あたらしい眼科

加齢黄斑変性の網膜再生医療RegenerativeMedicineforTreatingAge-relatedMacularDegeneration前田亜希子＊はじめに加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）の治療には，抗VEGF療法，レーザー治療，硝子体出血に対する硝子体手術などがあり，これらの治療により視力予後の改善が期待できる疾患となっている．しかしながら，現在の治療には限界があり，新規治療の確立が期待されている．本稿では国内外で開発が進められている網膜再生医療について解説する．I加齢黄斑変性における再生医療の目的AMDでは，環境因子や遺伝因子などが複雑に影響することにより，網膜色素上皮（retinalpigmentepitheli-um：RPE）細胞に変化が起こることが知られている．RPE細胞はさまざまな役割を担っており，その破綻が，滲出型AMDの病態である脈絡膜新生血管の増殖や，萎縮型AMDの病態である視細胞変性につながることが知られている．このため，再生医療として正常RPE細胞を病巣へ移植することにより脈絡膜や視細胞への影響を軽減または停止できることが期待され，AMDの治療となりうることが示唆されている．II網膜色素上皮細胞の役割RPE細胞は六角形を呈し，隣りあうRPE細胞間でタイトジャンクションを形成し，単一単層膜として視細胞と脈絡膜の間に位置している．タイトジャンクションによりバリア機能を有し，血液網膜関門を形成し網膜内恒表1網膜色素上皮（RPE）細胞の機能と役割常性の維持に重要な役割を担っている．また，RPE細胞内のメラニン顆粒は光の吸収にかかわっている．RPEを介して脈絡膜血管と神経網膜間の物質輸送が行われており，電解質や栄養成分の供給・排出にかかわっている．そのほかにも表1に示す通り，多くの重要な生理学的機能と役割を担っていることから，RPEは神経網膜維持に不可欠であり，その機能不全や欠損は視細胞変性や炎症などを引き起こし，AMDをはじめとする網膜疾患の原因になっている．近年，RPE細胞を多能性幹細胞から分化・誘導して得ることが可能となり，AMDに対するRPE細胞移植治療の確立が現実的なものとなっている．III多能性幹細胞とiPS細胞多能性幹細胞とは，生体のさまざまな細胞・組織に分化する分化万能性と，その細胞自体も増殖することができる自己複製能を併せもつ細胞のことである．胚性幹細◆AkikoMaeda：理化学研究所生命機能科学研究センター網膜再生医療研究開発プロジェクト，神戸アイセンター病院〔別刷請求先〕前田亜希子：〒650-0047神戸市中央区港島南町2-2-3D棟5F理化学研究所生命機能科学研究センター網膜再生医療研究開発プロジェクト（0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（29）277多能性誘導因子図1iPS細胞作製方法体細胞に多能性誘導因子の遺伝子を導入することによりiPS細胞が得られる．（文献2より引用）Bar：200?mBar：200?m図2iPS細胞コロニー（a）とiPS細胞から分化・誘導されたRPE細胞（b）胞（embryonicstemcell：ES細胞）と，iPS細胞（inducedpluripotentstemcell）が知られている．1981年にEvansらが胚盤胞期の胚の一部である内部細胞塊から，多能性幹細胞であるES細胞の作製に成功している1）．iPS細胞は人工的に作りだされた多能性幹細胞のことで，2006年に京都大学の山中伸弥研究室が皮膚から採取した線維芽細胞へ四つの遺伝子を導入することでiPS細胞が得られることを発表した（図1）2）．これらの細胞は体内のどんな細胞にも分化することが可能であることから万能細胞とよばれることもあり，再生医療や創薬研究への応用が期待されている．AMDの次世代治療として，これら多能性幹細胞から分化・誘導して得たRPE細胞を用いた再生医療が試みられている．IV網膜色素上皮細胞の分化・誘導2002年に理化学研究所の笹井芳樹研究室が中枢神経の分化誘導中に得られる色素上皮細胞がRPE細胞であることを偶然発見し3），2004年には理化学研究所の高橋政代研究室でサルES細胞から得られたRPE細胞を網膜疾患モデルラットに移植している4）．これまでに分化・誘導方法の詳細が検討され，現在ではES/iPS細胞から治療に使用可能な臨床グレードのRPE細胞を再現性をもって製造できるまでになっている（図2）．今後は自動培養技術を用いた大量培養，事業化に向かうことが予測されている．V網膜色素上皮細胞と加齢黄斑変性の病態1.加齢により起こるRPE細胞変化加齢により，RPE細胞とその近傍ではさまざまな変化があらわれる（図3）．RPE細胞層下にはドルーゼンの蓄積がみられる．AMD発症の危険因子としてアポリポプロテインE（apolipoproteinE：APOE）やATP結RPE：網膜色素上皮細胞OS：視細胞外節：ファゴソーム：リポフスチン顆粒図3加齢によるRPE細胞の変化加齢により，ドルーゼン，ファゴソームやリポフスチン顆粒の増加，炎症細胞浸潤などが観察されるようになる．合カセットトランスポーター（ATP-bindingcassetteproteinA1：ABCA1）などの脂質代謝にかかわる遺伝子の遺伝子多型が知られていることなども含め，ドルーゼン蓄積と脂質代謝異常の関連が示唆されている．また，RPE細胞内ではファゴソームやリポフスチン顆粒の増加，視細胞層から網膜下にかけてはミクログリアやマクロファージなどの炎症細胞浸潤が観察されている．これらの変化はいずれもAMDの発症・病態の理解に重要であると考えられている．2.ストレス応答とVEGF血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfac-604020001234ストレス下培養（培養日）図4ストレスによるVEGF産生亢進6004002000tor：VEGF）はマクロファージなど炎症細胞を含むさまざまな正常細胞で産生され，血管の発生・維持に重要な役割を担っている．RPE細胞は眼内における主要なVEGF産生細胞である．適正なVEGF濃度は生体恒常性の維持に必須であるが，ストレス応答の結果としてVEGF産生亢進が起こり，さまざまな病態に関与することが知られている．RPE細胞に酸化ストレスをはじめとするストレスが加わることによりVEGF産生亢進がみられる（図4）．RPE細胞におけるVEGF産生亢進が脈絡膜新生血管の増殖に関与することが解明されており，近年では，抗VEGF療法が脈絡膜新生血管を伴うAMDのファーストライン治療となっている．ストレス誘導を目的として培養液中A2E（10?M）存在下においてiPSC-RPE細胞の培養を行った．VEGF産生亢進と細胞死の増加が観察される．（文献14より引用）3.A2Eや他の脂質の関与加齢眼においてはリポフスチン顆粒が顕著化することが知られている．リポフスチン顆粒の主要成分はビスレチノイド（A2E）であることが同定されている5）．A2EはビタミンA代謝回路（視覚サイクル）の副産物で，ビタミンA代謝中間体であるall-trans-retinalが2分子と網膜に豊富に含まれる脂質phosphatidylethanolamineが1分子の割合で縮合した化合物である（図5）．加齢とともにRPE細胞におけるA2E蓄積は増大し，AMDのall-trans-retinal図5A2Eの構造とRPE細胞における蓄積A2Eは視覚回路の副産物としてビタミンA代謝中間体であるall-trans-retinalより生合成される．遺伝子ノックアウトマウスにおいてA2E蓄積はRPE細胞内にびまん性に観察される．（文献15より引用）病態に関与することが示唆されている．A2E蓄積マウスにおいては，AMD様の変化が観察され，酸化ストレス増大や炎症が観察されている6,7）．これら以外にもRPE細胞の機能異常がAMDの病態と深くかかわることが報告されている．VI加齢黄斑変性におけるRPE細胞治療の試み上述のように，RPE細胞の加齢変化により網膜の恒常性維持破綻をもたらすことから，正常RPE細胞を移植・補充することによりAMDを治療するという試みがある．1990年代には胎児を含む他人からのRPE細胞がAMD患者に移植されたが，移植片の拒絶が問題となった8）．その後，患者眼において，患者自身のRPE細胞と脈絡膜を移植片として病変部に移動する手術が行われ，一定の結果を得ることができている9）．この結果から，RPE細胞移植がAMDの治療になり得ることが強く示唆された．VII多能性幹細胞を用いたRPE細胞治療の試み2012年にSchwartzらによってヒトES細胞から得たRPE（hESC-RPE）細胞移植が萎縮型AMDとStar-gardt病（遺伝性若年性黄斑変性）患者に行われた10）．移植RPE細胞は腫瘍形成などの異常な細胞増殖や，免疫系の活性亢進を引き起こすことなく，生着することが報告されている．hESC-RPE細胞移植による視力改善傾向も観察されており，hESC-RPE細胞移植の安全性と有効性が報告されている．2014年に理化学研究所の高橋らと神戸市立医療センター中央病院の栗本康夫らが滲出型AMD患者の皮膚細胞からiPS細胞を作製し，RPE細胞を分化・誘導し，iPSC-RPE細胞シートとして患者本人の網膜下に移植している（図6）11）．この自家iPSC-RPE細胞シート移植では，免疫抑制薬の使用なく，良好な移植片の生着が確認されている．視細胞が残存していない領域へのRPE細胞移植であったため，視力改善はみられなかったもの神経網膜RPE脈絡膜病変除去RPE移植図6人類初のiPSC?RPE細胞移植での手順網膜下の新生血管と変性RPE細胞よりなる病変を除去し，iPSC-RPE細胞シートが移植された．（文献11より引用）の，移植後には抗VEGF療法の必要はなく，視力維持ができている．また，移植片下の脈絡膜は他の部位に比べて優位に維持されることも確認されている12）．これらの結果から，自家iPSC-RPE細胞シート移植の安全性と有効性が示された．一方で，自家移植では移植細胞作製にかかる時間やコストの問題が浮き彫りになった．そこで最近，免疫学的拒絶反応に重要なHLA型を適合させた他家iPS細胞からRPE細胞を作製し，滲出型AMD患者5名に対して他家iPSC-RPE細胞移植を行っている．iPS細胞は京都大学iPS細胞研究所CiRAより理化学研究所に提供され，RPE細胞が作製され，患者への移植は神戸市立医療センター中央市民病院と大阪大学医学部附属病院で行われている．この移植ではHLA適合他家RPE細胞が免疫系に与える影響とその制御に関して経過観察することが主要な目的であった．5例中1例において免疫系の活性亢進がみられたが，免疫活性を予測するリンパ球移植細胞混合培養検査の開発とTenon?下ステロイド注射（局所ステロイド治療）により，その反応を制御することが可能であり，HLA適合図7iPS細胞より分化・誘導された立体網膜他家iPSC-RPE細胞移植が将来の治療になりうる可能性が示されている．VIII加齢黄斑変性における再生医療の展望わが国において，すでに自家RPE細胞移植，さらに他家HLA型適合RPE細胞移植が他施設研究として行われており，治療への道筋が整ってきている．また，移植RPE細胞の安全性と有効性が確認されている．今後は，移植細胞作製の事業化に加え，治療に適した患者側要因の検索・同定や，移植患者数を増やすことによるデータの収集・解析が必要になっていくであろう．RPE細胞に加え，2011年には理化学研究所の笹井芳樹研究室により，ES細胞から視細胞層を含む立体網膜を分化・誘導できることが報告され13），現在ではiPS細胞からも立体網膜を作製することが可能となっている（図7）．RPE移植と同時に視細胞を移植することにより，視機能を回復しようとする試みが国内外で行われている．おわりにこれまでの研究から，AMDの病態理解が進み，新しい治療法が開発されてきている．網膜再生医療はAMDに対する治療の選択肢を増やすだけでなく，既存の治療や開発中の他の治療との併用によって，良好な視機能維持が期待でき，よりよい医療提供を可能にするものと思われる．