《第55回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科40（5）：678.684，2023cぶどう膜炎で再発した節外性NK/T細胞リンパ腫，鼻型の1例案浦加奈子＊1,2渡辺芽里＊1川島秀俊＊1＊1自治医科大学眼科学講座＊2古河赤十字病院眼科CACaseofNasal-typeNK/T-CellLymphomathatRecurredwithUveitisKanakoAnnoura1,2）,MeriWatanabe1）andHidetoshiKawashima1）1）DepartmentofOphthalmology,JichiMedicalUniversity,2）DepartmentofOphthalmology,KogaRedCrossHospitalC症例は妊娠C35週のC39歳，女性．全身倦怠感と歩行困難を主訴に前医受診．前医CMRIで右鼻腔から上咽頭の占拠性病変を認め，自治医科大学附属病院産科へ救急搬送された．緊急帝王切開後，鼻腫瘍の生検を行い，節外性CNK/T細胞リンパ腫，鼻型の診断となり，抗癌剤治療，自家末消血幹細胞移植が行われた．自家移植C2カ月後，左眼の霧視を主訴に当院眼科を受診．左眼に微細な角膜後面沈着物を伴う前房炎症を認め，ステロイド点眼で治療された．前房水検査はCEBV-DNA陽性であった．同時期に，全身に紅斑が出現し，皮膚生検でリンパ腫浸潤を認めた．翌週，虹彩浸潤を疑う所見を認め，超音波CBモード検査では脈絡膜浸潤を疑う所見を認めた．前房水細胞診はCclassVで，全脳・全脊椎・左眼の放射線治療，DeVIC療法が開始された．治療開始後，眼所見は改善したが，初診からC11カ月後に永眠された．CPurpose：ToCreportCaCcaseCofCnasal-typeCNK/T-cellClymphomaCthatCrecurredCwithCuveitis.CCasereport：A39-year-oldfemalewhowas35-weekspregnantvisitedanoutsidecliniccomplainingofgeneralmalaiseandwalk-ingdi.culty.MRIshowedspace-occupyinglesionsintherightnasalcavityandnasopharynx,andshewassubse-quentlytransferredtoourhospitalfortreatment.Caesareansectionandbiopsyofthetumorwereconducted,lead-ingCtoCtheCdiagnosisCofCnasal-typeCNK/T-cellClymphoma.CAfterC2CmonthsCofCanti-cancerCtherapy,CsheCnoticedCblurredvisioninherlefteye,andwasreferredtooureyeclinic.In.ammationintheanteriorchamber（AC）wasnoted,andtreatedwithcorticosteroideyedrops.PCRrevealedthatthecellsintheACwereEBV-DNApositive,andCaCskinCbiopsyCrevealedClymphomaCinvasion.COneCweekClater,CsheCdevelopedCirisCin.ltration,CandCB-modeCultra-soundCimagingCshowedCchoroidalCinvasion.CCytologyCofCtheCcellsCinCtheCACCwasCclassCV,CandCradiotherapyCofCtheCwholeCbrain,Cspine,CandCleftCeyeCwasCstartedCwithCDeVICCtherapy.CConclusions：AlthoughCtheCocularC.ndingsCinCthiscaseimproved,thepatientsubsequentlypassedaway11monthsaftertheinitialvisit.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）40（5）：678.684,C2023〕Keywords：NK/T細胞リンパ腫，ぶどう膜炎，悪性リンパ腫，脈絡膜浸潤，前房水検査．NK/T-celllymphoma,uveitis,malignantlymphoma,choroidalinvasion,cytologyofthecellsinAC.CはじめにNK/T細胞リンパ腫は，Epstein-Barrウイルス（Epstein-Barrvirus：EBV）との関連が特徴的とされ，東アジアに多いまれなリンパ系腫瘍である．全悪性リンパ腫に占める割合は，欧米諸国でC1％未満，東アジアでC3.10％，わが国では約C3％とされる．鼻咽頭などのほか，皮膚，消化管，精巣，中枢神経系などの節外部位に好発するのも特徴とされる1）．眼内悪性のなかでCNK/Tリンパ腫と診断された報告は少なく，今回，筆者らは経過中ぶどう膜炎を発症したCNK/T細胞リンパ腫，鼻型のC1例を経験したので報告する．CI症例患者：39歳，女性．主訴：左眼霧視．〔別刷請求先〕案浦加奈子：〒329-0498栃木県下野市薬師寺C3311-1自治医科大学眼科学講座Reprintrequests：KanakoAnnoura,M.D.,DepartmentofOphthalmology,JichiMedicalUniversity,3311-1Yakushiji,Shimotsuke-City,Tochigi329-0498,JAPANC678（100）図1b眼科初診時に開始された点眼治療21日後の左前眼部結膜毛様充血は消退したが，角膜後面沈着物は増えていた．図1a初診時の左前眼部所見結膜充血と微細な角膜後面沈着物を認めた．図2a眼科初診から45日後の頭部造影MRI左眼の虹彩・毛様体の造影効果が右眼と比較して目立つ（.）．図2b眼科初診から49日後の左眼前眼部少量の前房出血を伴っている．図2c眼科初診から49日後の左後眼部前房出血の影響で透見性が悪いものの，明らかな網膜・脈絡膜病変はない．既往歴：15歳時にCBasedow病を発症，29歳でアイソトープ治療後，甲状腺機能低下に対してチラージン内服中，妊娠35週．家族歴：父：皮膚癌．現病歴：20XX年C2月，全身倦怠感と歩行困難を主訴に前医を受診し，MRI検査で右鼻腔から上咽頭の占拠性病変を認め，当院産科へ救急搬送された．緊急帝王切開後，鼻腫瘍の生検を行い，NK/T細胞リンパ腫鼻型の診断となった．免疫染色はCEBER1陽性であった．血液検査でCEBV-DNA値はC4.53CLogIU/mlであった．授乳は断念する方針となり，カベルゴリン内服のうえ断乳となった．当院血液科に転科し，SMILE療法（steroid，methotrexate，ifosfamide，L-asparaginase，etoposide）をC3クール行った．初診C5カ月後，血液中のCEBV-DNAは検出されなかったが，髄液細胞診でCclassVが判明し，自家末消血幹細胞移植が行われた．自家移植後C2カ月（初診C6カ月）で左眼霧視を主訴に当科を受診した．図3a眼科初診から56日後の左前眼部増量した前房出血と虹彩浸潤を疑う所見があり，眼底は透見できなかった．図3c細胞診N/C比の高い核形不整な異型リンパ球様細胞が多数みられる．初診時所見：矯正視力は右眼（1.2），左眼（0.8）．眼圧は右眼C9.0CmmHg，左眼C6.0CmmHgであった．左眼に結膜充血と微細な角膜後面沈着物（keraticprecipitates：KP），cellC1＋，.areC2＋の前房炎症を認めた．中間透光体，後眼部には特記所見を認めなかった（図1a）．右眼の前眼部および中間透光体には異常所見は認めなかった．眼科初診C3日前の内科の血液検査では，EBV抗CVCAIgG：160，EBV抗CVCAIgM：10倍未満，EB抗CEBNAFA：20，EBV-DNAは検出されなかったが，眼での局所再発を考え，左眼前房水を採取し，リアルタイムCPCR法でCEBV-DNA陽性が判明（2.9C×105cop-ies/ml）した．前房水サイトカイン検査の結果は，IL-10/IL-6はC20Cpg未満/35,800Cpg/mlであった．眼症状に対しては，ベタメタゾンリン酸エステルナトリウムC0.1％点眼投与を開始した．眼科初診からC17日後，血液科で採取した血液図3b眼科初診から56日後の左眼超音波Bモード網膜.離および脈絡膜浸潤を疑う所見を認めた．検査で移植後陰性だったCEBV-DNA値がC2.25CLogIU/mlとなり再上昇を認めたが，汎血球減少が続き，髄液検査および抗癌剤髄注ができない状態であった．眼所見は初診からC21日後には左眼視力は（1.2）と改善し，左眼結膜充血も消退したが，KPは徐々に拡大した（図1b）．眼科初診からC45日後の頭部造影CMRIでは頭部，鼻腔に再燃は認めなかったが，左眼の虹彩・毛様体の造影増強効果が右眼と比較して目立った（図2a）．眼科初診からC47日後，血液科で髄液検査を施行したところCclassVであった．同時期に全身に硬結を伴う紅斑が多発したため，皮膚科を受診したところ，皮膚生検でEBER-ISH陽性のリンパ腫浸潤を認めた．眼科初診からC49日後，左眼視力（0.2）となり，前房炎症の急激な悪化と，前房出血が出現した．後眼部に明らかな網膜・脈絡膜病変は認めなかった（図2b,c）．眼科初診からC63日後には左眼（m.m.）となり，拡大した前房出血に加えて虹彩浸潤を疑う所見を認め，超音波CBモード検査では網膜.離と脈絡膜浸潤を疑う所見を認めた（図3a,b）．前房水細胞診を提出したところCclassVであった（図3c）．なお，採取検体が少量だったため，フローサイトメトリーや遺伝子再構成検査は行わなかった．以上より自家移植後の再発と診断され，MTX/AraC/PSL髄液注射（methotrexate，cytosinearabinoside，predniso-lone）を施行後，全脳，全脊椎へ放射線治療（30.6CGy/17Cfr）が開始された．左眼へのCNK/Tリンパ腫浸潤に対し放射線治療を行う方針とした．DeVIC療法（carboplatin，etopo-side，ifosfamide，dexamethasone）も開始された．眼科初診からC74日後には虹彩浸潤は消退し，前房炎症も軽減した．超音波CBモードの網脈絡膜所見も改善傾向であった（図4a,b）．皮膚所見はいったん改善していたが数日で再燃・悪化して図4a左前眼部前房所見は改善をみた．図4b左眼超音波Bモード脈絡膜浸潤も消退した．図5a左前眼部前房炎症などの再燃は認めなかった．図5c左前眼部フルオレセイン染色角膜上皮障害が高度であった．図5b左前眼部後.下白内障をきたしていた．おり，再度生検を試みようとしたが，やはり血球減少が強く，一度断念された．眼科初診からC94日後に皮膚生検を行ったところ，classVとなり，皮膚所見の再燃と判断された．皮疹出現後C12日後に鼻閉感も出現し，CT検査で鼻粘膜の肥厚が指摘された．血球減少は継続して化学療法への反応もなく，同種移植などは適応外となった．追加治療困難となり，在宅での緩和治療へ移行となった．最終眼科受診時は，左眼視力（0.02）で，眼所見の再発は認めなかったが，放射線治療による角膜上皮障害が強く，後.下白内障をきたしていた（図5a,b,c）．その後，当院初診からおよそC11カ月後（眼科初診からC157日後）に永眠された（経過をまとめて図5dに示す）．6EBV-DNA（LogIU/ml）視力（左）0.81.20.2m.m.0.02眼所見角膜後面沈着物，cell1＋，.are2＋角膜後面沈着物拡大cell4＋，.are4＋前房出血cell4＋，.are4＋前房出血増加＋虹彩浸潤網膜.離，脈絡膜浸潤前房水細脆診classVcell0，.are0虹彩浸潤消退，脈絡膜浸澗，網膜.離消退角膜上皮障害，後.下白内障図5d内科経過と眼科経過のまとめII考按節外性CNK/T細胞リンパ腫は，EBVとの関連が特徴の，アジアや中南米に多く，欧米に少ない腫瘍である．日本ではリンパ腫のなかで約C3％を占め1），2000年からC2013年に日本のC31施設で行われた多施設研究では，診断時年齢中央値はC40.58歳で，5年生存率は，限局性がC68％，進行性がC24％であった2）．鼻腔のほか，皮膚，消化管，肝脾，中枢神経系などに発生しうるが，まれに眼症状原発の報告もある．眼症状としては，眼窩内浸潤に伴う眼球突出，眼瞼腫脹4,5），眼瞼下垂4），眼球運動障害3），ぶどう膜炎（硝子体混濁など）5.8），網膜周辺部の白色腫瘤8），視神経萎縮・腫脹3）などがある．