———————————————————————-Page10910-1810/06/\100/頁/JCLSI炎症性サイトカインと炎症性疾患近年のめざましい分子生物学的進歩によりRA,Crohn病,Beh?et病といった炎症性疾患において,TNF-a,インターロイキン(IL)-1,IL-6といった炎症性サイトカインが病態形成の中心的な役割を担っていることが解明されてきた.これらの疾患においては炎症性サイトカインが抗炎症性サイトカインを凌駕しバランスが炎症性サイトカインに過度に偏った状態にあるといえる(図1).生物学的製剤として抗サイトカイン抗体が用いられたのはRAがはじめである.RAの病態は,T細胞を中心とした自己免疫反応が関節滑膜に生じ,滑膜細胞や浸潤はじめに近年,関節リウマチ(RA)やCrohn病の治療として新たに生物学的治療が登場し,切り札的存在となってきている.その代表的なものが抗腫瘍壊死因子(TNF)-a抗体(表1)であるが,現在日本で製品として使用できるものはインフリキシマブとエタネルセプトである.そのうち,インフリキシマブがこれまで約8年の治験を経て,ようやく後眼部への炎症発作をくり返すBeh?et病への適応拡大まで後一歩というところまできている.これはBeh?et病患者への大きな福音となるに違いない.また,現在多くの生物学的製剤が開発中であり,それらのうちぶどう膜炎治療への応用が期待される薬剤について述べる.(25)????*KenichiNamba&ShigeakiOhno:北海道大学大学院医学研究科眼科学分野〔別刷請求先〕南場研一:〒060-8638札幌市北区北15条西7丁目北海道大学大学院医学研究科眼科学分野特集●非感染性ぶどう膜炎治療の最先端あたらしい眼科23(11):1409~1414,2006生物学的製剤???????????????南場研一*大野重昭*IL?1IL?6TNF?aIL?10IL?4TGF?b炎症性サイトカイン抗炎症性サイトカイン図1サイトカインのバランス炎症性疾患においては,炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカインのバランスが崩れて,炎症性サイトカイン側へ傾いた状態にあるといえる.生物学的製剤の治療はこのバランスを是正することにある.表1抗TNF-a抗体製剤?インフリキシマブ(レミケード?)ヒト?マウスキメラ型抗体0,2,6週,以後8週ごとの点滴治療RA,Crohn病に適用Beh?et病,乾癬,潰瘍性大腸炎,ASに対して治験中?エタネルセプト(エンブレル?)ヒトTNF可溶性レセプター週2回の皮下注射(自己注射可)RAに適用?アダリムマブ(ヒューミラ?)ヒト型抗体RA,乾癬,AS,潰瘍性大腸炎,Crohn病,JIAに対して治験中RA:関節リウマチ,AS:強直性脊椎炎,JIA:若年性突発性関節炎,TNF:抗腫瘍壊死因子.———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.23,No.11,2006してきたマクロファージ,リンパ球から炎症性サイトカインが過剰産生され,関節を主座とした全身の炎症が生じると考えられている.これまでのRAの治療は,1.非ステロイド系抗炎症薬,2.メトトレキサート,3.低容量ステロイド薬であったが,1993年のFeldmannらにより報告された抗TNF-aキメラ抗体による治療成績は驚くべき有効性を示していた1).それまでにもTNF-a,IL-1,IL-6といった炎症性サイトカインがRAの病態形成に関与していることは示されてきたが,サイトカインの生物活性の多重性,ネットワークの存在より,たった1つのサイトカインの制御が治療に結びつくことに対して嫌疑的な意見が多かった(筆者もそうであった).しかしながら実際には抗TNF-a抗体による治療は高い有効性を示し,後述のごとく他のサイトカインに対する治療薬が次々と開発されるに至っている.Beh?et病においても,Beh?et病患者では末?血中TNF-a値が他のぶどう膜炎と比較して有意に高いこと,単球のTNF-a産生能の亢進が示されてきた2).