———————————————————————-Page10910-1810/08/\100/頁/JCLSはじめにコンタクトレンズ(CL)装用者にみられる角膜感染症は“CL関連角膜感染症”とよばれることが多くなった.CLの素材が進歩し,1日使い捨てCLの普及もあり角膜感染症は減っても不思議でないが,現実は逆の方向に動いているようである.以前はまれな病気であったアカントアメーバ角膜炎もCL装用の合併症として普通の病気となってしまった感もある.本稿ではCL関連角膜感染症の現状を振り返り,感染症の観点から現在のCLケアを考え直してみたいと思う.ICL関連角膜感染症の現状2003年の1年間,日本全国の24施設において感染性角膜炎の動向を把握する目的で全国サーベイランスが行われた1).これによると感染性角膜炎の年齢分布は20歳代と60歳代を二つのピークとする二峰性を示していた(図1).さらに20歳代を中心とした最初のピークのほとんどがCL装用者であった.CLがまだ普及していない頃には感染性角膜炎は高齢者の疾患であったようであるが,CL装用という要因一つで若年層の大きなピークを形成するまでに至っていることがわかる.図2はCLの種類と検出菌の関係について示したものである.従来型のソフトコンタクトレンズ(SCL)および2週間交換などの頻回交換ソフトコンタクトレンズ(FRSCL)ではグラム陰性桿菌が検出菌として特に頻度が高いことがわかる.すなわち,装用したSCLをはずし,洗浄・(51)955osiiono感7910295感特集●コンタクトレンズ・ここが知りたいあたらしい眼科25(7):955960,2008コンタクトレンズの角膜感染症予防法PreventionofCornealInfectionWithContactLensWear宇野敏彦*装用(-):CL装用(+)症例数0~910代20代30代40代50代60代70代80代90代図1感染性角膜炎の年齢分布とコンタクトレンズ装用の有無(文献1より一部改変):検出されず:真菌・アメーバ:その他:グラム陰性桿菌:グラム陽性球菌50454035302520151050症例数FRSCLDSCLHCLSCL(従来型)治療用SCL図2コンタクトレンズの種類と起炎菌(文献1より一部改変)———————————————————————-Page2956あたらしい眼科Vol.25,No.7,2008(52)CNS,P.aeruginosa,Serratiaspp.の3菌種がいわば三大起炎菌であるということである.IICL関連角膜感染症の発症機序前項で述べたように洗浄・保存ののち再装着をするSCL装用者における感染性角膜炎の起炎菌にはグラム陰性桿菌,すなわちP.aeruginosaおよびSerratiaspp.の2菌種の感染が多い.この2菌種は洗面所などの水周りを発端とする院内感染でも問題となっている環境菌である.家庭においてもCLケアを行う洗面所がこれらの菌に汚染され,手指を介してCL,CLケースあるいはMPS(マルチパーパスソルーション,multi-purposesolution)に付着あるいは混入し,角膜の微細な上皮障害部分から感染が成立すると考えるのが妥当であろう.GorlinらはhydrogellensにS.epidermidisよりもP.aeruginosaが圧倒的に付着しやいと報告している3)が,菌種によるCLへの接着性の違いも関係しているのかもしれない.一方,洗浄・保存を行わないdisposableSCL(おもに1daydisposable)ではグラム陰性桿菌とともにCNSが起炎菌に比率として高くなる.これはCNSが結膜常在菌の代表であることを反映しているものと考えられる.すなわち新品で清潔であるdisposableSCLを装着しているものの,元々常在菌として存在していたCNSが角膜上皮障害を誘因として感染に至るという図式である.もちろん装着時にCLに触れた手指を介して,あるいはdisposableであることを守らずに再装用を行ってしまい,環境菌である緑膿菌などが持ち込まれるという可能性も少なくはないであろう.昨今アカントアメーバ角膜炎症例の急増が問題となっている4).アカントアメーバは川や沼,公園の砂場さらには家庭の洗面所など身の回りの環境に普遍的に存在しうるものである.グラム陰性桿菌を中心とした菌によって汚染されたCLに,細菌を餌として生きているアカントアメーバが付着するという図式が成り立つように思える.事実,清潔なhydrogellensよりもP.aeruginosaで汚染されたhydrogellensのほうがアカントアメーバの付着性が高いという結果3)も報告されている.保存・再装着をくり返すSCLの装用者ではグラム陰性桿菌に注意する必要がある.一方,同じSCLでもdis-posableSCL(DSCL,ほとんどが1日使い捨てのものと思われる)の装用者ではグラム陽性球菌が検出菌の主体であった.Bourcierらも感染性角膜炎の原因と起炎菌の関係を考察している2).表1は検討した全症例およびCL装用者の検出菌の内訳である.全症例での検討ではグラム陰性桿菌は全体の検出菌の16.4%を占めていたが,CL装用者に限ると30.5%と高率であった.またCL装用者の起炎菌のうちグラム陽性球菌50株のうち47株(94%)がcoagulasenegativeStaphylococcus(CNS),グラム陰性桿菌29株はPseudomonas(P.)aeruginosaとSerra-tiaspp.の2株のみで占められていた.