あたらしい眼科

ドライアイにおける抗炎症治療の功罪TheAnti-InflammationTherapyforDryEye堀裕一＊はじめにドライアイは炎症性疾患であると以前からいわれており，ドライアイに対する抗炎症治療は以前から行われている．たとえば，海外では免疫抑制薬であるシクロスポリン点眼がドライアイ治療薬として承認されており，広く使われている（わが国では未承認）．本稿では，わが国のドライアイ診療ガイドラインにおける抗炎症治療の位置づけと，日々のドライアイ診療で抗炎症治療をどのように使っていくかを解説する．CIドライアイ診療ガイドラインにおける抗炎症治療の位置づけまずは，2019年日本眼科学会雑誌に掲載されたドライアイ診療ガイドライン1）でのクリニカルクエスチョン（CQ）における抗炎症治療に関連する記載のサマリーを紹介し，それぞれに解説を加える．C1.副腎皮質ステロイド点眼の有効性は？（CQ9）サマリー「副腎皮質ステロイド点眼は，自覚症状，涙液の安定性を改善し，治療の選択肢として提案するが，有害事象として頻度は少ないものの眼圧上昇には留意が必要である」1）．解説：ステロイド点眼，とくにフルオロメトロンなどの低力価のステロイド点眼をC1日C2回C1カ月程度続けると，ドライアイ患者の自覚症状が劇的に改善する症例がある．これまでの無作為化比較試験（randomizedCcon-trolledtrial：RCT）の報告においても，ステロイド点眼はドライアイ患者の自覚症状および上皮障害の改善に有効であると報告されている2,3）．ただし，ステロイド点眼液は，涙液層破壊時間（breakuptime：BUT）延長やSchirmer値改善などの涙液安定性の改善には有効ではないため1），ステロイド点眼のみでのドライアイ治療はむずかしいと考える．また，ステロイドの長期投与は眼圧上昇や角膜感染症のリスクがあるため，実際の臨床で使用する場合は適正な使用が求められる．しかしながら，ドライアイ診療で使用されるステロイド点眼は低力価のものがほとんどであり，前述のCRCTにおいても眼圧上昇の報告はなく，注意して使用することで安全に管理できるのではないかと考える．よってガイドラインでの推奨の強さは，「弱い：実施することを提案する」となっている1）．C2.非ステロイド性抗炎症薬点眼の有効性は？（CQ10）サマリー「非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）点眼は，自覚症状，涙液の安定性，上皮障害の改善に対し有効と判断する根拠はなく，治療の選択肢として行わないことを提案する」1）．解説：上記のように，ステロイド点眼がドライアイ患者に有効であるならば，眼圧上昇の心配のないCNSAID点眼はどうなのか？という疑問は自然と生じると思われる．これまでもドライアイに対する非ステロイド性抗＊YuichiHori：東邦大学医療センター大森病院眼科〔別刷請求先〕堀裕一：〒143-8541東京都大田区大森西C7-5-23東邦大学医療センター大森病院眼科C0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（23）C667炎症薬（non-steroidalanti-in.ammatoryCdrug：NSAID）点眼の有効性をみるCRCTは報告されている4,5）．これらのCRCTでは，わが国でも使われているCNSAID点眼（ジクロフェナック，プラノプロフェン）が用いられた．NSAIDはドライアイに対する痛みに効果があるのではないかと予想されたが，自覚症状，涙液安定性，上皮障害の改善に対しては有効ではないということで，推奨の強さも，「弱い：実施しないことを提案する」となっている1）．C3.シクロスポリン点眼の有効性は？（CQ11）サマリー「抗炎症点眼療法としてシクロスポリン（CsA）点眼は，自覚症状と上皮障害を改善する．しかしながら，わが国では保険適用外であることを考慮して，治療の選択肢としては実施しないことを提案する」1）．解説：世界的には，ドライアイ治療薬としてシクロスポリン点眼が有効であることは広く認めらており，RCTも長年にわたってさまざまな施設で行われており，論文の報告も非常に多い6.8）．ガイドラインにおいても，自覚症状と上皮障害については，シクロスポリン点眼は有効であると位置づけている．しかしながら，わが国では承認されていないため，推奨は，弱い：「実施しない」ことを提案する，となった1）．現在，わが国においては，シクロスポリン点眼は，春季カタルにのみ適用がとれており，ドライアイ治療薬としての適用はない．一方，米国では，0.05％シクロスポリン点眼（Restasis,CAller-gan）がドライアイ治療薬としてC2003年に米国食品医薬品局（FoodandDrugAdministration：FDA）に承認され，ヨーロッパではC0.1％シクロスポリン点眼（Iker-vis,Santen）がC2015年に欧州医薬品庁（EuropeanCMedicinesAgency：EMA）にドライアイ治療薬として承認されており，アジアを含め，現在では多くの国々でシクロスポリン点眼はドライアイ患者に対して投与されている．今後は，わが国でも使用できるようになることを期待する．4.Sjogren症候群に伴うドライアイの治療として有効なものは何か？（CQ17）Sjogren症候群に伴うドライアイの治療薬は多くの点眼薬が列記されており，抗炎症治療に関係のある部分のみ抜粋する．サマリー「副腎皮質ステロイド点眼は，角膜上皮障害，涙液安定性，自覚症状を改善し，治療の選択肢として提案する」1）．解説：Sjogren症候群のような，涙液分泌が大きく減少し，眼表面の炎症が強いと予想される中等度から重症のドライアイに対しては，抗炎症治療は大変有効であると考える．過去にCRCTでも報告されており，Linらの報告によると，Sjogren症候群のドライアイに対するステロイド点眼（0.1％フルオロメトロン）とシクロスポリン点眼（0.5％シクロスポリン）のCRCTにおいて，自覚症状においては両群とも有意な改善がみられたと報告されている9）．