あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科37（3）：363?369，2020?調節安静位における調節微動の変化を指標としたVDT作業による眼の疲労度の評価梶田雅義＊1末信敏秀＊2高橋仁也＊3新屋敷文子＊4山崎奈緒子＊4稲垣恵子＊5戸田麻衣子＊6＊1梶田眼科＊2千寿製薬株式会社＊3株式会社Inary＊4大阪府済生会中津病院＊5大阪医科大学＊6所属なしEvaluationofEyeFatiguewithVDTWorkUsingtheChangeofCiliaryAccommodativeMicro?uctuationinRestingStateofAccommodationMasayoshiKajita1）,ToshihideSuenobu2）,YoshinariTakahashi3）,FumikoShinyashiki4）,NaokoYamasaki4）,KeikoInagaki5）andMaikoToda6）1）KajitaEyeClinic,2）SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd,3）InaryCo.,Ltd,4）OsakaSaiseikaiNakatsuHospital,5）OsakaMedicalCollegeHospital,6）Noa?liationはじめに眼疲労は，休息によって回復し，翌日まで残存しない生理的な疲労であるが，眼精疲労は，休息によって回復しない病的な疲労である1）．近年の情報技術の発展に伴う近業の繰り返しは，眼の調節機能への負荷（毛様体筋への負荷）となり，生理的な疲労の蓄積を病的な疲労へと推移させていると推察される．また，眼精疲労にはドライアイ2）や眼位3）に起因するものがあることや，眼精疲労による屈折変化には近視化するだけでなく遠視化する症例があることが報告されるなど4?7），病因や病態は多様である．〔別刷請求先〕梶田雅義：〒108-0023東京都港区芝浦3-6-3梶田眼科Reprintrequests：MasayoshiKajita,M.D.,Ph.D.,KajitaEyeClinic,3-6-3Shibaura,Minato-ku,Tokyo108-0023,JAPAN図1検査スケジュール眼の疲労度については，調節安静位における評価が多数報告されている8?11）．調節安静位は概念的には遠点と近点の間にあり8），調節刺激の低下した状態における屈折度であることから12），調節安静位における評価は被験者の調節努力の介入が少ないため，再現性が期待でき，わずかな調節機能変化を他覚的に定量評価できる可能性がある，と推察されている13）．しかしながら，これまでの研究の多くは，調節安静位を明所下（empty?eld）や暗視野下（darkfocus）における調節無刺激状態の屈折度として評価しており，臨床に汎用するためには検査室の照明の問題や，固視目標が存在しないために目標捜査運動が生じるといった問題があり，安定した計測ができないという弱点があった14）．眼の疲労度に対する他覚的検査については，Campbellら15）が赤外線オプトメータを用いて毛様体の調節振動における約2Hzの周波数成分の存在を明らかにして以来，その解析方法に関する研究16,17）がなされてきた．近年においては，オートレフケラトメータを用いて毛様体の揺らぎ（調節微動）を測定し，その高周波成分の出現頻度（highfrequencycomponent：HFC）の解析を可能とするソフトウエアが登場したことで，測定環境に配慮を要することなく，客観的に眼の疲労度を評価できる可能性が示唆されている14,18）．HFC値は，オートレフケラトメータで得られた屈折度を基準に，視標位置＋0.5??3.0Dを0.5D間隔で8段階にステップ状に切り換えて，各ステップを注視した際に生じる調節応答波形を計測したものである18）．通常，HFC値は最遠点からの視標の近方移動によりいったん上昇し，極大値を示した後にわずかに減少し，調節安静位付近で極小値を示す14）．この極小値がもたらす屈折度と雲霧状態における屈折度の平均が近似した値を呈することから，極小HFC値は調節安静位におけるHFC値であることが示唆されている13）．そこで，今回筆者らは健康成人の1日のvisualdisplayterminal（VDT）作業により生じる自覚症状および調節安静位におけるHFC値の推移について検討したので報告する．図2Fk?mapI対象および方法本研究は，2017年7月?2017年9月末に，文書により研究への参加に同意し，①屈折度?6Dを超えない，②遠視でない，③老視対策（老眼鏡または遠近両用メガネの使用，VDT作業時に常にメガネをはずすなど）をしていない，④LASIKの既往がない，⑤強度の乱視の自覚がない，⑥多焦点眼内レンズを挿入していない者を対象に実施した．研究方法は，図1に示すとおり，検査実施前に背景因子調査①（年齢，性別，VDT作業年数，眼合併症）を行い，検査当日の朝（9時?10時）に自覚症状および他覚所見検査，夕方（17時?18時）に背景因子調査②〔当日のVDT作業時間，コンタクトレンズ装用の有無，使用コンタクトレンズの種類，点眼剤の使用有無（使用薬剤名，点眼回数）〕について調査したのち，再度，自覚症状および他覚所見検査を行った．なお，他覚所見検査は優位眼にて実施し，コンタクトレンズ装用者は検査時のみコンタクトレンズをはずして検査を実施した．他覚所見検査は，オートレフケラトメータARK560Aおよび調節微動解析ソフトAA2（ニデック）にて等価球面値（屈折度），乱視度数，調節応答量および調節微動（HFC値）を測定した．なお，調節微動測定にて視標位置2m?50cm間における最小HFC値を極小値とし，本研究における調節安静位のHFC値とした．HFC値は，調節微動解析ソフトAA2によりオートレフケラトメータで測定された調節応答波形をFourier変換し，周波数スペクトルを対数に変換したのち，1.0?2.3Hz帯で積分して算出され19），図2のとおりFk-map上に表示される．Fk-mapのX軸は視標位置，Y軸は調節反応量を示し，一つの視標位置に対して11本のバー（11回の測定結果）がある．各バーの印字色がHFC値を示し，極度に高い値70を赤色，低い値50を緑色とし，これらを最大，最小値としてその間を直線的にグラデーション色にして示している18）．なお，Fk-mapのX軸上に表示された数値は，それぞれの視標位置におけるHFC値の平均値である．本研究では，IT眼症の指標とされているHFC67cm値，HFC1値（0??0.75Dの調節状態におけるHFC値の平均），HFC値の総平均値（HFCA値），および朝の測定時における調節安静位の視標位置でのHFC値〔HFCmin値：たとえば，朝の測定時に視標位置1m（2m?50cmの間）で最小HFC値を示した場合，視標位置1mにおける朝と夕方のHFC値をそれぞれのHFCmin値とする．したがって，HFCmin値の視標位置は被験者ごとに異なる〕の朝夕の測定値を比較した．また，屈折度と調節応答量についても朝夕の測定値を比較した．眼疲労の自覚症状は，症状がない状態を0（左端），症状が一番強い状態を10（右端）と規定した100mmの長さの線分上に被験者自身が縦線をマークするvisualanaloguescale（VAS）を用いた．夕方の検査時には朝に記載したマークを被験者自身が確認したうえでマークすることとし，左端からマークまでの長さを自覚症状のスコア値とした．また，他覚所見（屈折度，調節応答量および各HFC値）と自覚症状（VAS）の朝夕の変化値の相関を検討した．さらに，夕方の調節安静位が近方あるいは遠方に移動した症例を，それぞれ，近視化あるいは遠視化症例，また移動の認められなかった症例を変化なし症例とし，症例群別に他覚所見と自覚症状の朝夕の変化値の相関について検討した．本研究は，成守会クリニック治験審査委員会の承認後，UniversityhospitalMedicalInformationNetwork（https：//center.umin.ac.jp）に登録（UMIN000028164）のうえ，実施した．II統計解析屈折度，調節応答量，HFC値（HFC67cm値，HFC1値，HFCA値，HFCmin値）およびVASの朝夕の変化についてはpairedt-test，HFC値と当日のVDT作業時間，屈折度，調節応答量およびVASの朝夕の変化量の相関はPeasonの相関にて評価した．なお，有意水準は両側0.05とし，統計解析にはSASstatisticalsoftware（version9.4forWin-dows,SASInstituteInc.,Cary,NC）を使用した．III結果1.背景本研究における対象者67例の背景は，表1に示したとおり，男性43例，女性24例，平均年齢36.6±7.5歳，VDT表1対象者の背景対象症例数男性女性43人24人合計67人平均年齢36.6±7.5歳VDT作業年数11.8±6.8年当日のVDT作業時間5.1±1.8時間眼合併症1例コンタクトレンズ装着ハードソフト5例13例合計18例点眼剤使用午前・午後午前のみ午後のみ3例2例5例合計10例朝夕の平均測定間隔7時間58分±5分作業年数11.8±6.8年，当日のVDT作業時間5.1±1.8時間であった．また，1例が麦粒腫を合併していた．コンタクトレンズ使用者は18例（ハードコンタクトレンズ：5例，ソフトコンタクトレンズ：13例），点眼剤の使用は10例（午前，午後とも使用3例，午前のみ使用2例，午後のみ使用5例）であり，朝と夕の検査間隔は平均7時間58分±5分であった．2.屈折度，乱視度数および調節応答量の推移朝および夕方の屈折度は，それぞれ?3.47±2.49Dおよび?3.51±2.50Dであり，朝夕に有意な変化はなかった（p＝0.287）（図3）．乱視度数は，それぞれ?0.66±0.48および?0.64±0.48であり明視域に影響を与えるほどの乱視はなく，朝夕に有意な差はなかった（p＝0.336）（図4）．また，調節応答量においても，1.65±0.49Dおよび1.60±0.58Dであり，朝夕に有意な変化はなかった（p＝0.195）（図5）．3.HFC値とVAS値の推移朝夕の各HFC値は，それぞれ，HFC67cm値では53.43±6.41および52.23±6.95（p＝0.082），HFC1値では49.18±5.17および49.40±4.88（p＝0.626），HFCA値では，52.55±5.32および52.32±5.36（p＝0.517）であり，朝夕に有意な変化はなかった（図6）．一方，HFCmin値では45.36±6.34および48.18±6.42（p＜0.01）であり，夕方の測定時に有意に上昇した．朝夕の調節安静位の移動（HFCminを示す指標位置の移動）については，近視化症例（夕方に調節安静位が近方に移動した症例）22例，遠視化症例（夕方に調節安静位が遠方に移動した症例）16例および変化なし症例（調節安静位が移動しなかった症例）29例であった．このうち，近視化および朝夕0.00－1.00－2.00－3.00－4.00－5.00－6.00－7.00図3屈折度の推移朝夕0.00－0.20－0.40－0.60－0.80－1.00－1.20図4乱視度数の推移屈折度：乱視矯正付きオートレフケラトメータARK560Aにて測定され，Fk-mapに表示される等価球面値．2.502.001.501.000.500.00朝夕図5調節応答量の推移■朝夕706050403020100HFC67cm値HFC1値HFCA値HFCmin値＊＊：p＜0.01調節応答量：乱視矯正付きオートレフケラトメータARK560Aにて測定され，Fk-mapに表示されるrangeofaccom-modationの数値．図6HFC値の推移a：近視化（n＝22）ｂ：遠視化（n＝16）c：変化なし（n＝29）■朝夕■朝夕＊＊7060706050605040504040303030202020101010■朝夕0HFC67cm値HFC1値HFCA値HFCmin値0HFC67cm値HFC1値HFCA値HFCmin値図7調節安静位の変化とHFC値の推移0HFC67cm値HFC1値HFCA値HFCmin値＊：p＜0.05＊＊：p＜0.01a：近視化：夕方に調節安静位が近方に移動した症例．b：遠視化；夕方に調節安静位が遠方に移動した症例．c：変化なし：調節安静位が移動しなかった症例．表2自覚症状の推移朝（mm）夕（mm）pvalue全症例18.5±13.540.6±16.8＜0.01＊＊近視化19.0±12.340.1±15.4＜0.01＊＊調節安静位の移動遠視化17.2±13.240.9±21.6＜0.01＊＊変化なし18.7±14.840.8±15.4＜0.01＊＊＊＊：p＜0.01当日のVDTΔ屈折度Δ調節ΔVAS当日のVDTΔ屈折度Δ調節ΔVAS当日のVDTΔ屈折度なしΔ調節ΔVASr＝相関係数＊：p＜0.05＊＊：p＜0.01遠視化症例における朝夕のHFCmin値は，それぞれ，近視化症例で44.68±6.51および49.96±5.71（p＜0.01），遠視化症例で45.65±7.28および50.06±6.72（p＜0.01）であり，夕方に有意な上昇を認めた（図7a,b）．一方，変化なし症例では，いずれのHFC値も朝夕の数値に有意な変化を認めなかった（図7c）．表2に示したとおり，調節安静位の移動にかかわらず，夕方のVAS値は有意に上昇した（p＜0.01）．4.各ΔHFC値と当日のVDT作業時間，Δ屈折度，Δ調節応答量およびΔVASとの相関各HFC値と当日のVDT作業時間および，屈折度，調節応答量，VASの朝夕の変化量（Δ値）との相関は表3に示したとおり，Δ屈折度とΔHFC67cm，ΔHFC1，ΔHFCAおよびΔHFCmin値との間で弱い負の相関が認められ，夕方にHFC値が減少すれば屈折度が遠視化し，増加すれば近視化する結果となった．また，Δ調節応答量とΔHFC67cmとの間にも弱い正の相関が認められた．調節安静位の移動（近視化，遠視化，変化なし）別でのΔHFC値と当日のVDT作業時間，Δ屈折度，Δ調節応答量およびΔVASとの相関は，表4に示したとおり，変化なし症例において，Δ屈折度とΔHFC67cm，ΔHFC1，ΔHFCAおよびΔHFCmin値との間に負の相関があり，Δ調節応答量とΔHFC67cmおよびΔHFCmin値との間に正の相関が認められた．また，近視化した症例においてΔHFCA値とΔVASとの間に正の相関が認められた．なお，ΔHFC値とVDT作業時間との間は，調節安静位の移動にかかわらず，相関関係が認められなかった．IV考察本研究において，HFCmin値は朝夕の変化が有意であったが，HFC67cm，HFC1およびHFCA値の朝夕の変化に有意差はなかった．これは，調節安静位の移動（近視化および遠視化）で層別した場合においても同様であった．一方，自覚症状のスコア値は調節安静位の移動に関係なく夕方の測定時に有意に上昇した．正常眼におけるHFC値は，雲霧状態から?3Dの視標距離の間でおおむね45?60で推移し，調節応答量の変化が少なく18），遠方調節と近方調節のバランスが調節安静位でうまく釣り合っているとされている12,20）．本研究におけるHFC値についても，同等の範囲にあり，朝夕に有意な変化は認められなかった．また，屈折度および調節応答量においても有意な変化は認められず，各HFC値と屈折度の変化値に弱いながら相関を認めたことから，遠方調節と近方調節のバランスが調節安静位で釣り合っており，1日を通してVDT作業を行っても正常の調節作用が維持できていると考えられた．以上のことから，本研究の対象者は，少なくとも病的な調節性眼精疲労には罹患していない集団であったと考えられた．ただし，このような集団においても，日常業務による眼調節への負荷が生じているものと推察され，調節安静位の移動に基づく近視化あるいは遠視化症例では，夕方のHFCmin値が有意に上昇していた．すなわち，HFCmin値の変化は，生理的な眼疲労の程度を反映していることが示唆された．正常な眼調節における遠方視においては，毛様体筋が弛緩するため，HFC値は減少するものと考えられる．しかしながら本研究においては，調節安静位が遠視化した症例においてもHFCmin値の有意な上昇が認められた．眼疲労により遠視化する背景因子としては，短時間の3D映像視聴による調節と輻湊の不一致により調節近点が延長するという報告5,7）や，間欠性外斜位患者では輻湊や調節により多くの負荷が生じるとする報告6）がある．本研究においては眼位検査や輻湊検査を実施していないため，これらの背景因子を有する対象者の存在については明らかではないが，このような要因による調節努力が働いた結果，HFCminが有意に上昇した可能性が示唆された．なお，高度の遠視では，調節を働かせても常に明視することができず，調節することをあきらめてしまう症例が存在する21）．