初発症状が虹彩腫瘍だった報告もある10）．NK/T細胞リンパ腫の診断は，前房水でCEBV-DNA測定や，前房水もしくは硝子体の細胞診でCEBER-ISH陽性，CD3陽性，CD56陽性で診断する4.9）．ただし，前房水へのリンパ腫浸潤は節外性リンパ腫鼻型では非常にまれであるとされる9）．今回の症例では，初回の前房水検査にてCEBV-DNA陽性であること，IL-10/IL-6＜1であることが判明したが，この時点では，EBV関連ぶどう膜炎との鑑別ができなかった．また，EBVは正常な眼組織からも検出されるとの報告もあり13），NK/T細胞リンパ腫との関連は確定できなかった．しかし，その後の前房水検査で細胞診CclassVが判明しCIL-10上昇がなかったことより，NK/T細胞リンパ腫の眼内浸潤と診断した．今回は検体量の不足によりフローサイトメトリーや遺伝子再構成検査は施行できなかったが，那須らは，少量の検体でも液状化検体細胞診（liquidCbasedcytology：LBC法）を用いることで検査可能となることを示唆した9）．また，既報では前房水のサザンブロット法によるCEBV-DNAの検出と細胞診との組み合わせで節外性CNK/Tリンパ腫の眼内浸潤を証明した報告もある14）．検査可能な施設であれば前房水のサザンブロット解析も診断を行ううえで有用であったと考えられる．今回の症例には，SMILE療法やCDeVIC療法といった治療方法が選択されているが，節外性CNK/Tリンパ腫は，腫瘍細胞が多剤耐性（multidrugresistance：MDR）に関与するCP糖蛋白が高率に発現しているため，MDR関連薬剤であるドキソルビシンとビンクリスチンを含むCCHOP（cyclo-phosphamide，doxorubicinhydrochloride，oncovin，pred-nisolone）療法の治療効果は乏しいとされている1）．近年では，MDR非関連薬剤と，EBV関連血球貪食症候群のCkeydrugであるエトポシドを組み合わせた化学療法，DeVICが標準的な治療とされており，進行期や再発・難治の症例に対してCL-asparaginaseを含むCSMILE療法の効果が期待されている．なお，放射線治療単独では局所制御・全身病変制御において不十分であるとされ，限局期においては単独での治療はなく化学療法と放射線治療も併用したCRT-2/3DeVIC療法を行うことにより，約C70％のC5年全生存割合が期待できる1）．眼科領域への発症も，化学療法と放射線治療にMTX硝子体注射を併用した報告もある6,7）．ただ，今井らは，硝子体液中でCEBV-DNAが高容量検出されるも，末梢血中のCEBV-DNA量が陰性であることから，節外性CNK/T細胞リンパ腫の診断がつかず，MTX硝子体注射単独治療を施行した症例を報告7）しているが，注射によって眼所見の改善は得られるも，治療後C2年後に僚眼のぶどう膜炎が急速に進行し，眼球内容除去術が余儀なくされた症例が報告されている．MTX硝子体注射単独での治療は一時的に症状の改善は得られるものの，リンパ腫の進行を完全に抑制することは困難であることが示唆される．しかし，HattaらはCNK/T細胞リンパ腫のC7例（87.5％）がC13カ月以内に死亡しており，従来の治療を積極的に行っても転移を起こしやすいと報告している15）．治療前の血漿中CEBV-DNA量は，そのものが独立した予後因子となり，血中のCEBV-DNA量が高い患者群では，局所療法だけではコントロールがむずかしい可能性があることも示唆されており11），血中CEBV-DNAは病勢を示すマーカーとして，全身再発の可能性を検索するうえで非常に重要であると考えられる．今回の症例では，眼所見の悪化，皮膚症状の再発をきたす前に，血中CEBV-DNAの再上昇を認めていた．今回，前房水でCEBV-DNA陽性により眼局所再発が疑われたが，移植後の全身状態から追加の検査や治療が進められなかった．その時点で細胞診を行い腫瘍再発と認識された場合，内科の検査を積極的に進める理由になった可能性がある．本症例では放射線＋DeVIC療法後すぐ皮膚所見が再発したことから，生命予後は変わらなかったと予想されるが，全身状態によっては早期に治療介入を行うことができる症例もある．よって，NK/T細胞リンパ腫に罹患している患者において，ぶどう膜炎様所見を認めた際には，積極的に前房水を採取してCEBV-DNA検査や組織細胞診などによる確定診断をめざすことが，生命予後改善の可能性を拡大するために重要と思われた．今回の症例のようなCNK/Tリンパ腫と妊娠の同時発生はまれであり，既報でも少数である16,17）．妊娠後期に悪性腫瘍と診断された場合は，患者のリスクを考慮して出産後まで治療を延期する18）．今回も緊急帝王切開を行い，ただちに妊娠を終了して治療を開始した．なお，抗悪性腫瘍薬は授乳婦への投与は禁忌であるので，今回も断乳を余儀なくされていた19）．以上，妊娠の扱い，授乳，治療方針の決定など，全科的な連携を緊密に要する症例であった．今後も，集学的治療をさらに改善する努力が重要と思われた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）山口素子：NK/T細胞リンパ腫に対するCSMILE療法．最新医学C68：118-123,C20132）YamaguchiCM,CSuzukiCR,COguchiCMCetal：TreatmentsCandCoutcomesCofCpatientsCwithCextranodalCnaturalCkiller/CT-cellClymphomaCdiagnosedCbetweenC2000Cand2013：ACCooperativeStudyinJapan.JClinOncolC35：32-39,C20173）HonC,KwokAKH,ShekTWHetal：VisionthreateningcomplicationsofnasalNK/Tlymphoma.AmJOphthalmolC134：406-410,C20024）濱岡祥子，高比良雅之，杉森尚美ほか：眼窩に生じた節外性CNK/T細胞リンパ腫，鼻型のC2症例．あたらしい眼科C31：459-463,C20145）花田有紀子，識名崇，前田陽平ほか：眼症状を契機に発見されたCNK/T細胞性リンパ腫の一症例．耳鼻免疫アレルギーC30：285-291,C20126）MaruyamaCK,CKunikataCH,CSugitaCSCetal：FirstCcaseCofCprimaryCintraocularCnaturalCkillerCt-cellClymphoma.CBMCCOphthalmolC15：169,C20157）ImaiCA,CTakaseCH,CImadomeCKCetal：DevelopmentCofCextranodalCNK/T-cellClymphomaCnasalCtypeCinCcerebrumCfollwingCEpstein-BarrCvirus-positiveCuveitis.CInternCMedC56：1409-1414,C20178）TagawaCY,CNambaCK,COgasawaraCRCetal：ACcaseCofCmatureCnaturalCkiller-cellCneoplasmCmanifestingCmultipleCchoroidallesions：primaryCintraocularCnaturalCkiller-cellClymphoma.CaseRepOphthalmolC6：380-384,C20159）那須篤子，市村浩一，畠榮ほか：前眼房水に浸潤した節外性CNK/T細胞リンパ腫，鼻型のC1例．日本臨床細胞学会雑誌C55：89-93,C201610）相馬実穂，清武良子，平田憲ほか：ぶどう膜炎症状で発症したCNK/T細胞リンパ腫のC1例．臨眼C64：967-972,C201011）磯部泰司：各臓器別の最新治療と新薬の動向．241-252,C201212）RamonL,OsarJ,NursingA：Tumoroftheeyeandocu-larCadnexa.CWashington,CD.C.,CArmedCForcesCInstituteCofPathology：30-31,200613）薄井紀夫，坂井潤一，白井正彦ほか：正常眼内組織におけるCEpstein-Barrvirus（EBV）レセプターの発現．あたらしい眼科C10：435-440,C199314）KaseCS,CNambaCK,CKitaichiCNCetal：Epstein-BarrCvirusCinfectedCcellsCinCtheCaqueousChumourCoriginatedCfromCnasalCNK/TCcellClymphoma.CBrCJCOphthalmolC90：244-245,C200615）HattaCC,COgasawaraCH,COkitaCJCetal：NonCHodgkin’sCmalignantClymphomaCofCtheCsinonasalCtractC─CtreatmentCoutcomeCforC53CpatientsCaccordingCtoCREALCclassi.cation.CAurisNasusLarynxC28：55-60,C200116）MelgarCMoleroCV,CRedondoCRG,CMesoneroCRPCetal：CExtranodalNK/Tcelllymphomanasaltypeinapregnantwoman.JAADCaseReports,June01,201717）HeM,JingJ,ZhangJetal：Pregnancy-associatedhemo-phagocyticClymphohistiocytosisCsecondaryCtoCNK/TCcellslymphoma：Acasereportandliteraturereview.MedicineC（Baltimore）96：e8628,C201718）ZaidiCA,CJohnsonCLM,CChurchCCLCetal：ManagementCofCconcurrentCpregnancyCandCacuteClymphoblasticCmalignan-cyCinteenagedCpatients：TwoCIllustrativeCcasesCandCreviewoftheliterature.JAdolescYoungAdultOncolC3：C160-175,C201419）藤森敬也，経塚標：医薬品副作用学（第C3版）上─薬剤の安全使用アップデート─特に注意すべき患者・病態への対応妊産婦・授乳婦．日本臨床C77医薬品副作用学（上）：C385-390,C2019C＊＊＊
‘記事’ カテゴリーのアーカイブ
ぶどう膜炎で再発した節外性NK/T 細胞リンパ腫， 鼻型の1 例
2023年5月31日 水曜日抗HIV 治療中に再燃を繰り返したリファブチンによる ぶどう膜炎の1 例