一方,ヒトぶどう膜炎の動物モデルであるマウス,ラットでの実験的自己免疫性ぶどう膜網膜炎(EAU)においてもTNF-aがぶどう膜炎の発症に関与していることが示され,抗TNF-a抗体あるいはTNF可溶性レセプターの投与によりEAUが抑制された3,4).このような事実より抗TNF-a抗体治療がBeh?et病をはじめとするぶどう膜炎に対して有効であることが期待される.IIこれまでのBeh?et病の治療これまでBeh?et病の眼炎症発作予防の治療としては,第一選択薬としてコルヒチンの全身投与が行われ,コルヒチンでの発作抑制効果が不十分である場合にはシクロスポリン内服が選択されてきた.シクロスポリンが登場した当時,シクロスポリンに対する期待は大変大きかった.しかし,残念ながら発作抑制が得られる症例は約半数であること,腎障害,中枢神経症状出現などの副作用のために使用を中止せざるをえない症例も多いことから,満足のいく治療方法とはいえないのが現状である.したがって現在でも失明に至るBeh?et病患者は多く存在し,新たな治療方法の模索が続いている.IIIぶどう膜炎を有するBeh?et病患者に対する抗TNF-a抗体治療現在ぶどう膜炎を有するBeh?et病患者に対するインフリキシマブの治験が進行中である(図2).その結果の一部を示す.まず,1999年6月より2001年5月まで全国5施設にて行われた前期第Ⅱ相臨床試験についてである5,6).対象は18歳以上65歳未満の網膜ぶどう膜炎を有するBeh?et病患者のうちシクロスポリン治療の効果不十分,あるいは副作用により投与が不可能となった症例で,治験登録前の遡及期間(14週)と観察期間(14週以内)にそれぞれ1回以上,かつ両期間中に3回以上の眼炎症発作を生じた例である.登録順に1回当たり5mg/kgもしくは10mg/kgの2用量を割り付け,0週,2週,6週,10週の4回点滴静注を行った.実際に投与を受けた症例は5mg/kg投与群7例,10mg/kg投与群6例であった.5mg/kg投与群では7例中5例において,10mg/kg投与群では6例中5例において眼炎症発作がみられなくなった.また,平均発作回(26)評価期間14週026100261422303846(週)インフリキシマブ遡及・観察期間前期臨床試験評価期間(有効性54週,安全性62週)観察期間長期臨床試験図2網膜ぶどう膜炎を有するBeh?et病におけるインフリキシマブ投与臨床試験既存治療抵抗性の網膜ぶどう膜炎を有するBeh?et病におけるインフリキシマブ投与試験のスケジュールを示す.先に前期臨床試験として0,2,6,10週のインフリキシマブ投与を行い投与開始から14週の有効性・安全性の評価を行い,後に約1年間の長期臨床試験として0週,2週,6週,さらに8週おきに46週まで投与を行い投与開始から54週の有効性,62週の安全性を評価した.———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.23,No.11,2006????数を投与前14週の遡及・観察期間と投与後14週の評価期間において比較してみると,5mg/kg投与群では投与前に平均3.5±1.1回であった発作回数が投与後平均1.0±2.2回へと有意に減少し,10mg/kg投与群においても同様,投与前平均3.8±1.7回が投与後0.2±0.4回へと有意に減少していた(図3).有害事象として1例に粟粒結核,結核性髄膜炎がみられ,さらに,薬剤に対する中和抗体が1例において検出された.その他下痢,感冒様症状,嘔気,血圧変動などがみられた.つぎに,先に行われた13名の臨床試験参加者のうち1年間の長期投与試験を行えた症例について述べる.対象は,18歳以上65歳未満の網膜ぶどう膜炎を有するBeh?et病患者で先の臨床試験においてインフリキシマブ治療を予定通り行い治療後26週の評価を得ることができ,眼炎症発作減少の有効性がみられた症例である.先に行った投与量と同じ1回当たり5mg/kgもしくは10mg/kgを,0週,2週,6週,さらに8週おきに46週まで投与を行い投与開始から54週を評価期間として効果を判定した.投与を受けた症例は5mg/kg投与群4例,10mg/kg投与群4例であった.