さらに興味深いことに，ステロイド点眼（0.1％フルオロメトロン）のほうが，シクロスポリン点眼（0.5％シクロスポリン）に比べて治療C2週間後から有意な改善がみられたとの報告がある9）．さらに自覚症状の改善だけでなく，角膜上皮障害の改善においても同様の傾向（ステロイドのほうがシクロスポリンよりもC2週後に有意な改善）が得られている9）．しかしながら，ステロイド点眼では，涙液分泌量の検討（Schirmer試験）においては，有意な改善はみられておらず9），やはりもともと涙液分泌量が減少しているCSjogren症候群患者のドライアイに対しては，涙液を補充する治療と抗炎症治療（ステロイド点眼など）を併用するべきだと考える．CII新しい抗炎症治療現在，世界を見わたすと，ドライアイに対する抗炎症治療について多くの研究が行われている．ここでは，ステロイド，NSAID，シクロスポリン以外のドライアイに対する抗炎症治療を紹介する．C1.Liftegrast：LFA.1（lymphocytefunction.associatedantigen1）アンタゴニスト免疫グロブリン・スーパーファミリーに属する細胞間接着分子であるCICAM-1（intercellularCadhesionCmole-668あたらしい眼科Vol.37，No.6，2020（24）–

ジクアホソルナトリウム点眼液とレバミピド点眼液の効果的な使い方と使い分けTheProperE.ectiveUseofDiquafosolSodiumandRebamipideEyeDrops横井則彦＊はじめに2010年にジクアホソルナトリウム点眼液（以下，ジクアホソル点眼液）が，2011年にレバミピド点眼液がドライアイ治療に利用できるようになったことで，ドライアイのコア・メカニズムである涙液層の安定性低下を眼表面の層別に治療するという新しいドライアイ治療の考え方が生まれ，眼表面の層別治療（tearfilmorientedtherapy：TFOT）と名づけられた1～3）．そして，TFOTのための眼表面の層別診断（tearfilmorienteddiagno-sis：TFOD）の考え方や日常臨床で活用できるbreakuppattern分類に基づくTFODが登場し1～3），ドライアイ診療にパラダイムシフトが生まれてきている（図1）．Todaらは，涙液層の安定性低下だけを異常所見とする涙液減少型ドライアイと対をなすドライアイのサブタイプをBUT（breakuptime）短縮型ドライアイとして世界に先駆けて報告した4）が，のちにこのタイプのドライアイの重要性が理解されるようになり5），ドライアイの定義や診断基準の改定を促す契機となり，日本を含むアジア諸国で統一したドライアイの定義，診断基準6～8）が完成し，現在に至っている．そして，最新の日本のドライアイの定義，診断基準（2016年版）8）は，わが国発，世界初のドライアイ診療の新しい方向であるTFOD/TFOTの考え方に合致したものとなっている．本稿では，2019年に発表された日本のドライアイ診療ガイドライン9）にまとめられているエビデンスに基づくジクアホソル点眼液とレバミピド点眼液の効果，TFOD/TFOTに即した使い方，およびその使い分けについて述べる．Iドライアイ診療ガイドラインにおけるジクアホソル点眼液の効果9）「ジクアホソルナトリウム点眼は効果があるか？」というクリニカルクエスチョン（CQ）がCQ12に提示されている．ガイドラインサマリーによれば，6編の無作為化比較試験（randomizedcontrolledtrial：RCT）を対象にシステマティックレビュー（systematicreview：SR）が行われ，ジクアホソル点眼液は日本および周辺アジア諸国でのみ保険適用とされ，欧米での報告がないため，効果に人種差がある可能性があるが，①自覚症状の改善は従来治療に比べて有効，②BUTの改善は従来治療に比べて有効とはいえない，③Schirmer値の改善は判断不能（バイアスリスクの可能性），④上皮障害の改善は従来治療に比べて有効，⑤軽症の副作用（眼刺激感の頻度が高い：2.8～12.5％）があるとのまとめがなされている．結論としてジクアホソル点眼液は従来の点眼治療（人工涙液・ヒアルロン酸）に比べて自覚症状，上皮障害を有意に改善させ，治療の選択肢として強く，中（強，中，弱，非常に弱の4段階）のエビデンスレベルをもって，実施することを強く推奨するとした．＊NorihikoYokoi：京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学〔別刷請求先〕横井則彦：〒602-0841京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町465京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（13）657治療対象眼局所治療温罨法，眼瞼清拭少量眼軟膏，ある種のOTCジクアホソルナトリウム＊水分人口涙液，涙点プラグヒアルロン酸ナトリウムジクアホソルナトリウム分泌型ムチンジクアホソルナトリウムレパミピド膜型ムチンジクアホソルナトリウムレパミピド上皮細胞（杯細胞）自己血清（レパミピド）自己血清眼表面炎症レパミピド＊＊＊ジクアホソルナトリウムは，脂質分泌や水分分泌を介した油層伸展促進により涙液油層機能を高める可能性がある＊＊レパミピドは抗炎症作用によりドライアイの眼表面炎症を抑える可能性がある図1眼表面の層別治療（tear.lmorientedtherapy：TFOT）と眼表面の層別診断（tear.lmorienteddiagnosis：TFOD）の考え方TFOTとは，涙液層と上皮層からなる眼表面に対して，その不足成分を層別に補充することで涙液層の破壊を抑制し，ドライアイ症状を改善するドライアイ治療の新しい考え方であり，眼表面の不足成分を層別に看破する方法がTFODに相当する．