2023年5月31日 水曜日《第55回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科40（5）：674.677，2023c抗HIV治療中に再燃を繰り返したリファブチンによるぶどう膜炎の1例中島幸彦＊1,2榛村真智子＊1高野博子＊1田中克明＊1蕪城俊克＊1渡辺芽里＊2川島秀俊＊2＊1自治科医科大学附属さいたま医療センター眼科＊2自治医科大学眼科学講座CACaseofRecurrentUveitisCausedbyRifabutininaPatientUndergoingHIVTreatmentYukihikoNakajima1,2）,MachikoShimmura1）,HirokoTakano1）,YoshiakiTanaka1）,ToshikatsuKaburaki1）,MeriWatanabe2）andHidetoshiKawashima2）1）DepartmentofOphthalmology,JichiMedicalUniversitySaitamaMedicalCenter,2）DepartmentofOphthalmology,JichiMedicalUniversityC目的：再燃を繰り返したリファブチンによるぶどう膜炎のC1例を経験したので報告する．症例：73歳，男性．後天性免疫不全症候群に対し抗ヒト免疫不全ウイルス治療薬が，腹腔内非結核性抗酸菌症に対してクラリスロマイシン，エタンブトール，リファブチンが処方されていた．両眼性のぶどう膜炎で左眼に前房蓄膿を認めたため自治医科大学附属さいたま医療センターに紹介となった．ベタメタゾン点眼で改善するが，点眼を漸減すると再燃した．ぶどう膜炎の原因としてリファブチンを考え内服量を減量したが，ぶどう膜炎の再燃は継続した．そこでリファブチンを中止したところ，ぶどう膜炎が鎮静化したため，リファブチンによるぶどう膜炎であったと考えた．結論：原因不明のぶどう膜炎では，薬剤性の可能性を考慮に入れる必要がある．リファブチンによるぶどう膜炎では，リファブチンを減量しても内服を継続するとぶどう膜炎が再燃することがあり，そのような場合リファブチンの中止を検討する必要がある．CPurpose：Toreportacaseofrifabutin-induceduveitisthatrecurredrepeatedly.Casereport：A73-year-oldmaleCwhoCwasCundergoingCanti-humanCimmunode.ciencyCvirusCtherapeuticsCprescribedCforCacquiredCimmuneCde.ciencyCsyndromeCandCclarithromycin,Cethambutol,CandCrifabutinCprescribedCforCintraperitonealCnon-tuberculosisCmycobacteriaCwasCreferredCtoCourChospitalCdueCtoCtheCdevelopmentCofCbilateralCuveitisCandCaChypopyonCinChisCleftCeye.Theuveitisimprovedwithbetamethasoneeyedrops,butrecurredwhenthedropsweretaperedo..Consider-ingCthatCrifabutinCwasCtheCcauseCofCtheCuveitis,CtheCoralCdoseCwasCreduced,CyetCrecurrenceCofCuveitisCcontinued.CWhenCoralCadministrationCofCrifabutinCwasCdiscontinued,CtheCuveitisCsubsided.CWeC.nallyCdiagnosedCtheCpatientCasCrifabutin-induceduveitis.Conclusions：Incasesofuveitisofunknownorigin,drug-induceduveitisshouldbecon-sidered.Rifabutin-induceduveitismayrecuriforalrifabutiniscontinued,evenifthedoseisreduced,andrifabutinshouldbediscontinuedinsuchcases.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）40（5）：674.677,C2023〕Keywords：ぶどう膜炎，リファブチン．uveitis,rifabutin.はじめにぶどう膜炎にはC50種類近い原因病名があり1），治療法，再燃の頻度や起こりやすい合併症や視力予後がかなり異なる．ぶどう膜炎の治療方針を決定するにあたって，ぶどう膜炎の原因を推測し，可能な限り特定すること（鑑別診断）は非常に重要である2）．ぶどう膜炎の原因としては感染や自己免疫的な機序が多いが，それ以外にも薬剤が原因となる薬剤性ぶどう膜炎が知られている3）．薬剤性ぶどう膜炎は薬剤が原因ではないかと疑わないと診断に難渋するのみならず，原因薬剤の服用を継続するとぶどう膜炎の再燃を繰り返すことがある．今回，筆者らは再燃を繰り返したリファブチンによるぶど〔別刷請求先〕中島幸彦：〒329-0498栃木県下野市薬師寺C3311-1自治医科大学眼学講座Reprintrequests：YukihikoNakajima,M.D.,DepartmentofOphthalmology,JichiMedicalUniversity,3311-1Yakushiji,Shimotsuke-City,Tochigi329-0498,JAPANC674（96）図1初診時の左眼前眼部所見毛様充血，前房蓄膿，.neKPを伴う強い前房内炎症を認めた．図3左眼再燃時の前眼部所見毛様充血，前房蓄膿，.neKPを伴う強い前房内炎症を認めた．う膜炎を経験したので報告する．CI症例患者：73歳，男性．主訴：両目の視力低下，充血．既往歴：眼科疾患の既往はなし．後天性免疫不全症候群（acquiredCimmunede.ciencyCsyndrome：AIDS）に対し抗ヒト免疫不全ウイルス（humanCimmunode.ciencyvirus：HIV）治療薬内服中，腹腔内非結核性抗酸菌（non-tuberculo-sismycobacteria：NTM）症に対しCX年C3月よりクラリスロマイシン（clarithromycin：CAM）600Cmg/日，エタンブトール（ethambutol：EB）1,000Cmg/日，リファブチン（rifabutin：RBT）300mg/日を内服中であった．現病歴：X年C6月，右眼の充血，視力低下で近医を受診した．初診時右眼矯正視力（0.4），右眼眼圧はC14CmmHgであった．右眼ぶどう膜炎と診断された．ベタメタゾン点眼，レ図2右眼再燃時の前眼部所見毛様充血，前房蓄膿，.neKPを伴う強い前房内炎症を認めた．ボフロキサシン点眼，トロピカミド・フェニレフリン点眼で症状は改善した．2週間後，左眼の視力低下が出現した．近医を再診し，左眼に前房蓄膿を伴うぶどう膜炎を認めた．同日，自治医科大学さいたま医療センター（以下，当院）眼科に紹介となり初診した．初診時（X年C7月）所見：矯正視力は右眼（0.5C×sph.4.00CD（cyl.1.50DCAx95°），左眼30cm指数弁（矯正不能），眼圧は右眼C7CmmHg，左眼C10CmmHgであった．右眼は炎症軽度であり，中間透光体，眼底に明らかな異常を認めなかった．左眼は毛様充血を認め，前房蓄膿，微塵様角膜後面沈着物（.nekeratoprecipitates：.neKP）を伴う強い前眼部炎症を認めた（図1）．左眼は濃厚な硝子体混濁のため眼底は透見不良であった．原因検索として採血，胸部CX線撮影を行った．ぶどう膜炎の鑑別に関する採血では，末梢血白血球2,400/μl，末梢血赤血球C3.98C×106/μlと軽度低下，血清クレアチニンC1.34Cmg/dlと軽度上昇を認めたが，C反応性蛋白は正常であった．梅毒血清反応（RPR法），bDグルカンは陰性，ヘルペスウイルス抗体価は単純ヘルペスCIgG（EIA法）2.0未満（基準値：2未満），水痘・帯状ヘルペスCIgG（EIA法）3.7（基準値：2未満），サイトメガロウイルスCIgG（EIA法）157（基準値：2未満）であった．胸部CX線では明らかな異常所見を認めなかった．また，口腔内アフタ，皮膚症状，外陰部潰瘍といったCBehcet病を示唆する身体所見を認めなかった．経過：初診時時点では急性前部ぶどう膜炎がもっとも疑わしいと考え，左眼にもベタメタゾン点眼，レボフロキサシン点眼，トロピカミド・フェニレフリン点眼を開始し，症状は改善した．両眼とも点眼は漸減したところ，X年C9月，右眼ぶどう膜炎の再燃を認めた．右眼再燃時（X年C9月）所見：矯正視力右眼C30Ccm指数弁（矯正不能），左眼（0.6C×sph.5.00D（cyl.4.00DAx85°），眼圧は右眼C7CmmHg，左眼C10CmmHgであった．右眼は毛様充血を認め，前房蓄膿，.neKPを伴う強い前眼部炎症を認めた（図2）．右眼は濃厚な硝子体混濁のため眼底は透見不良であった．左眼は前房内に炎症所見を認めず，中間透光体，眼底にも明らかな異常を認めなかった．本症例はCAIDSの既往があり，抗ウイルス薬内服中であった．末梢血中のCHIVウイルス量のコントロールは良好であったが，末梢血中CCD4陽性リンパ球数はC100/mmC3程度と不良であった．このことから，自己免疫機序によるぶどう膜炎は否定的と考えた．感染性ぶどう膜炎としてはヘルペスウイルスによる虹彩炎や細菌性眼内炎の可能性を考えたが，ぶどう膜炎が両眼性であること，非肉芽腫性で前房蓄膿を伴う急性虹彩毛様体炎であることからウイルス性虹彩炎は否定的であると考えた．また，ステロイド点眼だけでぶどう膜炎が消退したことから，細菌性眼内炎の可能性は考えにくく，感染性ぶどう膜炎よりもCRBTによる薬剤性ぶどう膜炎の可能性を疑った．当院内科にCRBTの中止を依頼したところ，他に適当な薬がないためCRBTの内服はC300mg/日からC150mg/日に減量となった．右眼のぶどう膜炎はベタメタゾン点眼を増量したところ，症状は改善した．ベタメタゾン点眼の回数を漸減し，X年10月点眼を終了した．しかしその後，X年C11月，左眼ぶどう膜炎の再燃を認めた．左眼再燃時（X年C11月）所見：矯正視力右眼（0.8C×sphC.4.00D（cyl.2.00DCAx100°），左眼（0.3C×sph.4.00D（cyl.4.00DAx90°），眼圧は右眼10mmHg，左眼11mmHgであった．右眼は炎症所見を認めず，中間透光体，眼底に明らかな異常を認めなかった．左眼は毛様充血を認め，前房蓄膿，.neKPを伴う強い前眼部炎症を認めた（図3）．左眼は硝子体混濁のため眼底は透見不良であった．再度，当院内科にCRBTの中止を依頼し，内服中止となった．左眼にベタメタゾン点眼を再開したところ，ぶどう膜炎は改善した．ベタメタゾン点眼を漸減し，X＋1年1月，両眼とも点眼を中止した．その後ぶどう膜炎の再燃を認めず，CX＋1年C2月，当科終診となった．終診時，矯正視力右眼（1.2C×sph.4.25D（cyl.2.00DCAx100°），左眼（1.0C×sphC.3.50D（cyl.3.00DAx70°），眼圧は右眼11mmHg，左眼C12CmmHg，両眼とも前房内，中間透光体，眼底に異常所見を認めなかった．CII考按RBTとはマイコバクテリウム属に対する抗菌薬である．適応症は結核症，mycobacteriumCaviumcomplex（MAC）症を含むCNTM症，HIV感染患者における播種性CMAC症の発生予防である．RBTは同系統薬（リファマイシン系）のリファンピシン（RFP）の使用が困難な場合に使用するよう定められている4）．RFPの使用が困難な場合の代表的な例は，本症例のようなCAIDS患者である．リファマイシン系薬剤は肝臓におけるチトクロームCP450（CYP3A4）の誘導作用が強い．CYP3A4はプロテアーゼ阻害薬や非核酸系逆転写酵素阻害薬といった抗CHIV薬の代謝を促進するため，抗CHIV作用が低下する．RFPのほうがCCYP3A4の誘導作用が強く，RFPは多くのCHIV治療薬と併用禁忌となっている．一方，RBTはCRFPよりCCYP3A4の誘導作用が弱く，抗CHIV治療薬の選択肢は多くなる5）．そのため，AIDS患者にはCRBTの投与が考慮される．RBTの副作用としてぶどう膜炎が知られている4）．一方で，RFPの副作用にぶどう膜炎は認められていない6）．RBTによるぶどう膜炎の頻度は，特定使用成績調査ではC2.72％であった7）．文献報告ではC39％8），15％9）との報告がある．RBT単体ではC1.8％だが，CAMと併用した場合はC8.5％となるとの報告もある10）．これは，CAMによりCCYP3A4が阻害され，RBT濃度が上昇するためと考えられている11）．RBTのぶどう膜炎の症状は急性前部ぶどう膜炎に類似しており，眼痛，羞明，霧視，視力低下，毛様充血，.neKP，前房蓄膿などを認める11）．両眼発症が多いとの報告があるが8），本症例のように時間差をおいて両眼発症となることもある．RBTやその代謝物による中毒，もしくは死滅した抗酸菌または菌の放出物に対するアレルギー性炎症反応が原因と推測されているが11,12），RBTの容量依存性に発症すること，抗酸菌に未感染のCAIDS患者に対し播種性CMAC症の発症予防にCRBTを投与した場合にも発症例があることから，RBTによる中毒との説が有力である11.13）．RBTの内服開始からぶどう膜炎の発症まではC2カ月前後との報告が多い8,11,12）．治療はステロイド点眼による消炎と散瞳薬点眼による瞳孔管理を行う11.13）．原因となるCRBTの減量もしくは休薬も必要である11.13）．本症例はCAIDSを発症し抗CHIV治療中に両眼に交互に非肉芽腫性で前房蓄膿を伴う急性虹彩毛様体炎を繰り返した．末梢血中CCD4陽性リンパ球数の低下もみられたため，感染性ぶどう膜炎の可能性も考えられた．しかし，感染性ぶどう膜炎では一般に肉芽腫性の虹彩炎を呈することが多く14），とくにヘルペスウイルス属による虹彩炎では片眼性がC95％以上を占めることが知られている15）．そのため，本症例はヘルペスウイルスによる可能性は低いと考えた．またステロイド点眼だけでぶどう膜炎が消退したことから，細菌性眼内炎も否定的であると考えた．また，抗CHIV治療中であり免疫再構築症候群としてのぶどう膜炎の可能性も考えられた．しかし，抗CHIV治療の開始はぶどう膜炎発症よりおよそC1年半前で期間がずれており，可能性は低いと考えた．