したがって，本研究における遠視化症例の遠視化の程度は軽微なものであったと考えられる．以上のように，本研究の結果から，各HFCパラメータのうちHFCmin値の変化は，軽微な初期段階の眼疲労を含め，その疲労度を鋭敏に反映している可能性が示唆され，生理的な疲労である眼疲労の程度を評価できるパラメータ候補であると考えられた．したがって，眼精疲労に至るまでの早期診断や治療にも有用であると推察された．さらに，HFCmin値は病的な眼精疲労患者においても有用なパラメータ候補であると考えられるが，さらなる検討が必要である．なお，本研究の限界として，眼位や輻湊検査を実施していなかったため，眼の疲労による調節安静位の移動が起こる明確な原因の判明には至らなかったこと，HFC値とVAS値の間には一部では相関が認められたものの，VASのばらつきが大きく，調査方法を含めたさらなる検討が必要であること，HFC値と当日のVDT作業時間との間に相関が認められなかったことから，眼疲労を起こす要因には，1日のVDT作業の累積時間の長短のみならず，連続性（休憩の有無）や作業内容などの影響も考慮する必要が示唆されたが，その要因について究明することができなかったこと，があげられる．また，本研究は眼精疲労を自覚していない者を対象にしているため，眼精疲労患者におけるHFCmin値がどのように推移するのか，屈折度や調節応答量がどう関係するのかは不明なため，引き続き検討したい．文献1）不二門尚：眼精疲労に対する新しい対処法．あたらしい眼科27：763-769,20102）五十嵐勉，大塚千明，矢口智恵美ほか：シアノコバラミンの処方例におけるドライアイ頻度．眼紀50：601-603,19993）藤井千晶，岸本典子，大月洋：間欠性外斜視におけるプリズムアダプテーション前後の調節微動高周波成分出現頻度．日本視能訓練士協会誌41：77-82,20124）西信元嗣：屈折・調節の基礎と臨床．日眼会誌98：1201-1212,19945）難波哲子，小林泰子，田淵昭雄ほか：3D映像視聴による視機能と眼精疲労の検討．眼臨紀6：10-16,20136）川守田拓志，魚里博，中山奈々美ほか：正常眼における調節微動高周波成分と屈折異常，眼優位性の関係．臨眼60：497-500,20067）伊比健児：テクノストレス眼症と眼調節．日職災医誌50：121-125,20038）三輪隆：調節安静位は眼の安静位か．視覚の科学16：114-119,19959）三輪隆，所敬：調節安静位と屈折度の関係．日眼会誌93：727-732,198910）MiwaT,TokoroT：Asthenopiaandthedarkfocusofaccommodation.OptomVisSci,71：377-380,199411）中村葉，中島伸子，小室青ほか：調節安静位の調節変動量測定における負荷調節レフARK-1sの有用性について．視覚の科学37：93-97,201612）梶田雅義：身体と眼の疲れ．あたらしい眼科27：303-308,201013）梶田雅義：調節応答と微動．眼科40：169-177,199814）梶田雅義，伊藤由美子，佐藤浩之ほか：調節微動による調節安静位の検出．日眼会誌101：413-416,199715）CampbellFW,RobsonJG,WestheimerG：Fluctuationsofaccommodationundersteadyviewingconditions.JPhysiol145：579-594,195916）WinnB,PughJR,GilmartinBetal：Thefrequencychar-acteristicsofaccommodativemicro?uctuationsforcentralandperipheralzonesofthehumancrystallinelens.VisionRes30：1093-1099,199017）CharmanWN,HeronG：Fluctuationsinaccommodation：areview.OphthalPhysiolOpt8：153-164,198818）梶田雅義：調節機能測定ソフトウェアAA-2の臨床応用．あたらしい眼科33：467-476,201619）鈴木説子，梶田雅義，加藤桂一郎：調節微動の高周波成分による調節機能の評価．視覚の科学22：93-97,200120）木下茂：屈折・調節の基礎と臨床．日眼会誌98：1256-1268,199421）佐々本研二：調節力の変化．あたらしい眼科18：1239-1243,2001◆＊＊

《原著》あたらしい眼科37（3）：358?362，2020?低加入度数分節型眼内レンズの?内回旋が視機能に及ぼす影響竹下哲二川下晶橋本真佑蕪龍大上天草市立上天草総合病院眼科TheIn?uenceoftheDegreeofRotationofanAsymmetricBifocalIntraocularLensonVisualFunctionafterSurgeryTetsujiTakeshita,HikariKawashita,MayuuHashimotoandRyotaKaburaDepartmentofOphthalmology,KamiamakusaGeneralHospitalはじめにレンティスコンフォート（以下，LS-313MF15，参天製薬）は光学部上方が遠用部，下方に＋1.5Dを加入して中間用部とした低加入度数分節型眼内レンズである．ループを持たない，プレート型の形状をしている．添付文書には挿入方向を指定する記載はないが，同心円状ではなく分節型という特殊な形状のため挿入の角度によって視機能に差が出るのではないかという疑問がある．上天草総合病院眼科（以下，当科）では遠用部が上方，中間用部が下方となるように挿入しているが，手術翌日の診察時に鉛直方向に対してレンズが回旋している症例がよくみられる．レンズの回旋量によって視機能に差があるか，また挿入後にどの程度回旋したのかについてレトロスペクティブに検討した．I対象および方法1.対象2018年12月?2019年5月に当科で白内障手術を行い，片眼もしくは両眼にLS-313MF15を挿入した症例．トーリックレンズの適応がない，角膜乱視の少ない症例を適応とした．前眼部解析装置（OPD-ScanIII,NIDEK）の徹照像で〔別刷請求先〕竹下哲二：〒866-0293熊本県上天草市龍ヶ岳町高戸1419-19上天草市立上天草総合病院眼科Reprintrequests：TetsujiTakeshita,DepartmentofOphthalmology,KamiamakusaGeneralHospital,1419-19RyugatakemachiTakado,Kamiamakusa-shiKumamoto866-0293,JAPAN358（110）0910-1810/20/\100/頁/JCOPYレンズの長辺が確認できて線を引くことができたのは32例A39眼（70.3±4.9歳；平均±標準偏差，以下同様），右眼18眼，左眼21眼だった．角膜疾患や眼底疾患がある症例は除外した．2.手術手術は上方の強角膜を2.2mmスリットナイフで1面切開し，超音波乳化吸引を行ったのち，インジェクター（アキュ図1回旋量の計測方法ジェクトユニフィットWJ-60MII,参天製薬）を用いて眼内に挿入した．レンズフックを用いて4方向すべての角を?内に挿入したのち，遠用部が上方に来るよう角度を調整した．粘弾性物質にはオペリード（千寿製薬）を使用した．レンズ挿入後にI/Aチップを挿入し，光学部を左右にタッピングする方法で粘弾性物質を除去した．当科で使用しているI/Aチップでは光学部の裏側に挿入することができないためbehindthelens法1）での除去はできなかった．手術はすべて一人の術者が行った．手術の様子は顕微鏡に取り付けたビデオカメラを2）用いて撮影（解像度1,920×1,080）し，SDカードに保存した．3.鉛直方向からの回旋の計測手術翌日散瞳し，座位でOPD-ScanIIIを用いて前眼部を撮影，徹照像表示した画像と明所視像表示した画像をUSBメモリーに保存した．徹照像でレンズの長辺が写っているものを選び，パソコンソフトウェアPowerPoint（Microsoft社）に取り込み，画面上で長辺に沿って線を引き鉛直方向からなす角（A）をパソコンソフトウェア分度器で測りましょ（フリーウェア）で計測した（図1左）．4.?内回旋量の計測手術終了時から1日でどの程度?内回旋するか計測した．手術時は仰臥位のため眼球は外方回旋しており，頭の傾きも座位のときとは異なっているため手術時とOPD-ScanIII撮影時で眼球回旋を補正する必要がある．既報3）をアレンジして補正を行い回旋量を計測した．まず先述のOPD-ScanIIIの明所視像をPowerPointの別スライドに取り込む．OPD-ScanIIIの徹照像と明所視像は同じ画像の表示方法が違うだけなので眼球回旋は同じである．徹照像に引いたレンズ長辺に沿った線をコピーして明所視像に張り付ける．Power-Pointでは線をコピーして移動しても角度は変化しない．つぎに色素斑や虹彩紋理などの目印を2カ所見つけ線を引く．この2本の線のなす角を測定しBとする（図1中）．そして手術時のビデオより終了時点の映像を静止画として保存し，これをPowerPointの3スライド目に取り込みレンズの長辺に沿って線を引く．OPD-ScanIIIの明所視像で見つけた色素斑や虹彩紋理と同じ目印を見つけて線を引く．この2本の線のなす角を計測しCとする（図1右）．BとCの差の絶対値を?内回旋量とした．PowerPointにOPD-ScanIIIの徹照像と明所視像，手術終了時の画像を別々のスライドに取り込む．徹照像でレンズの長辺に沿って線を引く．これと鉛直線のなす角（A）を測定する（左）．レンズの長辺に沿って引いた線を明所視像にコピーして貼り付ける．色素斑や虹彩紋理などの目印を2カ所見つけ線を引き，2本の線のなす角をBとする（中）．手術終了時の画像でレンズの長辺に沿って線を引く．OPD-ScanIIIの明所視像と同じ目印を見つけ線を引き，2本の線のなす角をCとする（右）．BとCの差が術後1日の?内回旋量となる．5.視機能の評価術後1週間の遠方裸眼および矯正視力，他覚的および自覚的屈折値を測定した．遠方視力を完全矯正した状態で70cmおよび50cm視力を片眼ずつ測定した．これらの値と回旋量の間に相関があるか検討した．また，レンズが内方回旋した（中間用部が耳側下方）群と外方回旋した（中間用部が鼻側下方）群で差があるか検討した．6.統計学的処理鉛直方向からの回旋量と各項目との相関の検定にはSpearmanの順位相関（使用ソフトウェア：EasyR）を用いた．極端に回旋の大きい症例があったため，外れ値をSmirnovgrubbs検定（使用ソフトウェア：EasyR）で検出した．内方回旋群と外方回旋群間の検定にはWelchのt検定（使用ソフトウェア：MicrosoftExcel）を用いた．本研究は上天草総合病院倫理委員会の承認を得て実施した．II結果1.鉛直方向からの回旋量と視機能への影響手術翌日の鉛直方向からの回旋量は6.7±5.6°だった．内方回旋23眼，外方回旋13眼，回旋のなかったもの3眼だった．術後1週間での遠方視力は裸眼がlogMAR値0.07±0.22（小数視力換算0.86，以下同様），矯正が?0.06±0.06（1.13）だった．自覚的な球面度数は?0.24±0.42D，円柱度数は?0.17±0.35Dだった．OPD-ScanIIIを使用した他覚的な球面度数は?0.84±0.54D，円柱度数は?0.51±0.33Dだった．遠方視力を完全矯正した状態での片眼ずつの70cm視力は0.01±0.11（0.98），50cm視力は0.12±0.15（0.75）だった．これらの値とレンズの回旋との関係を図2～5に示す．いずれの項目も相関がなくレンズの回旋量は視機能に影0.90.80.70.60.50.40.30.20.10－0.10.250.20.150.10.050－0.05－0.205101520253035－0.105101520253035傾き（°）傾き（°）図2鉛直方向からのレンズの傾きと遠方視力の相関左：裸眼視力．p＝0.487，r2＝0.005．右：矯正視力．p＝0.308，r＝0.061．いずれも相関なし．0.250.20.150.10.050－0.05－0.1051015202530350.60.50.40.30.20.10－0.1－0.205101520253035傾き（°）傾き（°）図3鉛直方向からのレンズの傾きと中間視力の相関左：70cm視力．p＝0.525，r2＝0.072．右：50cm視力．p＝0.532，r＝0.008．いずれも相関なし．0－0.2－0.4－0.6－0.8－1－1.2－1.4－1.6051015202530350.50－0.5－1－1.5－205101520253035傾き（°）傾き（°）図4鉛直方向からのレンズの傾きと球面度数の相関左：自覚球面度数．p＝0.640，r2＝0.001．右：他覚球面度数．p＝0.461，r＝0.024．いずれも相関なし．響していなかった．内方に32°回旋していた症例があり外れ値と判定されたが，遠方視力1.0×IOL（n.c.），70cm視力0.6，50cm視力0.5と良好だった．手術翌日レンズが内方回旋した群と外方回旋した群の間には，裸眼・矯正視力，70cm・50cm視力，自覚・他覚球面度数，自覚・他覚円柱度数のいずれにおいても有意差はなかった（裸眼視力p＝0.24，矯正視力p＝0.55，70cm視力p＝0.27，50cm視力p＝0.75，自覚球面度数p＝0.90，他覚球面度数p＝0.76，自覚円柱度数p＝0.24，他覚円柱度数p＝0.28）．2.手術後1日の?内回旋量症例中，OPD-ScanIIIの明所視像と手術終了時の映像の両方で目印2カ所を選定できたのは24例31眼だった．術後1日での?内回旋は4.5±3.7°（0?17°）だった．内方回旋したもの17眼，外方回旋したもの11眼，回旋のなかった0－0.2－0.4－0.6－0.8－1－1.2－1.4－1.6051015202530350－0.2－0.4－0.6－0.8－1－1.2－1.4－1.605101520253035傾き（°）傾き（°）図5鉛直方向からのレンズの傾きと円柱度数の相関左：自覚円柱度数．p＝0.975，r2＝0.001．右：他覚円柱度数．p＝0.912，r＝0.033．いずれも相関なし．もの3眼だった．III考察LS-313MF15の4.5°はこれらの報告に比べると大きい．また，Garzonら7）はLS-313MF15と同じ形状のLU-313（Oculentis）の術後1日での回旋は3.78°でAcrySofIQLS-313MF15は直径6mmの光学部の上方60％が遠用部，下方40％にはそれに1.5Dを加入して眼鏡面で＋1.0D程度とし，中間部まで見えるようにしたレンズである．国内でこのような形状のレンズが保険適用となったのは初であり，使用成績報告がほとんどない．遠近両用眼鏡だと下方が近用部で瞳孔間距離もやや狭くなることから，LS-313MF15も中間用部を鼻側下方に向けて挿入したほうが見やすいのではないかというイメージがあり，製造元のOculentis社のガイドラインではその向きでの挿入を推奨している．しかしWitら4）やMcNeelyら5）は形状や加入度数は違うが分節型のLentisMplusMF30（Oculentis）について，近用部を鼻側下方へ挿入した群と耳側上方へ挿入した群で視機能には差がなかったとしている．そしてMcNeelyらは光視症を含む見え方の質は近用部を耳側上方に入れた群のほうがよかったとしている．今回LS-313MF15についても鉛直方向からの回旋と視機能には相関がなく，挿入時に回旋を気にする必要はないという結果となった．内方回旋群と外方回旋群の間にも有意差がなかった．内方に32°回旋していた症例でも視力は良好だった．今回，中間用部が上方にあった症例はなかったが，少なくとも中間用部が下方になる向きになるよう挿入した場合，レンズの回旋は視機能に影響しないと考えられた．レンズ挿入後の?内回旋についての報告は多数あるが，その多くはトーリック眼内レンズの軸が目標軸からどの程度ずれたかに言及したもので，手術終了時点から1日でレンズ自体がどの程度回旋したか調べたものは少ない．以前，筆者はループのあるデザインの1ピース眼内レンズW60（参天製薬）の術後1日の回旋量は1.52°だと報告した3）．また，同様の手法で測定された報告として，Schartmullerら6）はXY1（HOYA）の術後1時間での回旋は1.5°だとしている．ToricIOL（Alcon）の0.96°より大きいとしている．しかし，この論文では時計回りを正の値，反時計回りを負の値として回旋量の平均値を求めており，時計回りと反時計回りに同等に回旋するレンズだと平均値は小さくなってしまうため単純比較はできない．