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マイボーム腺・眼瞼関連角膜上皮疾患

2006年3月31日金曜日

0910-1810/06/\100/頁/JCLSじ，眼表面に異常をきたすようになる．このような，マイボーム腺の異常に伴う，涙液および眼表面の異常をマイボーム腺機能不全（meibomianglanddysfunction：MGD）と総称する．MGDは，脂質の分泌低下を生じる「閉塞性MGD（obstructiveMGD）」と，分泌過剰を生じる「脂漏性MGD（seborrheicMGD）」の2つに分類される．MGDの原因は不明であるが，加齢に伴うマイボーム腺開口部の導管上皮の異常角化，ホルモンバランスの変化1），常在細菌叢の変化に伴うmeibum組成の変化，皮膚疾患との関連（脂漏性皮膚炎や酒渣様皮膚炎）などの関与が推測されている．2.診断患者は，非特異的な症状（熱感，異物感，充血，掻痒感，疲れ目，眼痛，起床時の開瞼困難など）を訴えることが多く，ドライアイに共通の慢性の不定愁訴である．角膜には下方に限局したSPKを認めるか（図1），あはじめに臨床の現場で，角膜に点状表層角膜症（superficialpunctatekeratopathy：SPK）や細胞浸潤を認める場合，眼表面のみを観察しているだけではその原因がすぐには明らかでないことがしばしばある．そのようなとき，マイボーム腺を含む眼瞼縁を詳細に観察することで，角膜上皮障害の原因を突き止め，有効に治療できる場合が少なくない．マイボーム腺開口部や眼瞼縁は眼表面と密接に関連しているにもかかわらず，見過ごされがちであるというのが現状である．細隙灯顕微鏡検査を行う際に，最初から強拡大で角膜や球結膜の観察をするのではなく，拡散光を用いて弱拡大で眼瞼縁を含めた観察を行うクセをつけると，よくわからなかった眼表面の炎症性疾患の原因がわかり，効果的な治療ができるようになる．本稿では，マイボーム腺および眼瞼縁と関連した角膜上皮障害について述べる．I閉塞性マイボーム腺機能不全による蒸発亢進型ドライアイ1.病因・病理マイボーム腺は皮脂腺の一種であり，涙液中に脂質（meibum）を供給している．この脂質が涙液油層を構成し，涙液の蒸発を抑制し，その安定性を維持するのに非常に重要な役割を果たしている．そのため，マイボーム腺の機能が低下して涙液油層に異常が生じると，涙液の蒸発が亢進し，その安定性が失われ，ドライアイを生（17）297＊TomoSuzuki：京都市立病院眼科〔別刷請求先〕鈴木智：〒604-8845京都市中京区壬生東高田町1-2京都市立病院眼科特集●基本的な角膜上皮疾患の考え方と治療方法あたらしい眼科23（3）：297～302，2006マイボーム腺・眼瞼関連角膜上皮疾患CornealEpithelialDamageRelatingtoMeibomianGlandandLidMargin鈴木智＊図1蒸発亢進型ドライアイと涙液減少型ドライアイ蒸発亢進型では角膜下方に限局した軽度のSPKを認めるのに対し，涙液減少型では角膜のみならず球結膜にも点状染色を認める．蒸発亢進型涙液減少型298あたらしい眼科Vol.23，No.3，2006るいはまったくSPKは認めないことも多い．涙液層破壊時間（tearfilmbreakuptime：BUT）が5秒以下と短縮していることが多いが，SchirmerI法は正常である．これは，眼表面と涙腺を結ぶ反射弓は保たれており，涙腺そのものにも異常は生じていないため，反射性の涙液分泌が保たれていることを意味している1）．閉塞性MGDの診断は，マイボーム腺開口部における脂質の固形化（pluggingなど），指で上眼瞼を圧迫した際のmeibum分泌の減少，meibumの性状変化，眼瞼縁の血管拡張や不整，皮膚粘膜移行部の後方移動（瞼縁の角化が進行し瞼結膜と皮膚との境界が徐々に結膜側へ移動していく現象）などによって行う（図2）．最近では，マイボーム腺の腺構造を観察できるマイボグラフィーや，meibumの分泌量を測定できるマイボメトリーなどを用いた総合的なマイボーム腺機能の評価も行われるようになってきた2）．3.治療・管理蒸発亢進に伴うドライアイのため，まずは人工涙液（防腐剤無添加）の点眼を行う．回数を増やしても症状が改善しない場合は，ヒアルロン酸の点眼を併用する．閉塞性MGDの治療も同時に行う．マイボーム腺機能の改善を目的として，蒸しタオルなどを用いて5～10分間眼瞼の保温を行い，続いて眼瞼をマイボーム腺開口部に向かってマッサージしてmeibumの排出を促進するとともに，瞼縁の清拭を行う．外来で，マイボーム腺圧迫鑷子を用いてmeibumを圧出することを定期的に行うと，症状が改善することもある．どうしても症状が改善しない場合には，涙点プラグの使用が有効な場合もある．IIブドウ球菌性眼瞼角結膜炎（Staphylococcalblepharokeratoconjunctivitis）1.病因・病理眼瞼縁の睫毛根部におけるブドウ球菌（おもに表皮ブドウ球菌，黄色ブドウ球菌）の増殖が原因である．ブドウ球菌のもつ外毒素（dermatonecrotoxin）によって眼瞼皮膚のびらんや潰瘍が生じ，長期化すると睫毛が抜け，睫毛乱生や睫毛禿になることもある．眼瞼縁炎に伴って生じる慢性結膜炎やSPKは，ブドウ球菌そのものが結膜上皮や角膜上皮に感染して生じるものではなく，外毒素に対する上皮の反応である3）．一方，カタル性角膜潰瘍や角膜フリクテンは，ブドウ球菌に対する感染アレルギー（カタル性角膜潰瘍はⅢ型，フリクテンはⅣ型アレルギーと考えられている）である．そのため，いずれの場合でも角膜の病変部を擦過して培養してもブドウ球菌を検出することはほとんどない．ブドウ球菌の感染は，高齢者，糖尿病患者，アトピー性皮膚炎患者などに好発し，これらの患者では治療に抵抗して慢性の経過をとることが多い．2.診断自覚症状は，眼瞼の灼熱感，疼痛，異物感，軽度の結膜充血，流涙，眼脂などであり，視力障害を訴えることはほとんどない（角膜フリクテンを除く）．また，両眼同時に発症することは少ない．ブドウ球菌性眼瞼炎では，一般に眼瞼縁の皮膚表面に硬くてもろいフィブリン様の膜様物を生じ，睫毛の生育とともにそれが持ち上げられcollaretteとよばれる特徴的な所見を呈する（squamoustype）（図3）．ときに，睫毛根部に硬い痂皮を生じ，鑷子などでその痂皮を.がすと毛根部に小さい潰瘍が認められることもある（ulce-rativetype）．結膜の変化はあまり多くはないが，球結膜充血や軽度の乳頭増殖を伴った慢性結膜炎を認めるこ（18）図2閉塞性MGDマイボーム腺開口部の閉塞性所見とともに，瞼縁の血管拡張や不整も認められる．あたらしい眼科Vol.23，No.3，2006299とがある．角膜の合併症として，外毒素による角膜下方1/3を中心としたSPK（図4），免疫反応によるカタル性角膜浸潤や軽度の角膜フリクテンなどが認められることもある．脂漏性眼瞼炎とは，睫毛根部にgreasyな分泌物を認めるものの潰瘍は伴わず，容易に分泌物の除去が可能であるので鑑別が可能である．しかし，両疾患が合併していることもある．角膜にSPKを認める場合には，ドライアイ（おもに瞼裂部を中心に角膜のみならず結膜にも点状染色が認められる），アトピー性角結膜炎（角膜下方に点状染色を認めるが，眼瞼にアトピー性皮膚炎を認める）などとの鑑別が必要である．なお，若年者（特に女性）の角膜下方のSPKでは，睫毛根部のcollaretteなどは認めず，マイボーム腺炎を伴っている場合が多く，マイボーム腺炎角膜上皮症の一病型の場合もありうる4）．3.治療ブドウ球菌性眼瞼角結膜炎は，適切な治療を行うことで比較的早く症状を軽快させることができる．治療は，瞼縁の清拭に加え，ブドウ球菌に感受性のある抗生物質の投与が中心となる．具体的には，ニューキノロン系〔クラビッドR（レボフロキサシン），ガチフロR（ガチフロキサシン）など〕の点眼や眼軟膏が有効なことが多い．しかし，近年ニューキノロン耐性のブドウ球菌の出現が増加しており，慢性化すると治療が困難となることも多いので，瞼縁の菌培養と感受性検査を施行した後に抗菌薬を選択し，濫用しないよう注意することが必要である．カタル性角膜潰瘍は，病変が局所の免疫反応の結果生じたものであるため，その抑制を目的として，急性期には低濃度ステロイド薬の点眼の併用が効果的である．しかしながら，長期間にわたるコントロールには抗原（すなわち細菌）の量を減少させるために，抗菌薬の点眼と眼瞼縁の清拭が重要である．