（http://www.dryeye.ne.jp/tfot/index.htmlを改変引用）図2涙液減少型ドライアイに対する人工涙液点眼からジクアホソル点眼ナトリウムへの切り替え効果a：人工涙液1日6回点眼時．b：aの時点で人工涙液をジクアホソル点眼液1日6回点眼に切り替えて1カ月後．涙液層の安定性が改善し，角膜下方の点状表層角膜症に著明な改善が得られているのがわかる．a（秒）3BUT変化量210－102481216202428323640444852（週）（363）（363）（361）（358）（354）（350）（345）（343）（341）（119）（118）（116）（114）（113）（112）観察期間b（秒）1.50BUT変化量1.251.000.750.500.250.00024122028364452（週）（154）（149）（139）（139）（135）（131）（129）（127）観察期間図3BUTの改善に関するジクアホソル点眼液，レバミピド点眼液の多施設共同オープン試験結果ジクアホソル点眼液（Ca），レバミピド点眼液（Cb）のそれぞれにおいて，点眼開始C52週間の長期にわたってCBUTの改善は維持されており，最初のC4週で急峻な改善を示したあとも，ゆるやかに改善していく傾向にあり，それぞれCBUTは，約C2秒，約C1.25秒改善している．（文献C13，14より改変引用）図4BUT短縮型ドライアイ（水濡れ性低下型ドライアイ）に対してジクアホソル点眼液だけの治療からジクアホソル点眼液にレバミピド点眼液を加えた治療への切り替え効果a：ジクアホソル点眼液C1日C4回使用時．Cb：aの時点でジクアホソル点眼液C1日C4回にレバミピド点眼液C1日4回を使用したC2カ月後．Spotbreakが消失し，涙液層の安定性が改善していることがわかる．図5瞬目摩擦を亢進させる要因としての上輪部角結膜炎（superiorlimbickeratoconjunctivitis：SLK）とlid.wiperepitheliopathy（LWE）本症例では，涙液減少型ドライアイに合併しやすいCSLKおよびCLWEが涙液減少型ドライアイを伴うことなく生じている．すなわち，SLKがみられ（Ca,b），LWEは上眼瞼縁のみにみられて（Ca,b,d），角膜上方の上皮障害の原因となっていると考えられる（Cc）．れ性低下によってもたらされる1～3）．水分減少は，三叉神経－副交感神経－涙腺からなる涙液分泌システム（re.exCloop－涙腺システム）の異常によって引き起こされ3），水分の蒸発亢進には涙液油層や分泌型ムチンの異常が推定され，就眠中の閉瞼不全が大きなリスクとなる3）．また，角膜上皮の水濡れ性低下には，膜型ムチン（MUC1,4,16）のなかでももっとも長いCMUC16の障害が関係すると考えられる3,22）．BUT短縮型ドライアイは，涙液減少型ドライアイと対をなすドライアイのサブタイプであり，蒸発亢進型ドライアイと水濡れ性低下型ドライアイに分けられる1～3.7）．ここで，涙液の安定性低下をもたらす眼表面の構成成分をその補充の観点から考えると，蒸発亢進型ドライアイには，マイボーム腺機能不全があればその治療を行い，分泌型ムチンの不足があればジクアホソル点眼液，レバミピド点眼液に効果が期待できると考えられる．一方，水濡れ性低下型ドライアイには，MUC16を補充する治療が求められる22）が，ジクアホソル，レバミピドともにCMUC16の発現亢進が示されており22～25），実臨床でも，ジクアホソル点眼液のCBUT短縮型ドライアイに対する人工涙液に対する優位な効果26）や，ジクアホソル点眼液の効果18,22）が示されている．現在までのところ，ジクアホソルナトリウムおよびレバミピドのCMUC16に対する発現促進メカニズムが明らかにされていないため，両者のメカニズムが異なる可能性は大いに考えられ，ジクアホソル点眼液とレバミピド点眼液の単独使用で効果がなければ，その併用も考慮してよいのではないかと考えられる．実際，両者の併用の有効性も経験している（図4）．C2.CQ2「摩擦関連眼表面疾患へのジクアホソル点眼液とレバミピド点眼液の使い分けは？」ドライアイは，開瞼維持時の涙液層の安定性低下を病態のコア・メカニズムとするが，瞬目時の摩擦亢進がドライアイに関連して，あるいはドライアイと独立して，自覚症状ならびに眼表面の他覚所見を大きく修飾することが知られている3）．そして，そのもっとも大きな要因として，結膜弛緩症があげられる27,28）．結膜弛緩症は，なんらかの症状で眼科を訪れる患者のC60歳以上のC98％以上に合併するとされ28），ドライアイの増悪因子となっている例をよく経験する．すなわち，角膜に隣接して結膜弛緩症があると，ドライアイによる涙液層の安定性の低下を促進する要因となり，その一方で潤滑作用をもつ涙液が減少している涙液減少型ドライアイにおいては，瞬目摩擦を亢進させたり，異物感，眼痛などの症状の要因となる．加えて，上輪部角結膜炎（superiorClimbickeratoconjunctivitis：SLK）29），lid-wiperCepitheliopa-thy（LWE）30,31），糸状角膜炎（.lamentarykeratitis：FK）32～34）は，涙液減少型ドライアイに合併しやすく，瞬目摩擦亢進の要因となる（図5）．レバミピド点眼液は，ドライアイにおいて瞬目摩擦を亢進させるCLWE，FK，SLKへの効果がすでに報告されており31,33～35），涙液減少型ドライアイを対象に行われた第CIII相臨床試験19）においては，角結膜上皮障害（とくに結膜上皮障害）や自覚症状（とくに瞬目摩擦と関連する異物感，眼痛）の改善におけるヒアルロン酸に対する優位性が示されている．結膜が瞬目摩擦の生じやすい部位である36）ことを考慮すると，レバミピド点眼液は，瞬目摩擦の軽減に役立つ点眼液といえるだろう．