文献1）EvansMJ,KaufmanMH：Establishmentincultureofplu-ripotentialcellsfrommouseembryos.Nature292：154-156,19812）TakahashiK,YamanakaS：Inductionofpluripotentstemcellsfrommouseembryonicandadult?broblastculturesbyde?nedfactors.Cell126：663-676,20063）KawasakiH,SuemoriH,MizusekiKetal：Generationofdopaminergicneuronsandpigmentedepitheliafrompri-mateEScellsbystromalcell-derivedinducingactivity.PNAS99：1580-1585,20024）HarutaM,SasaiY,KawasakiHetal：Invitroandinvivocharacterizationofpigmentepithelialcellsdi?erentiatedfromprimateembryonicstemcells.InvestigOphthalmolVisSci45：1020-1025,20045）EldredGE,LaskyMR：Retinalagepigmentsgeneratedbyself-assemblinglysosomotrophicdetergents.Nature361：724-726,19936）KohnoH,ChenY,KevanyBMetal：Photoreceptorpro-teinsinitiatemicroglialactivationviaToll-likereceptor4inretinaldegenerationmediatedbyall-trans-retinal.JBiolChem288：15326-15341,20137）MaedaA,MaedaT,GolczakMetal：Retinopathyinmiceinducedbydisruptedall-trans-retinalclearance.JBiolChem283：26684-26693,20088）AlgverePV,GourasP,DafgardKoppE：Long-termout-comeofRPEallograftsinnon-immunosuppressedpatientswithAMD.EurJOphthalmol9：217-230,19999）vanZeeburgEJ,MaaijweeKJ,MissottenTOetal：Afreeretinalpigmentepithelium?choroidgraftinpatientswithexudativeage-relatedmaculardegeneration：resultsupto7years.AmJOphthalmol153：120-127,201210）SchwartzSD,RegilloCD,LamBLetal：Humanembry-onicstemcell-derivedretinalpigmentepitheliuminpatientswithage-relatedmaculardegenerationandStar-gardt’smaculardystrophy：follow-upoftwoopen-labelphase1/2studies.Lancet385：509-516,201511）MandaiM,WatanabeA,KurimotoYetal：Autologousinducedstem-cell-derivedretinalcellsformaculardegen-eration.NEJM376：1038-1046,201712）TakagiS,MandaiM,GochoKetal：Evaluationoftrans-plantedautologousinducedpluripotentstemcell-derivedretinalpigmentepitheliuminexudativeage-relatedmacu-lardegeneration.OphthalmolRetina10：850-859,201913）EirakuM,TakataN,IshibashiHetal：Self-organizingoptic-cupmorphogenesisinthree-dimensionalculture.Nature472：51-56,201114）ParmarVM,ParmarT,AraiEetal：A2E-associatedcelldeathandin?ammationinretinalpigmentedepithelialcellsfromhumaninducedpluripotentstemcells.StemCellRes27：95-104,201815）PalczewskaG,MaedaT,ImanishiYetal：Noninvasivemulti-photon?uorescencemicroscopyresolvesretinolandretinal-condensationproductsinmouseeyes.NatureMed16：1444-1449,2010

遺伝子情報を活用した個別化医療と遺伝子治療GeneTherapyandPrecisionMedicineUtilizingGeneticInformation山城健児＊はじめに滲出型加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegenera-tion：AMD）に対しては抗血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）療法を行うのが一般的であるが，一部の患者では抗VEGF薬に対する反応が悪く，治療を行っても視力の改善が得られないことがある．また，抗VEGF療法が有効でも治療後すぐに再発をきたす患者もあり，頻回の投与を要する患者も少なくない．実際には追加治療が遅れることよって視力予後が不良となる患者は多く，最近の大きな問題となっている．そこで，それぞれの患者の遺伝子を調べることによって治療反応性や予後を予測して，最適な治療方針を選択しようという試みや，抗VEGF作用をもつ蛋白を遺伝子導入することによって半永久的に分泌させ続けようという試みが行われている．また，これまでにAMDと診断してきた患者の一部は，脈絡膜が厚いパキコロイドという状態が原因となって脈絡膜新生血管を生じているpachychoroidneovasculopathyと診断すべきものであったということが明らかになってきたことで，AMDの治療が大きく変わりつつある．I遺伝子情報を活用した個別化医療AMDは単一の遺伝子に生じた変異が原因となって発症するような，いわゆるMendel遺伝病ではなく，加齢や喫煙といった環境因子や複数の遺伝子の変異・多型が発症しやすさに影響を与えている多因子疾患である．2005年にCFHやARMS2/HTRA1といった遺伝子の変異・多型がAMDの発症に大きく影響を与える感受性遺伝子であるということが発表されて以来，AMDの自然経過や治療反応性に影響を与えている遺伝子がないかどうかを調べる研究が盛んに行われてきた．現時点で，片眼にAMDを発症した患者に対しては，ARMS2/HTRA1の遺伝子配列を調べるだけで，僚眼のAMD発症が予測できるということは間違いないと考えられる1）．さらにARMS2/HTRA1の遺伝子配列を調べると，光線力学療法後の視力改善の度合いも予測できるかもしれない（表1）．しかし，抗VEGF療法の反応性やその後の視力経過を予測できるような遺伝子はまだ発見されていない．これまでにCFH，ARMS2/HTRA1，VEGFA遺伝子については20報以上の研究結果が報告されているが，再現性のある結果は報告されていないため，少なくともこの三つの遺伝子が抗VEGF療法に対する反応性やその後の視力経過を予測するために使える可能性は低そうである．全ゲノム関連解析も行われているが2,3），明らかな関連が確認された遺伝子多型は報告されておらず，一つの遺伝子がAMDの抗VEGF療法の効果に大きく影響している可能性は低いのかもしれない．最近になって，後述するように今までにAMDと診断してきた症例の一部はpachychoroidneoasculopathyという異なった遺伝子背景をもつ一群であったことが判明した．AMDをpachychoroidneovasculopathyとpachychoroidneo-◆KenjiYamashiro：大津赤十字病院眼科〔別刷請求先〕山城健児：〒520-8511滋賀県大津市長等1-1-35大津赤十字病院眼科（0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（23）271表1遺伝子多型とAMDとの関連遺伝子AMD発症僚眼の発症PDT後の視力経過抗VEGF療法後の視力経過CFH関連あり───ARMS2/HTRA1関連あり関連あり関連ありそう─図1PachychoroidのOCT画像図2Pachychoroid系疾患の進行図3CFH遺伝子多型と疾患発症との関係vasculopathyではないものとに分けて遺伝子研究をすることで，個別化医療（precisionmedicine）に活用できる遺伝子が発見できるのかもしれない．IIPachychoroid疾患の遺伝子的背景AMDは本来ドルーゼンを背景にして発症するものであると考えられており，白人のAMD眼にはドルーゼンが認められることが多い．一方で，アジア人ではドルーゼンがない眼にAMDが発症することが多いにもかかわらず，アジア人のAMDは白人のAMDと同様のものとして扱われてきた．光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）の進歩に伴って，脈絡膜の状態が詳細に観察できるようになった．2009年にはOCTを使って中心性漿液性網脈絡膜症（centralserouschorioretinopathy：CSC）患者の脈絡膜を観察した結果，CSCの脈絡膜が厚いということが明らかになり，この厚い脈絡膜がCSCの発症要因となっているのかもしれないと考えられるようになった4）．最近になってこの脈絡膜が厚い状態をpachy-choroidとよんで（図1），pachychoroidを背景として発症する疾患群をpachychoroid疾患群としてとらえようという考え方が提唱されてきた．そのおもなものはCSC，pachychoroid色素上皮症，pachychoroidneovas-culopathy，pachychoroidgeographicatrophyである（図2）．Pachychoroid色素上皮症は不全型CSCのようなものであると考えられており，網膜色素上皮には障害が生じているものの，漿液性網膜?離が認められないものをさす．漿液性網膜?離の既往があった場合にはCSCと診断することになる5）．CSCやpachychoroid色素上皮症からは脈絡膜新生血管や地図状萎縮が生じることがあり，前者がpachychoroidneovasculopathy，後者がpachychoroidgeographicatrophyである6,7）．遺伝子的な背景を比較すると，CFH遺伝子の多型については，AMDを発症しやすい遺伝子型をもっているとpachychoroidになりにくく，pachychoroidになりやすい遺伝子型をもっているとAMDにはなりにくいということがわかってきている8（）図3）．Pachychoroidとドルーゼンを背景にしたAMDとは，CFH遺伝子という図4CFH遺伝子とCSCの経過との関係表2遺伝子治療の方法と対象疾患治療方法単一遺伝子疾患（Mendel遺伝病）多因子疾患機能喪失型変異機能獲得型変異遺伝子修復○○×機能喪失型変異の導入×○×正常遺伝子の導入○△×治療保護作用の導入○○○観点からみると正反対の疾患群であると考えられる．IIIPachychoroid疾患の個別化医療と考えられる．IV遺伝子治療CSCの多くは大幅な視力低下をきたすことなく自然治癒することが多いが，その後にpachychoroidneovas-culopathyに進行してしまうと視力予後が悪くなる．このCSCからpachychoroidneovasculopathyへの進行が，CFH遺伝子を調べることで予測できるかもしれない．最近の研究では，CSC患者のCFH遺伝子の多型を調べた結果，AMDを発症しにくい遺伝子型をもっているとCSCが自然治癒しやすく，pachychoroidneovasculopa-thyへは進行しにくくなり，AMDを発症しやすい遺伝子型をもっているとCSCが自然治癒しにくく，pachy-choroidneovasculopathyに進行しやすくなるということがわかってきた9（）図4）．CSCに対しては初診時にCFH遺伝子を調べて，自然治癒しやすい遺伝子型をもっている患者に対しては，まずは経過観察をして，自然治癒しにくい遺伝子型をもっている患者に対しては早めに治療を検討するほうがよいのかもしれない．また，自然治癒しにくい遺伝子型をもっている患者に対しては，早期に治療を行うことでpachychoroidneovasculopa-thyへの進行予防まではできなくても，pachychoroidneovasculopathy発症後の重症度を軽減できる可能性はあるため，今後，前向き研究で確認していく必要がある最近ではAMDに対する遺伝子治療も注目されはじめている．遺伝子治療という言葉をみると，変異が生じている遺伝子を修復することによって治療をめざす場合だけを遺伝子治療とよぶと考えそうになるが，実際には変異遺伝子はそのままにしておいて，新たな遺伝子を導入することで治療効果をめざすものが多い（表2）．また，遺伝子の変異によって異常な機能をもつ蛋白が生じることが疾患の原因となっている場合には，さらに変異を生じさせてその蛋白の機能を喪失させたり，蛋白そのものを喪失させることによって治療効果を狙うこともある．AMDは多因子疾患であるため，遺伝子を修復することで治療をめざすような疾患ではない．多くのAMD患者には抗VEGF療法は有効であるが，その一部では黄斑部の滲出性変化が消退した状態（drymacula）を維持するために抗VEGF薬の頻回投与が必要となることが問題となっているため，網膜色素上皮細胞に遺伝子を導入して，抗血管新生作用を産生させ続けようという遺伝子治療が試みられている（表3）．遺伝子の導入方法としてはウイルスが細胞に感染する機序を利用するものが多く，ウイルスベクターとしてはアデノ随伴ウイルス（adeno-associatedvirus：AAV）やレンチウイルスが表3AMDに対する遺伝子治療薬剤名ベクター導入物投与経路RGX-314AAV8antiVEGFfabPPV＋subretinalinjectionADVM-022AAV2.7m8a?iberceptIntravitrealinjectionADVM-032AAV2.7m8ranibizumabIntravitrealinjectionAAV2-sFLT01AAV2sFlt11.Intravitrealinjection2.PPV＋subretinalinjectionrAAV.sFLT-1rAAVsFlt1PPV＋subretinalinjectionRetinostatLentivirusEndostatin/angiostatinPPV＋subretinalinjectiona?iberceptsolubleVEGFR1（sFlt1）VEGFR1VEGFR2（Flt1）（Flk1,KDR）図5VEGFと結合する薬剤と受容体広く用いられている．