基本は，やはり眼瞼縁炎の治療となる．IIIマイボーム腺炎角膜上皮症マイボーム腺炎（meibomitis）という場合に，閉塞性MGD一般を意味していることが多いが，ここでは，「マイボーム腺そのものに明らかな炎症所見を伴っている閉塞性MGD」に限定してマイボーム腺炎という用語を使用する．マイボーム腺炎では，マイボーム腺開口部における脂質の固形化および導管上皮の角化による閉塞所見（pluggingなど），指で瞼縁を圧迫した際の分泌障害などの閉塞性MGDの所見に加え，眼瞼縁・瞼結膜のマイボーム腺存在領域（特に開口部周辺）に強い充血を認める（図5）．「炎症」の原因としては，細菌感染あるいは（19）図3ブドウ球菌性眼瞼縁炎睫毛根部にcollaretteを認める．図4ブドウ球菌性眼瞼角結膜炎ブドウ球菌の外毒素による角膜下方1/3に限局したSPK．〔鈴木智：角膜疾患外来でこう診てこう治せ（木下茂編），メジカルビュー社，p46，図3より転載〕300あたらしい眼科Vol.23，No.3，2006細菌関連蛋白への生体反応の関与が考えられる．いわゆる慢性眼瞼結膜炎の起因菌としては，好気性菌であるStaphylococcusspeciesが一般的であるが，マイボーム腺炎の起因菌としては，筆者らは嫌気性菌であるPropionibacteriumacnes（P.acnes）がマイボーム腺内で増殖している可能性があると考えている3）．この「細菌増殖によって生じるマイボーム腺炎」が角膜上皮障害と関連しているものを，筆者らは「マイボーム腺炎角膜上皮症」とよんでいる．それは，角膜に結節病変を作る「フリクテン型」と，結節性病変は作らずSPKが主体である「非フリクテン型」の2つに分類できる．いずれのタイプも，若年女性に多いのが特徴である．1.診断a.フリクテン型「フリクテン型」の特徴は，その名のとおり，角膜上の結節性細胞浸潤とそれに向かう表層性血管侵入である．角膜の結節性病変の延長線上の眼瞼縁にマイボーム腺炎を認める．角膜フリクテンの起因菌として，これまで黄色ブドウ球菌がおもに考えられてきたが，実際に患者の結膜.や眼瞼縁の培養を行ってもこれらの細菌を検出することはまれである．筆者らが行ったマイボーム腺分泌物の培養5,6）および実験モデル7）による検討では，P.acnesも本疾患の起因菌として重要であると考えられる．若年女性（特に思春期ごろ）に圧倒的に多いこと，幼少時より麦粒腫や霰粒腫の既往歴がある症例が多いこと，ヒト白血球抗原（HLA）との関連があることなども特徴である6）．患者は，異物感，充血，眼痛，羞明，流涙，視力低下などを訴える．重症例や難治例では，角膜の混濁と菲薄化が生じ，高度の視力低下をきたす．若年女性で，角膜に結節性浸潤病巣とそれに向かう表層性血管侵入，対応する球結膜の充血が認められれば，診断は容易である．低倍率で，拡散光のもとに観察することでマイボーム腺炎の合併が捉えやすくなる（図6a,b）．軽症例では，結節性細胞浸潤の延長線上に限局したマイボーム腺炎が認められるが，重症例では眼瞼全体に及ぶ強いマイボーム腺炎が認められる．眼瞼を反転してみると，マイボーム腺そのものの炎症がわかりやすい．（20）図5マイボーム腺炎マイボーム腺開口部近傍の瞼結膜および眼瞼縁の発赤，腫脹が認められる．図6マイボーム腺炎角膜上皮症（フリクテン型）a：角膜に結節性細胞浸潤とそれに向かう表層性血管侵入，その延長線上の眼瞼縁にマイボーム腺炎を認める．b：aのフルオレセイン染色所見．結節部位に一致して角膜上皮びらんを認める．abあたらしい眼科Vol.23，No.3，2006301角膜フリクテンでは，マイボーム腺炎と角結膜の炎症所見は同様に推移する．すなわち，角結膜所見が高度であるほどマイボーム腺炎も高度であり，角膜病変はマイボーム腺炎の改善に伴って改善する．重症例になると，長年にわたって再発をくり返しているため角膜への血管侵入と角膜上皮下～実質内への細胞浸潤が高度となり，単純ヘルペスによる壊死性角膜炎などと見誤ることがある．しかしながら，高度のマイボーム腺炎を合併していることに注目すれば，「角膜フリクテン」と診断できなくても，マイボーム腺炎が眼表面の炎症の原因となっていることが推測できるため，治療方針を誤ることはない．b.非フリクテン型マイボーム腺炎とともに認める角膜上皮障害はSPKが主体であり，「フリクテン型」のように細胞浸潤による結節病変を作らないものを「非フリクテン型」とよんでいる．SPKは角膜全体に及ぶ重症例もあれば，角膜の一部（下方あるいは上方）に限局している軽症例もある（図7a,b）．いわゆる高齢者の閉塞性MGDに伴う蒸発亢進型ドライアイに典型的な，角膜下方に限局したSPK（図1）とはいささか異なるものと考えられるが，厳密に区別するのはむずかしい．この病型には，表層性血管侵入を伴う症例と，伴わない症例が混在している．角膜上皮障害および眼表面の炎症の重症度は，「フリクテン型」と同様，マイボーム腺炎の重症度と相関している．2.治療「フリクテン型」，「非フリクテン型」ともに，マイボーム腺炎が疾患の原因であると考えられるので，その治療が基本となる．すなわち，眼瞼縁の清拭とともに，マイボーム腺内で増殖している可能性のある細菌（P.acnes）に対して適切な抗菌薬を投与する．増殖した細菌の数を減らす目的で，感受性の高いセフェム系抗生物質の内服〔たとえば，フロモックスR（塩酸セフカペンピボキシル）〕を行うと効果的である6）．マイボーム腺内の細菌叢を整える目的で，クリンダマイシンの投与も有効と報告されている8,9）．マイボーム腺炎が比較的軽度で，視力障害をきたしていない症例については抗菌薬の点眼のみ〔タリビッドR（オフロキサシン）＋ベストロンR（セフメノキシム）〕でコントロール可能であるが，再発をくり返す症例については抗菌薬の内服投与は必須である．重症例および難治例にはマイボーム腺内の抗菌薬の濃度を高める目的で点滴を行い，良好な成績を得ている10）．ステロイド薬については，ocularsurfaceの炎症が強い場合には抗菌薬との併用が効果的であるが，投与を中止すると再発することが多い．これは，マイボーム腺炎に関連していると考えられる細菌が十分に除菌されていないためと考えられる．基本はあくまでもマイボーム腺炎の治療であるということを忘れないようにしたい．穿孔例や瘢痕の強い症例については，角膜移植を行うが，原則として表層角膜移植を選択すべきである．（21）図7マイボーム腺炎角膜上皮症（非フリクテン型）a：角膜上方に表層性血管侵入とSPK，対応する眼瞼縁にマイボーム腺炎を認める．b：aのフルオレセイン染色所見．ab302あたらしい眼科Vol.23，No.3，2006文献1）鈴木智：神経支配および性ホルモンと眼の乾き．あたらしい眼科22：303-309,20052）YokoiN,KomuroA,MaruyamaKetal：Newinstrumentsfordryeyediagnosis.SeminOphthalmol20：63-70,20053）ThygesonP：Complicationsofstaphylococcicblepharitis.AmJOphthalmol68：446-449,19694）鈴木智，横井則彦，佐野洋一郎ほか：マイボーム腺炎に関連した角膜上皮障害（マイボーム腺炎角膜上皮症）の検討．あたらしい眼科17：423-427,20005）鈴木智，横井則彦，佐野洋一郎ほか：角膜フリクテンの起炎菌についての検討．あたらしい眼科15：1151-1153,19986）SuzukiT,MitsuishiY,SanoYetal：Phlyctenularkeratitisassociatedwithmeibomitisinyoungpatients.AmJOphthalmol140：77-82,20057）SuzukiT,SanoY,KinoshitaS：Ocularsurfaceinflamma-tioninducedbydelayedhypersensitivityresponsetoPropionibacteriumacnes.Cornea21：812-817,20028）横井則彦：マイボーム腺に関連した眼表面疾患．日本医事新報4166：33-36,20049）横井則彦，西井正和：涙液異常（ドライアイ・マイボーム腺異常）．眼科47（11）：1619-1631,200510）鈴木智，横井則彦，木下茂：角膜フリクテンに対する抗生物質点滴大量投与の試み．あたらしい眼科15：1143-1145,1998（22）