長期試験に参加できた全症例は,先の臨床試験においてインフリキシマブ投与中に眼炎症発作は完全にみられなかったが,長期試験開始までのインフリキシマブ投与中止中はシクロスポリン投与を再開しても全症例において眼炎症発作が再発しており,改めてインフリキシマブ治療の効果が再認識された.平均発作回数を投与前54週に換算した観察期間と投与後54週の評価期間において比較してみると,5mg/kg投与群では投与前に平均10.1±3.0回であった発作回数が投与後平均0.5±0.6回へと有意に減少し,10mg/kg投与群においても同様,投与前平均15.1±5.7回が投与後1.7±1.7回へと有意に減少していた(図4).また,治療開始から62週を安全性評価期間として有害事象の調査を行ったが,結核を含めた感染症など重篤な有害事象はみられず,みられたものは注射反応として一時的にみられる頭痛,血圧変動などであった.以上,既存治療に抵抗性の網膜ぶどう膜炎を有するBeh?et病に対する抗TNF-a抗体インフリキシマブの治験成績を示したが,従来のコルヒチン,シクロスポリンの治療効果と比較すると驚異的ともいえる非常に高い眼炎症発作抑制効果を示している.RAにおいて切り札的な治療と位置づけられてきている治療であるが,(27)図4長期(1年間)インフリキシマブ投与臨床試験先に行われたインフリキシマブ投与試験に参加したBeh?et病患者の一部に1年間のインフリキシマブ投与試験を行った.先の試験においてインフリキシマブ投与中に眼炎症発作の抑制が得られていた患者でもインフリキシマブ投与中止時の観察期間には再び眼炎症発作がみられるようになっていた.インフリキシマブ投与再開後は5mg/kg投与群,10mg/kg投与群いずれにおいても眼炎症発作が有意に減少した.0510152025:5mg/kg群:10mg/kg群治療前(観察期間)治療後(評価期間)眼炎症発作回数/54週0246p=0.031p=0.031:5mg/kg群:10mg/kg群治療前(遡及・観察期間)治療後(評価期間)眼炎症発作回数/14週図3インフリキシマブ投与前期臨床試験コルヒチンやシクロスポリンなどの既存治療にて眼炎症発作が抑制されないBeh?et病患者にインフリキシマブ治療を行った.インフリキシマブの5mg/kg投与群,10mg/kg投与群いずれにおいても有意な眼炎症発作抑制効果がみられた.———————————————————————-Page4????あたらしい眼科Vol.23,No.11,2006Beh?et病においても同様に眼炎症発作抑制の切り札となることを期待したい.しかしながら,インフリキシマブの治療においていくつかの問題点があることも事実である(表2).TNF-aは炎症の起点となると同時に感染防御に重要なサイトカインである.そのTNF-aの働きを遮断する治療であるために副作用として最も懸念されるのは感染症である.特に結核の発症のリスクが高いといわれており,実際,この治験中にも1例の結核感染症がみられた.抗TNF-a抗体治療中に発症する結核は潜在的に存在していた結核の再活性化によるものと考えられている.投与前の胸部X線写真・CT(コンピュータ断層撮影)など結核感染スクリーニング検査および内科医の診察が必須であり,リスクのある患者では抗結核薬(イソニアジド)の予防投与も必要である.最近ではこの抗結核薬の予防投与により治療中の結核の発現がほとんど生じなくなったとの報告もある.また,反復投与中にアナフィラキシー症状(血管浮腫,チアノーゼ,呼吸困難,気管支痙攣,血圧上昇/低下など)を呈することがあり,毎回投与中および投与後は十分な観察が必要である.さらに,インフリキシマブにはマウス由来の蛋白構造が含まれるため,反復投与によりインフレキシマブに対する中和抗体が誘導されることがあり,その場合薬剤効果が減弱されてしまう.以上のように,インフリキシマブはいくつかの問題点があるものの非常に大きな効果が期待される治療である.Beh?et病の治療において革新的な治療になるに違いない.IV今後ぶどう膜炎治療へ期待される生物学的製剤インフリキシマブの高い有効性に基づき,つぎつぎと他の製剤が開発,発売されている(表1,3).1.エタネルセプト(エンブレル?)