とはいえ回旋の範囲がAcrySofIQToricIOLでは?5.00°から13.00°だったのに対しLU-313Tの回旋の範囲は?8.00°から18.00°だったということから，LU-313TのほうがAcrySofIQToricより回旋しやすい可能性はある．一方で古藪ら8）はZCT（JohnsonandJohnsonVision）における術後1日での回旋量は6.23°だったと報告している．LS-313MF15の全長は11mm，ZCTの全長は13mmであることを考えると必ずしも全長が短いほうが回旋しやすいということではない．また，Sethら9）はプレート型のAT-TORBI（CarlZeissMeditec）とAcrySofIQToricIOLは術後3カ月で回旋の程度に有意差がなかったとしており，レンズ形状が回旋に影響するとも言いがたい．LS-313MF15の?内回旋量は視機能に影響せず，術後1日での回旋量は他のレンズと比較して大きいとはいえなかった．文献1）松浦一貴，三好輝行，吉田博則ほか：水晶体?と眼内レンズは密着している．IOL&RS27：63-66,20132）竹下哲二：家庭用ハイビジョンカメラによる手術ビデオ撮影．あたらしい眼科26：1383-1385,20093）竹下哲二：1ピース非球面眼内レンズW60の挿入後?内回旋．眼科手術29：328-331,20164）WitDW,DiazJ,MooreTCetal：E?ectofpositionofnearadditioninanasymmetricrefractivemultifocalintra-ocularlensonqualityofvision.JCataractRefractSurg41：945-955,20155）McNeelyRN,PazoE,SpenceAetal：Comparisonofthevisualperformanceandqualityofvisionwithcombinedsymmetricalinferonasalnearadditionversusinferonasalandsuperotemporalplacementofrotationallyasymmetricrefractivemultifocalintraocularlenses.JCataractRefractSurg42：1721-1729,20166）SchartmullerD,Schrie?S,SchwarzenbacherLetal：Truerotationalstabilityofasingle-piecehydrophobicintraocularlens.BrJOphthalmol103：186-190,20197）GarzonN,PoyalesF,ZarateBetal：Evaluationofrota-tionandvisualoutcomesafterimplantationofmonofocalandmultifocaltoricintraocularlenses.JRefractSurg31：90-97,20158）古藪幸貴子，松島博之，向井公一郎ほか：トーリック眼内レンズの術後回旋評価．IOL&RS32：473-479,20189）SethS,BansalR,IchhpujaniPetal：Comparativeevalua-tionoftwotoricintraocularlensesforcorrectingastigma-tisminpatientsundergoingphacoemulsi?cation.IndianJOphthalmol66：1423-1428,2018◆＊＊

《原著》あたらしい眼科37（3）：345?352，2020?ブリモニジン/チモロール配合点眼液の原発開放隅角緑内障（広義）および高眼圧症を対象とした長期投与試験新家眞＊1福地健郎＊2中村誠＊3関弥卓郎＊4＊1公立学校共済組合関東中央病院＊2新潟大学大学院医歯学総合研究科眼科学分野＊3神戸大学大学院医学研究科外科系講座眼科学分野＊4千寿製薬株式会社Long-TermE?cacyandSafetyofNovelBrimonidine/TimololOphthalmicSolutioninPatientswithPrimaryOpen-angleGlaucoma（BroadDe?nition）orOcularHypertensionMakotoAraie1）,TakeoFukuchi2）,MakotoNakamura3）andTakuroSekiya4）1）KantoCentralHospital,TheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,2）DivisionofOphthalmologyandVisualScience,GraduateSchoolofMedicalandDentalSciences,NiigataUniversity,3）DepartmentofSurgery,DivisionofOphthalmology,KobeUniversityGraduateSchoolofMedicine,4）SenjuPharmaceuticalCo.,Ltdはじめに緑内障は多くの場合きわめて慢性に経過する進行性の疾患で，長期の点眼や定期的な経過観察を要し，かつ自覚症状がないことが多いことから，アドヒアランスの維持は治療の成否に大きくかかわる1）．緑内障患者を対象としたアンケート調査では，薬剤数の増加により点眼回数に負担を感じる症例が有意に増え，点眼を忘れる頻度が高くなることが報告されている2）．薬剤数および点眼回数を減らすことのできる配合点眼剤は，患者のアドヒアランスを向上させ，治療効果を上げることに貢献することが期待される．〔別刷請求先〕新家眞：〒158-8531東京都世田谷区上用賀6-25-1公立学校共済組合関東中央病院Reprintrequests：MakotoAraie,M.D.,Ph.D.,KantoCentralHospitaloftheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,6-25-1Kamiyoga,Setagaya-ku,Tokyo158-8531,JAPAN表1実施医療機関および治験責任医師実施医療機関治験責任医師渡辺眼科医院渡邉広己富士見台眼科浅野由香三橋眼科医院三橋正忠道玄坂加藤眼科加藤卓次成城クリニック松﨑栄医療法人社団はしだ眼科クリニック橋田節子医療法人社団ひいらぎ会若葉台眼科佐藤功たまがわ眼科クリニック關保医療法人社団富士青陵会なかじま眼科中島徹医療法人社団ムラマツクリニックむらまつ眼科医院村松知幸医療法人社団優あい会小野眼科クリニック小野純治医療法人社団橘桜会さくら眼科松久充子北川眼科医院北川厚子医療法人良仁会柴眼科医院柴宏治医療法人社団優美会川口あおぞら眼科清水潔赤羽しまだ眼科島田典明0.1％ブリモニジン酒石酸塩/0.5％チモロール配合点眼剤（以下，SJP-0135）は，a2作動薬であるブリモニジン酒石酸塩とb遮断薬であるチモロールマレイン酸塩を有効成分とする配合点眼剤である．ブリモニジン酒石酸塩は，a2受容体を選択的に刺激して，毛様体上皮においてcyclicadenos-inemonophosphate（cyclicAMP）産生を抑制して房水の産生を抑制し，さらに，ぶどう膜強膜流出路を介して房水流出を促進することで眼圧下降効果を示す3）．0.1％ブリモニジン酒石酸塩点眼液（アイファガン点眼液0.1％）は，わが国では2012年に千寿製薬株式会社が承認を得た緑内障治療薬であり，唯一のa2作動薬である．臨床試験においては他の緑内障治療薬と併用することでさらなる眼圧下降効果が得られており4,5），眼圧下降効果に相応しない視野維持効果があることも報告されている6）．チモロールマレイン酸塩はb遮断薬であり，毛様体上皮のb受容体を遮断して，cyclicAMP産生を抑制することにより，房水産生を抑制して眼圧下降効果を示す7,8）．0.5％チモロール点眼剤（以下，チモロール）は，わが国では1981年に承認され，プロスタグランジン関連薬とともに第一選択薬として広く使用されている．わが国では，ブリモニジン酒石酸塩点眼剤の使用患者の約6割にb遮断薬が併用されている9）．SJP-0135は，作用機序の異なる2成分を配合することにより各単剤よりも強い眼圧下降効果が期待されることに加えて，配合剤に変更することで点眼回数の減少に伴う患者の利便性向上が期待される．さらに，現在，わが国で承認されている配合点眼剤の有効成分の組合せはプロスタグランジン関連薬とb遮断薬，または炭酸脱水酵素阻害薬とb遮断薬の組合せのみであることから，わが国初のa2作動薬を含有した配合点眼剤であるSJP-0135は治療選択肢の拡大に貢献すると考えられる．今回は，SJP-0135の第III相長期投与試験として，原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症を対象として，SJP-0135を長期点眼したときの有効性（眼圧下降効果）および安全性について検討したので報告する．I方法1.実施医療機関および治験責任医師本治験は，2017年1月?2018年6月に表1に示す全国16医療機関で実施した．治験開始に先立ち，すべての医療機関の治験審査委員会で審議され，治験の実施が承認された．本治験は，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則，本治験実施計画書，「医薬品，医療機器等の品質，有効性及び安全性の確保等に関する法律」第14条第3項および第80条の2に規定する基準ならびに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）に関する省令」などの関連規制法規を遵守して実施した．治験の実施状況の登録は，UMIN-CTRに行った（UMIN試験ID：UMIN000026471）．2.目的SJP-0135を52週間点眼したときの眼圧下降効果および安全性の検討を目的とした．3.対象対象は，原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症と診断され，チモロールを4週間投与後の眼圧が15.0mmHg以上で，選択基準を満たし，除外基準に抵触しない患者とした．おもな選択基準および除外基準を表2に示した．なお，すべての被験者から治験参加前に，文書による同意を得た．4.方法a.被験薬被験薬は，点眼液1ml中にブリモニジン酒石酸塩を1.0mg，チモロールを5.0mg（チモロールマレイン酸塩として6.8mg）含有する水性点眼剤である．b.治験デザイン・投与方法本治験は，多施設共同非対照非遮閉試験として実施した．観察期開始日から既存の緑内障治療薬をチモロールに切り替え，両眼にそれぞれ1回1滴，1日2回（朝および夜），4週間点眼した後，治療期としてSJP-0135を，両眼にそれぞれ1回1滴，1日2回（朝および夜），52週間点眼した．c.症例数「致命的でない疾患に対し長期間の投与が想定される新医薬品の治験段階において安全性を評価するために必要な症例数と投与期間について（平成7年5月24日薬審第592号）」に基づき，評価症例数を100例とした．さらに中止脱落率表2おもな選択基準および除外基準おもな選択基準1）20歳以上の外来患者（日本人），性別不問2）両眼とも眼圧下降治療（点眼）を受けており，今後も継続が必要な者3）両眼とも最高矯正視力が0.3以上4）観察期終了日（治療期開始日）の眼圧値が15.0mmHg以上31.0mmHg以下おもな除外基準1）原発開放隅角緑内障（広義），高眼圧症以外の活動性の眼科疾患を有する者2）治験期間中に病状が進行するおそれのある網膜疾患を有する者3）コンタクトレンズの装用が必要な者4）高度の視野障害がある者5）脳血管障害，起立性低血圧，心血管系疾患などの循環不全を有する者6）緑内障に対する手術またはレーザー療法，内眼手術（各種レーザー療法を含む），角膜移植術または角膜屈折矯正手術の既往のある者7）スクリーニング検査日の過去180日以内に副腎皮質ステロイドの眼内注射，Tenon?下注射または結膜下注射を実施した者8）がんに罹患している者，または重篤な全身性疾患（例：肝障害，腎障害，心血管系疾患，内分泌系疾患）を有する者9）気管支喘息，気管支痙攣もしくは重篤な慢性閉塞性肺疾患を有するまたは既往のある者10）コントロール不十分な心不全，洞性徐脈，房室ブロック（II，III度）若しくは心原性ショックを有するまたは既往のある者11）肺高血圧による右心不全，うっ血性心不全，糖尿病性ケトアシドーシス，代謝性アシドーシスまたはコントロール不十分な糖尿病のある者12）ブリモニジン酒石酸塩または他のa2作動薬，チモロールマレイン酸塩または他のb遮断薬，本治験で使用する薬剤の成分に対し，アレルギーまたは重大な副作用の既往のある者13）緑内障・高眼圧症に対する治療薬，副腎皮質ステロイド，交感神経刺激薬，交感神経遮断薬，副交感神経刺激薬，モノアミン酸化酵素阻害薬，抗うつ薬および炭酸脱水酵素阻害薬を使用する予定のある者14）その他，治験責任医師または治験分担医師が本治験への参加が適切でないと判断した者を約20％程度と想定し，目標症例数を125例に設定した．5.検査・観察項目眼圧，最高矯正視力，結膜・眼瞼・角膜所見，眼底，視野，血圧・脈拍数および臨床検査の各検査および観察を表3のスケジュールで実施した．眼圧は，Goldmann圧平眼圧計で朝の点眼前を0時間値として8時?10時の間に測定し，点眼後は2時間値を測定した．有害事象は，治験薬を投与された被験者に生じたすべての好ましくないまたは意図しない疾病またはその徴候を収集した．治験薬との因果関係を否定できない場合は副作用とした．6.併用薬および併用処置治験期間中は，表2の除外基準に抵触する薬剤および処置の併用は禁止した．7.評価方法および解析方法a.有効性有効性は，最大の解析対象集団（fullanalysisset：FAS）を主たる解析対象集団とした．主要評価項目は，各観察日における治療期開始日からの眼圧変化値（2時間値）とし，要約統計量を算出し，投与後の推移を検討した．副次評価項目は，主要評価項目を除く，各観察日における治療期開始日からの眼圧変化値，眼圧値および眼圧変化率とし，要約統計量を算出し，各々の推移を検討した．眼圧値については，各測定時点における治療期開始日と投与後の各観察日をpairedt検定（有意水準両側5％）により比較した．b.安全性安全性は，治療期に組み入れられたすべての被験者のうち，SJP-0135の投与を一度も受けなかった被験者，初診時（治療期開始日）以降の再来院がないなどの理由により安全性が評価できなかった被験者を除外した集団を安全性解析対象集団（safetyset：SS）とし，有害事象，最高矯正視力，結膜・眼瞼・角膜所見，眼底，視野，血圧，脈拍数および臨床検査を評価し，有害事象の発現割合（発現例数/SS）を算出した．最高矯正視力，結膜・眼瞼・角膜所見，血圧，脈拍数および臨床検査は，SJP-0135投与前後の比較を行った．眼底および視野は，スクリーニング検査日からの悪化の有無について比較した．II結果1.被験者の構成同意を取得できた被験者は157例で，スクリーニング脱落例5例を除いた152例が観察期としてチモロールの投与表3検査・観察スケジュール観察期（4週）治療期（52週）スクリーニング検査日治療期開始日投与4，8，12，20，36，44週投与28，52週中止脱落時測定時点（時間）?02020202同意取得○背景因子●●点眼●●●最高矯正視力●●●●●結膜・眼瞼・角膜所見●●●●●●●眼圧●●●●●●●●●眼底●●●視野●●●血圧・脈拍数●●●●●●●●●臨床検査●●●点眼状況注1●●●●有害事象注1○：スクリーニング実施前に文書による同意を取得した．注1：投与16，24，32，40，48週でも実施した．を受けた．このうち観察期脱落例16例を除いた136例が治療期に組み入れられ，SJP-0135の投与を受けた．治験完了例は108例で，治験未完了例は28例であった．治療期に組み入れられ，SJP-0135を投与した136例全例をSSとした．SSから4例（除外基準に抵触2例，治療期開始日以降の適切な検査データなし2例）を除いた132例をFASとした．被験者背景（FAS）を表4に示した．2.有効性眼圧値の推移を図1に，眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率の推移を表5に示した．主要評価項目である治療期の眼圧変化値（2時間値）の平均値±標準偏差は，治療期投与4週から52週まで，?3.4±2.3??2.8±1.8mmHgの範囲で推移し，安定した眼圧下降効果が認められた．副次評価項目については，治療期の眼圧値の0時間値，2時間値および0時間値と2時間値の平均値は，いずれも治療期投与4週から52週まで，治療期開始日の眼圧値よりも低下し，すべての観察日で，投与前と比較して統計学的に有意な差を認めた（いずれもp＜0.0001）．