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薬剤毒性－点眼薬および全身薬による毒性－

2006年3月31日金曜日

0910-1810/06/\100/頁/JCLSI点眼薬による薬剤毒性1.薬剤の眼表面への沈着薬剤そのものが沈着するものとして，ニューキノロン系の抗菌薬（ノフロキサシンなど）や抗真菌薬であるピマリシンがあげられる．また，点眼により，涙液中のpHやイオン組成が変化し，二次的に角膜に沈着を生じることもある．代表的な例としてはカルシウム塩の沈着があげられ，帯状角膜変性の成因の一つと推測されている．はじめに薬剤の副作用は種々多彩であるが，本稿では点眼薬または全身投与薬の眼表面への副作用に絞って述べることにする．点眼薬の副作用は，最も高い薬剤濃度となる角結膜上皮に最も現れやすい．ここでは点眼薬の副作用を薬剤の沈着によるもの，点眼薬の主剤や基剤（防腐剤，安定化剤，緩衝剤など）の細胞毒性によるもの，そして薬剤アレルギーによるもの，の3つに大きく分けて考えていくことにする．また全身投与薬による副作用として，Stevens-Johnson症候群と抗癌薬によるものを概説する．（11）291表1眼科点眼剤による角膜障害原因代表的薬剤沈着ニューキノロン系抗菌薬・ピマリシン眼軟膏・エピネフリン点眼薬剤毒性主剤抗ウイルス薬IDUR点眼・ゾビラックスR眼軟膏bブロッカーチモプトールR点眼・ベトプティックR点眼プロスタグランジン関連薬レスキュラR点眼・キサラタンR点眼アミノグリコシド系抗菌薬トブラシンR点眼・サンテマイシンR点眼非ステロイド系抗炎症薬ジクロードR点眼抗真菌薬ピマリシンR点眼点眼麻酔薬ベノキシールR点眼防腐剤塩化ベンザルコニウム，パラベン類，クロロブタノールなど（ほとんどの点眼薬に含有）薬剤アレルギー即時型結膜炎（Ⅰ型）散瞳薬偽眼類天疱瘡（Ⅱ型）IDUR，アミノ配糖体系の抗生物質，緑内障治療薬＊MotokoKawashima＆JunShimazaki：東京歯科大学市川総合病院眼科〔別刷請求先〕川島素子：〒272-8513市川市菅野5-11-13東京歯科大学市川総合病院眼科特集●基本的な角膜上皮疾患の考え方と治療方法あたらしい眼科23（3）：291～295，2006薬剤毒性─点眼薬および全身薬による毒性─DrugToxicity─ToxicityDuetoEyedropsandGeneralDrugs─川島素子＊島﨑潤＊292あたらしい眼科Vol.23，No.3，20062.薬剤毒性による角結膜障害薬剤毒性による角結膜障害の原因には，点眼薬の主剤によるものと，防腐剤，緩衝剤などの添加物によるものとに大きく分けることができる．代表的な薬剤を表1に示す．薬剤起因性角膜障害は角膜表層上皮のturnoverおよびバリア機能と非常に関連しており，その臨床像は段階的に進行し，重症度から以下のように分類される（表2）．＜所見＞a.点状表層角膜症最初の段階は，点状表層角膜症（superficialpunctatekeratopathy：SPK）である．部位的に限局している場合とびまん性の場合があり，原因や重症度と関係している．薬剤起因性角膜障害でみられる限局性の点状表層角膜症は，角膜中央部よりやや下方，瞼裂に沿うような形で生じることが多く，ドライアイに類似したフルオレセイン染色パターンを示す（図1）．これらの薬剤の点眼により，角膜知覚が低下すること，涙液の安定性が低下すること，などの報告があり，薬剤によりドライアイの状態が作り出されている可能性がある．また，角膜一面に点状表層角膜症がみられる場合は，より強く薬剤起因性のものを疑うべきである．薬剤により表層の上皮細胞が変性，死滅し，脱落が亢進していることを示すものであり，慢性にみられる場合には，表層細胞の脱落による上皮細胞数の減少が基底細胞の細胞増殖により十分に補われていないことを示している．b.渦巻き角膜症とクラックライン角膜上皮細胞の脱落の亢進が持続すると，基底細胞の増殖だけでこれを代償することがむずかしくなったり，基底細胞にも障害が及んで十分な増殖能を発揮できなくなる．基底細胞から十分な数の上皮細胞が生み出されなくなると，表層細胞は紡錘形になって遊走により角膜表（12）表2薬剤毒性の重症度からみた角結膜障害の分類点状表層角膜症（superficialpunctatekeratopathy）渦巻き角膜症（vortexkeratopathy）クラックライン（epithelialcrackline）遷延性上皮欠損（persistentepithelialdefect）輪部機能不全（limbaldysfunction）図1点状表層角膜症図2a渦巻き角膜症図2bクラックラインあたらしい眼科Vol.23，No.3，2006293面を覆おうとする．この形が渦巻き角膜症（vortexkera-topathy）とよばれる状態である（図2a）．病態が進行し，渦巻き角膜症のような代償性の変化が限界に達すると，クラックライン（epithelialcrackline）とよばれるひび割れ状の混濁が生じてくる（図2b）．c.遷延性上皮欠損角膜上皮を覆っておこうとする上皮の力が限界に達すると，上皮欠損が生じる．この状態では基底細胞や輪部の幹細胞の増殖能も限界に達しているので，少なくとも原因薬剤が投与されている間は上皮欠損の治癒が見込めない，遷延性上皮欠損の状態となる（図3）．d.輪部機能不全細胞毒性，特に細胞増殖に影響を与えるような点眼薬を長期間連用した場合に生じるのが輪部機能不全である．輪部とは角膜と結膜の境界部分であり，この部分の幅約1.5mmの上皮の基底細胞層に角膜上皮の幹細胞が存在するとされている．臨床的に輪部上皮はpalisadesofVogt（POV）とよばれる色素沈着を伴った縦じわとして観察され，POVの有無で輪部上皮の健常性が推測できる．輪部上皮は角膜上皮細胞の供給源である以外に，角膜と結膜を隔てる役割を有しており，輪部上皮が障害を受けると結膜上皮が輪部を超えて角膜上に侵入する，いわゆる輪部機能不全の状態となる．＜治療＞薬剤毒性が疑われる症例に対しては，まずそれまでに使用してきた点眼薬のうち上皮障害に関与していると考えられるすべての点眼薬を中止し，防腐剤を含まない人工涙液であるソフトサンティアRの頻回点眼により眼表面からの薬剤のwashoutを行う．ただし，原疾患の悪化の可能性などより治療を中止できない場合は，防腐剤を含まない点眼にまず変更する（表3）．上皮障害を「治癒」しようとして，さらに点眼薬を追加し重症化していくことを防ぐためには，早期に薬剤起因性角膜障害を疑って治療のアプローチをすることが重要である．3.薬剤アレルギーによる角結膜障害薬剤アレルギーによる角結膜障害は，薬理学的作用や用量とはあまり関係なく生じるので注意が必要である．a.即時型結膜炎抗原である原因薬剤とIgE（免疫グロブリンE）抗体が結合し，これが肥満細胞表面のFc（fragmentcrystallizable）レセプターに結合することでひき起こされる急性の反応であり，点眼後に急激に結膜充血と浮腫を生じる．典型的なものは散瞳薬によるものであり，その多くはフェニレフリンが原因である．＜治療＞ステロイド点眼で消炎を図るが，放置しても2～3日以内に自然軽快，消失する．次回から原因薬剤を使用しないようにする．b.薬剤起因性偽眼類天疱瘡IgGが結膜の基底膜抗原を認識し，補体の存在下で基底膜を障害する自己免疫反応である．本来自己抗原である基底膜抗原に薬物が結合することで異物として認識されると考えられている．所見としては眼類天疱瘡と非常に類似した臨床像を示し，ときに急性増悪をくり返しな（13）表3防腐剤を含まない点眼薬・眼軟膏の例薬剤の種類代表的薬剤もともと防腐剤を含まない製剤タリビッドR眼軟膏・クラビットR点眼・ソフトサンティアRユニットドーズ点眼インタールRUD点眼・ヒアレインミニR点眼・パピロックミニR点眼防腐剤フリー容器チマバックR点眼・リンベタRPF点眼・ブロキレートRPF点眼・クモロールRPF点眼自家作製点眼シクロスポリンR点眼・ソル・メドロールR点眼・ジフルカンR点眼など図3遷延性上皮欠損294あたらしい眼科Vol.23，No.3，2006がら慢性に経過する結膜炎の形をとり，徐々に結膜.の短縮や瞼球癒着，涙点閉鎖，眼瞼内反を生じてくる．POVはやがて消失し，角膜上に異常な結膜上皮が表層性の血管侵入を伴って侵入してくるようになり，最終的には高度の眼球乾燥症と視力障害を呈するようになる．原因薬剤としてはIDUR（ヨード・デオキシウリジン），アミノ配糖体系の抗生物質，緑内障治療薬などが指摘されている．＜治療＞免疫抑制薬やステロイド薬を使用し，進行例では羊膜や培養上皮移植を併用した眼表面再建術を行う．いったん生じた瞼球癒着や結膜.の短縮などの変化は不可逆的であり，進行例の手術成績は不良であるために，できるだけ早期に診断し，原因薬剤を中止することが大切である．II全身薬による角膜障害1.Stevens-Johnson症候群全身薬による角膜障害を生ずる代表例である．皮膚粘膜症候群の一つに分類され全身の皮膚粘膜が侵される重篤な疾患である．薬剤が原因であるStevens-Johnson症候群は60～70％とされる．Ⅲ型アレルギー反応と考えられている．原因薬剤としては，抗生物質，感冒薬などの一般用医薬品を含めた消炎鎮痛薬，フェノバルビタール（フェノバールR），カルバマゼピン（テグレトールR）などの中枢神経系用薬剤が多い（表4）．発症早期は，眼脂，結膜充血，偽膜形成，急速な眼瞼癒着の進行，角膜上皮びらんなどを生じ，慢性期には角結膜の角化・瘢痕化，涙液分泌障害，眼瞼癒着などを生じ，重篤な視力障害に陥る（図4）．＜治療＞急性期の治療のメインは消炎であり，感染に注意しながらステロイド薬の全身・局所投与を行う．慢性期は，睫毛抜去，抗生物質点眼，低濃度ステロイド点眼，人工涙液，血清点眼など眼表面のメンテナンスを行う．手術としては，羊膜や培養上皮移植を併用した眼表面再建術を行う．治療技術は向上しているが，依然難治である．2.抗癌薬による角膜障害抗癌薬のなかには，副作用として消化器症状や神経症状ばかりではなく，重篤な眼障害を生じる薬剤もある．なかでも角結膜などの眼表面に障害を生じるものとして，フルオロウラシル（5-FU），メトトレキサート（メソトレキセートR），ドキソルビシン（アドリアシンR），マイトマイシン（MMC）などがあげられる．5-FUは角膜上皮障害を45％に，メトトレキサートは17％に結膜炎に生じ，特に放射線療法との併用で毒性が増加するとの報告がある3,4）．これらの副作用は抗癌薬投与直後に認め，投与を中止すれば一般的に可逆性で，障害は1～2週で治まる．しかし，3～4剤併用の大量ないし長期投与では，失明に陥る重篤な障害が生じることがある．特に，放射線治療と抗癌薬を併用する際には留意すべきで表4薬剤誘発性Stevens-Johnson症候群のおもな原因薬剤抗生物質ペニシリン系解熱鎮痛薬サリチル酸，フェノールブタゾン，イブプロフェン，スリンダク催眠鎮静薬フェノバルビタールサルファ剤抗てんかん薬カルバマゼピン，フェニトイン，トリメタジオン抗精神病薬フェノチアジン系（クロルプロマジン）利尿薬フロセミド，メタゾラミド痛風治療薬アロプリノール抗結核薬イソニアジド，リファンピシン漢方薬センナ（アローゼンR），麦門冬（14）図4Stevens-Johnson症候群（慢性期）あたらしい眼科Vol.23，No.3，2006295（15）ある．また，眼科的治療として5-FUとMMCは緑内障治療，翼状片手術，瘢痕性角結膜疾患の手術などで，瘢痕抑制目的で眼部に直接使用される薬剤でもある．その場合，点状表層角膜症が高頻度で発症し，そのほかに結膜の菲薄化，組織の脆弱化，創傷治癒遅延，ひいては重篤な感染症をひき起こすこともあり，使用方法については十分留意されたい．おわりに以上，薬剤毒性による角膜障害について概説した．本来は治療の目的で用いられる薬剤が，副作用として眼組織に障害を与えている例は決して少なくなく，点眼薬が両刃の剣であることを常に意識しておくことが重要である．文献1）山田昌和，真島行彦：点眼薬の副作用．眼科40：783-790,19982）大橋裕一：薬剤アレルギーの病態と治療（細胞毒性によるもの）．眼科NewInsight2，点眼薬─常識と非常識─（大橋裕一編），p78-85，メジカルビュー社，19943）HansenHH,SelawryOS,HollandJFetal：Thevariabilityofindividualtolerancetomethotrexateincancerpatients.BrJCancer25：298,19714）HamerslyJ,LuceJK,FlorentzTRetal：Excessivelacrimationfromfluorouraciltreatment.JAMA225：747-748,1973