したがって，涙液減少型ドライアイにおいて，涙液減少で生じやすい角膜下方の上皮障害に対してはジクアホソル点眼液が効果的に作用し，結膜上皮障害や瞬目摩擦関連疾患の合併に対してレバミピド点眼液が効果的に作用する19,31,33～35）ことを考えると，ドライアイ治療における両者の併用は，大いにありえると考えられる34）．一方，ジクアホソル点眼液は，水分と分泌型ムチンを一気に分泌させ，水分に比べて高分子である分泌型ムチンのほうが眼表面におけるクリアランスが悪いことを考慮すると，点眼後，眼表面に分泌型ムチンがより高濃度で滞留し，結果として涙液の粘度が増加し，粘性抵抗の増加に基づいて，瞬目摩擦の亢進が生じる可能性がある3）．実際，ジクアホソル点眼液の使用中に瞬目摩擦との関連が推定される糸状角膜炎が生じたり34），結膜下出血が生じる例を経験することがある．こうした例に対して，レバミピドへの点眼変更（図6）やレバミピド点眼液の併用が奏効する例がある．ただし，涙液減少型ドライアイでは，角膜表面のCBUTの改善，および涙液層の破壊に基づく上皮障害の改善にジクアホソル点眼液が奏効することは，ガイドラインでも示されており9,20），そ662あたらしい眼科Vol.37，No.6，2020（18）図6ジクアホソル点眼液を使用していたSjogren症候群患者に対し，糸状角膜炎が生じたために，レバミピド点眼液（1日4回点眼）に変更した例a,b：変更前．Cc,d：変更C3カ月後．レバミピド点眼液への変更により，点状表層角膜症は軽度増加しているが，糸状角膜炎や結膜上皮障害が著明に改善しているのがわかる．図7重症涙液減少型ドライアイを示す移植片対宿主病（graftversushostdisease：GVHD）の患者に対する上・下涙点プラグ挿入術（人工涙液点眼も併用）の効果a：プラグ挿入前．Cb：プラグ挿入C1カ月後．GVHDのような重症涙液減少型ドライアイには，ジクアホソル点眼液とレバミピド点眼液の併用をもってしても治療効果に限界があり，上・下涙点への涙点プラグ挿入が推奨される．涙液減少による涙液層の安定性低下と瞬目摩擦の軽減の両方が同時に得られることが，その大きな奏効機序と考えられる．のために，ジクアホソルナトリウム点眼を維持したまま，レバミピド点眼を追加するというやり方がより効果的ではないかと思われる34）．おわりにTFOD/TFOTに基づくドライアイの診断，治療の考え方が診療の現場に導入され，涙液層の動態や破壊パターンを評価しながら，眼表面の不足成分を看破し，ジクアホソル点眼液やレバミピド点眼液で不足成分を補充することで，涙液層の安定性ならびに自覚症状の改善を得るというドライアイ診療の新しいやり方が日常診療に普及してきている．加えて，瞬目摩擦の亢進という，ドライアイを修飾する眼表面の異常が，的確に看破できるようになり，それがレバミピド点眼液で治療できるようになってきた．もちろん涙液層の安定性の低下の重症例（とくに重症の涙液減少）には上・下涙点への涙点プラグ挿入（図7）が必要であり，瞬目摩擦の亢進の重症例には結膜に対する外科治療が必要であるが，わが国はジクアホソル点眼液とレバミピド点眼液の両方を持ち合わせ，その効果的な使い分けが行えるという点において，ドライアイの先進国であることは間違いない．そして，その使い分けにより，その登場以前には，想像できなかったほどにドライアイの病態の考え方が進歩し，重症例も含めて，的確に対応できるようになったことは，画期的といえるだろう．文献1）YokoiCN,CGeorgievGA：Tear-.lm-orientedCdiagnosisCandCtherapyCforCdryCeye.CInCDryCeyesyndrome：BasicCandclinicalperspectives（YokoiN.ed）C,p96-108,FutureMedi-cineLtd,London,20132）YokoiCN,CGeorgievGA：Tear-.lm-orientedCdiagnosisCforCdryeye.JpnJOphthalmol63：127-136,C20193）横井則彦：TFODCandCTFOTCExpertCLectureドライアイ診療のパラダイムシフト．p5-41，メディカルレビュー社，C20204）TodaCI,CShimazakiCJ,CTsubotaK：DryCeyeCwithConlyCdecreasedCtearCbreak-upCtimeCisCsometimesCassociatedCwithCallergicCconjunctivitis.COphthalmologyC102：302-309,C19955）YokoiCN,CUchinoCM,CUchinoCYCetal：ImportanceCofCtearC.lmCinstabilityCinCdryCeyeCdiseaseCinCo.ceCworkersCusingCvisualdisplayterminals：theOsakastudy.AmJOphthal-mol159：748-754,C20156）TsubotaK,YokoiN,ShimazakiJetal：NewperspectivesonCdryCeyeCde.nitionCanddiagnosis：ACConsensusCreportCbytheAsiaDryEyeSociety.OculSurfC15：65-76,C20177）TsubotaCK,CYokoiCN,CWatanabeCHCetal：ACnewCperspec-tiveConCdryCeyeclassi.cation：proposalCbyCtheCAsiaCDryCEyeSociety.EyeContactLensC46：S2-S13,C20208）島﨑潤，横井則彦，渡辺仁ほか：日本のドライアイの定義と診断基準の改訂（2016年版）．あたらしい眼科C34：C309-313,C20179）ドライアイ診療ガイドライン作成委員会：ドライアイ診療ガイドライン．