本症例では，ぶどう膜炎の再燃が生じた際にCRBTによるぶどう膜炎の可能性を推測することができ，内科医にCRBTの中止を依頼することができた．本症例のような全身疾患を持つ原因不明のぶどう膜炎症例では，薬剤性ぶどう膜炎の可能性を考慮する必要がある．また，本症例ではCRBTを減量したにもかかわらず，ぶどう膜炎が再燃した．ぶどう膜炎の再燃を防ぐという意味では，RBTの減量よりも中止が好ましい．しかし，結核治療においてCRFP，RBTはイソニアジドとともに中核となる薬であり，RBTはCRFPが使用できない場合に選択される薬である16）．活動性の結核患者では，RFPが使えない場合，たとえぶどう膜炎が生じたとしてもCRBTを中止することは困難である．したがって本症のようなCRBTによるぶどう膜炎では，ぶどう膜炎の再燃を防ぐために結核治療が終了するまでステロイド点眼を持続するなどの対応が必要となることもありうると考えられる．幸い本症例では，RBTを中止することによりぶどう膜炎は沈静化し，CAM，EBの継続により腹腔内CNTM症の増悪はみられなかった．RBTによるぶどう膜炎では，RBTを減量しても内服を継続するとぶどう膜炎が再燃することがあり，そのような症例ではCRBTの中止を検討する必要があると考えた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）SonodaCKH,CHasegawaCE,CNambaCKCetal：EpidemiologyCofCuveitisCinJapan：aC2016CretrospectiveCnationwideCsur-vey.JpnJOphthalmolC65：184-190,C20212）蕪城俊克：中途失明の可能性のある疾患とその検査/治療．ぶどう膜炎の鑑別診断法を教えて下さい．あたらしい眼科C36（臨増）：70-74,C20193）AgarwalCM,CDuttaCMajumderCP,CBabuCKCetal：rug-induceduveitis：ACreview.CIndianCJCOphthalmolC68：C1799-1807,C20204）ミコブティンCRカプセルC150mg添付文書https://pins.japic.or.jp/pdf/newPINS/00055823.pdf5）HIV感染症および血友病におけるチーム医療の構築と医療水準の向上を目指した研究班：抗CHIV治療ガイドライン2022年C3月https://hiv-guidelines.jp/pdf/guideline2022.Cpdf6）リファンピシンカプセルC150mg「サンド」添付文書Chttps://pins.japic.or.jp/pdf/newPINS/00058339.pdf7）ミコブティンCRカプセルC150CmgインタビューフォームChttps://www.p.zermedicalinformation.jp/ja-jp/system/C.les/content_.les/mbt01if_0.pdf8）ShafranCSD,CDeschenesCJ,CMillerCMCetal：UveitisCandCpseudojaundiceduringaregimenofclarithromycin,rifab-utin,andethambutol.MACStudyGroupoftheCanadianHIVTrialsNetwork.NEnglJMedC330：438-439,C19949）KelleherP,HelbertM,SweeneyJetal：Uveitisassociat-edwithrifabutinandmacrolidetherapyforMycobacteri-umCaviumCintracellulareCinfectionCinCAIDSCpatients.CGeni-tourinMedC72：419-421,C199610）BensonCCA,CWilliamsCPL,CCohnCDLCetal：ClarithromycinCorCrifabutinCaloneCorCinCcombinationCforCprimaryCprophy-laxisofMycobacteriumaviumcomplexdiseaseinpatientswithAIDS：ACrandomized,Cdouble-blind,Cplacebo-con-trolledCtrial.CTheCAIDSCClinicalCTrialsCGroupC196/TerryCBeirnCCommunityCProgramsCforCClinicalCResearchConCAIDSC009CProtocolCTeam.CJCInfectCDisC181：1289-1297,C200011）齋藤智一，尾花明，土屋陽子ほか：抗酸菌症治療薬リファブチンによりぶどう膜炎を生じたC3例．日眼会誌C115：C595-601,C201112）廣田和之：PhotoQuiz20歳代後半，男性．前日からの左眼の痛み，充血．毛様充血と前房蓄膿を認める．診断は？．HIV感染症とCAIDSの治療C8：42-45,C201713）日本結核病学会非結核性抗酸菌症対策委員会，日本呼吸器学会感染症・結核学術部会：肺非結核性抗酸菌症化学療法に関する見解─C2012年改訂．結核C87：83-86,C201214）佐藤智人：見逃してはいけないぶどう膜炎の診療ガイド．肉芽腫性前部虹彩炎．オクリスタC37：9-18,C201615）TeradaCY,CKaburakiCT,CTakaseCHCetal：DistinguishingCfeaturesCofCanteriorCuveitisCcausedCbyCherpesCsimplexCvirus,Cvaricella-zosterCvirus,CandCcytomegalovirus.CAmJOphthalmolC227：191-200,C202116）日本結核・非結核性抗酸菌症学会教育・用語委員会：結核症の基礎知識改訂第C5版．結核C96：93-123,C2021＊＊＊
先天性角化不全症に併発したサイトメガロウイルス網膜炎の 1 例
2023年5月31日 水曜日《第55回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科40（5）：669.673，2023c先天性角化不全症に併発したサイトメガロウイルス網膜炎の1例佐々木翔太郎＊1臼井嘉彦＊1後藤浩＊1田中裕子＊2後藤明彦＊2＊1東京医科大学臨床医学系眼科学分野＊2東京医科大学血液内科学分野CACaseofCytomegalovirusRetinitiswithDyskeratosisCongenitaShotaroSasaki1）,YoshihikoUsui1）,HiroshiGoto1）,YukoTanaka2）andAkihikoGoto2）1）DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversity,DepartmentofHematology,2）TokyoMedicalUniversityC緒言：典型的なサイトメガロウイルス（CMV）網膜炎としての臨床所見を呈しながらも免疫不全の原因を特定できず，遺伝子検索によって死亡後に先天性角化不全症の診断に至ったC1例を経験したので報告する．症例：症例はC55歳，男性．両眼の視力低下を自覚し，近医でぶどう膜炎と診断され東京医科大学附属病院眼科を紹介受診した．初診時視力は右眼（0.6），左眼（1.0）であり，黄白色滲出班と網膜出血の眼底所見に加え，前房水を用いたCPCR検査でCCMV-DNAが陽性であったことからCCMV網膜炎と診断し，免疫不全の原因検索とともにバラガンシクロビルの内服治療を開始した．網膜炎は改善と増悪を繰り返したが原疾患の特定には至らず，肺炎を発症して死の転帰をたどった．血液検体の遺伝子検索により，免疫不全の原因として先天性角化不全症が関与していたことが判明した．結論：先天性角化不全症にCCMV網膜炎が発症することがある．CPurpose：Toreportacaseofcytomegalovirusretinitiswithdyskeratosiscongenita.Casereport：A55-year-oldmalecomplainingofbilateraldecreasedvisionwasreferredtoourhospitalafterbeingdiagnosedwithuveitisatanearbyclinic.Atinitialexamination,hiscorrectedvisualacuitywas0.6ODand1.0OS.Basedontypicalfun-dus.ndingsandpositiveCMV-DNAinreal-timePCRusingaqueoushumor,hewasdiagnosedwithcytomegalovi-rus（CMV）retinitis.Whileinvestigatingthecauseoftheimmunode.ciency,treatmentwithoralvalganciclovirwasstarted.Theretinitisrepeatedlyimprovedandexacerbated,yetthesystemicdiseasewasnotidenti.ed,andeven-tuallyCpneumoniaCdeveloped,CleadingCtoCdeath.CGeneticCanalysisCofCautopsyCspecimensCrevealedCthatCdyskeratosisCcongenitawasinvolvedinthecauseoftheimmunode.ciency.Conclusions：Variouspathologicalconditionsshouldbeassumedforthecauseofimmunode.ciencyinthebackgroundofCMVretinitis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C40（5）：669.673,C2023〕Keywords：サイトメガロウイルス網膜炎，先天性角化不全症，免疫不全．cytomegalovirusretinitis,dyskeratosiscongenita,immunode.ciency.Cはじめにサイトメガロウイルス（cytomegalovirus：CMV）網膜炎の多くは，免疫抑制状態下で宿主に潜伏感染したウイルスの再活性化により生じる疾患である1）．一方，先天性角化不全症はテロメア長の維持機能の障害を背景とし，免疫不全を発症する造血不全症候群である．先天性角化不全症はC100万人にC1人の頻度で発生し，染色体上のテロメアを構成する分子異常が本態とされる．これまでに複数の遺伝子変異が同定され，皮膚，粘膜，神経系，肺などの全身臓器の異常を合併する2,3）．今回筆者らは，基礎疾患が不明なまま両眼のCCMV網膜炎を発症し，治療に難渋しながら，患者の死亡後に遺伝子検索によって先天性角化不全症の診断に至った症例を経験したので報告する．〔別刷請求先〕佐々木翔太郎：〒160-0023東京都新宿区西新宿C6-7-1東京医科大学臨床医学系眼科学分野Reprintrequests：ShotaroSasaki,DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversity,6-7-1Nishishinjuku,Shinjuku-ku,Tokyo160-0023,JAPANCd図1当院初診時の眼底およびフルオレセイン蛍光造影検査所見a：右眼．鼻上側に黄白色滲出病変と一部に網膜出血がみられる．Cb：左眼．鼻上側に黄白色滲出病変と一部に網膜出血がみられる．Cc：右眼．鼻側の滲出性病変に一致した蛍光漏出と組織染，耳側には無灌流領域がみられる．Cd：左眼．視神経乳頭の過蛍光，鼻側の滲出性病変に一致した蛍光漏出と組織染，耳側に無灌流領域がみられる．I症例患者：55歳，男性．主訴：両眼の視力低下．現病歴：20XX年C7月に，1年半前からの右眼の視力低下と半年前からの左眼の視力低下を主訴に近医を受診．両眼の角膜後面沈着物，硝子体混濁，周辺部網膜に滲出性病変と網膜出血を認めたため，精査加療目的で東京医科大学附属病院（以下，当院）眼科を紹介受診した．既往歴：特記すべき事項なし．初診時眼所見：矯正視力は右眼C0.04（0.6C×sph.5.50D（cyl.1.00DCAx100°），左眼C0.06（1.0C×sph.4.75D（cylC.0.50DCAxC80°），眼圧は右眼10.0mmHg，左眼16.0mmHgであった．細隙灯顕微鏡検査では，両眼に微塵状角膜後面沈着物と前房内に細胞（1＋）を認めた．両眼の眼底には鼻上側を中心とした黄白色滲出病変と網膜出血がみられた（図1）．