治療期の眼圧変化値および眼圧変化率の0時間値および0時間値と2時間値の平均は，いずれも約?3??2mmHg，約?10??20％の範囲で推移した．眼圧変化値（2時間値）を対象疾患別に原発開放隅角緑内障（広義）［原発開放隅角緑内障，正常眼圧緑内障，前視野緑内障（高眼圧群，正常眼圧群）］および高眼圧症で層別解析した結果を表6に，治療期開始日（2時間値）の眼圧値別に，低眼圧層（15mmHg以上18mmHg未満，18mmHg以上20mmHg未満），中眼圧層（20mmHg以上22mmHg未満）および高眼圧層（22mmHg以上）に層別解析した結果を図2に示した．いずれの層別解析でも主要評価項目の結果と同様に，治療期投与4週から52週まで，いずれの層においても安定した眼圧下降効果が認められた．3.安全性有害事象は98例（72.1％）271件認めた．このうち，副作用は27例（19.9％）34件であった．副作用一覧を表7に示した．おもな副作用は，アレルギー性結膜炎12例（8.8％），点状角膜炎10例（7.4％），眼瞼炎3例（2.2％），結膜充血2例（1.5％）であった．重度と判定された副作用はなく，中等度と判定された副作用は2例（1.5％）2件（いずれもアレルギー性結膜炎）で，その他の副作用［25例（18.4％）32件］は軽度であった．治験薬投与の中止を必要とした副作用は9例（6.6％）に10件（アレルギー性結膜炎7件，眼瞼炎3件）認めた．死亡例，重篤な副作用はなかった．臨床検査値，バイタルサイン，身体的所見および安全性に関連する他の観察項目でも，臨床上問題となるような変動や所見に関連する副作用はなかった．表4被験者背景（FAS）項目分類SJP-0135（n＝132）性別男女平均±値標準偏差最小値?最大値原発開放隅角緑内障（広義）原発開放隅角緑内障正常眼圧緑内障前視野緑内障（高眼圧群）前視野緑内障（正常眼圧群）高眼圧症有無有無有無58（43.9）74（56.1）年齢（歳）65.0±9.730?85対象疾患注1107（81.1）（有効性評価対象眼）30（22.7）45（34.1）15（11.4）17（12.9）25（18.9）緑内障治療薬注2132（100.0）0（0.0）眼局所の合併症注297（73.5）35（26.5）眼局所以外の合併症116（87.9）16（12.1）例数（％）注1：対象疾患は下のように定義した．原発開放隅角緑内障：以下の（1）（2）を満たす者前視野緑内障（高眼圧群）：以下の（2）を満たし治療が必要と判断された者正常眼圧緑内障：以下の（1）（2）（3）すべてを満たす者前視野緑内障（正常眼圧群）：以下の（2）（3）を満たし治療が必要と判断された者（1）緑内障性視野異常の存在，（2）緑内障性視神経乳頭の存在，（3）過去に眼圧値が21.0mmHg以上を示した既往がない．注2：左右眼どちらか一方でも該当した場合，有とした．0時間値242時間値2420201616121248122028364452観察日（週）48122028364452観察日（週）図1眼圧値の推移＊p＜0.0001（投与前との比較）pairedt検定，平均値±標準偏差（mmHg）．眼圧値は，0時間値および2時間値とも治療期投与4週から52週まで，安定した眼圧下降効果が認められた．表5眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率の推移測定時点眼圧値（mmHg）眼圧変化値（mmHg）眼圧変化率（％）0時間値治療期開始日18.1±2.5（132）??治療期投与4週16.1±2.4＊（130）?2.0±1.7（130）?11.1±8.5（130）治療期投与8週15.8±2.4＊（129）?2.3±2.0（129）?12.2±10.0（129）治療期投与12週15.7±2.4＊（126）?2.4±2.1（126）?13.1±10.9（126）治療期投与20週15.9±2.8＊（124）?2.2±2.3（124）?11.9±12.2（124）治療期投与28週16.1±2.6＊（119）?2.0±2.3（119）?10.4±12.4（119）治療期投与36週16.0±2.8＊（115）?2.0±2.3（115）?10.6±12.5（115）治療期投与44週16.0±2.7＊（108）?1.9±2.4（108）?10.4±12.9（108）治療期投与52週15.8±2.7＊（108）?2.1±2.0（108）?11.6±11.0（108）2時間値治療期開始日17.5±2.3（132）??治療期投与4週14.7±2.6＊（130）?2.8±1.8（130）?16.0±10.2（130）治療期投与8週14.5±2.4＊（129）?3.0±1.9（129）?16.7±10.6（129）治療期投与12週14.1±2.3＊（126）?3.4±2.3（126）?19.1±11.8（126）治療期投与20週14.3±2.4＊（124）?3.2±2.2（124）?17.8±11.4（124）治療期投与28週14.4±2.4＊（119）?3.1±2.2（119）?17.3±12.1（119）治療期投与36週14.1±2.5＊（115）?3.3±2.2（115）?18.7±11.9（115）治療期投与44週14.5±2.4＊（108）?2.8±2.1（108）?16.1±11.8（108）治療期投与52週14.5±2.6＊（107）?2.9±2.2（107）?16.3±12.4（107）0時間値と2時間値の平均値治療期開始日17.8±2.3（132）??治療期投与4週15.4±2.3＊（130）?2.4±1.4（130）?13.6±7.7（130）治療期投与8週15.2±2.3＊（129）?2.6±1.7（129）?14.6±9.1（129）治療期投与12週14.9±2.2＊（126）?2.9±1.9（126）?16.1±9.9（126）治療期投与20週15.1±2.5＊（124）?2.7±2.0（124）?14.9±10.6（124）治療期投与28週15.2±2.3＊（119）?2.5±2.0（119）?13.9±10.6（119）治療期投与36週15.1±2.5＊（115）?2.6±2.0（115）?14.7±10.8（115）治療期投与44週15.2±2.4＊（108）?2.4±2.0（108）?13.3±11.1（108）治療期投与52週15.1±2.5＊（107）?2.5±1.8（107）?14.1±10.2（107）平均値±標準偏差（例数），＊p＜0.0001〔各VISIT（測定時点）?治療期開始日（測定時点）のpairedt検定有意水準：両側5％〕眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率は，治療期投与4週から52週まで，安定した眼圧下降効果が認められた．眼圧値は，すべての観察日で，投与前と比較して統計学的に有意な差を認めた．表6対象疾患別眼圧変化値（2時間値）対象疾患原発開放隅角緑内障（広義）高眼圧症原発開放隅角緑内障正常眼圧緑内障前視野緑内障（高眼圧群）前視野緑内障（正常眼圧群）治療期投与?2.7±1.9?2.2±2.0?2.8±1.9?3.0±1.8?2.7±1.9?3.4±1.64週（106）（29）（45）（15）（17）（24）治療期投与?3.2±2.1?3.2±1.9?3.3±2.5?2.8±1.8?3.2±1.7?4.3±2.812週（102）（28）（43）（14）（17）（24）治療期投与?2.9±2.2?2.9±2.0?3.1±2.4?2.0±2.2?3.3±1.8?3.8±2.328週（95）（26）（41）（13）（15）（24）治療期投与?2.7±2.1?2.2±2.3?3.1±2.0?1.9±2.3?3.0±1.8?3.5±2.452週（85）（21）（39）（11）（14）（22）平均値±標準偏差（例数）いずれの対象疾患でも眼圧変化値（2時間値）は，治療期投与4週から52週まで，安定した眼圧下降効果が認められた．低眼圧層（15mmHg以上18mmHg未満表7治療期副作用の発現割合低眼圧層（18mmHg以上20mmHg未満）中眼圧層（20mmHg以上22mmHg未満）0高眼圧層（22mmHg以上）－2－4－6－84122852観察日（週）図2治療期開始日（2時間値）の眼圧値別の眼圧変化値（2時間値）平均値±標準偏差（mmHg）．いずれの眼圧層でも眼圧変化値（2時間値）は，治療期投与4週から52週まで，安定した眼圧下降効果が認められた．注1：副作用名はICH国際医薬用語集MedDRA/JVersion19.1のPT（基本語）を用いて分類した．おもな副作用は，アレルギー性結膜炎12例（8.8％），点状角膜炎10例（7.4％），眼瞼炎3例（2.2％），結膜充血2例（1.5％）であった．III考按わが国では数多くの作用機序の異なる緑内障治療薬が使用可能であるが，緑内障診療ガイドラインでは，薬物治療を行う場合，まず単剤（単薬）療法から開始し，目標眼圧に達していないなど，有効性が十分でない場合には多剤併用（配合点眼剤を含む）を行うとされている1）．そのため，本治験では，チモロールからSJP-0135へ切り替えた場合の安全性および有効性を確認するため，観察期としてチモロールを4週間投与した後，観察期終了日の眼圧値が15.0mmHg以上であった患者を対象に，治療期としてSJP-0135に切り替えて52週間投与した．有効性に関しては，眼圧値は治療期のすべての測定時点において投与前と比較して統計学的に有意に低下し，治療期52週まで安定した眼圧下降効果を認めた．層別解析の結果，いずれの対象疾患（原発開放隅角緑内障，正常眼圧緑内障，前視野緑内障，高眼圧症）においても治療期投与4週から52週まで，安定した眼圧下降効果を認めた．また，治療期開始日（2時間値）の眼圧値別の層別解析の結果，いずれの層においても，治療期投与4週から52週まで，眼圧値はベースラインより2.0mmHg以上低下し，かつ安定した眼圧下降効果を認めた．以上より，SJP-0135はチモロール単剤から切り替えた場合はさらなる眼圧下降効果が期待でき，長期投与時でもその効果は減弱しないと考えられる．さらに，SJP-0135は対象疾患および投与開始前の眼圧値にかかわらず，眼圧下降効果を示すと考えられる．安全性に関しては，有害事象は72.1％，副作用は19.9％で認めたが，治療期52週を通じて重篤な副作用は認めなかった．比較的発現頻度の高かった副作用は，アレルギー性結膜炎（8.8％），点状角膜炎（7.4％）および眼瞼炎（2.2％）であり，いずれもアイファガン点眼液0.1％およびチモロール点眼液において既知の副作用であった．アイファガン点眼液0.1％では，長期投与によりアレルギー性結膜炎の発現頻度が高くなる傾向が認められており，投与52週におけるアレルギー性結膜炎の副作用発現頻度は18.4％である10）．この値は今回の8.8％に比べて髙かった．海外では0.2％ブリモニジン酒石酸塩/0.5％チモロール配合点眼剤（COMBIGAN，米国Allergan,Inc.）が市販されている．COMBIGANの臨床試験において，投与12カ月を通してCOMBIGANの眼圧下降効果はチモロール単剤（1日2回）およびブリモニジン（1日3回）と比べて優れ，かつ安定していたことが確認されている11）．このことから，SJP-0135も同様に，長期投与時をした場合でも各単剤に比べて髙い眼圧下降効果を示すと考える．また，安全性については投与12カ月におけるアレルギー性結膜炎の発現頻度は0.2％ブリモニジン酒石酸塩群（9.4％）に比べてCOMBIGAN群（5.2％）では約半数であり，有意に低いことが報告されている11）．なお，a作動薬による細胞容積の減少および傍細胞流の増加による潜在的な炎症誘発因子の結膜組織内への侵入12）がb遮断薬により抑制される13）ことで，ブリモニジン由来の眼部アレルギーの発現頻度がチモロールにより低下するという報告があり，配合剤でのアレルギー性結膜炎の発現頻度減少の一つの仮説として考えられている14）．そのため，SJP-0135においても，アイファガン点眼液0.1％に比べてアレルギー性結膜炎の発現頻度が低下する可能性がある．以上の結果より，原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症の患者に対して，SJP-0135は52週間点眼したとき，安定した眼圧下降効果を維持し，安全性に問題のない治療薬となりうると考える．SJP-0135はわが国初のa2作動薬を含む配合点眼剤であること，SJP-0135への切り替えにより薬剤数および総点眼回数が減ることで患者の治療効果の向上が期待できることから，SJP-0135は緑内障治療の薬物療法において有用性の高い選択肢になると考える．文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン第4版．日眼会誌122：5-53,20182）高橋真紀子，内藤知子，溝上志朗ほか：緑内障点眼薬使用状況のアンケート調査“第二報”．あたらしい眼科29：555-561,20123）BurkeJ,SchwartzM：Preclinicalevaluationofbrimoni-dine.SurvOphthalmol41（S-1）：S9-S18,19964）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とした臨床第III相試験─チモロールとの比較試験またはプロスタグランジン関連薬併用下におけるプラセボとの比較試験．日眼会誌116：955-966,20125）新家眞，坂本祐一郎：ブリモニジン点眼液0.1％の臨床的有用性に関する多施設前向き観察的研究―使用成績調査中間報告．臨眼71：859-867,20176）KrupinT,LiebmannJM,Green?eldDSetal：Arandom-izedtrialofbrimonidineversustimololinpreservingvisu-alfunction：resultsfromthelow-pressureglaucomatreat-mentstudy.AmJOphthalmol151：671-681,20117）LarssonLI：Aqueoushumor?owinnormalhumaneyestreatedwithbrimonidineandtimolol,aloneandincombi-nation.ArchOphthalmol119：492-495,20018）CoakesRL,BrubakerRF：Themechanismoftimololinloweringintraocularpressure：Inthenormaleye.ArchOphthalmol96：2045-2048,19789）2014年4月?2018年3月における縮瞳薬及び緑内障治療剤：局所用の使用状況．株式会社JMDC10）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科29：679-686,201211）SherwoodMB,CravenER,ChouCTetal：Twice-daily0.2％brimonidine-0.5％timolol?xed-combinationtherapyvsmonotherapywithtimololorbrimonidineinpatientswithglaucomaorocularhypertension：a12-monthran-domizedtrial.ArchOphthalmol124：1230-1238,200612）ButlerP,MannschreckM,LinSetal：Clinicalexperiencewiththelong-termuseof1％apraclonidine：Incidenceofallergicreactions.ArchOphthalmol113：293-296,199513）AlvaradoJA,MurphyCG,Franse-CarmanLetal：E?ectofbeta-adrenergicagonistsonparacellularwidthand?uid?owacrossout?owpathwaycells.InvestOphthalmolVisSci39：1813-1822,199814）AlvaradoJA：Reducedocularallergywith?xed-combination0.2％brimonidine-0.5％timolol.ArchOphthalmol125：717-718,2007◆＊＊

