あたらしい眼科

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????0910-1810/07/\100/頁/JCLSm?以下の濃度であれば，明らかな網膜における組織障害を認めなかった3）．さらに角膜内皮細胞に対してもその安全性を証明した4）．さらに，ヒトでの手術を想定し，カニクイザルを用い実際に硝子体手術を施行し，BBGでの内境界膜染色と?離を行った．術後，眼底および蛍光眼底造影での経過観察を行ったが，網膜変性などの重篤な合併症は認めなかった2）．?BBGを用いた内境界膜?離の使用法と注意点筆者らは九州大学におけるBBG使用の臨床研究の承認の後，現在患者に十分なインフォームド・コンセントを得た後，アジュバントとして手術に使用している．新しい治療と検査シリーズ（53）?バックグラウンド眼科手術に際し，各種薬剤を手術補助剤（アジュバント）として用いた術中眼内染色は，元来手術中に見えなかった組織を可視化することで，より確実かつ安全な手術の実施が可能になり，手術成績の大幅な向上にも寄与している．現在内境界膜における術中染色にはおもにインドシアニングリーン（ICG）とトリパンブルー（TB）が用いられているが，近年それらの網膜に対する組織障害の報告が相次いでいる．またトリアムシノロンアセトニド（TA）も内境界膜?離に用いられるが，手技的に若干の慣れが必要であり，内境界膜の視認性ではICGに劣る．かつて筆者らもICGの網膜毒性の可能性の報告1）を行っておきながら，実際は当時術中に使用しているという矛盾に，なんとかして解決策を見いだそうとしていた．したがって，内境界膜の十分な染色性を有する安全性の高いアジュバントの開発と臨床応用は，この分野における重要な課題であった．?新しい手術アジュバントの安全性評価筆者らは，新しい内境界膜染色のための色素の有力な候補としてBrilliantBlueG（BBG）を見いだした．BBGを実際の手術アジュバントとして用いる臨床試験に先立ち，安全性の評価のため実験動物を用いた非臨床試験を実施した．まず，網膜に対する影響を検討するため，さまざまな濃度のBBGをラットの硝子体腔に注入し留置後に電気生理学的，さらに眼球を摘出し組織学的な検討を行った．組織学的には高濃度（10mg/m?）のBBG注入群でも，明らかな網膜障害を示唆する所見は認めなかった．また網膜電図（ERG）の観察でも振幅の低下は生じなかった2）．また，誤って網膜下に迷入した場合を想定し，ラット網膜下にBBGを注入したが，その結果0.25mg/175.BrilliantBlueG（BBG）による内境界膜染色プレゼンテーション：江内田寛1,2）石橋達朗1）1）九州大学大学院医学研究院眼科学分野/2）国立病院機構九州医療センター眼科コメント：山本禎子山形大学医学部附属病院眼細胞工学講座図1BBGを用いた内境界膜?離黄斑円孔症例において，BBGによる内境界膜染色後に，鉗子を用いて内境界膜を?離する（a）．染色された領域と?離部の境界は明瞭に区別される（b）．黄斑上膜症例での使用では，BBGを注入しても，黄斑上膜の明らかな染色は認めない．黄斑上膜を?離（c）の後，再度BBGを注入すると，残存している内境界膜は鮮明に染色され，その?離も容易に行える（d）．abcd———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007実際の硝子体手術では，人工的後部硝子体?離を作製の後，0.25mg/m?に調整したBBG溶液を0.5m?ほど硝子体腔に注入し，すぐに眼内灌流液で洗浄を行う．内境界膜は明瞭に青色に染色され，鉗子を用いた?離も容易に行える（図1a,b）．染色に際しTBで行う液?空気置換などの煩雑な手技も必要でない．眼内での染色の特徴として，内境界膜についてはきわめて良好な染色性を示し，ICGと同様に黄斑上膜や残存硝子体などについては染色を認めない（図1b,c）．現在筆者らが使用しているBBG溶液の性状は調整後でpHおよび浸透圧も眼内灌流液と同等である2）．有害事象については，これまで実施し報告した症例（黄斑円孔と黄斑上膜での成績）について，6カ月以上の術後経過を観察した限りでは，薬剤によると考えられるいかなる合併症や副作用も認めておらず，高い眼内での安全性と，臨床使用における有効性が証明されている5）．BBGはこれまでおもに生化学や分子生物学の分野において，電気泳動の際のゲル内の蛋白染色に用いられていた色素である．言うまでもなく，ヒトに対する安全性については十分に確立されているものではない．使用に際しては，所属機関の倫理委員会の承認と患者に対する十分なインフォームド・コンセントが必要である．文献1）EnaidaH,SakamotoT,HisatomiTetal：Morphologicalandfunctionaldamageoftheretinacausedbyintravitre-ousindocyaninegreeninrateyes.????????????????????????????????240：209-213,20022）EnaidaH,HisatomiT,GotoYetal：Preclinicalinvestiga-tionofinternallimitingmembranepeelingandstainingusingintravitrealBrilliantBlueG.??????26：623-630,20063）UenoA,HisatomiT,EnaidaHetal：BiocompatibilityofBrilliantBlueGinaratmodelofsubretinalinjection.???????27：499-504,20064）HisatomiT,EnaidaH,MatsumotoHetal：Thebiocom-patibilityofBrilliantBlueG：PreclinicalStudyofBrilliantBlueGasanajunctforcapsularstaining.????????????????124：514-519,20065）EnaidaH,HisatomiT,HataYetal：BrilliantblueGselec-tivelystainstheinternallimitingmembrane/BrilliantBlueG-assistedmembranepeeling.??????26：631-636,2006（54）?本方法に対するコメント?内境界膜を?離する際に用いられる手術補助剤は，現在，トリアムシノロンアセトニド（TA），インドシアニングリーン（ICG）やトリパンブルーなどが代表的である．TAは染色による組織毒性はないが，所詮は内境界膜の上に乗っているだけなので途中で内境界膜の?離断端を見失ってしまうことがある．ICGやトリパンブルーは網膜毒性が報告されており，その濃度や照明光の曝露時間に注意を要する．本報告に用いられている0.25mg/m?のBrilliantBlueG（BBG）はICGの0.125％に類似した染色程度で，内境界膜の一部が切開されると境界部分がより明瞭になるので，内境界膜の?離操作に非常に有用である．ただし，多くの染色剤が濃度および曝露時間依存性に網膜障害を生じるので，今後も引き続いて本剤の安全性についての検討を行っていただきたい．☆☆☆

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????0910-1810/07/\100/頁/JCLS淋菌（?????????????????????）は性行為感染症（sexu-allytransmitteddiseases）の代表的な起因菌である．淋菌感染症は2002年をピークとして減少傾向となっているものの現在も性器クラミジア感染症についで発生頻度の高い性感染症である1）．淋菌による眼感染症としては膿漏眼といわれる結膜炎がよく知られており，その多くは産道感染による新生児結膜炎や淋菌性尿道炎，子宮頸管炎を有する成人例での報告であったが，近年では小児例の報告もみられている2,3）．淋菌性結膜炎は診断・治療が遅れると角膜潰瘍や角膜穿孔から失明といった重篤な合併症をきたす可能性があるといわれている4）．近年，キノロン系薬耐性をはじめとした多剤耐性淋菌が増加しており，適切な抗菌薬の選択が必要である．■塗抹鏡検での見方とコツ淋菌性結膜炎では，膿性眼脂を認めることが多いためにグラム染色で好中球に貪食されたグラム陰性双球菌を確認できれば淋菌を推定することが可能である（図1）．しかし，検体採取時に皮膚常在菌の混入があった場合は，淋菌と同様にグラム陰性双球菌に染色される非病原性ナイセリアとの鑑別が必要となる．塗抹標本中の好中球の存在およびその貪食像は重要な鑑別点となる．■材料採取における注意事項眼分泌物の採取においては皮膚常在菌の混入がないよう細心の注意が必要である．淋菌は低温，乾燥に弱く死滅しやすいために輸送培地入りの滅菌綿棒で採取し，速やかに細菌検査室に提出する必要がある．しかし，やむを得ず保存が必要なときは室温で保存する．一方，保険適用はないがPCR（polymerasechainreaction）法により眼分泌物中の淋菌を同定する場合は，輸送培地の入らない滅菌綿棒で採取する必要がある．■薬剤感受性試験淋菌の薬剤感受性試験の標準法5）を表1に示す．MIC（49）53.多剤耐性淋菌眼感染症セミナー─クライシスコントロール講座─●連載?監修＝浅利誠志井上幸次大橋裕一幸福知己兵庫県立尼崎病院検査・放射線部淋菌性結膜炎は新生児，成人のみならず小児感染例も報告され，早期に診断・治療がされなければ角膜穿孔から失明に至る可能性がある．淋菌性結膜炎では検体が適切に採取されればグラム染色による推定が可能であり，早期診断としての有用性が高い．また，近年はキノロン系薬耐性をはじめとした多剤耐性淋菌が増加しており，適切な抗菌薬療法が必要である．図1淋菌性結膜炎の膿性眼脂とグラム染色像a：淋病を疑う膿漏眼（写真提供：鈴木崇先生（愛媛県鷹の子病院）．b：眼分泌物の塗抹標本（グラム染色，1,000倍）．aの所見を呈する膿漏のグラム染色で多核白血球（好中球）に貪食されたグラム陰性双球菌を認めれば，??????????????????????と推定可能である．ab———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007（最小発育阻止濃度）を求める方法として寒天平板希釈法があるが，測定方法が煩雑なために，多くの施設ではディスク拡散法を用い，感性（S），中間（I），耐性（R）の報告を行っているのが現状である．■淋菌の薬剤耐性メカニズムと薬剤感受性成績淋菌の薬剤耐性機構を表2に示す．b-ラクタム系薬耐性としては，以前多くみられたPPNG（PenicillinaseProducing?????????????????????）は現在では数％以下となり，多くはb-ラクタム系薬の標的酵素であるペニシリン結合蛋白（PBP）の変異による耐性となっている．また，近年では経口抗菌薬としては，淋菌に対して最も抗菌力の強いセフィキシム（CFIX）の耐性率も増加している．これはPBP-1の遺伝子である????遺伝子の点変異（Len421Pro）およびPBP-2の遺伝子である????遺伝子が他の?????????属の遺伝子とキメラ化を起こしていることによる．一方，キノロン系薬耐性としてはDNAgyraseやTopoisomeraseⅣの遺伝子である????や????などの点変異がおもな耐性メカニズムとなっている6,7）．2006年に近畿地区の医療施設から分離された淋菌209株に対して，筆者らが実施した薬剤感受性成績を表3に示す8）．ペニシリンG（PCG），テトラサイクリン（TC），レボフロキサシン（LVFX）の耐性率はそれぞれ96.2％，87.6％，84.2％と高く，治療薬としては選択できない状況である．CFIXの近畿地区における耐性率は7.7％であったが，30～50％が耐性であったとの報告もある9）．セフトリアキソン（CTRX）およびスペクチノマイシン（SPCM）の耐性株はなかった．また，PCG・TC・LVFX同時耐性は64株（30.6％），PCG・TC・LVFX・CFIX同時耐性を11株（5.3％）認め，多剤耐性化がみられた．■基本的な治療薬剤日本性感染症学会の性感染症診断・治療ガイドライン200610）では，淋菌性結膜炎に対してはSPCMの筋注（臀部）2.0g単回投与が推奨されている．保険適用はないが，セフォジジム（CDZM）の静注1.0g単回投与またはCTRXの静注1.0g単回投与も有効とされている．投与期間については，個々の症例ごとに考慮されるべきであるとしている．点眼薬としては，セフメノキシム（50）表1淋菌に対する薬剤感受性試験（CLSIM2-A9andM7-A7/M100-S17）抗菌薬ディスク拡散法（mm）寒天平板希釈法（?g/m?）R（耐性）I（中間）S（感性）R（耐性）I（中間）S（感性）ペニシリンG≦2627～46≧47≧20.12～1≦0.06セフィキシム──≧31──≦0.25セフトリアキソン──≧35──≦0.25テトラサイクリン≦3031～37≧38≧20.5～1≦0.25レボフロキサシン＊≦2425～30≧31≧20.5～1≦0.25スペクチノマイシン≦1415～17≧18≧12864≦32＊レボフロキサシンは判定基準がないためにオフロキサシンの判定基準を代用．表2淋菌の抗菌薬耐性b-ラクタム薬耐性?PPNG（PenicillinaseProducing?????????????????????）プラスミド獲得によるb-lactamase（TEM-1）産生菌?CMRNG（Chromosomally-mediatedresistant??????????????????????）染色体に存在するPBP-1,2または外膜蛋白質遺伝子の変異?CZRNG（Cefozopran-resistant?????????????????????）PBP-2遺伝子????の大部分が他の?????????属とキメラ化テトラサイクリン系薬耐性（染色体性，プラスミド性）?外膜蛋白質遺伝子の変異?