エンドスタチンやアンジオスタチンには血管新生抑制作用があるため，レンチウイルスを使ってこれらが15人のAMD患者に網膜下投与されたことがある．しかし，視力や網膜厚に対しては有意な治療効果は確認できなかった10）．また，VEGFの受容体には細胞膜から遊離して存在するsFlt1とよばれるものがあり，sFlt1がVEGFと結合すると，細胞表面にあるVEGF受容体への結合を阻害することになる（図5）．そこでアデノウイルスをベクターとして使って，sFlt1を導入しようという治療も試みられた11,12）．投与経路としては硝子体注射または硝子体手術（parsplanavitrectomy：PPV）時の網膜下投与が採用されたが，いずれも臨床的に有効であることが証明できそうな結果は得られていない．ただし，上述の試験の結果によって遺伝子治療の安全性は確認されており，導入効率の改善などによって，AMDに対する遺伝子治療は実現できるのではないかと考えられるようになった．最近ではラニビズマブのような抗VEGF抗体の抗原接着部位（Fab）だけを導入したり，アフリベルセプトと同様の構造をもつ蛋白を導入したりすることで，AMDを治療しようとする研究が進んでいるADVM-022は2018年から2年間のphase1studyが始まっており，RGX-314については2019年3月から5年間の長期経過を前向きに観察する研究が始まっている．おわりにAMDに対する抗VEGF療法が一般的になってきたことで，問題点も明らかになってきた．遺伝子情報を活用した個別化医療や遺伝子治療によって，AMD患者の視力予後がさらに改善していくことが期待される．文献1）TamuraH,TsujikawaA,YamashiroKetal：AssociationofARMS2genotypewithbilateralinvolvementofexuda-tiveage-relatedmaculardegeneration.AmJOphthalmol154：542-548,20122）YamashiroK,MoriK,HondaSetal：Aprospectivemul-ticenterstudyongenomewideassociationstoranibizum-abtreatmentoutcomeforage-relatedmaculardegenera-tion.SciRep7：9196,20173）AkiyamaM,TakahashiA,MomozawaYetal：Genome-wideassociationstudysuggestsfourvariantsin?uencingoutcomeswithranibizumabtherapyinexudativeage-relatedmaculardegeneration.JHumGenet63：1083-1091,20184）ImamuraY,FujiwaraT,MargolisRetal：Enhanceddepthimagingopticalcoherencetomographyofthecho-roidincentralserouschorioretinopathy.Retina29：1469-1473,20095）WarrowDJ,HoangQV,FreundKB：Pachychoroidpig-mentepitheliopathy.Retina33：1659-1672,20136）PangCE,FreundKB：Pachychoroidneovasculopathy.Retina35：1-9,20157）TakahashiA,OotoS,YamashiroKetal：Pachychoroidgeographicatrophy：clinicalandgeneticcharacteristics.OphthalmolRetina2：295-305,20188）HosodaY,YoshikawaM,MiyakeMetal：CFHandVIPR2assusceptibilitylociinchoroidalthicknessandpachychoroiddiseasecentralserouschorioretinopathy.ProcNatlAcadSciUSA115：6261-6266,20189）HosodaY,YamashiroK,MiyakeMetal：Predictivegenesfortheprognosisofcentralserouschorioretinopa-thy.OphthalmolRetina3：985-992,201910）CampochiaroPA,LauerAK,SohnEHetal：Lentiviralvectorgenetransferofendostatin/angiostatinformaculardegeneration（GEM）study.HumGeneTher28：99-111,201711）HeierJS,KheraniS,DesaiSetal：IntravitreousinjectionofAAV2-sFLT01inpatientswithadvancedneovascularage-relatedmaculardegeneration：aphase1,open-labeltrial.Lancet390：50-61,201712）RakoczyEP,MagnoAL,LaiCMetal：Three-yearfol-low-upofphase1and2arAAV.sFLT-1subretinalgenetherapytrialsforexudativeage-relatedmaculardegener-ation.AmJOphthalmol204：113-123,2019

抗VEGF製剤以外の薬剤開発NewNon-AntiVEGFDrugsforNeovascularAge-RelatedMacularDegeneration野崎実穂＊はじめに滲出型加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegenera-tion：AMD）に対する薬物治療として，抗血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）薬は，視力を改善できる治療として確固たる地位をすでに築いている．しかし，複数回の注射が必要な点，医療経済面，non-responderの存在，といった問題があり，新たな薬物開発が現在も進んでいる．本稿では現在I/II相臨床試験中のVEGFをターゲットとしない新規開発中の薬物について触れるが，plateletderivedgrowthfactor（PDGF）阻害薬（Fovista）が第III相臨床試験まで進みながら，最後の段階で主要目標に達しなかったために実用化に至らなかったことが記憶に新しいように，有望視されながら消えていった薬剤も多い．本稿ではClinicalTrials.gov（https://clinicaltrials.cov/）を参考に，論文化されていない薬剤も多くとりあげた．ClinicalTri-als.govIdenti?er（番号）を記載したので，参照していただければ幸いである．Iチロシンキナーゼ阻害薬細胞膜にある受容体のチロシンキナーゼが活性化し，細胞内にシグナルが伝達するのを防ぐチロシンキナーゼ阻害薬は，VEGFのみならずPDGFも阻害できる．厳密には抗VEGF作用があるので，本稿のテーマである“抗VEGF薬製剤以外の薬剤”には入らないが，PDGF阻害作用ももつことから，本稿に含めた．臨床では，抗VEGF薬に反応を示さないAMD症例が存在することが明らかとなっており，血管周皮細胞（pericyte）が原因のひとつではないかと考えられている．PDGF受容体は周皮細胞に存在し，PDGF-PDGF受容体は周皮細胞の維持を担っており，PDGF阻害により周皮細胞を脱落させると，抗VEGF薬の内皮細胞への浸透性の改善が期待でき，さらに網膜下の線維化抑制もできると考えられている1）．スニチニブリンゴ酸塩（sunitinibmalate）はチロシンキナーゼ阻害薬で，経口薬スーテント（ファイザー）は，イマチニブ抵抗性の消化管間質腫瘍，根治切除不能または転移性の腎細胞癌，膵神経内分泌腫瘍に対して，わが国でも認可されている．米国では，GraybugVision社がsunitinibmalate（GB-102）を用いて，AMDを対象とした第II相臨床試験を行っている．GB-102はsuni-tinibmalateをデポ剤化した持効性薬剤になっており，AMD患者に単回硝子体投与を行ったADAGIOstudyでは，88％が1回のGP-102の投与で3カ月間視力を維持，68％が半年間視力を維持していた2）．現在は，AMDを対象とした第II相臨床試験（ALTISSIMOStudy）を2019年秋から開始している．GB-102は6カ月ごとに硝子体内投与，対照はアフリベルセプトを2カ月ごとに硝子体注射というプロトコールになっている（NCT03953079）．本試験は2021年3月に終了予定である．その他，DE-120（硝子体注射）（NCT02401945），X-82（内服）（NCT02348359）もチロシンキナーゼ阻害薬◆MihoNozaki：名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学〔別刷請求先〕野崎実穂：〒467-8601名古屋市瑞穂区瑞穂町川澄1名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学（0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（19）267でAMDに対する第II相臨床試験が終了している．X-82内服の24週の経過をみた第I相臨床試験では，35例中10例がおもに副作用のため脱落した．おもな副作用は下痢（6例），悪心（5例），全身倦怠感（5例），GOT，GPTといった肝臓のトランスアミナーゼ上昇（4例）で，X-82の内服中止で改善していた3）．15例（60％）で追加の抗VEGF阻害薬注射を必要としなかった3）．また，X-82の最新の第II相臨床試験（APEXstudy）では，X-82内服群で下痢，悪心・嘔吐，全身倦怠感といった副作用がみられており，全例が52週の試験終了を待たずに，中間解析で主要評価項目の解析に至ったという理由で中止されている．52週まで追えたX-82200mg内服＋抗VEGF薬prorenata（PRN）投与群（17例）では，1.7±5.58文字の改善，対照のプラセボ内服＋抗VEGF薬PRN投与群（22例）では，－0.3±10.63文字の改善という結果であった1）．X-82は現在中国でも第II相臨床試験が行われている（NCT03710863）．チロシンキナーゼ阻害薬は点眼製剤としても各社が開発していたが，GlaxoSmithKline社の開発していたPazopanibは，ラニビズマブを上回る有効性が認められず4），Bayer社が開発していたRegorafenibも同じ理由で第II相臨床試験後，これ以上の臨床試験が行われないことに決まった5）．PanOptcia社のチロシンキナーゼ阻害点眼薬PAN-90806は，米国で第I相臨床試験，第II相臨床試験が終了しているが結果はまだ公表されていない（NCT03479372）．また，臨床試験前の段階であるが，硝子体に留置する徐放システムDurasert（EyePoint社）を用いたチロシンキナーゼ阻害薬を製剤化する動きがあり，AMDに対する臨床試験が計画されているようである．Durasertを使用したテクノロジーは，Iluvienというフルオロシノロンアセトニドを徐放する薬剤として海外ではすでに承認されている．OTX-TKI（OcularTherapeutics社）も徐放性のチロシンキナーゼ阻害薬で，第I相臨床試験がオーストラリアで行われている（NCT03630315）．II組織因子阻害薬組織因子（tissuefactor）は，膜貫通型の糖蛋白質からなる凝固第VII因子に対する受容体で，AMDや癌で発現が上昇しており，血管新生に関与すると考えられていることから，AMDの治療標的として研究されてきた．IconicTherapeutics社が開発した組織因子阻害薬hI-con1は，組織因子に高い親和性を示す活性化した凝固第VII因子（VIIa）をFabとしヒトIgG1のFc部分を有し，脈絡膜新生血管に存在する過剰な組織因子に結合しその作用を阻害する．5回のhI-con1毎月硝子体内投与後にPRN投与する群と，5回のhI-con1とラニビズマブの毎月硝子体内投与後にPRN投与する群を比較した第II相臨床試験（EMERGEstudy）（NCT02358889）が終わっているが，結果はまだ公表されていない．hI-con1は，現在はICON-1という名称に変わっており，AMD患者における単回硝子体投与の全身および局所の安全性を確認した第I相臨床試験では，1回のICON-1の硝子体投与後2週の時点で，平均8文字の改善がみられている6）．現在はラニビズマブではなく，アフリベルセプトと同時投与あるいはアフリベルセプト投与後ICON-1単独投与群を比較する別の第II相臨床試験（DECOstudy）が行われている（NCT03452527）．IIIAngiopoietin?Tie2経路Angiopoietinアンギオポエチン/Tie2経路は，血管内皮細胞に存在し，血管のリモデリング，成熟，構造の安定化などに関与している．Vascularendothelial-proteintyrosinephosphatase（VE-PTP）は血管内皮細胞に特異的に発現しており，Tie2の活性を負に制御しているが，虚血状態ではVE-PTPの発現が亢進しており，VE-PTPを阻害すると，Ti2が活性化し，新生血管が抑制されていた7）．