このようにCL関連角膜感染症の起炎菌は次の2点で通常の角膜感染症の起炎菌と大きく異なっていることがわかる.1点目はグラム陰性桿菌の比率が高いことであり,2点目は表1感染性角膜炎の起炎菌細菌名コンタクトレンズ装用者のみ全症例グラム陽性球菌Staphylococcusaureus216CoagulasenegativeShaphylococcus47100StreptococcuspneumoniaeOtherStreptococcusspp.小計グラム陰性球菌Moraxellaspp.グラム陽性桿菌Corynebacteriumspp.PropionibacteriumacnesActinomyces小計グラム陰性桿菌PseudomonasaeruginosaProteusspp.Klebsiellaspp.Serratiaspp.小計角膜擦過物培養陽性1050(52.6%)0(0%)0114116(16.8%)18001129(30.5%)150712135(65.2%)1(0.3%)531137(17.9%)21201134(16.4%)306(文献2のtable2を改変して使用,原典ではコンタクトレンズ装用者以外に眼表面疾患,その他の原因についても記載されている.)———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25,No.7,2008957(53)“勝利を収めている”ことは感染症の立場からみると悲しい歴史でもある.2.MPSの消毒効果多種類のMPSが販売されており,その組成も複雑で眼科医にとっては理解しがたいところが多い.また欧米と同じ商品名であっても中心となる消毒剤の組成も含めて異なっていることもあり,海外の文献を参考にする場合,十分注意する必要がある.MPSの消毒効果は国際標準化機構(InternationalOrganizationforStandardization:ISO)14729のstandalonetestが汎用されている(図3).これは3種類の細菌(Staphylococcusaureus,P.aeruginosa,Serratiamarcescens)および2種類の真菌(Candidaalbicans,Fusariumsolani)の“減菌”効果を判定しMPSとしての認可を与えるものである.Standalonetestの第一基準では3種の細菌のlogreductionが3以上,すなわち1/1,000以下に減菌し,2種の真菌を1/10以下に減菌することが求められている.しかし第一基準が満たされていない場合でも,別に第二基準として真菌であれば増加さえしなければ基準を満たしうる可能性が残されている.MPSの消毒効果という観点のみからみるとかなり甘い基準といわざるをえない.しかも昨今問題となっているアカントアメーバはstandalonetestの対象外である.MPSに含まれる消毒剤は塩酸ポリヘキサニド(poly-hexametylenebiguanide:PHMB)と塩化ポリドロニウIIICL関連感染性角膜炎を減らすにはどうすればいいのか?1.洗浄・保存液の歴史歴史的にみるとSCLの消毒といえば煮沸消毒からはじまっている.これは消毒効果が高く,感染症の立場からみると望ましい方法であったが,レンズの劣化を促進したり,熱で変性した汚れがCLに固着するといった問題があった.その後過酸化水素を使用するタイプが普及するようになった.これも本来,消毒効果の高い方法であるが,中和操作が必須である.中和操作を忘れると角膜びらんなどの合併症を起こすため,最近では消毒開始とともに中和もはじまるタイプがほとんどとなった.しかしこれは消毒不十分のまま中和が完了してしまうというリスクも伴っており,感染症予防の観点からみるとデメリットがある.最近のSCLケアの主流は言うまでもなくMPSである.1つの液で洗浄・すすぎ・消毒・保存ができる利便性が大きく,この市場を席巻した感もある.しかしそのまま眼に装着できることが求められるため,消毒効果は煮沸や過酸化水素を用いた方法よりも劣るといわざるを得ない.このようにみてみるとCLの洗浄・保存液の歴史は消毒効果と利便性のせめぎあいであることがわかる.しかも利便性を求める動きが最終的にこすり洗い試験Regimentest第一基準第二基準未認可認可認可対象:細菌3種+真菌2種????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????すべての細菌を3log減らすすべての真菌を1log減らす細菌3菌種合計で5log減らす(各細菌最低1log減らす)真菌増加させず図3Standalonetest(スタンドアローンテスト)の概念図■語解説(スタンドアローンテスト)第一基準:3種類の細菌(Staphylococcusaureus,P.aeruginosa,Serratiamarcescens)および2種類の真菌(Candidaalbicans,Fusariumsolani)と溶液を使用し,指示された浸漬時間中に各細菌を3log(99.9%)以上減少させ,各真菌を1log(90.0%)以上減少させる必要がある.これに適合すればmulti-purposedisinfectingsolution(MPDS)と表示することが可能となる.第二基準:上記の3細菌を少なくとも1log減少させ,3細菌合計で5log減少させる必要がある.さらに上記2真菌を浸漬時間中に静菌状態に保つ必要がある.Regimentest:Standalonetestの第二基準をクリアした製品に行われる試験である.Standalonetestに採用されている細菌および真菌を付着させたCLを作製し,製品に記載されているケア方法で処理して,菌量が5log減少することを実証する.