あたらしい眼科

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007???0910-1810/07/\100/頁/JCLSノックアウトマウス，トランスジェニックマウス分子生物学的，分子遺伝学的な一つの研究方法に，遺伝子組換えによってある物質の発現を抑制するノックアウトマウス，ある物質を強制的に発現させるトランスジェニックマウスを用いた方法があります．ノックアウトマウスの本来の目的はその物質の発現を抑制することによって生体のどのような機能に影響が生ずるか，それによってどのような機能に関与しているかを調べることです．このようなマウスに病的な負荷を与えてその疾患過程を調べたときに，正常対照（ワイルド）との間に何らかの差異が生じたとしたら，疾患におけるその物質の役割を推測することが可能となり，応用研究の一つの方法として用いられます．グルタミン酸受容体ノックアウトマウスに対する眼圧上昇モデルグルタミン酸は興奮性神経伝達物質の一つで，細胞外に放出された過剰量のグルタミン酸は神経細胞死をひき起こすことが知られています．脳虚血後の遅延型（二次性）細胞死に強くかかわっていると考えられています．緑内障性視神経症（GON）への関与については，肯定的意見，否定的意見が相半ばし，今のところ不確定です．筆者らはグルタミン酸の受容体のうちe1サブユニットをノックアウトしたマウス眼と正常対照マウス眼の眼圧を上昇させ，両者を比較しました1）．すると，眼圧上昇の程度と経過はほぼ同様であったにもかかわらず，眼圧上昇後1カ月ではノックアウトマウスの網膜神経節細胞（RGC）死が有意に抑制されていました．しかし，3カ月では両者のRGC死はほぼ同程度でした．この実験結果から，グルタミン酸は何らかの形でGONにかかわることが証明されました．さらに，眼圧上昇後，早期には関与するが，長期経過では関与は薄いことが示唆されました．このように早期と後期で結果が異なった点に関して，RGC死のメカニズムが眼圧上昇直後と時間経過後で切り替わる可能性と，この実験系では経過とともに眼圧が低下していたことから，眼圧の程度によって切り替わる可能性が考慮されると思います．RGCが発光するトランスジェニックマウス????は，免疫グロブリンスーパーファミリーの一種で，マウスでは胸腺，T細胞，神経細胞，糸球体メサンギウム細胞など多くの細胞膜表面に発現する糖蛋白質です．網膜ではRGCに特異的に発現しており，RGCのマーカーとして生化学的実験に用いられてきました．筆者らはRGC特異的マーカーである????遺伝子のプロモーター領域を含む8.1kbpの???RI断片を???Ⅱで切断し，緑色蛍光蛋白（green?uorescentpro-tein：GFP）遺伝子を組み込んだ導入遺伝子ベクターを作製しました（図1）．この導入ベクターを????????マウスの受精卵にマイクロインジェクションし，生まれたマウス仔の尻尾よりゲノムDNAを抽出してポリメラーゼ連鎖反応（polymerasechainreaction：PCR）法によって遺伝子型の確認を行い，遺伝的にRGCが蛍光発色するトランスジェニックマウスを作製しました．こ（69）◆シリーズ第75回◆眼科医のための先端医療監修＝坂本泰二山下英俊福地健郎酒井康弘松田英伸（新潟大学大学院医歯学総合研究科視覚病態学分野）ノックアウトマウス，トランスジェニックマウスを用いた細胞生物学的眼研究図1DNAコンストラクトのシェーマ????遺伝子プロモーター下流にGFP遺伝子を組み込んだ導入遺伝子ベクターを作製した．GFP（green?uorescentprotein）：495～545nmで緑色に発色し，蛍光眼底カメラ・SLOで撮影が可能である．exon1exon4exon3???Ⅱ???ⅡGFPGFPexon2exon1exon4???RⅠ???RⅠ???RⅠ???RⅠ———————————————————————-Page2???あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007のトランスジェニックマウスでは，網膜断層切片でほぼすべての網膜神経節細胞に蛍光発色が認められました2）．緑内障の基礎研究において，ラットやマウスの虚血再灌流モデルや視神経挫滅モデルといった緑内障類似のRGC死を誘導する動物モデルが用いられます．これらの障害モデルのRGC死の評価法として，網膜切片や蛍光色素の逆行性標識によりRGC数を計数する形態学的手法，????の発現量をreversetranscription（RT）-PCR法やELISA法（酵素結合免疫吸着剤検出法）により測定する生化学的手法が用いられてきました．しかし，これらの方法では，侵襲的操作を要するため同一眼での経時的変化を評価することは困難でした．RGCを蛍光発色させた遺伝子改変マウスを用いることで，逆行性標識などの操作を要せず，簡便にRGC死の評価を行うことができます．さらにその眼底を走査型レーザー顕微鏡や蛍光眼底カメラで撮影することにより，RGC死の程度を同一個体で経時的に観察することが可能となりました．RGC発光マウスとノックアウトマウスの配合マウスではすでに各種のトランスジェニックマウス，ノックアウトマウスなど遺伝的背景が明確な系統が数多く存在します．これら既存の遺伝子改変マウスとRGC蛍光発色マウスを掛け合わせて，両者の特徴を併せもつマウスの作製も試みられています．ラット眼の虚血再灌流モデルにおいて，プロスタグランジン生合成の律速酵素であるcyclooxygenase-2（???-?）を薬理学的に阻害することにより，RGC死が抑制されると報告されています3）．筆者らは，???-?ノックアウトマウスとRGC蛍光発色トランスジェニックマウスを交配させ，遺伝的に???-?が欠失し，かつRGCが蛍光発色するマウスを作製しました．このマウスで同様に虚血再灌流後のRGC死の評価を行うと，???-?が欠失したマウスではRGC死の程度は軽度に抑えられ，薬理学的な???-?阻害によるRGC保護効果と同様の結果が得られました（図2）．文献1）松田英伸：マウスを用いた実験的緑内障モデルの開発とその網膜神経節細胞死におけるNMDA受容体e1サブユニットの関与．新潟医学会雑誌118：702-711,20042）TanakaT,FukuchiT,UedaJetal：RetinalganglioncellsintransgenicmiceexpressingGFPasanindexofRGCDamageunderanesthetizedmice.?????????????????????????44：E-Abstract111,20033）JuWK,KimKY,NeufeldAH：Increasedactivityofcyclo-oxygenase-2signalsearlyneurodegenerativeeventsintheratretinafollowingtransientischemia.???????????77：137-145,2003（70）図2???-?ノックアウトマウスと???トランスジェニックマウスの配合マウスでの虚血再灌流7日後の網膜における神経節細胞数遺伝的に???-?が欠失したマウス［???-?（－/－）マウス］（右）では，ワイルドタイプ［正常対照，???-?（＋/＋）マウス］（左）に比較して，多くの網膜神経節細胞が残存し細胞死の程度が軽度であった．GFP（＋）???-?（＋/＋）マウスGFP（＋）???-?（－/－）マウス＊＊＊———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007???（71）☆☆☆■「ノックアウトマウス，トランスジェニックマウスを用いた細胞生物学的眼研究」を読んで■現在，トランスジェニックマウスは，生物学研究のなかで大変重要な役割を果たしています．????????あるいは培養細胞による研究では，細胞反応が分子レベルまでわかっていても，その分子が実際の個体ではどのように働いているのかわかりませんでした．ところが，本文のようにトランスジェニック動物を作ることで，目的分子の働きが，個体レベルでもわかるようになりました．この方法については，すでに多くの本に書かれていますので，ここでは触れません．しかしながら，特に本文で重要なのは，トランスジェニックマウスを用いてバイオイメージングを行う方法が，眼科の一般的な疾患（緑内障）研究に応用された点です．バイオイメージングとは，生きた細胞・動物に起こる現象を画像化することをいいます．そして，この方法により，生命現象をさまざまな時間軸，空間軸で広く捉えることが可能となりました．たとえば，細胞内情報伝達については，今までは細胞表面蛋白，細胞質蛋白，核蛋白を別々に解析することで，情報の伝達経路を分析してきました．しかし，この方法は情報伝達を「点」として捉えただけであり，情報伝達で最も大切な「情報の連続的な受け渡し」，すなわち「線」が捉えられませんでした．そこで，細胞内目的分子にGFP（green?uorescentprotein）のタグを付けて，バイオイメージングを行い，細胞内分子の変化を生きたまま観察したところ，GFPによる緑の蛍光が，時間とともに細胞膜からミトコンドリアを経て核に移行してゆく像が得られました．つまり，情報の伝達が連続して起こっていることを，直視下に確認することができたのです．現在，この方法により，細胞の情報伝達だけではなく，遊走，貪食などの変化が，時間的，空間的視点から捉えることが可能となっています．福地健郎先生らが本文で述べられているのは，このバイオイメージングを眼科疾患研究に応用したものです．緑内障は，長期にわたって眼に障害を及ぼす疾患であり，ある特定の時期の変化を見ただけでは，疾患の全体像をつかむことはできません．しかし，バイオイメージングにより，一つの個体が変化してゆく様子を，時間軸に沿って捉えることが可能になれば，疾患の全体像あるいは本質的な像をつかむことが可能になります．本文で述べられているように，グルタミン酸は眼圧上昇早期には視神経障害に関係するが，長期では弱い影響しかなさそうであるという発見は，この方法により明らかになったものです．この方法が広がることで，眼科領域の多くの疾患の病態解明が，大きく前進するものと思われます．鹿児島大学医学部眼科坂本泰二

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007???0910-1810/07/\100/頁/JCLStoricレンズを使用するか，Arti?exレンズを挿入後LASIKにて乱視のみを矯正するかのどちらかになる．?手術方法麻酔は点眼および3～9時の結膜下に2%キシロカインを0.2m?注射する．上方からの3.2mm角膜切開を行い，粘弾性物質にて前房内を置換した後，レンズを挿入し，虹彩に固定する．その後粘弾性物質をI/A（灌流/吸引）にて除去して終了である．レンズの虹彩への固定はむずかしく，熟練を要する．多くのArtisan?レンズ挿入を経験したのちに，Arti?ex?レンズに取り組むの新しい治療と検査シリーズ（67）?バックグラウンドLaser???????keratomileusis（LASIK）の爆発的な普及に伴い，強度近視に対するLASIKの功罪も浮き彫りになってきた．術後視機能の点ではLASIKよりも有水晶体眼内レンズ（phakicIOL）のほうが優れているという報告も多く1），注目されはじめた技術である．PhakicIOL自体の歴史は古く1950年代から開発されているが，現在筆者らが使用している虹彩支持型のレンズの原型は1986年に開発されている2）．長らくポリメチルメタクリレート（PMMA）であった材質が光学部をシリコーン素材とすることにより，小切開創からの挿入が可能となり，手術時間や術後早期の成績が格段に改善された（図1，2）．?新しい治療法10Dを超えるような強度近視の場合，エキシマレーザーにて矯正しようとすれば，120～130?m以上の切除深度になることも多く，残存角膜が非薄化することは避けられない．筆者らが現在第一選択としてphakicIOLを勧めるのは，－8～－10D以上の強度近視であるが，近視度数が軽度～中等度であっても角膜厚が450?mを下回るようなケースでは，積極的に勧めている．また，明らかな円錐角膜ではなくとも，トポグラフィーにてINDEXが陽性になるような場合も勧めている．適応において，今までのArtisan?レンズとの相違点は，前房深度が3.2mm以上必要なことである（Artisan?レンズは3.0mm）．これは，レンズが前房中で開くこととレンズの設計が異なるためである．また，レンズ度数の製作範囲が－14.5Dまでのため，それ以上の度数が必要なケースには今まで通りのArtisan?レンズを使用することになる．また，Toricレンズは製作されていないため，－2.5D以上の乱視度数がある場合，PMMAのArtisan?170.Arti?ex?レンズプレゼンテーション：荒井宏幸南青山アイクリニック横浜コメント：高橋洋子神奈川クリニック眼科・東京慈恵会医科大学眼科学教室図1Arti?ex?レンズの全体図2Arti?ex?挿入の術後写真———————————————————————-Page2???あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007が望ましい．初めのうちは，分子量の大きい粘弾性物質を準備しておくと安全であろう．ある程度の熟達度になれば，10～15分にて終了する手術である．当然だが，角膜径が大きく，前房が深いケースほど容易である．?今後の展開現在筆者の施設では，適応があればすべてArti?ex?レンズを勧めている．手術時間も短く，視力の立ち上がりもLASIKと比べて遜色はない．今後，レンズ度数の製作範囲の拡大やToricレンズが開発されれば，80%以上のケースがArti?ex?レンズで手術することになるであろう．レンズ設計や手術の術式に改良の余地はあるが，虹彩支持型レンズは，常にレンズの状態が把握できるため，長期にわたる観察も容易であることが利点の1つである．角膜内皮細胞数や前房内持続炎症などの観察も重要であるが，筆者の経験では，正しく固定がなされていれば，そうした合併症が認められることはない．外傷性に支持部が脱臼しても，レンズは内皮側に傾くことはなく，真下に偏位するため，時期を逸せずに再固定すれば問題はない．LASIKのように，視力が良くても「見えづらさ」を訴えられるケースはほとんどないため，術後のfollowにはストレスはない．こうした術後満足度が高い点も，この方法の良い点の1つであろう3）．文献1）ElDanasouryMA,ElMaghrabyA,GamaliTO：Compari-sonofiris-?xedArtisanlensimplantationwithexcimerlaserinsitukeratomileusisincorrectingmyopiabetween－9.00and－19.50diopters：arandomizedstudy.??????????????110：2063-2064；authorreply2064,20032）WorstJGF,vanderVeenG,LosLI：Refractivesurgeryforhighmyopia：TheWorst-Fechnerbiconcaveirisclawlens.??????????????75：335-341,19903）荒井宏幸：強度近視に対する手術療法．眼科診療プラクティス９，p82-89，文光堂，2005（68）?本方法に対するコメント?現在，屈折矯正目的で有水晶体眼に挿入可能な眼内レンズとして，前房タイプと後房タイプがあるが，そのうちArti?ex?レンズは，前房虹彩保持型のフォルダブルレンズである．レンズの固定にやや熟練を要するが，創口サイズが3.2mm角膜切開であり創口作製の不安定さが少ないと考えられ，今後大いに期待ができるものと考えられる．ただし，乱視に関しては，後房タイプでは，－0.5Dから作製されているのに比して，Artisan?レンズでは，－2Dからの対応のため一考の余地がある．また後房タイプにおいて以前問題にされた術後の白内障の合併に関しては，水晶体膨化のみられない若年者ではほとんど認められないという意見もあり，長期的挿入が必要であるエキシマレーザー治療不適応の症例の若年者には後房タイプ，術後比較的内皮障害の懸念が少なく，術後に白内障の合併のリスクの高い40歳以上には前房タイプと眼内レンズの使い分けをするのが，現在では最適であるかもしれない．頻度は少ないがさまざまな合併症が起こった場合に失う視機能やリスクを熟考のうえ，各症例にとって最適な術式選択がなされることを切望する．☆☆☆