薬剤排出システムの亢進（高度耐性tetM）キノロン系薬耐性（染色体性）?DNAgyrase（????），TopoisomeraseⅣ（????）遺伝子の点変異?外膜蛋白質遺伝子の変異，薬剤排出システムの亢進（文献6より一部改変）表3淋菌に対する各種抗菌薬の薬剤感受性成績（2006年，209株）抗菌薬感受性率（％）MIC90（?g/m?）感性（S）中間（I）耐性（R）ペニシリンＧ3.84452.22セフィキシム92.37.7＊0.25セフトリアキソン1000＊0.06テトラサイクリン12.435.452.24レボフロキサシン15.89.175.1＞4スペクチノマイシン1000032＊感性（S）以外．（幸福知己ほか，近畿耐性菌研究会）———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????（51）（CMX）の抗菌力が強いが，経口セフェム耐性淋菌に対して，有効であるかどうかは不明である．キノロン系薬に対しては80％以上が耐性株であるため，ニューキノロン含有点眼薬は使用すべきではない．一方，サンフォード感染症治療ガイド200711）では淋菌性結膜炎に対して小児ではCTRX25～50mg/kg筋注または静注（125mgを超えない）単回投与，成人には1g筋注または静注単回投与となっている．現在，淋菌治療において確実に効果が期待できる抗菌薬はSPCM，CTRX，CDZMである．他の抗菌薬は，薬剤感受性試験の結果に基づき使用すべきである．文献1）小坂円，岡部信彦：発生動向調査からみた性感染症の最近の動向．日本性感染症学会誌17（Suppl）：90-98,20062）後藤亜紀，稲田紀子，菅谷哲史ほか：小児に発症したフルオロキノロン耐性淋菌結膜炎の2症例．眼科47：2003-2008，20053）田中才一，雑賀司珠也，大西克尚：8歳男児に発症したレボフロキサシン耐性淋菌性角結膜炎の1例．眼臨98：873-875,20044）永田正子，小野眞史，永堀通男：成人淋菌性結膜炎の2症例．眼紀50：301-305,19995）ClinicalLaboratoryStandardsInstitute：PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting：Sev-enteenthInformationalSupplement，M100-S17，NationalClinicalLaboratoryStandardsInstitute（formerlyNCCLS）,Pennsylvania,20076）松本哲朗：淋菌感染症．産科と婦人科72：837-843,20057）村谷哲郎，松本哲朗：淋菌感染症の現況と対策．化学療法の領域21：1107-1112,20058）幸福知己，折田環，木下承晧ほか：淋菌に関する薬剤耐性菌調査成績─第5回目調査─．第18回日本臨床微生物学会総会抄録集，20079）AkasakaS,MurataniT,YamadaYetal：Emergenceofcephemsandaztreonamhigh-resistant??????????????????????thatdoesnotproduceb-lactamase.???????????????????7：49-50,200110）日本性感染症学会編：性感染症診断・治療ガイドライン2006．日本性感染症学会誌17：35-39,200611）サンフォード感染症治療ガイド2007．p24，ライフサイエンス出版，2007◎検査室から眼科医へ◎淋菌性結膜炎疑いの場合は検査材料として眼脂が提出されますが，可能なかぎり常在菌の混入を避けた検体採取をお願いしたいと思います．また，疑う感染症名によって検体の保存条件，使用培地，培養条件などが異なるために，検体提出時に情報が検査室に伝達されれば，より確実な検査が可能となります．さらに，淋菌の感受性試験においては事前に測定抗菌薬を検査室と協議しておくことが重要であると思います．◎眼科医から検査室へ◎ご指摘のとおり，一般に眼脂や結膜ぬぐい液を採取する際に皮膚の常在菌を持ち込まないことは重要だと思います．幸い，淋菌性結膜炎の場合は眼脂がきわめて大量のため，皮膚の菌をcontaminationさせる可能性は逆に低いように思います．一方，淋菌の結膜での病原性が非常に強いために，眼科医の大部分は淋菌が強い菌であると誤解しているのが現状で，検査室への輸送や保存にあたって注意がなされていないように思います．死滅しやすい弱い菌であることを多くの眼科医に知っていただく必要があると思います．それと，淋菌性結膜炎では診断・治療が遅れると角膜穿孔につながり，重度の視力障害を生じますので，塗抹検鏡でグラム陰性球菌を認めた場合は，その結果を速やかに眼科医に報告していただければと思います．淋菌性結膜炎は言われているように検査室と眼科医の連携が特に重要となる疾患といえるでしょう．鳥取大学医学部視覚病態学井上幸次☆☆☆

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????0910-1810/07/\100/頁/JCLS●緑内障手術における強膜弁作製緑内障手術において，強膜弁の作製は術後の眼圧コントロールに重要な位置を占めている．強膜弁の大きさは4×4mmであるが，常に一定の厚さに作製することはなかなかむずかしい．さらに，最近は線維柱帯切開術だけでなく，線維柱帯切除術においても，2重強膜弁を作製する傾向にある．しかし，2重強膜弁を2枚とも一定の深さで作製することは経験を要するところである．そこで，一定の厚さで切開を入れることが可能なガード付きナイフを2重強膜弁作製に使用することを検討した．適切な深さのガード付きナイフで2枚の強膜弁を作製することにより，第1強膜弁は常に一定の厚さで，弁の辺縁まで均一で直角の理想的な強膜弁が作製可能となり，第2強膜弁を一定の厚さで作製することにより自動的にSchlemm管を露出することが可能となる（図1）．このことは，常に同じ条件で手術をすることがむずかしい緑内障手術の定型化が可能となる．さらに，緑内障手術の執刀が少ない医師にとってはしっかりとした強膜弁の作製およびSchlemm管露出の助けとなり，緑内障手術を多数執刀する医師にとっては手術時間の短縮につながる方法と考えられた．●強膜厚の測定超音波生体顕微鏡（UBM）を使用し，強膜表面からブドウ膜までの厚さを測定した．4例の強膜をUBMで測定し，730±86；620～820?m（mean±SD；range）の厚さであることを確認した（表1）．●ガード付きナイフの種類BD社からディスポーザブルのBDビーバークリアコーニア“ガード付きナイフ”が発売され，切開の深さは（47）●連載?緑内障セミナー監修＝東郁郎岩田和雄88.“ガード付きナイフ”による2重強膜弁作製川瀬和秀大垣市民病院眼科緑内障手術における強膜弁作製に“ガード付きナイフ”の使用を検討した．超音波生体顕微鏡での強膜厚を測定し，2重強膜弁作製に適した300?mの“ガード付きナイフ”を使用した．“ガード付きナイフ”の使用により緑内障手術手技の定型化，手術時間の短縮および手術手技習得の簡便化が可能と考えられる．表1UBMによる強膜厚の測定結果年齢（歳）性別強膜厚（?m）50男性82046女性77063男性71073女性620730±86?m（mean±SD）図12重強膜弁作製第1強膜弁第2強膜弁———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007250?m，300?m，350?mの3種類がある（図2a）．また，フェザー安全剃刀株式会社からは再使用可能なアルミニウムハンドルによる“緑内障ナイフ”が0.20,0.30,0.40mmの深さで用意されている（図2b）．強膜厚測定結果より両方のナイフで使用できる300?mを使用した．BD社製のガード付きナイフは，ガードの部分が厚く，一定の厚さ以上に深く切開することは少ないが，細かい部分の切開にはガードが邪魔になることもある（図3）．フェザー安全剃刀社製のガード付きナイフは，ガードの部分が薄く，追加切開などでやや深く切開されることがあるが，操作性は良好である．それぞれの特性を生かして好みのナイフを使用することをお勧めする．（48）図3第2強膜弁の作製ab図2ガード付きナイフa：AccurateDepthKnife300?m．b：マイクロフェザーNo.6330G．☆☆☆

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????0910-1810/07/\100/頁/JCLS本稿では，Epi（Epipolis）-LASIK（laser???????kera-tomileusis）で行うエンハンスメント手術について述べる．当院では，2004年11月にEpi-LASIKを導入した．その後現在まで，22例33眼でEpi-LASIKでエンハンスメントを行った．●エピケラトームについて現在，日本国内で利用できるエピケラトームは4機種ありそれぞれに特徴がある．しかし，最近のEpi-LASIKでは，初回手術での実質穿孔例が報告されるようになりメーカーに確認したところでは，エンハンスメント手術について公式に安全性を認めているメーカーはなく，その利用は医師の自己責任とのことである．かなり乱暴な言い方だが，Epi-LASIKでエンハンスメント手術を施術する医師は各自，エンハンスメント手術の報告はないのか確認して，医師の自己責任のもとに手術を行う必要がある．●当院での適応初回手術がLASIKであれば禁忌である．LASIKのフラップは外力でずれやすく，エピケラトームで上皮フラップを作る際には，正常に上皮フラップができる可能性は低いものと推測される．初回手術が，PRK（pho-torefractivekeratectomy），LASEK（laser-assistedsubepithelialkeratectomy），Epi-LASIKの場合は適応と考えている．初回手術が，RK（radialkeratotomy）の場合もRKの切開創から実質へ穿孔してしまう可能性が高いものと思われ，禁忌と考えている．●ノモグラムエピケラトームの吸引リングが角膜曲率と関係する場合は，LASIKの場合と同じでエンハンス手術直前の曲率値を採用する．レーザーのノモグラムは初回手術と同じもので行い，特にエンハンスメント手術専用のものは使っていない．●症例今回のエンハンスメント前の手術は33眼中25眼がPRK，8眼がwavefront-guidedEpi-LASIKであった．●結果上皮フラップ作製時の安全性エンハンスメント手術時のフラップのトラブルは33眼中5眼で生じた．Epi-LASIK導入から間もない14眼中5眼で生じた．内訳は3眼が結膜の偽吸引に気づかずカットし，不完全フラップになった．このうち2眼は，レーザーの照射範囲にかかっていたので，レーザーを照射せず後日再手術を行い問題なく手術を終えた．1眼はレーザーの照射範囲は問題なかったためレーザーを照射し経過は良好であった．2眼がフリーフラップになったが，レーザーを照射し経過良好であった．言い訳になってしまうが，この14眼を手術した頃は，普通の初回手術のEpi-LASIKでもたびたび結膜の偽吸引が起きていた．一種のラーニングカーブのようなものなのかもしれない．そこで，手術時の眼位を厳密に水平にし，開瞼器をオリジナルに作製し，最近では結膜の偽吸引はみなくなった．しかし，最近でもフリーフラップは時々みられるが，フラップが戻せなくても術後視力に影響は出ていない．幸い実質穿孔したエンハンスメント症例は1例もない．万が一穿孔したときは，フラップに残っている実質を捨てずに穿孔部に戻すことを薦める．（45）屈折矯正手術セミナー─スキルアップ講座─●連載?監修＝木下茂大橋裕一坪田一男89.Epi-LASIKのエンハンスメント合屋慶太こやのせ眼科クリニックEpi（Epipolis）-LASIK（laser???????keratomileusis）で行うエンハンスメントでは，実質穿孔しないでエピケラトームが作動するのか，メーカーは安全性を公式には認めていない．施術医師の自己責任で手術を行わなければならない．しかも，術後経過も初回手術とは異なり，視力の立ち上がりが遅く，3分の1の症例では2～3カ月の間，強い遠視化を認め注意が必要である．———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007●術中所見フラップをめくると，Bowman膜が残っている部位と前回の手術時のレーザー照射部の表面は明らかに異なり，一目で見分けがつく．初回手術でのレーザー照射部が中心ずれを起こしていることがすぐにわかる症例もある．この部の顕微鏡下の見え方は，Bowman膜表面とも，LASIKの角膜ベッド表面とも異なるもっとテカテカとした独特の光沢をもったものである（初回Epi-LASIKで実質穿孔したときは，LASIKの角膜ベッド表面と似ている）．●視力と屈折3カ月間術後を観察できた28眼でみると，図1に示すように，視力は平均でみると立ち上がりが遅い．屈折は図2に示すように平均は術後1週目から良い値を示すが，その分布をみると（図3），術後1カ月目には±0.5D以内が28眼中16眼（57％）あるものの，理由は不明だが1D以上遠視化している症例も9眼（32％）あり，良いグループと遠視化するグループがあり注意を要する．3カ月後には±0.5D以内の症例数16眼は変わりないが，1D以上遠視化している症例が2眼（7％）と減少している．術前のインフォームド・コンセントで視力の立ち上がりに2週間ほどかかること，および約3分の1の症例は，2カ月ぐらい強い遠視化を伴うことがあるが，その後急激に遠視が軽くなることを説明しておく必要がある．おわりにEpi-LASIKでのエンハンスメントは，初回手術とかなり異なった手術経過をとること，エピケラトームによっては，エンハンスメント症例の報告がないものもあり注意が必要であることを強調しておきたいと思う．（46）☆☆☆00.51.01.52.0術前：裸眼視力：矯正視力1週1カ月3カ月図1術後平均視力の経過－1.5－1.0－0.500.51.0術前1週1カ月3カ月図2屈折（等価球面）の経過05101520－1D以内眼数：1カ月：3カ月±0.5D以内2.0以上2D以内1D以内図3屈折（等価球面）の分布