インフリキシマブと同じくTNF-aをターゲットとした生物学的製剤であるが,こちらはヒトTNF可溶性レセプターである.点滴静注による投与ではなく,週に2回皮下注射を行う.インスリンのように自己注射も行え(28)表3他の生物学的製剤製剤標的分子一般名商品名有効性が報告されている疾患IL-1レセプター拮抗薬IL-1アナキンラキネレットRA(治験中)ヒト化抗IL-6レセプター抗体IL-6トシリズマブアクテムラCastleman病(保険適用)RA,若年性突発性関節炎(治験中)CTLA4IgCD80/CD86:CD28アバタセプトオレンシアRA(治験中)抗CD20キメラ抗体CD20リトキシマブリツキサンB細胞性リンパ腫(保険適用)RA(米国にて治験中)SLE(報告のみ)ヒト化抗VEGF抗体VEGFベバシズマブアバスチン結腸・直腸癌(治験中)加齢黄斑変性症(報告のみ)増殖糖尿病網膜症(報告のみ)新生血管緑内障(報告のみ)PEG化抗VEGFアプタマーVEGFペガプタニブマキュジェン加齢黄斑変性症(治験中)増殖糖尿病網膜症(報告のみ)抗VEGFFab抗体VEGFラニビズマブルセンティス加齢黄斑変性症(治験中)IL:インターロイキン,CTLA4Ig:細胞障害性Tリンパ球関連抗原4免疫グロブリン融合蛋白,VEGF;血管内皮細胞増殖因子,PEG:ポリエチレングリコール,RA:関節リウマチ,SLE:全身性エリテマトーデス.表2インフリキシマブの問題点?感染症(特に結核)?アナフィラキシー?薬剤に対する中和抗体———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.23,No.11,2006????るがややむずかしい.日本国内では現在RAにのみ保険適用されている.ぶどう膜炎に対してもインフリキシマブと同等の効果が期待される.2.アダリムマブ(ヒューミラ?)インフリキシマブと同様抗TNF-a抗体であるがマウスとのキメラ抗体ではなく,完全ヒト型抗体であるという点で優れている.このため,中和抗体の出現が少なく反復使用により効果が減弱することも少ないと考えられる.現在米国でRAに対する使用が承認されており,日本でもRAに対する治験が進行中である.小児ぶどう膜炎に対する有効性の報告もある.3.アナキンラ(キネレット?)ヒトIL-1レセプター拮抗薬で,米国にてRAに対する臨床試験で有効性が示され,RAに対して使用が認可されている.日本ではRAに対する治験が行われている.炎症性サイトカインの一つであるIL-1を阻害する薬剤であるので,ぶどう膜炎に対しても有効性が期待できる.4.トシリズマブ(アクテムラ?)ヒト化抗IL-6レセプター抗体で,大阪大学と中外製薬との共同開発により日本で製品化された.腫脹したリンパ節から多量のIL-6が産生される疾患であるキャッスルマン(Castleman)病に対して2005年に保険適用.現在RAおよび若年性突発性関節炎に対して治験を行っている.炎症性サイトカインの一つであるIL-6を阻害する薬剤であるので,ぶどう膜炎に対しても有効であることが期待される.5.アバタセプト(オレンシア?)T細胞の活性化には抗原提示細胞からの抗原提示に加えて抗原提示細胞上のCD80/CD86分子からT細胞上のCD28分子への補助刺激が必要である.アバタセプトはCD28よりも強力な結合力をもつ細胞障害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA4)分子を可溶化したCTLA4免疫グロブリン融合蛋白であり,投与により補助刺激を阻害しT細胞活性化を抑制する.米国,カナダにおいて2006年2月よりRAに対して使用が承認され,日本でもRAに対して治験が行われている.T細胞の活性化を抑制する薬理効果が期待できることからぶどう膜炎にも有効であることが期待される.6.リツキシマブ(リツキサン?)抗CD20キメラ抗体.現在CD20陽性B細胞非ホジキンリンパ腫に対して保険適用.現在RAに対する治験が行われている.また,全身性エリテマトーデス(SLE)に対して有効性を示す報告がある.この治療はB細胞系の免疫反応を介した疾患に有効であり,ぶどう膜炎への応用はむずかしいかもしれない.7.