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007???0910-1810/07/\100/頁/JCLS■検体の採取およびグラム染色検体の採取時の注意点としては常在菌の混入を防ぐことが大切で，睫毛や眼瞼皮膚に触れないように採取し，できる限り早く検査室に提出する1）．また，消毒液による眼洗浄や眼科用薬剤を点眼した場合は4時間以上経過後に行う．検体からのグラム染色は迅速診断として重要で，結膜擦過物や角膜潰瘍部からの標本の作製は採取綿棒を直接スライドガラスに薄く塗布する．房水などは菌量が少ないことが多いため，白金耳などで塗り広げないで自然に乾燥させる．染色標本の観察は最初に100倍で炎症細胞の有無と染色性を確認してから，油浸系の1,000倍で微生物と炎症細胞の種類をチェックする．図1に眼内炎患者のグラム染色を示す．スライドでは多数の多核白血球とともに，ブドウ状の丸いグラム陽性球菌が散在しており，多核白血球内に貪食された球菌も認められる．表皮ブドウ球菌などのcoagulasenegative??????????????（CNS）も否定はできないが，グラム染色所見の炎症像や貪食像から黄色ブドウ球菌の感染が最も疑われる．メチシリン感性黄色ブドウ球菌（MSSA）かメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）の判別はできない．■培養同定・感受性培養は通常血液寒天培地，チョコレート寒天培地，HK半流動寒天培地などを用いる．検体を接種した血液寒天培地やチョコレート寒天培地は35℃，5％炭酸ガス培養を行い，18～48時間で判定する．増菌培地として利用されるHK半流動寒天培地は，他の培地が陰性でも7日間の継続培養を実施し，培養の最終確認をする．図1に示すように，グラム染色でブドウ状のグラム陽性球（63）46.メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）眼感染症セミナー─クライシスコントロール講座─●連載?監修＝浅利誠志井上幸次大橋裕一木下承晧神戸大学医学部附属病院検査部細菌性眼感染症は耐性菌が増加傾向にある．MRSA感染症は難治性であり，初期診断の遅れが病状回復に大きな問題となるため，グラム染色やMRSA判定を迅速に行うことが重要である．グラム染色は1時間程度で炎症像やブドウ球菌の有無が確認できる．眼材料からのMRSAスクリーニング培地による培養は，ほぼ1日で判別が可能である．図1白内障術後3日目に眼内炎を発症した患者のグラム染色（Bar＝10?m.）図2眼検体からのMRSAスクリーニング培地の培養培養20時間後，血液寒天培地の黄色ブドウ球菌を確認後の判定（左：MRSA，右：陰性MSSA）．———————————————————————-Page2???あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007菌を認めたときやブドウ球菌感染を強く疑うときは，MRSAスクリーニング培地を追加する．黄色ブドウ球菌は，血液寒天培地上でb（完全）溶血を示す白色～淡黄色の集落であり，培養1日目に判別可能である．図2に示すMRSAスクリーニング培地はMRSAとMSSAの1夜培養である．MSSAは発育が認められないが，MRSAは発育集落の全体が黄色くマンニット分解能が陽性で，集落の周りに白く濁った卵黄反応が認められMRSAと判定できる．感受性は微量液体希釈法（MIC）値またはディスク拡散法を行い，MRSAを判別する．MRSAの判定基準は2），表1に示すとおり，MIC法ではoxacillin（オキサシリン）感受性が，ディスク拡散法ではオキサシリンまたはcefoxtin（セフォキシチン）が用いられる．オキサシリンとセフォキシチンは同時に測定する必要はないが，オキサシリンに比べて，セフォキシチンのほうが阻止円の判定が容易である．オキサシリンが中間（I）やMRSAと判定が明らかでないときは，????遺伝子の検出またはpenicillinbindingprotein（PBP2?）のラテックス凝集反応検査で確認する．メチシリン耐性CNS（??????????????を除く）はMRSAに比べ，オキサシリンの検出感度が高いため判定が異なるので注意が必要である．特に，??????????????のなかでは????遺伝子がないのに耐性を示す????????????????のような菌株も存在しているため，セフォキシチンによるメチシリン耐性菌の検出が良いとされる．■抗菌薬の選択本院での眼材料から分離される微生物の20～40％が黄色ブドウ球菌で，その約半数をMRSAが占めている．MRSA眼感染症の抗菌薬治療には，抗MRSA薬の点滴静注，眼内注入，点眼薬，軟膏などが用いられる．また，MRSAの併用（補助）抗菌薬としてリファンピシリン（RFP），トリメトプリム・スルファメトキサゾール（ST），ホスホマイシン（FOM）なども投与される3）．フルオロキノロンは高濃度の0.3％濃度（3,000?g/m?）点眼薬が初期治療に用いられてきたが，本院分離MRSAに対してレボフロキサシンは98％が耐性を示し，MICが8～64?g/m?に分布しているため，房水や結膜への移行濃度からして十分であるとは言い難い．バイコマイシン（VCM），アルベカシン（ABK）の点眼薬は0.5％濃度（注射用バイアルを滅菌生理食塩水で溶解）に自家調整して用いる．VCM，ABKを点滴静注する場合は，腎毒性，聴覚毒性の点からTDM（therapeuticdrugmoni-toring：血中薬物濃度）によりコントロールする．■検査部との連絡体制糖尿病患者，白内障手術後などにMRSAが疑われるときは，目的菌をオーダして直ちに検査室へ搬送するとともに，グラム染色とMRSAスクリーニング培養を依頼する．同定，感受性検査は3～4日で報告されるため迅速性に欠けるが，培養1日目で黄色ブドウ球菌の判定が可能である．検査部と診療科が協議し必要に応じた連絡体制をとるべきである．また，迅速報告の連絡先（主治医のPHSなど）を検査担当者に必ず告げることも重要である．文献1）MurrayPRetal：ManualofClinicalMicrobiology,8thed,vol1,p286-330,ASMPress,Washington,DC,20032）ClinicalLaboratoryStandardsInstitute：PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting：Six-teenthInformationalSupplement,M100-S16,NationalClinicalLaboratoryStandardsInstitute（formerlyNCCLS）,Pennsylvania,20063）浅利誠志：MRSA消毒・除菌と治療─チーム医療で退治できるMRSA─．改訂増補第2版，最新医学社，2000次頁へ続く（「検査室から眼科医へ」，「眼科医から検査室へ」）（64）表1MRSAの判定基準（CLSIM7-A7/M100-S16）抗菌薬感性中間耐性MICOxacillin≦2─≧4ディスク法Oxacillin（1?g）≧1311～12≦10Cefoxitin（30?g）≧20─≦19MIC：微量液体希釈法．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007???（65）◎検査室から眼科医へ◎MRSA感染を疑ったときは，安易に点眼抗菌薬を使用しないで，塗抹・培養検査を必ず検査をする．また，治療終了後も数日後に確認培養を行っていただきたい．◎眼科医から検査室へ◎塗抹培養検査は感染症診断の基本中の基本ですが，多忙な臨床のなかで，これを励行している眼科医はそれほど多くはありません．現在，外眼部の細菌感染症治療における第一選択はニューキノロンの点眼です．投与により患者の90％は治癒させることができますが，この効率の良さが塗抹培養検査の軽視につながっている可能性は大いにあります．このニューキノロンの網をかいくぐって出現するのが多剤耐性菌による感染症であり，ここで取り上げられたMRSAはその代表です．MRSAによる眼感染症は，高齢の入院患者，糖尿病患者，アトピー性皮膚炎患者，長期の免疫抑制薬投与患者などによくみられるため，患者背景から可能性をある程度類推できますが，臨床所見だけで確定はできません．この意味で，分離培養からもたらされる情報は治療に向けての大きな拠りどころとなります．今一度，感染症診断の原点に立ち戻ることが重要と猛省する次第です．愛媛大学医学部眼科大橋裕一☆☆☆年間予約購読ご案内眼における現在から未来への情報を提供！あたらしい眼科2007Vol.24月刊／毎月30日発行A4変形判総140頁定価／通常号2,415円（本体2,300円＋税）（送料140円）増刊号6,300円（本体6,000円＋税）（送料204円）年間予約購読料32,382円（増刊１冊含13冊）（本体30,840円＋税）（送料弊社負担）最新情報を，整理された総説として提供！眼科手術2007Vol.20■毎号の構成■季刊／1・4・7・10月発行A4変形判総140頁定価2,520円（本体2,400円＋税）（送料160円）年間予約購読料10,080円（本体9,600円＋税）（4冊）（送料弊社負担）日本眼科手術学会誌【特集】毎号特集テーマと編集者を定め，基本的事項と境界領域についての解説記事を掲載．【原著】眼科の未来を切り開く原著論文を医学・薬学・理学・工学など多方面から募って掲載．【連載】セミナー（写真・コンタクトレンズ・眼内レンズ・屈折矯正手術・緑内障・光線力学的療法・眼感染症）新しい治療と検査／眼科医のための先端医療他【その他】トピックス・ニュース他■毎号の構成■【特集】あらゆる眼科手術のそれぞれの時点における最も新しい考え方を総説の形で読者に伝達．【原著】査読に合格した質の高い原著論文を掲載．【その他】トピックス・ニューインストルメント他株式会社メディカル葵出版〒113－0033東京都文京区本郷2－39－5片岡ビル5F振替00100－5－69315電話（03）3811－0544お申込方法：おとりつけの書店，また，その便宜のない場合は直接弊社あてご注文ください．http：//www.medical-aoi.co.jp

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007???0910-1810/07/\100/頁/JCLS光線力学的療法（PDT）は2004年5月に厚生労働省より認可されて以来，加齢黄斑変性（AMD）の治療の主体となった．わが国ではJapaneseAge-RelatedMacularDegeneration（JAT）Study1）をはじめとして多くの報告で80％以上に視力の維持・改善が得られている．本稿では，PDTを成功させるために，実施の際の注意点を述べる．●病態の把握PDTを成功させるには，正確な診断が重要であることはいうまでもない．PDTのガイドライン2,3）ではフルオレセイン蛍光眼底造影（FA）により，病変の最大直径（GLD）を求め，それに1,000?mを加えて照射径とし，脈絡膜新生血管（CNV）が疑われるところすべてに照射することになっている．FAの読影のポイントとして，早期像ではclassicCNVの範囲，早期像と後期像を比較して，occultCNVの範囲，出血や色素，瘢痕によるブロック，漿液性網膜色素上皮?離（PED）を診断する．さらに後期像でCNVからの漏出の程度により活動性を判定する．しかし，FAでは網膜色素上皮下病変の観察が不十分なため，インドシアニングリーン造影（IA）や光干渉断層計（OCT）が必要である．特に日本人に多いポリープ状脈絡膜血管症（PCV）ではIAが不可欠で，典型例では網膜色素上皮下にあるポリープ状血管とネットワーク血管が（61）今泉寛子市立札幌病院眼科光線力学的療法（PDT）セミナー監修／石橋達朗湯沢美都子6．光線力学的療法を成功させるためにフルオレセイン蛍光眼底造影（FA），インドシアニングリーン造影（IA），光干渉断層計（OCT）での正確な病態の把握が第一である．ポリープ状脈絡膜血管症ではIAが必須であり，IA所見も加味して病変の最長径（GLD）を決定する．トリアムシノロンの局所投与の併用も有用なことがあるが，眼圧上昇に注意する．患者の期待度が高いため効果と限界についての十分な説明と，経過観察が重要である．提供図1症例1：PCV症例の治療経過上：網膜下出血と漿液性網膜?離を伴った橙赤色のPED（白矢印）があり，FAでは初期に網目状血管像，後期に軽度の漏出がみられ，classicCNV様の所見を示す．耳側にwindowdefectの過蛍光がある（黒矢印）．IAではブドウの房状のネットワーク血管とポリープがみられ（白矢印），PCVと診断した．FAでのwindowdefect部（黒矢印）にも異常血管網があり，ここも含めてGLD1,600?mでPDTを行った．下：3カ月後，器質化した網膜下出血によるブロックがあるが，蛍光漏出はないので，再治療は行わず，経過観察とした．1年後，OCTでPEDが残存しているが，蛍光漏出はなく，視力も改善した．症例1治療前（3.0）0AF□85□21AF□73□1AI□20□91AI□53□(）断直垂る通を窩心中1TDP年後)6.0(31AF□20□51AI□93□3TDPヵ月後)1.0(血出下膜網たし化質器73’41AF□71AI□40□———————————————————————-Page2???あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007造影される．ネットワーク血管上の網膜色素上皮は萎縮していることが多く，FAではwindowdefectとなり，GLDを測定する際の病変に含まれなくなる．IAを行うとこのwindowdefect部にネットワーク血管が高率に検出されるため，IA所見を加味してGLDを決定したほうがよい（図1）．