———————————————————————-Page4958あたらしい眼科Vol.25,No.7,2008(54)付着性について検討し,初期のものでアメーバが付着しやすいことを報告している9).さらにアメーバの付着性の低いものであっても装用後の汚れのついたSCLではアメーバの付着性が増すことも報告している.Santosらは表皮ブドウ球菌を付着させたCLを流れのあるチェンバーに入れ,菌がどの程度消失しているか,すなわち“はがれやすさ”を検討している10).これまでCLの特徴といえば装用感,乾燥感の軽減,酸素透過性などで語られることが多かったが,上記のように微生物汚染のしにくさにも注目すべきであると思われる.感染リスクをより低くするという観点でCLの開発が行われることを切望する.角膜感染症を発症した症例のCLケースをみると非常に汚れているのに驚かされることが少なくない.自験例でもケース内に残っていたMPSに多数のアカントアメーバシストが塊を形成していた様子が観察された例がある(図4).CLケースを毎日洗浄し乾燥を行うこと,定期的に交換することなどは常に指導すべきことであるが,この必要性についてまったく認識をもっておらず,ケースも交換を行ったことがないというユーザーも少なくないようである.最近ではメーカーの配慮もありMPSなどを購入する際にケースが付属していることも少なくないが,感染症を防ぐ観点から歓迎すべきことである.ただ,各社さまざまなデザインと素材のケースが添付されており,どのようなケースが望ましいのかにつム(polyquaternium-1)のどちらかが使用されていることがほとんどである.詳細は成書に譲るが両者とも陽イオンを有するカチオン性の消毒剤であり,細菌の細胞膜にあるリン脂質の陰性荷電部位に結合し,細胞膜を破壊することで効果を発揮する.したがってMPSに多量のイオン性物質が含まれているとPHMBなどが細菌の細胞膜に到達しないということもありうる.柳井らはわが国で販売されているMPSの消毒効果と安全性について詳細に検討を行っている5).この報告ではPHMBの濃度が1.0ppmで同じであってもMPSの消毒効果にはかなり違いがあったことが示されている.特に真菌に対する効果に大きな差があったという.海外で販売されていたMPSの一種(ReNuwithMoistureLocR)に関連してフサリウムによる角膜炎が多発したことは記憶に新しい6,7).この原因の一つとしてとりあげられているのが,MPSが濃縮されることによる消毒効果の減弱である8).MPSは毎回新しいものを使用するのが鉄則であるが,CLユーザーのなかにはMPSを交換しない例もあるようである.次第にMPSが蒸発し液量が少なくなると新しいMPSを継ぎ足して使用するという誤った使い方がなされ,MPSが濃縮したことが感染性角膜炎発症の一因というわけである.本来のMPSの使用方法を逸脱した点からCLユーザーの自己責任ともいえるが,さまざまな使用状況でも安定した消毒効果が発揮できるような観点でのMPSの開発と,誤った使われ方を想定したMPSの消毒効果の検討が必要と思われる.MPSの選択はCL装用者まかせになっていることが多いが,CLケアを指導する立場として消毒効果の観点からMPSの選択にも積極的に関与し,MPSの正しい使用方法についても細かく指導していく必要性を痛感する.3.CLおよびCLケースの素材を考えるCLあるいはCLケースに菌が付着しにくい素材を使用することはCL関連角膜感染症を防ぐために重要であることは言うまでもない.Beattieらは初期(論文中ではrst-generation)および新しい(second-generation)シリコーンハイドロゲルSCLへのアカントアメーバの図4アカントアメーバ角膜炎症例のレンズケースに残っていたMPS(無染色)———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25,No.7,2008959(55)MPSの回収が指示された.これにより,同年3月,4月には25例を超えるCLユーザーのフサリウム角膜炎の報告がみられていたが,5月以降は1,2例程度と大きく減少した6).この件に関して米国疾病予防管理センター(CDC)のホームページ上では時系列に則った情報の開示がなされている(http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5514a5.htm).“いつどこの眼科医から報告をうけたのか”,“CDCとしていつ調査を開始したのか”など,事細かな情報である.このほか,アカントアメーバ角膜炎発症との因果関係が指摘され,2007年に日本においても特定のMPSの回収がメーカー主導で行われたのは記憶に新しい.このような動きは眼科医のみならず,政府(日本では厚生労働省?),CLあるいはCL洗浄保存液を製造販売しているメーカーの協力なくしては成り立たない.現在日本においてこのような協力関係が十分に構築されているのかについて注目していきたい.文献1)感染性角膜炎全国サーベイランス・スタディグループ:感染性角膜炎全国サーベイランス分離菌・患者背景・治療の現況.