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涙液減少型ドライアイ

2006年3月31日金曜日

0910-1810/06/\100/頁/JCLS方が登場してきた4）が，この考え方は，SSの結膜の異常をうまく説明してくれる．近年，涙液減少型ドライアイの考え方や治療にも進歩がみられるが，ここではその病態の考え方と診断，治療の基本について述べる．I涙液減少型ドライアイの病態─3つの異常涙液減少型ドライアイにおける1つ目の異常は，眼表面の涙液と上皮のインターフェイスの異常である．この異常は，ドライアイに共通するものではあるが，涙液減はじめにドライアイは，涙液減少型と蒸発亢進型に分けられ1）（図1），涙液減少は，その大きな原因の1つである．涙液減少型ドライアイとは，さまざまな原因によって眼表面の涙液貯留量が減少し，その結果，角膜上皮障害がひき起こされて，異物感，羞明などの慢性の眼症状が生じ，QOL（qualityoflife）が低下するものである．最近，新しいドライアイの問題として，視機能の低下が注目されるようになってきた2,3）が，これは涙液減少型ドライアイにおいても例外ではない．涙液減少型ドライアイは，さらに，シェーグレン症候群（Sjogren’ssyndrome：SS）とSS以外の涙液減少型ドライアイ（Non-SS）に大きく分けられる（図1）が，両者に共通する病態として，涙液貯留量の減少に基づく涙液と上皮の間の悪循環があり，この病態に基づけば，角膜上皮障害や眼症状を理解しやすい．一方，ドライアイの病態の新しい考え方として，炎症を中心におく考え（3）283＊NorihikoYokoi：京都府立医科大学大学院視覚機能再生外科学〔別刷請求先〕横井則彦：〒602-0841京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町465京都府立医科大学大学院視覚機能再生外科学特集●基本的な角膜上皮疾患の考え方と治療方法あたらしい眼科23（3）：283～290，2006涙液減少型ドライアイAqueousTear-deficientDryEye横井則彦＊図1ドライアイの分類とその原因涙液減少型ドライアイシェーグレン症候群（SS）コンタクトレンズ装用VDT作業マイボーム腺機能不全蒸発亢進型重症眼表面疾患Non-SSReflexloopの障害など図2涙液減少型ドライアイの眼表面における涙液─上皮の悪循環とその修復システムとしてのreflexloop～涙腺システム涙液減少型ドライアイでは，涙液と上皮の界面に悪循環が生じており，それを眼表面の知覚神経から涙腺に至るreflexloopを通じて反射性に分泌された涙液（reflextear）が修復しようとするが，その機能不全のために，悪循環が慢性化している．悪循環上皮の濡れ性の低下涙液の安定性の低下涙液（水分）量減少Sensorynerve修復液層油層表層上皮障害ReflexloopReflextear284あたらしい眼科Vol.23，No.3，2006少型ドライアイにおいては，涙液量の減少によって涙液と上皮の良好な関係（安定した涙液により上皮の機能が保たれ，逆にムチンを介した上皮の涙液保持作用により涙液の機能が保たれるという関係）が崩れ，慢性的な悪循環が生じている（図2）．眼表面に悪循環が生じると，眼表面の知覚神経から神経系の反射経路（reflexloop）を介して涙腺から反射性の涙液が分泌され（図2），眼表面の涙液量が増加して，悪循環が軽減される．ところが，涙液減少型ドライアイにおいては，reflexloop～涙腺からなる眼表面のフィードバックシステムにすでに障害があるために，悪循環が解消されにくく，慢性化する．つまり，この救済システムの異常（reflexloop～涙腺システムの障害）は，涙液減少型ドライアイに特徴的な2つ目の異常である．さらに涙液減少型ドライアイの重症例には，もう1つの異常が関与している．涙液減少型ドライアイでは，上・下の涙点閉鎖を行えば，眼表面に最大の水分増加がもたらされ，reflexloop～涙腺システムの機能不全が代償されて悪循環が解消し，角膜上皮障害はほとんど消失する例が多い．しかし，上・下の涙点閉鎖を行っても，結膜上皮の障害の改善は，角膜上皮ほどには期待できない（図3）5）．この事実は，涙液減少型ドライアイにおける結膜上皮の障害が単に水分量の減少だけに基づくものではないことを意味していると考えられる．特に，SSにおいて，結膜の免疫学的な炎症が病態に深く関与していることが指摘されており6,7），涙液減少型ドライアイにおける3つ目の異常として，この結膜の炎症の関与を考える必要がある．II涙液減少型ドライアイの原因涙液減少型ドライアイは，眼表面の涙液貯留量の減少を特徴とするが，涙液の基礎分泌に基づくと考えられる眼表面の涙液貯留量と反射性に分泌される涙液量には有意な相関がある8）．したがって，reflexloop～涙腺までの反射性涙液分泌経路の異常（図4）を伴う例は，眼表面の涙液貯留量も減少しており，涙液減少型ドライアイ（4）図3上・下涙点プラグ挿入前・後の角膜上皮障害と結膜上皮障害の変化上段：上・下涙点プラグ挿入前，下段：プラグ挿入後．スルフォローダミンB染色（上皮障害のみを検出しうる色素）で評価．角膜上皮障害は糸状物も解消して完全に消失しているが，結膜上皮障害の改善は少ない．あたらしい眼科Vol.23，No.3，2006285を生じうる．一方，重症の眼表面疾患であるスティーブンス・ジョンソン症候群（Stevens-Johnsonsyndrome）や（偽）眼類天疱瘡〔ocularcicatricial（pseudo-）pemphigoid〕にもしばしば，重症の涙液減少型ドライアイが合併する．しかし，これらの眼表面疾患の本質的な異常は，高度の結膜炎症であり，結膜上皮下に生じた強い炎症の結果，結膜の瘢痕性変化がひき起こされて涙腺の導管が閉塞され，その結果，涙液分泌が減少する．また，これらの重症の眼表面疾患には，高度のマイボーム腺機能不全や炎症に基づく眼表面の角化がしばしば合併し，涙液減少と蒸発亢進の合わさった最重症のドライアイが生じうる（図1）．III涙液減少型ドライアイの診断1.眼症状角膜上の涙液の不安定性や角膜上皮障害による「乾燥感」や「異物感」がよくある症状であるが，結膜の炎症に基づく「充血」や「眼脂の増加」を訴えることもある．一方，reflexloop～涙腺システムが比較的保たれている涙液減少型ドライアイの軽症例では，逆に「流涙」（軽症例では，角膜表面に悪循環が生じはじめると，反射性に涙液が分泌される）を訴えることもある．ドライアイにおける視機能障害，すなわち，開瞼の維持により，視力が低下したり2），高次収差が増加する3）ことが示されているが，涙液減少型ドライアイにおいても，視機能の障害が主訴となる場合もある．しかし，一般に症状は，いわゆる不定愁訴の場合が多く，症状だけで涙液減少を看破することはできない．涙液減少があると，乾燥により脱落する細胞が増えるとともに，眼表面の涙液の流れが遅くなって，ムチンや細胞の残渣が滞留して，眼脂を生じやすく，炎症が遷延しやすくなる．中高年者の眼脂の訴えは，しばしば，慢性結膜炎に分類されやすいが，その背景に涙液減少が関与していることがあることにも注意したい．2.涙液減少の診断法涙液減少型ドライアイの診断において最も重要なことは，涙液減少の検出であることはいうまでもない．しかし，高度の涙液減少の検出は容易でも，軽度の異常を看破することはしばしば容易ではなく，いくつかの異常から総合的に考えるのが実際的である．a.涙液メニスカスの観察先に述べたように，涙液量には，現在，眼表面で利用されている涙液貯留量と，悪循環を軽減させる援軍としての反射性涙液分泌量の2つの視点があり，誤りの少ない涙液量の評価のためには，両者をともに評価するのが良い．下眼瞼中央の涙液メニスカスの高さは，眼表面全体の涙液貯留量を知るうえでの良い指標となる．メニスカスの高さは，細隙灯顕微鏡を用いて，なるべく染色を行わずに行いたいが，しばしば評価しづらい．