また，図2のような大きいPEDの例では，FAでのGLDが治療可能な範囲を超えたり，正常網膜が広く照射野に含まれてしまう場合もある．IA所見をもとに照射範囲を決定するIA-guidedPDTという概念がとりいれられ，その検討が行われている．●再治療をどうするか？JATStudyでは初回PDT後12カ月の平均治療回数は2.8回であり，PDT後は3カ月ごとの検査で再治療するかどうかを決定する．FAでCNVから色素漏出がみられた場合は再治療を実施する，となっているが，2005年のガイドラインの改訂版3）では病巣が“安定”した場合は再治療を3カ月延期できるとしている．“安定”とは，最高矯正視力が安定か改善，FAでCNVからの蛍光漏出が最小限で，前回治療範囲を超えた漏出がなく特に中心窩に漏出がない，病変は平坦化し瘢痕様となり，網膜下液は最小限かみられない，場合である．再治療にあたっては，FAでの過蛍光が蛍光漏出か組織染か区別がつきにくいことがあるので，過剰な治療を避けるため病巣の“安定”の概念を考慮し，OCTでの網膜浮腫や漿液性網膜?離の有無も参考にして決定する．●併用療法は？頻回の治療は脈絡毛細管板の循環障害を起こす可能性があるとの報告があり，抗血管新生薬との併用療法が検討されている．現在，トリアムシノロン（TA）が使用可能である．TAの抗血管新生作用と抗炎症作用により，治療回数を減らし，視力予後，病変の縮小に効果があった，と報告されている．硝子体注射（4mg）か後部Tenon?下注射（20mg）でPDTの直前，または1,2週間前に投与する．眼圧が上昇することがあり，しかも一旦高眼圧になると長期間続くので，眼圧チェックをこまめに行う．●インフォームド・コンセントと経過観察治療後視力が不変でも明るくなった，ゆがみが減ったなど自覚症状が改善することも多いが，一方で患者の期待が大きいため，CNVが閉塞しても患者の満足度と一致しないことがある．視力維持のための治療であること，病型などにより効果に差があること，出血や急性視力低下などの合併症が起こりうることなど，効果と限界をよく説明し，理解してもらう必要がある．またCNVの再発もあるので，経過観察が必要である．文献1）TheJapaneseAge-relatedMacularDegenerationTrial（JAT）StudyGroup：Japaneseage-relatedmaculardegenerationtrial：1-yearresultsofphotodynamicthera-pywithvertepor?ninJapanesepatientswithsubfovealchoroidalneovascularizationsecondarytoage-relatedmaculardegeneration.???????????????136：1049-1061,20032）眼科PDT研究会：加齢黄斑変性症に対する光線力学的療法のガイドライン．日眼会誌108：234-236,20043）Vertepor?nroundtableparticipants：Guidelinesforusingvertepor?n（Visudyne）inphotodynamictherapyforcho-roidalneovascularizationduetoage-relatedmaculardegenerationandothercause：update.??????25：119-134,2005（62）図2症例2：PEDを伴うoccultCNVの治療経過（3回目にTA併用IA-guidedPDT）治療前1.5乳頭径大のPEDの下方にoccultCNVがみられた．PEDを含めてPDTを2回行ったが，PEDが拡大し，CNVも拡大した（初回PDT9カ月後）．ガイドラインに従うとGLD9,100?mとなり照射できないので，IAで検出できたCNVに対してGLD2,450?mでPDTを行い，TA20mgのTenon?下注射も併用した．1カ月後耳側のPEDは消失，上方のPEDも縮小し，FA・IAでは蛍光漏出が減少した．症例2治療前初回9TDPヶ月後（3回目TDP前）3回目1TDPヵ月後（5.0）（5.0）（7.0）DEPDEP大拡のVNCtluccO2AF□93□5AF□10□11AF□34□02AI□35□41AI□43□51AI□15□VNCTCO）断直垂る通を窩心中（

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007???0910-1810/07/\100/頁/JCLS●単一遺伝子による原発開放隅角緑内障（POAG）これまで約20のPOAG原因遺伝子座位が報告1）されている（表1）．これら遺伝子座位より，3つの原因遺伝子，myocilin（????）2），optineurin（????）3），WD40-repeat36（?????）4）が同定されている．POAGのなかで単一遺伝子により発症する症例の頻度は多くないものと推定されるが，今後解析の進行に伴い，これら遺伝子座位より新たな原因遺伝子が同定されていくものと思われる．●多因子遺伝によるPOAGPOAG症例の多くは，単一遺伝子というよりむしろ複数の感受性遺伝子の関与により発症しているものと考えられる．これまでopticatrophy1（????）5）やtumorprotein53（???）6）など，約20のPOAG感受性遺伝子多型が報告1）されている（表2）が，その検索は不十分で（59）●連載?緑内障セミナー監修＝東郁郎岩田和雄81.原発開放隅角緑内障感受性遺伝子間渕文彦山梨大学医学部眼科学講座緑内障発症，進行の原因として，高眼圧は重要な危険因子であるが，それ以外にも近視，加齢，篩状板の脆弱性による視神経の軸索輸送障害，免疫，循環障害や人種など，さまざまな要因が関与した多因子疾患と考えられている．これら要因のなかには家族歴も含まれており，遺伝要因もその発症に関与していると考えられる．緑内障のなかで最も頻度が高い広義原発開放隅角緑内障（POAG）には，1遺伝子（原因遺伝子）の変異により発症し，基本的に優性遺伝形式に従う単一遺伝子によるPOAGと，複数の遺伝子（感受性遺伝子：疾患を発症しやすくする遺伝子）の多型により発症し，原則的に優性遺伝形式に従わない多因子遺伝によるPOAGがあると考えられる．表1原発開放隅角緑内障発症に関与する遺伝子座位遺伝子座位遺伝子座原因遺伝子1q21-q31?????????2p14──2p16.3-p15?????─2cen-q13?????─2q33-q34──3p21-p22──3q21-q24?????─5q22.1??????????7q35-q36?????─8q23?????─9q22?????─10p12-p13──10p15-p14?????????14q11──14q21-q22──15q11-q13?????─17p13──17q25──19q12-q14──20p12?????─（文献1より改変）表2原発開放隅角緑内障感受性遺伝子の可能性が示唆される遺伝子遺伝子略名遺伝子名染色体上の位置?????AngiotensinIIreceptor,type2Xq22-q23????ApolipoproteinE19q13.2????Beta-adrenergicreceptors5q31-q32???????????Cyclin-dependentkinaseinhibitor1A6p21.2??????CytochromeP450,subfamilyI,polypeptide12p22-p21?-???E-cadherin16q22.1?????Endothelinreceptor,typeA4q31.2?????GlutathioneS-transferase,mu-11p13.3????Insulin-likegrowthfactorII11p15.5????Interleukin1-alpha2q14????Interleukin1-beta2q14?????Methylenetetrahydrofolatereductase1p36.3????NatriureticpeptideprecursorA1p36.2????Nitricoxidesynthase37q36????Oculomedin1q31.1????Opticatrophy13q28-q29????Paraoxonase17q21.3????Transporter,ATP-bindingcassette16p21.3???Tumornecrosisfactor6p21.3?????????Tumorprotein5317p13.1（文献1より改変）———————————————————————-Page2???あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007あり，未知の感受性遺伝子が数多く存在していると推定される．また，これまでに報告されたPOAG感受性遺伝子のなかには人種差のあるもの，POAGへの関与を否定する遺伝子の報告も認められるため，多症例，多人種によるさらなる検討が望まれる．これら感受性遺伝子の検索により，POAGの発症，進行メカニズムが分子生物学的レベルでより明らかとなり，眼圧下降治療以外の新しい緑内障治療開発や，個々の症例の遺伝背景に合わせた治療の選択といったオーダーメイド医療を行うことも可能となるかもしれない．また，POAG感受性遺伝子のスクリーングチップを作製し利用することで，発症前診断や緑内障進行リスクの評価といった，早期発見，早期治療が重要と考えられている緑内障診療の一助となるなど，緑内障診断，治療を行ううえで有用な情報を提供できる可能性もあり，今後のさらなる検索が期待される．文献1）FanBJ,WangDY,LamDSetal：Genemappingforpri-maryopenangleglaucoma.????????????39：249-258,20062）StoneEM,FingertJH,AlwardWLetal：Identi?cationofagenethatcausesprimaryopenangleglaucoma.???????275：668-670,19973）RezaieT,ChildA,HitchingsRetal：Adult-onsetprimaryopen-angleglaucomacausedbymutationsinoptineurin.???????295：1077-1079,20024）MonemiS,SpaethG,DaSilvaAetal：Identi?cationofanoveladult-onsetprimaryopen-angleglaucoma（POAG）geneon5q22.1.?????????????14：725-733,20055）AungT,OcakaL,EbenezerNDetal：Amajormarkerfornormaltensionglaucoma：associationwithpolymor-phismsintheOPA1gene.?????????110：52-56,20026）LinHJ,ChenWC,TsaiFJetal：Distributionsofp53codon72polymorphisminprimaryopenangleglaucoma.???????????????86：767-770,2002（60）眼科学【監修】眞鍋禮三（大阪大学名誉教授）I．総論VIII．ぶどう膜XV．屈折・調節異常II．眼科診療室にてIX．水晶体XVI．光覚・色覚の異常III．眼瞼X．網膜硝子体XVII．全身疾患と眼IV．涙器（涙腺,涙道）XI．視路,瞳孔,眼球運動XVIII．眼のプライマリーケアV．結膜XII．眼窩XIX．眼治療学総論VI．角膜XIII．緑内障XX．付録VII．強膜XIV．斜視,弱視A.眼科略語集/B.眼科関連法律（法令）/C.リハビリテーション/D.主な眼科雑誌の紹介基礎と臨床との関連性を強く前面に打ち出し、単に眼科学の知識の羅列でなく、何故そうなるのかがわかる記載を心がけた。また、基礎編の記載でも必ず臨床を念頭においた書き方に努めることとした。教科書の内容になじまないトピックス的なものにも触れようと囲み記事として随所に配したが、勉強中の息抜きの読み物として楽しんでもらえれば幸いである。楽しみながら、そして考えながら「眼科学」を身につけることができる教科書として、広く親しまれることを願ってやまない次第である。（あとがきより）B5判2色刷り総674頁カラー写真・図・表多数収録定価23,100円（本体22,000円＋税5％）メディカル葵出版〒113─0033東京都文京区本郷2─39─5片岡ビル5F振替00100─5─69315電話（03）3811─0544■内容内容■考える診療のために！あの名著が更にUp-To-Dateな情報を盛り込んで！待望の改訂版、登場！■疾患とその基礎■＜改訂版＞株式会社☆☆☆

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007???0910-1810/07/\100/頁/JCLSLaser???????keratomileusis（LASIK）後のフラップ皺襞は，striae，foldなどともよばれ，角膜浅層の「しわ」である．LASIKでは，フラップを完全に正しい位置に戻しても，原理的にフラップのひずみの発生は避けられないものである．LASIK術中に角膜フラップを持ち上げ，ベッドをエキシマレーザーで切除すると，ベッドの曲率が変化するため，フラップを戻したときにはフラップの曲率も変化しなくてはならない．近視矯正の場合，ベッドの曲率はレーザー照射によって扁平化し，フラップの上皮側には圧縮の，ベッド側には伸展のひずみが生じる．Confocalmicroscopyによれば，LASIK術後眼の全例にBowman膜のmicrofoldsがみられたとの報告があり1），微細なレベルの「しわ」は避けられないと思われる．臨床上問題になるのは視機能に影響を与える程度のフラップ皺襞であり，通常の細隙灯顕微鏡検査で観察可能なものである．これにはいくつかの原因が考えられる．まずフラップが薄い場合やヒンジが短い場合は，フラップが変形したり回旋したりしやすい．また，術野の水分管理が適切でない場合，フラップが膨潤や乾燥を起こして大きさが変わり，正しい位置に戻せなくなることがある．さらにフラップを戻したあとに与えた外力，たとえば開瞼器を外すときやドレープをはがすとき，あるいは手術終了後に眼をこすってしまった場合などでも皺襞が発生することがある．これらのうち特に外力による皺襞はフラップの全層に及ぶmacrostriaeとして長く残りやすい．LASIK術直後に発見できれば整復が可能であるが，術翌日以降に気づくこともある．軽微な「しわ」であれば自然に消失することが多く，視力に対する影響が小さいが，比較的深い「しわ」が瞳孔領にかかってしまった場合，不正乱視による見にくさが持続するので手術的治療が必要になる場合もある．（57）屈折矯正手術セミナー─スキルアップ講座─●連載?監修＝木下茂大橋裕一坪田一男82.LASIK後のフラップ皺襞の治療二村健一杉田潤太郎眼科杉田病院Laser???????keratomileusis（LASIK）術後のフラップ皺襞は，フラップに生じた「しわ」であり，その位置や程度によっては角膜不正乱視による視力障害をもたらす．