あたらしい眼科

強直性脊椎炎に伴うぶどう膜炎に対するバイオ治療薬と治療戦略BiotherapeuticsandTreatmentStrategyforAnkylosingSpondylitisAssociatedUveitis佐田幾世＊原田陽介＊はじめに強直性脊椎炎（ankylosingspondylitis：AS）は，若年男性に多く発症し，脊椎，仙腸関節，股関節，肩などの関節に炎症を起こす疾患である．また，ヒト白血球抗原（humanleukocyteantigen：HLA）-B27と関連しており，日本では比較的まれな疾患である．関節外症状は，眼，心血管，肺，消化管，皮膚など多様であるが，ぶどう膜炎の合併が最多であり，実際，眼科受診をきっかけにASと診断されることも多々ある．ほとんどのASに伴うぶどう膜炎は，局所的なステロイド治療に速やかに反応するが，治療に抵抗する場合は，腫瘍壊死因子（tumornecrosisfactor：TNF）阻害薬などの治療法が近年開発されている．今回，ASに伴うぶどう膜炎の最近の知見と治療法について紹介する．I分類脊椎関節炎の分類を図1に示す．脊椎関節炎（spondy-loarthritis：SpA）は，炎症が付着部に集中することやHLA-B27遺伝子の関与などの共通点をもつ一連の疾患である．この中でもSpAは体軸性（axial）と末梢性（peripheral）に大別される．体軸性SpAには，X線検査で仙腸関節炎を有する強直性脊椎炎（ankylosingspondylitis：AS）（体軸性脊椎関節炎radiographicaxialspondyloarthritis：r-axSpAともよばれる）と，X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎（nonradiographicaxialspondyloarthritis：nr-axSpA）がある．末梢性SpAには，乾癬性関節炎（psoriaticarthritis：PsA），反応性関節炎（reactivearthritis：ReA），炎症性腸炎関連関節炎（in.ammatoryboweldiseaseassociatedarthri-tis：IBD-SpA），分類不能脊椎関節炎（undi.erentiatedspondyloarthritis：uSpA）が含まれる．以前は，AS（r-axSpA）の診断に「改訂ニューヨーク基準」が用いられてきたが，この基準ではnr-axSpAの早期診断が困難であると指摘されていた1）．2009年，国際脊椎関節炎評価会（AssessmentofSpondyloArthri-tisinternationalSociety：ASAS）は，体軸性SpAの新しい分類基準を提唱し2）（図2），これによりnr-axSpAの分類や治療介入が可能となった．しかし，実際には，体軸性と末梢性の症状が共存することが多く，各疾患のオーバーラップも少なくないため，診断確定には困難な面がある．そのため，提唱された分類基準は，特異度が高くなるように設定されたものであり，「診断基準」とは異なる．AS（r-axSpA）とnr-axSpAは，臨床症状，併存疾患，治療への反応に関してほぼ同様であることが示されている3）．このような情報を念頭に置いて，正確な情報収集と評価が必要とされる．II疫学AS（r-axSpA）の発症頻度は，欧米では成人の0.5～1％とされているが，わが国では0.02～0.03％と非常にまれな疾患であり，実際には3万人前後が罹患していると考えられている．2018年の全国疫学調査によると，日＊IkuyoSada&YosukeHarada：広島大学大学院医系科学研究科視覚病態学（眼科学）〔別刷請求先〕佐田幾世：〒734-8553広島市南区霞1-2-3広島大学大学院医系科学研究科視覚病態学（眼科学）0910-1810/23/\100/頁/JCOPY（25）1011体軸性脊椎関節炎末梢性脊椎関節炎（axSpA）（pSpA）■3カ月以上持続する腰背部痛があり，発症が45歳未満の患者仙腸関節炎の画像所見＊＋または一つ以上の脊椎関節炎徴候＊画像所見･MRI所見で仙腸関節炎を強く示唆する活動性（急性）炎症または･改訂ニューヨーク基準のX線基準を満たす仙腸関節炎HLA-B27＋lHLA-B27以外の二つ以上の脊椎関節炎の徴候脊椎関節炎の徴候・ぶどう膜炎・炎症性腰背部痛・関節炎・付着部炎（踵骨）・指趾炎・乾癬.Crohn病/潰瘍性大腸炎.NSAIDsに対する良好な反応.HLA-B27.CRP陽性図2AssessmentofSpondyloArthritisinternationalSociety（ASAS）による体軸性脊椎関節炎（強直性脊椎炎を含む）の分類基準（文献2より一部改変）本国内の患者数は推定C3,200人と報告された4）．また，2016年には，国の特定難病として指定されている．HLA-B27は，ASの発症リスクをC16倍増加させ1,5），また急性前部ぶどう膜炎とも関連しており，そのリスクをC23倍増加させると報告されている6）．ASはCHLA-B27の分布に一致して地理的に不均一な疾患であり，一般人口におけるCHLA-B27保有率は，米国でC6.1％，中国でC1.8％であるのに対し，日本ではC0.3～0.5％程度とされている．