《原著》あたらしい眼科37（3）：336?344，2020?ブリモニジン/チモロール配合点眼液の原発開放隅角緑内障（広義）および高眼圧症を対象とした第II相臨床試験―チモロールとの比較試験新家眞＊1福地健郎＊2中村誠＊3関弥卓郎＊4＊1公立学校共済組合関東中央病院＊2新潟大学大学院医歯学総合研究科眼科学分野＊3神戸大学大学院医学研究科外科系講座眼科学分野＊4千寿製薬株式会社PhaseIStudytoEvaluatetheE?cacyandSafetyofNovelBrimonidine/TimololOphthalmicSolutionComparedwithTimololOphthalmicSolutioninPatientswithPrimaryOpen-angleGlaucoma（BroadDe?nition）orOcularHypertensionMakotoAraie1）,TakeoFukuchi2）,MakotoNakamura3）andTakuroSekiya4）1）KantoCentralHospitaloftheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,2）DivisionofOphthalmologyandVisualScience,GraduateSchoolofMedicalandDentalSciences,NiigataUniversity,3）DepartmentofSurgery,DivisionofOphthalmology,KobeUniversityGraduateSchoolofMedicine,4）SenjuPharmaceuticalCo.,Ltdはじめに緑内障は，わが国における視覚障害原因の第1位を占めているが1），根本治療法はなく，エビデンスに基づいた唯一確実な治療法は眼圧下降である2）．緑内障診療ガイドラインでは，薬物治療を行う場合，まず単剤（単薬）療法から開始し，有効性が十分でない場合には多剤併用（配合点眼剤を含む）〔別刷請求先〕新家眞：〒158-8531東京都世田谷区上用賀6-25-1公立学校共済組合関東中央病院Reprintrequests：MakotoAraie,M.D.,Ph.D.,KantoCentralHospitaloftheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,6-25-1Kamiyoga,Setagaya-ku,Tokyo158-8531,JAPAN336（88）0910-1810/20/\100/頁/JCOPYを行うとされており2），多剤併用患者は年々増えている3?5）．その一方で，アドヒアランスの低下や点眼剤に含まれる保存剤による角膜上皮障害，点眼間隔を十分に空けずに点眼することによる治療効果の減弱（洗い流し効果）などの多剤併用治療特有の問題も発生している6?8）．それらを軽減または回避するため，多剤併用の際には配合点眼剤の使用による患者のアドヒアランスを考慮する必要がある2）．現在，わが国で承認されている配合点眼剤の有効成分の組み合せはプロスタグランジン関連薬とb遮断薬，または炭酸脱水酵素阻害薬とb遮断薬の組合せのみであることから，上記以外の組み合わせの配合点眼剤の開発は治療の選択肢を拡大するという点において臨床的意義があると考える．0.1％ブリモニジン酒石酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼剤（以下，SJP-0135）は，a2作動薬であるブリモニジン酒石酸塩とb遮断薬であるチモロールマレイン酸塩を有効成分とする，わが国初のa2作動薬を含む配合点眼剤である．ブリモニジン酒石酸塩は第二選択薬として使用される薬剤であり，房水産生抑制およびぶどう膜強膜流出促進することで眼圧下降効果を示す9）．臨床試験においては他の緑内障治療薬と併用することでさらなる眼圧下降効果が得られている10）．また，眼圧下降効果に相応しない視野維持効果があることも報告されている11）．チモロールマレイン酸塩は第一選択薬として使用される薬剤であり，房水産生抑制により眼圧下降効果を示す12,13）．わが国では，ブリモニジン酒石酸塩点眼剤の使用患者の約6割にb遮断薬が併用されている14）．SJP-0135は作用機序の異なる両有効成分を配合していることから，相加的な眼圧下降効果が期待される．海外では，0.2％ブリモニジン酒石酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼剤（COMBIGAN，米国Allergan,Inc.）が60を超える国と地域で承認，販売されている．今回は，SJP-0135の第III相比較試験として，原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症を対象に，SJP-0135の有効性（眼圧下降効果）および安全性について，SJP-0135の有効成分の一つである0.5％チモロールマレイン酸塩点眼剤（以下，チモロール）を対照に比較検討したので報告する．I方法1.実施医療機関および治験責任医師本治験は，2017年3月?2017年12月に表1に示す全国67医療機関で実施した．治験開始に先立ち，すべての医療機関の治験審査委員会で審議され，治験の実施が承認された．本治験は，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則，本治験実施計画書，「医薬品，医療機器等の品質，有効性及び安全性の確保等に関する法律」第14条第3項および第80条の2に規定する基準，ならびに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）に関する省令」などの関連規制法規を遵守して実施した．治験の実施状況の登録は，UMIN-CTRに行った（UMIN試験ID：UMIN000026472）．2.目的SJP-0135を4週間点眼したときの有効性（眼圧下降効果）および安全性について，チモロールを対照に比較検討する．さらに，参照群として0.1％ブリモニジン酒石酸塩点眼剤（以下，ブリモニジン）およびチモロールの併用群を設定し，SJP-0135の有効性および安全性が各単剤の併用と同程度であることを確認する．3.対象対象は，原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症と診断され，チモロールを4週間投与後の眼圧が18.0mmHg以上で，表2の基準に該当する患者とした．すべての被験者から治験参加前に文書による同意を得た．4.方法a.被験薬被験薬は，点眼剤1ml中にブリモニジン酒石酸塩を1.0mg，チモロールを5.0mg（チモロールマレイン酸塩として6.8mg）含有する水性点眼剤である．b.治験デザイン・投与方法本治験は，多施設共同無作為化単遮閉（評価者遮閉）並行群間比較試験として実施した．観察期にチモロールを両眼に1回1滴，1日2回（朝および夜），4週間点眼した後，治療期に，SJP-0135群はSJP-0135およびSJP-0135基剤（プラセボ）点眼剤，チモロール群はチモロールおよびプラセボ点眼剤，併用群（参照群）はブリモニジンおよびチモロールを，両眼に1回1滴，1日2回（朝および夜），4週間点眼した．治験薬の点眼間隔は5分以上10分以内とした．遮閉性を確保するため，SJP-0135群およびチモロール群ではプラセボ点眼剤を用い，すべての投与群で2剤の治験薬を点眼した．治験デザインを図1に示した．治験薬は点眼容器を小箱に入れて封緘し，外観上の識別不能性を確保した．治験薬の割付は，割付責任者が，識別不能性を確認したのち，無作為割付を行った．被験者への割付は，観察期終了日（治療期開始日）の眼圧値の2時間値および観察期終了日（治療期開始日）の2時間値のスクリーニング検査日からの変化値を因子とし，施設および各因子の群間のバランスを確保するため，動的割付を行った．SJP-0135群，チモロール群，併用群の割付比は，3：3：1とした．割付表は厳封し，開鍵時まで割付責任者が保管した．c.被験者数SJP-0135群とチモロール群の眼圧下降の差を1.0mmHg，共通の標準偏差を約2.8mmHgと推定し，有意水準両側5％，検出力90％と設定し，必要な評価被験者数を各群166例と表1実施医療機関および治験責任医師実施医療機関治験責任医師実施医療機関治験責任医師富士見台眼科浅野由香医療法人社団緑泉会南波眼科南波久斌三橋眼科医院三橋正忠医療法人かがやきくぼた眼科久保田泰隆道玄坂加藤眼科加藤卓次医療法人菅澤眼科医院菅澤啓二成城クリニック松﨑栄医療法人泰明堂福島アイクリニック狩野廉医療法人社団はしだ眼科クリニック橋田節子医療法人前田眼科前田秀高医療法人社団ひいらぎ会若葉台眼科佐藤功医療法人創夢会むさしドリーム眼科武蔵国弘たまがわ眼科クリニック關保尾上眼科医院尾上晋吾医療法人社団富士青陵会なかじま眼科中島徹医療法人稲本眼科医院稲本裕一医療法人社団ムラマツクリニックむらまつ眼科医院村松知幸医療法人湖崎会湖崎眼科湖崎淳医療法人社団優あい会小野眼科クリニック小野純治杉浦眼科杉浦寅男医療法人社団橘桜会さくら眼科松久充子ふじつ眼科藤津揚一朗北川眼科医院北川厚子医療法人社団鈴木眼科鈴木克佳医療法人良仁会柴眼科医院柴宏治新井眼科医院新井三樹東北大学病院津田聡医療法人杏水会右田眼科右田雅義福井大学医学部附属病院稲谷大松村眼科医院松村明東京大学医学部附属病院坂田礼医療法人慶明会宮崎中央眼科病院髙岸麻衣北里大学病院松村一弘姶良みやもと眼科宮本純孝岐阜大学医学部附属病院川瀬和秀医療法人陽山会井後眼科馬渡祐記熊本大学医学部附属病院井上俊洋医療法人恕心会さめしま眼科鮫島基泰株式会社日立製作所土浦診療健診センタ坪井一穂医療法人耕真会えとう眼科クリニック江藤耕太郎医療法人社団いとう眼科大原睦子新潟大学医歯学総合病院福地健郎医療法人社団悠琳会しぶや眼科クリニック渋谷裕子さいとう眼科齋藤代志明医療法人社団泰成会こんの眼科今野泰宏医療法人社団豊栄会さだまつ眼科クリニック貞松良成医療法人社団優美会川口あおぞら眼科清水潔医療法人社団済安堂お茶の水・井上眼科クリニック岡山良子医療法人社団恵香会やまぐち眼科クリニック山口恵子医療法人健究社スマイル眼科クリニック岡野敬医療法人社団深志清流会清澤眼科医院清澤源弘神戸大学医学部附属病院中村誠いまい眼科今井雅仁みなもと眼科皆本敦医療法人社団善春会若葉眼科病院吉野啓医療法人社団仁香会しすい眼科医院呉輔仁医療法人高橋眼科髙橋研一東海大学医学部付属東京病院山崎芳夫医療法人豊潤会松浦眼科医院松浦雅子東邦大学医療センター大橋病院石田恭子野村眼科野村亮二東海大学医学部付属病院中川喜博医療法人湘山会眼科三宅病院三宅豪一郎祇園すやま眼科クリニック須山貴子長坂眼科クリニック長坂智子みぞて眼科溝手秀秋吉村眼科内科医院吉村弦算出した．併用群は参照群とし，評価被験者数を55例とした．中止脱落を考慮し，SJP-0135群，チモロール群の目標被験者数を各群175例，併用群を58例，合計408例と設定した．5.検査・観察項目眼圧，最高矯正視力，眼科的所見（結膜・眼瞼・角膜），眼底，視野および血圧・脈拍数の各検査を表2のスケジュールで実施した．眼圧は，Goldmann圧平眼圧計で朝の点眼前を0時間値として8時?10時の間に測定し，点眼後は2時間値を測定した．有害事象は，治験薬を投与された被験者に生じたすべての好ましくないまたは意図しない疾病またはその徴候を収集した．治験薬との因果関係を否定できない場合表2おもな選択基準および除外基準おもな選択基準1）20歳以上の外来患者（日本人），性別不問2）両眼とも最高矯正視力が0.3以上3）観察期終了日（治療期開始日）の眼圧値が18.0mmHg以上31.0mmHg以下おもな除外基準1）緑内障に対する手術またはレーザー療法，内眼手術（各種レーザー療法を含む），角膜移植術または角膜屈折矯正手術の既往のある者2）コンタクトレンズの装用が必要な者3）高度の視野障害がある者4）スクリーニング検査日の過去180日以内に副腎皮質ステロイドの眼内注射，Tenon?下注射または結膜下注射を実施した者5）治験期間中に病状が進行するおそれのある網膜疾患を有する者6）原発開放隅角緑内障（広義），高眼圧症以外の活動性の眼科疾患を有する者7）がんに罹患している者，または重篤な全身性疾患（例：肝障害，腎障害，心血管系疾患，内分泌系疾患）を有する者8）脳血管障害，起立性低血圧，心血管系疾患などの循環不全を有する者9）気管支喘息，気管支痙攣もしくは重篤な慢性閉塞性肺疾患を有する，または既往のある者10）コントロール不十分な心不全，洞性徐脈，房室ブロック（II，III度）もしくは心原性ショックを有するまたは既往のある者11）肺高血圧による右心不全，うっ血性心不全，糖尿病性ケトアシドーシス，代謝性アシドーシスまたはコントロール不十分な糖尿病のある者12）ブリモニジン酒石酸塩または他のa2作動薬，チモロールマレイン酸塩または他のb遮断薬，本治験で使用する薬剤の成分に対し，アレルギーまたは重大な副作用の既往のある者13）緑内障・高眼圧症に対する治療薬，副腎皮質ステロイド，交感神経刺激薬，交感神経遮断薬，副交感神経刺激薬，モノアミン酸化酵素阻害薬，抗うつ薬，炭酸脱水酵素阻害薬，抗コリン作用を含む治療薬および眼局所の治療薬を使用する予定のある者14）その他，治験責任医師または治験分担医師が本治験への参加が適切でないと判断した者SCR注1前治療観察期治療期4週・現行治療（緑内障点眼薬の種類は問わない）または無治療・チモロールを点眼・観察期終了日の0時間値および2時間値の眼圧値が18mmHg以上31mmHg以下の場合，治療期へ移行する・SJP-0135群：SJP-0135＋プラセボチモロール群：チモロール＋プラセボ併用群：ブリモニジン＋チモロールを点眼注1：スクリーニング検査日図1治験デザインは副作用とした．6.併用薬および併用処置治験期間中は，表3の除外基準に抵触する薬剤および処置の併用は禁止した．7.評価方法および解析方法a.有効性有効性は，最大の解析対象集団（fullanalysisset：FAS）を主たる解析対象集団とした．主要評価項目は，治療期の投与4週における治療期開始日からの眼圧変化値（2時間値）とした．欠測値に対しては，lastobservationcarriedfor-ward（LOCF）によりデータを補完した．副次評価項目は，治療期の投与4週における眼圧値，治療期開始日からの眼圧変化値，眼圧変化率（それぞれの0時間値，2時間値，7時間値，0時間値と2時間値の平均値および0時間値と2時間表3検査・観察スケジュール観察期（4週）治療期（4週）Visit1Visit2Visit3中止脱落時スクリーニング検査日観察期終了日（治療期開始日）4週─測定時点（時間）─027027027同意取得○背景因子●●点眼●●最高矯正視力●●●●結膜・眼瞼・角膜所見●●●●●●眼圧●●●（●）●●（●）●●（●）眼底●●●視野●●●血圧・脈拍数●●●（●）●●（●）●●（●）点眼状況●●●有害事象○：スクリーニング実施前に文書による同意を取得した．（●）：7時間値を測定することに同意が得られた被験者について実施した．値と7時間値の平均値）とした．7時間値測定は，7時間値測定に同意が得られた被験者のみを対象とした．t検定（有意水準両側5％）によりSJP-0135群およびチモロール群の2群間で比較した．眼圧値については，治療期開始日と治療期の投与4週をpairedt検定（有意水準両側5％）により比較した．b.安全性安全性は，治療期に組み入れられたすべての被験者のうち，治験薬の投与を一度も受けなかった被験者，初診時（治療期開始日）以降の再来院がないなどの理由により安全性が評価できなかった被験者を除外した集団を安全性解析対象集団（safetyset：SS）とした．有害事象，最高矯正視力，結膜・眼瞼・角膜所見，眼底，視野，血圧および脈拍数を評価した．有害事象は，発現割合（発現例数/SS）を算出した．最高矯正視力，結膜・眼瞼・角膜所見，血圧および脈拍数は，治療期の治験薬投与前後を比較した．眼底および視野は，スクリーニング検査日からの悪化の有無について比較した．II結果1.被験者の構成同意を取得できた被験者は487例で，観察期としてチモロールの投与を開始したのは470例であった．このうち385例が無作為化され，治療期の投与を開始した．治験完了例は380例，治験未完了例は5例であった．治療期を開始した385例全例（SJP-0135群163例，チモロール群164例，併用群58例）をSSとした．このうち，治療期開始日以降の有効性評価が可能な検査データがなかった5例を除く380例（SJP-0135群159例，チモロール群163例，併用群58例）をFASとした．被験者背景（FAS）を表4に示した．2.有効性眼圧値ならびに治療期開始日からの眼圧変化値および眼圧変化率を表5に，治療期投与4週の眼圧変化値を図2に示した．