手術中は皺襞発生の予防に努め，手術終了時に皺襞が存在しないことを確認することが重要であるが，術翌日以降に発見された場合，皺襞を手術的に治療しなければならないこともある．図1LASIK術後のフラップ皺襞指紋様の平行するmacrostriaeが瞳孔領に及んでいる．散瞳して徹照すると観察しやすい．図2角膜形状解析装置（TMS）の結果フラップ皺襞による角膜形状の不正がみられる．———————————————————————-Page2???あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007症例のLASIK術前視力は右眼＝0.06（1.2×－3.0Dcyl－2.0DAx180?），左眼＝0.04（1.2×－3.0Dcyl－2.5DAx180?）．K値は右眼＝41.50D（175?），44.25D（85?），左眼＝42.00D（11?），45.00D（101?）．中心角膜厚は右眼＝550?m，左眼＝532?mであった．NIDEKMK-2000を用い，厚さ160?m，直径8.5mmの設定で鼻側ヒンジのフラップを作製した．術中の角膜厚測定により，実際のフラップ厚は右眼165?m，左眼106?mであった．術翌日の視力は右眼＝1.2（n.c.），左眼＝0.4（1.0×＋1.0Dcyl－0.5DAx180?）であった．左眼フラップの全層に及ぶ，水平方向の皺襞がみられた（図1）．近方が見にくいとの訴えがあったが，まずは経過をみることにした．術後6カ月の左眼視力は0.5（0.8×＋1.5Dcyl－0.75DAx140?），角膜形状解析装置（TMS）では図2のような角膜不正乱視がみられた．フラップ皺襞の所見に改善がなく，自覚的な見にくさも続いているため，術後9カ月の時点でフラップ皺襞の手術的治療を行った．角膜フラップをいったん?離し，10-0ナイロン糸で6針，皺襞を伸ばすような方向に縫合を置いた．翌日，フラップ皺襞が消失しているのを確認して（図3）抜糸した．1週間後には左眼視力が1.2（n.c.）となり，自覚的にも満足が得られた．本症例では左眼の角膜フラップが106?mと薄かったことがフラップ皺襞発生原因の一つであろう．また，皺襞の形状からみてフラップの上方縁を下方に押すような力が加わったと推定され，強い瞬目，眼をこすったことが皺襞発生の直接原因になったと思われる．フラップ皺襞は図1のように散瞳して徹照すると観察しやすい．本症例では全層性のmacrostriaeであり，指紋様の平行な線条が観察される．このような瞳孔領にかかる深い皺襞は視力回復を妨げ，自然消失が期待しがたいので手術的に治療する必要がある．Macrostriaeあるいはmicrostriaeに対し，phototherapeutickeratectomy（PTK）を行って良好な成績を得たとの報告もある2）が，現在筆者らはフラップ再?離＋縫合を行うべきだと考える．手術時にはフラップをいったん?離するため，角膜上皮細胞のフラップ下への迷入や感染に注意しなくてはならない．また，フラップ整復の翌日に皺襞が消失していたら，ただちに抜糸を行う．文献1）DanielGD,GlennPH,DayleHGetal：ExvivoconfocalmicroscopyofhumanLASIKcorneaswithhistologicandultrastructuralcorrelation.?????????????112：634-644,20052）RogerFS,AminA,PeterSH：Resultsofphototherapeutickeratectomyinthemanagementof?apstriaeafterLASIK.?????????????111：740-746,2004（58）図3フラップ整復術の翌日フラップは縫合糸によってよく伸展し，皺襞は消失している．☆☆☆

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007???0910-1810/07/\100/頁/JCLSIFISでは，白内障手術中に「水流による虹彩のうねり」，「虹彩の脱出・嵌頓」，「進行性の縮瞳」が生じ，手術の難易度が高くなる1,2）．IFISの対処法にはいくつかの種類がある（表1）．前回，ヒーロン?Vを用いた対処法を解説したが，今回は虹彩レトラクターを用いた方法について説明する．虹彩レトラクターは機械的に虹彩を外方へ牽引し，内方への動きに対して虹彩を固定するよう作用することから，虹彩のうねりと進行性の縮瞳はこれによって防ぐことができる．しかし，虹彩の脱出・嵌頓に関しては無力なので，その点は注意しておく必要がある．これまで，術者側から見て四角形となるように虹彩レトラクターを設置することが多かったが，それではレトラクター間の虹彩が高く持ち上がって，器具の出し入れの際に虹彩を引っかけて，虹彩損傷をきたすことがあった．それに対し，近年，ダイアモンド型に虹彩レトラクターを設置する方法が提唱されている3,4）．実際の方法を解説する．まず，27ゲージの鋭針で輪部を穿孔し（図1），同部よりレトラクターを挿入する（図2）．瞳孔縁まで進めた（55）大鹿哲郎筑波大学大学院人間総合科学研究科機能制御医学専攻眼科学眼内レンズセミナー監修／大鹿哲郎247.IntraoperativeFloppyIrisSyndrome（3）─虹彩レトラクターによる対処法─排尿障害改善剤a1ブロッカーを内服している症例でのintraoperative?oppyirissyndrome（IFIS，術中虹彩緊張低下症候群）に対して，虹彩レトラクターを使用することにより術中縮瞳および虹彩の誤吸引を防ぐことができる．使用方法と注意点を解説する．表1IFISの対処法やっていいことやってはいけないことヒーロン?Vの使用1,000倍エピネフリンの灌流虹彩レトラクターの使用虹彩エクスパンダーの使用虹彩の機械的なストレッチ虹彩切開図127ゲージの鋭針で輪部を穿孔図2同部よりレトラクターを挿入図3レトラクターの先端で虹彩を引っかけて，瞳孔を拡張———————————————————————-Page2???あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007（00）後，レトラクターの先端で虹彩を引っかけて，瞳孔を拡張する（図3）．4つのレトラクターを設置した後，手前のレトラクターより上方（内方）で角膜切開創を作製する（図4）．このように設置することにより，虹彩を損傷することなく超音波操作（図5）や眼内レンズ挿入（図6）を行うことが可能となる．ただし，IFISで問題になる虹彩の脱出・嵌頓については，虹彩レトラクターを設置だけでは完全に防ぐことはできない（図7）．虹彩レトラクターについては，最近，オートクレーブ滅菌が可能でくり返し使用できる製品が出ている（カティーナ，マイクロ虹彩リトラクター，1KP-34970）．なお，IFISはa1ブロッカーの内服を中止したとしても元に戻ることはないと報告されているので，休薬する必要はない．文献1）ChangDF,CampbellJR：Intraoperative?oppyirissyn-dromeassociatedwithtamsulosin.????????????????????????31：664-673,20052）OshikaT,OhashiY,InamuraMetal：Incidenceofintra-operative?oppyirissyndromeinpatientsoneithersys-temicortopicala1?adrenoceptorantagonist.?????????????????143：150-151,20073）OettingTA,OmphroyLC：Modi?edtechniqueusing?exibleirisretractorsinclearcornealcataractsurgery.???????????????????????28：596-598,20024）DuppsWJJr,OettingTA：Diamondirisretractorcon?g-urationforsmall-pupilextracapsularorintracapsularcata-ractsurgery.???????????????????????30：2473-2475,2004図4手前のレトラクターより内方で角膜切開創を作製図6眼内レンズ挿入でも虹彩は邪魔にならない図5虹彩を損傷することなく超音波操作が可能図7IFISでは虹彩の脱出・嵌頓が生じうる

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007???なベースカーブ（BC）のHCLを選択すると，涙液レンズは－0.25Dの球面レンズとして，1段階（0.05mm）スティープなBCのHCLを選択すると＋0.25Dの球面レンズとして働く（図2）．これらはある経線方向についてのことであるが，あらゆる経線方向についても考える必要がある（図3）．角膜曲率半径の弱主経線が8.00mm，強主経線が7.90mmの角膜直乱視の症例に，BCが8.00mm，7.95mm，7.90mmのHCLを装用した場合の弱主経線方向および強主経線の方向の涙液レンズの作用を考えてみる（表1）．BC8.00を装用したとき，涙液レンズは弱主経線方向が0Dとして，強主経線方向が－0.50Dとして働く．同様にBC7.95mmのHCLを装用したときには，涙液レンズは弱主経線方向が＋0.25D，強主経線方向が－0.25Dとして働き，BC7.90mmのHCLを装用したときには，涙液レンズは弱主経線方向が＋0.50D，強主0910-1810/07/\100/頁/JCLSハードコンタクトレンズ（HCL）を角膜上に装着すると，HCLの後面と角膜前面との間隙が涙液で満たされ，これがレンズとして働く．この涙液レンズによって角膜前面の乱視が矯正される．円錐角膜などの不正乱視や強度角膜乱視の矯正にはHCLの処方が第一選択となる．HCLの屈折率は素材によって異なる（1.416～1.460のものが多い）が，角膜（1.376）および涙液（1.336）の屈折率に近いため，HCLを装用するとHCL，涙液，角膜はまとまった一つのレンズとして働く（図1）．角膜形状に対してパラレルにフィットした場合には涙液レンズは±0Dであるが，1段階（0.05mm）フラット（53）植田喜一山口大学大学院医学系研究科眼科学/ウエダ眼科コンタクトレンズセミナー監修／小玉裕司渡邉潔糸井素純TOPICS＆FITTINGTECHNICS273.ハードコンタクトレンズ装用による乱視矯正涙液レンズ角膜前面の乱視を涙液レンズが矯正不正乱視，強度角膜乱視の矯正にはHCLが最適屈折率空気：1HCL：1.416～1.460涙液：1.336角膜：1.376図1HCLによる角膜乱視の矯正フラット1段階（0.05mm）?－0.25Dパラレル0Dスティープ1段階（0.05mm）?＋0.25D図2HCLのBCと涙液レンズ図3角膜直乱視における涙液レンズCLのBCを角膜曲率半径の弱主経線値に一致CLのBCを角膜曲率半径の中間値に一致CLのBCを角膜曲率半径の強主経線値に一致———————————————————————-Page2???あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007（00）経線方向が0Dとして働く．このように，角膜乱視の症例においては，涙液レンズは円柱レンズとして働いていることを理解しておきたい．球面HCLを装用してフィッティングや装用感は良好でも残余乱視のため良好な視力が得られない場合には前面トーリックHCLの処方を考える．また，強度の角膜乱視で球面HCLを装用してもフィッティングが不良，良好な安定した視力が得られない，装用感が悪い，角膜上皮障害や角膜の変形が生じるなどの場合には後面トーリックHCLや両面トーリックHCLの処方を考える必要がある（表2）．表1弱主経線方向と強主経線方向における涙液レンズBC8.00mmBC7.95mmBC7.90mm弱主経線方向（曲率半径8.00mm）角膜曲率とBCの関係フィッティング涙液レンズパラレル1段階（0.05mm）スティープ2段階（0.10mm）スティープ＋0.50D＋0.25D±0.00D強主経線方向（曲率半径7.90mm）角膜曲率とBCの関係フィッティング涙液レンズ1段階（0.05mm）フラット2段階（0.10mm）フラットパラレル±0.00D－0.25D－0.50D表2トーリックHCLの選択1．球面HCLがフィッティング良好であっても残余乱視が問題球面HCL→前面トーリックHCL2．強度角膜乱視のために球面HCLがフィッティング不良後面トーリックHCL球面HCL→↓残余乱視が問題両面トーリックHCL

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007???0910-1810/07/\100/頁/JCLS（51）平林宏章神戸大学大学院医学系研究科実践医科学領域器官治療医学講座眼科学分野写真セミナー監修／島﨑潤横井則彦274.PosteriorCornealVesicle①③②図2図1のシェーマ①：スリットラップの光（徹照法）．②：散瞳下．③：Posteriorcornealvesicle.図1Posteriorcornealvesicleの帯状病変25歳，男性，右眼．角膜後面中央部にほぼ水平に走行する帯状病変．図3図1の拡大写真図4Posteriorcornealvesicleの帯状病変のスリット写真34歳，男性，左眼．ほぼ均一な幅を保って走行する帯状病変．———————————————————————-Page2???あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007（00）Posteriorcornealvesicle（PCV）は，直訳すれば“後部角膜の水疱”となる．その訳のごとく，角膜後面（内皮，Descemet膜）に認められる水疱様の小さな円形病変を指す．PCVとは本来，具体的な疾患名ではなく，後部多形性角膜ジストロフィ（posteriorpolymorphouscornealdystrophy：PPCD）に認められることが多い1つの所見を表すものであったが，最近は1つの疾患名（疾患群）としてとらえられており，正確にはposteriorcornealvesiclesyndrome（PCV症候群）と表すべきかもしれない．PPCDは1916年にKoeppeにより報告された，原発性角膜内皮疾患であり，通常常染色体優性遺伝である．角膜内皮変性は生下時あるいは若年より起こるとされ，両眼性でほぼ左右対称の所見を呈するとされているが，非対称例も存在する．角膜所見はおもに3種類のパターンを示すといわれ，角膜後面に小水疱様病変（vesicle-likelesion）を呈するもの，帯状病変（band-likelesion）を呈するもの，びまん性の混濁を呈するものに分類されるが，それらが混在するものもある．そのなかでも小水疱様病変，帯状病変を呈するものが最も多いとされており，いわゆるPCVとはその小水疱様病変，帯状病変を総合した名称と考える．またPPCDに伴う病変として，周辺虹彩前癒着やそれによる眼圧上昇がある．