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????0910-1810/07/\100/頁/JCLS●症例患者は83歳，女性．白内障手術目的に当院紹介となった．両眼とも小瞼裂で，散瞳不良を伴う落屑症候群がありZinn小帯脆弱が疑われた．全身の既往歴としては2年前より慢性関節リウマチに対し加療を開始されており，内科主治医からは手術施行可能の旨が確認されていた．まずは右眼白内障手術を施行（切開創は3.5mm上耳側強角膜切開），術中には瞳孔縁小切開およびイリスリトラクターによる虹彩拡張を行った．術中合併症なく手術を終了した．4日後，左眼白内障手術を施行，術中にZinn小帯断裂を認めたため，硝子体切除術＋眼内レンズ毛様体溝縫着術にコンバートした．確実に閉創を行い，手術を終了した．左眼は術翌日，経過良好であったが，術後2日目に鼻側結膜縫合部が創離解し，術後2週間で左眼鼻側の眼内レンズ縫着糸が強膜上へ露出（図1）したため，翌週の結膜縫合術を予定した．結膜縫合術予定日，左眼の疼痛，毛様充血，鼻側強膜の融解，前房内および硝子体腔内炎症を認めた（図2，3）．眼内炎と診断し，同日，硝子体手術を施行した．なお，右眼にも強角膜創菲薄化と（43）周辺部角膜浸潤（図4）を認めた．術中は前回手術時の強角膜創や強膜ポートを中心とした強膜融解と房水漏出を認めた．網膜の炎症程度はごく軽度であった．強膜が非常に脆弱でナイロン糸では穿孔するため，バイクリル糸で縫合を行った．しかし，房水漏出が持続し術翌日には眼球虚脱と著明なDescemet膜皺襞，脈絡膜?離，硝子体腔内フレアを認めた（図5）．また，同日の採血ではCRP（C反応性蛋白）＝11.9と著明な高値をきたしていた．手術によって惹起された壊死性強膜炎（SINS）を疑い，術後2日目よりステロイド全身投与を開始した．経過とともに強膜炎は徐々に軽減し，10日ほどで強膜創は閉鎖し房水漏出も消退した．山岸哲哉医療法人旦龍会町田病院眼内レンズセミナー監修／大鹿哲郎254.白内障術後の壊死性強膜炎白内障手術のまれな術後合併症として壊死性強膜炎surgicallyinducednecrotizingscleritis（SINS）が報告されている1～3）．今回，両眼の白内障術後にSINSを発症し治療に苦慮した症例を経験したので報告する．図1左眼鼻側（白内障術後2週間）結膜創は離解し，強膜上に眼内レンズ縫着糸が露出している．図2左眼前眼部（白内障術後3週間）著明な充血と眼内炎症を認めた．図3図2と同日の左眼鼻側左眼鼻側は著明な充血があり，結膜・強膜の融解所見が見られる．図4図2と同日の右眼上方白内障手術時の切開創周囲の強膜炎・強膜菲薄化を認めた．———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007（00）その後，ステロイド投与量を漸減しつつ治療を続け，消炎が得られた（図6）．右眼の周辺部角膜浸潤も治癒した．なお，硝子体液の鏡検・培養では病原体を検出できず，強膜炎の炎症波及による無菌性眼内炎の可能性も考えられた．●Surgicallyinducednecrotizingscleritis（SINS）とは白内障手術のみならず，翼状片手術4,5），斜視手術6），輪状締結術など，あらゆる眼科手術の術後数週から数十年後に発症する強膜炎で，膠原病（慢性関節リウマチ，Wegener肉芽腫など）の関与が疑われている（ただし，非合併例の報告も多く，関与は断言できない）7）．病因としては複数や両眼の手術手技の既往による強膜抗原に対する感作が考えられている．治療法としてはステロイドの点眼・全身投与，シクロスポリンA点眼，免疫抑制薬（シクロホスファミド，アザチオプリン）全身投与，強膜移植などが有効である．点眼のみで消炎する症例もあれば，免疫抑制薬にも抵抗し強膜穿孔から眼球摘出に至る症例もあり，治療に対する反応にも個体差があるのが特徴的である．文献1）気賀沢一輝，川村真理，入久巳ほか：白内障術後に発症した壊死性強膜炎の1例．眼紀37：1027-1036,19862）今泉綾子，川村俊彦，原吉幸ほか：白内障術後に発症した重篤な両眼性壊死性強膜炎の1例．眼紀47：1277-1282,19963）藤田聡，後藤浩，浅谷哲也ほか：眼球破裂と眼内レンズの脱出を生じた壊死性強膜炎の1例．眼科43：73-76,20014）Alsago?Z,TanDT,CheeSP：Necrotisingscleritisafterbarescleraexcisionofpterygium.???????????????84：1050-1052,20005）SridharMS,BansalAK,RaoGN：Surgicallyinducednec-rotizingscleritisafterpterygiumexcisionandconjunctivalautograft.??????21：305-307,20026）MahmoodS,SureshPS,CarleyFetal：Surgicallyinducednecrotisingscleritis：reportofacasepresenting51yearsfollowingstrabismussurgery.???16：503-504,20027）O?DonoghueE,LightmanS,TuftSetal：Surgicallyinducednecrotisingsclerokeratitis（SINS）─precipitatingfactorsandresponsetotreatment.???????????????76：17-21,1992←図5左眼所見（再手術翌日）房水漏出により眼球は虚脱している．角膜には著明なDescemet膜皺襞を認める．→図6左眼所見（再手術後3週間）ステロイド全身投与により，強膜創の閉鎖と房水漏出の消失が得られた．

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????によってひき起こされると推察されている．●MPSとSHCLとの組み合わせによる安全性2）以前筆者らが行った臨床試験でSHCLとレンズケア製品との適合性を検討したので説明する．7種類のMPSに24～48時間浸漬させたO2オプティクス（チバビジョン株式会社）を，2時間および6時間装着させ，レンズ装着前後の角膜ステイニングの発生状況を確認した．角膜ステイニングは，面積と密度をスコア化し評価した．全体的に，レンズを2時間装着後の角膜ステイニングは強く現れ，6時間装着後では改善傾向を示している（図1）．これらはMPSの毒性によるものと考えられ，0910-1810/07/\100/頁/JCLS●ソフトコンタクトレンズに発生する角膜ステイニングソフトコンタクトレンズ（SCL）とマルチパーパスソリューション（MPS）との相性によりひき起こされる角膜ステイニングは，その組み合わせによって複雑で程度も異なっている．角膜ステイニングは，シリコーンハイロゲルコンタクトレンズ（SHCL）に特有のものではなく，既存のハイドロゲルコンタクトレンズでも確認されている1）．また，この組み合わせによる角膜への影響は，MPSの消毒成分を含めたすべての毒性を示す物質の，レンズへの接着とレンズ装着時の角膜への放出との関係（41）工藤昌之工藤眼科クリニックコンタクトレンズセミナー監修／小玉裕司渡邉潔糸井素純TOPICS＆FITTINGTECHNICS280.マルチパーパスソリューションとコンタクトレンズとの相性（2）図1同一被検者のレンズを2時間と6時間装着後の角膜所見a：レンズを2時間装着後の角膜所見．びまん性に角膜ステイニングを認める．スコア値6点以上．b：レンズを6時間装着後の角膜所見．角膜周辺部に比較的軽い角膜ステイニングを認める．スコア値2点以下．ab図2レンズ装着2時間後および6時間後の角膜ステイニングのスコア値2時間装着後の角膜ステイニングは強く現れ，6時間装着後では改善傾向を示している．012345678ロートC３ソフトワン?モイスレニューマルチプラスフレッシュルックケアコンプリート10min?エピカコールドオプティ・フリープラス?オプティ・フリー?：装着前：2時間装着後：6時間装着後角膜ステイニングスコア（点）———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007（00）その種類によって程度に差が出ることが確認された．また，この試験のスコア値が高い組み合わせは，臨床的に問題となることが予想され，なるべく避けるべきであると考えている（図2）．●MPSとコンタクトレンズとの相性の検討感染性角膜炎をひき起こした10歳代の96.3％，20歳代の89.8％が，コンタクトレンズ使用者であったことが報告されている3）．また，MPSの毒性による角膜ステイニングを認めた場合，認めない場合と比較して角膜炎をひき起こす確率は3倍であると報告されている4）．角膜上皮のバリア機構の破綻は，角膜への微生物の侵入と付着の足がかりになり角膜感染症の誘因となる．また，MPSは，煮沸（熱）消毒や過酸化水素消毒に比較して消毒効果では劣っており，こすり洗い・すすぎなどの工程を省略してしまうと洗浄効果だけではなく消毒効果まで減弱する．これらのことを考えると，MPSとコンタクトレンズとの相性には注意が必要であり，相性を考慮したレンズケアの指導も，コンタクトレンズに関連した角膜感染症の予防に有効なのかもしれない．●MPSの相性に関連した角膜ステイニングの対策MPSの相性に関連した角膜ステイニングは軽微なことが多いが，レンズケアの説明の際は相性のよい組み合わせを指導する．MPSの消毒効果を高くすることは，角膜感染症の予防には有効な手段ではある．しかし，レンズとの組み合わせによる相性で角膜ステイニングが発生し，角膜のバリア機構の破綻をひき起こすと角膜感染症の誘因となる．したがって，角膜のバリア機構に影響の少ない，消毒効果の高い消毒剤を選択することが必要である．しかし，すでに相性に問題があると考えられるMPSを使用している場合は，フルオレセイン染色後の角膜観察や，レンズ装用2～3時間後となる午前中の診察など注意深く診察を行う．また，過酸化水素消毒剤への変更は，組み合わせによる相性の問題が少なくなるだけではなく，消毒効果も高まり有効な手段である．文献1）BegleyCG,EdringtonTB,ChalmersR：E?ectoflenscaresystemsoncorneal?uoresceinstainingandsubjectivecomfortinhydrogellenswearers.??????????????????????21：7-13,19942）工藤昌之，糸井素純：O2オプティクスと各種ソフトコンタクトレンズ消毒剤との組み合わせによる安全性．あたらしい眼科24：513-519,20073）感染性角膜炎全国サーベイランス・スタディグループ：感染性角膜炎全国サーベイランス─分離菌・患者背景・治療の現況─．日眼会誌110：961-972,20064）CarntN,JalbertI,StrettonSetal：Solutiontoxicityinsoftcontactlensdailywearisassociatedwithcornealin?ammation.????????????84：309-315,2007

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????0910-1810/07/\100/頁/JCLS（39）吉野健一吉野眼科クリニック写真セミナー監修／島﨑潤横井則彦281.オルソケラトロジーによる合併症（3）─角膜上皮下混濁─図4使用していたオルソケラトロジーレンズ同症例左眼に使用していたレンズ表面には多数の傷があり，1回の新規交換作製後3年3カ月が経過し寿命と思われた．一方，右眼のレンズは新規交換作製後1年3カ月が経過しているが使用可能と思われる．装用スケジュールは両眼同じでironringも両眼に同時期，同程度に観察されたが，上皮下混濁は寿命と考えられるレンズを使用していた左眼のみに観察された．図1角膜上皮下混濁（20歳，男性，左眼）オルソケラトロジーレンズの装用歴は，7～8時間の夜間装用で4年半である．装用10カ月において，両眼角膜下方中間周辺部の?ttingcurve部に一致した部位にironringが観察された．装用4年半の定期検査時に，左眼のironringを境に角膜中心側に帯状の上皮下混濁が観察された．視力は全経過を通じて良好であったが，観察時においてVS＝0.7（1.2×cyl－1.50DAx180?）と変動範囲内の乱視を認めた．自覚症状はなく，疼痛，充血，前房内細胞，角膜上皮障害，角膜浸潤など炎症，感染を疑わせる所見もない．混濁は，レンズ装用を中止しステロイドの点眼にて消退傾向を認めるものの，1カ月以上経過しても残存している．図3図1と同一症例のフルオレセイン生体染色所見角膜上皮障害はまったく認められない．図2図1のシェーマ①：Ironring．②：角膜上皮下混濁．①②———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007（00）オルソケラトロジー（以下，OK）レンズを使用することにより発生する角膜上皮下混濁は，私信ではその存在を認識していたものの，文献的にはその組織学的所見や病理学的発生機序は明らかにされていないのみならず，その存在の報告すら現時点でのPubMed検索では見当たらない．少なくとも混濁が瞳孔領に及んでいないうちは視力の低下をきたさず，充血，疼痛などの自覚症状もなく患者の訴えはないため，定期検査時に偶然発見されるものと推測される．今回の執筆にあたり，当院でOKレンズを4年半装用し，フォローアップしていた患者に本病変が偶然にも発症したため，急遽施行した予備データの概略をもとに考察を試みた．細隙灯顕微鏡所見から，病変部位は明らかに角膜上皮細胞層内で，Bowman膜を越え実質には及んでいない．パキメータやペンタカムを用いた角膜厚の測定結果から，左右眼角膜同部位の角膜厚，また，同眼混濁部分と透明部分の角膜厚には差を認めず，角膜浮腫は呈していなかった．また，角膜内皮細胞数もOK施行前の値に比し減少はみられなかったことから，低酸素に起因する病変ではないように思われた．Confocalmicroscopeを用いた角膜組織学的所見から，混濁は角膜上皮基底細胞を中心に翼細胞に至る細胞の変化であることが明らかになった．この変化は，細胞内に外部より何らかの物質が取り込まれたことによるものか，細胞内で産生されたものによるものか，その本体は現時点においてまったく不明である．実質細胞から内皮細胞に至る部位には明らかな病的所見は認められず，炎症細胞の浸潤も観察されなかった．一方，本症例でも観察されたOKレンズ装用眼の角膜上皮細胞層内に出現するironring（鉄成分の沈着）の報告はすでに散見されているが，この鉄沈着のメカニズムも必ずしも明らかになってはいない．急激な角膜形状の変化や角膜表面の不正が原因で，涙液が角膜上の局所に滞留することがその発生メカニズムとして推察されている．本角膜上皮下混濁も，?ttingcurve部に一致するironringを境に，涙液が貯留する傾向にある角膜下方中心領域に帯状に観察されたことより，その発生は角膜上の涙液の滞留に関係していることが示唆される．しかし，涙液が滞留する部位に一致して，いかなる機序で細胞内に先の何らかの物質が取り込まれるのか，あるいは産生されるのかは現時点ではまったく不明で，今後の研究が期待される興味深い現象である．治療は，OKレンズの装用を速やかに中止し混濁の消失を待つべきであろう．患者は裸眼視力も良好で自覚症状がないため装用の継続を希望するが，瞳孔領に混濁が及べば視機能への影響も懸念されるため装用継続は禁忌であろう．消失までには数カ月を要するものと思われる．ステロイド使用の可否は本疾患の発症メカニズムが明らかになっていない以上不明といわざるをえない．