海外の研究でCAS患者のC8割以上がHLA-B27保有者とされる一方で，わが国の研究では，AS患者のうちCHLA-B27陽性率がC78％だったという報告があるが7），1.3％であったという報告もあり，地域差が著しく，頻度差を考慮する必要があるとの指摘がある．ASは男女比約3：1で男性に多く，nr-axSpAは女性に多いとされる．女性では発症が遅く，軽症例が多いとされる．また，喫煙との関与も指摘されている．わが国では比較的まれな疾患であるため，リウマチや整形外科において，発症初期は通常の腰痛や関節リウマチなどと診断され，フォローされる例も少なくない．CIII臨床症状ASはC10～20代で発症し，20～30代に病勢がピークを迎え，40代に入ると徐々に鎮静化するのが一般的である．症状の特徴は，3カ月以上続く炎症性腰背部痛であるが，殿部痛，頑固な腰痛，背部痛など不定愁訴的な訴えも多く，他疾患との鑑別が重要となる．進行速度が遅く，初発から診断確定までC9年前後かかる場合もある．ASの腰背部痛は，初期には痛みが強い時期（数日から数週間）とまったく痛みがない時期の波が激しく，安静では改善せず，動くと改善するのが特徴的で，「炎症性腰背部痛」とよばれる．ASの早期発見には，いくつかのキラーワードがあり，「腰や股関節の痛みで夜間に目が覚める」「運動したら緩和する関節痛」などの訴えがあげられる．これらの症状がある場合は，速やかにリウマチ膠原病内科への紹介が必要である．40代に入ると痛みは徐々に鎮静化し，痛みの訴えが減る一方で，脊椎や関節の運動制限，拘縮や強直が目立つようになり，こわばりと倦怠感などが主体となるため8），年代別での訴えの変化に注意が必要である．筆者らも，片眼性の急性前部ぶどう膜炎患者に対しては，初診時から慎重に腰痛の有無や痛みの性状を聴取している．とくにC40代以降では，腰痛を訴えない例もあり，視診で脊椎や関節の拘縮や強直がないか注意深く観察し，少しでも疑わしい場合は，速やかに骨盤部CX線撮影を施行するとともに，X線所見が認められない場合でも，nr-axSpAの可能性を考慮し，リウマチ膠原病内科への紹介を行っている．CIV検査ASの体軸病変は通常，仙腸関節，下部腰椎から上方へと進展する．「改訂ニューヨーク基準」では，仙腸関節のCX線変化を，0度：正常，1度：疑い（骨縁の不鮮明化），2度：軽度（小さな限局性の骨びらん・硬化．関節裂隙は正常），3度：明らかな変化（骨びらん・硬化の進展と関節裂隙の拡大，狭小化または部分的な強直），4度：関節裂隙全体の強直，に分けており，おおむねこのグレード順に進行する（図3）．脊椎のCX線変化は，まず椎体の靱帯付着部にびらん性変化による方形化（squaring）がみられ，その後，脊椎の垂直方向に起こる骨新生による靱帯骨棘（syndesmophytes）が形成され，左右対称性の椎体間架橋，脊椎強直（ankylosis）の順に進行する．靱帯骨棘の存在は，より多くの靱帯骨棘が発生するリスクが高いことを反映し，予後的価値があるとされる．ASの前段階であるCnr-AxSpAでは，MRIのCSTIR画像で骨髄浮腫を示唆する高信号領域と骨びらんの存在が診断のカギとなる．しかし，骨髄浮腫は，オーバーユースや外傷でもみられるため，注意が必要である．仙腸関節と脊椎のCMRIは，軸索の炎症の有無を評価できるが，臨床的な疾患活動性と炎症の関連はわずかであり，モニタリングには推奨されていない．ASの分類基準の項目には（図2），仙腸関節炎の画像所見の有無があげられ，MRI上の活動性（急性）の炎症がCSpAに関連する仙腸関節炎を強く示唆しているか，あるいは「改訂ニューヨーク基準」に基づいて確定したCX線基準を満たす仙腸関節炎である必要がある．そのため，MRI画像における炎症所見の有無は，AS診断において重要な指標とされる．（27）あたらしい眼科Vol.40，No.8，2023C1013図3強直性脊椎炎（AS）の骨盤部X線とMRI63歳，男性．左右交互に再発する急性前部ぶどう膜炎で紹介になった．最近，両膝関節痛が出現していた．骨盤部X線正面像では，両側仙腸関節のびらんがあり（），骨盤部CMRIでは，脂肪抑制CT2強調像で仙骨，両側腸骨の仙腸関節部に高信号域があり（），辺縁に硬化性変化を伴う仙腸関節炎を認め，ASと診断された．その後，アダリムマブ投与開始となった．図4強直性脊椎炎（AS）に対する治療中に再発した急性前部ぶどう膜炎（左眼）48歳，男性．5年前から急性前部ぶどう膜炎を左右交互に繰り返すため紹介となった．ASの既往があり，アダリムマブ加療中だったが左眼の眼痛，充血，前房内炎症細胞C3＋が出現し，レミケードへ変更された．表1強直性脊椎炎（AS）に有効性が示されている生物学的製剤とASに伴うぶどう膜炎への効果一般名製品名分類CASへの効果わが国でのAS保険適用ASぶどう膜炎ヘの効果Cインフリキシマブ（IFX）レミケードキメラ型抗ヒトCTNFCaモノクローナル抗体C○C○C○インフリキシマブCBS（バイオシミラー）C○C○C○TNF阻害薬アダリムマブ（ADA）ヒュミラヒト型抗ヒトCTNFCaモノクローナル抗体C○C○C○セルトリズマブペゴル（CZP）シムジアペグ化ヒト化抗ヒトCTNFCaモノクローナル抗体C○C─C○ゴリムマブ（GLM）シンポニーヒト型抗ヒトCTNFCaモノクローナル抗体C○C─C○エンブレル完全ヒト型可溶性CTNFCa/LTaレ○C─ぶどう膜炎惹起の可能性ありエタネルセプト（ETN）エタネルセプトCBSCセプターC○C─Cセクキヌマブ（SEC）コセンティクスヒト型抗ヒトCIL-17Aモノクローナル抗体C○C○前部ぶどう膜炎のリスクありIL-17阻害薬イキセキズマブ（IXE）トルツヒト化抗ヒトCIL-17Aモノクローナル抗体C○C○C─ブロダルマブ（PDL）ルミセフヒト型抗ヒトCIL-17受容体CAモノクローナル抗体C○C○C─CJAKウパダシチニブ（UPA）リンヴォックヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬C○C○C─阻害薬トファシチニブ（TOF）ゼルヤンツヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬C○C─C─CETN）は，海外ではCASへの有効性が示されているものの，わが国ではCASに対する承認はまだされていない．しかし，AS以外の関節リウマチなどではすでに承認，使用されており，一般診療において眼科医が遭遇する機会も多々ある．IL-17阻害薬に関しては，わが国では現在，ASに対してセクキヌマブ（secukinumab：SEC），イキセキズマブ（ixekizumab：IXE），ブロダルマブ（brodalum-ab：PDL）のC3剤が承認されている．どの薬剤も有効性はおおむね同様であり，ASではCTNF阻害薬と同等の有効性を示している21,22）．さらに生物学的製剤で効果不十分の場合には，ヤヌスキナーゼ（Januskinase：JAK）阻害薬が推奨される．ASでは，ウパダシチニブ（upadacitinib：UPA）とトファシチニブ（tofacitinib：TOF）の有効性が実証されており，わが国では，2022年C5月からCUPAが承認されている．JAK阻害薬は，サイトカインシグナルを媒介する細胞内キナーゼのCJAKを標的とする分子標的合成抗リウマチ薬である．ASでは，現在までに関連性のある比較試験が行われておらず，TNF阻害薬，IL-17阻害薬とCJAK阻害薬のいずれを優先するかについては，結論は出ていない．CIXASに伴うぶどう膜炎の治療ASに伴うぶどう膜炎の治療は，局所的なコルチコステロイドと散瞳薬点眼の併用治療が中心である．難治性の場合や後眼部病変を併発した場合には，トリアムシノロンアセトニドの後部CTenon.下注射や副腎ステロイドの全身投与が有効である．さらに無効例や治療抵抗例には，2016年C9月に眼科領域として非感染性の中間部・後部・汎ぶどう膜炎に保険適用となった，TNFCa阻害薬の一つであるCADAの使用が考慮される．海外でCASに伴うぶどう膜炎に有効性が示されているのは，モノクローナルCTNF阻害薬であるCIFX，ADA，CZP，GLMである．これらの薬剤は，ASに伴う前部ぶどう膜炎のフレアを減らし23），ぶどう膜炎の既往患者では，再発予防効果があることが報告されている．また，IFXやCADAによる治療は，IL-17阻害薬であるSECやCTNF可溶性受容体抗体であるCETNと比較して，ぶどう膜炎の発症リスクが低いことが示されている．一方，ETNによるぶどう膜炎惹起の報告もある24）．ETNは，その作用機序からマクロファージなどのCTNF産生細胞を傷害しないため，他の炎症性サイトカインの産生が続き，炎症を惹起する可能性があるとされている．SECは，非感染性ぶどう膜炎患者において有効性の検証が試みられたが，有効性が示されず，IL-12/23阻害薬のウステキヌマブを用いた第CII相試験が現在進行中である．最近の報告では，SpAの臨床で使用される場合に，SECは，モノクローナルCTNF阻害薬と比較して，前部ぶどう膜炎のリスクが高く，ETNと比較して同程度のリスクであると報告されている25）．以上より，モノクローナルCTNF阻害薬は，ETNやSECと比較して，ASにおけるぶどう膜炎を予防するため，より効果的な選択肢であるされている．おわりにASASなどは，ぶどう膜炎を伴うCAS患者には，モノクローナルCTNF阻害薬を優先する必要があると勧告している．ASの治療薬として，わが国では近年，TNFCa阻害薬，IL-17阻害薬，JAK阻害薬が承認されてきたが，このうちCASに伴うぶどう膜炎に有効性が示されている薬剤はCADA，IFXある．TNF可溶性受容体抗体であるCETNはぶどう膜炎の惹起の可能性があり，IL-17阻害薬CSECは前部ぶどう膜炎のリスクがあるため注意が必要である．ASに伴う前部ぶどう膜炎の治療の際には，リウマチ膠原病内科との連携が必須であるが，前述のCASぶどう膜炎に対する有効な薬剤は限られているため，眼科医が薬剤の副作用や機序を把握し，ぶどう膜炎を認める場合はリウマチ膠原病内科医に，薬剤選択の際に治療方針について提案する必要がある．文献1）vanderLindenS,AValkenburgH,CatsAetal：Evalua-tionCofCdiagnosticCcriteriaCforankylosingCspondylitis：aCproposalformodi.cationoftheNewYorkcriteria.CArthri-tisRheum27：361-368,C19842）RudwaleitCM,CvanCderCHeijdeCD,CLandeweCRCetal：TheCdevelopmentCofCassessmentCofCspondyloarthritisCinterna-tionalCsocietyCclassi.cationCcriteriaCforCaxialCspondyloar-（31）あたらしい眼科Vol.40，No.8，2023C1017–’C