主要評価項目である，治療期投与4週における眼圧変化値（2時間値）（LOCF）の平均は，SJP-0135群では?3.1±2.4mmHg，チモロール群では?1.8±2.1mmHgであり，統計学的に有意な差を認め（点推定値：?1.3mmHg，95％両側信頼区間：?1.8??0.9mmHg，p＜0.0001），SJP-0135群のチモロール群に対する優越性を検証できた．副次評価項目の治療期投与4週における眼圧値，眼圧変化値，変化率は，2時間値および0時間値と2時間値の平均で，SJP-0135群のチモロール群に対する統計学的に有意な差を認めたが，0時間値は両投与群間で統計学的に有意な差を認めなかった（いずれもp＜0.01）．測定時点に7時間値を含む7時間測定同意症例の結果についても，同様であった（いずれもp＜0.001）．SJP-0135群およびチモロール群で，治療期投与4週における眼圧値は，すべての測定時点で投与前と比較して，統計表4被験者背景（FAS）項目分類SJP-0135（n＝159）TIM（n＝163）併用（n＝58）合計（n＝380）性別男75（47.2）72（44.2）24（41.4）171（45.0）女84（52.8）91（55.8）34（58.6）209（55.0）年齢（歳）平均値±標準偏差62.0±12.462.1±12.861.7±14.7?最小値?最大値32?8722?8520?87?対象疾患注1原発開放隅角緑内障（広義）115（72.3）121（74.2）43（74.1）279（73.4）（有効性評価対象眼）原発開放隅角緑内障80（50.3）86（52.8）26（44.8）192（50.5）前視野緑内障35（22.0）35（21.5）17（29.3）87（22.9）高眼圧症44（27.7）42（25.8）15（25.9）101（26.6）緑内障治療薬注2有128（80.5）124（76.1）47（81.0）299（78.7）無31（19.5）39（23.9）11（19.0）81（21.3）眼局所の合併症注2有113（71.1）104（63.8）37（63.8）254（66.8）無46（28.9）59（36.2）21（36.2）126（33.2）眼局所以外の合併症有116（73.0）114（69.9）42（72.4）272（71.6）無43（27.0）49（30.1）16（27.6）108（28.4）例数（％），TIM：チモロール?：該当なし注1：対象疾患は下のように定義した．原発開放隅角緑内障：以下の（1），（2）を満たす者前視野緑内障：以下の（2）を満たし治療が必要と判断された者（1）緑内障性視野異常の存在，（2）緑内障性視神経乳頭の存在注2：左右眼どちらか一方でも該当した場合，有とした．表5眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率測定時点SJP-0135TIM併用0時間値治療期開始日眼圧値（mmHg）19.9±1.9（159）20.2±1.7（163）20.3±1.8（58）治療期投与4週眼圧値（mmHg）18.1±2.5＊（159）18.5±2.6＊（163）17.9±2.2（58）変化値（mmHg）?1.8±2.3（159）?1.7±2.0（163）?2.3±1.9（58）2時間値変化率（％）?8.8±11.0（159）?8.6±9.9（163）?11.5±9.0（58）治療期開始日眼圧値（mmHg）19.7±1.8（159）19.7±1.9（163）19.8±1.8（58）治療期投与4週眼圧値（mmHg）16.6±2.4＊†（159）17.9±2.7＊†（163）16.8±2.2（58）変化値（mmHg）?3.1±2.4†（159）?1.8±2.1†（163）?3.0±2.2（58）変化率（％）?15.7±11.4†（159）?9.2±10.7†（163）?14.9±10.0（58）7時間値治療期開始日眼圧値（mmHg）18.9±2.4（137）19.2±2.1（137）19.5±2.2（47）治療期投与4週眼圧値（mmHg）16.9±2.7＊†（136）18.1±2.5＊†（137）17.1±2.5（47）変化値（mmHg）?2.0±2.2†（136）?1.1±2.0†（137）?2.3±2.1（47）変化率（％）?10.1±10.9†（136）?5.4±10.1†（137）?11.8±10.1（47）0時間値と2時間値の平均値治療期開始日眼圧値（mmHg）19.8±1.7（159）20.0±1.7（163）20.0±1.7（58）治療期投与4週眼圧値（mmHg）17.4±2.2＊†（159）18.2±2.5＊†（163）17.4±2.1（58）変化値（mmHg）?2.5±2.0†（159）?1.8±1.8†（163）?2.7±1.9（58）変化率（％）?12.3±9.6†（159）?8.9±9.2†（163）?13.2±8.7（58）0時間値と2時間値と7時間値の平均値治療期開始日眼圧値（mmHg）19.5±1.8（137）19.7±1.7（137）20.0±1.8（47）治療期投与4週眼圧値（mmHg）17.2±2.2＊†（136）18.2±2.4＊†（137）17.4±2.1（47）変化値（mmHg）?2.4±1.7†（136）?1.5±1.6†（137）?2.5±1.8（47）変化率（％）?12.0±8.4†（136）?7.5±8.2†（137）?12.7±8.3（47）平均値±標準偏差（例数），TIM：チモロール＊：p＜0.0001（SJP-0135およびチモロールの眼圧値について，治療期開始日と治療期投与4週をpairedt検定で比較した．有意水準：両側5％）†：p＜0.01（SJP-0135vsチモロールt検定，有意水準：両側5％）00時間値2時間値－1－2－3－4－5－6■SJP-0135チモロール■併用7時間値（159）（163）（58）（159）（163）（58）（136）（137）（47）平均値±標準偏差，＊：p＜0.01（SJP-0135vsチモロールt検定，有意水準：両側5％）図2治療期投与4週の眼圧変化値（例数表6治療期副作用の発現割合安全性解析対象集団例数SJP-0135（n＝163）TIM（n＝164）併用（n＝58）副作用名注1件数例数（％）件数例数（％）件数例数（％）全体2218（11.0）77（4.3）55（8.6）眼障害2118（11.0）66（3.7）44（6.9）点状角膜炎44（2.5）33（1.8）11（1.7）眼刺激44（2.5）22（1.2）11（1.7）結膜充血44（2.5）11（0.6）22（3.4）角膜びらん22（1.2）00（0.0）00（0.0）眼部不快感22（1.2）00（0.0）00（0.0）結膜浮腫11（0.6）00（0.0）00（0.0）アレルギー性結膜炎11（0.6）00（0.0）00（0.0）羞明11（0.6）00（0.0）00（0.0）閃輝暗点11（0.6）00（0.0）00（0.0）眼そう痒症11（0.6）00（0.0）00（0.0）眼障害以外11（0.6）11（0.6）11（1.7）徐脈00（0.0）11（0.6）00（0.0）耳そう痒症11（0.6）00（0.0）00（0.0）傾眠00（0.0）00（0.0）11（1.7）TIM：チモロール．注1：副作用名はICH国際医薬用語集MedDRA/JVersion19.1のPT（基本語）を用いて分類した．学的に有意な変化を認めた（いずれもp＜0.0001）．測定時点に7時間値を含む7時間測定同意症例の結果についても，同様であった（いずれもp＜0.0001）．併用群の治療期投与4週における眼圧変化値（2時間値）の平均は，?3.0±2.2mmHgであり，SJP-0135群の眼圧下降効果と同程度であった．3.安全性本治験でSJP-0135群，チモロール群および併用群に発現した有害事象はそれぞれ39例（23.9％）54件，29例（17.7％）34件および11例（19.0％）12件で，各投与群の発現割合は同程度であった．このうち副作用は，それぞれ18例（11.0％）22件，7例（4.3％）7件，5例（8.6％）5件で，各投与群の発現割合は同程度であった．副作用の発現割合を表6に示した．おもな副作用は，SJP-0135群では点状角膜炎4例（2.5％），眼刺激4例（2.5％），結膜充血4例（2.5％），角膜びらん2例（1.2％）および眼部不快感2例（1.2％），チモロール群では点状角膜炎3例（1.8％）および眼刺激2例（1.2％），併用群では結膜充血2例（3.4％）であった．重度と判定された有害事象はいずれの投与群にもなく，中等度と判定された有害事象はSJP-0135群に3例（1.8％）3件，チモロール群に1例（0.6％）1件，併用群に2例（3.4％）2件であり，その他は軽度であった．有害事象による中止例，死亡例，重篤な副作用はなかった．バイタルサイン，身体的所見および安全性に関連する他の観察項目でも，臨床上問題となるような変動や所見に関連する副作用はなかった．III考按今回，SJP-0135の有効性を検証するにあたり，SJP-0135の有効成分の一つであり，わが国でプロスタグランジン関連薬とともに第一選択薬として広く使用されているチモロールを対照薬として用い，比較試験を行った．有効性に関しては，治療期投与4週における2時間値の眼圧変化値および眼圧変化率の比較の結果，SJP-0135群のチモロール群に対する統計学的に有意な差を認めた．また，測定時点に7時間値を含む日内眼圧下降効果の検討において，眼圧変化値および眼圧変化率はともに，SJP-0135群で治療期投与4週の2時間値，7時間値，0時間値と2時間値の平均および0時間値と2時間値と7時間値の平均のいずれにおいても統計学的に有意な差を認め，1日を通して良好な眼圧下降効果を確認した．さらに，眼圧変化値および眼圧変化率は全測定時点において，SJP-0135群と参照群とした併用群で同程度であった．これらのことから，SJP-0135はチモロール単剤から切り替えることで，追加の眼圧下降効果が得られること，ブリモニジンとチモロールの併用から切り替えることで薬剤数を減らしかつ同程度の眼圧下降効果が得られると考える．SJP-0135と同様にチモロールと第二選択薬の配合点眼剤として，ドルゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸塩点眼液（コソプト配合点眼液）およびブリンゾラミド/チモロールマレイン酸塩配合懸濁性点眼液（アゾルガ配合懸濁性点眼液）がわが国では販売されている．いずれの製剤においてもSJP-0135と同様に観察期にチモロール点眼液（1日2回）を点眼した国内第III相二重遮閉比較試験の報告がある．これらの治験開始時および終了時の2時間値の眼圧値（平均値±標準偏差）は，ドルゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸塩点眼液で20.58±2.07mmHg，18.04±2.79mmHg15），ブリンゾラミド/チモロールマレイン酸塩配合懸濁性点眼液20.7±2.5mmHg，17.5±3.3mmHg16,17）であった．一方，本治験では，SJP-0135群における治験開始時および治療期4週の2時間値の眼圧値（平均値±標準偏差）は19.7±1.8mmHg，16.6±2.4mmHgであった．このことから，SJP-0135は他の配合点眼薬と同様に，チモロール単剤からの切り替えにより良好な眼圧下降効果を示すことが期待される．安全性に関しては，有害事象の発現割合はSJP-0135群で23.9％，チモロール群で17.7％，併用群で19.0％に認め，各投与群の発現割合は同程度であった．副作用発現割合も3群間で同程度であり，いずれの群においても重篤な副作用は認めなかった．SJP-0135群で比較的発現割合の高かった副作用は点状角膜炎（2.5％）および眼刺激（2.5％）であったが，これらは0.1％ブリモニジン酒石酸塩点眼液（アイファガン点眼液0.1％）およびチモロール点眼液において既知の副作用であり，発現割合はチモロール群および併用群と同程度であった．このことから，4週間の使用ではSJP-0135の安全性はチモロール単剤および併用療法と同様に良好であると考える．以上の結果より，SJP-0135は原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症の患者に対して，既承認薬であるチモロール点眼剤に比べ眼圧下降効果は有意に高く，その効果は1日を通じて良好であること，さらに安全性に問題のないことを確認した．このことから，b遮断薬単剤からSJP-0135に変更することで，薬剤数および点眼回数を変えることなく，より高い眼圧下降効果を得ることができると考えられる．また，すでにa2作動薬およびb遮断薬を併用している場合は，SJP-0135に変更することで併用治療と同程度の治療効果が得られることに加え，薬剤数および総点眼回数が減ることで患者のアドヒアランスが向上すると考えられる．SJP-0135はa2作動薬であるブリモニジン酒石酸塩を有効成分として含有するわが国初の配合点眼剤である．ブリモニジン酒石酸塩は眼圧下降効果に相応しない視野維持効果が報告されていることから11），SJP-0135でも同様の効果が期待される．以上より，SJP-0135は緑内障治療において有用性の高い配合点眼液であると考える．文献1）MorizaneY,MorimotoN,FujiwaraAetal：IncidenceandcausesofvisualimpairmentinJapan：the?rstnation-widecompleteenumerationsurveyofnewlycerti?edvisu-allyimpairedindividuals.JpnJOphthalmol63：26-33,20192）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン第4版．日眼会誌122：5-53,20183）清水美穂，今野伸介，片井麻貴ほか：札幌医科大学およびその関連病院における緑内障治療薬の実態調査．あたらしい眼科23：529-532,20064）新井ゆりあ，井上賢治，塩川美菜子ほか：多施設による緑内障患者の治療実態調査2016年版─正常眼圧緑内障と原発開放隅角緑内障．臨眼71：1541-1547,20175）石澤聡子，近藤雄司，山本哲也：一大学附属病院における緑内障治療薬選択の実態調査．臨眼60：1679-1684,20066）溝上志朗：点眼アドヒアランスに影響する要因とその対処法．薬局65：1835-1839,20147）ChraiSS,MakoidMC,EriksenSPetal：Dropsizeandinitialdosingfrequencyproblemsoftopicallyappliedoph-thalmicdrugs.JPharmSci6：333-338,19748）FukuchiT,WakaiK,SudaKetal：Incidence,severityandfactorsrelatedtodrug-inducedkeratoepitheliopathywithglaucomamedications.ClinOphthalmol4：203-209,20109）BurkeJ,SchwartzM：Preclinicalevaluationofbrimoni-dine.SurvOphthalmol41（Suppl1）：S9-S18,199610）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とした臨床第III相試験─チモロールとの比較試験またはプロスタグランジン関連薬併用下におけるプラセボとの比較試験．日眼会誌116：955-966,201211）KrupinT,LiebmannJM,Green?eldDSetal：Arandom-izedtrialofbrimonidineversustimololinpreservingvisualfunction：resultsfromthelow-pressureglaucomatreat-mentstudy.AmJOphthalmol151：671-681,201112）LarssonLI：Aqueoushumor?owinnormalhumaneyestreatedwithbrimonidineandtimolol,aloneandincombi-nation.ArchOphthalmol119：492-495,200113）CoakesRL,BrubakerRF：Themechanismoftimololinloweringintraocularpressure：Inthenormaleye.ArchOphthalmol96：2045-2048,197814）2014年4月?2018年3月における縮瞳薬及び緑内障治療剤：局所用の使用状況．株式会社JMDC15）北澤克明，新家眞；MK-0507A研究会：緑内障および高眼圧症患者を対象とした1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩の配合点眼液（MK-0507A）の第III相二重盲検比較試験．日眼会誌115：495-507,201116）YoshikawaK,KozakiJ,MaedaH：E?cacyandsafetyofbrinzolamide/timolol?xedcombinationcomparedwithtimololinJapanesepatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.ClinOphthalmol8：389-399,201417）アゾルガ配合懸濁性点眼液添付文書．ノバルティスファーマ株式会社，2019◆＊＊