日眼会誌110:961-972,20062)BourcierT,ThomasF,BorderieVetal:Bacterialkerati-tis:predisposingfactors,clinicalandmicrobiologicalreviewof300cases.BrJOphthalmol87:834-838,20033)GorlinAI,GabrielMM,WilsonLAetal:EectofadheredbacteriaonthebindingofAcanthamoebatohydrogellenses.ArchOphthalmol114:576-580,19964)ThebpatiphatN,HammersmithKM,RochaFNetal:Acanthamoebakeratitis:aparasiteontherise.Cornea26:701-706,20075)柳井亮二,植田喜一,西田輝夫ほか:市販多目的用剤の消毒効果と細胞毒性の比較.日コレ誌49:S13-S18,20076)ChangDC,GrantGB,O’DonnellKetal:Multistateout-breakofFusariumkeratitisassociatedwithuseofacon-tactlenssolution.JAMA23:953-963,20067)SawSM,OoiPL,TanDTetal:Riskfactorsforcontactlens-relatedfusariumkeratitis:acase-controlstudyinSingapore.ArchOphthalmol125:611-617,20078)LevyB,HeilerD,NortonS:ReportontestingfromaninvestigationofFusariumkeratitisincontactlenswear-ers.EyeContactLens32:256-261,20069)BeattieTK,TomlinsonA,McFadyenAK:AttachmentofAcanthamoebatorst-andsecond-generationsiliconehydrogelcontactlenses.Ophthalmology113:117-125,2005いても今後検討すべきと思われる.4.角結膜の感染防御機構とCL装用眼表面,特に角膜上皮は外界に常に接する宿命をもった組織である.このような角膜を感染症から守るため,いくつかの防御機構が働いている.涙液による物理的洗浄効果,涙液に含まれるIgA(免疫グロブリンA)やリゾチームなどの抗菌物質,角結膜上皮が分泌するムチンなどがいわば最前線の防御機構である.CL装用はこれらの防御機構に大きく影響を与えることは容易に想像できる.一般的に涙液層は67μmといわれている.SCL装用者ではSCLと角膜間の涙液層は2.5μmという結果11)もある.またSCL装用におけるCL下の涙液に蛍光色素で標識したデキストランの消失率は1分当たり9%程度であったという報告がある12).このようにSCL下にはわずかの量の涙液しか存在せず,しかもその交換率が非常に低いことがわかる.涙液のもつ本来のwashout効果が発揮できない環境がCL下の涙液にあることを念頭におく必要がある.角膜上皮の最表層には上皮間にtightjunctionというバリア機能が存在する.これも角膜の感染症を防ぐもう一つの防御機構といえる.Imayasuらはinvitroにおいて培養角膜上皮を各種MPSに1時間接触させる実験を行い,tightjunctionが破壊されうること,MPSの組成によってその破壊の程度が大きく異なっており,tightjunctionへの悪影響が少ないものもあることを報告している13).MPSに1時間接触させた実験結果をそのまま臨床にあてはめることはできないが,今後の検討が待たれるところである.もちろんMPSのみならずCL装用による物理的刺激や低酸素も角膜上皮に悪影響を与えるはずであり,感染症の誘発因子である.5.政府あるいは企業の役割先にもふれたが,2006年初頭よりアメリカ合衆国(USA)およびシンガポールのCLユーザーの中でフサリウムを起炎菌とする感染性角膜炎の増加が報告されるようになった6,7).この症例の多くがMPSとしてReNuwithMoistureLocR使用していたことから,これが原因と考え,USAでは2006年4月13日に市場からの当該———————————————————————-Page6960あたらしい眼科Vol.25,No.7,2008(56)12)PaughJR,StapletonF,KeayLetal:Tearexchangeunderhydrogelcontactlenses:methodologicalconsider-ations.InvestOphthalmolVisSci42:2813-2820,200113)ImayasuM,ShiraishiA,OhashiYetal:Eectsofmulti-purposesolutionsoncornealepithelialtightjunctions.EyeContactLens34:50-55,200810)SantosL,RodriguesD,LiraM:TheinuenceoflensmaterialandlenswearontheremovalandviabilityofStaphylococcusepidermidis.ContLensAnteriorEye31:126-130,200811)NicholsJJ,King-SmithPE:Theimpactofhydrogellenssettlingonthethicknessofthetearsandcontactlens.InvestOphthalmolVisSci45:2549-2554,2004