ベバシズマブ(アバスチン?)ヒト化抗血管内皮細胞増殖因子(VEGF)抗体で,血管新生に重要な役割を果たしているVEGFを中和するものである.米国ではすでに結腸・直腸癌に対しての使用に承認されているが,日本でも同疾患に対して治験を行っている.最近,加齢黄斑変性症,増殖糖尿病網膜症,血管新生緑内障に対するベバシズマブの硝子体内投与により高い有効性が得られることが相ついで報告されている.新生血管を伴うぶどう膜炎に対して有効である可能性がある.8.ペガプタニブ(マキュジェン?):ポリエチレングリコール(PEG)化抗VEGFアプタマーベバシズマブと同様VEGFをターゲットにしているが,PEG化により消失までの時間延長を図っており,硝子体内投与において有効性が高い.米国ではすでに加齢黄斑変性症に対して使用の認可を受けており,日本においても治験が進行中である.新生血管を伴うぶどう膜炎に対して有効である可能性がある.9.ラニビズマブ(ルセンティス?):ヒト化抗VEGF抗体のFabフラグメント抗体のFabフラグメントを遺伝子組み換え合成したもの.全長ヒト化抗体と同等の効果を有しながら低分子蛋白であるため,網膜への浸透性が高いと考えられる.ペガプタニブと同様に硝子体内へ投与することにより加(29)———————————————————————-Page6????あたらしい眼科Vol.23,No.11,2006齢黄斑変性症に対して有効であり,日本でも治験が行われている.新生血管を伴うぶどう膜炎に対して有効である可能性がある.以上,代表的なものを列挙したが,この他にも多く薬剤が開発中であり,さらに,今年のノーベル医学生理学賞の受賞テーマであるRNA干渉を使った治療も検討されている.それらのなかからどれだけのものが生き残り,患者へ使用できるようになるか定かではない.いずれにしてもこれら生物学的製剤が今後のぶどう膜炎を含む炎症性眼疾患の治療において大きな役割を果たすようになるのは間違いがない.文献1)ElliottMJ,MainiRN,FeldmannMetal:Randomiseddouble-blindcomparisonofchimericmonoclonalantibodytotumournecrosisfactoralpha(cA2)versusplaceboin(30)rheumatoidarthritis.??????344:1105-1110,19942)中村聡,杉田美由紀,田中俊一ほか:ベーチェット病患者における末?血単核球のinvitrotumornecrosisfactor-alpha産生能.日眼会誌96:1282-1285,19923)SartaniG,SilverPB,RizzoLVetal:Anti-tumornecrosisfactoralphatherapysuppressestheinductionofexperi-mentalautoimmuneuveoretinitisinmicebyinhibitingantigenpriming.?????????????????????????37:2211-2218,19964)RobertsonM,LiversidgeJ,ForresterJVetal:Neutraliz-ingtumornecrosisfactor-alphaactivitysuppressesactiva-tionofin?ltratingmacrophagesinexperimentalautoim-muneuveoretinitis.?????????????????????????44:3034-3041,20035)OhnoS,NakamuraS,HoriSetal:E?cacy,safety,andpharmacokineticsofmultipleadministrationofin?iximabinBeh?et?sdiseasewithrefractoryuveoretinitis.????????????31:1362-1368,20046)中村聡,堀貞夫,島川眞知子ほか:ベーチェット病患者を対象とした抗TNFa抗体の前期第II相臨床試験成績.臨眼59:1685-1689,2005