また，両眼とも軽度の硝子体混濁を伴っていた．フルオレセイン蛍光造影（.uoresceinangiography：FA）では，両眼の滲出性病変に一致する蛍光漏出と組織染，左眼の視神経乳頭に過蛍光がみられた（図1）．さらに両眼の耳側に無血管野を思わせる網膜の無灌流領域がみられた．全身検査所見：血液検査結果では，汎血球減少がみられ，C7HRP陽性，末梢血CCMV-DNAとCCD4/CD8は高値を示した（表1）．造影コンピュータ断層撮影（computedtomog-raphy：CT）では，間質性肺炎，脾腫と大動脈周囲のリンパ節腫大の所見がみられた（図2）．RealCtimeCpolymeraseCchainreaction（PCR）法を用いて前房水中のCCMV-DNAを測定した結果，右眼からC7.6C×104copies/ml，左眼からC3.9表1初診時の血液検査所見白血球C2,300C/μl総蛋白C8.2Cg/dlCIgGC2,797Cmg/dl好中球C75.7％CLDC230CU/lCIgAC1,449Cmg/dl好酸球C1.7％CALPC118CU/lCIgMC118Cmg/dl好塩基球C0.4％CASTC59CU/lCCH50C68C/mlリンパ球C16.2％CALTC38CU/l抗核抗体C40倍単球C6.0％総ビリルビンC0.32Cmg/dlCACEC15.4CIU/I/37C℃赤血球C2.54C×106/尿素窒素C14.1Cmg/dlCRPR陰性CHbC8.8C/μlクレアチニンC0.79Cmg/dlCTPLA陰性CHtC26％CNaC140Cmmol/dlHBs抗原陰性CMCVC102CfLCKC3.5Cmmol/dlHCV抗体陰性CMCHC34CPgCClC111Cmmol/dlHIV抗原陰性CMCHCC33.8％CHbA1cC4.6％CC7HRPC301/50,000個血小板C78C103/μ血糖C99Cmg/dlCCMV-DNAC5.7C×104/mlCCRPC0.79Cmg/dlCCD4/CD8C5.56尿酸C8.0Cmg/dl可溶性CIL-2RC1,316CU/l図2当院初診時の造影CT所見a：間質性肺炎がみられる（.）．b：脾腫がみられる（＊）．c：大動脈周囲のリンパ節腫大がみられる（.）．×104copies/mlが検出された．経過：眼底所見に加え，血液検査でCC7HRP陽性，前房水からCCMV-DNAが高コピー数検出されたことからCCMV網膜炎と診断し，ただちにバラガンシクロビルの内服治療（800Cmg/日）を開始した．同時に当院の血液内科にCCMV網膜炎発症の背景となる原疾患の精査を依頼した．血液内科で施行した骨髄生検では白血病やリンパ腫などの血液疾患は否定的であり，明らかな原疾患は不明であった．バラガンシクロビルの投与開始後，もともと存在した汎血球減少の状態から副作用によってさらに白血球数の減少（2,300/μlから1,100/μl）を認めたため，投与開始からC3週間後にバラガンシクロビル投与を中止し，中止期間中に両眼の網膜滲出病変の悪化と左眼視神経乳頭の腫脹がみられたため（図3），中止からC1カ月後，入院のうえバラガンシクロビルよりも汎血球減少の副作用が少ないホスカルネット点滴投与（12Cg/日）による治療を開始した．ホスカルネットの投与開始後，網膜炎の所見は徐々に改善傾向にあったが，腎機能障害が出現したため投与開始からC2週間後に減量し，腎機能に応じて投与量を調整しながら投与を継続した．C7HRPは一度陰転化したが，その後，再度陽性となり，耐性化も考慮してホスカルネットの投与開始からC4週後にガンシクロビル点滴の投与へ変更した．ガンシクロビルへの変更後はCC7HRPは低値を維持し，両眼の網膜滲出病変および左眼の視神経乳頭の腫脹は改善傾向を示したため（図4），変更からC2週後に退院とし，ab図3入院時の眼底所見a：右眼．黄白色滲出病変の悪化がみられる．b：左眼．黄白色滲出病変の悪化，視神経乳頭の腫脹がみられる．ab図4退院時の眼底写真a：右眼．黄白色滲出病変の改善がみられる．b：左眼．黄白色滲出病変と視神経乳頭腫脹の改善がみられる．バラガンシクロビル内服治療へ変更した．網膜炎はしばらく増悪なく経過していたが，退院のC7カ月後に右眼の硝子体出血と網膜.離が出現したため，水晶体再建術＋硝子体手術＋網膜輪状締結術＋シリコーンオイル充.術を施行した．術後，硝子体出血は消失し，網膜の復位が得られ，術後経過は良好であったが，肺炎の増悪により呼吸状態の悪化がみられた．抗菌薬，ステロイドなどによる加療を行うも呼吸機能は改善せず，術後C4週後に永眠された．死亡後，血液検体の遺伝子検査により，DKC1：NM_001363.4：c.1346G＞A；Cp.（Arg449Gln）の変異と，テロメア長の短縮が確認された．原発性免疫不全の原因として，遺伝子検査の結果と，汎血球減少，間質性肺炎，骨粗鬆症，白髪過多の臨床所見から，最終的に血液内科で先天性角化不全症と診断された．CII考按今回，典型的なCCMV網膜炎としての臨床所見を呈しながらも，背景に潜む免疫不全の原因を特定できず，遺伝子検索によって死亡後に先天性角化不全症の診断に至ったまれな症例を経験した．先天性角化不全症は，テロメア長の維持機能の障害を背景とし，爪の萎縮，口腔内白斑，皮膚色素沈着を三主徴とする先天性造血不全症候群である3）．これらの三主徴を併せ持つ典型例以外にも，多彩な全身症状を呈するものから，血液減少のみがみられるものもあるとされる．全身症状としては低身長・発育遅延，肝障害，小頭症，小脳失調，頭髪の喪失・白髪，肺病変，骨粗鬆症などがみられる2,3）．本症例では三主徴の所見はみられなかったが，血球減少，白髪過多，肺病変，骨粗鬆症の全身症状を認めた．また，健常人と比較して悪性腫瘍を合併する頻度が高いことが報告されているが4），根本的な治療法はなく対症療法が主となる．血球減少については再生不良性貧血に準じた治療法が試みられている．中等症には蛋白同化ホルモンを投与し，重症と診断された場合には，同種造血幹細胞移植が選択される2）．筆者らが調べた限りでは，先天性角化不全症に併発したCMV網膜炎の症例はこれまでにC2例ほど報告されている5,6）．1例はCCMV網膜炎の原因検索の過程で上肢，体幹部の皮膚色素沈着，爪萎縮，口腔内白斑の臨床所見がみられたことが手がかりとなり，先天性角化不全症と診断された症例であった．他のC1例は本症例のように皮膚や爪，口腔内の所見はなく，骨髄障害，汎血球減少から先天性角化不全症と診断され，CMV網膜炎を併発した症例であった．CMV網膜炎発症の原因となる基礎疾患は，悪性リンパ腫，白血病，関節リウマチ，後天性免疫不全症候群（acquiredimmunode.ciencyCsyndrome：AIDS），多発性骨髄腫，多発性肉芽腫性血管炎，多発性筋炎，糖尿病などと多岐にわたっている7,8）．かつてCCMV網膜炎の原因疾患として猛威を振ったCAIDS患者については多剤併用療法（highlyactiveanti-retroviraltherapy：HAART）の導入により，CMV網膜炎の発生頻度は導入前よりC10.20％程度に減少したと報告されている9）．一方，近年では血液腫瘍疾患や担癌患者，臓器移植後などの免疫不全状態にある患者の割合が増加していることが報告されている10,11）．それらに加えて，CMV網膜炎は本症例のようにきわめてまれな基礎疾患を背景に発症することがあるため，治療とともに他の診療科と密に連携した原因検索を行うことが重要であると考えられる．文献1）MunroCM,CYadavalliCT,CFontehCCCetal：CytomegalovirusCretinitisCinCHIVCandCnon-HIVCindividuals.CMicroorganismsC8：55,C20202）厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）特発性造血障害に関する調査研究班（研究代表者：三谷絹子）：特発性造血障害疾患の参照ガイド（令和元年度改訂版），C2020http://zoketsushogaihan.umin.jp/resources.html3）ShimamuraCA,CAlterBP：PathophysiologyCandCmanage-mentCofCinheritedCboneCmarrowCfailureCsyndromes.CBloodCRevC24：101-122,C20104）AlterBP,GiriN,SavageSAetal：Cancerindyskeratosiscongenita.BloodC113：6549-6557,C20095）HaugS,RandhawaS,FuAetal：Cytomegalovirusretini-tisCinCdyskeratosisCcongenita.CRetinCCasesCBriefCRepC7：C29-31,C20136）ParchandCS,CBarwadA：CytomegalovirusCretinitisCasCaCpresentingCfeatureCofCmultisystemdisorder：dyskeretosisCcongenita.MiddleEastJOphthalmolC24：219-221,C20177）柳田淳子，蕪城俊克，田中理恵ほか：近年のサイトメガロウイルス網膜炎の臨床像の検討．あたらしい眼科C32：699-703,C20158）蓮見由紀子，石原麻美，澁谷悦子ほか：サイトメガロウイルス網膜炎20例C27眼の臨床像の検討．あたらしい眼科C74：1569-1575,C20209）JabsCDA,CAhujaCA,CVanCNattaCMCetal：CourseCofCcyto-megalovirusretinitisintheeraofhighlyactiveantiretro-viraltherapy：.ve-yearCoutcomes.COphthalmologyC117：C2152-2161,C201010）XhaardCA,CRobinCM,CScieuxCCCetal：IncreasedCincidenceCofcytomegalovirusretinitisafterallogeneichematopoieticstemCcellCtransplantation.CTransplantationC83：80-83,C200711）YanagisawaK,OgawaY,HosogaiMetal：Cytomegalovi-rusCretinitisCfollowedCbyCimmuneCrecoveryCuveitisCinCanCelderlyCpatientCwithCrheumatoidCarthritisCundergoingCadministrationofmethotrexateandtofacitinibcombinationCtherapy.JInfectChemotherC23：572-575,C2017＊＊＊
基礎研究コラム72．シグナル情報伝達を担うRNA修飾由来の新しい眼内液性因子