強膜炎に対するバイオ治療薬と治療戦略TherapeuticStrategyforScleritisUsingBiologics八幡信代＊はじめに強膜炎は強膜を中心とした炎症性疾患で，眼内炎症を伴う強膜ぶどう膜炎はぶどう膜炎初診患者の4～5位と頻度の高い疾患である1）．前頭部や頬部へ放散する強い眼痛を伴い，眼球穿孔や視神経萎縮などにより高度の視力障害に至ることもあり，多くは慢性炎症の経過をとる2）．30～40％は関節リウマチなどの全身炎症性疾患を伴っており，眼局所治療，消炎鎮痛薬，副腎皮質ステロイド全身投与のみでは炎症コントロールが困難な患者も少なくない3）．これらの治療に抵抗性を示す場合には免疫抑制薬や生物学的製剤などの併用が必要となる．近年の生物学的製剤開発の進歩により，全身炎症性疾患の治療は大きく変わってきており，強膜炎に対する生物学的製剤治療の知見も蓄積してきている4）．本稿では，難治性強膜炎に対する生物学的製剤を含めた今後の治療戦略について考える．I強膜炎と全身炎症性疾患強膜炎は病型より前部強膜炎（びまん性，結節性），壊死性強膜炎，後部強膜炎に分類される（図1）2,5）．びまん性前部強膜炎はもっとも高頻度であり，全体の60～75％を占める5）．また，壊死性強膜炎は強膜穿孔のリスクが高く，後部強膜炎は視神経・網膜障害による高度の視力障害をきたすリスクがあることから，いずれも速やかな治療導入が必要である．さらに強膜炎はその原因により感染性，非感染性，術後強膜炎に分類され，非感染性がその多くを占める．非感染性強膜炎の中で関節リウマチや抗好中球細胞質抗体（anti-neutrophilcytoplasmicantibody：ANCA）関連血管炎，多発性軟骨炎，炎症性腸疾患などの全身炎症性疾患の合併が40％にみられる（表1）3,6,7）．とくに壊死性強膜炎はANCA関連血管炎をはじめとした全身炎症性疾患の合併率が80％前後と高頻度である（表2）5）．このため，ステロイド点眼治療のみでは眼痛や炎症のコントロールが困難な患者が多く，全身治療の併用が必要となることが多い．一方，後部強膜炎の80％は全身炎症性疾患の合併がみられないが，その多くは全身治療を要する（表3）．強膜ぶどう膜炎に対して保険適用のある全身治療薬は非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidalanti-in.amma-torydrugs：NSAIDs），副腎皮質ステロイドのほか，カルシニューリン拮抗薬であるシクロスポリン，生物学的製剤として腫瘍壊死因子（tumornecrosisfactor：TNF）阻害薬の一つであるアダリムマブである．さらに，合併する全身炎症性疾患に対する保険適用薬の使用が可能である．メトトレキサート（methotrexate：MTX）は強膜炎に対する保険適用はないが，国内外では副腎皮質ステロイドに次いでよく用いられており，ステロイド治療抵抗例，ステロイド減量中に再発する患者に有効である7,8）．強膜炎にもっとも合併する関節リウマチの第一選択薬であることを鑑みると理にかなっている．しかし，MTXの併用でもコントロール不十分な患＊NobuyoYawata：九州大学大学院医学研究院眼病態イメージング講座〔別刷請求先〕八幡信代：〒812-8582福岡市東区馬出3-1-1九州大学大学院医学研究院眼病態イメージング講座0910-1810/23/\100/頁/JCOPY（17）1003図1強膜炎分類a：びまん性前部強膜炎．b：結節性前部強膜炎．c：壊死性強膜炎．d：後部強膜炎（エコー画像）．表1強膜炎に合併するおもな全身炎症性疾患表2全身炎症性疾患の合併率5）びまん性前部結節性前部壊死性後部C35.7%C29.6%C80%C19.3%表3全身治療を要した強膜炎の割合3,5,7,19）びまん性前部結節性前部壊死性後部全身ステロイド治療免疫抑制薬生物学的製剤33～C37%14～C23%3～1C4%14～C29%＜7C%＜C13%20～C70%70～C100%＜C17%C80～C83%17～C33%5%C図2強膜炎炎症にかかわる細胞と生物学的製剤表4強膜炎に合併するおもな全身炎症性疾患に対してわが国で保険適用のある生物学的製剤，免疫抑制薬生物学的製剤免疫抑制薬など関節リウマチTNF阻害薬，IL-6阻害薬，CTLA-4-Ig製剤MTX，タクロリムス，JAK阻害薬ANCA関連血管炎IL-6阻害薬，CDC20阻害薬（一部）アザチオプリン，シクロホスファミド再発性多発軟骨炎MTX，シクロホスファミド，アザチオプリン，シクロスポリン潰瘍性大腸炎TNF阻害薬アザチオプリン，タクロリムス，JAK阻害薬C関節リウマチと診断図3関節リウマチ治療フローチャート副腎皮質ステロイド，非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）を補助的治療とする．MTX：メトトレキサート．（文献C11より改変）非感染性強膜炎と診断全身炎症性疾患の検索への治療でみられるように，パラドキシカル反応が多いようである．また，投与の持続が必要なケースが多く，無治療寛解を持続できる患者は限られている．