そこで，フル（5）副交感神経障害抗コリン作用薬剤の服用など涙腺障害涙液減少型ドライアイ加齢顔面神経障害（中枢性）聴神経腫瘍手術など知覚神経障害角膜切開手術（ECCE，LASIK，PKP）糖尿病点眼の影響（NSAID，bblockers）Reflexloop図4Reflexloop～涙腺システムの障害部位とその背景下方涙液メニスカス図5正常の涙液メニスカスの高さ─Schirmer試験紙を用いた確認286あたらしい眼科Vol.23，No.3，2006オレセイン染色を用いるが，染色は，眼表面の涙液量を変えないように行うことが重要であり，涙液量を変えてしまうとせっかくの重要な情報の1つ（涙液貯留量）を見失ってしまうことになる．したがって，フルオレセイン染色時には，水滴で試験紙を塗らした後，水滴を強く振りきり，試験紙の角をメニスカスに当てるだけの操作で，最小限の色素を投与することが大切である．メニスカスの高さを実感することはむずかしいので，最初は，Schirmer試験紙などをあてて，正常の高さ（0.2～0.3mm）をよくイメージしておくとよい（図5）．また，涙液減少においては，メニスカスに貯留する涙液に汚れ（微塵，増加した眼脂など）が観察されやすく，この所見も参考になる．b.SchirmerテストⅠ法SchirmerテストⅠ法は，異常部位の高位診断はできないが，reflexloop～涙腺に至るフィードバックシステム（悪循環の自己修復システム）の異常を検出しうるすぐれた検査法である．点眼麻酔は行わず，Schirmer試験紙を下眼瞼の外側1/3にかけ，5分間の涙液の分泌量を眼瞼縁からの濡れた濾紙の長さで計測する（mm/5分）．試験紙が角膜に触れると値が変動しやすいため，挿入時に注意が必要である．異常値は，5mm/5分以下．c.角膜，結膜の上皮障害の評価ドライアイでは，角膜に点状表層角膜症（superficialpunctatekeratopathy：SPK）を生じるが，涙液減少では，角膜下方にSPKが集積しやすい．しかし，涙液減少がより重症になってくると，SPKは角膜下方に限局せず，角膜の中央を含んで，より上方にまで分布するようになる．そして，さらに重症になると，角膜に糸状物（6）図6涙液減少型ドライアイにおける角膜糸状物（上）とcornealmucusplaque（下）図7結膜上皮障害の観察上：リサミングリーン染色，下：ブルーフリーフィルター使用．あたらしい眼科Vol.23，No.3，2006287やmucusplaqueを伴うようになる（図6）．涙液減少型ドライアイでは，角膜よりも結膜に上皮障害を伴いやすい特徴があり，SSでは，角膜にSPKがみられなくても，結膜に高度の点状染色が認められ，この所見からSSを疑うことも多い．なお，結膜の点状の上皮障害は，ブルーフリーフィルターを用いれば，観察がより容易である（図7下）9）．ローズベンガル染色は，ムチンに覆われていない角結膜上皮を染色するとされ10），SSの診断には好んで用いられてきた経緯があるが，染色時の刺激が強いため，最近では，同様の染色性を示し，刺激のないリサミングリーン染色11）が用いられる傾向にある（図7上）．d.涙液の質の評価涙液の「質」としては，涙液の重要な「性質」である「安定性」を評価する．実際には，フルオレセインで涙液を染色した後，自然瞬目後に開瞼を持続させ，フルオレセインにbreakupが生じる（darkspotが出現する）までの時間を電子メトロノームなどを用いて計測し，3回の平均を取る（異常値は5秒以内）．涙液減少型ドライアイでは，一般に，涙液の安定性も低下している．e.検査の手順と総合診断ドライアイの検査は，互いの検査が干渉し合いやすいため，侵襲の少ない検査法から順番に施行することが重要であり，このステップを確実に踏むことが，とりこぼしの少ない涙液減少型ドライアイの診断法となる（図8）．1995年に示されたわが国のドライアイの診断基準12）は，近々改定される方向にあるが，ドライアイの診断基準は，本来，涙液減少型ドライアイではなく，原因によらずドライアイそのものを診断するものである．したがって，先に述べた涙液減少眼のチェック項目〔1）病歴やSchirmerテストⅠ法により，reflexloop～涙腺の経路の異常を推定，2）涙液メニスカスが低い，3）角膜上皮障害が角膜の下方にあり，結膜の上皮障害が角膜に比べて強いか同程度〕を参考に総合的に診断する．3.SSの診断SSの診断は，日本の基準（日本シェーグレン症候群改訂診断基準1999）もあるが，筆者らは，Foxの基準13）に準拠して，より厳しい基準で行っている．すなわち，涙液減少型ドライアイの所見に加えて，ドライマウスを聴取できる場合に，血液検査で自己抗体（リウマチ因子，抗核抗体，抗SS-A抗体，抗SS-B抗体）の有無を調べ，これが少なくとも1つ陽性である場合に限り，耳鼻科にて口唇小唾液腺の生検を行って，病理部に確定診断を依頼している．また，原発性SSか二次性SS（他の膠原病を合併）の鑑別は，内科に依頼している．なお，日本の基準では，抗SS-A抗体，または，抗SS-B抗体陽性，かつ，涙液減少型ドライアイがあれば，SSと診断でき，必ずしも病理組織診断を必要としない．IV涙液減少型ドライアイの治療1.涙液減少型ドライアイの重症度の評価涙液減少型ドライアイの的確な治療のためには，まず，その重症度を評価することが重要である．涙液減少型ドライアイの重症度は，一般にSPKの程度で評価でき，軽症例（SPKが角膜下方周辺に限局），中等症例（SPKが角膜中央より下方に分布するが，角膜中央を含まない），重症例（SPKが角膜中央を含んで全面に分布）の3つに分けると，簡便である（図9）．ただし，上輪部角結膜炎（superiorlimbickeratoconjunctivitis：SLK），（7）結膜上皮障害の評価（bluefreefilterが有用）メニスカスの高さの観察（涙液貯留量の定性的評価）最小量のフルオレセインを投与角膜上皮障害の評価結膜弛緩症，上輪部角結膜炎の観察10分以上おいて，SchirmerテストⅠ法BUTの測定（3回平均）図8フルオレセインを用いた涙液減少型ドライアイの診断ステップBUT：涙液層破壊時間．288あたらしい眼科Vol.23，No.3，2006難治性の角膜糸状物，cornealmucusplaqueの合併例は一般に刺激症状が強いため，点眼治療の無効例は重症に含めるのが良い（図9，10）．2.涙液減少型ドライアイに対する点眼治療の基本点眼治療の基本は，人工涙液の頻回点眼であり，防腐剤無添加のものを用いるのが良い．薬剤性の上皮障害は，涙液減少に基づくSPKに上乗せの形で生じるため，防腐剤無添加の点眼液を治療の基本におけば，薬剤性の上皮障害の関与を考えなくて済み，ドライアイの重症度が判定しやすくなる．ドライアイ患者では，長い点眼歴を有する例も多いため，初診時に重症例と判断されても，少なくとも1カ月程度は，防腐剤無添加の人工涙液のみでwashoutをかけ，再び重症度を評価して，それに基づいて治療を考えるのが良い（図9）．低力価のステロイド点眼（0.1％フルオロメトロンなど）は，特に，SSで充血を伴う例や眼脂の多い例には，ある程度有効であり，人工涙液点眼だけで管理が難しい場合に，オプションとして用いる．米国では，抗炎症治療としてのシクロスポリン点眼の効果が認められ14），実際の臨床にも用いられている．3.中等症までの涙液減少型ドライアイの治療中等症までの涙液減少型ドライアイでは，点眼治療によりSPKの下方シフト（比較的知覚の鈍麻な角膜下方周辺部にSPKがシフトする）が得られやすく，それが得られれば症状の改善が得られる．しかし，点眼を止めれば，SPKは再び上方にシフトして症状が悪化するため，常にSPKが下方に絞り込まれるように，症状のないときも点眼治療を続けることが大切である．このSPKの下方シフトのチェックは，ドライアイの重症度の変化や点眼治療のコンプライアンスを確認するのに有用である．4.涙液減少型ドライアイの重症例の治療点眼治療で，症状の改善が得られない重症例では，上・下の涙点に涙点プラグを挿入する．上・下一方のプラグ挿入は，重症例には効果がなく，逆に，中等症例以下への上・下の涙点プラグ挿入（図10）は，眼脂の蓄積，薬剤毒性，バイオフィルム形成15）などの涙点プラグに伴う合併症がありうるため，頻回点眼のほうが優れている．なお，重症例に対する眼軟膏の点入は，角膜表面の疎水性を高めるため不適当である．