ARP-1536（Aerpio社）はVE-PTPの細胞外ドメインに対するモノクローナル抗体で，AMDに対する硝子体投与薬として抗VEGF薬と併用する臨床試験が予定されている．IVCCR3CCR3は，おもに好酸球のケモカイン受容体として知られ，元々アレルギー疾患に関連した治療ターゲットとして研究されていたが，脈絡膜新生血管にも発現し，268あたらしい眼科Vol.37，No.3，2020（20）CCR3とそのリガンドであるeotaxinが，脈絡膜新生血管の形成に関与していることが明らかとなり8,9），AMDの治療薬としても，開発が進んでいる．ALK4290（Alkahest社）は，CCR3を阻害する内服薬で，ハンガリーで第II相臨床試験が行われた（NCT03558061）．2019年3月に米国で開催された第2回RetinaWorldCongressでその結果が発表されており，6週間のALK4290800mg（400mgを1日2回）内服で，治療歴のないAMD29例中83％の症例が視力の維持あるいは改善を，21％でETDRS視力15文字以上の視力改善が得られ，全体では平均7文字の改善がみられていた10）．抗VEGF薬に抵抗する難治性AMD症例に対するALK4290内服の有効性をみる第II相臨床試験もハンガリーで平行して行われたが，結果はまだ公表されていない（NCT03558074）．V補体系AMDの病態に補体の関与が報告されており11?13），AMDに対する補体系薬剤も開発されている．APL-2（ApellisPharamaceutical社）は，補体C3を阻害するペプチドである．以前はPOT-4という名前でAMDに対して臨床試験が行われたが，半減期の短いPOT-4をポリエチレングリコール（polyethylenegly-col：PEG）化し半減期を長くしたものがAPL-2である．APL-2は第I相臨床試験（ASAPIIstudy）が終了しているが（NCT02461771），結果は公表されておらず，第I/II相臨床試験が現在行われている（NCT03465709）．APL-2は，萎縮型AMDに対しては，現在第III相臨床試験（NCT03525600，NCT03525613）まで進んでおり，2022年に試験が終了する予定である．Zimura（avacincaptadpegol）（Optotech社）は補体C5に対するアプタマーで，ラニビズマブと併用する第II相臨床試験（NCT03362190）が終了しているが結果は公表されていない．Zimuraも，萎縮型AMD（NCT02686658），Stargardt病（NCT03364153）に対して第II相臨床試験が行われている14）．VIその他インターロイキン（interleukin：IL）-1bとIL18の発現を抑制するAS10115）は1％溶液（内服）のAMDに対する第I/II相臨床試験がイスラエルで行われている（NCT03216538）．AS101は，網膜色素上皮におけるIL-1bを介した炎症性サイトカイン（IL-6，IL-8やVEGF）の発現を抑制しており16），AMDの病的な慢性炎症に対して効果があるのではないかと考えられている．一方，AMDに対する抗VEGF薬治療の問題点として，subretinalhyperre?ectivematerial（SHRM）による視力障害がある．VEGFを阻害することにより，新生血管抑制や血管透過性更新の抑制は可能であるが，線維化はコントロールできない．エンドグリンは，血管内皮細胞や活性化した単球，組織マクロファージに存在し，transforminggrowthfactor（TGF）-bと結合し，血管新生や線維化に関与しており，マウスを用いた実験ではエンドグリンに対する抗体治療は，VEGF阻害単独よりも網膜下の線維化を抑制していた17）．DE-122（carotuximab）（参天製薬）はエンドグリンに対する抗体で，現在，ラニビズマブと併用した第II相臨床試験（NCT03211234）が米国で進んでいる．RetinoStat（OxfordBiomedica社）はエンドスタチンとアンギオスタチンを産生するレンチウィルスベクターで網膜下に注入する薬剤である．進行したAMD21例がエントリーした第I相臨床試験（NCT01301443）では，1例が黄斑円孔を発症したが，それ以外には網膜下注入手技による合併症はみられなかった．眼内炎症といった副作用はなく，眼内のエンドスタチン，アンギオスタチン発現が最低48週間確認されている18）．現在，その後の経過を追う第I相臨床試験が行われている（NCT01678872）．おわりに滲出型AMDの治療ターゲットは脈絡膜新生血管であり，新規の薬剤の効果を確かめるために，動物実験ではBruch膜をレーザーで傷害し脈絡膜新生血管を誘発するモデルが一般的によく用いられている．しかし，実際の（21）あたらしい眼科Vol.37，No.3，2020269AMDの病態は，加齢，慢性炎症といったさまざまな因子が絡み合っており，動物実験の結果がそのままAMD患者に有効とは限らない場合も多い．また，現在の抗VEGF薬の治療効果もかなり高いため，抗VEGF薬を上回る効果を示すには，臨床試験デザイン，患者の選択なども十分考慮する必要があると思われる．本稿で述べた薬剤のうち，実際にわれわれが日常臨床で使用することができるものが将来登場するかどうかはわからないが，点眼，内服，徐放システムといった新たな投与経路の薬剤も開発されており，今後，本稿で述べたVEGF阻害以外の作用をもつ新規薬剤が有効性を発揮する可能性は大いにあり，福音となることを願う．文献1）Al-KhersanH,HussainRM,CiullaTAetal：Innovativetherapiesforneovascularage-relatedmaculardegenera-tion.ExpertOpinPharmacother20：1879-1891,20192）DugelPU；ClinicalTrialDownload：Discussingnewsafe-tydataonGB-102.Earlyresultsforapotential6-monthwetAMDtreatment.RetinalPhysician16：16,20193）JacksonTL,BoyerD,BrownDMetal：Oraltyrosinekinaseinhibitorforneovascularage-relatedmaculardegeneration：Aphase1dose-escalationstudy.JAMAOphthalmol135：761-767,20174）CsakyKG,DugelPU,PierceAJetal：Clinicalevaluationofpazopanibeyedropsversusranibizumabintravitrealinjectionsinsubjectswithneovascularage-relatedmacu-lardegeneration.Ophthalmology122：579-588,20155）JoussenAM,WolfS,KaiserPKeta：Thedevelopingregorafenibeyedropsforneovascularage-relatedmacu-lardegeneration（DREAM）study：anopen-labelphaseIItrial.BrJClinPharmacol85：347-355,20196）WellsJA,GonzalesCR,BergerBBetal：Aphase1,open-label,dose-escalationtrialtoinvestigatesafetyandtolerabilityofsingleintravitreousinjectionsofICON-1targetingtissuefactorinwetAMD.OphthalmicSurgLasersImagingRetina49：336-345,20187）ShenJ,FryeM,LeeBLetal：TargetingVE-PTPacti-vatesTIE2andstabilizestheocularvasculature.JClinInvest124：4564-4576,20148）TakedaA,Ba?JZ,KleinmanMEetal：Ccr3isatargetforage-relatedmaculardegenerationdiagnosisandthera-py.Nature460：225-230,20099）MizutaniT,AshikariM,TokoroMetal：Suppressionoflaser-inducedchoroidalneovascularizationbyaccr3antagonist.InvestOphthalmolVisSci54：1564-1572,201310）http://brief.euretina.org/marketnovel-tech/alkahests-oral-small-molecule-drug-aims-to-report-on-a-phase-iia-study-for-age-related-macular-degeneration11）MullinsRF,RussellSR,AndersonDHetal：Drusenasso-ciatedwithagingandage-relatedmaculardegenerationcontainproteinscommontoextracellulardepositsassoci-atedwithatherosclerosis,elastosis,amyloidosis,anddensedepositdisease.FASEBJ14：835-846,200012）KleinRJ,ZeissC,ChewEYetal：ComplementfactorHpolymorphisminage-relatedmaculardegeneration.Sci-ence308：385-389,200513）NozakiM,RaislerBJ,SakuraiEetal：Drusencomple-mentcomponentsC3aandC5apromotechoroidalneovas-cularization.ProcNatlAcadSciUSA103：2328-2333,200614）KassaE,CiullaTA,HussainRMetal：Complementinhi-bitionasatherapeuticstrategyinretinaldisorders.ExpertOpinBiolTher19：335-342,201915）BrodskyM,YosefS,GalitRetal：Thesynthetictelluri-umcompound,AS101,isanovelinhibitorofIL-1betaconvertingenzyme.JInterferonCytokineRes27：453-462,200716）LingD,LiuB,JawadSetal：Thetelluriumredoximmu-nomodulatingcompoundAS101inhibitsIL-1b-activatedin?ammationinthehumanretinalpigmentepithelium.BrJOphthalmol97：934-938,201317）ShenW,LeeSR,YamMetal：AcombinationtherapytargetingendoglinandVEGF-Apreventssubretinal?bro-neovascularizationcausedbyinducedM?llercelldisruption.InvestOphthalmolVisSci59：6075-6088,201818）CampochiaroPA,LauerAK,SohnEHetal：Lentiviralvectorgenetransferofendostatin/angiostatinformaculardegeneration（GEM）study.HumGeneTher28：99-111,2017270あたらしい眼科Vol.37，No.3，2020（22）