《第56回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科37（3）：332?335，2020?シンガポールから日本に一時帰国中に認められたMicrosporidiaによる角膜炎の1例鈴木崇＊1,2岡野喜一朗＊3鈴木厚＊1宇田高広＊1堀裕一＊2＊1いしづち眼科＊2東邦大学医療センター大森病院眼科＊3シンガポールラッフルズジャパニーズクリニック眼科ACaseofMicrosporidialKeratitisObservedinaJapanesePatientDuringaTemporaryReturnTriptoJapanfromSingaporeTakashiSuzuki1,2）,KiichiroOkano3）,AtsushiSuzuki1）,TakahiroUda1）andYuichiHori2）1）IshizuchiEyeClinic,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOmoriMedicalCenter,3）DepartmentofOphthalmology,Ra?esJapaneseClinicMicrosporidia（微胞子虫）による角膜炎は，東南アジアにおいて，土壌などが眼に混入することで発症する角膜炎であるが，わが国での報告は少ない．今回，シンガポールから一時帰国中に受診し，Microsporidiaによる角膜炎と診断できた1例を経験したので報告する．患者はシンガポール在住の11歳の日本人の男児．日本に一時帰国中に左眼の充血，疼痛を自覚し受診した．左眼結膜充血，角膜上皮内の顆粒状浸潤を数個認めた．患児の親から，シンガポールで所属しているサッカーチームでMicrosporidiaによる角膜炎が流行していることを聴取できたことから，本疾患を疑い，角膜擦過を施行した．擦過物の塗抹標本のグラム染色において2?3?mの無染色の卵型像を認めたため，Microsporid-iaによる角膜炎と診断した．抗菌点眼薬を投与し，3日後には改善傾向を確認した．直後にシンガポールに戻ることとなったため，点眼継続を指示した．その後，顆粒状浸潤，充血は消失した．今回，東南アジア在住の日本人の一時帰国中に診断できたMicrosporidiaによる角膜炎を経験した．東南アジアからの旅行者や一時帰国中の邦人などに顆粒状の上皮内浸潤を示す角膜炎を認めた場合，本疾患も考慮する必要がある．InSoutheastAsia,therearereportedcasesofmicrosporidialkeratitis（MK）duetosoilcontamination,yettherehavebeenfewreportsofMKinJapan.HerewereportthecaseofaJapanesepatientinwhomMKwasobservedduringatemporaryreturntriptoJapanfromSingapore.An11-year-oldJapaneseboylivinginSinga-porepresentedatourhospitalwiththeprimarycomplaintofpaininhislefteyeduringatemporaryreturntriptoJapan.Conjunctivalhyperemiainthelefteyeandseveralgranularin?ltrationsinthecornealepitheliumwereobserved.Amedicalinterviewofthesubjectrevealedthatseveralmembersofthehisa?liatedsoccerteaminSin-gaporewerediagnosedandtreatedasMK.SinceMKwassuspected,cornealabrasionwasperformed.TheGramstainofadirectsmearusingcornealscrapingshowed2-3?munstainedovoidimages,sohewasdiagnosedasMK.Hewastreatedwithantibacterialeyedropsandhisconditionappearedtoimprove,andhesubsequentlyreturnedtoSingapore.Afterreturninghome,thegranularin?ltrationandhyperemiadisappeared.WeexperiencedacaseofMKinaJapanesepatientresidinginSoutheast-AsiawhowasdiagnosedduringatemporaryreturntriptoJapan.Ifkeratitiswithgranularintraepithelialin?ltrationisobservedintravelersfromSoutheastAsia,orinJapanesereturningtoJapanfromSoutheastAsia,MKshouldbeconsidered.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）37（3）：332?335,2020〕Keywords：微胞子虫，角膜炎，顆粒状細胞浸潤，塗抹標本，輸入感染症．Microsporidia,keratitis,granularin?ltration,directsmear,importedinfectiousdisease.〔別刷請求先〕鈴木崇：〒792-0811愛媛県新居浜市庄内町1-8-30いしづち眼科Reprintrequests：TakashiSuzuki,M.D.,Ph.D.,IshizuchiEyeClinic,1-8-30Shonai,Niihama,Ehime792-0811,JAPAN332（84）0910-1810/20/\100/頁/JCOPYはじめにMicrosporidia（微胞子虫）はさまざまな動物や人の細胞内に寄生する単細胞真核生物の真菌に分類されており，胞子は1?40?m程度の卵形をしている．これまでに1,200種以上が知られており，昆虫，甲殻類，魚類，ヒトを含む哺乳類などに感染する病原体が多く含まれている．おもに免疫不全患者に多臓器疾患を引き起こす日和見病原体であるが，免疫正常者への感染報告もある1）．一方，Microsporidiaによる角膜炎（microsporidialkeratitis）は健常者においても認められ，インド，シンガポール，台湾において報告されている2?9）．Microsporidiaは水・土・家畜・昆虫などを介して人に感染するため，農業従事者，スポーツ選手，温泉利用者での報告例が多い2?9）．また，季節の影響もあり，夏に発症頻度が高いといわれている．リスクファクターとして，上記以外にも免疫抑制薬の使用歴，屈折矯正手術があげられる3）．臨床所見では軽度?中等度の充血が認められ，角膜像は多発性で斑状の上皮障害から角膜膿瘍までさまざまである．診断には塗抹標本の鏡検が有用といわれている3）．培養検査では増殖しないため検出できないが，PCR検査や生体共焦点顕微鏡検査は補助診断として利用されている5,10）．日本では現在のところ，2例報告されているのみである11?13）．今回，筆者らはシンガポールから一時帰国中に受診し，Microsporid-iaによる角膜炎と診断できた1例を経験したので報告する．I症例患者：11歳，男性．主訴：右眼充血，疼痛．現病歴：シンガポール在住で，サッカーチームに所属しており，土壌が眼に入った既往があった．シンガポールから日本（愛媛県新居浜市）に一時帰国中に左眼の充血，疼痛を自図1初診時細隙灯顕微鏡検査角膜のやや上方に散在する角膜上皮内の顆粒状の細胞浸潤を認める（?）．図2初診時細隙灯顕微鏡検査（フルオレセイン染色）細胞浸潤に一致して染色されている（?）．図3角膜病巣擦過物の塗抹検査（グラム染色）直径2?3?m卵形の無染色もしくはグラム陽性の卵型像（?）を認める．図4角膜擦過3日後の細隙灯顕微鏡検査顆粒状の細胞浸潤の減少を認める．覚し，いしづち眼科を受診した．患児の母親からシンガポールで所属しているサッカーチーム内でMicrosporidiaによる角膜炎が流行しているということを問診で聴取した．初診時所見：細隙灯顕微鏡検査で軽度の結膜充血に加えて，左眼の角膜上皮内にびまん性に散在する顆粒状の細胞浸潤を認め，細胞浸潤に一致して，フルオレセイン染色像を認めた（図1,2）．右眼には異常所見は認めなかった．経過：問診・前眼部所見より，Microsporidiaによる角膜炎を疑い，診断と治療の目的で病巣部角膜擦過を行い，治療用ソフトコンタクトレンズ（softcontactlens：SCL）装用を行った．角膜擦過物の塗抹標本を作製し，グラム染色を行い，検鏡を行ったところ，無染色からグラム陽性の直径2?3?m大の卵形の像を認めた（図3）．臨床所見と塗抹検査所見よりMicrosporidiaによる角膜炎と診断した．感染予防のため，0.5％モキシフロキサシンを1日4回点眼した．3日後受診時，浸潤病巣は減少していた（図4）．SCL装用と点眼を継続し，シンガポールラッフルズジャパニーズクリニック眼科へ紹介した．シンガポールに戻って受診したところ，角膜上皮内の浸潤は消失していたため，SCL装用・点眼は中止した．II考察Microsporidiaによる角膜炎は，非常にまれな角膜炎で，わが国では2例のみ報告されている11?13）．1例は，関節リウマチに合併した周辺部角膜潰瘍に対して長期間ステロイドを点眼していた後に，真菌性角膜炎とMicrosporidiaによる角膜炎が合併した症例で，日和見感染が疑われた．臨床所見は，角膜実質内に顆粒状の細胞浸潤を認めたが，抗真菌薬・消毒薬の点眼は効果がなく，表層角膜移植を行った．摘出した角膜を透過型電子顕微鏡で確認したところ，角膜実質内にMicrosporidiaの像を多数認めた12）．一方，別の症例では，角膜内皮移植術後に認めた角膜内にクリスタリン様の混濁を呈した症例で，戻し電顕でMicrosporidiaによる角膜炎と診断した13）．2症例とも角膜実質内に病変を認めた．海外での報告では，Microsporidiaによる角膜炎の臨床病型には，結膜炎を伴い角膜上皮内に斑状から顆粒状の病変がある上皮型と，角膜実質に細胞浸潤や膿瘍を示す実質型に分けられる．上皮型，実質型とも，結膜充血は軽度から中等度であると報告されている3,9,11）．Dasらは，インドにおいて277例のMicrosporidiaによる角膜炎を報告しているが，すべての症例が結膜炎とともに角膜上皮に斑状の上皮欠損を伴う上皮病変であり，診断はcalco?uorwhitestainとグラム染色によって行われていた3）．一方，角膜実質炎の病型として発症する症例も存在しているが，円板状角膜実質炎の病型を示している症例が多かった9）．本症例では，角膜上皮内に顆粒状の細胞浸潤を認めており，角膜上皮に病変がある上皮型であると考えられる．わが国では，海外でよく報告されているMicrosporidiaによる角膜炎の上皮型は，筆者らが調べた限り，報告例がない．海外では，ラグビーチーム内での発症など，土壌が眼に混入したのちに，上皮型のMicrosporidiaによる角膜炎が発症していることが多い7,8）．上皮型の鑑別疾患として，アデノウイルス結膜炎後の角膜上皮下浸潤やThygeson表層点状角膜炎が考えられる．上皮型のmicro-sporidialkeratitisでは，境界明瞭でかつ辺縁が整な小さな円状の細胞浸潤を示すため，アデノウイルス結膜炎後の淡くて境界不明瞭な角膜上皮下浸潤やThygeson表層点状角膜炎における不整形の細胞浸潤とは異なるため，細胞浸潤の状態で鑑別することが重要である．Microsporidialkeratitisの病態については，上皮型は上皮内に病原体が限局している状態で，実質型は病原体が角膜実質まで存在する状態と推測できる．Microsporidiaの増殖スピードがかなり遅いため，上皮型・実質型のいずれも慢性的な炎症を引き起こし，組織融解などの強い障害はないと思われる．近年，アジアでのmicrosporidialkeratitisの報告が増加している．現在，シンガポール，タイなどのアジア諸国に多くの日本人が居住しており，Microsporidiaによる角膜炎に罹患することも考えられる．そのため，アジアの在留日本人が，今回のように一時帰国中に本疾患を呈することも考えられる．さらに，アジアからの訪日外国人も増加しており，輸入感染症としても認められる可能性もあり，日本における本疾患の認知度を上げる必要があると思われる．Microsporidiaによる角膜炎の診断には，海外住居歴，渡航歴，土壌の混入などの問診や特徴的な臨床所見に加えて，角膜擦過物の塗抹標本検査が有用である3）．グラム染色では，染色性が不良で，無染色もしくは薄く青（陽性）か赤（陰性）に染まる．また，好酸性染色では真菌は染色されないのにMicrosporidiaは陽性に赤く染まることが特徴である．さらにファンギフローラ染色にも染まるため，カンジダなどの真菌との鑑別が重要であるが，カンジダは大きさが5?mで，菌糸から酵母形を示すが，Microsporidaの形は，卵型で大きさが2?3?mと細菌よりは大きく，カンジダよりは小さい．本症例の塗抹標本の観察では，好酸性染色やファンギフローラ染色は行っていないが，グラム染色で染まらない卵型像を呈し，Microsporidiaの特徴に一致した．本疾患を疑った場合は，積極的に塗抹標本検査を行う必要がある．Microsporidiaによる角膜炎の治療法はいまだに確立されていないのが現状である．軽度な症例の場合，自然治癒もありうると報告されているが2），症例によっては自然治癒しないこともあり，対処療法としては，アカントアメーバ角膜炎同様に擦過除去がもっとも有効といわれている3）．薬物治療では，駆虫薬であるアルベンダゾールやイトラコナゾールの全身投与，フルオロキノロン，ボリコナゾール，クロルヘキシジンの局所投与が有効という報告があるが，実際の効果は不明である3）．本症例では角膜擦過を行い，所見が消失した．とくに上皮型では，角膜擦過でMicrosporidiaを除去することが重要と思われる．Microsporidialkeratitisにおけるステロイドの使用については一定の見解が得られていないが，炎症自体が慢性的であり，また病原体の存在自体が臨床所見に反映していると思われるため，ステロイドによる所見の改善は少ないと思われる．今回シンガポール在留邦人の一時帰国中に診断できたMicrosporidiaによる角膜炎を経験した．東南アジアからの旅行者や同地域から帰国した邦人などにおいて，土壌の混入などの既往歴に加えて，角膜上皮内の顆粒状の浸潤を示す角膜炎を認めた場合，本疾患も考慮する必要がある．