2023年5月31日 水曜日シグナル情報伝達を担うRNA修飾由来の小川亜希子新しい眼内液性因子RNA修飾とはRNAはA・U・G・CのC4種類の塩基，糖とリン酸から構成される核酸であり，遺伝情報の伝達を行いセントラルドグマの根幹的な役割を担う分子です．RNAに存在する約C150種類もの複雑な修飾が近年つぎつぎにみつかり，このCRNA修飾が翻訳後の新たな転写調節機構として着目されています（図1上）．さらにCRNA修飾の異常によって疾患が発症するRNA修飾病という概念も新たに提唱されています．修飾されたCRNAが代謝されると，産物として修飾ヌクレオシドが生じます．修飾ヌクレオシドが細胞外液である血清や尿中へ排出され，その一部は病態により変動するバイオマーカーとして知られていましたが，生理活性意義については未解明でした．筆者は質量分析を用いた高感度かつ網羅的なCRNA修飾分析法である「RNAモドミクス法」（MODO-MICSはCmodi.cationにC-omicsを付けた造語）を代謝解析に最適化し1），さまざまな生物種の細胞外液中でモドミクス解析を行いました（図1中）．すると，細胞外液中には実にさまざまな修飾ヌクレオシドが豊富に含まれていることがわかりました．ヌクレオシドのなかでも，たとえばアデノシンは，未修飾のアデノシンよりはるかに多くの修飾アデノシンが含まれており，血清のC94％，尿のC96％，そして房水のC90％が修飾アデノシンでした（図1下）．とくに房水中の修飾ヌクレオシドの検出は世界で初めての報告となります．修飾ヌクレオシドは新しい眼内液性因子である修飾ヌクレオシドの受容体活性能を網羅的に調べたところ，修飾ヌクレオシドのなかでCmC6A（NC6-メチルアデノシン）がアデノシンCA3受容体に対する高い活性を有していることがわかり，その活性能は未修飾のアデノシンの約C10倍以上も強力でした2）．既知のシグナル因子の多くは刺激に応じて変動するため，mC6Aが変動するかを調べたところ，細胞障害などの外的刺激が加わった際にCmC6Aが特異的に増えることがわかりました．mC6Aは生体内でアデノシンと独立したシグナル応答を惹起している可能性があります．アデノシンA3受容体はアレルギーを含む炎症にかかわるため，細胞・動物モデルを用いて調べたところ，mC6AはCI型アレルギー反応や炎症性サイトカインの産生を誘導していました2）．今後の展望RNA修飾の代謝産物の一つであるCmC6Aが，生体内で受（85）C0910-1810/23/\100/頁/JCOPY東北大学加齢医学研究所モドミクス医学分野熊本大学大学院生命科学研究部眼科学講座細胞内のRNA修飾細胞外へ分泌mRNAtRNAAAA修飾ヌクレオシドrRNA代謝房水・質量分析装置硝子体血液尿intensityRNAモドミクス＝modi.cation＋omics125,000100,000m1Am1I75,000Um1Gm22G50,00025,000YDCICmGm2Gac4CGmAt6Am6Ams2t6A00.01.02.03.04.05.06.07.08.09.0min少量サンプルより安定して100種類以上のRNA修飾を網羅的に検出血清尿眼房水未修飾アデノシン修飾アデノシン94％96％90％われわれの体は修飾ヌクレオシドに満ちている図1細胞内外のRNA修飾とその検出法（文献C1,2より改変引用）容体を強力に活性化して生理作用・病的作用を起こすことを明らかにしました．アデノシンの生理作用が発見されて以来，約C90年ぶりに内在性に存在する強力なヌクレオシドを見いだしたことになります．mC6Aは房水中にも含まれており，さまざまな眼病態で変動する可能性があります．従来の概念に存在しない新しい眼内液性因子としての修飾ヌクレオシドの研究によって，まったく新しい核酸医薬開発につながることが期待されます．文献1）OgawaCA,CWeiFY：ProtocolCforCpreparationCandCmea-surementCofCintracellularCandCextracellularCmodi.edCRNACusingCliquidCchromatography-massCspectrometry.CSTARCProtocols2：100848,C20212）OgawaCA,CNagiriCC,CShihoyaCWCetal：N6-methyl-adenosine（m6A）isanendogenousA3adenosinereceptorligand.MolecularCell81：1-16,C2021あたらしい眼科Vol.40，No.5，2023C663
硝子体手術のワンポイントアドバイス240．糖尿病網膜症と自然免疫─その 1（研究編）
2023年5月31日 水曜日240糖尿病網膜症と自然免疫―その1（研究編）池田恒彦大阪回生病院眼科●はじめに近年，糖尿病網膜症（diabeticretinopathy：DR）の病態に自然免疫系が関与しているとする報告が多数出てきている1）．筆者らはCDRと免疫に関する近年の論文をレビューし報告したことがある2）．C●糖尿病網膜症とNLRP3インフラマソーム自然免疫系では多数のパターン認識受容体（patternrecognitionCreceptors：PRRs）が重要な役割を担っている．PPRRsの一つであるCNLRP3は，インフラマソームの構成要素であり，自然免疫の重要なレギュレーターである．高グルコース，低酸素はCNLRP3インフラマソームを活性化するが，NLRP3インフラマソーム活性化は好中球の浸潤や血液網膜関門の透過性亢進を引き起し，DRの病態に関与すると考えられる．C●DRとDAMPsDAMPs（damage-associatedCmolecularpatterns）とは細胞死などに伴って放出される物質である．DRでは，主要なCDAMPsであるCHMGB1やCATPが好中球などの細胞死によって産生され，自然免疫系の受容体であるTLR（toll-likereceptor）2，TLR4やCP2X7を介して図1糖尿病網膜症（DR）における自然免疫の関与NLRP3インフラマソームは自然免疫の重要なレギュレーターであり，炎症，血管新生，線維化などを惹起しCDRの病態に深く関与している．また，DRの発症と進行は，遷延化した創傷治癒過程に類似しており，創傷治癒の出血凝固期・炎症期に相当するCSDRやprePDRにはCM1Mzが，増殖期・リモデリング期に相当するCPDRにはCM2Mzが関与すると考えられる．（文献C2より改変引用）NLRP3インフラマソームを活性化し，炎症を惹起する．一方でCNLRP3インフラマソームはCVEGFやCTGFbを介して血管新生や線維化を促進する．C●DRと創傷治癒過程の類似性創傷治癒は出血凝固，炎症，増殖，リモデリングのC4期に分けられる．単純糖尿病網膜症（simpleCdiabeticretinopathy：SDR）や増殖前糖尿病網膜症（preprolifera-tiveCdiabeticretinopathy：prePDR）では出血やフィブリン沈着，血管漏出などの炎症反応が，そして増殖糖尿病網膜症（proliferativeCdiabeticretinopathy：PDR）では血管新生と線維化を伴う増殖性変化やリモデリングが認められるため，創傷治癒過程の前C2者がCSDRとCpre-PDR，後C2者がCPDRに相当すると考えられる．創傷治癒の炎症期にはCM1マクロファージ（Mz）が炎症性サイトカインを産生して病態に関与する．その後，増殖期にはCM2MzがCDAMPsを消去し抗炎症的に働くと同時に血管新生と線維化を惹起する．高血糖や低酸素は，炎症性CM1Mzから抗炎症性CM2Mzへの極性化を抑制し，SDRにおける持続的な炎症と浮腫を引き起こす．その一方でCPPARcの活性化はCM2Mzへの極性化を促進し，PDRにおける増殖性変化を惹起すると推測される．以上の仮説をもとに次回はCDRの種々の病態がなぜ生じるのかを考えてみたい．文献1）XuCH,CChenM：DiabeticCretinopathyCandCdysregulatedCinnateimmunity.VisionRes139：39-46,C20172）IkedaCT,CNakamuraCK,CKidaCTCetal：PossibleCrolesCofCanti-typeIIcollagenantibodyandinnateimmunityinthedevelopmentCandCprogressionCofCdiabeticCretinopathy.CGraefesArchClinExpOphthalmolC260：387-403,C2022（83）あたらしい眼科Vol.40，No.5，20236610910-1810/23/\100/頁/JCOPY
考える手術：17．視機能を考えた網膜前膜手術
2023年5月31日 水曜日考える手術⑰監修松井良諭・奥村直毅視機能を考えた網膜前膜手術杉浦好美筑波大学医学医療系眼科網膜前膜（ERM）は黄斑前膜ともいい，特発性と続発性がある．前者は加齢による後部硝子体.離後に確認されることが多く，後者は網膜裂孔や裂孔原性網膜.離に伴うもの，ぶどう膜炎などの炎症性疾患に伴うものなどがある．ERMを発見したら，まず後者の可能性を考え，その原因疾患がないかを観察する必要がある．近年OCTの普及に伴い，ERMを日常診療でみる機会が非常に増えており，ERMに対する手術の機会も増え，適切な手術適応やタイミングの見きわめが術者に求められている．以前は視力とOCTによる網膜構造の変化から手変視は術後徐々に改善するが，完全には消失しない．また，不等像視（左右の眼で見た物の大きさが異なること）の存在も忘れてはならない．不等像視は変視と異なり，両眼視機能といわれる高度な視機能である．人間は両眼で生活しているので，両眼視機能である不等像視のほうがむしろ気になるという人もいる．これらの視機能評価をしたうえで手術適応を決める必要がある．また，内境界膜（ILM）.離についても近年活発に議論されている．ILM.離を行うと術後のERM再発の予防になりうるが，緑内障眼では術後の網膜感度への影響が報告されている．ILM.離については要不要を熟慮する必要がある．ERM.離時にILMを温存するためには，ERMによって網膜に深い皺が形成されているところから.離を開始するとILMを温存しやすい．ILMを温存する場合も.離する場合も，ERM.離後にもう一度染色液で染めて確認するdoublestaining法が有用である．聞き手：網膜前膜（epiretinalmembrane：ERM）の変が一つの目安になると思います．変視は手術加療によ視や不等像視は手術でよくならないのでしょうか？手り，1～2年の経過で徐々に改善する傾向にあります．術前に患者にどのように説明したらいいですか？しかし，完全にゼロにはならないことが多いので，その杉浦：既報ではM-CHARTS（イナミ）のスコアで0.2°旨を術前によく説明しておく必要があります．以上になると変視を自覚し，0.5°以上になるとQOLにERMの不等像視は通常より大きく見えてしまう大視影響するといわれています．したがって，0.5°という値症がほとんどです．私たちはNewAniseikoniaTest（は（81）あたらしい眼科Vol.40，No.5，20236590910-1810/23/\100/頁/JCOPY考える手術んだや）という視標を用いて検査をしています．一般的には1～3％の不等像視で違和感を感じ，3～5％で両眼視ができなくなり，5％以上になると融像が困難になって複視が生じるといわれています．個人差はありますが，不等像視は手術加療であまりよくならないと報告されており，進行してから手術をしても良好な視機能を得られない可能性があります．視力や光干渉断層計（opti-calcoherencetomography：OCT）所見だけで判断するのではなく，変視や不等像視といった視機能も評価し，手術適応を決めることが重要だと考えています．聞き手：緑内障の人のERM手術で気をつけることはありますか？杉浦：膜.離のきっかけを作る際に注意が必要です．一般的に耳側縫線や視野の妨げにならない下方から始めるのがよいといわれています．また，視神経乳頭-黄斑間を避けることも大切だと思います．緑内障眼の場合は術前の視野検査や網膜感度の結果を参考にし，すでに暗点（網膜感度のないところ）になっている部位から始めるのがよいと思います．暗点ではないけれど網膜感度が低下している部位は避けましょう．緑内障眼の場合，内境界膜（internallimitingmem-brane：ILM）.離についても配慮が必要です．ERM手術の際に行うILM.離は，ERMの再発予防に効果があるといわれています．しかし近年，ILM.離を行った眼の術後網膜度低下の報告が散見されます．不必要なILM.離は避けたほうがよさそうです．OCTのen-face画像で見たときに網膜の皺の幅が広いところ，OCTのBスキャン画像で深い皺が形成されているところから.離を開始すると，ILMを温存しやすいです（図1）．また，ILMを.離する場合も温存する場合も，ERM.離後に再度染色液で染色して確認するdoublestaining法が有用です．聞き手：網膜.離にERMを合併しているときは，どのように対処したらよいでしょうか？杉浦：網膜.離の術後にERMが増悪することもありますので，可能なら網膜.離の手術の際，同時にERMを処理したほうがよいと考えます．しかし，黄斑.離をしている眼でERMを.離すると，網膜に余計な牽引がかかってしまいます．網膜の牽引は術後の変視や不等像視などに影響を与える可能性があるため，極力避けたいところです．そのため，液体パーフルオロカーボン（per.uorocarbonliquid：PFCL）を使用し，.離網膜を安定化させて手術をするのも方法の一つです．PFCLはアーケード血管を超えるくらいの十分量を注入し，PFCL下でERMを.離します．その際，周辺から視神経乳頭に向かう方向で.離すると網膜に牽引がかかりやすくなります（動画②前半）．乳頭から周辺部に向かう方向で.離したほうがよいと思います（動画②後半）．en-face画像Bスキャン画像図1OCTでの網膜皺の観察660あたらしい眼科Vol.40，No.5，2023（82）
抗VEGF治療：OCTアンギオグラフィでみる抗VEGF薬と光線力学的療法の効果判定