次世代の抗VEGF製剤NewGenerationofAnti-VEGFAgents野田航介＊はじめに近年の眼科領域におけるトランスレーショナルリサーチの代表的な成功例は，抗血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）製剤の眼内血管新生性疾患に対する臨床応用であろう．とくに，直接光凝固，脈絡膜新生血管抜去，黄斑移動術などの外科的なアプローチではその克服が困難であった滲出型加齢黄斑変性（wetage-relatedmaculardegeneration：wetAMD）の治療に本剤は欠かせない薬剤となり，有効な治療手段をもたず経過観察を余儀なくされた時代を思うと隔世の感がある．しかし，抗VEGF製剤を実臨床で使用する経験が増えるにつれて，その限界やリスクなども明らかとなってきている．たとえば，抗VEGF製剤を用いたwetAMD治療の長期経過の検討では，約1/3の患者は視力が保てなかったこと，そしてほぼ100％の患者で黄斑部萎縮が生じたことなどが報告されている1）．抗VEGF療法を施行したwetAMD患者における黄斑部萎縮に関してはわが国からも同様の報告が複数あり2,3），同変化はwetAMD自体の経過とする考えもあるなかで，抗VEGF製剤の長期投与が加齢とともに眼組織に与える影響は未だ明らかではない．また，抗VEGF療法を行っても再発を繰り返す患者は多く，近年では完全な滲出性変化の阻止を見込めない患者ではどこまで治療を継続するべきなのか，どのような状況で治療休止をするべきなのか，という議論も行われるようになった．これらのことはwetAMD治療に終止符を打つかにみえた現行の抗VEGF製剤でさえも，すべてを解決できないことを示しており，新しい“gamechanger”となる次世代の抗VEGF製剤開発に拍車がかかったのは必然といえる．開発中にある次世代製剤を俯瞰すると，1）薬剤効果の強化，2）VEGF-A以外の病態責任分子に対する同時阻害，3）眼内滞留時間の延長，などをコンセプトとした取り組みがなされている．本稿では，現在開発が進んでいる次世代の抗VEGF製剤について紹介する．I既存の抗VEGF製剤新規製剤に触れる前に，既存の抗VEGF製剤について概説する．VEGF発見から15年後の2004年，VEGFに対する抗体製剤ベバシズマブが転移性大腸癌に対して米国食品医薬品局（FoodandDrugAdministration：FDA）から認可された．その後，異なる創薬デザインに基づいた抗VEGF製剤が複数開発され，眼科臨床に導入されている．2020年1月現在，わが国において眼科領域でおもに使用されている抗VEGF製剤はラニビズマブとアフリベルセプトである．1.ラニビズマブラニビズマブ（ルセンテス）はVEGFに対するヒトVEGFに対するマウスモノクローナル抗体（A.4.6.1）のFabフラグメント（可変領域）を基本構造として作製さ◆KosukeNoda：北海道大学大学院医学研究院眼科学教室〔別刷請求先〕野田航介：〒060-8638札幌市北区北15条西7丁目北海道大学大学院医学研究院眼科学教室（0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（13）261れた蛋白製剤であり，VEGF-Aの全アイソフォームを阻害するように設計されている4）．分子量の小さいFabフラグメントとして設計することによって，網膜への浸透性向上や全身循環からの速やかな除去などの利点がある．2.アフリベルセプトアフリベルセプト（アイリーア）は，VEGF受容体-1（VEGFR-1）とVEGF受容体-2（VEGFR-2）におけるVEGF結合部位の細胞外ドメインの一部をヒト免疫グロブリンのFc部分と融合させた組換蛋白である5）．VEGFR-1はVEGF-A以外にVEGF-Bや胎盤成長因子（placentalgrowthfactor：PlGF）とも結合能があるため，アフリベルセプトはそれらに対する阻害効果をも有していることになる．近年，wetAMD患者に対するこれら抗VEGF製剤の投与回数を，その治療効果を保ちながらいかに減らすかが実臨床における課題となっている．その工夫としてprorenataregimenあるいはtreatandextendregi-menとよばれる投与計画，既存治療との併用療法などの診療努力が行われる一方で，以下に述べるような治療効果をより見込める次世代製剤の開発が行われている．II薬剤効果の強化をコンセプトとした製剤開発1.BrolucizumabBrolucizumab（Beovu）は分子量26kDaのVEGF-Aをターゲットとしたヒト化抗体フラグメントである6）．VEGF-Aをターゲットとしている点は既存の抗VEGF製剤と同様だが，分子量はラニビズマブの48kDa，アフリベルセプトの115kDaと比較してさらに小さく設計されている．そのため，アフリベルセプトの10倍以上の薬物量（モル濃度）を眼内に投与することが可能となっている．wetAMDに対するbrolucizumabの治療効果は，HAWK試験とHARRIER試験とよばれる大規模第III相臨床試験で検証された7）．二つの試験では，1817例の患者がbrolucizumab3mg投与群，broluci-zumab6mg投与群，アフリベルセプト2mg投与群の3群に分けられ，導入期の12週には4週ごとの硝子体投与が行われた．アフリベルセプト2mg投与群は8週ごとの硝子体投与，brolucizumab投与群では盲検医師の病状評価に基づいて8週ごとあるいは12週ごとの投与が行われた．その結果，投与開始から48週時点におけるbrolucizumab投与群の最高矯正視力については，アフリベルセプト投与群と比較して統計学的有意差はなく，アフリベルセプトに対する同製剤の非劣性が証明された（図1）．それに加えて，中心窩網膜厚と滲出性変化についてはbrolucizumab6mg投与群はアフリベルセプト投与群と比較して優越性を示した．投与開始から48週時点における中心窩網膜厚の減少は，brolucizum-ab6mg投与群（HAWK試験172.8?m，HARRIER試験193.8?m）はアフリベルセプト投与群（HAWK試験143.7?m，HARRIER試験143.9?m）よりも大きかった．また，投与開始から48週時点における滲出性変化は，HAWK試験ではアフリベルセプト投与群21.6％とbrolucizumab6mg投与群13.5％で，HARRIER試験ではbrolucizumab6mg投与群12.9％，アフリベルセプト投与群22.0％で存在し，両試験ともにbrolucizumab6mg投与群で統計学的有意に少なかった．さらに，この二つの大規模臨床試験では48週時点でbrolucizumab6mg投与群の55.6％（HAWK試験）と51.0％（HARRI-ER試験）のwetAMD患者が12週ごとの投与を維持できており，brolucizumabは投与回数軽減の可能性も期待される薬剤である．2.AbiciparpegolAbiciparpegolは，designedankyrinrepeatproteins（DARPins）とよばれる新規の抗VEGF製剤である．現行の抗VEGF製剤が抗体製剤あるいは抗体フラグメントであるのに対して，DARPinsは近年のバイオエンジニアリングの発達によって開発された高い特異性と親和性を有した蛋白製剤である．一般にDARPinsは抗体製剤よりも分子量が小さくなるため組織浸透性が高く，また安定性も高いため薬理効果が持続する製剤となる．REACH試験とよばれるwetAMDに対するabiciparpegolとラニビズマブの治療効果を検討した第II相臨床試験ではabiciparpegol1mg投与群（投与回数3回），abiciparpegol2mg投与群（投与回数3回），ラニビズaHAWK試験10987654321004812162024283236404448経過観察期間（週）bHARRIER試験10987654321004812162024283236404448経過観察期間（週）図1Brolucizumabを用いたwetAMD患者に対する第III相臨床試験（HAWK試験とHARRIER試験）における視力変化量投与開始から48週時点におけるbrolucizumab投与群の最高矯正視力は，アフリベルセプト投与群のそれと比較して同等であった．（文献7より改変引用）マブ投与群（投与回数5回）の3群が比較された8）．投与開始後16週時点での最高矯正視力変化量はabiciparpegol1mg投与群では6.2文字改善，abiciparpegol2mg投与群では8.3文字改善であったのに対して，ラニビズマブ投与群では5.6文字の改善にとどまった（図2）．さらに，各群における中心窩網膜厚の減少は，投与開始から16週時点でabiciparpegol1mg投与群134?m，abiciparpegol2mg投与群113?m，ラニビズマブ投与群131?m，20週時点でabiciparpegol1mg投与群116?m，abiciparpegol2mg投与群103?m，ラニビズマブ投与群138?mと全群で差がなかった．しかし，同論文ではラニビズマブ投与群では生じなかった眼炎症所見がabiciparpegol投与群の10.4％で生じたとも報告されている．硝子体内投与の重篤な合併症が眼内炎であることを考えると，投与後の状態判断に影響を与える合併症であり，原因の解明が待たれる．プレスリリースではすでにSEQUOIA試験とCEDAR試験とよばれる第III相試験の結果も公開されており9），本製剤も投与回数軽減の可能性が期待される薬剤である．IIIVEGF?A以外の病態責任分子に対する同時阻害をコンセプトとした製剤開発1.FaricimabFaricimabはVEGF-Aとangiopoietin-2に対するバイスペシフィック抗体製剤である（図3）10）．AVENUE試験とSTAIRWAY試験とよばれる本製剤を用いたwetAMDに対する二つの第II相試験が行われた．AVENUE試験ではfaricimab1.5mg投与群（4週ごと），faricimab6mg投与群（4週ごとと8週ごと），ラニビズマブ0.5mg投与群（4週ごと），faricimab6mg/ラニビ12Anti-Ang-2FabAnti-VEGF-AFab8400148121620Abicipar（）あるいはranibizumab（）投与経過観察期間（週）図2Abiciparpegolを用いたwetAMD患者に対する第II相臨床試験（REACH試験）における視力変化量投与開始後16週時点での最高矯正視力変化量は，ラニビズマブ投与群（）では5.6文字の改善にとどまったのに対してabici-parpegol1mg投与群では6.2文字改善（），abiciparpegol2mg投与群（）では8.3文字改善であった．（文献8より改変引用）ズマブ0.5mg同時投与群の計5群において，投与開始から36週時点での最高矯正視力の平均変化量が比較された11）．その結果，faricimab1.5mg投与群（4週ごと）においてもっとも良好な9.1文字の改善という結果が得られた．また，中心窩網膜厚の減少はfaricimab6mg/ラニビズマブ0.5mg同時投与群で185?mという最大の減少効果が得られた．もう一つの第II相試験であるSTAIRWAY試験では，wetAMDに対してfaricimab6mg投与群（12週ごとと16週ごと），ラニビズマブ0.5mg投与群（4週ごと）の治療効果が比較された12）．Faricimab6mg投与群では計4回の4週ごと投与が行われ，その後に維持期として12週あるいは16週ごとの間隔で投与が行われた（ラニビズマブ0.5mg投与群は4週ごと）．投与開始から52週時点で，faricimab6mg投与群（12週ごと）は10.1文字，faricimab6mg投与群（16週ごと）は11.4文字，ラニビズマブ0.5mg投与群（4週ごと）は9.59文字の視力改善効果があり，faricimabは少ない治療回数で良好な治療効果を示した．このように，本製剤も投与回数軽減の可能性が期待される薬剤である．その第III図3バイスペシフィック抗体製剤faricimabの創薬コンセプト一つの製剤でVEGF-Aとangiopoietin-2という二つのサイトカインを阻害できるデザインとなっている．（文献10より改変引用）相試験はTENAYA試験とLUCERNE試験とよばれ，わが国も含めて治験が現在行われている．IV抗VEGF製剤の眼内滞留時間延長をコンセプトとした製剤開発眼科診療における抗VEGF製剤の使用数は近年増加の一途をたどり，患者と施療者双方の負担として重くのしかかっている現状がある．また，投与回数の増加は感染性眼内炎とよばれる硝子体注射の忌むべき合併症リスクの増加につながるという側面もある．近年報告されたメタ解析においてもその発症率は約1/3,000とされるが13），その予後は失明や重篤な視機能低下などきわめて不良のため，可能な限り発症予防に努める必要がある．そのため，近年ではVEGF阻害薬の投与回数を減らすための取り組みもなされている．1.PortDeliverySystemこのPortDeliverySystem（PDS）とよばれるドラッグデリバリーシステムでは，生体では分解されない素材を使用したポートとよばれる薬剤のリザーバーを強膜にaSiliconecoatingExtrascleral?angeSeptumBodyReleasecontrolelementb1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0036912151821経過観察期間（月）図4PortDeliverySystem（PDS）のデザイン（a）とPDSを用いたwetAMD患者に対する第II相臨床試験（LADDER試験）における再注入時期の検討（b）ラニビズマブ100mg/ml注入群では約80％の患者が6カ月以上再注入を行うことなく，視力維持が可能であったことがわかる．（文献14より改変引用）留置し，同部に薬剤を反復して再注入できるという方式を採用している（図4a）．第II相試験であるLADDER試験では179例のwetAMD患者に対してPDS留置が行われ，異なる量のラニビズマブ（各10,40,100mg/ml）が注入された結果，ラニビズマブ100mg/ml注入群では約80％の患者が61カ月以上再注入を行うことなく，視力維持が可能であった（図4b）14）．また，ラニビズマブ10mg/ml注入群および40mg/ml注入群ではそれぞれ63.5％，71.3％の患者が同様の結果であった．現在，第III相試験であるArchway試験が進行中である．おわりに次世代の抗VEGF製剤に関して記述した．紙面の都合もあるため紹介した薬剤は一部にすぎないが，今後それらの製剤が上市された際には，われわれ眼科医は今よりもさらに力価の強い抗VEGF製剤あるいは他製剤による治療オプションを手にすることになる．しかしその一方で，その眼局所・全身への副作用についても十分に留意しながら投与する最適な製剤を選択することが求められるだろう．そのためには，これから雨後の筍のように増えると予測される各製剤の特徴や創薬デザインについてより積極的な情報収集を行っていく必要が生じる．近年は治験の結果がまずプレスリリースや各種学会・closedmeetingのlatebreakingsessionで公開されるため，論文・雑誌よりも学会，学会よりもウェブサイトで最新の情報を手にする時代である．