日眼会誌123：489-592,C201910）YokoiCN,CKatoCH,CKinoshitaS：FacilitationCofCtearC.uidCsecretionCby3％CdiquafosolCophthalmicCsolutionCinCnormalChumaneyes.AmJOphthalmolC157：85-92,C201411）ShigeyasuC,HiranoS,AkuneYetal：Diquafosoltetraso-diumincreasestheconcentrationofmucin-likesubstancesinCtearsCofChealthyChumanCsubjects.CCurrCEyeCResC40：C878-883,C201512）YokoiCN,CKatoCH,CKinoshitaS：TheCincreaseCofCaqueousCtearCvolumeCbyCdiquafosolCsodiumCinCdry-eyeCpatientsCwithCSjogren’ssyndrome：apilotCstudy.CEye（Lond）C30：C857-864,C201613）山口昌彦，坪田一男，渡辺仁ほか：3％ジクアホソルナトリウム点眼液のドライアイを対象としたオープンラベルによる長期投与試験．あたらしい眼科29：527-535,C201214）KinoshitaS,AwamuraS,NakamichiNetal；RebamipideOphthalmicCSuspensionCLong-termCStudyCGroup：ACmul-ticenter,Copen-label,C52-weekCstudyCof2％Crebamipide（OPC-12759）ophthalmicCsuspensionCinCpatientsCwithCdryCeye.AmJOphthalmolC157：576-583,C201415）TakamuraCE,CTsubotaCK,CWatanabeCHCetal；DiquafosolOphthalmicSolutionPhase3StudyGroup：Arandomised,double-maskedCcomparisonCstudyCofCdiquafosolCversusCsodiumChyaluronateCophthalmicCsolutionsCinCdryCeyeCpatients.BrJOphthalmolC96：1310-1315,C201216）ParkCDH,CChungCJK,CSeoCDRCetal：ClinicalCe.ectsCandCsafetyCof3％CdiquafosolCophthalmicCsolutionCforCpatientsCwithCdryCeyeCafterCcataractsurgery：aCrandomizedCcon-trolledtrial.AmJOphthalmolC63：122-131,C201617）内野裕一，坪田一男：VDT作業に伴うドライアイに対する3％ジクアホソルナトリウム点眼液への切り替え効果．あたらしい眼科30：871-874,C201318）YokoiN,SonomuraY,KatoHetal：Threepercentdiqua-fosolophthalmicsolutionasanadditionaltherapytoexist-ingarti.cialtearswithsteroidsfordry-eyepatientswithSjogren’ssyndrome.Eye（Lond）C29：1204-1212,C201519）KinoshitaCS,COshidenCK,CAwamuraCSCetal；RebamipideCOphthalmicSuspensionPhase3StudyGroup：Arandom-ized,multicenterphase3studycomparing2％rebamipide（OPC-12759）with0.1％sodiumhyaluronateinthetreat-mentofdryeye.OphthalmologyC120：1158-1165,C201320）シェーグレン症候群診療ガイドラインC2017年版．https://664あたらしい眼科Vol.37，No.6，2020（20）-

人工涙液とヒアルロン酸点眼液の位置づけTheRoleofArti.cialTearsandHyaluronicAcidintheTreatmentofDryEyeDisease山田昌和＊はじめに2016年に改訂されたドライアイの定義と診断基準（ドライアイ研究会）では，「さまざまな要因により涙液層の安定性が低下する疾患であり，眼不快感や視機能異常を生じ，眼表面の障害を伴うことがある」とドライアイを定義している1）．これに続くようにC2019年にドライアイの診療ガイドラインが発表された2）．このガイドラインはCMindsに準拠したCevidence-basedのものであり，ドライアイの基本的な概念から，疫学，診断，治療に至るまでドライアイの現況を俯瞰するガイドブックとなっている．ドライアイの基本病態として，日本やアジアでは涙液層の不安定性と瞬目時の摩擦亢進の二つがあげられており，欧米では炎症の関与が重視されている2,3）．したがって，治療の方向性としては，臨床的には涙液層を安定させる治療と抗炎症療法が症例に応じて使い分けまたは併用されることになる．ガイドラインはおもな治療法に関してクリニカルクエスチョン（CQ）が立てられ，その問いに答える形で，治療法の評価と推奨が記載されている．しかしながら，AとCBの治療薬のどちらが優れているのか，使い分けはどうするのかといった臨床家が知りたいポイントには答えられていない．本稿では，ドライアイの代表的な治療薬である人工涙液とヒアルロン酸点眼液を取り上げ，その位置づけ，役割について今後の展望とともに私見を述べる．Iガイドラインでの評価は人工涙液，ヒアルロン酸はガイドラインではどのように評価されているだろうか．