2023年5月31日 水曜日●連載◯131監修＝安川力髙橋寛二111OCTアンギオグラフィでみる抗VEGF薬と木許賢一大分大学医学部眼科学講座光線力学的療法の効果判定光干渉断層血管撮影（OCTA）は低侵襲・簡便に黄斑部新生血管（MNV）の活動性を評価することができる．しかし，導入期に抗VEGF薬を3回連続注射してもMNVは再拡大するため，実臨床においてOCTAの所見のみを再治療の指標とすることはむずかしい．光線力学的療法の併用は単独治療よりもMNVの血管退縮効果が強く，治療回数を少なくできるが，長期観察中はMNV末端のループ形成などの構造変化に注意すべきである．はじめに光干渉断層血管撮影（opticalcoherencetomographyangiography：OCTA）による滲出型加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）の黄斑部新生血管（macularneovascularization：MNV）の活動性の評価についてCoscasら1）は，1）扇状，車輪状の形態，2）多数の微細毛細血管に分岐，3）吻合やループ形成，4）末端の形状がアーケード状（枯れ木のようでない），5）病巣周囲のハローのうち，少なくとも三つ以上満たせば活動性があるとした．しかし，実臨床では個々の患者の血管構造をOCTAで詳細に解析し，治療方針を決定するのは困難で，通常の光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）による滲出の有無で治療方針を決定することがほとんどである．抗VEGF治療後のMNVは，治療後2週間前後にOCTAで血流が途絶え約4週間で再増殖が始まり2,3），その後滲出変化をきたすとさ網膜外層脈絡膜毛細管板れる．Takeuchiら4）の検討でも，初回の抗VEGF薬は未治療MNVの血管面積と血管分枝密度を減少させるが，抗VEGF薬を3回連続投与したにもかかわらず，MNVは再拡大していることが明らかになっている．光線力学的療法（photodynamictherapy：PDT）を併用するとMNV再疎通までの期間は抗VEGF薬単独治療よりも長いが，OCTで滲出のない時期に再治療の必要性をOCTAだけで判断するのはやはりむずかしい．自験例を提示して再治療時のOCTA像を検討してみる．症例1：Pachychoroidneovasculopathy47歳，男性．右眼視力（0.8）．アフリベルセプト硝子体内注射（intravitrealinjectionofaflibercept：IVA）を3回連続で行ったが，効果が2カ月もたないため，PDTとラニビズマブ硝子体内注射（intravitrealinjectionofranibizumab：IVR）の同日投与（PDT＋IVR）を選択した．術前の網膜外層にみられた血管構造は術翌日には消網膜外層脈絡膜毛細管板図1Pachychoroidneovasculopathyに対するPDT＋IVR後のOCTA変化治療翌日には黄斑部新生血管（MNV）は描出されず，光線照射野の脈絡膜毛細管板の低灌流が明瞭に観察される（.）．17カ月目の再発時にMNV耳上側に円形のループ構造が形成されているのがわかる（.）．（79）あたらしい眼科Vol.40，No.5，20236570910-1810/23/\100/頁/JCOPY術前術後6カ月図2ポリープ状脈絡膜血管症に対するPDT＋IVBr＋STTA後のOCTA変化黄斑部新生血管（MNV）構造は治療後半年経過しても消退したままである．22カ月目には再拡大したMNV末端がアーケード状になってきた（.）．失しており，光線照射野の脈絡膜毛細管板の低灌流が明瞭に観察された（図1）．この脈絡膜毛細管板の低灌流はPDTが適切に行われた確証でもある．Bスキャンでは急性滲出性黄斑症とよばれるPDT後の滲出変化が著明である．1カ月後にはMNVは再灌流しているが，MNVの中の微細な血管は消退している．以後16カ月再燃なく経過したが，17カ月目に漿液性.離とフィブリン析出をきたした．再発前後のOCTAを比較してみるとMNV耳上側に円形のループ構造が形成されているのがわかる（図1）．IVAの追加で翌月にはこの血管構造は消退した．長期経過観察中はMNVの末端構造の変化に注意すべきことを示す症例である．症例2：ポリープ状脈絡膜血管症62歳，女性．初回治療でPDTとブロルシズマブ硝子体内注射（intravitrealinjectionofbrolucizumab：IVBr）とトリアムシノロンTenon.下注射（sub-Ten-on’striamcinoloneacetonideinjection：STTA）を併用した（PDT＋IVBr＋STTA）．治療前にみられたMNV658あたらしい眼科Vol.40，No.5，2023構造は治療後半年経過しても消退したままである．OCT上は滲出変化のないまま無治療で経過したが，22カ月目にはMNVは再拡大している（図2）．MNV末端がアーケード状になってきたため今後は注意が必要である．文献1）CoscasGJ,LupidiM,CoscasFetal：Opticalcoherencetomographyangiographyversustraditionalmultimodalimaginginassessingtheactivityofexudativeage-relatedmaculardegeneration.Retina35：2219-2228,20152）LumbrosoB,RispoliM,SavastanoMC：Longtudanalopti-calcoherencetomography-angiographystudyoftype2nativechoroidalneovascularizationearlyresponseaftertreatment.Retina35：2242-2251,20153）HuangD,JiaY,RispoliMetal：Opticalcoherencetomog-raphyangiographyoftimecourseofchoroidalneovascu-larizationinresponsetoanti-angiogenictreatment.Retina35：2260-2264,20154）TakeuchiJ,KataokaK,ItoYetal：Opticalcoherencetomographyangiographytoquantifychoroidalneovascu-larizationinresponsetoaflibercept.Ophthalmologica240：90-98,2018（80）
緑内障：白内障手術併用線維柱帯切開術のQOVへの影響
2023年5月31日 水曜日●連載◯275監修＝福地健郎中野匡275.白内障手術併用線維柱帯切開術の廣岡一行広島大学大学院医系科学研究科視覚病態学CQOVへの影響白内障手術併用線維柱帯切開術の術後は角膜高次収差が増大する．筆者らの研究では，線維柱帯をC120°切開すると角膜高次収差が術前のレベルに戻るのにC3カ月要し，180°切開ではC3カ月経っても術前のレベルには戻らない．それにもかかわらず，白内障手術併用線維柱帯切開術後にCQOVが向上するのは，術後視力の向上が大きく寄与するためと考えられる．●はじめに眼外法で線維柱帯切開術を行う場合は，①強膜の焼灼，②CSchlemm管を露出させるために強膜弁を作製するが，その時の切開線が角膜に入る，③強膜弁の縫合，などにより術後の高次収差の増大や惹起乱視によるQOV（qualityCofvision）への影響が懸念される．ところが現在では，眼内から線維柱帯を切開するため，白内障手術併用線維柱帯切開術では白内障手術で作製された切開創のみで線維柱帯を切開することが可能となった．小切開による白内障手術では高次収差にほとんど影響を与えないことから，眼内法による白内障手術併用線維柱帯切開術も，高次収差にほとんど影響を与えないと予想される．本稿では白内障手術併用線維柱帯切開術の高次収差に与える影響とCQOVの関連について述べる．C●白内障手術併用線維柱帯切開術後の高次収差の変化筆者らが白内障手術単独と白内障手術併用線維柱帯切開術後の高次収差を測定したところ（図1），白内障手術単独では術後に角膜高次収差，コマ収差，球面収差のいずれの収差も増大しなかったのに対して，白内障手術併用線維柱帯切開術後ではいずれの収差も増大し，術後C3カ月間にわたって増大していた1）．高次収差の増大に影響を及ぼす因子として線維柱帯の切開範囲（120°切開と180°切開）が抽出され，180°切開が術後の高次収差の増大をもたらす危険因子であることが明らかになった1）．散布図を見ると一目瞭然であり，180°切開では術前に比べ術後C3カ月で高次収差が大きく増大している症例が多数あるのがわかる（図2）．それではC120°切開では高次収差は増大しないのであろうか？C120°切開とC180°切開に分けて検討したところ，180°切開では術後C3カ月を経過しても高次収差は増大したままであったのに対して，120°切開では術後C2カ月まで高次収差は増大していたが，術後C3カ月で術前のレベルに戻っていた（表1）．C180°切開でもいずれは術前のレベルに戻るであろうと考えられるが，術後C3カ月以降は定期的な高次収差の測定をしていなかったため，術前のレベルに戻るのにどの程度の期間を要するのかは不明である．緑内障手術の最大の目的は眼圧下降である．そこでC120°切開とC180°切開で術後成績に差があるのかを調べたところ，両切開とも術前に比べて眼圧は術後有意に下降しており，その下降の程度は切開範囲による違いを認めなかったことから，120°切開とC180°切開では眼圧下降効果は同程度であると考えられる2）．C●白内障手術併用線維柱帯切開術がQOVに与える影響白内障手術併用線維柱帯切開術のCQOVへの影響を調べるために，術前と術後C2カ月に視覚に関連した健康関連CQOL（qualityCoflife）を測定する尺度であるCVFQ（VisualCFunctionQuestionnaire）-25を用いてアンケート調査を行った3）．白内障手術併用線維柱帯切開術後には裸眼・矯正視力とも向上し，緑内障点眼数の減少・眼圧下降を認め，その結果，視覚に関連したCQOLの向上を認めた（図3）．白内障手術単独では裸眼・矯正視力は向上し，緑内障点眼数は減少したものの眼圧下降は認めなかった．しかし視覚に関連したCQOLは向上した（図3）．手術による惹起乱視は，眼外法による線維柱帯切開術に比べて眼内法では小さい．白内障手術併用線維柱帯切開術後C2カ月では先に述べたように高次収差の増大が表1角膜高次収差120°切開p値180°切開p値術前C1カ月C2カ月C3カ月C0.227±0.128C0.309±0.196C0.287±0.131C0.251±0.131C0.008C0.01C0.12C0.216±0.9500.282±0.099C0.476±0.361C0.439±0.223C0.0280.0170.001C（77）あたらしい眼科Vol.40，No.5，20236550910-1810/23/\100/頁/JCOPYa．術前b．術後2カ月図1術前・術後2カ月（180°切開）のマルチマップとIOLセレクションマップ術後高次収差は増大しており，Landolt環シミュレーションでは，ブレの大きなCLandolt環が表示されている．角膜高次収差コマ収差球面収差術後3カ月0.40.20.10.10.200000.10.20.30.40.50.60.700.10.20.30.40.50.600.050.10.150.20.25術前術前術前図2術前・術後3カ月の角膜高次収差，コマ収差，球面収差線維柱帯をC180°切開すると，いずれの収差も術後大きく増大している症例が多数みられる．＊線維柱帯を切開すると高次収差は増大するが，これは1.1180°2180°0.6180°11.8120°120°120°0.50.91.60.8術後3カ月1.40.70.41.20.61術後3カ月0.50.30.80.40.60.20.3VFQ-25総合スコア白内障単独手術および白内障手術併用線維柱帯切開術のいずれChookCabCinternoCtrabeculotomy.CJCClinCMedC10：3181,においてもCVFQ-25総合スコアが術後に上昇している．C20213）YuasaY,HirookaK,OkadaNetal：Vision-relatedquali-認められたものの，視力が向上したことが視覚に関連しCtyCofClifeCfollowingCtrabeculotomyCabCinterno.CUnderCsub-たCQOLの向上に大きく関与していると考えられる．CmissionC656あたらしい眼科Vol.40，No.5，2023（78）90.0080.0070.0060.0050.0040.0030.0020.0010.000.00白内障手術単独白内障手術併用線維柱帯切開術図3術前・術後2カ月でのVFQ-25総合スコア角膜の形状が変わることが原因と考えている．眼圧下降効果が同等であるのであれば，高次収差に対する影響の小さいC120°切開のほうがよいと考え，現在筆者の施設では線維柱帯の切開範囲はC120°としている．文献1）OnoeCH,CHirookaCK,COkumichiCHCetal：CornealChigher-orderCaberrationsCafterCmicrohookCabCinternoCtrabeculoto-myCandCgoniotomyCwithCtheCkahookCdualblade：prelimi-naryearly3-monthresults.JClinMedC10：4115,C20212）OkadaN,HirookaK,OnoeHetal：Comparisonofe.cacybetweenC120°CandC180°CSchlemm’sCcanalCincisionCmicro-