（8）重症中等症軽症ドライアイの重症度SPKの分布併発症治療の選択ステロイド点眼はあくまでもオプションとしてなし（SPKのみ）なし（SPKのみ）filamentcornealmucusplaqueSLK人工涙液（7/日）（防腐剤フリー）orヒアルロン酸（6/日）人工涙液（7～10/日）（防腐剤フリー）and/orヒアルロン酸（6/日）（防腐剤フリー）上・下涙点プラグor外科的涙点閉鎖術and人工涙液（6/日）（防腐剤フリー）低力価ステロイド（必要に応じて2～4/日），プラグ後は2/日まで）図9涙液減少型ドライアイの重症度評価と治療の選択SPK：点状表層角膜症，SLK：上輪部角結膜炎．あたらしい眼科Vol.23，No.3，2006289（9）涙点プラグの挿入16）は，原則として上・下の涙点に行う．まず，涙点ゲージで涙点サイズを計測した後，フレックスプラグR（FP：EagleVision社），あるいは，パンクタルプラグR（PP：FCI社）を選択し，挿入する〔FPは，挿入しうる最大のゲージ径（MG）＋0.1mm，PPは，MG＜＝0.6⇒SS，MG＝0.7⇒S，MG＝0.8⇒M，Mが脱落して疎通性のある肉芽のある場合はLを原則として選択するが，PPのSS，Sよりも，むしろMG＝0.7まではFPを選択することが多い〕（図10）．FPは脱落しやすいが肉芽形成がなく，脱落後に平均0.1mm涙点が拡大する17）．一方，PPは脱落しにくいが肉芽形成を起こしやすく，脱落後も同じプラグを挿入しうるが，プラグの周囲が汚れ，白色塊（細菌バイオフィルムと関係）が付着しやすい．最近では，FPの長所を維持したまま，脱落の低さをもくろんだスーパーフレックスプラグR（SFP：EagleVision社）が登場したが，今後の動向が期待される．涙点プラグは，挿入直後に刺激症状が生じて抜去を余儀なくされるケースもまれではないが，挿入されても恒久的なものではなく，脱落をくり返すうちに数年以内に挿入できるプラグのサイズを失うか，挿入できなくなることを患者に伝えておくことが大切である．プラグの挿入後は，原則として，防腐剤を含まない人工涙液のみで，眼脂などをwashoutし，ヒアルロン酸は不要となる．涙点プラグの挿入が不可能な場合は，筆者らは，独自に開発した外科的涙点閉鎖術18）を行って図10涙点プラグの種類（上段）と上・下涙点プラグの挿入例（下段）上段：左：フレックスプラグR（FP）；中：パンクタルプラグR（PP）；右：スーパーフレックスプラグR（SFP）．下段：左：プラグ挿入前．難治性の角膜糸状物；中：上，下涙点にフレックスプラグRを挿入；右：糸状物は消失しているが，中等度の涙液減少であるため，メニスカスは比較的高い．FPPPSFP290あたらしい眼科Vol.23，No.3，2006（10）いるが，まだ十分とはいえず，完璧な涙点閉鎖法の登場を期待している．おわりにドライアイが注目されるようになって，涙液減少型ドライアイの領域も着実に進歩してきている．診断においては，まだ一般的な方法とはなっていないが，メニスコメトリー法8,19）などの非侵襲的な涙液貯留量の評価法も誕生した．しかし，涙液減少型ドライアイの最も重要な病態の舞台は角膜表面にあり，角膜上の涙液量を評価しうる新しい非侵襲的な方法の開発が待たれる．また，治療においては，ヒアルロン酸20）の登場は，点眼治療の範囲を拡大させたが，涙液減少型ドライアイの中等症までの例では，いまなお頻回点眼を余儀なくされており，さらに長時間涙液を安定化させうる点眼液の登場が待たれる．さらに，涙点プラグの非適応例に対して，恒久的に安定した涙点閉鎖の得られる手術方法の開発が待たれる．文献1）LempMA：ReportoftheNationalEyeInstitute/IndustryworkshoponClinicalTrialsinDryEyes.CLAOJ21：221-232,19952）GotoE,YagiY,MatsumotoYetal：Impairedfunctionalvisualacuityofdryeyepatients.AmJOphthalmol133：181-186,20023）KohS,MaedaN,KurodaTetal：Effectoftearfilmbreak-uponhigher-orderaberrationsmeasuredwithwave-frontsensor.AmJOphthalmol134：115-117,20024）PflugfelderSC：Antiinflammatorytherapyfordryeye.AmJOphthalmol137：337-342,20045）広谷有美，横井則彦，都築祐勝ほか：涙点閉鎖術後の角膜および結膜におけるローズベンガル染色についての検討．日眼会誌107：719-723,20036）SternME,GaoJ,SchwalbTAetal：ConjunctivalT-cellsubpopulationsinSjogren’sandnon-Sjogren’spatientswithdryeye.InvestOphthalmolVisSci43：2609-2614,20027）KawasakiS,KawamotoS,YokoiNetal：Up-regulatedgeneexpressionintheconjunctivalepitheliumofpatientswithSjogrensyndrome.ExpEyeRes77：17-26,20038）YokoiN,KomuroA：Non-invasivemethodsofassessingthetearfilm.ExpEyeRes78：399-407,20049）KohS,WatanabeH,HosohataJetal：Diagnosingdryeyeusingablue-freebarrierfilter.AmJOphthalmol136：513-519,200310）FeenstraRP,TsengSC：Whatisactuallystainedbyrosebengal?ArchOphthalmol110：984-993,199211）KimJ,FoulksGN：Evaluationoftheeffectoflissaminegreenandrosebengalonhumancornealepithelialcells.Cornea18：328-332,199912）島﨑潤：ドライアイの定義と診断基準．眼科37：765-770,199513）FoxRI,RobinsonCA,CurdJGetal：Sjogren’ssyndrome.Proposedcriteriaforclassification.ArthritisRheum29：577-585,198614）StevensonD,TauberJ,ReisBL：EfficacyandsafetyofcyclosporinAophthalmicemulsioninthetreatmentofmoderate-to-severedryeyedisease：adose-ranging,randomizedtrial.TheCyclosporinAPhase2StudyGroup.Ophthalmology107：967-974，200015）SugitaJ,YokoiN,FullwoodNJetal：Detectionofbacteriaandbacrerialbiofilmsinpunctalplugholes.Cornea20：362-365,200116）西井正和，横井則彦：涙点プラグ：適応とコツ．眼科手術17：208-210,200417）稲垣香代子，横井則彦，西井正和ほか：涙点プラグ脱落前後における涙点サイズの変化と選択したプラグの検討．日眼会誌109：274-278,200518）横井則彦，西井正和，小室青ほか：重症涙液減少型ドライアイに対する新しい涙点閉鎖術と術後成績．日眼会誌108：560-565,200419）YokoiN,BronAJ,TiffanyJMetal：Reflectivemeniscometry：Anewfieldofdryeyeassessment.Cornea19：S37-S43,200020）YokoiN,KomuroA,NishidaKetal：Effectivenessofhyaluronanoncornealepithelialbarrierfunctionindryeye.BrJOphthalmol81：533-536,1997

