチを一次予防，二次予防，三次予防に分けて概説する．I一次予防対策1.近視の危険因子近視の一次予防策を講じるには，日本の小児の近視の有病率を明確にし，追跡調査を行う体制を確立する必要がある．また，具体策を講じるために，介入可能な近視の危険因子を同定し，費用対効果の高い戦略を練る必要がある．これまでに明らかとなっている近視の危険因子はさまざまあるが，これらのなかで屋外活動と近業に対する対策が介入可能な最優先課題である．＊TaeIgarashi-Yokoi&＊KyokoOhono-Matsui：東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科眼科学分野〔別刷請求先〕五十嵐多恵：〒113-8519東京都文京区湯島1-5-45東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科眼科学分野0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（3）505早期発症（10歳以下）予防進行予防病的近視の管理介入可能な危険因子を同定進行リクスの高い小児を病的近視の対費用効果の高い戦略を練る同定，臨床的治療を行う眼合併症に対する集学的管理図1近視の発症と進行を抑制するための総合アプローチ一次予防，二次予防，三次予防に分けて体制を確立する必要がある．近視の一次予防とは，近視発症前の小児に対して，近視発症の原因と思われるものの除去や忌避に努め，近視発生を防ぐ予防措置をとることをいう．国家政策として，眼科医療従事者を中心に，地域・学校ベースでの体制作りが必要である．二次予防は，近視になった小児をできるだけ早期に発見し，早期治療を行うことで近視の進行を抑え，近視が強度に至らないように努めることをいう．三次予防は，近視が強度に至ったあとのさまざまな眼合併症に対する治療や進行・再発防止，残存視機能の回復・維持，視覚リハビリテーション，社会復帰などの対策を立て，実行することをいう．専門施設での長期的な集学的管理が必要と考えられる．照度計のついたマネキン20,00018,00016,000サングラスの影響14,000広場12,00010,000サングラス（広場）8,000温白色蛍光灯下で大きな6,000窓のある屋内4,000白色LED下で窓のない屋内2,00009am12noon2pm4pmEnvironmentalConditions/Timeoftheday20,00018,000帽子の影響16,00014,000広場12,000帽子（広場）10,0008,000サングラスと帽子（広場）6,000温白色蛍光灯下で大きな窓のある屋内4,000白色LED下で窓のない屋内2,00009am12noon2pm4pmEnvironmentalConditions/Timeoftheday図2屋外サングラスや帽子をつけて紫外線対策を行ったときの照度への影響と屋内・屋外の照度との比較サングラスはSolarClass2Classicタイプを使用．帽子とサングラスを併用した場合の照度は低下するが，それでも屋内に比較すれば十分な照度が得られている．（文献7より改変引用）＝＝LightLevel（Lux）atEyeLevelLightLevel（Lux）atEyeLevel表1近視に関する質問票の変遷と利点・欠点1．レーザー測距モジュール：距離と間隔のモニタリング計測範囲：0～120cm精度：＋/ー12．照度監視モジュール：光環境と日光暴露のモニタリング計測範囲：0～60,000lux精度：＋/ー10％3．三軸センサー：角度のモニタリング計測範囲：360°精度：＋/ー1°図3クラウクリップによる環境因子の可視化眼鏡に装着することで，近見焦点距離，時間，照度，頭部の傾きなどのさまざまな情報を負担なく収集できるよう設計されている．図4低濃度アトロピン点眼を主軸とした近視進行抑制治療のフローチャート（文献C17より改変引用）表2現在進行中の低濃度アトロピン点眼の治験研究名ATOM3studyCHAMPstudyAPPLEstudyLAMPstudyDE-127点眼液（地域）C（シンガポール）C（イギリス）C（シンガポール）C（香港）（日本）研究デザイン四重盲検CRCT二重盲検CRCT二重盲検CRCT二重盲検CRCT二重盲検CRCTプラセボCプラセボアトロピン濃度プラセボ0.01％プラセボ0.01％Low-doseCMedium-doseC0.01％0.025％プラセボ濃度非公開High-dose0.05％人数570人289人100人438人288人対象5.9歳－1.50.