本稿でもできる限り新しい情報を収集するよう努力したつもりだが，完全には網羅できていない．本稿に掲載されていない情報に関しては，ぜひ米国国立公衆衛生研究所（NationalInstitutesofHealth：NIH）とFDAが共同で提供しているデータベースClinicalTrials.gov（https://clinicaltri-als.gov）や各企業のウェブサイトなどの情報を参照していただきたい．文献1）RofaghaS,BhisitkulRB,BoyerDSetal：Seven-yearout-comesinranibizumab-treatedpatientsinANCHOR,MARINA,andHORIZON：amulticentercohortstudy（SEVEN-UP）.Ophthalmology120：2292-2299,20132）HataM,OishiA,YamashiroKetal：Incidenceandcausesofvisionlossduringa?ibelcepttreatmentforneo-vascularage-relatedmaculardegeneration：one-yearfol-low-up.Retina37：1320-1328,20173）KurodaY,YamashiroK,TsujikawaAetal：Retinalpig-mentepithelialatrophyinneovascularage-relatedmacu-lardegenerationafterranibizumabtreatment.AmJOph-thalmol161：94-103e101,20164）FerraraN,DamicoL,ShamsNetal：Developmentofranibizumab,ananti-vascularendothelialgrowthfactorantigenbindingfragment,astherapyforneovascularage-relatedmaculardegeneration.Retina26：859-870,20065）HolashJ,DavisS,PapadopoulosNetal：VEGF-Trap：aVEGFblockerwithpotentantitumore?ects.ProcNatlAcadSciUSA99：11393-11398,20026）DugelPU,Ja?eGJ,SallstigPetal：Brolucizumabversusa?ibelceptinparticipantswithneovascularage-relatedmaculardegeneration：arandomizedtrial.Ophthalmology124：1296-1304,20177）DugelPU,KohA,OguraYetal：HAWKandHARRI-ER：Phase3,multicenter,randomized,double-maskedtri-alsofbrolucizumabforneovascularage-relatedmaculardegeneration.Ophthalmology127：72-84,20208）CallananD,KunimotoD,MaturiRKetal：Double-masked,randomized,phase2evaluationofabiciparpegol（ananti-VEGFDARPintherapeutic）inneovascularage-relatedmaculardegeneration.JOculPharmacolTher2018Nov9.doi：10.1089/jop.2018.0062.［Epubaheadofprint］9）MoisseievE,LoewensteinA：Abiciparpegol-anovelanti-VEGFtherapywithalongdurationofaction.Eye（Lond）2019Sep19.doi：10.1038/s41433-019-0584-y.［Epubaheadofprint］10）SahniJ,PatelSS,DugelPUetal：Simultaneousinhibitionofangiopoietin-2andvascularendothelialgrowthfactor-Awithfaricimabindiabeticmacularedema：BOULE-VARDphase2randomizedtrial.Ophthalmology126：1155-1170,201911）DugelPU：Anti-VEGF/anti-angiopoietin-2bispeci?canti-bodyRG7716inneovascularage-relatedmaculardegen-eration.presentedattheRetinaSocietyAnnualMeeting；2018；SanFrancisco,USA12）KhananiAM：SimultaneousinhibitionofVEGFandAng-2withfaricimabinneovascularAMD：STAIRWAYphase2results.presentedatthe2018AmericanAcade-myofOphthalmology（AAO）AnnualMeeting；2018；Chicago,USA13）KissS,DugelPU,KhananiAMetal：Endophthalmitisratesamongpatientsreceivingintravitrealanti-VEGFinjections：aUSAclaimsanalysis.ClinOphthalmol12：1625-1635,201814）CampochiaroPA,MarcusDM,AwhCCetal：Theportdeliverysystemwithranibizumabforneovascularage-relatedmaculardegeneration：resultsfromtherandom-izedphase2ladderclinicaltrial.Ophthalmology126：1141-1154,2019

脈絡膜形態に着目した治療戦略の再考TreatmentforAMDFocusingonChoroidalStructure大音壮太郎＊はじめに滲出型加齢黄斑変性（neovascularage-relatedmacu-lardegeneration：neovascularAMDもしくはwetAMD）に対する治療法として，抗血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）薬硝子体注射が第一選択となっている．複数の大規模臨床試験で示されたように，頻回の治療・モニタリングを行った患者では視力の改善が見込めるようになった．しかしながら実臨床において，長期経過で改善された視力を維持することは困難であることも明らかとなった．また，アジア人で多い表現型であるポリープ状脈絡膜血管症（pol-ypoidalchoroidalvasculopathy：PCV）に対しては，抗VEGF併用光線力学療法（photodynamictherapy：PDT）の有効性も示されている．AMDは生涯にわたるマネージメントが必要な疾患であり，長期経過で視力を維持するという観点において，個々の患者に対し，どのように抗VEGF療法やPDTを行うかを再考する時期にきているといえる．本稿では，脈絡膜形態に着目して治療戦略を再考したい．近年，厚い脈絡膜・拡張した脈絡膜血管を特徴とする“pachychoroid”とよばれる新しい概念が広まりつつあり1），このpachychoroid関連疾患の診断と治療について解説する．IPachychoroid関連疾患の概念と歴史Pachychoroidneovasculopathyは，中心性漿液性脈絡網膜症（centralserouschorioretinopathy：CSC）あるいはpachychoroidpigmentepitheliopathy（PPE）に続発して生じた脈絡膜新生血管（choroidalneovascular-ization：CNV）を有する疾患であり，2015年にFreundらによって報告された2）．なぜこの概念が重要になるのかは，AMD・PCV・CSCの研究における歴史に密接にかかわっている．これまでの研究では，neovascularAMDの表現型がアジア人と欧米人で大きく異なることが指摘されている．たとえば，欧米人のAMDでは高頻度にみられる軟性ドルーゼンがアジア人のAMDでは必ずしも存在しない．また，欧米人のneovascularAMDではPCVの頻度は高くないが，アジア人のneovascularAMDではPCVが約半数を占める．欧米人ではAMDは女性に多い疾患であるが，日本人では男性に多い．こうした表現型の違いは，民族差だけでは説明が困難であり，疾患概念そのものを見直す必要がある．PCVにおいてCSCの既往をもつ症例があるということは古くから指摘されている．また，PCV・CSCとも脈絡膜が厚いという共通点をもつため，PCVとCSCの関連性について調べられてきた．ところが，従来CSCはCNVを生じないと考えられてきたため，「ドルーゼンがなく，脈絡膜が厚く，CSCの既往をもつCNV症例」は，「CSCから生じたCNV」ではなく，「やや特殊なneovascularAMD・PCV」という位置づけで解析が行われてきた．例としては，AMDやPCVを脈絡膜透過性亢進所見の有無で分類して解析した報告や，脈絡膜厚◆SotaroOoto：京都大学大学院医学研究科眼科学〔別刷請求先〕大音壮太郎：〒606-8507京都市左京区聖護院川原町54京都大学大学院医学研究科眼科学（0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（3）251とAMD治療効果との関連を検討した報告などがあげられる3?5）．近年，Freundらのグループを中心として，AMD・PCV・CSCの疾患概念を再定義しようとする試みが行われている．彼らは2012年，長期の経過でCSCにもtype1CNVが生じることを報告したほか6），2013年，CSCと同様の特徴をもちながら，既往も含め漿液性網膜?離を認めない症例をpachychoroidpigmentepithe-liopathy（PPE）と命名した7（）図1）．さらに，2015年にはPPEから生じたと考えられるCNV症例をpachycho-roidneovasculopathyとして報告している2（）図2）．このような症例がどの程度の頻度で存在するかに関しては言及されていないが，pachychoroidneovasculopathyの報告が3例3眼のケースリポートであったことを考えると，欧米人での頻度は高くないことが推察される．これは，日本人でみられるような典型的なCSCが欧米人で少ないことを考えると自然であろう．筆者らは日本人におけるpachychoroidneovasculopa-thyの頻度を調べ，neovascularAMDとの相違について比較した8）．この研究で，pachychoroidneovasculop-athyはneovascularAMDの約1/4程度の頻度で認められ，発症年齢・遺伝的背景が異なることが明らかとなった（詳細についてはIIIに記述する）．また，前房水中のVEGF濃度は，pachychoroidneovasculopathyとneo-vascularAMDで優位に異なっていた（pachychoroidneovasculopathyで低値）9）．さらにドルーゼンを認めずpachychoroidの特徴を有する地図状萎縮症例をpachy-choroidgeographyatrophy（GA）と定義したところ，従来からのdryAMDの約1/4程度の頻度で認められ，同様に発症年齢や病変サイズ，遺伝的背景が異なることが明らかとなった10）．厚い脈絡膜を有するpachycho-roidneovasculopathy・pachychoroidGAはneovascu-larAMD・dryAMDと類似しているため，過去の研究ではAMDとして扱われてきたと思われる．しかしpachychoroidneovasculopathy・pachychoroidGAはneovascularAMD・dryAMDと表現型・遺伝型とも異なり，CNVやGAの発生過程も異なる可能性があるため，区別して考えるべきである．このような症例が低くない頻度でAMDに混ざっていたという事実は重要であり，アジア人におけるAMD表現型の多様性や，欧米人との表現型の違いがこの事実に起因する可能性がある．今後診断基準が確立されていくことで，AMDとpachy-choroidneovasculopathy・pachychoroidGAの線引きがより鮮明になり，理解が深まっていくと思われる．II診断現在のところpachychoroidneovasculopathy・pachy-choroidGAの明確な診断基準は存在しないが，特徴的な所見は複数あげられている．Freundらの報告で示された特徴的所見と筆者らの行った研究での適格基準をあげ，現在提案している最新の診断基準について記載する．1.ドルーゼンPachychoroidneovasculopathy・pachychoroidGAは，neovascularAMD・dryAMDと異なりドルーゼンを介さない機序で発症すると考えられる．ドルーゼンのないneovascularAMDはアジアからの報告では数十パーセントの割合で存在するとされるが，欧米にはほとんど存在しない．こういった症例の大部分は，本来neo-vascularAMDではなくpachychoroidneovasculopathyであった可能性がある．