TNF阻害薬無効例や二次無効のケースに対しては他のCTNF阻害薬や生物学的製剤への切り替えが行われている．CD20阻害薬はわが国でも保険適用となっている多発血管炎性肉芽腫症を合併した難治性強膜炎を中心とした報告がみられ，90％以上の寛解率を示している15,16）．これらの症例は従来治療であるCMTXやシクロホスファミドなどの免疫抑制薬に抵抗性を示した症例に直接導入したケースと，TNF阻害薬に抵抗性を示したために導入したケースがみられる．このほか，IL-1阻害薬はCTNF阻害薬抵抗性の難治性強膜炎に奏効し，ステロイド投与量も大幅に減量できたという報告がある．IL-6阻害薬による強膜炎治療の報告は少ないが，免疫抑制薬やCTNF阻害薬に抵抗性の強膜炎の一部で炎症コントロールやステロイド減量に奏効しており，とくに既存治療に抵抗性の再燃性多発軟骨炎合併例での報告がみられる．生物学的製剤の多様な選択肢が増えている現在，難治性強膜炎は，まず背景にある全身炎症性疾患に基づいた戦略をとるのがよいであろう．これまでの知見をもとに作成した非感染性強膜炎治療のフローチャートを図4に示す．強膜炎は多様な全身炎症性疾患を背景にもつため，その治療選択はより複雑である．また，全身炎症性疾患はコントロールされているにもかかわらず，強膜炎のみ活動性が高いケースに遭遇することも少なくない．さらに強膜炎の約半数には明らかな全身炎症性疾患の合併がみられないため，血液中炎症マーカーなども参考に眼科主導で治療を進めることが多くなるが，これらの場合も膠原病内科などとの連携体制の下で治療を進めることが望ましい．CVI今後の課題生物学的製剤の台頭により以前と比べて強膜炎に対する治療選択肢が増えてきたが，強膜炎そのものに対する適応薬は限られている．また，全身炎症性疾患に対する複数の生物学的製剤の選択基準はまだ確立していない．これは各病型や治療抵抗性に関与する炎症病態やバイオマーカーがまだよくわかっていないためである．近年，炎症局所の微量検体から遺伝子・蛋白発現解析が可能なシングルセル解析技術が進歩し，関節リウマチでは関節腔内の局所炎症の病態解明が進んでいる．局所炎症病態に合った治療を選択することで，より高い治療効果を期待できることが報告されている17,18）．難治性強膜炎の治療戦略の確立にも今後まだ多くの臨床からの知見が必要である．さらにそれによって多様な強膜炎の病態への理解が進むと考える．また，現在多様な治療薬によって多くのケースでは炎症コントロールは可能になってきているが，drug-free寛解が可能なケースは限られている．Drug-free寛解のバイオマーカー，再燃予測バイオマーカーが明らかになれば，副作用や医療負担軽減にも大きく貢献するであろう．文献1）SonodaCKH,CHasegawaCE,CNambaCKCetal：EpidemiologyCofCuveitisCinJapan：aC2016CretrospectiveCnationwideCsur-vey.JpnJOphthalmolC65：184-190,C20212）WatsonCPG,CHayrehSS：ScleritisCandCepiscleritis.CBriJOphthalmolC60：163-191,C19763）JabsDA,MudunA,DunnJPetal：Episcleritisandscleri-tis：clinicalfeaturesandtreatmentresults.AmJOphthal-molC130：469-476,C20004）SotaJ,GirolamoMM,FredianiBetal：Biologictherapiesandsmallmoleculesforthemanagementofnon-infectiousscleritis：aCnarrativeCreview.COphthalmolCTherC10：777-813,C20215）SainzCdeClaCMazaCM,CMolinaCN,CGonzalez-GonzalezCLA,CDoctorCPPCetal：ClinicalCcharacteristicsCofCaClargeCcohortCofCpatientsCwithCscleritisCandCepiscleritis.COphthalmologyC119：43-50,C20126）Wake.eldCD,CDiCGirolamoCN,CThurauCSCetal：Immuno-pathogenesisCandCmolecularCbasisCforCtherapy.CProgCRetinCEyeRes35：44-62,C20137）TanakaCR,CKaburakiCT,COhtomoCKCetal：ClinicalCcharac-teristicsandocularcomplicationsofpatientswithscleritisinJapanese.JpnJOphthalmolC62：517-524,C20188）SainzCdeClaCMazaCM,CMolinaCN,CGonzalez-GonzalezCLACetal：Scleritistherapy.OphthalmologyC119：51-58,C20129）StemCMS,CTodorichCB,CFaiaLJ：OcularCpharmacologyCforscleritis：reviewoftreatmentandapracticalperspective.JOculPharmacolTher33：240-246,C201710）Sarzi-PuttiniCP,CCeribelliCA,CMarottoCDCetal：SystemicCrheumaticdiseases：Frombiologicalagentstosmallmole-cules.AutoimmunRevC18：583-592,C20191008あたらしい眼科Vol.40，No.8，2023（22）-