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序説：基本的な角膜上皮疾患の考え方と治療方法

2006年3月31日金曜日

（1）281日常診療において，角膜上皮疾患に遭遇する機会はきわめて多い．なかでも，中高年齢者のドライアイとその関連疾患は，日々の診療で出会わないことはないほどである．また，コンタクトレンズによる角膜障害も，非常によく見かけるものである．さらに，点眼治療中の緑内障眼や，各種の眼手術の術後眼を注意して見れば，薬剤性の角膜上皮障害に出会う機会も多いに違いない．こうした角膜上皮障害のなかで最も一般的なパターンは，点状表層角膜症（superficialpunctatekeratopathy：SPK）であり，SPKの原因は，角膜の最表層上皮をメンテナンスする機構の異常による．また，今回取り上げたように，SPK以外にもさまざまな角膜上皮障害パターンが存在する．日常臨床において高頻度に出会う，SPKなどの角膜上皮障害を大したものではないと，感染予防の抗菌点眼液の処方で終わるか，病態生理を考えながら，それを最短の時間で治癒に導く方策を練るかでは，臨床の力や姿勢に大きな差があるのは当然のことである．また，常々，角膜上皮障害の病態生理を考える習慣は，より重症の角膜疾患に遭遇した場合に，それにアプローチするためのロジックを身につけるための日常のトレーニングともいえる．今回の特集では，単純なSPKから角膜感染症まで幅広く角膜上皮疾患を取り上げながら，今一度基本に戻って，病態生理と診断・治療のコツについて，エキスパートの先生方にまとめていただいた．まず，筆者の一人である横井は，涙液減少型ドライアイについてまとめた．涙が少ないと一言でいうのは簡単であるが，的確に診断することはそれほど容易ではない．近年の涙液減少型ドライアイにおける炎症の関与や，治療の選択についても言及した．点眼薬，全身薬の薬剤毒性については，川島素子先生・島﨑潤先生にお願いした．眼表面に対する薬剤の沈着，毒性，アレルギーとしての表現形や病態がまとめられており，注意すべき薬剤リストもあって日々の診療に役立つものと思われる．マイボーム腺および眼瞼関連の角膜上皮疾患では，マイボーム腺角膜上皮症の名づけ親の一人である鈴木智先生にまとめていただいた．眼瞼縁炎は前部のブドウ球菌性眼瞼結膜炎と後部のマイボーム腺疾患に分けられるが，よくわからないSPKや眼表面の炎症をみたら，マイボーム腺をチェックすることという重要なメッセージがこめられている．アレルギー性結膜疾患の角膜上皮傷害については，本病態に造詣の深い熊谷直樹先生にまとめていただいた．重症例である春季カタルとアトピー性角結膜炎の所見の見方と治療のコツが手に取るようにわかりやすくまとめられており，必読に値する一稿である．コンタクトレンズによる角膜上皮障害には，特徴的な所見がみられるが，日常診療で非常によくみかけるため，正確な知識を頭に入れておきたい．糸井0910-1810/06/\100/頁/JCLS＊NorihikoYokoi＆ShigeruKinoshita：京都府立医科大学大学院視覚機能再生外科学●序説あたらしい眼科23（3）：281～282，2006基本的な角膜上皮疾患の考え方と治療方法ComprehensionandTreatmentofEssentialCornealEpithelialDisease横井則彦＊木下茂＊282あたらしい眼科Vol.23，No.3，2006素純先生に，その詳細をまとめていただいた．再発性角膜びらんは，しばしば患者を苦しめる疾患である．外傷性以外のものは，時に見逃されていることもある．原因や治療について，内野裕一先生・榛村重人先生にまとめていただいた．ウイルス性角膜上皮疾患，それ以外の角膜上皮感染症については，それぞれ，檜垣史郎先生・下村嘉一先生，鈴木崇先生にまとめていただいた．感染症のエキスパートによる執筆であり，特に角膜上皮を舞台とするヘルペス性角膜炎やブドウ球菌あるいはアカントアメーバによる角膜炎のポイントがまとめられており，非常に勉強になると思われる．角膜ジストロフィも見たことがないと，わからない難問になってしまいがちである．鑑別を要する重要な3つの角膜上皮のジストロフィについて，相馬剛至先生・西田幸二先生に解説していただいた．最後に古くて新しい話題，糖尿病角膜上皮症について，細谷比左志先生にまとめていただいた．糖尿病角膜上皮症は，変わらず，日常診療でしばしば経験するが，アンカリング・フィブリルの機能不全説から，新しいラミニンのAGE（advancedglycationendproducts，終末糖化産物）化説まで，かなり詳しくメカニズムがわかってきている．いずれの総説も力作ぞろいで，すべての角膜上皮疾患がカバーされており，日常診療に大いに役立つものと思われる．読者のみなさんも，今一度，基本に立ち返って，角膜上皮疾患について復習していただき，目前のSPKを完治させることからトライしていただきたいと思う．本特集を座右においてよく復習しておけば，角膜上皮疾患には，自信がついてくることは間違いない．（2）