———————————————————————-Page10910-1810/07/\100/頁/JCLSに大きく変化している（図1，未発表データ）．したがって，この急速な変化を考えた場合，計画から結果の解析までに数年を要する多施設ランダム化比較試験（rando-mizedcontrolledtrial：RCT）をゆっくりと行うことがむずかしく，また仮に行っても，臨床試験を行っている間に手術手技が進化し，数年後に結果が出ても，すでにその時期には有用でなくなってしまう可能性がある．したがって，この手術に関して，レベルの高い多施設でのRCTは，米国のTheDiabeticRetinopathyVitrectomyStudy（DRVS）による研究のみである．1.多施設RCTの結果a.硝子体出血に対する硝子体手術DRVSは，3つの群から成り立っている．このなかで，6カ月以内の硝子体出血で視力が5/200以下に低下した594例616眼（GroupH）を対象として，ただちに手術を行う群（早期手術群）と1年間手術を待つ群（手術延期群）に分けて両者の成績を検討した3）．ランダム化前の3カ月以内にレーザー光凝固，重症の虹彩血管新生，はじめに従来中途失明の原因のトップであった糖尿病網膜症は，平成17年度の厚生労働科学研究研究費補助金難治性疾患克服研究事業網膜脈絡膜・視神経萎縮症に関する研究班の報告1）では，緑内障についで第2位であった（表1）．このことは，網膜を専門とするわれわれにとって朗報であり，患者教育や適切な内科的治療もさることながら，硝子体手術の進歩と標準化の貢献が大きい．この報告から試算すると，日本全体で，1年間に565名の糖尿病網膜症患者が視覚障害の第1級の新規認定を受けていることになる．一般的に，増殖糖尿病網膜症，血管新生緑内障，黄斑浮腫のいずれかで失明に至るわけであるが，そのなかで増殖糖尿病網膜症（proliferativedia-beticretinopathy：PDR）によって視力を失う症例が多い．したがって，PDRに対する硝子体手術成績の向上が直接的に失明予防につながる．本稿では，三次予防としてのPDR手術に関して，過去のエビデンスをレビューし，また進化し続けるこの手術の最近の進歩を紹介する．I増殖糖尿病網膜症に対する硝子体手術のEBM（evidence-basedmedicine）近代PDR手術はMachemerによって行われて以来2），現在までの約35年間に，急速に手術手技が進歩してきた．それに伴い安全性が増し，成績が向上し，早期手術を含めて適応が拡大した．実際に筆者自身の成績も，早期手術への移行，手術手技の進歩によって，この15年間（33）????＊FumioShiraga：香川大学医学部眼科学教室〔別刷請求先〕白神史雄：〒761-0793香川県木田郡三木町大字池戸1750-1香川大学医学部眼科学教室特集●糖尿病網膜症：一次予防，二次予防，三次予防の戦略あたらしい眼科24（10）：1305～1309，2007増殖糖尿病網膜症に対する硝子体手術（三次予防）のエビデンス??????????????????????????????????????????????????????????????白神史雄＊表11級視覚障害認定の原因疾患緑内障25.5％糖尿病網膜症21.0％網膜色素変性8.8％高度近視6.5％白内障4.4％加齢黄斑変性4.2％———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007黄斑?離などは除外された．20歳以下で糖尿病（DM）の診断を受け，エントリー時にインスリン投与を受けている症例はTypeI（37.8％）とされ，40歳以降にDMの診断を受けている（DMの診断をそれよりも若く受けてもエントリー時にインスリン投与を受けていない症例を含む）症例はTypeII（28.3％）と分類された．なお，21歳から39歳までにDMの診断を受けたインスリン投与患者は中間群（33.9％）に分類された．硝子体手術のゴールは，赤道部まで硝子体出血の完全除去と周辺部までの増殖膜除去である．術中の汎網膜光凝固は許可されていない．なお，手術の施行に必要な場合にのみ水晶体切除が許されており，手術時に有水晶体眼であった464眼のうちの30.4％に水晶体切除が行われた．手術延期群のほうにおいても，黄斑?離が発見された時点で硝子体手術が許されている．全体の49.2％は光凝固の既往があった．2年後の視力結果であるが，10/20以上の視力は，早期手術群24.5％，手術延期群15.2％であった（有意差0.01）．また，NLP（光覚なし）は，早期手術群24.9％，手術延期群19.3％であり，両者間に有意差はなかった．TypeIでは，2年後視力が10/20以上の症例は，早期手術群35.6％，手術延期群11.7％，TypeIIでは，早期手術群15.9％，待機手術群18.1％で，タイプにより差がみられた．一方，2年後視力がNLPになる比率においてはタイプによる両群間の差に違いはなかった．つぎに視力低下に関与する血管新生緑内障の発生率は，早期手術群30.2％，待機手術群17.2％であり，TypeIIにこの差は大きかった．この結果には，手術中に光凝固が許されていないことが関係しており，現在のように手術終了時には汎網膜光凝固を完成させていれば，この発生率はかなり低くなり，早期手術群の結果がより良くなったものと考えられる．4年後の結果4）でも同様で，TypeIにおいて早期手術の有効性が示されたが，TypeIIではみられなかった．b.重症の線維血管性増殖に対する硝子体手術のEBMこのスタディ（DRVSのGroupNR）は，重症の線維血管性増殖があり，視力が10/200以上の視力を有する370眼の症例を対象にして，早期手術群と非手術群（重症な硝子体出血や黄斑?離が生じれば手術）に無作為に分けて視力を評価項目として比較検討したものである．手術は前述のGroupHと同じであり，ゴールはすべての線維血管性増殖膜の除去である．手術時に有水晶体眼であった177眼の6.2％に手術時に水晶体切除を行っている．このスタディでも，術中の汎網膜光凝固は許されていない．4年後の結果であるが，10/20以上の症例は，早期手術群で44％，非手術群で28％あった．しかし，視力不良例の比率では両群間に差はなかった．早期手術の有用性は，重症例ほど高くなる傾向がみられた．網膜?離発生率は，非手術群に有意に高かった．このスタディでは，糖尿病のタイプにより，早期手術の有効性（34）1.01.00.10.10.010.010.0010.001PostRxVAPreRxVA術前平均視力0.017術後平均視力0.0481992～19971.01.00.10.10.010.010.0010.001PostRxVAPreRxVA術前平均視力0.023術後平均視力0.1221998～20011.01.00.10.10.010.010.0010.001PostRxVAPreRxVA術前平均視力0.086術後平均視力0.4922006図1筆者の手術成績の変遷（1992年から2006年）縦軸は術後視力，横軸は術前視力．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????に差はみられなかった．2.GradeII（CanadianTaskForceonPreventiveHealthCare）以下のエビデンスa.手術適応6,7）PDRの硝子体手術適応に関しては，Hoらのレビュー7）の1992年の時点からあまり大きな変化はない（表2）．強いて言えば，黄斑?離が生じてからではなく，視力予後を考えて黄斑に?離が生じる前に手術を行うべきであると考える．b.手術手技8～11）手術手技に関しては，この35年間に休むことなく新しい手技が考案され続けている．これらの手技に関して，多施設によるRCTが行われたことはない．しかし，有用性が明白な場合には，あえてRCTを行う必要はないと判断されてきた．現在まで，有用性について賛否両論であるのは，“Enbloc”excusion8），前部線維血管増殖9）（強膜血管新生を含む）を予防するための周辺部硝子体切除，白内障手術の併用10）などであり，これらに関しては，RCTが行われない限り，最終的な結論は得られないであろう．c.術後合併症術後合併症に関しては，1981年にMichelsが詳細に述べている12）．すなわち角膜欠損，遷延性角膜浮腫，白内障，硝子体出血，網膜裂孔，網膜?離，虹彩血管新生，そして低眼圧，眼球萎縮などである．この当時，術後の裂孔原性網膜?離が5～10％，眼球萎縮が10～20％に生じると述べており，現在と比べると高率である．II最新の手術とエビデンス小切開硝子体手術（microincisionvitreoussurgery：MIVS）14），キセノン光による明るいシャンデリア照明，抗血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfac-tor：VEGF）抗体の硝子体注入15,16）などの最近の進歩により，PDR手術は変貌した．現在MIVSは23ゲージと25ゲージの2つのシステムがあるが，PDRの増殖膜切除には25ゲージ硝子体カッターが優れており（図2），（35）表2増殖糖尿病網膜症に対する硝子体手術の適応1．吸収しない多量の硝子体出血2．最近生じた黄斑の牽引性?離3．裂孔併発牽引性?離4．重症の進行性線維血管増殖5．眼底の透見が不良な虹彩新生血管例6．厚い黄斑前出血7．泡沫細胞緑内障8．黄斑牽引が関係する黄斑浮腫（文献6より改変）図225ゲージカッターによる増殖膜切除（双手法）図3増殖糖尿病網膜症手術におけるシャンデリア照明下での双手法：抗VEGF抗体：線維血管増殖膜———————————————————————-Page4????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007筆者は25GゲージシステムでPDR手術を行っている．硝子体カッター1本で切断，分層した増殖膜や出血を除去しながら膜処理が行え，そのまま周辺部まで硝子体を切除できるので，器具の入れ替えをくり返す必要はない．もちろん，後部硝子体が赤道部までほとんど未?離で線維血管性増殖膜が広く周辺部まで存在するような症例では，20ゲージで行い，粘弾性物質による膜?離などが必要であるが，ほとんどの症例はMIVSで十分施（36）図4ベバシズマブ投与による新生血管抑制a：投与前のフルオレセイン蛍光眼底写真．活動性の高い新生血管から蛍光漏出がみられる．b：投与翌日のフルオレセイン蛍光眼底写真．新生血管は細くなり，蛍光漏出もみられない．abab図5早期手術a：術前カラー眼底写真．数日前に生じた硝子体出血が軽度にみられる．線維血管性増殖が耳側アーケードから上方にかけて存在している．矯正視力は0.5であるが，この時点で手術施行を決定し，ベバシズマブを術前に投与し，25ゲージ経結膜無縫合手術を行った．b：術後4週のカラー眼底写真．矯正視力は0.7に改善した．———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????（37）行できる．また，キセノン光によるシャンデリア照明によって双手法が可能になり，眼内鑷子と硝子体カッターで増殖膜を容易に切除できるようになった（図3）．さらに，抗VEGF抗体であるベバシズマブを手術の数日前に硝子体内に注入すると，翌日には新生血管が細くなり活動性も低下するので（図4），手術中に増殖膜処理時のエピセンターからの出血を少なくすることができ，止血操作がほとんど不要となる．こういった手術手技の進歩によって，安全かつ低侵襲でPDR手術を行えるようになり，以前に比べると，前述のように視力成績も格段に向上している．これには，手術をより早期に行うようになったことも大きく影響している（図5）．おわりにETDRS（TheEarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy）13）によると，頻回の観察と適切な時期に汎網膜光凝固を行うと，5年間で硝子体手術を行った症例は5.3％であった．今後，さらに適切な一次予防，二次予防が行われていければ，この比率はますます低下するであろう．理想的には三次予防にまで進行させないことが肝心であるが，不幸にも硝子体手術の適応になっても，早いタイミングで低侵襲手術を行えば，失明率を限りなく0に近づけることが可能であろう．