Vogt-小柳-原田病に対するバイオ治療薬と治療戦略BiologicTherapiesandTreatmentStrategiesforVogt-Koyanagi-HaradaDisease出口英人＊はじめにVogt-小柳-原田病（Vogt-Koyanagi-Harada：VKH）は日本におけるぶどう膜炎の原因疾患において，サルコイドーシスに次いで頻度の高い疾患であり，両眼性の汎ぶどう膜炎を生じる疾患である．日本ではステロイドパルス療法，それに続くステロイド内服漸減療法が一般的に行われる1）．ステロイド治療により多くの患者では寛解が得られるが，治療抵抗性の患者や，いったん寛解してもステロイドの漸減により再発し，炎症が遷延する患者もみられる．従来はそのような患者に対してはシクロスポリン（cyclosporine：CsA）の併用が行われていたが，2016年より難治性の非感染性ぶどう膜炎に対し，アダリムマブ（adalimumab：ADA）が使用できるようになり，VKHにおけるADAの効果に関する報告が少しずつ蓄積されてきている．本稿ではVKHの疫学，病態，治療方針，VKHに対するADAの効果に関する報告，当院での使用方法とその問題点，今後の課題について概説する．IVKHの疫学，病態VKHはアジア系やヒスパニック系，中東系の有色人種に多いとされ，髄膜炎症状，聴覚異常，皮膚の異常知覚，両眼性の汎ぶどう膜炎を特徴とする疾患である．2016年度に実施されたわが国のぶどう膜炎診療を行う66病院を対象としたぶどう膜炎の原因疾患調査では，8.1％（第2位）をVKHが占めており，ぶどう膜炎の中では頻度の高い疾患である2）．VKHの病因や病態はまだ解明されていないが，遺伝的背景（HLA-DR4など）をもつ患者がなんらかの環境要因（ウイルス感染など）を契機に，眼球，内耳，髄膜，皮膚といった標的臓器のメラニン抗原に対する自己免疫反応を生じ，臨床症状が引き起こされると考えられている．VKHの病理像は，脈絡膜の肉芽腫性炎症であり，脈絡膜へのリンパ球，マクロファージ，類上皮細胞，多核巨細胞の浸潤を呈する．臨床症状としては，感冒様症状，全身倦怠感，頭部知覚過敏，頭痛，耳鳴りなどの前駆期が先行し，1～2週間ほどで眼症状が出現する．眼病期に入ると前房，硝子体に細胞浸潤をきたし，毛様体肥厚，毛様体.離，および脈絡膜肥厚を生じる．前房炎症が強い患者では毛様体.離が顕著となり，水晶体が前方偏位し，狭隅角をきたすため，急性緑内障発作と誤診される例も存在する（図1,2）．光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）では脈絡膜厚の著しい増加，脈絡膜血管影の消失，網膜色素上皮細胞層の波打ち像を呈する．炎症が網膜下や網膜色素上皮に波及すると滲出性網膜.離をきたし，多房性の網膜.離がみられることもある（図3）．蛍光眼底造影で特徴的な像がみられ，フルオレセイン蛍光造影では造影早期から点状の蛍光漏出がみられ，乳頭過蛍光を呈することが多い（図4）．インドシアニングリーン蛍光造影では，脈絡膜肉芽腫形成により，脈絡膜血管に造影剤が灌流されず，肉芽腫形成部位がダークスポッ＊HidetoDeguchi：京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学〔別刷請求先〕出口英人：〒602-8566京都市上京区河原町広小路上ル梶井町465京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学0910-1810/23/\100/頁/JCOPY（9）995図2図1と同一症例の治療開始2週間後の前眼部OCT所見前房は深くなり，毛様体.離離，毛様体肥厚は消失した．図1発症早期に狭隅角をきたした症例の初診時所見浅前房を認め，前眼部COCTで著明な毛様体.離を呈していた．図3初診時の後眼部OCT所見水平断（Ca）および垂直断（Cb）．脈絡膜の波打ちを認め，多房性の滲出性網膜.離をきたしている．図4図3と同一症例のフルオレセイン蛍光造影画像両眼とも乳頭過蛍光および広範囲に蛍光漏出を認め，滲出性網膜.離を伴っている．図5図3と同一症例のインドシアニングリーン蛍光造影画像両眼とも脈絡膜の肉芽腫により後極部にダークスポットを認める．-図6夕焼け状眼底VKHによる炎症の遷延に伴い脈絡膜の菲薄化をきたし，夕焼け状眼底を生じる．図8寛解維持期（a）と同一症例の再発時（b）のOCT画像ステロイド漸減中に脈絡膜の肥厚と波打ちを認めた症例．寛解維持期（Ca）には脈絡膜が薄いのに比べ，再発時（Cb）には肥厚し，また脈絡膜の波打ちを認め，再発と判断した．図7治療前後でのOCT画像の変化治療開始前（Ca）と寛解維持できている時点（Cb）のCOCT画像．脈絡膜の肥厚および波打ちはステロイド治療により改善し，脈絡膜血管も確認できる．