筆者らの報告では，「両眼とも黄斑部にAREDSでのカテゴリー1〔noAMD：ドルーゼンがない，もしくは少量の硬性ドルーゼン（65?m）のみ〕」をpachychoroidneovasculopathy・pachycho-roidGAの適格基準とした．2.脈絡膜厚厚い脈絡膜は，診断に重要な所見の一つである．Freundらのオリジナルの報告でPPEとされた症例の中心窩下脈絡膜厚は231?625?mであった．これをもとに筆者らの研究でのpachychoroidneovasculopathyの適格基準は，「両眼とも200?m以上の中心窩下脈絡膜厚」とした8）．ただし，脈絡膜厚は年齢・眼軸長との関連が大きい点や，脈絡膜厚が正規分布してかつ個体差が大きいことを考えると，特定のカットオフ値を設定するのは適当ではない．また，脈絡膜が肥厚していなくても，拡張した脈絡膜血管（pachyvessel）を認める部位に図1Pachychoroidpigmentepitheliopathy症例（79歳，男性）a：眼底写真．ドルーゼンはみられない．色調は全体的にやや血管が不明瞭で，脈絡膜が厚いことを示唆する．b：眼底自発蛍光．軽度の低蛍光がみられ，網膜色素上皮異常が認められる（）．漿液性網膜?離の既往を示唆する過蛍光所見はない．c：スペクトラルドメイン光干渉断層計（SD-OCT）．深部強調法（EDI法）にて脈絡膜を可視化している．脈絡膜が厚く（），脈絡膜中大血管が拡張している（＊）．d：FA/IA早期相．e：同後期相．複数個所で過蛍光がリング状に拡大しており，脈絡膜血管透過性亢進所見を示す（）．（文献1より改変転載）図2Pachychoroidneovasculo-pathy症例（42歳，男性）a：眼底写真．出血性網膜色素上皮?離とポリープ状病巣があり，周囲に漿液性網膜?離を認める．b：眼底自発蛍光．病巣部位から離れた個所に，数カ所の網膜色素上皮異常所見がみられる（）．c：SD-OCT（通常スキャン）．網膜色素上皮?離・ポリープ状病巣を認める（＊）．d：SD-OCT（EDI）．脈絡膜が厚く，脈絡膜血管が拡張していることがわかる（）．e：FA/IA早期相．f：同後期相．ポリープ状病巣を認める（）．複数個所でリング状に拡大する過蛍光がみられ，脈絡膜透過性亢進所見が存在している（）．（文献1より改変転載）図3脈絡膜血管透過性亢進所見脈絡膜血管透過性亢進所見の典型例．本症例では，IA早期から脈絡膜透過性亢進所見がみられはじめ，時間とともにリング状に拡大していった．通常は，開始10?15分にかけてリング状に過蛍光拡大がみられることが多い．a：0分47秒．b：2分52秒．c：9分57秒．d：15分56秒．（文献1より改変転載）は色素上皮異常・CNVが起こりうるとされている．筆者らの最新の診断基準では，脈絡膜厚のカットオフ値を設けず，pachychoroidの特徴を有するものとしている10）．Pachychoroidの特徴とは，眼底で脈絡膜血管の透見性低下，光干渉断層計（opticalcoherencetomogra-phy：OCT），インドシアニングリーン蛍光造影（indo-cyaninegreenangiography：IA）で脈絡膜血管拡張，IAで脈絡膜血管透過性亢進である．3.脈絡膜血管透過性亢進CSCにおいて特徴的とされる所見であり，CSCの不全型に位置づけられるPPEの特徴の一つでもある．AMDやPCVでも，脈絡膜血管透過性亢進所見と脈絡膜肥厚は関連性が示されている3,4）．脈絡膜血管透過性亢進はIA後期においてリング状に過蛍光所見が拡大する所見で，典型的には広範囲に複数箇所認められる（図3）．中央にはpunctatehyper?uorescentspotとよばれる点状の過蛍光点を認めることが多い．4.脈絡膜血管拡張Pachyvesselは，OCTではBスキャンで拡張した脈絡膜大血管として認められ，上部の脈絡膜毛細血管は菲薄化している．しかし，主観的な判定となるため，IAのパノラマ像や広角のenfaceOCTなど複数のイメージング画像を用いるのがよい．IAのパノラマ画像では，一つの渦静脈から連続した複数の拡張脈絡膜血管が確認できる．5.筆者らが提案している最新の診断基準10）①片眼もしくは両眼性にCNV（pachychoroidneovas-culopathy）・GA（pachychoroidGA）が存在する．②Pachychoroidの特徴を有する（眼底で脈絡膜血管の透見性低下，OCT，IAで脈絡膜血管拡張，IAで脈絡膜血管透過性亢進）．③両眼にドルーゼンがない，またはあっても少量の硬性ドルーゼン（63?m未満）．IIIPachychoroidneovasculopathyと加齢黄斑変性筆者らはpachychoroidneovasculopathyとAMDの関係を調べるため，50歳以上でneovascularAMDもしくはpachychoroidneovasculopathyと診断された連続症例で，ゲノムスキャンを施行した200例を対象として，臨床的・遺伝学的特徴について比較検討を行った10）．全症例200例のうち，37例（19.5％）がpachychoroidneovasculopathyと診断され（図4～6），161例（80.5％）がneovascularAMDと診断された．Pachychoroidneovasculopathy症例はneovascularAMD症例に比べ，図4中心性漿液性脈絡網膜症（CSC）の既往をもつpachychoroidneovasculopathy症例（50歳，男性）a,d：初診時．漿液性網膜?離を認め，ドルーゼンを認めない．蛍光造影で噴出状の蛍光漏出を認め，脈絡膜新生血管（CNV）を示唆する所見はない．CSCの診断で経過観察となった．e：4カ月後．漿液性網膜?離は残存している．b,f：10カ月後．FA/IAでCNVは明らかでないが，OCTでは網膜色素上皮がやや隆起している．g：2年半後．漿液性網膜?離は自然消失した．h：4年半後．i：6年半後．網膜色素上皮が隆起し，内部に反射を認め，CNVの発生を示唆する（）．c,j：7年後．FA/IAでCNVを認める（）．OCTでCNVはより明らかである（）．全過程において，ドルーゼンはみられない．（文献8より転載）図5僚眼がpachychoroidpigmentepitheliopathy（PPE）のpachychoroidneovasculopathy症例（68歳，男性）a：カラー眼底写真．漿液性網膜?離を認める（）が，ドルーゼンはみられない．b：FAにて蛍光漏出を認め，occultCNVが示唆される．c：IAにて脈絡膜血管透過性亢進所見を認める（）．d：EDI-OCT．漿液性網膜?離，CNVを認める．脈絡膜は厚く，脈絡膜血管は拡張している．は脈絡膜強膜境界面を示す．（文献8より転載）有意に年齢が若く（68.7歳vs75.6歳，p＝5.1×10－5），中心窩下脈絡膜厚が大きかった（310?mvs208?m，p＝3.4×10－14）．IAでの脈絡膜血管透過性亢進所見は53.8％，網膜色素上皮異常は89.7％とpachychoroidneovasculopathyで有意に高率にみられたが，これらの所見は一部のneovascularAMD症例でも認められた．Pachychoroidneovasculopathyにポリープ状病巣は56.4％に認められ，neovascularAMDより多い傾向にあった．AMDの疾患感受性遺伝子として重要なARMS2A69,CFHI62V多型におけるアレル頻度は，pachy-choroidneovasculopathyとneovascularAMDで有意な差が認められた．ARMS2A69S多型のTアレル（リスクアレル）頻度はpachychoroidneovasculopathyで51.3％，neovascularAMDで64.8％であった（p＝0.029）CFHI62V多型のAアレル頻度はneovascularAMDで25.5％であり，既報のAMDにおける頻度（27％）11）とほぼ同等であったのに対し，pachchoroidneovascu-lopathyでは41.0％と，既報の正常人における頻度（40.5％）11）とほぼ一致していた（p＝0.013）．さらに欧米人・アジア人で共通してAMD疾患感受性遺伝子としてあげられている11の遺伝子を用いてgeneticriskscoreを定めたところ，pachychoroidneovasculopathyとneo-vascularAMDの間に有意な差を認めた（p＝3.8×10－3）．これらの結果は，pachychoroidneovasculopa-thyとneovascularAMDが遺伝学的に異なった疾患群であることを示唆する．このように，pachychoroidneovasculopathyは従来のneovascularAMDの約1/4に認められた．本研究ではAMDとの比較を行うためにpachychoroidneovas-culopathyの対象を50歳以上としたが，40歳代にも少なからず存在するため，平均年齢はneovascularAMDよりさらに若いことが考えられる．CSCの好発年齢が40?50歳であり，ドルーゼンの発症は通常50?60歳以降であることを考えると，pachychoroidneovasculopa-thyの発症年齢がneovascularAMDより若めであるこ図6Pachychoroidpigmentepitheliopathy症例（図5の症例の僚眼）a：カラー眼底写真．ドルーゼンを認めない．b：眼底自発蛍光にて顆粒状の低蛍光を示し（），網膜色素上皮障害を認める（）．c：EDI-OCT．脈絡膜は厚く，脈絡膜血管は拡張している．は脈絡膜強膜境界面を示す．（文献8より転載）とは理にかなっている．実臨床で，ときに40歳代で硝子体出血を起こすようなPCV症例を経験してきたが，このような症例はpachychoroidneovasculopathyであった可能性が高い．IVPachychoroidneovasculopathyに対する治療現在までにpachychoroidneovasculopathyに対する治療の報告は散見される程度であり，neovascularAMDとの治療効果の違いはまだ不明である．ここでは既報の2論文を紹介する．2018年Matsumotoらは42眼のpachychoroidneo-vasculopathy症例と60眼のtype1wetAMD症例に対してアフリベルセプト硝子体注射をtreatandextend法で行い，2年経過での結果を報告した（図7）12）．視力・中心窩網膜厚はともに改善を認め，両群間に有意差はなかったが，中心窩下脈絡膜厚はpachychoroidneo-vasculopathy症例で有意に減少した．また，pachycho-roidneovasculopathy症例のほうが，必要な治療回数が有意に少なかった．Pachychoroidneovasculopathy症例群のなかでは，ポリープ状病巣を有する症例で，より少ない治療回数であった．2019年Jungらは54眼のpachychoroidneovascu-lopathy症例に対してラニビズマブ硝子体注射もしくはアフリベルセプト硝子体注射を3回毎月投与で行い，比較検討を行った13）．3カ月の時点で，滲出性変化の消退はアフリベルセプト群で有意に多く認められた．中心窩下脈絡膜厚の減少は，アフリベルセプト群で有意に大きかった．視力改善度・中心窩網膜厚の減少には両群で差がなかった．この2報はともに少数例の後ろ向き研究であり，今後多数例でneovascularAMDとの違い，薬剤間での違い，PDTもしくは抗VEGF併用PDTの有効性，長期経過などを調べていく必要がある．図7Pachychoroidneovasculopathy症例に対するアフリベルセプト硝子体注射（60歳，男性，治療前視力1.0）a,d：治療前．a：OCTにて漿液性網膜?離，ポリープ状病巣による網膜色素上皮の隆起を認める．b：眼底写真にて橙赤色隆起状病巣を認め，ドルーゼンはみられない．c：FAにて蛍光漏出を認める．d：IAにてポリープ状病巣，異常血管網を認める．e～f：アフリベルセプト硝子体注射を4週間隔で3回施行後．視力は1.2．e：OCTにて漿液性網膜?離の消退を認める．f：眼底写真にて橙赤色隆起状病巣の退縮を認める．g：FAにて蛍光漏出の消失を認める．h：IAにてポリープ状病巣の退縮を認める．V関連する報告1.PachychoroidpigmentepitheliopathyWarrowらは，CSC様の所見（厚い脈絡膜・脈絡膜血管拡張・網膜色素上皮異常・脈絡膜血管透過性亢進）を認めるが網膜下液の既往がない症例をpachychoroidpigmentepitheliopathyと名づけ，9例の症例を報告した7）．年齢は27?89歳とどの年代にもみられ，9例中8例は遠視?軽度近視（＋3D?1.38D）であったが，強度近視例（－6D）も1例含まれている．3例が男性で6例が女性であったが，症例数が少ないため性差に関しては不明である．脈絡膜厚は231?625?mであった．「脈絡膜が厚く，網膜色素上皮に異常を認める状態」をCSC/PPEスペクトラムとして一元化できたことは大きな意味をもつ．2.PachychoroidneovasculopathyPangらは，「CSCの既往・AMDの特徴・その他変性所見を認めないtype1CNV」の3例をpachychoroidneovasculopathyとして症例を報告した2）．これら3例は厚い脈絡膜とそれに伴う眼底紋理の減少を認め，ドルーゼンなどの所見を認めなかった．脈絡膜厚は244?407?mで，いずれの症例にもポリープ状病巣がみられたと報告されている．また，3例中2例ではPDTが施行され，効果的であった．日本ではこのような症例をしばしば経験するため，pachychoroidneovasculopathyをneovascularAMDと区別して考えようという提案は，とくにアジア人でのAMD研究で重要である．