もちろん，そのためには，血管新生緑内障の制御が必要であることはいうまでもない．文献1）中江公裕ほか：わが国における視覚障害の現状．厚生労働科学研究研究費補助金難治性疾患克服研究事業網膜脈絡膜・視神経萎縮症に関する研究平成17年度総括・分担研究報告書，p263-2672）MachemerR,BuetnnerH,NortonEWetal：Vitrecto-my；aparsplanaapproach.??????????????????????????????????75：813-820,19713）TheDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：Earlyvitrectomyforseverevitreoushemorrhageindiabeticret-inopathy.Two-yearresultsofarandomizedtrial.DiabeticRetinopathyVitrectomyStudyReport2.????????????????103：1644-1652,19854）TheDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：Earlyvitrectomyforseverevitreoushemorrhageindiabeticret-inopathy.Four-yearresultsofarandomizedtrial.DiabeticRetinopathyVitrectomyStudyReport5.????????????????108：958-964,19905）TheDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：Earlyvitrectomyforsevereproliferativediabeticretinopathyineyeswithusefulvision.Resultsofarandomizedtrial-Dia-beticRetinopathyVitrectomyStudyReport3.??????????????103：1644-1652,19856）AabergTM,AbramsGW：Changingindicationsandtech-niquesforvitrectomyinmanagementofcomplicationsofdiabeticretinopathy.?????????????94：775-779,19877）HoT,SmiddyW,FlynnHW：Vitrectomyinthemanage-mentofdiabeticeyedisease.???????????????37：190-202,19928）AbramsGW,WilliamsGA：“Enbloc”excisionofdiabeticmembranes.???????????????103：302-308,19879）LewisH,AbramsGW,WilliamsGA：Anteriorhyaloid?brovascularproliferationaftervitrectomy.????????????????104：607-613,198710）HonjoM,OguraY：Surgicalresultsofparsplanavitrec-tomycombinedwithphacoemulsi?cationandintraocularlensimplantationforcomplicationsofproliferativediabeticretinopathy.??????????????????????29：99-105,199811）SonodaK,SakamotoT,EnaidaHetal：Residualvitreouscortexaftersurgicalposteriorvitreousseparationvisual-izedbyintravitreoustriamcinoloneacetonide.??????????????111：226-230,200412）MichelsRG：Proliferativediabeticretinopathy.Pathophys-iologyofextraretinalcomplicationsandprinciplesofvitre-oussurgery.??????1：1-17,198113）TheEarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：ParsplanavitrectomyintheEarlyTreatmentDiabeticRetinopathy.ETDRSReportNumber17.?????????????99：1351-1357,199214）OhshimaY,OhjiM,TanoY：Surgicaloutcomesof25-gaugetransconjunctivalvitrectomycombinedwithcata-ractsurgeryforvitreoretinaldiseases.???????????????????????35：175-180,200615）AveryRL,PearlmanJ,PieramiciDJetal：Intravitrealbevacizumab（Avastin）inthetreatmentofproliferativediabeticretinopathy.?????????????113：1695.e1-15,2006；16）ChenE,ParkCH：Useofintravitrealbevacizumabasapreoperativeadjunctfortractionalretinaldetachmentrepairinsevereproliferativediabeticretinopathy.??????26：699-700,2006

———————————————————————-Page10910-1810/07/\100/頁/JCLSれまでにも糖尿病黄斑浮腫と関連のある全身因子として収縮期血圧1,2），蛋白尿1），HbA1C（ヘモグロビンA1C）1,3,4），インスリン治療1），心血管疾患1）などが報告されている．1.血糖コントロールと糖尿病黄斑浮腫DCCT（DiabetesControlandComplicationTrial）は血糖コントロールが糖尿病網膜症の発症と進展を抑制することを報告した代表的な大規模臨床研究である．本研究では，血糖を厳格にコントロールした強化療法群と従来のインスリン療法を行う従来治療群の2群を比較し，平均6.5年の経過観察を行っている．その結果，強化療法群では，従来治療群に比較し網膜症の発症も進展も抑制され，また，研究の終了時点においては，糖尿病黄斑浮腫の割合が従来療法群に比較し強化療法群で有意に低いことがわかった．EDIC（EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications）Study4）はDCCTの調査終了後に引き続き行われた追加調査であり，DCCTの終了後さらに4年の経過観察が行われた．血糖コントロールは，DCCTが終了してから従来治療が行われていた患者は強化療法に変更され，強化療法の患者は強化療法を継続させることを前提として，それぞれのクリニックに戻された．その結果，両治療群の平均HbA1C値の差は縮まり，4年間の平均HbA1C値は強化療法群で7.9％，従来治療群で8.2％とほぼ近い値であったにもかかわらず，4年間の観察終了時点において，両治療群の糖尿病黄斑浮腫の有病率はさらに大きな差が開き，はじめに現在でも糖尿病はさらに増加傾向にあり，とりわけ若年者に増加していることが指摘されている．若年者糖尿病患者の増加は将来的に長い罹病期間を有する患者が増加することになるが，罹病期間が長く糖尿病網膜症のステージが進行すると糖尿病黄斑浮腫の頻度が増加することが知られている．1984年のKleinら1）の調査によると，30歳以上で糖尿病を発症し軽症非増殖糖尿病網膜症を有する場合は，罹病期間が14年以下で糖尿病黄斑浮腫は2.6％であるのに対し，罹病期間が15年以上では6.3％と約2倍になることが報告されている．また，罹病期間にかかわらず軽症の非増殖糖尿病網膜症と比較して中等症～重症の非増殖糖尿病網膜症では，糖尿病黄斑浮腫の頻度が10倍以上になることが報告されている．今後，糖尿病患者の増加により糖尿病黄斑浮腫がますます増加することが予想される．このため，糖尿病黄斑浮腫の予防と治療の戦略的アプローチが重要になると考えられ，本稿ではその対策を解説する．I糖尿病黄斑浮腫と全身状態硝子体手術や薬物療法などあらゆる眼局所の治療を行ってもまったく軽減しない黄斑浮腫が，腎機能が改善したとたんに急速に減少することがある．このような症例に遭遇すると，改めて糖尿病黄斑浮腫が全身疾患の一部であったことを認識させられる．治療の成績の向上を目指すためには全身状態を無視するわけにはいかない．こ（27）????＊：山形大学医学部附属病院眼細胞工学講座〔別刷請求先〕山本禎子：〒990-9585山形市飯田西2-2-2山形大学医学部附属病院眼細胞工学講座特集●糖尿病網膜症：一次予防，二次予防，三次予防の戦略あたらしい眼科24（10）：1299～1304，2007糖尿病網膜症二次および三次予防のエビデンス─黄斑浮腫による視力低下阻止を目指して─?????????????????????????????????????????????????????????????????????：?????????????????????????????????????????????山本禎子＊———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007従来治療群と比較して強化治療群で圧倒的に低い結果となった（図1）．これらの大規模臨床研究により，糖尿病網膜症のみならず糖尿病黄斑浮腫も血糖コントロールと強く関連することが明らかにされた．2.高血圧と糖尿病黄斑浮腫糖尿病網膜症と血圧の関係についての大規模臨床研究は，UKPDS（UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy）の第38報5）で行われている．本研究では，2型糖尿病および高血圧を有する症例1,148例について，血圧が144/82mmHg以下を目標値とした厳格血圧コントロール群と154/87mmHg以下を目標値とした通常血圧コントロール群の2群に分け，大血管および細小血管障害の発症および進展のリスクについて検討している．その結果，平均8.4年の経過観察で糖尿病網膜症や糖尿病黄斑浮腫に対して網膜光凝固治療が必要となった割合は，通常血圧コントロール群に比較し厳格血圧コントロール群で有意に低い結果となった．また，ETDRS（EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy）視力表で3段階以上視力が低下した割合は厳格血圧コントロール群で10.2％であったのに対し，通常血圧コントロール群では19.4％と厳格血圧コントロール群で有意に低かった．Kleinら6）は2型糖尿病における視力低下の原因の多くは糖尿病黄斑浮腫によると報告しているので，UKPDSの結果は，厳格な血圧コントロールが糖尿病黄斑浮腫の発症および進行を抑制する可能性があることを示している．II糖尿病黄斑浮腫の治療近年，糖尿病黄斑浮腫の治療には多くの新しい治療法が開発され，臨床的に導入されてきている．ここでは，各種の治療法についてその概略を解説する．1.薬物全身投与─ProteinkinaseCb（PKCb）阻害薬─高血糖になるとジアシルグリセロールが多く産生され，その結果，網膜内でPKCbが活性化される．PKCbは血管内皮細胞増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）を介して血管透過性を亢進させることにより糖尿病黄斑浮腫を発生させる7）．Ruboxistaurinmesylate（LY333531）はPKCのbアイソフォームの選択的阻害薬であり，眼科領域では糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に対する治療目的で開発された．糖尿病黄斑浮腫を対象とした多施設二重盲検無作為研究8）では，mild～moderatelysevere非増殖糖尿病網膜症を有し，浮腫が黄斑中心部から300?m以上離れ，視力が0.6以上の条件を満たす686例を対象にプラセボ，4mg，16mg，32mgの内服を行い，30カ月間経過を観察した．エンドポイントは，（1）網膜の肥厚が黄斑中心から100?m以内に迫ってきた場合，（2）研究開始時において網膜肥厚が黄斑中心から1,300?m以上離れていたものが300?m以内に迫った場合，（3）黄斑部光凝固を施行した場合とされた．その結果は，プラセボ，4mg，16mg，32mgの各群の黄斑浮腫の悪化率をKaplan-Meier法により経時的に観察したところ，4群間に統計学的有意差はみられなかった（図2）．しかし，Coxの比例ハザードモデル（図3）では，ruboxistaurin32mg，BMI（bodymassindex），治療開始時の視力，平均収縮期血圧，ETDRSで定義されたsevereの黄斑浮腫，1型糖尿病，HbA1Cについて検討したところ，プラセボ群とruboxi-staurin32mg群の比較で有意な関連がみられ，この結果より，糖尿病黄斑浮腫の浮腫増悪をruboxistaurin32mgが抑制する可能性があると結論された．本薬剤については今後さらなる検討が必要であるが，黄斑浮腫の予防やレーザー治療や手術療法などの補助療法，再発防止などに用いられる可能性がある．（28）図1糖尿病黄斑浮腫（文献4より改変）02468101214従来群強化群EDIC4年後従来群強化群DCCT終了時発症率（％）オッズ減少率46％p=0.03補正後オッズ減少率58％p＜0.001———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????2.