ガイドラインでは治療法に関して統一されたフォーマットを用いており，自覚症状の改善，涙液安定性の改善，上皮障害の改善，有害事象のC4項目でおのおの評価を行い，最終的に総合評価としてエビデンスレベルをCA（強），B（中），C（弱），D（非常に弱い）のC4段階，推奨の強さをC4段階（強い：実施することを推奨する，弱い：実施することを提案する，弱い：実施しないことを提案する，強い：実施しないことを推奨する）で記している．各種のドライアイ治療法のガイドラインでの評価を表1にまとめて示す2）．人工涙液，ヒアルロン酸のエビデンスレベルはどちらも「B（中）」，推奨の強さは人工涙液については，「弱い：実施することを提案する」，ヒアルロン酸は「強い：実施することを推奨する」，になっている．ガイドラインでほかに強い推奨と評価されたのはジクアホソルとレバミピド，涙点プラグであり，弱い推奨はステロイドである．こうしてみるとヒアルロン酸も人工涙液もドライアイ治療のなかで未だ重要な位置づけにあることがわかる．ただし，ガイドラインの推奨でヒアルロン酸とジクアホソル，レバミピドが同じ評価になっているからといって，効果が同じというわけではない．ガイドラインの評価基準は医学的な確からしさは反映されているが，その＊MasakazuYamada：杏林大学医学部眼科学教室〔別刷請求先〕山田昌和：〒181-8611東京都三鷹市新川C6-20-2杏林大学医学部眼科学教室C0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（7）C651表1ガイドラインにおけるドライアイ治療法の評価推奨の強さエビデンスレベル自覚症状改善効果涙液改善効果上皮改善効果人工涙液2CBC○△.○C○ヒアルロン酸1CBC○△.○C○ステロイド2CBC○C△○ジクアホソル1CBC○C△○レバミピド1CBC○△.○C○涙点プラグ1CBC○C○○C推奨の強さ：1＝「強い：実施することを推奨する」，2＝「弱い：実施することを提案する」．エビデンスレベル：B＝4段階のうち「B（中）」，改善効果：〇＝「有効」，△＝「有効と判断できない」．（文献C2より著者が作成）1008073.7■Mizuno,2012■Kawashima,201765.96040.14033.922.718.616.92015.612.712.79.36.73.10.20使用割合（％）図1ドライアイの治療法の使用割合ジクアホソルとレバミピドが上市された前後を通して，もっとも頻用されているのはヒアルロン酸である．（文献6，7より作図）ジクアホソル0％20％40％60％80％100％■単独■＋ヒアルロン酸レバミピド■＋ステロイド■＋人口涙液■その他ヒアルロン酸図2ドライアイ治療薬の併用パターンジクアホソルとレバミピド使用者でも多くの症例でヒアルロン酸が併用されている．（文献C7より作図）表2ヒアルロン酸が頻用される理由角膜上皮に対する作用：角膜上皮の修復，創傷治癒の促進涙液に対する作用：粘性による滞留性の増加涙液層安定化効果眼表面の摩擦軽減効果高い安全性・忍容性：目立った副作用がない刺激感がなく忍容性が高いまることがわかっている14）．ヒアルロン酸は眼表面ムチンとなんらかの形で結合して眼表面に留まり，ムチンを補助する形で涙液層安定化効果を発揮するものと推測される．さらに最近，ヒアルロン酸はリン脂質と協働して摩擦を軽減することが報告されている15）．ドライアイの基本病態は涙液層の不安定性と瞬目時の摩擦亢進であり，ヒアルロン酸はこの両方に作用する可能性があり，新しい側面として注目される．三つめは安全性と忍容性が高いことである．20年以上臨床で広く用いられている最大の理由は目立った副作用がなく，点眼時の刺激や不快感も少ないことかも知れない．繰り返しになるが，ヒアルロン酸の角膜上皮の創傷治癒促進作用と涙液層の安定化作用は他のドライアイ治療薬にはない独特なものであり，ドライアイの治療におけるヒアルロン酸の位置は確立されたものということができる．CVヒアルロン酸の今後ヒアルロン酸の今後について考えてみよう．まず日本においては，最近，要指導医薬品としてヒアルロン酸がスイッチCOTC薬化されることが決定された．効能・効果は，「眼の次の症状の緩和：乾き，異物感（コロコロ，チクチクする感じ），疲れ，かすみ，ソフトコンタクトレンズまたはハードコンタクトレンズを装着しているときの不快感」となる見込みである．OTC医薬品の点眼薬の市場は医家向けの角膜疾患治療薬とほぼ同等であり，決して小さくない．ヒアルロン酸がCOTC薬化されることで，ドライアイの注目度や治療のスキームに変化が生じる可能性があり，注目される．海外に目を向けると新しいヒアルロン酸製剤がいくつか開発されている．クロスリンキングで架橋構造を変えたヒアルロン酸製剤，トレハロースやカルボキシメチルセルロースなどとヒアルロン酸との合剤などがあげられる16.18）．また，シクロスポリンやステロイドとの合剤の報告もあり，これらはヒアルロン酸としての効果とともに，粘性を利用して薬剤の滞留性を高めることが期待されている19,20）．さらに，ヒアルロン酸の内服がドライアイの治療効果を示すという眉唾物の報告もみられる21）．これらの製剤の臨床的評価は定まっておらず，将来的に日本で使えるようになるかはわからないが，ヒアルロン酸にはまだまだ展開の余地があるようだ．おわりにドライアイの治療は近年長足の進歩を遂げており，点眼薬の種類も増え，点眼治療以外の治療もさまざまになってきている．しかし現在でも，人工涙液とヒアルロン酸はドライアイ治療のなかで一定の役割を果たしている．ヒアルロン酸に関してはスイッチCOTC薬化による今後の変化が注目される．文献1）島崎潤，横井則彦，渡辺仁ほか：日本のドライアイの定義と診断基準の改訂（2016年版）．あたらしい眼科C34：C309-313,C20172）ドライアイ研究会診療ガイドライン作成委員会：ドライアイ診療ガイドライン．