一方，PPCDと同様の角膜所見を呈するが，家族性がなく，片眼性の疾患をPCVないしはPCV症候群という．PPCDとは，家族歴がないことや，片眼性であることより鑑別されるが，これら2つの疾患がまったく別の疾患であるか，あるいは亜型であるかは現在のところ不明である．PCV症候群は片眼性であることから，同じく片眼性であるICE症候群（iridocornealendothelialsyndrome）や，分娩時外傷によるDescemet膜破裂との鑑別が必要になる．PPCD，PCV症候群ともに通常は視力低下はきたさず，非進行性であるため，治療は多くの場合必要としない．無症状なので，眼科検診などで偶然発見される場合が多い．今回は片眼性のPCV症候群の写真を2例提示する．この2例もコンタクトレンズ処方目的に眼科受診した際に偶然発見されたものである．図1，3は25歳の男性の右眼である．左眼角膜には特記すべき所見はなく，片眼性で，隅角も正常で，右眼PCV症候群と診断した．角膜後面，中央部にほぼ水平に走行する，帯状病変を認める．帯状病変はややedgeが波打ったような曲線を描きながら，はぼ水平に走行しており，幅はほぼ均一に広がっている．視力は（1.2）と良好である．図4は34歳の男性の左眼のスリット写真である．ほぼ同様の所見で，左眼PCV症候群と診断した．この症例も視力は（1.0）と良好である．帯状病変はスリット写真では全体像が把握しにくく，できれば散瞳下で徹照法にて観察すると全体像が把握しやすい．一般的にはここで示した症例のように，ほぼ水平に平行を保ちながら，角膜後部の中央からやや下方にかけて認められる場合が多い．スペキュラーマイクロスコープでは病変部の内皮細胞は大型化していたり，形も不整な場合が多く，また病変部に境界のやや不鮮明なdarkareaを認める．文献1）PardosGJ,KrachmerJH,MannisMH：Posteriorcornealvesicle.???????????????99：1573-1577,19812）WeisenthalRW,StreetenBW：Posteriormembranedys-trophies.Cornea,2nded（edbyKrachmerJHetal）,p929-938,Mosby,NewYork,19973）佐野洋一郎，横井則彦：角膜内皮異常.角膜クリニック，第2版，p113-119，医学書院，2002

———————————————————————-Page10910-1810/07/\100/頁/JCLSやサリドマイドの全身投与が試されたが有効性が認められず1,2），しばらく薬物療法は鳴りを潜めた．その間，黄斑移動術とベルテポルフィン（ビスダイン?）を用いた光線力学的療法（photodynamictherapy：PDT）が一定の評価を得たものの，前者は手技の複雑さや斜視や増殖硝子体網膜症などの合併症の問題があり3），後者も視力改善率という点では依然満足できるものではなく4,5），より良い治療法の開発が求められてきた．その後，血管新生の研究の進歩に伴い，局所投与を行う眼科医と開発する側の製薬会社が連携して，さまざまな血管新生阻害薬の局所投与（Tenon?下投与や硝子体内投与）による臨床試験が競って実施されるようになった．なかでも血管新生過程を制御する主要なサイトカインである血管内皮細胞増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）を標的とした抗VEGF療法の臨床試験が順調に実施され，PDTを超える効果が報告され期待されている6,7）．しかし，依然，効果の評価はおもに治療前視力を基準としての視力維持率の比較に留まる（表1）．AMDが発症して，患者が視力低下，変視症や，中心暗点を自覚して眼科に足を運ぶ段階である程度（平均して0.2～0.3程度に）視力が低下しており，引き続き（発症後1年以内に）急激な視力低下をきたす場合も多い．このように，治療開始の時点ですでに視力不良の症例も多いため，視力維持で満足できるものではなく，たとえば，読書可能な矯正視力（0.4以上）を保てない症例を十分に減らせないようではAMDを克服したということにはなはじめに黄斑は最も治療が困難な組織の一つである．黄斑は光を感受する感覚神経であり，しかも両眼の対応があるため，その機能維持には，（1）構造，位置，（2）透明性，（3）神経生理機能の保持が不可欠である．さらに隣接する網膜色素上皮と脈絡膜毛細血管が健常であることが必要不可欠であるため，いずれの組織の障害や恒常性低下も網膜萎縮への悪循環に陥ることになる．加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）は深刻な黄斑疾患であり，欧米における成人法的失明の主因であり，わが国でも近年増加傾向にある．AMDには，地図状萎縮（網膜視細胞，網膜色素上皮，脈絡膜毛細血管の萎縮）に至る萎縮型（drytype）と脈絡膜新生血管が網膜下または網膜色素上皮下に侵入する滲出型（wettype）がある．日本では欧米に比較して滲出型が多いとされるが，現在の治療のほとんどは脈絡膜新生血管を標的としたものであり，萎縮型に対しては他の遺伝性網膜変性疾患と同様，ほとんど治療の手立てがないことをまず念頭に置かなければならない．滲出型に対する治療においても決め手となる治療法がなく，外科療法，光線療法，薬物療法などさまざまな方法が乱立して試されている状態である．中心窩外の脈絡膜新生血管に対しては光凝固術が有効であると以前から認知されていたが，中心窩下新生血管に対しては手の施しようがなかった．薬物療法は，時期を問わず比較的容易にしかもくり返し施行できることが絶対的有利な点であり，インターフェロン（37）???＊TsutomuYasukawa：名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学〔別刷請求先〕安川力：〒467-8601名古屋市瑞穂区瑞穂町川澄1名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学特集●加齢黄斑変性の薬物治療あたらしい眼科24（3）：303～315，2007加齢黄斑変性：新しい薬物療法の可能性????????????????????????????????????????????????????????-????????????????????????????安川力＊———————————————————————-Page2???あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007らないだろう．では，より良い効果を発揮しうる新たな薬物療法の開発戦略とはどういうものだろうか？単純に考えると，（1）標的は従来通り，脈絡膜新生血管で，血管新生阻害薬の新たな候補を試してみるということになる．しかし，抗VEGF療法のような分子レベルで特異的にしかもメカニズムの要所を阻害する薬剤に勝ることができるであろうか．治療効果を上げる戦略としては，まず，（2）既存薬剤でも血管新生過程の別のレベルで効果を発揮するもの同士の併用療法で活路を見出せるかもしれない．一方，単独使用において既存の薬剤を上回る薬効を得るための製剤設計時の工夫としては，（3）VEGFへの親和性を高めて抗VEGF効果を増強した薬剤の開発，（4）ドラッグデリバリーシステム（drugdeliverysys-tem：DDS）を応用して薬効を上げると同時に副作用を改善することが手段にあげられる．しかし，脈絡膜新生血管を標的としていては，萎縮型の治療を放棄しているし，線維血管組織，滲出液，フィブリンや，血液が網膜下を占拠した時点で，多少なりとも網膜視細胞の萎縮が始まることを考えると，視力低下した症例の視力改善率が100％にはなりえないだろう．そこで，（5）脈絡膜新生血管発生以前の段階に目を向け，予防医学的立場で新たな薬物療法の可能性をさぐるか，または萎縮を防ぐための神経保護か，萎縮した神経の再生の可能性に目を向けるべきかもしれない．AMDは加齢に伴い誰もが発症しうる疾患である．本稿では，このようなAMD治療という困難に立ち向かうための新規薬剤開発の現状と将来の可能性について紹介する．I脈絡膜新生血管を標的とした薬物療法脈絡膜新生血管を標的とする薬物療法は，癌治療の分野における血管新生抑制の研究と関連して発展してきたが，癌治療ではおもに内服や静脈内注射などの全身投与が行われるので，当初は，インターフェロンやサリドマイドなどのようにAMDの治療においても全身投与が選択されたが，最近では，トリアムシノロン・アセトニド（ケナコルト?）やpegaptanib（Macugen?）の使用経験などで，頻回の硝子体内投与の手技自体の安全性がおおむね示されたこともあり，初めから脈絡膜新生血管治療を目的としたものも加わり新薬開発の波が押し寄せている．硝子体腔という閉鎖空間への薬物投与は滞留性の予測，投与量の設定が比較的容易で，投与した全量が全身へ移行したとしても全身投与の系で想定される血中薬物濃度に比較するとかなり少量であるので全身への副作用は問題となりにくい．世界的には，実に多くの薬剤の治験が行われている（表2）．新しく血管新生阻害作用を示す薬剤が見つかるたびに，癌治療の分野でまず臨床試験が行われる．ある程度，効果が見出せる場合，AMDの薬物療法へと転用される傾向がある．低侵襲という点では，点眼，内服，静（38）表1加齢黄斑変性の治療成績の比較薬物症例数投与量観察期間3段階以上視力改善（平均視力の変化＊）良好視力獲得率未治療（MARINAStudy）23812カ月5.0％（－10.4文字）10.9％（≧0.5）未治療（MARINAStudy）23824カ月3.8％（－14.9文字）5.9％（≧0.5）PDT（TAPStudy）40212カ月6.0％（－10文字）─PDT（ANCHORStudy）14312カ月5.6％（－9.5文字）2.8％（≧0.5）PDT（TAPStudy）31224カ月11.0％（－11文字）─PDT（TAPStudy）19360カ月10.0％（－11.5文字）─PDT（JATStudy）6412カ月20.0％（＋3.0文字）9％（＞0.5）Anecortaveacetate（Retaane?）26315mg12カ月──Pegaptanib（Macugen?）2940.3mg12カ月6.1％（－7文字）─Ranibizumab（Lucentis?）2380.3mg24カ月26.1％（＋5.4文字）34.5％（≧0.5）（MARINAStudy）2400.5mg24カ月33.3％（＋6.6文字）42.1％（≧0.5）Ranibizumab（Lucentis?）1400.3mg12カ月35.7％（＋8.5文字）31.4％（≧0.5）（ANCHORStudy）1390.5mg12カ月40.3％（＋11.3文字）38.6％（≧0.5）＊ETDRS視力表による（＋5文字が通常の視力表の1段階改善に相当）．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007???脈内投与，Tenon?下投与，硝子体内投与の順で望ましいものであるが，血液網膜関門をはじめとする眼球の特異性から，点眼ではほとんど薬剤が後眼部に到達しないし，内服，静脈内投与などの全身投与では，標的組織への十分量の薬物送達が困難であり，全身への副作用の問題があることは，インターフェロンやサリドマイドを使った治験から得た経験からもうかがえることである．このような知見を考慮した場合，最近のanecortaveace-tate（Retaane?），pegaptanib,ranibizumab（Lucentis?），bevacizumab（Avastin?）などの使用例のごとく，脂溶性薬剤であればTenon?下注射，水溶性薬剤であれば硝子体内注射が選択される傾向がある．薬剤の種類としては，ステロイドと抗VEGF療法が国内でも認可を控え，現状では最も優れた効果を示すものであり，新規薬剤の効果を判定するための基準となるであろう．今後は，これらの類似薬を中心に，血管内皮増殖抑制作用を示す合成新薬のほか，IL（インターロイキン）-2，TNF（腫瘍壊死因子）aなどの発現抑制または阻害する抗体その他の薬剤が試されていくであろう．また，特殊な薬物療法としては，遺伝子導入と最近注目されているsiRNA（smallinterferingRNA）を用いた治療の試みがある．1.新しい血管新生阻害薬癌治療の分野に加え，最近では血管新生に炎症細胞の関連が示唆されていることもあり関節リウマチなど炎症性疾患の分野で開発された薬剤がAMD治療の可能性を秘めていると考えられ，研究が進められている（表2）．それぞれ各製薬会社が威信をかけ開発している薬剤であり，より良いものが出現することを切に願う．一方，以前のインターフェロンにしても，サリドマイドにしても，動物実験レベルでは有効性が示され期待されたものであった．それが，いざ臨床試験が始まってみると，全身投与ではどうも十分な効果が得にくい．また，副作用が懸念されるということが明らかになった．したがって，同様の方法（動物実験など）で効果を示した後，臨床試験へと進んでいるか進もうとしている全身投与による低分子量の新規薬剤に関しては，悲観的に意見を述べるとすればどれも同じ結果に至る可能性が高い．（39）表2開発中の加齢黄斑変性の薬物療法薬物種類投与経路国内海外開発状況anecortaveacetate（Retaane?）ステロイドTenon?下PhaseI/II終了アメリカで認可pegaptanib（Macugen?）抗VEGF硝子体内PhaseI/II終了アメリカなどで認可ranibizumab（Lucentis?）抗VEGF硝子体内PhaseI/II終了アメリカ，スイスなどで認可bevacizumab（Avastin?）抗VEGF硝子体内直腸癌で治験中PhaseIII，アメリカで直腸癌に認可VEGF-trap抗VEGF硝子体内─PhaseII中bevasiranibsodium（Cand5）siRNA（VEGF産生抑制）硝子体内─PhaseII終了sirna-027siRNA（VEGF産生抑制）硝子体内─PhaseII中AdPEDF遺伝子導入（血管新生抑制）硝子体内─PhaseI終了AE-941（Neovastat）MMP阻害内服─PhaseII中，肺癌に治験中JSM6427抗インテグリン局所─PhaseI予定CGC-11047血管新生抑制結膜下─PhaseI中，固形癌，前立腺癌に治験中combretastatinA4phosphate血管新生抑制静脈内─PhaseII中（強度近視の脈絡膜新生血管）squalaminelactate（EVIZONTM）血管新生抑制静脈内─PhaseII終了genistein血管新生抑制内服─サプリメント（genistein＋vitaminD,E）mecamylamine（ATG003）血管新生抑制点眼─PhaseI中TG100801血管新生抑制，抗炎症点眼─PhaseI中?uocinoloneacetonide（Retisert?）ステロイド硝子体内インプラント─PhaseII終了rapamycin（Sirolimus）IL-2阻害内服，局所─PhaseII予定，PhaseI中daclizumab抗IL-2受容体静脈内─PhaseII予定in?iximab抗TNFa静脈内─PhaseII予定———————————————————————-Page4???