局所治療a.局所性黄斑浮腫に対する治療─光凝固治療─局所性黄斑浮腫は漏出点が明らかな局所性の黄斑浮腫であり，光凝固治療が第一選択となる．局所黄斑浮腫に対する光凝固治療の大規模臨床研究はETDRS9）による研究が代表的であり，現在も本研究より得られた知見が基本となって治療が行われている．ETDRSは，糖尿病黄斑浮腫が原因で現在あるいは近い将来に視力低下を生じる可能性のある黄斑浮腫を，臨床的に問題となる浮腫（clinicallysigni?cantmacularedema：CSME）として定義した．つぎに示すいずれかの所見があればCSMEとされる（図4）10）．①黄斑中心部から500?m以内にみられる網膜肥厚，②黄斑中心部から500?m以内の網膜肥厚を伴った硬性白斑，③1乳頭径以上の大きさの網膜肥厚が黄斑中心部より1乳頭径以内にあるもの．以上のCSMEにおいて浮腫の原因となっている漏出部分（毛細血管瘤や毛細血管床からびまん性に漏出している部分）が黄斑中心部から2乳頭径以内で，かつ500?m以上離れている病巣に対して光凝固を行ったところ，3年間の経過観察で中等度視力低下〔ETDRSチャートで3段階，スネレン（Snellen）視力表で2段階以上の視力低下〕を生じた割合を50％以上減少させ，約12％以下にすることができた（図5）．局所性黄斑浮腫では光凝固治療が有効な症例が多いので，日頃から黄斑部光凝固の手技に十分に熟練しておくことが望まれる．b.びまん性黄斑浮腫の治療局所性黄斑浮腫では黄斑部光凝固が有効な症例が多く，治療の第一選択は光凝固であるが，びまん性黄斑浮腫では局所凝固のみでは十分な効果が得られない症例が多い．このため，格子状光凝固や以下に示す薬物の眼球注射や硝子体手術などが検討されている．（29）：プラセボ：4mgofRBX：16mgofRBX：32mgofRBX6050403020100糖尿病黄斑浮腫の悪化率0369121518212427303336経過観察期間（月）図2LY333531の各濃度における糖尿病黄斑浮腫の悪化RBX：ruboxistaurin.（文献8より改変）＊500μｍ500μｍ網膜肥厚硬性白斑1DD＊図4Clinicallysigni?cantmacularedema（CSME）（文献10より）0.250.501.002.004.00ハザード比p値0.020.050.390.10.050.060.003Ruboxistaurin（32mg）Bodymassindex（＞30）治療開始時の視力（＜84letters）平均収縮期血圧（＞105mmHg）糖尿病黄斑浮腫（severe）1型糖尿病HbA1C（＞10％）図3各因子のCox比例ハザードモデル（文献8より改変）：従来の光凝固：局所凝固3020100中等度視力低下眼の割合（％）122436観察期間（月）図5黄斑部光凝固による視力の推移（文献9より改変）———————————————————————-Page4????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007（1）抗VEGF抗体糖尿病黄斑浮腫の病態にはVEGFが大きく関わることから，抗VEGF抗体を治療薬として用いる試みが行われており，糖尿病黄斑浮腫に対する治療薬として，抗VEGF抗体pegaptaniboctasodium（MacugenTM）の第2相臨床研究の結果が2005年に報告されている11）．PegaptaniboctasodiumはSELEX法（試験管内人工進化法）により得られたVEGF165に対する高親和性リガンドの28塩基のオリゴヌクレオチドである．第2相臨床研究が対象とした症例は，黄斑の中心部に浮腫が及んでいるが，16週間は黄斑部光凝固を行わないでも問題ないと判断された172例である．用いられた薬剤は0.3mg，1mg，3mgとプラセボの4種類である．投与方法は，観察開始時点，6週後，12週後の3回は全例に投与を行い，その後さらに追加注入が必要と判断された場合は最高6回まで6週間隔で注入可能とした．局所および格子状光凝固は必要と判断された場合は12週以降に行われた．その結果，治療開始から36週の時点において多くの症例が2，3段階の視力改善を得た（図6）．また，0.3mg，1mg，3mgの比較では，低濃度（0.3mg，1mg）で視力改善効果が得られた（表1）．同じ抗VEGF抗体であるbevacizumab（AvastinTM）は米国で第2相臨床研究が進行中である．Arevaloら12）は6カ国6施設の糖尿病黄斑浮腫例88例110眼を対象とした後ろ向き多施設研究を報告している．本研究では，bevacizumab1.25mgあるいは2.5mgを硝子体内に投与し，視力および網膜厚について検討している．その結果，平均観察期間約6カ月の間で2回の硝子体内注射を行ったものが20％（1回目の硝子体内注射から平均13.8週目で2回目投与），3回投与されたものが7.7％であり，投与時と最終観察時点の比較では，視力および網膜厚は有意に改善していたことが報告されている．（2）ステロイドこれまでにも，眼内の血液眼関門が障害され，増殖機転が生じた眼内にtriamcinoloneacetonideを注入する研究は試みられていた13）が，びまん性糖尿病黄斑浮腫の治療目的で本剤を硝子体内に注射する試みがMartidisら14）により行われた．しかし，その後に副作用の報告が相つぎ，眼圧上昇12），感染性眼内炎15），白内障などが報告された．また，糖尿病黄斑浮腫例に対し，Tenon?下から注入針を刺入し眼球周囲にtriamcinoloneを投与する方法がOhguroら16）により報告された．しかし，triamcinoloneの作用は永続的ではなく，薬剤としての効果が消失すると黄斑浮腫が再発する症例がある．Massinら17）はtriamcinolone投与後12週まではコントロール群に比較して投与群で有意に網膜厚が減少したものの，24週では有意差が消失したことを報告している．このため，現在では黄斑部光凝固とtriamcinoloneの併用療法が試みられたり18），または，糖尿病黄斑浮腫に対する?uocinoloneacetonideの除法剤の埋植システムが検討されている19）．（30）01020304050100908070600Lines改善1Lines改善2Lines改善3Lines改善症例数の割合：Pegaptanib0.3mg（n＝44）：Pegaptanib1mg（n＝44）：Pegaptanib3mg（n＝44）：Sham（n＝42）＊ｐ＜0.05†ｐ＜0.01＊＊＊†＊＊図6治療開始後36週における視力維持および改善の割合（文献11より改変）表1ベースラインからの視力変化度観察時期Pegaptanibプラセボ（n＝42）0.3mg（n＝44）1mg（n＝44）3mg（n＝42）ベースラインからの視力改善度0週＋0.4－0.0＋0.2＋0.96週＋1.8＋2.9＋3.6＋1.412週＋3.5＋4.3＋2.5＋1.330週＋5.4＋4.1＋2.3＋0.636週＋4.7＋4.7＋1.1－0.436週におけるプラセボ群との比較（p値）0.040.050.55（文献11より改変）———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????（3）硝子体手術糖尿病黄斑浮腫に対する硝子体手術は，最初にLewisら20）が肥厚した後部硝子体膜を認める糖尿病黄斑浮腫に対して硝子体手術を行い，浮腫の軽減が得られたことを報告して以来，多くの報告が相ついだ．筆者も，肥厚した後部硝子体膜や後部硝子体?離の有無にかかわらず，びまん性黄斑浮腫に対し硝子体手術が有効な症例があることを報告した21）．また，硝子体手術を行った糖尿病黄斑浮腫例73眼を1年間以上経過観察した結果，ステロイドや抗VEGF抗体の局所投与などが投与後に再発する症例が多くみられるのに対し，硝子体手術が有効であった症例では術後3カ月頃から浮腫は軽減し，術後2年の時点で97％の症例で黄斑浮腫の改善がみられた．一方，視力改善は浮腫の軽減からやや遅れて12カ月頃からみられ，24カ月まで視力改善は維持された22）．III今後の展望これまでも，新しい治療法や薬剤の効果について1施設，少数例，コントロールと比較検討されていない報告は多い．しかし，その有効性について確実性の高い検討を行うためには大規模，多施設，前向き，比較対照試験であることが望ましい．そこで，現在，米国のNationalEyeInstituteが中心となってTheDiabeticRetinopa-thyClinicalResearchNetwork（DRCRnet）23）が組織され，糖尿病黄斑浮腫に関する大規模臨床研究が進行中または予定されている．そのいくつかについて簡単に紹介する．（1）糖尿病黄斑浮腫に対する硝子体手術の治療効果：視力が0.025以上の糖尿病黄斑浮腫例400例について硝子体手術を行い，視力，網膜厚，網膜牽引の変化，手術合併症について検討する．（2）汎網膜光凝固後に生じる黄斑浮腫の検討：早期の増殖糖尿病網膜症あるいは重症の非増殖糖尿病網膜症で，OCT（光干渉断層法）で測定した黄斑中心部が200?m以下の症例に対して汎網膜光凝固を1回で行う群と4回に分けて行う群の2群に分けて網膜厚と視力の推移について比較検討する．（3）無症候性糖尿病黄斑浮腫の検討：検眼鏡的には中心窩に黄斑浮腫は認められず視力低下もないが，OCTによる測定で225?m以上299?mの網膜厚の肥厚を認める糖尿病黄斑浮腫がどのように変化するかについて観察する．その観察結果から無症候性糖尿病黄斑浮腫の予後因子，浮腫増悪時の徴候について検討する．（4）糖尿病黄斑浮腫に対する光凝固療法の検討．（5）糖尿病黄斑浮腫に対するtriamcinoloneの硝子体内注射と光凝固の無作為比較研究．（6）糖尿病黄斑浮腫に対するtriamcinolone眼球周囲注射の検討．（7）糖尿病黄斑浮腫に対する抗VEGF療法─アバスチンの評価─第2相臨床試験，第3相臨床試験．（8）白内障手術と糖尿病黄斑浮腫．以上の検討項目はすべて糖尿病黄斑浮腫の治療を考えていくうえで必要不可欠なものであり，これらの大規模臨床研究から得られる結果によってさらに糖尿病黄斑浮腫の治療法が改善され，黄斑浮腫による視力低下が減少し，よりよい視力が保持できることが期待できる．文献1）KleinR,KleinBE,MossSEetal：TheWisconsinEpide-miologicStudyofDiabeticRetinopathy.IV.Diabeticmacu-laredema.?????????????91：1464-1474,19842）UKProspectiveDiabetesStudy（UKPDS）Group：Inten-siveblood-glucosecontrolwithsulphonylureasorinsulincomparedwithconventionaltreatmentandriskofcompli-cationsinpatientswithtype2diabetes（UKPDS33）.???????352：837-853,19983）DiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup：Thee?ectofdiabetesonthedevelopmentandprogressionoflong-termcomplicationsinsulin-dependentdiabetesmellitus.????????????329：977-986,19934）TheDiabetesControlandComplicationsTrial/Epidemiolo-gyofDiabetesInterventionsandComplicationsResearchGroup：Retinopathyandnephropathyinpatientswithtype1diabetesfouryearsafteratrialofintensivethera-py.????????????342：381-389,20005）UKProspectiveDiabetesStudyGroup：Tightbloodpres-surecontrolandriskofmacrovascularandmicrovascularcomplicationsintype2diabetes：UKPDS38.???317：703-713,19986）KleinR,MossSE,KleinBEetal：TheWisconsinEpide-miologicStudyofDiabeticRetinopathy.XI.Theincidenceofmacularedema.?????????????96：1501-1510,19897）AielloLP,BursellSE,ClermontAetal：Vascularendo-（31）———————————————————————-Page6????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007thelialgrowthfactor-inducedretinalpermeabilityismedi-atedbyproteinkinaseCinvivoandsupressedbyanorallye?ectivebeta-isoform-selectiveinhibitor.?????????46：1473-1480,19978）PKC-DMESStudyGroup：E?ectofruboxistaurininpatientswithdiabeticmacularedema：thirty-monthresultsoftherandomizedPKC-DMESclinicaltrial.???????????????125：318-324,20079）EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：Photocoagulationfordiabeticmacularedema.EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyreportnum-ber1.???????????????103：1796-1806,198510）山本禎子，山下英俊：特集眼科診療とEBM7.