＝＝＝＝表1当院でのADA導入症例のまとめADA導入時観察期間ADA導入前ADA導入後年齢（歳）性別（月）PSL投与量（mg）CsA投与量（mg）最終CPSL投与量（mg）効果判定61女性C76C7.5C150C0有効C72男性C70C7C150C0有効C75男性C61C15C100C3有効C54女性C56C30C150C9有効PSL：プレドニゾロン，CsA：シクロスポリン．図9ADA導入症例の初診時のOCT所見図10図9と同一症例の寛解時のOCT所見滲出性網膜.離を認め，脈絡膜肥厚と波打ちを認める．滲出性網膜.離は消失し，脈絡膜肥厚も改善した．図11図9と同一症例の再燃時のOCT所見図12図9と同一症例のADA導入後のOCT所見PSLをC15Cmgまで減量した時点で滲出性.離，脈絡膜肥厚を漿液性網膜.離，脈絡膜肥厚は認めず，現在もCPSL内服なし認め，再燃と判断した．で経過観察している．

Behcet病に対するバイオ治療薬と治療戦略BiotherapeuticsandTreatmentStrategyforBehcet’sDisease竹内正樹＊はじめにBehcet病とは，全身の臓器に発作性の炎症を繰り返す慢性炎症性疾患である．眼病変であるぶどう膜炎は，口腔内潰瘍，皮膚病変，陰部潰瘍とともに主症状に分類され，副症状には関節炎，精巣上体炎，消化管病変，血管炎，中枢神経症状がある1）．Behcet病の発症原因については未だ完全に解明されていないが，遺伝子解析研究などから得られた知見からは，さまざまな免疫系が病態に関与していると考えられる2）．1999年にCKastnerらは自然免疫系異常を病態の中心とする疾患を自己炎症疾患として分類し，獲得免疫系の異常による自己免疫疾患と対比した3）．Behcet病では，発作性のエピソードや，好中球主体の炎症など，獲得免疫だけでなく自然免疫の異常も大きくかかわっており，自己炎症疾患としての側面がある．狭義の自己炎症疾患は，自然免疫にかかわる単一遺伝子の異常を原因とするものが多く，非常にまれな疾患であり，眼病変を伴うものも存在する（表1）．本稿ではCBehcet病を中心として自己炎症疾患を含めたバイオ治療薬とその治療戦略について述べる．Behcet病の眼病変は，非肉芽腫性ぶどう膜炎が発作性に生じることが特徴である．90％以上は両眼性ではあるが，発作は片眼ずつに生じることが多い．発作時には結膜毛様充血や眼内炎症による霧視，視力低下を自覚する．眼炎症は比較的短い期間で消退することが多いが，発作時の網膜や視神経へのダメージが蓄積されることで不可逆的な視機能障害につながる1）．Behcet病のぶどう膜炎の有病率は，1970年代には男性でC80％以上，女性でC60％以上であったが，2000年代にかけて有病率は低下し，現在は男性でC40％台，女性はC30％前後で推移している．それに伴い，国内のぶどう膜炎の原因疾患の割合の疫学調査（2016年）においても，Behcet病は第C6位に後退しC4.2％であった4）．以前はCBehcet病は視力予後不良の代表的な眼疾患であり，2000年以前では4割近くの患者でC10年後の矯正最高視力がC0.1未満となっていた5）．近年では眼病変有病率の低下，重症眼発作の減少に加えて，バイオ治療薬の登場により視力予後は大きく改善するに至った．CIBehcet病眼病変治療の変遷わが国ではCBehcet病の眼炎症発作の予防に痛風治療薬であるコルヒチンや免疫抑制薬のシクロスポリンが用いられてきた．しかし，これらの既存治療薬の効果が不十分である患者も多く存在し，前述の通りCBehcet病の視力予後は長らく不良であった．このような状況のなか，2007年に世界に先駆けて腫瘍壊死因子（tumorCnecrosisfactor：TNF）阻害薬であるインフリキシマブが，わが国でCBehcet病による難治性網膜ぶどう膜炎に対して保険収載されることとなった．TNFは単球やマクロファージ，T細胞から産生される生体反応のメディエーターである．TNFはインターロイキン（interleu-kin：IL）-1やCIL-6，IL-8といった炎症性サイトカインの産生を刺激するほか，好中球を活性化し免疫応答を活＊MasakiTakeuchi：横浜市立大学大学院医学研究科視覚器病態学〔別刷請求先〕竹内正樹：〒236-0004横浜市金沢区福浦C3-9A345横浜市立大学大学院医学研究科視覚器病態学C0910-1810/23/\100/頁/JCOPY（3）C989表1眼病変を伴う自己炎症疾患自己炎症疾患略語原因遺伝子眼病変クリオピリン関連周期熱症候群CCAPSCNLRP3ぶどう膜炎家族性地中海熱CFMFCMEFVぶどう膜炎・強膜炎A20ハプロ不全症CHA20CTNFAIP3ぶどう膜炎TNF受容体関連周期性症候群CTRAPSCTNFRSF1A眼科周囲浮腫・結膜炎アデノシンデアミナーゼC2欠損症CDADA2CADA2網膜閉塞性血管炎Blau症候群C─CNOD2ぶどう膜炎±±・ステロイドテノン.下注射・ステロイド結膜下注射・ステロイド内服図1Behcet病眼病変治療アルゴリズム・眼発作時の治療（文献C1より転載）めわが国の第一選択薬はコルヒチンとなる（図2上）．コルヒチンで効果不十分な症例では，シクロスポリンの内服が行われる．これらの治療でも眼発作抑制が困難な症例にCTNF阻害薬の投与が行われる（図2下）．