あたらしい眼科Vol.24，No.3，20072.併用療法により活路を見出す薬剤単独使用では満足のいく効果を発揮できない薬剤でも，作用機序の違う薬剤を併用することによって，有効性を見出せる可能性はある．また，神経保護効果などプラスアルファの要素をもっている薬剤であれば使用意義があるかもしれない．このような薬剤では副作用が問題となりにくいことが前提である．臨床応用されている例としては，トリアムシノロンとPDTの併用による有効性が示されている（表3）．PDTは光線照射にベルテポルフィンが反応して活性酸素が生じるため，新生血管内皮の障害・閉塞に至る治療であるので，施行直後は炎症反応がむしろ増悪することは光干渉断層計（OCT）を用いた観察でも示されている8）．これをトリアムシノロンの併用により抑制するというのは理にかなっている．現在，ステロイドの併用に抗VEGF療法も加えた3種併用療法まで海外で臨床試験が行われている（表3）．ただ，PDT＋トリアムシノロン一つ取り上げてみても，トリアムシノロンの投与の時期は，PDTの1週間前，前日，直後と施設によりまちまちで，またTenon?下注射か硝子体内注射かという投与法と投与量に関して一定していない（表3）．このように，併用療法一つでもそのプロトコールに多様性が生じ，最善のものを評価していくのに時間を要することになる．さらに別の薬剤の組み合わせが存在するわけで，しばらく多岐にわたる治療が乱立して試される状況は避けられそうにない．3.抗VEGF療法の改善を狙った薬剤VEGFは，白血球の関与と血管透過性亢進を主体とする炎症反応においても，炎症，虚血に対する血管新生という現象においても大きな役割を演じているのは確かである．このVEGFを抑制する治療（抗VEGF療法）は透過性亢進や血管新生を抑制する最も直接的な手段であり，効果も他の薬剤より優れている．Ranibizumabとbevacizumabが眼科領域で多く用いられているが，違いは，ranibizumabがフラグメント抗体（Fab断片）であり分子量約48,000であるのに対し，bevacizumabはヒト化モノクローナル抗体IgG（免疫グロブリンG）で分子量約149,000である（表4）．分子量の違いのほか，ranibizumabのほうがbevacizumabより10倍VEGFへの親和性が高い．今後，これらの抗VEGF療（40）表3加齢黄斑変性の併用療法薬物症例数投与量観察期間3段階以上視力改善（平均視力の変化）良好視力獲得率PDT＋TA18425mg硝子体内9.7カ月─（＋6.1文字）─PDT＋TA4125mg硝子体内12カ月29.3％4125mg硝子体内24カ月31.7％PDT＋TA（名古屋市立大）1420mgTenon?下12カ月28.6％35.7％（≧0.5）PDT＋Lucentis?（FOCUSstudy）1620.5mg硝子体内12カ月24％薬物種類投与量投与経路海外開発状況PDT＋TAPDT＋ステロイド4mg硝子体内PhaseIII終了PDT＋TA（Kenalog?）PDT＋ステロイド4mg硝子体内PhaseII終了PDT＋TA（Kenalog?）＋Avastin?PDT＋ステロイド＋抗VEGF硝子体内PhaseII中PDT＋dexamethasone＋Lucentis?PDT＋ステロイド＋抗VEGF硝子体内PhaseII中PDT＋TAvsPDT＋Macugen?（VERITASstudy）PDT＋ステロイドまたは抗VEGF1,4mg；0.3mg硝子体内PhaseI/II中PDT＋Avastin?（SANAstudy）PDT＋抗VEGF5mg/kg静脈内PhaseI/II終了PDT＋Avastin?PDT＋抗VEGF2.5mg硝子体内PhaseII中PDT＋squalaminelactate（EVIZONTM）PDT＋血管新生抑制静脈内PhaseII中PDT＋celecoxibPDT＋抗炎症内服PhaseI/II予定Imatinibmesylate（Glivec?）＋Lucentis?抗PDGF＋抗VEGF400mg/day＋0.5mg内服＋硝子体内PhaseI中———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007???法に関しては，全身投与で用いるのか，硝子体内投与を行うのか，また，それぞれにおける使用頻度，濃度などは，薬剤の分子量とVEGFへの親和性の違いによって状況が変わってくる．VEGFへの親和性を大幅に向上させた薬剤にVEGFtrapがある（図1，表4）．Ranibi-zumabのさらに80倍の親和性をもつといわれ，現在，海外で癌やAMDに対して臨床試験中である．ただ，VEGFは生理的な血管新生にも重要な働きをしており，抗VEGF療法は，全身投与では高血圧が併発するほか，月経，創傷治癒，蛋白尿，骨形成，血栓・塞栓形成などへの影響が考えられ，虚血性心疾患のリスクのある場合などまれにしても心筋梗塞や脳梗塞による死亡例もあるようである．これらの理由で，眼科疾患への抗VEGF療法はおもに硝子体内投与により行われるが，投与量が少ないといっても眼内投与した薬物のほとんどは全身へ移行してくると考えられるので，分子量が大きく血中滞留性の高いbevacizumabやVEGFtrapなどでは特に，全身への影響についても念頭に置かねばならない．また，VEGFが神経保護作用も有していたり生理的にも不可欠であるため，はたして，抗VEGF療法の網膜毒性などは問題ではないか，長期的な有効性についての評価を待たねばならない．4.ドラッグデリバリーシステム（DDS）・遺伝子療法を応用した薬剤かつてのインターフェロン，サリドマイドの治験で有効性を得られなかったように，一般に低分子量薬剤は，全身投与では全身に均等に分布するため，標的となる脈絡膜新生血管組織に十分量薬剤を送達することが困難なため，大量かつ頻回投与を余儀なくされるが，それでは全身への副作用が問題となる（図2）．現在では，局所投与がおもに試される傾向にあるが，局所投与だけでなく（41）12345671234567R1D2R2D3R1D2R2D3VEGFR2（Flk-1）VEGFR1（Plt-1）VEGFtrapFc部図1VEGFtrapVEGF受容体であるVEGFR1の2nddomainとVEGFR2の3rddomainを抗体のFc断片に結合させたもので，VEGFに非常に高い親和性を示す．現在，海外でAMDに対して臨床試験が行われている．高分子薬剤③副作用軽減≪②ターゲティング＊①血中半減期延長腎臓肺/RES正常組織網膜脳新生血管炎症部位＝副作用大/効果少低分子量薬剤図2高分子の受動的ターゲティング特性通常の低分子量薬剤は尿中排泄率が高く全身に均一に分布するため，効果が得られにくく，副作用が問題となる．高分子は，①血中半減期が長く，②血管透過性亢進部位（血管新生・炎症部位）に送達（ターゲティング）されやすい．同時に③副作用軽減につながる．ただし，あまり巨大分子になると肺や細網内皮系（reticuloendothelialsystem：RES）に捕縛されやすい（＊）．表4抗VEGF療法の比較Avastin?Lucentis?VEGFtrapVEGFとの親和性（比）110800分子量149,00048,000Avastin?より低血中半減期20日3時間14～18日硝子体中半減期5.6日3.2日?問題点ILM透過不良？良好？良好？不良？全身からの排泄不良良好不良全身への影響あり？少ない？あり？価格安価高額高額？Fc部関連炎症あり？なしあり？———————————————————————-Page6???あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007全身投与における薬剤の使用性改善，つまり薬効を上げ，副作用を減らすための一つの手段が，DDSの応用である．DDSは大きくつぎの3つの範疇に分類される．（1）全身投与された薬剤が標的組織に優位に送達されることを目的とした薬物標的指向化（ドラッグターゲティング）．（2）局所投与において薬物を徐放させて薬効を持続させることを目的とした薬物放出制御（コントロールドリリース）．（3）薬剤の透過の改善．抗VEGF療法を越える新薬の開発は困難であると予測される．現在の薬剤の効果の限界を打破するには，これらの概念を取り入れた薬剤開発が不可欠かもしれない．a.全身投与の改善：ドラッグターゲティング療法ベルテポルフィンと光線を組み合わせたPDTも，血中のリポ蛋白というナノサイズの粒子中に移行したベルテポルフィンが新生血管組織周囲および新生血管の内皮細胞内へ集積する傾向と外部からの光線照射を巧みに組み合わせたターゲティング療法である．高分子が受動的に炎症や血管新生部位に効率よく送達されることは，実は，生体内で免疫反応のためBリンパ球が産出する免疫グロブリンで実践されている．IgGの分子量が149,000と，分子量数千から数万程度のサイトカインをはじめとする他のペプチド，蛋白質と比較して圧倒的な大きさをもっているのは意味があって，血中に循環する抗体は血中半減期が長く，血管透過性亢進している炎症部位で優位に血管外に出るため，抗体が効率よく炎症部位に送達される．このように液性免疫は生体による受動的ターゲティング療法なのである．ところで，癌組織や脈絡膜新生血管組織は，通常の血管新生や炎症部位と少し異なる特殊環境下にある．すなわち，透過性亢進した血管が存在するが周囲に高分子を回収するべきリンパ管が未熟または存在しないのである．したがって，抗体のような大きな分子は血管外に漏出した後，回収されにくく新生血管周囲に集積する傾向がある．これをenhancedpermeabilityandretentione?ect（EPR効果）とよぶ．ただし，分子量が大きすぎると，血液循環において，肝臓，脾臓などの細網内皮系や肺組織に回収される傾向があるので，EPR効果を得るために最適な分子量というものがあり，ポリエチレングリコール，デキストランや，ポリビニルアルコールなどの直鎖型の水溶性高分子の場合，分子量220,000ぐらいが最も効率よく集積効果が得られる．これらの水溶性高分子の生体適合性については，たとえばpegaptanibに安定化と眼内滞留性向上のため，ポリエチレングリコールが付加されている身近な例が示すように問題ないことは示されている．このような概念のもとで，筆者らは，血管新生阻害作用を示す低分子量薬剤のTNP-470と臨床応用がかなわなかったインターフェロンを高分子化し，家兎の脈絡膜新生血管モデルで効果を調べたところ，高分子化していない同一薬剤に比較し，脈絡膜新生血管組織への集積効果（EPR効果）と，より低容量，より少ない治療頻度で治療効果の向上を確認した（図3）9,10）．また，ミセル粒子が，EPR効果によりラットの脈絡膜新生血管モデルへ集積すると（42）ECADB高分子脈絡膜新生血管網膜色素上皮視細胞外節脈絡膜毛細血管板図3脈絡膜新生血管へのEPR効果家兎の脈絡膜新生血管モデルを作製し，脈絡膜新生血管を蛍光眼底造影（A,B）で確認後，蛍光色素標識高分子（A,C同一眼）と蛍光色素のみ（B,D同一眼）を静脈内投与24時間後に蛍光顕微鏡で観察を行うと（C,D），脈絡膜新生血管周囲には高分子が集積しているのがわかる．眼内にリンパ管が存在しないので，脈絡膜新生血管周囲に漏出した高分子は回収されにくく集積する傾向がある（EPR効果）（E）．（文献9から引用，改変）———————————————————————-Page7あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007???の報告もある11）．このEPR効果に基づく受動的ターゲティングという概念は元は癌治療の分野で提唱されたが，眼科領域に応用できる大きな可能性を秘めている．b.持続作用を期待：眼内インプラント局所投与において，薬物の局所滞留性を向上させることを目的としたDDSを，コントロールドリリースとよぶ（図4）．臨床応用されているものとしては，AIDS（後天性免疫不全症候群）などに合併するサイトメガロウイルス網膜炎に対してガンシクロビル徐放性非生体分解性インプラント（Vitrasert?）を代表として，同じ形状でフルオロシノロン・アセトニドを徐放するインプラント（Retisert?）もぶどう膜炎の治療に用いられ，最近では黄斑浮腫の治療のために臨床試験が進行中である．非分解性インプラントの最大の長所は，大量の薬剤を内部に封入しておけるので，数年にわたる徐放も可能であることと，薬剤の包む被膜（ポリビニルアルコールなど）の薬剤透過率と表面積で薬物徐放が制御できるので，非常に安定した放出が可能である．Retisert?自体のAMDへの臨床応用は進んでいないようであるが，今後，この形状のインプラントを用いてAMD治療の候補となる低分子量薬剤の徐放が試されるだろう．ただ，短所として，非分解性インプラントは薬剤放出が終了した後も眼内にインプラントが残留することと，薬剤による副作用の問題が顕著となりやすいということである．たとえば，Retisert?はステロイド徐放剤であり，インプラント移植症例の95％に白内障進行，60％に眼圧上昇を認め，34％に緑内障手術を要したという報告もされてきている．非分解性インプラントが生体内に残存するという欠点を考慮して，生体分解性インプラントの開発も始まっている．黄斑浮腫の治療のためのSK-0503（Posurdex?）はデキサメタゾン徐放性生体分解性インプラントで22ゲージの特殊インジェクターで眼内移植可能であり，米国でphaseIII，国内でもphaseI/II試験が進行中であり，基材となっているポリ乳酸・グリコール酸共重合体など生体分解性高分子の眼内投与の安全性は立証されており，今後，他の薬剤を用いたAMD治療のためのインプラント開発が進むと予想される．Pegaptanibの生体分解性高分子マイクロスフェアの開発も行われており，家兎実験で一度の投与で120日間の徐放効果が得られている．c.遺伝子導入療法：siRNAとAdPEDF遺伝子導入療法も前述のインプラントと同様，持続的な効果を期待できる治療法の一つで，ここ数年，注目されているのがsiRNAである．線虫において細胞内で二本鎖RNAがそれと相補的配列をもつmRNAを分解し蛋白発現を抑制することが報告され，これは2006年のノーベル医学生理学賞を受賞するほどの大きな発見と評価されている．というのも，後に，哺乳類などでも短い配列の二本鎖RNA（siRNA）によりこの現象を再現でき（43）図4眼内薬物放出制御（コントロールドリリース）システムの可能性動物実験レベルでは種々のコントロールドリリースシステムの開発が行われている．AMD以外の疾患ではあるものの，臨床応用されているもの（＊＊）や臨床試験の段階にあるもの（＊）もあり，今後，AMD治療にも応用されるであろう．———————————————————————-Page8???あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007ることが立証されたことにより（図5），実験レベルで遺伝子の制御が容易になり，分子生物学の分野の大きな発展に貢献したためである．実験レベルを超えて，最近，臨床応用，つまり特定の遺伝子を阻害する試みが始まっている．