糖尿病網膜症．眼科48：911-921,200611）MacugenDiabeticRetinopathyStudyGroup：AphaseIIrandomizeddouble-maskedtrialofpegaptanib,ananti-vascularendothelialgrowthfactoraptamer,fordiabeticmacularedema.?????????????112：1747-1757,200512）ArevaloJF,Fromow-GuerraJ,Quiroz-MercadoHetal：Primaryintravitrealbevacizumab（Avastin）fordiabeticmacularedema：resultsfromthePan-AmericanCollabor-ativeRetinaStudyGroupat6-monthfollow-up.??????????????114：743-750,200713）TanoY,ChandlerD,MachemerR：Treatmentofintraoc-ularproliferationwithintravitrealinjectionoftriamcino-loneacetonide.???????????????90：810-816,198014）MartidisA,DukerJS,GreenbergPBetal：Intravitrealtriamcinoloneforrefractorydiabeticmacularedema.??????????????109：920-927,200215）MoshfeghiDM,KaiserPK,ScottIUetal：Acuteendo-phthalmitisfollowingintravitrealtriamcinoloneacetonideinjection.???????????????136：791-796,200316）OhguroN,OkadaAA,TanoY：Trans-Tenon?sretrobul-bartriamcinoloneinfusionfordi?usediabeticmacularedema.????????????????????????????????242：444-445,200417）MassinP,AudrenF,HaouchineBetal：Intravitrealtri-amcinoloneacetonidefordiabeticdi?usemacularedema：preliminaryresultsofaprospectivecontrolledtrial.??????????????111：218-224,200418）TuncM,OnderHI,KayaM：Posteriorsub-Tenon?scap-suletriamcinoloneinjectioncombinedwithfocallaserpho-tocoagulationfordiabeticmacularedema.?????????????112：1086-1091,200519）Fluocinoloneacetonideophthalmic─Bausch&Lomb：?uocinoloneacetonideEnvisionTDimplant.????????6：116-119,200520）LewisH,AbramsGW,BlumenkranzMSetal：Vitrecto-myfordiabeticmaculartractionandedemaassociatedwithposteriorhyaloidaltraction.?????????????99：753-759,199221）YamamotoT,AkabaneN,TakeuchiS：Vitrectomyfordiabeticmacularedema：theroleofposteriorvitreousdetachmentandepimacularmembrane.???????????????132：369-377,200122）YamamotoT,TakeuchiS,YamashitaH：Thelong-termfollowupresultsofparsplanavitrectomyfordiabeticmacularedema,????????????????,inpress23）DiabeticRetinopathyClinicalResearchNetwork（DRCRnet）：Website：www.DRCR.net.（32）

———————————————————————-Page10910-1810/07/\100/頁/JCLSなされている．糖尿病による細小血管障害により，網膜血管に病変が生じると網膜は高度の虚血環境下に曝される．虚血に陥った網膜に対して光凝固を播種することによって，酸素消費量の多い視細胞と網膜色素上皮細胞に変性壊死が起こる．網膜外層における代謝需要の低下とそれに伴う酸素消費量の減少により，網膜の虚血が是正されることが示唆されている．いわゆる光凝固の間引き効果といわれるものである．一方，網膜外層の光凝固による破壊で，脈絡膜血管から網膜内層への酸素拡散が2次的に増加し，網膜の虚血が是正されることもいわれている．光凝固により網膜内層の酸素分圧が正常化し，低酸素状態に陥っていたグリア細胞や血管内皮細胞の代謝や機能が回復し，血管内皮細胞増殖因子（VEGF）などの血管新生促進因子の産生や分泌が抑制されることが示唆されている．もう一つの光凝固の効果として，光凝固により網膜への循環血流量が減少し，これによる血管拡張の緩和があげられる．これらの光凝固奏効機序の仮説は，多くの動物実験で裏付けが試みられている．II光凝固のエビデンスDiabeticRetinopathyStudy（DRS）1）は，1971年から1975年にかけて行われた無作為多施設臨床治験である．糖尿病網膜症に対する汎網膜光凝固の有効性と実施時期，キセノンとアルゴンレーザーによる効果と副作用の差異を検討するため，少なくとも1眼に増殖網膜症を有するか，両眼に重症の非増殖網膜症を有し，矯正視力がはじめに糖尿病網膜症（以下，網膜症）に対する眼科的治療は，網膜光凝固療法（以下，光凝固）と硝子体手術が主体的に行われ，薬物療法は網膜症を対象とした治験中のものもあるが，あくまでも補助的な意味合いで行われている．網膜症治療の到達目標は，良好な視機能を保持したまま網膜症の鎮静化を図ることにある．眼科的治療介入においては，視力予後を悪化させる増殖性病変の発症と進展の阻止が最優先課題とされていた．しかし，光凝固や硝子体手術の飛躍的な進歩により，失明予防を高率に抑制することが可能となり，現在は，黄斑浮腫や視野狭窄といった視機能のクォリティーを低下させる合併症をいかに最小限に留めるかが問われている．そのため，網膜症に対して，いかなる治療が，いかなる時期に行われるべきかのエビデンスが求められている．本稿では，光凝固を中心に血管新生阻止を目的とした眼科的治療のエビデンスを取り上げて，網膜症の眼科的治療の介入の方向性について述べてみたい．I光凝固の奏効機序網膜は，全身の組織のなかでも，酸素消費量の多い組織とされている．酸素消費量の高い網膜外層，特に視細胞や網膜色素上皮細胞は，網膜全体の2/3以上の酸素を消費するといわれる．網膜組織は，網膜と脈絡膜の2つの血管系により栄養され，網膜内層は網膜血管系により，網膜外層は脈絡膜血管系により酸素の供給がおもに（19）????＊ShigehikoKitano：東京女子医科大学糖尿病センター眼科〔別刷請求先〕北野滋彦：〒162-8666東京都新宿区河田町8-1東京女子医科大学糖尿病センター眼科特集●糖尿病網膜症：一次予防，二次予防，三次予防の戦略あたらしい眼科24（10）：1291～1297，2007糖尿病網膜症二次予防のエビデンス─血管新生阻止を目指して（薬物療法，光凝固など）─????????????????????????????????????????????????????????：???????????????????????????????????????????????????????北野滋彦＊———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.10，20070.2以上の糖尿病患者1,758名を対象に，片眼にキセノンまたはアルゴンレーザーで汎網膜光凝固を施行し，他眼は経過観察を行った．3年経過で視力0.025以下まで悪化した率（seversvisualloss）は，アルゴンレーザーで13.3％，キセノンで18.5％，経過観察群で26.4％であり，5年経過で光凝固療法により視力の悪化するリスクが50％に減少された（図1）．DRSでは，増殖網膜症のなかでもハイリスクな増殖網膜症において，著しい視力障害（視力0.025以下）をきたす頻度が汎網膜光凝固により有意に減少したという結果が得られた．ハイリスクな増殖網膜症とは，①1/4から1/3乳頭径を超える乳頭上新生血管，②視神経乳頭から1乳頭径内の新生血管，③硝子体出血または網膜前出血を伴う視神経乳頭から1乳頭径内の新生血管，④硝子体出血または網膜前出血を伴う1/2乳頭径大以上の増殖性病変のいずれかがみられるものをいう．一方，EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy（ETDRS）3）は，1979年から1991年にかけて行われた無作為多施設臨床治験である．光凝固の実施にあたり生じてきた疑問である，①汎網膜光凝固をどの時期に施行するのが最も有効か，②黄斑浮腫に対する光凝固は有効か，③アスピリン内服は網膜症治療に有効かが検討された．軽症から重症の非増殖網膜症または初期の増殖網膜症を有する糖尿病患者3,711名を以下の3群に分けた．すなわち，Ⅰ.黄斑浮腫を認めない群，Ⅱ.黄斑浮腫を認める軽症または中等度の非増殖網膜症（lessseverereti-nopathy）群，Ⅲ.黄斑浮腫を認める重症の非増殖網膜症または初期増殖網膜症（moresevereretinopathy）群の3群である．それぞれの群で，早期に光凝固を行う群と行わない群に割り付け，さらに早期に光凝固を行う場合は，凝固総数が1,200発を超える密凝固（completescatterphotocoagulation）群と超えない粗凝固（mildscatterphotocoagulation）群，加えて黄斑凝固を併用させるか否かに細分した（図2）．5年間の経過観察で，ハイリスクな増殖網膜症への進展率は，各群とも非凝固群で高く，Ⅲ群のmoresevereretinopathyにおいては61.3％にのぼる．しかし，Ⅲ群で密凝固を行った群では，ハイリスクな増殖網膜症への進展率は27.6％に抑えられた（表1）．一方，5年間の経過観察における視力0.025以下まで悪化した率（severevisualloss）は，黄斑浮腫を認めないⅠ群では差はみられなかったが，黄斑浮腫を認めるⅡ群のlesssevereretinopathy，Ⅲ群のmore（20）図1DRSにおける視力0.025以下まで悪化した率（DRS1）による）403020100081624324048566472調査開始からの期間（月）5/200以下の視力（％）キセノン・コントロールアルゴン・コントロールキセノン・治療群アルゴン・治療群→図2ETDRSにおける症例の割り付け法ETDRS症例黄斑浮腫（－）いずれの非増殖網膜症または早期増殖網膜症黄斑浮腫（＋）軽症または中等度非増殖網膜症非光凝固非光凝固非光凝固早期光凝固粗光凝固密光凝固粗光凝固密光凝固黄斑凝固→粗光凝固黄斑凝固→密光凝固早期光凝固黄斑浮腫（＋）重症非増殖網膜症または早期増殖網膜症粗光凝固密光凝固黄斑凝固→粗光凝固黄斑凝固→密光凝固早期光凝固———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????severeretinopathyでは，非凝固群に比し粗凝固群，密凝固群ともに抑制されていた（表2）．しかし，軽度や中等度の非増殖網膜症における汎網膜光凝固は，後述するように視野狭窄などの合併症をきたす頻度が著しい視力障害への抑制効果を上回るため，推奨されないという考察が述べられている．これらの臨床治験の結果から，ETDRSの推奨する網膜症に対する光凝固は，図3に示すように，重症あるいは超重症非増殖網膜症，さらに初期増殖網膜症においては時に汎網膜光凝固が施行され，ハイリスクな増殖網膜症に至ってからただちに汎網膜光凝固が施行されるという治療指針が示されている．黄斑浮腫を伴う軽症または中等症の非増殖網膜症の場合は，まず黄斑浮腫に対する光凝固を行って経過を観察し，増殖網膜症に移行した時点で汎網膜光凝固を行うのがよいとしている．わが国では後述する厚生省（現厚生労働省）の治療指針が示すように，血管床閉塞に対して選択的に光凝固を行う病巣凝固が主体で，血管床閉塞が3象限以上の広範にみられる場合や，増殖性病変がすでに認められている場合のみ汎網膜光凝固が行われている．志水ら5）は，増殖前網膜症に対し網膜光凝固を行った96眼と，光凝固を行わなかった46眼を3年間経過観察し，光凝固眼における眼底所見で改善率は高率であり，増殖期への進行は有意に低率であったと報告している．増殖前網膜症には，軟性白斑が散在するのみの軽症例から，網膜内細小血管異常がみられ，蛍光眼底造影で血管床閉塞が同定される中等症例，さらに静脈の数珠状拡張や，ループ形成，重複化など高度の異常をきたす重症例まである．増殖前網膜症における光凝固の対象は，蛍光眼底造影における血管床閉塞とされる．症例の網膜症の進展に伴い，蛍光眼底造影をくり返し行い，新たな血管床閉塞の出現に対し病巣凝固を追加する方法が，必要最小限の光凝固で，黄斑浮腫などの合併症を少なくして，増殖網膜症への進行を阻止しうるものと思われる．しかしながら，このエビデンスは今のところない．