日眼会誌123：489-592,C20193）TsubotaK,YokoiN,ShimazakiJetal：NewperspectivesonCdryCeyeCde.nitionCanddiagnosis：ACconsensusCreportCbytheAsiadryeyesociety.OculSurfC15：65-76,C20174）TakamuraCE,CTsubotaCK,CWatanabeCHCetal：ACran-domised,Cdouble-maskedCcomparisonCstudyCofCdiquafosolCversusCsodiumChyaluronateCophthalmicCsolutionsCinCdryCeyepatients.BrJOphthalmolC96：1310-1315,C20125）KinoshitaS,OshidenK,AwamuraSetal：Arandomized,multicenterCphaseC3CstudyCcomparing2％Crebamipide（OPC-12759）with0.1％sodiumhyaluronateinthetreat-mentofdryeye.OphthalmologyC120：1158-1165,C20136）MizunoCY,CYamadaCM,CShigeyasuCCCetal：AnnualCdirectCcostCofCdryCeyeCinCJapan.CClinCOphthalmolC6：755-760,C20127）KawashimaCM,CYamadaCM,CSuwakiCKCetal：ACclinic-basedCsurveyCofCclinicalCcharacteristicsCandCpracticeCpat-ternofdryeyeinJapan.AdvTherC34：732-743,C20178）AngCBCH,CSngCJJ,CWangCPXHCetal：SodiumChyaluronateCinCtheCtreatmentCofCdryCeyesyndrome：ACsystematicCreviewandmeta-analysis.SciRepC7：9013,C20179）渡辺たまき，川島素子，河合正孝ほか：メニスカスフォトによるヒアルロン酸点眼液の滞留性の評価．眼紀C55：369-373,C200410）ShigeyasuCC,CHiranoCS,CAkuneCYCetal：EvaluationCofCtheCfrequencyCofCophthalmicCsolutionapplication：washoutCe.ectsCofCtopicalCsalineCapplicationConCtearCcomponents.CCurrEyeCResC38：722-728,C201311）MengherCLS,CPandherCKS,CBronCAJCetal：TheCe.ectCofCsodiumhyaluronate（0.1％）onCbreak-uptime（NIBUT）inCpatientsCwithCdryCeyes.CBrCJCOphthalmolC70：442-447,C1986C（11）あたらしい眼科Vol.37，No.6，2020C655-

ドライアイガイドラインを越えてDryEyeDisease：BeyondtheClinicalGuideline島﨑潤＊Iガイドライン作成の経緯このC10年余りのドライアイ研究の進歩はめざましく，ジクアホソル（ジクアス点眼液C3％，以下ジクアス）やレバミピド（ムコスタ点眼液CUD2％，以下ムコスタ）などの新しい治療薬の登場も相まって診療面も大きく変わった．ドライアイ研究会は約C30年にわたる活動を通じて，これまでC3回，ドライアイの定義と診断基準を発表してきた．その活動の中で，「一度現状をまとめるような指針がほしい」という意見が出され，今回のガイドラインの策定につながった（日眼会誌123：489-592,2019）．これまで眼科領域で発表されている診療ガイドラインの多くは，専門家によるディスカッションを通じてできた指針にもとづいているが，今回は，「エビデンスに基づいたガイドライン」をめざすこととし，Minds形式に沿ったスタイルでの作成を行った．MINDS（MedicalInformationCNetworkCDistributionService）とは，「質の高い医療の実現をめざして，患者と医療者の双方を支援するために，診療ガイドラインと関連情報を提供すること」を目的として，厚生労働省の委託を受けて公益財団法人日本医療機能評価機構が運営する事業である（https://minds.jcqhc.or.jp/s/about_us_overview）．その特徴の一つは，診療上の重要課題（クリニカルクエスチョン：CQ）を決めて，それに対する推奨を提示する形式をとっていることであり，今回はこの形式に沿うことをめざした．ただ，ガイドラインの解説のみでは発表されたものを読めばすむので，本企画では「ガイドラインを越えて」と題し，ガイドラインで示された内容とその背景の解説とともに，ガイドラインでは答えきれていないCCQについても解説していただいた．具体的なガイドラインの内容とその解説については，次項以降をご覧いただくとして，ここではガイドラインの概要を紹介するとともに，現在のドライアイの病態の考え方について解説する．CIIガイドラインの目的と限界「現状をまとめる」というところから出発したこのガイドラインは，使う側からすると，最新の知識を得るという目的にはあまり即しておらず，この点が学会や講演会，雑誌の特集とは異なる．また，ガイドラインの性質上，より詳細なCCQには対応していない部分もある．たとえば，「Aという薬とCBという薬はどちらが良くて，どう使い分けるべきなのか？」，あるいは「Aという薬とCBという薬を併用することは効果的か？」などは重要な臨床課題であるが，これに対応するエビデンスのある報告はほとんどなく，ガイドラインに含めることができなかった．