屈折矯正手術：LASIKフラップと翼状片手術
2023年5月31日 水曜日●連載◯276監修＝稗田牧神谷和孝276.LASIKフラップと翼状片手術森井勇介森井眼科医院LASIK術後眼はフラップ接着面が永続的に弱くなっているため，翼状片がフラップエッジを越えて進展してしまった場合の手術の際は，慎重に.離すべきである．頭部の.離の際に，過度に牽引するとフラップの部分.離を招く恐れがある．C●はじめにLaserCinCsitukeratomileusis（LASIK）は，これまでもっとも多く施行されてきた屈折矯正手術である．翼状片もよくみる疾患であり，手術をする機会は多い．今回，LASIK術後眼に翼状片が発症し，手術が必要になった場合の注意点について，経験に基づいて述べる．C●当院での翼状片手術翼状片手術にはさまざまな手術方法があるが，筆者はいろいろな方法を試して紆余曲折を経た結果，京都府立医科大学眼科医局の研修医時代に教えてもらった術式に戻り，現在に至っている．簡単に述べると，頭部の鈍的.離後，初発であっても0.04％に希釈したマイトマイシンCC溶液を短時間作用させたのち，十分に洗浄を行う．異常結膜を切除して正常結膜部分を直筋付着部あたりの強膜に密着するイメージで，なるべくテンションをかけて数糸縫合（7-0シルク糸）することで，強膜が露出した状態で手術を終了する．縫合糸はC1週間後に抜糸する．詳細は割愛するが，当院ではこの方法で毎年C50.80件程度の執刀を行っているが，再発率は低く，個人的には満足な手術結果を得ている．C●LASIK術後眼の翼状片手術の特徴LASIK術後眼の最大の特徴は，角膜面にフラップが形成されており，そのフラップの接着面は正常角膜面に比べ，永続的に生体力学的に弱くなっている1）ことである．そのため，とくに注意が必要なのは頭部の鈍的.離の局面である．頭部がCLASIKフラップエッジに達していない，もしくはエッジで留まっている場合は通常どおりでよいが，頭部が瞳孔領近くまで達した翼状片の場合は，細心の注意が必要である．これまで当院で施行したCLASIK術後眼の翼状片手術はC5眼である．5眼中C3眼はCLASIKフラップエッジで（75）C0910-1810/23/\100/頁/JCOPY図1LASIKフラップエッジで進展が停滞している翼状片LASIKフラップエッジに沿って翼状片が進展しつつも，エッジを越えていない．進展が止まっていたが，2眼はフラップエッジを乗り越え，瞳孔領にまで侵入していた．このC2眼を観察すると，LASIKフラップに沿って翼状片が進展しつつもエッジで進展が停滞していたことから，フラップエッジの微妙な段差がCcontactinhibitionの効果を有している可能性を感じる（図1）．幸い全例とも術後再発は認めていないが，1例だけ痛恨の経験をしたので報告する．C●痛恨の症例患者はC47歳，男性である．約C10年前に両眼にCLASIKを施行．数年前より翼状片が生じ，増大してきたため，手術目的にて当院を受診．右眼に瞳孔領に侵入した翼状片を認めた（図2a）．翼状片頭部の血管が豊富で，活動性の高い翼状片であることが示唆された2）．その患者まで，LASIK術後眼の翼状片手術はC4眼経験し（うちC1眼は瞳孔領に侵入していた），いずれも問題なく経過していたため，通常の翼状片手術と変わらない説明をし，手術予定とした．術前視力は右眼C0.6（0.9×sph＋2.00D（cyl.3.00DAx160°），翼状片の圧迫による不正乱視の影響で，矯正あたらしい眼科Vol.40，No.5，2023653abc図2痛恨の症例a：術前写真．翼状片がフラップエッジを乗り越え，瞳孔領に達している．鼻上側の薄い翼状片はフラップエッジに沿って進展しており，その段差が解消された後に，鼻側から，瞳孔領まで伸びる翼状片が成長してきているように見える．頭部の血管が豊富で強固な癒着が予想された．Cb：術翌日前眼部写真（フルオレセイン染色後）．うっすらとフルオレセイン染色が残っているエリアが，LASIKフラップ.離部分である．c：術C1年C4カ月後．EyeBridレンズ（LCL社）を装用し，良好な矯正視力を得ている．視力はC1.0未満であった．こうしてる間に徐々に患者が状況に慣れてきたため，な先に述べた方法で翼状片手術を施行した．頭部を.離んとか日常生活はできるとのことで，いずれも施行せずする際，角膜面との癒着が強固で，鈍的.離が困難であに月日が経っていった．ったものの，なんとか.離した．ただし，フラップエッとはいえ，訴えがなくなったわけではないため，術後ジ側の角膜面に翼状片組織が依然として付着していたた1年C4カ月後，未認可の製品ではあるものの，センターめ，それを.離しようと有鈎鑷子で付着物を強く牽引しがハードコンタクトレンズで，周辺部がスカート上にシたところ，きれいに一層.離された．その後，型通りのリコーンハイドロゲルレンズとなっているハイブリッド手術を施行し終了した．レンズCEyeBridレンズ（LCL社）を提案し，試しに装用術中はとくに疑問もなく，翼状片組織の付着した角膜したところ，良好な装用感と視力を得たため，現在はそ表層面が.れたものと完全に思いこんでいたが，妙にきのレンズを装用していただいている（図2c）．れいに.れたことと，実際の翼状片の範囲外のところも術後C1年半が経過した現時点で，EyeBridレンズ装着.離したので，帰宅してからよく考えると，LASIKフ下にて右眼視力はC0.7（1.2C×cyl.1.00DAx110°）であラップを部分的に.離していたのでは…と気づき，眠れる．翼状片の再発は認めていない．ぬ夜を過ごした．翌日診察時，瞳孔領を含むCLASIKフラップ部分を一部.離してしまっていることが発覚したC●苦い経験から得た教訓（図2b）．LASIK術後眼の翼状片手術の際は，頭部の鈍的.離はフラップの.離を招かないように細心の注意が必要でC●その後の経過ある．可能ならば，翼状片がフラップエッジ縁で留まっ当然ながら激しい不正乱視を認め，当初はかなり視力ている状況で手術に踏み込みたい．角膜面に翼状片組織不良の訴えが強かったが，状態が安定するまでは我慢しの強固な癒着が残存している場合は，無理に牽引せず，ていただいた．その間，ゴルフ刀などで慎重に.離すべきである．・不正乱視矯正のためハードコンタクトレンズ装着筆者の苦い経験が，皆様の今後の診療に役立てば幸い・不正乱視の矯正は不能だが，正乱視面の矯正だけでもである．ということで，有水晶体眼内レンズによる矯正・残存フラップを除去してしまうフラップ除去文献などをリカバリー案として患者に説明した．ハードコ1）福岡佐知子：屈折矯正手術による組織学的変化．IOL&RSンタクトレンズは一度装用してもらったが，装用感が耐C29：497-504,C2015えがたいとのことで拒否され，有水晶体眼内レンズによ2）森洋斉：再発のリスクが高い翼状片に対する手術．眼科る矯正は視力矯正効果が不十分なため拒否された．そう手術32：200-206,C2019C654あたらしい眼科Vol.40，No.5，2023（76）
眼内レンズ：新規遺伝子変異が検出されたAlport症候群に伴う前部円錐水晶体の1例
2023年5月31日 水曜日眼内レンズセミナー監修／大鹿哲郎・佐々木洋438.新規遺伝子変異が検出されたAlport八塚洋之木許賢一大分大学医学部眼科学講座症候群に伴う前部円錐水晶体の1例Alport症候群はCIV型コラーゲン異常を原因とする遺伝性疾患である．筆者らは，新規遺伝子変異が検出されたCAlport症候群に伴う前部円錐水晶体による視力低下に対して，水晶体再建術を施行したので，経過と画像や検査所見を供覧する．●はじめにAlport症候群は，基底膜の主要な構成成分であるCIV型コラーゲンCa3.5鎖の異常を原因とし，進行性の慢性腎炎，感音性難聴をおもな症状とする遺伝性疾患である．遺伝形式はおもにCX連鎖顕性遺伝型であり，有病率はC5,000人にC1人1）とされる．眼症状は，後部多型性角膜ジストロフィ，前部円錐水晶体，後部円錐水晶体，水晶体混濁，白内障，網膜白斑2,3），黄斑耳側菲薄化4）などが報告されている．C●症例患者はC38歳，女性．両眼の前部円錐水晶体を伴う視力低下で当科に紹介された．Alport症候群に伴う慢性腎不全のため血液透析を受けており，Alport症候群に伴う感音性難聴がある．家族歴として妹にCAlport症候群があるが，両親と弟は健常である．矯正視力は右眼0.3，左眼C0.3．両眼に前部円錐水晶体があり，水晶体混濁はなかった（図1上段）．前眼部三次元光干渉断層計CASIA（トーメーコーポレーション）では水晶体前部中央が膨隆し，前方へ突出している様子が確認された（図1下段）．眼底には両眼とも黄斑部耳側にクリスタリン様沈着物と同部の菲薄化があった．ウェーブフロントアナライザーCKR-1W（トプコン）における眼球高次収差解析のカラーコードマップ（図2上段）では，両眼とも中心部分に遅い部分があり，その周囲をリング状に早い部分が取り巻いているカラフルなパターンを示し，白内障の単眼複視症例と類似したパターンであった．前部円錐水晶体による大きな高次収差が矯正視力低下の原因と考えられたため，両眼の水晶体再建術を施行した．手術では，前.組織は脆弱で，連続円形切.の際に切開線が赤道部に流れやすく，注意を要した．手術は両眼とも問題なく終了し，術後矯正視力は両眼ともC1.5と改善した．術後は高次収差の改善がみられた（図2下段）．術中採取した水晶体前.を透過電子顕微鏡で観察（73）図1初診時の前眼部スリット写真（上段）と前眼部三次元光干渉断層計画像（下段）両眼とも水晶体前部中央が膨隆し，前方への突出がみられた．すると，前.の菲薄化と，特徴的な多数の裂隙・亀裂が確認された（図3）．遺伝子検査ではCCOL4A3遺伝子変異（p.Thr911＊Asnfster29）が検出された．この遺伝子変異は終止コドンをきたす新規のフレームシフト変異のホモ多型であった．妹も同様の遺伝子変異があり，患者の両親は同様の遺伝子変異のヘテロ多型であったため，遺伝形式は常染色体潜性遺伝と考えられた．両親の親族結婚はなかった．C●まとめAlport症候群では水晶体前.中央部が菲薄化することが知られており，前.の構造的異常と相まって，前部円錐水晶体を発症すると考えられる．本症例はCAlport症候群に伴う眼症状として，前部円錐水晶体と網膜クリスタリン様沈着物，耳側網膜の菲薄化があり，前部円錐水晶体に対して水晶体再建術を施行し，視機能の改善を得た．Alport症候群に前部円錐水晶体を合併した際には，同時に網膜の構造異常があっても水晶体再建術で良あたらしい眼科Vol.40，No.5，2023C6510910-1810/23/\100/頁/JCOPY右眼術前眼球高次収差左眼術前眼球高次収差図2本症例の眼球高次収差解析のカラーコードマップとLandolt環シミュレーション術後は，前部円錐水晶体に伴う大きな高次収差が改善した．Cab図3水晶体前.の透過電子顕微鏡写真a：コラーゲン異常なし．b：本症例．前.の菲薄化と特徴的な多数の裂隙・亀裂が確認された．好な術後視力を得られる可能性がある．本症例は新規の2）HentatiCN,CSelleamiCD,CMakniCKCetal：OcularC.ndingsCinフレームシフト変異のホモ多型であり，非常にまれな症AlportCsyndrome：32CcaseCstudies.CJCFrCOphtalmolC31：C597-604,C2008例であった．3）JacobsM,Je.reyB,KrissAetal：Ophthalmologicassess-mentCofCyoungCpatientsCwithCAlportCsyndrome.COphthal-文献mologyC99：1039-1044,C19921）HasstedtCSJ,CAtkinCL：X-linkedCinheritanceCofCAlport4）UsuiCT,CIchibeCM,CHasegawaCSCetal：Symmetricalsyndrome：familyprevisited.AmJHumGenetC35：1241-reducedCretinalCthicknessCinCaCpatientCwithCAlportCsyn-1251,C1983Cdrome.RetinaC24：977-979,C2004