米国とわが国のいずれかの治療指針が，次項にあげる光凝固の合併症を最小限にして，網膜症の増殖化の予防・鎮静化を効果的に行えるかを検討するため，現在，日本糖尿病眼学会を中心に臨床治験がわが国で進められている．III光凝固の合併症網膜色素上皮や視細胞が熱凝固され，神経網膜の外層に凝固効果が及ぶことが光凝固の狙いであり，網膜内層や脈絡膜深部に至る凝固は過剰となる．光凝固による合併症は，硝子体牽引のほか，網脈絡膜の炎症，血液網膜柵の破綻，毛様体?離や脈絡膜毛細血管板閉塞があり，周辺視野狭窄，暗順応の低下，色覚異常などの症状を生じる．ETDRSの報告において，凝固後4年の周辺部視（21）表1ETDRSにおけるハイリスクな増殖網膜症への進展率密凝固粗凝固非凝固Ⅰ群黄斑浮腫（－）583眼590眼1,179眼18.8％26.9％38.5％Ⅱ群黄斑浮腫（＋）718眼730眼1,429眼Lesssevereretinopathy11.1％19.0％26.7％Ⅲ群黄斑浮腫（＋）542眼548眼1,103眼Moresevereretinopathy27.6％43.5％61.3％表2ETDRSにおける5年経過観察後の視力0.025以下まで悪化した率密凝固粗凝固非凝固Ⅰ群黄斑浮腫（－）583眼590眼1,179眼2.7％2.6％2.2％Ⅱ群黄斑浮腫（＋）718眼730眼1,429眼Lesssevereretinopathy1.0％1.7％2.9％Ⅲ群黄斑浮腫（＋）542眼548眼1,103眼Moresevereretinopathy4.2％4.0％6.5％図3ETDRSにおける光凝固治療のアルゴリズム網膜症なし増殖網膜症汎網膜光凝固経過観察軽度非増殖網膜症重症非増殖網膜症中等度非増殖網膜症コントロール不良白内障手術妊娠片眼の進行度糖尿病病型NoNoYesYesハイリスク網膜症———————————————————————-Page4????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007野狭窄は早期密凝固群に著明であり，早期粗光凝固群では非凝固群とほぼ同じである．色覚異常は，凝固後4年で各群とも約20％の頻度で認められているが，黄斑浮腫を認めるⅡ群のlesssevereretinopathyにおいて，早期に黄斑凝固を行い，その後に汎網膜光凝固を行った場合に頻度が少なかった．凝固斑拡大（atrophiccreep）は，凝固部周囲の網膜色素上皮が光凝固による熱エネルギーにより徐々に萎縮するもので，近視眼や高齢者によくみられ，特に後極部の過剰凝固には注意を要する．汎網膜光凝固において，最も問題とされるのは光凝固後の黄斑浮腫である．黄斑浮腫は，中心視力を得る網膜の中心にあたる部位に血管透過性亢進により浮腫を生ずる病態をいい，網膜症における視力障害の一因となっている．汎網膜光凝固後の8～25％の頻度で，黄斑浮腫が発生または増悪するといわれ，治療後に視力低下をきたすため憂慮されている．汎網膜光凝固後に発生または増悪する黄斑浮腫を予防するにあたり，1回に行う光凝固数を400発以下に抑え，光凝固の間隔を2週間以上あけるべきといった提唱がされているが，ETDRSの結果からも，事前に黄斑浮腫を同定し，汎網膜光凝固より優先して対処していくことが薦められる．IV光凝固の適応網膜症に対する光凝固の目的は，増殖化予防・停止にあり，一般的には，網膜症の増殖前期に光凝固を行うのが効果的であるとされている．糖尿病網膜症に対する光凝固の適応に関して，1994年に厚生省（現厚生労働省）から適応と実施基準が示されている4）（表3）．なお，黄（22）表3厚生省（現厚生労働省）による糖尿病網膜症に対する光凝固の治療指針病型検眼鏡所見蛍光造影所見光凝固対象部位備考単純網膜症・黄斑症は別項参照・びまん性網膜浮腫広範な血管拡張と透過性亢進後極部を除く病巣部位増殖前網膜症に移行しやすい増殖前網膜症・急性型軟性白斑の多発と血管異常（網膜内細小血管異常または静脈数珠状拡張）・慢性型白線化血管網膜内細小血管異常血管拡張と透過性亢進が目立つ病巣部位は網膜全体あるいは後極部広範な血管閉塞黄斑を除く病巣部位血管閉塞域軟性白斑のみが主要な所見の場合は光凝固非適応硝子体?離があれば増殖化しにくい増殖網膜症・新生血管・線維増殖合併・硝子体牽引合併広範な血管閉塞新生血管からの蛍光漏出同上同上血管閉塞域（汎網膜光凝固）同上（増殖膜は除く）同上（網膜?離部は除く）硝子体出血は何時でも起こりうる硝子体手術を前提黄斑症・単純浮腫（びまん性）・単純浮腫（限局性）・?胞様黄斑浮腫・輪状網膜症・脂質沈着・虚血性黄斑症黄斑周囲のびまん性透過性亢進毛細血管瘤?胞造影硬性白斑内の異常血管透過性亢進黄斑部血管閉塞格子状光凝固病巣部位びまん性の蛍光漏出は格子状光凝固限局性の蛍光漏出は病巣凝固異常血管病巣および格子状凝固非適応黄斑症以外の周辺部にも注意を払う黄斑牽引病変は手術適応黄斑から離れていれば不要隅角および虹彩血管新生広範な血管閉塞循環遅延汎網膜光凝固隅角閉塞の程度により他の治療を併用糖尿病網膜症で光凝固を実施するにあたっては，事前に硝子体観察と蛍光眼底造影を行うことが望ましい．光凝固を実施するにあたっては，起こりうる合併症に関して患者に十分な説明を行う．また，どのような状態に対し，どのような光凝固を行ったか，その後の経過を含めて内科主治医に連絡するのが望ましい．———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????斑浮腫に対する治療に関しては別項で述べられているので，本稿では省略する．単純網膜症では，黄斑症と蛍光造影所見において広範な血管拡張と透過性亢進を示す，びまん性網膜浮腫が対象となるが，両者の糖尿病網膜症における頻度は少ないと思われる．増殖前網膜症においては，急性型と慢性型に分類している．急性型は，軟性白斑の多発と網膜内細小血管異常および静脈数珠状拡張を示す血管異常を主体とし，蛍光造影所見では，血管拡張と透過性亢進が目立ち，病巣部位は網膜全体あるいは後極部が主体である．急性型に対する光凝固は，黄斑を除く病巣部位に行われる．慢性型は，白線化血管や網膜内細小血管異常が主体で，蛍光眼底所見では，広範な血管床閉塞を示す．慢性型に対する光凝固は，血管床閉塞に行われる．しかし，増殖前網膜症のなかで，軟性白斑のみで血管異常が認められない場合，蛍光眼底所見において血管床閉塞は限局的で，光凝固の必要性は低いとされる．増殖網膜症は，新生血管がみられる場合，蛍光造影所見で広範な血管床閉塞と新生血管からの蛍光漏出がみられ，光凝固は，血管閉塞に対して汎網膜光凝固が行われる．線維増殖合併の場合は，蛍光眼底所見は新生血管と同様に広範な血管床閉塞がみられ，光凝固も増殖膜は除いて血管床閉塞に対して汎網膜光凝固が行われる．硝子体牽引合併の場合も，線維増殖合併と同様だが，光凝固はあくまでも硝子体手術を前提とし網膜?離部は避けて行う．上記のように，網膜症に対する光凝固は，単純網膜症から増殖網膜症まで，病期や病変に応じた適応があるとされている．汎網膜光凝固の適応わが国においては，血管床閉塞に対して選択的に光凝固を行うことが多い．網膜症に対する光凝固の目的は，黄斑浮腫の場合を除き，基本的には増殖化の発生母地といえる血管床閉塞が対象とされ，その程度により，病巣凝固と汎網膜光凝固が選択される．病巣凝固（選択的病変部光凝固あるいは限局的直接的光凝固）は，特定の病変部を選択し，直接光凝固する．ここでいう病変部とは，血管床閉塞や血管透過性亢進部位をさす．血管床閉塞が3象限以上の広範にみられる場合や，増殖性病変がすでに認められている場合は，限局的なものを除きすべてが汎網膜光凝固の対象となる．特に，血管新生緑内障，あるいは広範な網膜前出血や硝子体出血をすでに生じている場合は，早急に汎網膜光凝固を完成させなくてはならない．汎網膜光凝固は，増殖化を予防あるいは軽減させるために，あくまでも間接的効果をもとに行われる．凝固斑が小さく，まばらであると，血管床閉塞に対する増殖化予防の効力を発しない．逆に，過剰凝固を行えば，汎網膜光凝固による弊害も考慮しなくてはならない．光凝固による増殖膜の収縮や，硝子体牽引の増強で，硝子体出血や牽引性網膜?離を誘発する症例がしばしば認められる．V網膜症に対する薬物療法網膜症に対する薬物療法は，あくまでも補助的な意味合いで行われている．現在までの網膜症（黄斑浮腫を除く）をターゲットとした治験について述べる．ETDRSの臨床治験では，無作為にアスピリン650mg/日とプラセボが投与された．アスピリンの投与は，網膜症治療に有効であるという裏付けも，硝子体出血や網膜前出血が誘発要因となることも示されなかった5）．アルドース還元酵素阻害薬（ARI）は，グルコースからソルビトールへの変換を阻害し，ポリロール代謝経路の活性亢進による網膜症の発症・進展を抑制することが期待されている．ARIとして糖尿病性神経症を対象に，エパルレスタット（キネダック?）が臨床応用されている．網膜症に対する効果については，否定的な意見が多い．プロテインキナーゼC（PKC）は蛋白リン酸化酵素で，高血糖の持続により，ジアシルグリセオール（DAG）の合成が促進され，PKCの活性が上昇する．PKCの活性化は，血管内皮細胞増殖因子（VEGF）を発現させて，網膜血管内細胞の増殖や血管透過性の亢進に関与する．ルボキシスタウリン・メシレート（LY333531）は，PKCbの特異的阻害薬で，米国での臨床治験において，末?神経障害に対して有効性が示されている．PKC-（23）———————————————————————-Page6????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007DRSStudyGroupでは，ETDRS分類の47B・53Eにあたる網膜症で，視力0.16以上，光凝固非施行の252例に対して，8mg，16mg，32mgとプラセボを無作為に分け，36～46週間投与した．その結果，網膜症の進展に関しては有意差が得られなかったが，主要評価項目である中等度視力障害は，32mg投与群で有意に減少していた．特に，観察開始時に黄斑浮腫を併発する例において有意差が認められた6）．昨年末からわが国において，糖尿病黄斑浮腫に対するPKCb阻害薬の第Ⅱ相臨床治験が全国で開始されている．現在のところ，PKCb阻害薬の対象は，糖尿病黄斑浮腫に向けられている．アンジオテンシン変換酵素阻害薬が，臨床的に網膜症に有効であることも示され7），現在はアンジオテンシンⅡタイプ1（AT1）受容体拮抗薬であるcandesartanの臨床試験が行われている8）．VEGFは内皮細胞の遊走と増殖，管腔形成促進，細胞接着分子の発現といった血管新生作用を有する．網膜では，血管内皮細胞をはじめとして，網膜色素上皮細胞，M?ller細胞，神経節細胞でVEGFの産生がみられ，血管内皮細胞に受容体の発現が認められている．特に，網膜症や黄斑浮腫患者の眼内液中には，初期よりVEGFの存在が認められており，その進展により濃度の上昇がみられ，VEGFは，網膜症の発症から増殖網膜症に至るまで重要な役割を担っていると思われる．VEGF阻害治療として，VEGF抗体の硝子体内投与があり，ranibizumab（Lucentis?）は黄斑浮腫に対する臨床治験が計画され，bevacizumab（Avastin?）は，硝子体出血を伴う増殖網膜症9）や硝子体手術が無効な虹彩新生血管の抑制10～12），硝子体手術の術前投与13）として試験的に使用されている．また，VEGFのアプタマーであるpegaptanib（Macugen?）による網膜新生血管の抑制が報告され14,15），黄斑浮腫に対しては，第Ⅲ相臨床治験が進行中である16）．VEGF阻害治療は，全身投与では虚血性冠動脈疾患をはじめとした全身疾患への作用が危惧され，硝子体注射など眼局所に投与されることが多い．おわりに糖尿病網膜症に対する光凝固において，網膜症の増殖化の予防・鎮静化に有効であることはすでに立証されている．光凝固の実施するタイミングが，どの病期において最も適切なのかは，今後の課題が残されている．近い将来，網膜症に対する薬物治療が臨床応用されるものと思われるが，高血糖是正といった根本的な治療を優先しなければならないことには変わりないと思われる．文献1）TheDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：Prelimi-naryreportone?ectsofphotocoagulationtherapy.???????????????81：383-396,19762）EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：Earlyphotocoagulationfordiabeticretinopathy：ETDRSreportnumber9.?????????????98：766-785,19913）志水葉子，小嶋一晃：前増殖型糖尿病性網膜症に関する臨床的検討─光凝固．眼紀40：1635-1642,19894）清水弘一：分担研究報告書汎網膜光凝固治療による脈絡膜循環の変化と糖尿病血管新生緑内障のレーザー治療ならびに糖尿病網膜症の光凝固適応及び実施基準．平成6年度糖尿病調査研究報告書，p346-349，厚生省，19955）EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：E?ectofaspirintreatmentondiabeticretinopa-thy.ETDRSreportnumber8.?????????????98：757-765,19916）ThePKC-DRSStudyGroup：Thee?ectofruboxistaurinonvisuallossinpatientswithmoderatelyseveretoveryseverenonproliferativediabeticretinopathy：initialresultsoftheProteinKinaseCbetaInhibitorDiabeticRetinopa-thyStudy（P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