ガイドラインは一義的には診療に携わる医師や患者が利用すべきものであるが，現実には治験などを介して医薬品の開発や，医療訴訟などにも利用される可能性があることにも留意すべきである．＊JunShimazaki：東京歯科大学市川総合病院眼科〔別刷請求先〕島﨑潤：〒272-8513千葉県市川市菅野C5-11-13東京歯科大学市川総合病院眼科C0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（3）C647表1ドライアイ診療ガイドラインで取り上げられたクリニカルクエスチョン（CQ）CQ1ドライアイの診断基準，分類にはどのようなものがあるか？CCQ2ドライアイの有病率はどのくらいか？CCQ3ドライアイ発症に及ぼす外的因子は？CCQ4ドライアイ発症に及ぼすライフスタイルの影響は？CCQ5自覚症状の聴取法は？CCQ6各種診断法の感度・特異度は？CCQ7ドライアイの視機能への影響を調べるうえで有用なものはどれか？CCQ8人工涙液点眼は効果があるのか？ヒアルロン酸点眼は効果があるのか？CCQ9副腎皮質ステロイド点眼の有効性は？CQ10非ステロイド系抗炎症薬点眼の有効性は？CQ11シクロスポリン点眼の有効性は？CQ12ジクアホソルナトリウム点眼は効果があるか？CQ13レバミピド点眼は効果があるか？CQ14血清点眼の有効性は？CQ15オメガC3脂肪酸内服治療の有効性は？CQ16涙点プラグは有効か？CQ17Sogren症候群に伴うドライアイの治療として有効なものは何か？CQ18ドライアイの治療では，塩化ベンザルコニウム無添加の点眼を用いるべきか？CQ19コンタクトレンズ装用者のドライアイはどう治療すべきか？CQ20ドライアイと全身疾患との関係は？CQ21全身疾患治療とドライアイとの関係は？CQ22眼科手術のドライアイに及ぼす影響は？CQ23ドライアイに対する屈折矯正手術の有用性と安全性は？表22016年版ドライアイの定義と診断基準定義ドライアイは，さまざまな要因により涙液層の安定性が低下する疾患であり，眼不快感や視機能異常を生じ，眼表面の障害を伴うことがある診断基準1．眼不快感，視機能異常などの自覚症状2．涙液層破壊時間（BUT）5秒以下1およびC2を有するものをドライアイとする図2現在のドライアイの病態生理の考え方ドライアイでは，上流のさまざまなリスクファクターによって，開瞼維持時の「涙液層の安定性低下」という悪循環（メカニズム①）と瞬目時の「摩擦亢進」という悪循環（メカニズム②）が生じるとする考え方．あらゆる涙液異常涙液層の安定性低下涙液層悪循環上皮の水濡れ性低下炎症角結膜上皮角結膜上皮障害図12006年におけるドライアイのコア・メカニズム上流のさまざまなリスクファクターによって涙液層の安定性が低下すると，乾燥ストレスによる角結膜の上皮障害を生じ，その結果，上皮表面にあるムチンが障害されて水濡れ性が低下することで，さらに涙液層の安定性が低下するという悪循環（コア・メカニズム）が生じる．さらにこの悪循環が結果として，炎症を引き起こし，上皮障害を助長する．

ドライアイ診療：ガイドラインを越えてDryEyeDisease：BeyondtheClinicalGuideline島﨑潤＊坪田一男＊＊2019年にドライアイ診療ガイドラインが発表された．近年目覚ましく変わってきているドライアイ診療に関して，一度まとめてみよう，ということでドライアイ研究会が中心となって始まったプロジェクトであるが，完成までに3年近くを要した．ガイドラインの作成に当たっては，「エビデンスに基づいた診療ガイドライン」をめざすこととして，Minds（MedicalInformationNetworkDistributionService）スタイルを採用した．その特徴は，クリニカルクエスチョン（CQ：臨床上の疑問）に対して徹底した文献検索を行い，それを基に推奨を提示することにある．このスタイルに基づく診療ガイドラインはきわめて信頼性が高いとされ，Mindsのホームページ上で閲覧することができる（2020年5月末現在272件）．しかしその高い信頼性の一方で，エビデンスレベルの高い論文のみを基に作成するため，日々の診療で遭遇する幅広い臨床的な疑問に応えることができないという面もある．そこで本特集では，「ガイドラインを越えて」というタイトルで，ガイドラインの作成にご尽力いただいた先生方を中心に，ドライアイ診療ガイドラインとその周辺について解説していただいた．具体的な内容としては，まず該当するCQについてのガイドラインのサマリーを示していただき，次いでその解説，さらにガイドラインで触れられていないCQを提示し，それに対して文献的裏づけを基に解説するスタイルをとった．ガイドラインを通読するよりも効率よく内容を把握することができるとともに，治療薬の適応や使い分けなども含めた，より臨床に即した疑問に答えることができる内容となっていると思われる．取り上げたトピックスは，その内容によって大きく三つに分けることができる．まず点眼治療については，山田昌和先生（人工涙液，ヒアルロン酸点眼液），横井則彦先生（ジクアホソル点眼液，レバミピド点眼液），堀裕一先生（抗炎症薬）に解説いただいた．それぞれの薬剤の特性に合わせた治療選択に役立つことと思う．二つめのパートは，点眼以外の治療選択についてであり，ここは高静花先生（コンタクトレンズ関連）と小室青先生（涙点プラグ）に解説いただいた．日常迷うことの多い臨床課題について，わかりやすく述べていただいている．最後のパートは，全身疾患や眼科手術とドライアイの関連についてである．高村悦子先生（Sjogren症候群），福井正樹先生（全身薬との関連），戸田郁子先生（眼科手術後ドライアイ）にまとめていただいた．この特集を一読いただくことで，ドライアイ診療の一層のブラッシュアップに役立つことを，執筆者一同願っています．＊JunShimazaki：東京歯科大学市川総合病院眼科＊＊KazuoTsubota：慶應義塾大学医学部眼科学教室0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（1）645