滲出型AMDに対しても，bevasiranibsodium（以前のCand5）とsirna-027というともにVEGFを標的としたsiRNAによる臨床試験が行われ，一定の治療効果と安全性が示されつつある．siRNAは，抗VEGF療法と異なり，すでに分泌されたVEGFの作用を阻害するのではなく，新たなVEGFやVEGF受容体の産生をおそらく持続的に抑制して作用を発揮するというものである．そのため，抗VEGF療法のような即効性はなく，数週間後に効果が現れてある程度持続的効果を発揮するらしい．1回の硝子体内投与で12週間CNVの増殖を阻止できたと報告されている．ただ，現状では問題点も多い．遺伝子治療の分野では，細胞内への遺伝子導入の障壁となる細胞膜通過という克服すべき問題がある．遺伝子導入率向上のために，ウイルスベクターを使用したり，安全面からウイルス由来の物質の使用を避けてリポソームなどの非ウイルス性ベクターの開発に関する研究分野が存在する．siRNAに関しても例外でなく，????????の実験ではリポフェクタミンなど陽電荷の試薬を併用することにより導入効率を上げて使用されるが，このような陽電荷試薬は細胞膜への影響力をもち，それは細胞毒性につながる要素でもある．臨床試験において，細胞内導入効率を上げる工夫がなされているか明示されていないが，ウイルス性ベクターを使用しない系でうまく臨床応用されている例が少ないことから，単純に硝子体内投与しても導入されない可能性が高い．Bevasira-nibに関しても220日目には全例，再治療を要したと報告されている．ウイルス性ベクターを使用した薬剤の臨床試験も進んでいる．色素上皮由来因子（pigmentepithelium-derivedfactor：PEDF）は抗血管新生作用を有するサイトカインであり，アデノウイルスベクターを用いPEDF遺伝子導入のために製剤化されたものがAd（GV）PEDF.11Dであり，現在，硝子体内投与でphaseIが終了し，安全性が確認されている（図5）．II加齢黄斑変性の発生機序と予防的薬物療法の可能性今後，あらゆる治療法の可能性を探ったところで，AMDが発症し視力が低下した時点で，良好な視力を取り戻すには限りあるものと思われる．また，日本のAMDはポリープ状脈絡膜血管症も含め滲出型が多いものの，地図状萎縮に至る萎縮型も混在しており，ますます治療が困難で無視できないものである．このように治療の限界を考慮して別の視点に立った場合，一つの可能性としては，すでに恒久的視力障害に至った眼に対する網膜再生や人工網膜の研究があげられる．このような研究の発展を期待したいものである．そして，もう一つは発症予防の可能性である．薬物療法開発のためには，従来のように脈絡膜新生血管を標的とする場合でも血管新生のメカニズムの解明が重要で新しい知見が得られれば新しい薬剤開発の可能性が広がる．同様に，AMDの予防を考えるのであれば，AMDのメカニズムについて理解する必要があるが，いまだ多くのことがわかっていない．しかし，最近ではリポフスチン由来の自発蛍光やドルーゼン形成とAlzheimer病の類似性，補体の関与など，いくつかの鍵となる知見が得られ，病態解明に向けて前進しているのは間違いない．（44）図5遺伝子導入療法の可能性VEGF発現を抑制するsiRNAと，アデノウイルスベクターによるPEDFを発現する遺伝子の導入療法が開発中である．短い二本鎖RNAは細胞内でRNA-inducedsilencingcomplex（RISC）（RNA誘導サイレンシング誘導体）を形成して（②），相補配列のmRNAを特異的に分解する（③）．臨床応用では細胞内導入が問題点である（①）．ウイルスベクターによる遺伝子導入（AdPEDF）siRNA導入（bevasiranib,sirna-027）短い二本鎖RNA①細胞内移行②RISC形成③特定RNA分解mRNA①細胞内導入②mRNA発現③蛋白発現（分泌）———————————————————————-Page9あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007???1.軟性ドルーゼン生成・網膜色素上皮?離AMD発症の原因を考えていくと，ドルーゼンや網膜色素上皮の色素異常が前駆症状であることは統計的に確かであるので，ドルーゼンはAMDの発症にかかわっている可能性がある．そこで，レーザー凝固でドルーゼンを消失させることでAMD発症の予防が可能かどうか臨床試験が行われていたが，無効であるという結果が出ている12）．原因として考えられることは，レーザー凝固自体で効果的にドルーゼンを消失させることができなかったことと，ドルーゼンの存在自体が直接の危険因子ではない可能性があるということである．臨床的にはドルーゼンや色素上皮異常が出現して初めて眼科医の目で確認できるが，実のところ，Bruch膜のびまん性肥厚が基盤として存在している．ドルーゼンが直接原因でないと考えると，加齢現象としてその上流に位置するBruch膜の肥厚に目を向けることとなる．2.（硬性）ドルーゼン生成と補体の関与欧米ではアイバンクの眼球を用いての加齢眼の免疫組織学的検討が容易で，加齢眼にしばしば認めるドルーゼンに関して，Andersonらを中心に精力的に研究が行われてきた．そして，まず，ドルーゼン内にビトロネクチン，apoE，アミロイドb，免疫グロブリン，補体C3，C5b-9複合体などの蛋白質の存在や，マクロファージ，樹状細胞など炎症系細胞をときに認めることなど，Alzheimer病における老人斑や動脈硬化における粥状硬化の部位と多くの共通点を認めたため，発生機序に関しても類似しているのではないかと推測されている．ドルーゼン形成を若年性に認める2型膜性増殖性糸球体腎炎という疾患があるが，その原因遺伝子は補体H因子の異常であると考えられていること，また，AMDのドルーゼンにもH因子を認めることから，米国でAMDの患者の遺伝子を調査し対照群と比較したところ，H因子の遺伝子多型が見出された13）．後に国内のAMDへのH因子の関与は少ないことがわかった14）が，補体を中心とした炎症反応がAMD発症の原因として認識されつつある（図6）．今後，補体の活性を阻害する物質などの効果について検討されることが予想される．しかし，一つ注意すべきことは，ドルーゼンの生成機序にまでHagemanの仮説15）のように炎症反応の関与が提唱され，もっとものように世界で認識されているものの，ドルーゼン発生と炎症反応の因果関係に関してはどちらが原因でどちらが結果であるのか立証する証拠は何もないということである．数年前に，Alzheimer病の老人斑にアミロイドβの沈着を認めることから，アミロイドβに対するワクチン療法の開発が進み，Alzheimer病モデルマウスを使用した実験で老人斑の消失が確認され，臨床試験が行われたが効果は認めるものの症例の6％と高率に髄膜脳炎を併発したため開発中止に至った16）．この失敗（45）図6補体とドルーゼン補体C3,C5b-9,H因子などをドルーゼン周辺に認める．H因子は補体の活性化に抑制的に働く．炎症反応が脈絡膜新生血管を誘導するのは明らかである．しかし，ドルーゼンと補体を含めた炎症反応のいずれが原因でいずれが結果であるか明らかではない（①，②）．H子因H因子3C9-b5C網膜色素上皮視細胞外節Bruch膜脈絡膜毛細血管ドルーゼン3C+B因子→b3C→9-b5C)CAM(→症炎a5Ca3C→生新管血D子因制抑性活離遊化性活H因子離遊化性活体補FGEV成生ンゼールド生新管血膜絡脈①②化性活体補———————————————————————-Page10???あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007は，老人斑への炎症反応は老人斑消失の方向へ誘導するが病的な炎症をひき起こしうるとも解釈できる．したがって，ドルーゼンにかかわる炎症反応の証拠も，ドルーゼンを除去するための生体の炎症反応であり，その病的段階として炎症反応としての脈絡膜血管新生が位置すると考えるほうがむしろ自然であるように思われる．したがって，今後，補体を初めとした免疫反応の抑制を目指した研究が行われた場合，確かに脈絡膜新生血管発生を抑制できても，ドルーゼンその他の沈着物の排除が妨げられ沈着が進み，萎縮型に至る症例が増す可能性がある．ただ，これらはすべて憶測であり，研究結果が示されるのを待つべきであろう．3.Bruch膜の肥厚（脂質沈着）Bruch膜の肥厚は30歳ぐらいの頃から認めるようになり（図7），その後，加齢とともに直線的に増悪してくる．仮に，ドルーゼンが出現する基盤としてBruch膜の肥厚の存在が必要条件であると考え，肥厚がさらに顕著になることが，AMD発症の発症条件の一つと考えると，ドルーゼンがAMD発症の直接要因ではなく，すべてのAMDにおいてドルーゼンを認めるわけでないことも説明できる．そこでBruch膜肥厚を防ぐことができれば予防につながるかもしれない．最近，肝臓でのみ産生されるとされてきたapoB-100という蛋白質を含む大型のリポ蛋白を網膜色素上皮が基底膜側に放出していることが，Curcioらのアイバンクの眼球を用いた研究から明らかになっている．そこで，網膜色素上皮は小腸上皮と類似の環境にあると考えることができる（図8）．すなわち，小腸が食事から消化吸収された栄養素と，特に脂質をカイロミクロンとして小腸リンパ管内に放出しているのに対し，網膜色素上皮は日々視細胞外節を貪食してリポ蛋白としてBruch膜を超えて脈絡膜血管に向けて放出しているものと考えられる．Bruch膜に蓄積する脂質は多くはこの網膜色素上皮が産生するリポ蛋白由来と考えられるが，高脂血症が基盤にあると高密度リポ蛋白（HDL）を介した中性脂肪の回収率が下がり蓄積速度が増すと考えられるため，蓄積しにくい魚由来の脂質が良いとか，高脂血症の改善が予防につながる可能性が出てくるのだと推測する17）．実際，血中コレステロールと脈絡膜新生血管の関連や，スタチン（高脂血症改善薬）摂取や魚摂取により滲出型AMDの発症が予防できるという報告もある18,19）．その後，スタチン摂取は無効であったという追試もあり20），議論の余地が残るが予防治療として注目される．では，Bruch膜肥厚は肥満に関係なく加齢とともに30歳ぐらいから直線的増加を見せるが，肥厚開始のスイッチが何故30歳ぐらいに入るのか？その疑問を解く鍵は，リポフスチンである可能性がある．（46）④AMD③AMD前駆期②Bruch膜肥厚①リポフスチン蓄積1009080706050403020100②④③①脂質沈着リポフスチン蓄積脈絡膜新生血管ドルーゼン程度・頻度図7リポフスチン，Bruch膜肥厚，AMD前駆症状，AMDの関係リポフスチンは生後まもなく網膜色素上皮細胞内に頭頂側から蓄積を始め，30歳ぐらいには基底側にまで占拠するようになる（①）．そのころから，Bruch膜への脂質沈着が顕在化し，加齢とともに肥厚してくる（②）．その後，加齢が進むにつれ，ドルーゼン，色素異常などのAMD前駆症状（③），そしてAMD（④）の順に発症率が増加する．図8網膜色素上皮と小腸の類似性小腸は食事から消化吸収した脂質をリポ蛋白（カイロミクロン）として小腸リンパ管に放出する．網膜色素上皮は視細胞外節を貪食，処理した後，超低比重リポ蛋白（VLDL）よりやや大きいリポ蛋白をBruch膜を超えて脈絡膜側に放出していると考えられる．Bruch膜への脂質沈着はリポフスチン蓄積が関与している可能性がある．小腸リポ蛋白（カイロミクロン）小腸上皮小腸リンパ消化・吸収食物（脂質）網膜色素上皮Bruch膜脈絡膜血管リポ蛋白網膜色素上皮貪食・消化視細胞外節リポフスチン蓄積———————————————————————-Page11あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007???4.網膜色素上皮細胞内のリポフスチン蓄積リポフスチンは生体において加齢とともにさまざまな臓器で出現する顆粒状沈着物である．リポフスチンは，蛋白質，脂質，その他の分子が糖化や酸化といった修飾を受けた混合物からなる顆粒で，網膜色素上皮細胞内に蓄積するリポフスチンの場合，多くは視細胞外節由来と考えられる．もともと，視細胞は光線および高酸素曝露により酸化反応を受けやすい環境下にある．酸化産物や糖酸化産物は一般にライソゾームの消化酵素に抵抗するため，網膜色素上皮細胞内に滞り，これがリポフスチン沈着の原因であると考えられる．実際，生後すぐにリポフスチンは蓄積し始める．網膜色素上皮細胞内に頭頂側から蓄積して30歳ぐらいには基底部側まで細胞質内をリポフスチンが占拠するようになる（図7）．蓄積したリポフスチンの運命についてはわかっていないが，高齢者でリポフスチンと同じ黄金色の自発蛍光をBruch膜に認めるようになり21），また，成分のほとんどは不溶性であることがわかっている22）．したがって，30歳以降，リポフスチンがBruch膜側に消化不良な断片のまま排泄されるものと考えられる．この時期からBruch膜への脂質沈着が始まるので，Bruch膜や網膜色素上皮基底部に存在するリポフスチンがリポ蛋白の生理的な放出機能を障害した結果，脂質の停滞につながるのではないだろうか．筆者らは糖酸化作用を利用して作製した模擬リポフスチンを家兎の網膜下に注入して網膜色素上皮の貪食作用によってリポフスチンが網膜色素上皮細胞内に蓄積したモデルを作製したところ，全例，ドルーゼンの生成と，一部に1型脈絡膜新生血管の発生を認めた（投稿中）（図9）．このことから，リポフスチン蓄積がドルーゼン生成やAMD発症の要因となっている可能性が示唆される．このような観点に立てば，リポフスチン沈着を防ぐ，または遅らせることが，Bruch膜への脂質沈着という加齢変化を防ぎ，その先のAMD発症を予防できる可能性がみえてくる．抗酸化作用と拮抗しうる喫煙がAMDの危険因子であることや，ビタミンC，E，アントシアニン，ポリフェノールなど抗酸化剤の摂取や，ルテイン・ゼアキサンチンなどの黄斑色素の摂取がAMD予防につながる可能性は，脈絡膜新生血管発症というAMDの最終段階への影響だけでなく，光線と酸素曝露により視細胞周辺で日々生じる酸化ストレスの存在から（47）図9家兎リポフスチン蓄積モデルとドルーゼン最終糖化産物（advancedglycationendproduct：AGE）よりなる模擬リポフスチン微粒子を家兎網膜下に注入することにより，網膜色素上皮内リポフスチン蓄積モデルを作製すると，高率にドルーゼン（矢印）が生成され，リポフスチンとドルーゼンの関与が示唆される．図10自発蛍光，A2E，リポフスチンの関係ロドプシンサイクルのうち，all-?????-retinalとethanolamineがシッフ塩基を形成する．多くは，ABCA4を介して，ロドプシンサイクルに回収されるが，一部，さらに反応が進みA2Eが形成される．A2Eは光線曝露などにより，さらにライソゾーム内での糖化，酸化反応の進行，リポフスチン形成に関与しているようである．蓄積したリポフスチンは自発蛍光を発する．ンシプオンシプドロlaniter-sic-11laniter-snart-llaレチノイドサイクル4ACBA基塩フッシE2AEP2A,どな,EGA物産化酸素酸，線光(酸化ストレス）リポフスチン食貪節外網膜色素上皮視細胞外節PE,E視細胞外節蓄積・自発蛍光PE,E———————————————————————-Page12???あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007説明できるものと考える．また，リポフスチン生成過程を直接抑制する試薬などの開発を期待したい．ただ，このように加齢変化は生後すぐに始まるものであり，喫煙歴もあるとか，大型のドルーゼンを認めるなどBruch膜肥厚がすでに顕著であろうと考えられる時点で，上記の抗酸化に努めてもAMD発症を免れない場合も多いと思われる．そこで，生成したリポフスチンを分解するなどによってBruch膜を若返らせることができれば理想である．リポフスチンに関するその他のキーワードとして，自発蛍光とA2Eがある（図10）．前述のごとく，リポフスチンは黄金色の自発蛍光を発しているがこれも糖化や酸化産物の特徴である．HeidelbergRetinaAngiograph（HRA）によって眼底の自発蛍光の測定が容易になったが，地図状萎縮の拡大部位で萎縮に先行して自発蛍光の増強が観察できるとか23），加齢眼においてさまざまな異常自発蛍光を呈する場合があり24），AMD発症との関連が示唆されている．A2Eは糖酸化反応の第一段階でもあるアルデヒドとアミノ基がシッフ塩基を形成という過程を経て，アルデヒドであるロドプシン由来のall-?????-retinal2分子（A2）と視細胞の細胞膜のリン脂質（フォスファチジルエタノールアミン）由来のエタノールアミン1分子（E）が化学結合した産物であり，リポフスチンの多様な構成成分の一つである．リポフスチンの構成成分として抽出が容易であったため同定され精力的に研究されている．ライソゾーム膜を破壊する界面活性剤としての効果や，光線曝露に反応して産生されるフリーラジカルが，リポフスチンの糖化・酸化反応を進行させ不溶化に影響しているほか，網膜色素上皮へのストレスとなっている可能性が報告されている25,26）．ただ，A2Eは，すべてのリポフスチンに優位に存在するというわけでなく，また，Stargardt病における原因遺伝子がABCA4であり，著明にA2Eが蓄積する疾患であるが，病態は黄斑ジストロフィであり，一般にドルーゼンやその他のAMDの病態とは異なることから，A2Eを前面に押し出した研究には無理があるように思われるが，A2E産生を抑制する薬剤が開発されれば，Star-gardt病の治療薬となる可能性がある他，リポフスチンの不溶化を抑えてAMD予防に結びつくかもしれない．おわりにPDTに始まり，最近の抗VEGF療法を中心として，AMD治療の道も開けてきた．ただ，AMDのメカニズムや神経再生の可能性について未知の部分が多いなか，まだまだ薬剤開発の道は険しい．悲観的になるということではなく，現実を冷静に見つめると，AMDは発症してしまうとqualityoflife（QOL）を保つに十分な視力を維持できるのは約3人に1人とまだまだ厳しい状況である．両眼発症は約20％であるので，何としても一方の眼だけでも発症させないという目標をもって日々の診療を行いたい．このような観点で，片眼発症した患者はもちろんであるが，AMDの前駆症状である大型ドルーゼンや色素上皮のむらを認めたら，「発症してからではむずかしい，予防が大切です」というアドバイスを眼科医すべてに心掛けていただきたい．患者は発症してしまった眼の視力低下を嘆き，医師に何とかして欲しいとすがって当然である．決して諦めず治療を受けるよう促すのはもちろん重要である．しかし，それ以上にもう一方の眼を守る努力が大切であることをまず医師が認識していなくてはならない．患者の治療の申し出に，「では大きな病院を紹介しましょう」「では最新の薬物療法に期待してみましょう」だけでは，この疾患の本質が見えていないように思われる．QOL保持の観点で患者の将来をまず配慮するべきである．わが国においては喫煙が最大の危険因子であるから，何としても患者本人が納得して禁煙する方向にもっていけるよう促すことがまず大切である．仮に約250人の喫煙者を禁煙させることができれば1人のAMD発症を予防できることになる．喫煙以外でもエビデンスの有無も含めた危険因子の情報と予防のための生活指導をできるだけ早期に行っていきたいものである．不幸にも両眼発症してしまった場合は，治療に全力を尽くすのはもちろんであるが，ロービジョンケアについても念頭におくべきである．以上，AMD治療の将来は決して暗いものではない．今後の薬物療法の発展を期待したいものである．また，同時に，一般眼科医の患者本位の地道な診療が実は最大の予防効果を発揮しうることを忘れてはならない．（48）———————————————————————-Page13あたらしい眼科Vol.24，No.3，2007???文献1）PharmacologicalTherapyforMacularDegenerationStudyGroup：Interferonalfa-2aisine?ectiveforpatientswithchoroidalneovascularizationsecondarytoage-relatedmaculardegeneration.Resultsofaprospectiverandom-izedplacebo-controlledclinicaltrial.???????????????115：865-872,19972）IpM,GorinMB：Recurrenceofachoroidalneovascularmembraneinapatientwithpunctateinnerchoroidopathytreatedwithdailydosesofthalidomide.?????????????????122：594-595,19963）AisenbreyS,LafautB,SzurmanPetal：Maculartranslo-cationwith360degreeretinotomyinthetreatmentifexudativemaculardegeneration.Functionalandangio-graphicresults.?????????????99：164-170,20024）BlumenkranzMS,BresslerNM,BresslerSBetal：Treat-mentofAge-RelatedMacularDegenerationwithPhoto-dynamicTherapy（TAP）StudyGroup：Vertepor?nther-apyforsubfovealchoroidalneovascularizationinage-relatedmaculardegeneration：three-yearresultsofanopen-labelextensionof2randomizedclinicaltrials─TAPReportno.5.???????????????120：1307-1314,20025）JapaneseAge-RelatedMacularDegenerationTrial（JAT）StudyGroup：Japaneseage-relatedmaculardegenerationtrial：1-yearresultsofphotodynamictherapywithvertepor?ninJapanesepatientswithsubfovealchoroidalneovascularizationsecondarytoage-relatedmaculardegeneration.???????????????136：1049-1061,20036）RosenfeldPJ,BrownDM,HeierJSetal：MARINAStudyGroup：Ranibizumabforneovascularage-relatedmaculardegeneration.????????????355：1419-1431,20067）BrownDM,KaiserPK,MichelsMetal：ANCHORStudyGroup：Ranibizumabversusvertepor?nforneovascularage-relatedmaculardegeneration.?????????????355：1432-1444,20068）MennelS,MeyerCH,EggarterFetal：Transientserousretinaldetachmentinclassicandoccultchoroidalneovas-cularizationafterphotodynamictherapy.?????????????????140：758-760,20059）YasukawaT,KimuraH,TabataYetal：Targeteddeliv-eryofanti-angiogenicagentTNP-470usingwater-solu-blepolymerinthetreatmentofchoroidalneovasculariza-tion.??????????????????????????40：2690-2696,199910）YasukawaT,KimuraH,TabataYetal：Targetingofinterferontochoroidalneovascularizationbyuseofdex-tranandmetalcoordination.??????????????????????????43：842-848,200211）IdetaR,YanagiY,TamakiYetal：E?ectiveaccumula-tionofpolyioncomplexmicelletoexperimentalchoroidalneovascularizationinrats.?????????557：21-25,200412）ComplicationsofAge-RelatedMacularDegenerationPre-ventionTrialResearchGroup：Lasertreatmentinpatientswithbilaterallargedrusen：thecomplicationsofage-relatedmaculardegenerationpreventiontrial.???????????????113：1974-1986,200613）HagemanGS,AndersonDH,JohnsonLVetal：Acom-monhaplotypeinthecomplementregulatorygenefactorH（HF1/CFH）predisposesindividualstoage-relatedmac-ulardegeneration.??????????????????????102：7227-7232,200514）OkamotoH,UmedaS,ObazawaMetal：ComplementfactorHpolymorphismsinJapanesepopulationwithage-relatedmaculardegeneration.???????12：156-158,200615）HagemanGS,LuthertPJ,VictorChongNHetal：Anintegratedhypothesisthatconsidersdrusenasbiomarkersofimmune-mediatedprocessesattheRPE-Bruch?smem-braneinterfaceinagingandage-relatedmaculardegen-eration.??????????????????20：705-732,200116）OrgogozoJM,GilmanS,DartiguesJFetal：SubacutemeningoencephalitisinasubsetofpatientswithADafterAbeta42immunization.?????????61：46-54,200317）TheEyeDiseaseCase-ControlStudyGroup：Riskfactorsforneovascularage-relatedmaculardegeneration.???????????????110：1701-1708,199218）HallNF,GaleCR,SyddallHetal：Riskofmaculardegen-erationinusersofstatins：crosssectionalstudy.????????323：375-376,200119）SeddonJM,GeorgeS,RosnerB：Cigarettesmoking,?shconsumption,omega-3fattyacidintake,andassociationswithage-relatedmaculardegeneration：theUSTwinStudyofAge-RelatedMacularDegeneration.????????????????124：995-1001,200620）McGwinGJr,ModjarradK,HallTAetal：3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeareductaseinhibitorsandthepresenceofage-relatedmaculardegenerationintheCar-diovascularHealthStudy.???????????????124：33-37,200621）OkuboA,RosaRHJr,BunceCVetal：TherelationshipsofagechangesinretinalpigmentepitheliumandBruch?smembrane.??????????????????????????40：443-449,199922）SparrowJR,BoultonM：RPElipofuscinanditsroleinretinalpathobiology.???????????80：595-606,200523）HolzFG,BellmanC,StaudtSetal：Fundusauto?uores-cenceanddevelopmentofgeographicatrophyinage-relatedmaculardegeneration.??????????????????????????42：1051-1056,200124）BindewaldA,BirdAC,DandekarSSetal：Classi?cationoffundusauto?uorescencepatternsinearlyage-relatedmaculardisease.??????????????????????????46：3309-3314,200525）LambLE,SimonJD：A2E：acomponentofocularlipo-fuscin.???????????????????79：127-136,200426）ZhouJ,CaiB,JangYPetal：Mechanismsfortheinduc-tionofHNE-MDA-andAGE-adducts,RAGEandVEGFinretinalpigmentepithelialcells.???????????80：567-58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