文献1）DidierES,WeissLM：Microsporidiosis：notjustinAIDSpatients.CurrOpinInfectDis24：490-495,20112）SharmaS,DasS,JosephJetal：Microsporidialkerati-tis：needforincreasedawareness.SurvOphthalmol56：1-22,20113）DasS,SharmaS,SahuSKetal：Diagnosis,clinicalfea-turesandtreatmentoutcomeofmicrosporidialkeratocon-junctivitis.BrJOphthalmol96：793-795,20124）AgasheR,RadhakrishnanN,PradhanSetal：Clinicalanddemographicstudyofmicrosporidialkeratoconjuncti-vitisinSouthIndia：a3-yearstudy（2013-2015）.BrJOphthalmol101：1436-1439,20175）FanNW,WuCC,ChenTLetal：Microsporidialkeratitisinpatientswithhotspringsexposure.JClinMicrobiol50：414-418,20126）ThanathaneeO,AthikulwongseR,AnutarapongpanOetal：Clinicalfeatures,riskfactors,andtreatmentsofmicro-sporidialepithelialkeratitis.SeminOphthalmol31：266-270,20167）TanJ,LeeP,LaiYetal：Microsporidialkeratoconjuncti-vitisafterrugbytournament,Singapore.EmergInfectDis19：1484-1486,20138）KwokAK,TongJM,TangBSetal：Outbreakofmicro-sporidialkeratoconjunctivitiswithrugbysportduetosoilexposure.Eye（Lond）27：747-754,20139）SabhapanditS,MurthySI,GargPetal：Microsporidialstromalkeratitis：Clinicalfeatures,uniquediagnosticcri-teria,andtreatmentoutcomesinalargecaseseries.Cor-nea35：1569-1574,201610）MalhotraC,JainAK,KaurSetal：Invivoconfocalmicro-scopiccharacteristicsofmicrosporidialkeratoconjunctivitisinimmunocompetentadults.BrJOphthalmol101：1217-1222,201711）友岡真美，鈴木崇，鳥山浩二ほか：真菌感染症を併発したMicrosporidiaによる角膜炎の1例．あたらしい眼科31：737-741,201412）川口秀樹，鈴木崇，宇野敏彦ほか：透過型電子顕微鏡にて病理像を観察したMicrosporidiaによる角膜炎の1例．あたらしい眼科33：1218-1221,201613）UenoS,EguchiH,HottaFetal：Microsporidialkeratitisretrospectivelydiagnosedbyultrastructuralstudyofformalin-?xedpara?n-embeddedcornealtissue：acasereport.AnnClinMicrobiolAntimicrob18：17,2019◆＊＊

《第24回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科37（3）：327?331，2020?全身疾患に起因する眼症状を有する患者の視機能障害と補助具による対処橋本佐緒里＊1荻嶋優＊1黒田有里＊1田中宏樹＊1井上順治＊1堀貞夫＊2井上賢治＊2＊1西葛西・井上眼科病院＊2井上眼科病院VisualImpairmentCausedbySystemicDiseaseandCopingwithVisualAidsSaoriHashimoto1）,YuOgishima1）,YuriKuroda1）,HirokiTanaka1）,JunjiInoue1）,SadaoHori2）andKenjiInoue2）1）NishikasaiInouyeEyeHospital,2）InouyeEyeHospitalはじめに糖尿病などの全身疾患を有する患者に，視力低下，視野異常，眼位異常，眼球運動障害などの視機能の低下をきたすことが知られている．厚生労働省「平成26年患者調査の概況」では糖尿病の総患者数は316万6,000人であり，前回（平成23年）の調査から46万人以上増加していた．社会の高齢化により，全身疾患を有する患者数は増加の一途をたどり，それに伴い全身疾患に起因する眼症状を訴える患者も増加している1）．西葛西・井上眼科病院（以下，当院）は，網膜・硝子体疾患の診断・治療を専門としており，糖尿病をはじめとする全身疾患を有する患者が多く来院し，これらの眼疾患に対応し〔別刷請求先〕橋本佐緒里：〒134-0088東京都江戸川区西葛西3-12-14西葛西・井上眼科病院Reprintrequests：SaoriHashimoto,NishikasaiInouyeEyeHospital,3-12-14Nishikasai,Edogawa-ku,Tokyo134-0088,JAPANている．当院ではさまざまな原因で起こる視機能の低下に対する治療の一環として，不自由さの改善のために遮光眼鏡や拡大鏡，プリズム眼鏡などの補助具に関する特殊検査の予約を設けている．検査の際に日常どのようなことに不自由を感じているのかを詳しく聞き取り，その訴えに応えるために適切な補助具を選定している．眼疾患ごとの補助具選定の特徴についてはこれまでも報告されているが，全身疾患に起因する眼症状とその対応に関する文献は少なく，竹田らは全眼疾患において処方された補助具の種類に差はなかったとし，上野らも処方された補助具はさまざまで，一定の傾向はなかったとしている2,3）．今回筆者らは，当院で受診した糖尿病をはじめとする全身疾患に起因する視機能障害を有する患者の眼症状を検討し，視機能の低下に対する治療の一環としてどのような補助具などを用いて対処したかについて疾患別に診療録から後ろ向きに調査した．また，全体の約半数を占めた糖尿病の症例では，網膜症なし，単純網膜症，増殖前網膜症，増殖網膜症の四つの病期に分け，各病期の眼症状と対処についても調査したので報告する．I対象および方法対象は2015年5月?2018年4月に当院で受診し，全身疾患に起因する視機能の低下で視機能検査を受けた患者83例（男性45名，女性38名，平均年齢68.4±12.9歳）である．方法は，診療録より眼症状を視力低下，羞明，視野異常，複視，色覚異常，変視に分け，これらの訴えに対してどのような対処をしたかについて疾患ごとに調べた．今回の調査では，白内障や緑内障，網膜色素変性症や加齢黄斑変性症などの眼疾患が原因で視機能検査を受けた症例や，原因が全身疾患と判別できない症例は対象から除外した．また，複数の全身疾患を有する症例に関しては，対象患者の重複がないよう視機能検査を受ける原因となった眼症状から，原因疾患を判別し検討した．II結果全身疾患に起因すると思われる視機能検査を受けた患者83例の疾患の内訳は，糖尿病が45例（54％）ともっとも多く，ついで頭蓋内疾患が19例（23％）であった．以下，高血圧8例（10％），精神疾患5例（6％），甲状腺疾患3例（4％），ミトコンドリア病2例（2％），原田病1例（1％）であった（表1）．眼症状は，視力低下40例，羞明31例，視野障害13例，複視31例であった（重複あり）（表2）．糖尿病患者のもっとも多かった眼症状は視力低下34例，ついで羞明が23例であった．視力低下の原因はおもに糖尿病網膜症による黄斑部の病変が27例と多く，ついで視神経萎縮が15例であった（重複あり）．頭蓋内疾患，高血圧，甲状腺疾患，ミトコンドリア病のもっとも多かった眼症状は複視であった．複視の原因は，頭蓋内疾患では脳出血後の後遺症，高血圧は外眼筋栄養血管の微小循環障害，甲状腺疾患は甲状腺機能異常による甲状腺眼症，ミトコンドリア病は慢性進行性外眼筋麻痺であった．精神疾患の眼症状は全例が羞明で，向精神薬濫用による薬剤性の眼瞼けいれんが原因であった．原田病はぶどう膜炎による視力低下であった．糖尿病と頭蓋内疾患は視力低下，羞明，視野異常，複視と眼症状が多岐にわたっていた．視機能検査でどのような対処を行ったかを疾患別に示す（表3）．糖尿病のもっとも多かった対処は視力低下，羞明に対して遮光眼鏡22例であった．頭蓋内疾患，高血圧，甲状腺疾患，ミトコンドリア病では複視に対してプリズム眼鏡が多かった．精神疾患では羞明に対して遮光眼鏡が多く，そのうち2例はクラッチ付きの遮光眼鏡が処方された．原田病は視力低下に対して拡大鏡の選定がされていた．糖尿病と頭蓋内疾患では矯正眼鏡，遮光眼鏡，拡大鏡・拡大読書器，プリズム眼鏡など，眼症状への対処も多岐にわたっていた．処方に至らなかった例では，元々持っている補助具を誤った方法で使用していたことが発覚し，使用方法を再度指導することで満足を得られた症例や，低視力の症例では検査を行っても患者が期待する見え方に至らず，現状と変化が得られないため処方をせずに様子をみた症例など，さまざまであった．視機能検査を行ったきっかけの内訳を示す（表4）．医師からのアプローチが疾患全体で31例（34％），視能訓練士からのアプローチが13例（16％），患者からのアプローチが36例（43％）であり，医療従事者からの提案がやや多い結果となった．ここからは約半数を占めた糖尿病45例を四つの病期に分け，各病期の眼症状と対処を示す．各病期の内訳は，網膜症なしが6例（13％），単純網膜症が5例（11％），増殖前網膜症が0例，増殖網膜症が34例（76％）であった（表5）．糖尿病の病期別の年齢，視力がよいほうの眼の矯正小数視力，眼症状と対処について示す（表6）．網膜症なしでは，小数視力が0.3?1.2，平均1.0と視力良好の症例が多かった．訴えた眼症状は外眼筋栄養血管の微小循環障害による複視が多く，対処はプリズム眼鏡が多かった．単純網膜症では，小数視力が0.08?0.8，平均0.5であった．増殖網膜症では，指数弁?小数視力1.0，平均0.3と，病期別のなかでもっとも視力が悪かった．単純網膜症の眼症状は黄斑部の病変による視力低下，羞明が多く，増殖網膜症の眼症状は黄斑部の病変や視神経萎縮による視力低下，羞明が多かった．対処は単純網膜症，増殖網膜症とも遮光眼鏡が多かった．増殖網膜症では全例が汎網膜光凝固術（pan-retinalphotocoagulation：PRP）施行後の症例であった．表1全身疾患の内訳（n＝83）頭蓋内甲状腺ミトコン表2疾患別眼症状の内訳（n＝83）頭蓋内甲状腺ミトコン症状の重複あり．表3疾患別対処の内訳（n＝83）頭蓋内甲状腺ミトコン拡大読書器眼鏡スコープITサポートとは電子情報支援技術を用いた障害者支援のことである．対処の重複あり．表4視機能検査に結びついたきっかけ（n＝83）表5糖尿病患者の病期分類（n＝45）医師視能訓練士患者不明網膜症なし単純網膜症増殖前網膜症増殖網膜症症例数3113366症例数65034表6糖尿病網膜症の病気別属性と眼症状および対処（n＝45）網膜症なし（6例）単純網膜症（5例）増殖網膜症（34例）年齢（平均）57?85歳（69歳）62?75歳（70歳）40?84歳（68歳）視力（平均）0.3?1.2（1.0）0.08?0.8（0.5）指数弁?1.0（0.3）眼症状（重複あり）視力低下1例複視5例視力低下3例羞明3例視野異常1例視力低下30例羞明20例視野異常5例複視1例対処（重複あり）矯正眼鏡2例プリズム眼鏡5例矯正眼鏡1例遮光眼鏡3例拡大鏡1例拡大読書器1例矯正眼鏡5例遮光眼鏡19例拡大鏡12例プリズム眼鏡1例タイコスコープ1例III考察今回調査した全身疾患では，糖尿病と頭蓋内疾患は眼症状が多岐にわたり，対処もさまざまであった．これは，糖尿病網膜症の重症度によっても病状が異なるためであり，頭蓋内疾患は障害部位によって視野障害や眼筋麻痺など影響される眼症状が異なるためである4?7）．今回の調査では高血圧疾患の眼症状のほとんどが複視であったが，視力低下を訴えた1例は高血圧由来の網膜静脈分子閉塞症による黄斑浮腫であったことから，高血圧による眼症状も多岐にわたることが考察される．糖尿病が原因で遮光眼鏡の検査を行った症例では，患者の好みの色を重視して選定されたものと，眩しさの軽減重視で選定されたものが半数ずつであった．そのため，今回の調査では色系統の傾向や特徴的な結果を得ることはできなかったが，乾らも遮光眼鏡の色や透過率において疾患による特異な傾向はなかったと報告している8）．糖尿病が原因で拡大鏡・拡大読書器の検査を行った症例では，読みたい文字の大きさや，使用距離，視力，視野など個々のニーズと眼症状によって選定が行われていた．今回の筆者らの調査では特徴的な結果は得られなかったが，乾らは拡大鏡の度数には視力と視野が大きく関係し，低視力者ほど度数が大きくなり，視野狭窄がある患者では，残存中心視野の大きさと形が拡大鏡の度数に関係したと述べている9）．これらのことから，患者一人一人によって異なる日常の不自由さを軽減するためには，どのような症状を抱えているのかを詳しく聴取し，患者の潜在的ニーズを汲み取ったうえで補助具の選定を適切に行う必要があると考える．眼症状に特徴がみられる疾患では，各疾患の眼症状が起こる原因をあらかじめ理解しておくことが，適切な補助具の選定に繋がると考える．ただし，眼症状に先入観をもつことなく，患者が訴える眼症状や日常の不自由さを理解したうえで対応することが，どのような場合でも重要であると考える．糖尿病では45例中28例に黄斑症がみられたが，色覚異常，変視は全疾患で訴えがみられなかった．これは「見づらい」「見えなくなった」など視力低下の眼症状に集約されたためと考えられる．見づらさの内容はさまざまで，眩しくて見づらい羞明，中心暗点などの視野異常，歪んで見づらい変視，霞みや老眼などを区別する必要がある．なかには低視力のため，歪みや色を判別できないと思われる症例もあった．また，糖尿病の眼症状では視力低下についで羞明が多くみられ，病期や視力に関係はみられなかった．これは，糖尿病に伴うさまざまな眼合併症のなかには羞明を訴える疾患が多いためと考えられる．一般に羞明の原因は，入射光路に光の散乱を引き起こす病変や，眼底に反射を増強する病変があることがあげられるが，その他，白内障手術，PRP施行後に羞明を訴えやすいとされている10）．今回の筆者らの調査でも糖尿病で羞明を訴えた症例は，黄斑症，視神経萎縮，PRP施行後で多くみられたが，同様の症例でも羞明の訴えがないこともあった．「視力低下」「羞明」に集約される眼症状の内容は多岐にわたるため，眼症状を見逃さないためにも問診の際は具体的に尋ねる必要がある．今回の調査結果で視機能検査を行った糖尿病の症例は45例であったが，網膜・硝子体を専門としている当院としては少ない印象を受けた．また，外来で問診を行う視能訓練士から視機能検査に結びついたきっかけは16％と低い結果であったことから，問診時の聞き取りをより積極的に行うことで視機能検査のきっかけが増え，適切な検査の実施と補助具の選定により患者のqualityoflife向上につながると考える．すでに補助具を使用している患者でも，とくに糖尿病に関しては全身状態によって眼症状が変化しやすいため，再度選定が必要である症例は少なくない．また，視機能検査の際の聞き取りにて補助具を誤って使用していたことが発覚した症例も数例あったことから，選定後の使用状況の確認も重要であると考える．今回の調査では，診療録から後ろ向きに検討を行ったため，患者のその後の満足度については調査できなかった．問診時に使用状況の確認を行うことで満足度も測れるため，今後の課題としたい．今回糖尿病などの全身疾患に起因する眼症状とその対応について調査を行った．患者が抱えるさまざまな眼症状による不自由さを理解し，治療の一環として適切な検査の実施と補助具の選定などを援助する必要があることがわかった．文献1）KnudtsonMD,KleinBE,KleinR：Age-relatedeyedis-ease,visualimpairment,andsurvival：theBeaverDamEyeStudy.ArchOphthalmol124：243-249,20062）竹田宗泰，竹田峰陽：糖尿病網膜症患者に対する視覚補助具の有用性．眼紀54：947-951,20033）上野恵美，柴田拓也，黒田有里ほか：当院のロービジョンケアにおける糖尿病網膜症患者と他の疾患患者との比較．あたらしい眼科33：115-118,20164）宮本和明：眼球運動麻痺をみたら．あたらしい眼科30：753-759,20135）田口朗：複視と全身疾患．あたらしい眼科27：917-923,20106）大鹿哲郎，大橋裕一：麻痺性斜視，特殊な斜視の治療．専門医のための眼科診療クオリファイ22：275-277,20147）中村桂子：糖尿病によるロービジョン患者のものの見え方，見えにくさの評価．看護技術48：34-40,20028）乾有利，宇津木航平，河端陽子ほか：真生会富山病院アイセンターにおける遮光眼鏡処方の傾向．臨眼70：543-548,20169）乾有利，永森麻菜美，植田芳樹ほか：ロービジョン外来で処方した拡大鏡の倍率と患者の視機能の検討．臨眼72：551-556,201810）南稔浩，中村桂子，澤ふみ子ほか：大阪医科大学における遮光眼鏡の検討．日視会誌36：133-139,2007◆＊＊