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眼科医にすすめる１００冊の本－2月の推薦図書－

2006年2月28日火曜日

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.23，No.2，2006???0910-1810/06/\100/頁/JCLSAnti-agingmedicine（抗加齢医学）は，このところ話題の医療です．不老不死は，人間にとって永遠の願望です．これまで，いろいろなことが試されてきました．EBM（evidence-basedmedicine）という概念が定まらない時代には，経験知から，食べ物，薬，運動，祈祷に至るまで，さまざまなものが開発されてきました．あるものは，今でも珍重されています．この半世紀の間に，医療の進歩により，寿命は画期的に延びました．しかし，これまでanti-agingと医療は，別物として考えられてきたように思います．医療の目的から，anti-agingや不老不死は，どこかで切り離されたのでしょう．時の権力者たちが不老不死を求め，そして彼らがどこか利己的に映ったためか，不老不死という概念は一見荒唐無稽な願望と捉えられがちです．そんな願望を抱くよりは，日本人の平均寿命が80歳台であれば，およそそれを標準に自分の寿命を考えるのが普通のことなのです．しかし本書では，平均寿命という考え方，また，人間は少しずつ老化し，やがて身体は利かなくなる，およそ60歳ぐらいから衰えていく，といった思い込みに対して，「60歳を過ぎたら下り坂」とは限らない，という事例を紹介しつつ，今の生活を少し変えるだけで，50代の体力と元気のまま，80代を生きられると説いています．そのためには私たちは，身体にしかるべき信号を送らなければならない，と著者はいいます．著者は，ハリーという医師と出会い，健康や寿命に対して新しい考え方にふれる機会をもちます．最初は，普通の患者と医者の関係で治療を受けるのですが，その過程で彼は，ハリーにいくつか質問をします．「このお仕事で何が一番大事だと思われますか？」ハリーは答えます．「患者さんと長い関係を築き，患者さんにずっと健康でいてもらうことですね．病気を治すだけじゃなく，もっと健康になってもらうこと，これが大事なんです」「どういうことでしょう？」「実を言うと，私は内科の医療だけじゃなく，加齢の問題にも取り組んでいまして…」そこでハリーは，いかに老化に取り組むかについて3つの基本を説きます．その一つは運動です．「またか」と思いましたが，ハリーのいう運動とは，「無理せずゆっくりウォーキング」などというものではありません．運動は週に6日．そのうち筋力トレーニングは，最低週に2日．あとは，（220－年齢）×0.7～0.8の心拍数に上げる運動をすることを一番の条件にする．栄養やダイエットについてもふれますが，なんと言っても大事なのは運動だといいます．遺伝が影響するのは，せいぜい20％．残りの80％は自分次第です．ハリーは，加齢イコール老化だとは考えていません．現代の高齢者の病気や健康の衰えは，加齢のプロセスにあらわれる正常な現象ではなく，むしろ異常な現象だというのです．そして，私たちは異常な状態に慣れきってしまい，加齢の正常なプロセスに立ち戻ることを忘れているだけだというのです．年をとったからといって，QOL（qualityoflife）が衰えるわけではないとハリーは言います．さて，彼が運動を強く勧める理由は，単に身体のため，健康のためではありません．自分の身体へのコミュニケーション手段としての運動，つまり，心拍数を通して自分の身体とコミュニケートを試みようとする方法なのです．人間をとりまく環境は著しく進歩してきましたが，人間そのものは特に進化しているわけではありません．人間の身体も，脳も，自然界の法則には合致してい（65）シリーズ─62◆伊藤守株式会社コーチ・トゥエンティワン■2月の推薦図書■若返る人クリス・クロウリーヘンリー・ロッジ著沢田博佐野恵美子訳（エクスナレッジ）———————————————————————-Page2???あたらしい眼科Vol.23，No.2，2006ますが，現代社会にマッチしているわけではありません．すべて現代のシステムができる前の世界に適応するように発達してきたものです．私たちの身体のパーツのほとんどは，荒野で生き抜くためにつくられています．だから，放っておくと，脳も身体も，現代社会の状況を読み違えてしまいます．危険な自然界で生き抜くようにプログラムされている人間が，コンビニエンスな社会に適応するには，本当はもっともっと時間が必要です．現代人は，今の社会に太古の脳と身体とプログラムで対処しているために，身体は現代社会の環境を読み違えてしまいます．たとえば，ストレス反応がいい例です．ストレス反応とは，もともと荒野で獣に出会ったときの心身の反応であり，獣に出会うことなどなくなった現代では，あまり必要とされる反応ではありません．しかし，私たちは，獣と出会わなくても，仕事の締め切りや人間関係でのプレッシャー，はたまた急に電話が鳴るだけで，ストレス反応を起こしてしまうという矛盾を抱えています．逆に，身体と脳が，いまだに荒野を想定しているときに，身体を動かさず，朝から晩まで机に向かったり，ごろごろしたりしていると，「衰え」のモードにスイッチを入れてしまうことになります．身体を動かす，特に心拍数を上げることは，元気信号を，脳や身体に送ることにほかなりません．一方，身体を動かさずにいると，確実に，衰退と，機能低下の信号が発せられることになるわけです．その理由について，本書では各所でふれています．自分の身体と脳に，生きようとしている意志を伝えることが，加齢に伴う老化を防ぐ唯一の方法であるとハリーは言います．そして，著者はそれを実践し，その効果を体験します．彼は，生きようという意志を自分の身体と脳に伝えるためには，週に6日の運動をしない理由は一切ないと言います．もし，今日運動しないのであれば，それは1日にタバコを2箱吸っているのと同じぐらい悪いと言うのです．このことについては，いかなる言い訳も受け付けられません．とにかく週に6日間の運動．それを仕事だと思って続ける必要があるのです．それだけではなく，止めたら終わりだというのです．今日始めたら，死ぬ日まで続ける．とにかく運動を続けること．それが身体と脳に，元気信号を送り続けることであり，それは1日として休んではならないことなのです．実は私たちは，身体を動かした後，例外なくある種の爽快感を体験していることを身をもって知っています．つまり，運動は身体のためだけではないということです．運動が心の健康に与える影響も大きいのです．それを，ハリーは「元気信号」と呼びます．もちろん，本書では，運動によって生じる活性酸素の問題も取り上げています．しかし，それ以上に，週に6日の運動の必要性が強調されるのです．長生きのためのもう一つの大切な要素は，人間関係です．どんなに食事に気をつけ，運動をしても，孤立してしまえば，老化を止めることはできません．その理由について，いまのところはっきりとしたデータはないのですが，心臓病の権威であるオーニッシュ博士は「慢性的なストレスがあなたの免疫機能を低下させる可能性があるように，利他主義や愛や同情は免疫を強化するかもしれない」と言います．現代では，核家族化が進み，それに反比例するようにペットブームが起こっています．それは，人間が生きるために必要なふれ合いや愛を，動物に求めるようになっているからなのかもしれません．いずれにしても，空気，食べ物，水，運動，そして，人との関わりやふれ合いも，老化と関係します．そして，最後の要素は「生きがい」です．私たちは，お金以外に仕事から得る大きな報酬として，「生きがい」を手にしています．もちろん，仕事の選び方，そして仕事の仕方によって異なってきますが，仕事から得る生きがいを簡単に手放さないことです．それは，単にポストに対するこだわりではありません．いい仕事を続けることに意味があるのです．さて，最近はanti-agingmedicineに注目が集まっています．本書は，自分がどんな生き方をするのか考え直すために，もう一つのanti-aging，つまり自分で取り組むことのできるanti-agingに目を向ける，とてもいい機会になるでしょう．（66）☆☆☆

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