＋1.00D6.C12歳－10.00.－0.5D6.C11歳－6.00.－1.00D4.C12歳－1.0D以下5.C15歳－6.00.－1.00D治療期間24.C30カ月24カ月12カ月36カ月非公開ATOM3では近視発症前の小児も対象であり，CHAMPスタディでは－10Dまでの強度近視も対象となっている．CRCT＝無作為化比較試験．図5近視性黄斑症の長期経過における進行形式とOCTによる診断基準乳頭周囲のびまん性萎縮病変は，中心窩からC3,000Cμm鼻側の脈絡膜厚がC56.5Cμm以下であること，また黄斑に及ぶびまん性萎縮は中心窩脈絡膜厚がC62.0Cμm以下であることによって定義される．また，びまん性萎縮から限局生萎縮への進行，もしくは黄斑部萎縮への進行や独立病変の形成は，Bruch膜の孔が新たに形成されることにより新たに定義される．（文献C20より改変引用）低リスクの近視通常の治療：経過観察もしくは短期間の低濃度アトロピン高リスクの近視188個のSNPのGWAS遺伝子パネル（CREAM／23andME）などを使用して，遺伝要因を特定厳格な管理：長期的な低濃度アトロピンによる治療／多焦点ソフトコンタクトレンズ／オルソケラトロジーなど図6PrecisionMedicineClinicforMyopiaの構想-

近視進行予防の国際スタンダードInternationalStandardsforthePreventionofMyopia大野京子＊生野恭司＊＊全世界的な近視の急増がとまらない．Holdenらの推計によると，2050年には全世界の人口の約半数である40億人が近視になり，世界人口の約1割にあたる9億人が強度の近視に至ると見積もられている．また，多くの疫学研究において，たとえ軽度であっても，近視は緑内障，網膜.離などの合併症の発症リスクを上昇させることが報告されている．スマートフォンやタブレットの頻用など，子供をとりまく生活環境が劇的に変化するなかで，いかに小児の近視の発症と進行を最小限に抑えるかは，喫緊の課題である．わが国における小児の近視の進行抑制を謳う治療法には，明確なエビデンスやコンセンサスが得られていないものも多い．眼鏡処方においても，日本では低矯正が多く行われてきたが，実験近視研究などから，完全矯正を原則とするように勧められている．近視はとくに東アジア諸国に多くみられるが，台湾，シンガポール，中国といった他の諸国では，すでに学童近視を抑制すべく国家的戦略がとられている．台湾では政府の支援により，学校のカリキュラムが改訂され，1日2時間約1,000lux（木陰や建物の陰に相当）が徹底された結果，世界で初めて小児の近視の頻度を減少させることに成功した．こういった各国の近視進行抑制の取り組みは，2019年9月に東京で開催された第17回国際近視学会で紹介され，大きな反響をよんだ．一方，日本では学校保健の現場において屈折度検査，眼軸長測定がなされてきておらず，そのため視力不良の小児の頻度は報告されてきたが，小児の近視の頻度は不明であった．このような背景のもと，文部科学省と日本眼科学会，日本眼科医会，日本近視学会，日本視能訓練士協会の協調のもと，全国複数地域の小学生・中学生を対象に，屈折度・眼軸長測定の調査が行われようとしており，その結果が期待される．小児の近視の急増の原因として，スマートフォンなどの環境因子の変化が重要と考えられる．従来，環境因子を客観的・定量的に測定することは困難であったが，近年，眼鏡に装着するタイプやペンダント型，腕時計型などのITを駆使したさまざまなデバイスが開発されており，環境因子を正確に定量し，改善のためのフィードバックをしようとする試みがなされており注目されている．近視進行抑制治療にも大きな進歩があった．「近視は治療すべき疾患である」ことを示したのは，シンガポールでなされたATOM試験，ATOM2試験であり，0.01％の低濃度アトロピンが近視進行抑制に有効であることを明らかにし注目されることとな＊KyokoOhono-Matsui：東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科眼科学分野＊＊YasushiIkuno：いくの眼科0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（1）503