3.Pachychoroidgeographicatrophy筆者らはpachychoroidGAとAMDの関係を調べるため，drusen-relatedGA（dryAMD）もしくはpachy-choroidGAと診断された連続92症例を対象として，臨床的・遺伝学的特徴について比較検討を行った10）．全症例92例のうち，21例（22.8％）がpachychoroidGAと診断され，71例（77.2％）がdrusen-relatedGAと診断された．PachychoroidGA症例はdrusen-relat-edGA症例に比べ，有意に年齢が若く（70.5歳vs78.5歳，p＜0.001），病変サイズが小さく（0.9mm2vs4.0mm2,年齢調整後p＝0.001），中心窩下脈絡膜厚が大き（11）あたらしい眼科Vol.37，No.3，2020259かった（353?mvs175?m,年齢調整後p＝0.009）IAでの脈絡膜血管透過性亢進所見は47.4％とpachychoroidGAで有意に高率にみられた．Pseudodrusenはdru-sen-relatedGAの56.3％にみられたが，pachychoroidGA症例では全例において認めなかった．病変の拡大率は，pachychoroidGAとdrusen-relatedGAで差を認めず，経過観察中に全例拡大した．AMDの疾患感受性遺伝子として重要なARMS2A69多型におけるアレル頻度は，pachychoroidGAとdru-sen-relaetdGAで有意な差が認められた．ARMS2A69S多型のTアレル（リスクアレル）頻度はpachy-choroidGAで31.6％，drusen-relatedGAで68.8％であった（p＜0.001）．PachychoroidGAでのリスクアレル頻度は，正常人における頻度（36.5％）程度である．さらに欧米人・アジア人で共通してAMD疾患感受性遺伝子としてあげられている11の遺伝子を用いてgeneticriskscoreを定めたところ，pachychoroidGAとdru-sen-relatedGAの間に有意な差を認めた（p＝0.001）．これらの結果はpachychoroidGAとdrusen-relatedGAが遺伝学的に異なった疾患群であることを示唆する．このように，pachychoroidGAは従来のdryAMDの約1/4に認められた．PachychoroidGAの病変サイズが小さい理由としては，PPEの病変サイズが一般的に小さいのに対し，ドルーゼンは黄斑部全体に及ぶことがあり，ドルーゼンの退縮から形成されるdrusen-relatedGAは大きくなりやすいことがあげられる．現在dryAMDに対してはさまざまな治療法の研究開発が行われているが，pachychoroidGAはドルーゼンを介さないメカニズムで発生するため，治療戦略を代える必要があるかもしれない．おわりに以上のように，pachychoroidneovasculopathy・pachychoroidGAはドルーゼンがなく厚い脈絡膜を特徴とし，CNV・GAの発症メカニズムがAMDとは異なる可能性がある．また，遺伝学的にもpachychoroidneovasculopathy・pachychoroidGAとneovascularAMD・dryAMDが異なることが示された．今後の疫学調査や遺伝子研究では，この両者は区別して考えていくべきであると考える．抗VEGF療法や光線力学療法に対する反応性など，さらに研究を進めることで，CSC・AMDに対する理解がより深まっていくものと考えられる．文献1）三宅正裕，大音壮太郎：Pachychoroidneovasculopathy．加齢黄斑変性（吉村長久編），第2版，p139-146，医学書院，20162）PangCE,FreundKB：Pachychoroidneovasculopathy.Retina35：1-9,20153）JirarattanasopaP,OotoS,NakataIetal：Choroidalthick-ness,vascularhyperpermeability,andcomplementfactorHinage-relatedmaculardegenerationandpolypoidalchoroidalvasculopathy.InvestOphthalmolVisSci53：3663-3672,20124）KoizumiH,YamagishiT,YamazakiTetal：Relationshipbetweenclinicalcharacteristicsofpolypoidalchoroidalvasculopathyandchoroidalvascularhyperpermeability.AmJOphthalmol155：305-313,e1,20135）MiyakeM,TsujikawaA,YamashiroKetal：Choroidalneovascularizationineyeswithchoroidalvascularhyper-permeability.InvestOphthalmolVisSci55：3223-3230,20146）FungAT,YannuzziLA,FreundKB：Type1（sub-retinalpigmentepithelial）neovascularizationincentralserouschorioretinopathymasqueradingasneovascularage-relat-edmaculardegeneration.Retina32：1829-1837,20127）WarrowDJ,HoangQV,FreundKB：Pachychoroidpig-mentepitheliopathy.Retina33：1659-1672,20138）MiyakeM,OotoS,YamashiroKetal：Pachychoroidneo-vasculopathyandage-relatedmaculardegeneration.SciRep5：16204,20159）HataM,YamashiroK,OotoSetal：Intraocularvascularendothelialgrowthfactorlevelsinpachychoroidneovascu-lopathyandneovascularage-relatedmaculardegenera-tion.InvestOphthalmolVisSci58：292-298,201710）TakahashiA,OotoS,YamashiroKetal：Pachychoroidgeographicatrophy：clinicalandgeniticcharacteristics.OphthalmolRetina2：295-305,201811）ArakawaS,TakahashiA,AshikawaKetal：Genome-wideassociationstudyidenti?estwosusceptibilitylociforexudativeage-relatedmaculardegeneraioninJapanesepopulation.NatGenet43：1001-1004,201112）MatsumotoH,HiroeT,MorimotoMetal：E?cacyoftreat-and-extendregimenwitha?iberceptforpachycho-roidneovasculopathyandtype1neovascularage-relatedmaculardegeneration.JpnJOphthalmol62：144-150,201813）JungBJ,KimJY,LeeJHetal：Intravitreala?iberceptandranibizumabforpachychoroidneovasculopathy.SciRep9：2055,2019

次世代の加齢黄斑変性治療TheNextGenerationofTreatmentsforAge-RelatedMacularDegeneration野田航介＊岡田アナベルあやめ＊＊以前，滲出型加齢黄斑変性は限られた症例を除いて経過観察を余儀なくされる，視力予後不良の疾患であった．レーザー光凝固，経瞳孔的温熱療法，手術療法などによる診療努力は必ずしも報われず，患者の視力が損なわれていくのを見守るしかないことも多かった．その後，光線力学的療法の導入によって視機能保持が可能となる患者が増え，「加齢黄斑変性治療」という言葉がようやく現実味を帯びるようになる．しかし，加齢黄斑変性患者の視力低下を抑止できるという状況を噛みしめるなかで，光線力学的療法施行後の思いがけない網膜下出血に遭遇し，診察室で患者と二人うなだれることも時折あった．それがわずか十数年前のことだといったら，若い先生方は驚かれるだろうか．滲出型加齢黄斑変性に対する抗血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）製剤の臨床導入は，この厳しい時代に一つの終止符を打ち，「視力改善の見こめる加齢黄斑変性治療」というパラダイムシフトをこの診療領域にもたらした．2019年3月現在，わが国では3種類の抗VEGF製剤が本疾患に対する使用認可を受けており，病態を考慮したある程度の個別化医療もわれわれは行うことができる．前述のように，「発症＝社会的失明」を意味していたかつての滲出型加齢黄斑変性診療を考えると今昔の感に堪えない．振り返ってみれば，高解像度の光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）の開発と抗VEGF製剤の臨床導入がほぼ同時期に行われたことが重要であった気がしてならない．いかなる時代にあっても，社会や人生に大きな損失を与える疾患に対して医療ニーズは生じ，社会からの要請にしたがって疾患病態学，そして治療学は進歩を遂げる．しかし，その進歩には病態の本質を突いた治療手段とその治療効果を正確に判定する観察手段の存在が必要である．この両者が同一の時期に相ついで現れた偶然が，抗VEGF製剤を近年の眼科領域におけるトランスレーショナルリサーチの代表的な成功例とした成因かもしれない．しかし，その抗VEGF療法でさえも実臨床での治療経験が増すにつれて，早期こそ多くの患者で視力改善が得られる一方で，長期経過ではやはりその視機能維持ができない症例も多く存在することもわかってきた．病型の違いによるものなのか，抗VEGF製剤の治療効果が不十分なのか，あるいは本疾患に対してはやはり別のアプローチが必要なのか，それは現時点ではまだ結論づけることはできない．しかし，いずれにしても滲出型加齢黄斑変性の病型や治療戦略の再考，次世代の治療手段，そして◆KosukeNoda：北海道大学大学院医学研究科眼科学分野AnnabelleAyameOkada：杏林大学医学部眼科学教室各種治療ではカバーできない患者のQOLを高める診療努力，そういった議論をすべき地点にわれわれはたどり着いたのではないだろうか．そこで本特集では，「次世代の加齢黄斑変性治療」と題して，1）治療戦略の再考，2）新規治療法の開発，そして3）診療体制および患者サポート体制の強化に焦点をあて，各テーマに関する第一人者の先生方にご執筆をお願いした．まず，滲出型加齢黄斑変性の病型に基づいた治療戦略の再考について大音壮太郎先生に解説いただいた．近年のOCTは高深達・高分解能となり，脈絡膜形態についても詳細な所見が得られるようになった．その結果，厚い脈絡膜や拡張した脈絡膜血管を特徴とするpachychoroidとよばれる脈絡膜構造と滲出型加齢黄斑変性の関連について学会で議論が交わされている．Pachychoroid関連疾患についての知識を整理するうえで重要かつ最新の情報をまとめてくださっている．次に，次世代の新規製剤に関しては抗VEGF製剤関連を野田航介が情報収集した．現在，臨床試験段階にある新規製剤情報などをまとめたのでご覧いただければ幸いである．また，抗VEGF製剤以外の製剤については野崎実穂先生に解説いただいた．滲出型加齢黄斑変性の病態基盤にはVEGF以外にもさまざまな分子が関与しており，その阻害製剤は抗VEGF製剤とは異なる経路で病態を抑制する．VEGF以外を分子標的とした開発中の製剤（第I/II相臨床試験中）について触れてくださっている．また，薬物療法以外の次世代治療コンセプトについても論じていただいた．山城健児先生には，遺伝子情報を活用した個別化医療やウィルスベクターを用いた開発中の治療法について解説いただいた．前述のpachychoroid関連疾患と遺伝子的背景の興味深い関係，そして今後の遺伝子研究の展望についてもまとめてくださっている．前田亜希子先生には網膜再生医療について解説いただいた．網膜色素上皮細胞の機能不全が本疾患の病態に大きく関与していることから，多能性幹細胞を用いた網膜色素上皮細胞移植の可能性について論じていただいた．さらに，不二門尚先生には人工視覚について解説いただいた．人工視覚の概念から人工網膜の種類，その展望についてわかりやすく紹介していただいている．この領域について臨床医は知る機会が非常に少ないため，ぜひ本稿から多くを学びたい．最後に，日常診療においてもっとも知っておきたい，これからのロービジョンケアとホームモニタリングについても最新の知見を論じていただいた．今後どのような治療法が開発されても，ロービジョンケアを必要とする患者は常に存在する．この重要な点について，新井千賀子先生にはロービジョンケアの実際とトピックスについて解説いただいた．また，抗VEGF療法を含めた加齢黄斑変性診療で問題となっているのは，その投与回数や通院回数が大きな患者負担となっていることである．藤田京子先生には，欧米でおもに取り組まれている加齢黄斑変性に対するホームモニタリングの最近の知見についてまとめていただいた．本特集を通じて，次世代の加齢黄斑変性治療についての期待感を共有していただければ幸いである．