しかし，頻度の高い発作や後極部に病変が及ぶような視機能低下リスクが高い患者では，早期のCTNF阻害薬の導入が重要であり，コルヒチン投与後にシクロスポリンの投与を介さずにCTNF阻害薬を導入することが推奨されている．TNF阻害薬の有効性についてはインフリキシマブ，アダリムマブの両剤でさまざまな報告がなされている．インフリキシマブの有効性について，Okadaらは，投与後C1年間でC60％の眼発作が消失し，90％の患者で有効性が認められたと報告している9）．2023年には，Takeuchiらによってわが国でのC10年間のインフリキシマブの使用実績が報告された．140例中C75.7％でインフリキシマブが継続されており，導入後C10年間でC50％以上の患者で発作の再発を一度も認めなかった10）．アダリムマブについては，Behcet病ぶどう膜炎患者の発作回数を投与前のC2回から平均投与期間C21カ月でC0.42回に減少させたと報告されている．また，Fabianiらの報告では，アダリムマブの投与によりC1年あたりの眼発作回数がC2回からC0.085回に減少していた．自己炎症疾患の眼病変治療については，非感染性ぶどう膜炎の治療に準じて，局所治療は副腎皮質ステロイド点眼，散瞳薬を投与する．重症例では全身治療としてバイオ治療薬を投与するが，自己炎症疾患では眼病変以外の病変を伴うため，リウマチ内科や小児科と連携して治療にあたることが重要である．自己炎症疾患のうち，クリオピリン関連周期熱症候群（cryopyrin-associatedCperiodicsyndrome：CAPS），TNF受容体関連周期性症候群（tumorCnecrosisCfactorCreceptor-associatedperiodicCsyndrome：TRAPS），高CIgD症候群，家族性地中海熱（familialCmediterraneanfever：FMF）では，ヒト型抗ヒトCIL-1Cbモノクローナル抗体のカナキヌマブが承認されている．「自己炎症性疾患診療ガイドラインC2017」では，Blau症候群において眼症状にCTNF阻害薬の使用を考慮するとされており，後部ぶどう膜炎，汎ぶどう膜炎に対してはアダリムマブの適用となる11）．IIIバイオ治療の今後の課題登場からC15年以上経過した現在も，Behcet病眼病変治療におけるCTNF阻害薬の重要性はゆるぎないものの，課題もあげられる．まずは，高い有効性を示すCTNF阻害薬ではあるが，効果不十分な患者は依然として存在する．無効例には，導入時より効果不良な一次無効，一定期間の治療継続後に効果が不十分となる二次無効がある．また，有害事象によって中断を余儀なくされる場合もある．筆者らの報告では，140例中，10年間に再発が理由でインフリキシマブが投与中断となった症例はC6例（4.3％），有害事象により中断となった症例はC19例（13.6％）であった10）．眼発作再発の時期では，TNF阻害薬投与直前には血中濃度が低下しているため，発作が生じやすいとされる．「ベーチェット病診療ガイドライン」では，TNF阻害薬の効果不良例では，シクロスポリンなどの併用薬の追加やCTNF阻害薬の増量または投与間隔の短縮，もう一方のCTNF阻害薬へのスイッチを提案している1）．しかし，増量や投与間隔の短縮は承認されていないため，所属施設での倫理委員会で承認を得る必要がある．また，Behcet病で使用できるバイオ治療薬はC2剤しかない現状では，安易な切り替えは治療の選択肢を狭めてしまうため，慎重に検討すべきである．TNF阻害薬以外のバイオ治療薬のCBehcet病への応用についての報告もいくつかある（表2）12.15）．有効性を示すものが多いが，DickらはセクキヌマブによるBehcet病ぶどう膜炎患者C118例を含む無作為化比較試験を行ったが，プラセボ群と比較して有意な差はなかったと報告した15）．新たなバイオ治療薬の可能性についてはコンセンサスに至っておらず，今後の研究が待たれる．次に，TNF阻害薬により長期寛解が得られている患者にCTNF阻害薬をいつまで継続するべきかという点についても議論の余地がある．有害事象のリスクや患者の負担の観点から可能であるなら休薬によるメリットが見込まれるが，血中濃度が低下することで抗製剤抗体が産生されるリスクが高まる．抗製剤抗体が産生されるとTNF阻害薬再開時に効果減弱や投与時反応を引き起こす可能性があることに留意すべきである．また，筆者らはCTNF阻害薬導入後C5年以上にわたり長期寛解が得ら（5）あたらしい眼科Vol.40，No.8，2023C991ベーチェット病に伴うぶどう膜炎と診断±治療不要＊1治療必要経過観察治療の継続高い＊3低い視機能低下リスク＊1視機能に影響しない軽い眼炎症発作であると判断される場合．＊2臨床的寛解は発作が6か月間以上みられない状態とし，達成できなくても低疾患活動性を目指す．＊3眼発作を頻発する症例，後極部に眼発作を生じる症例，視機能障害が著しく失明の危機にある症例では早期のTNF阻害薬導入を検討する．±±±±±Yes治療の継続Yes治療の継続NoNo＊2臨床的寛解は発作が6か月間以上みられない状態とし，達成できなくても低疾患活動性を目指す．＊4保険外治療に関しては各施設における倫理委員会の承認が必要．図2Behcet病眼病変治療アルゴリズム・眼発作抑制の治療（文献C1より転載）表2ぶどう膜炎に対するTNF阻害薬以外のバイオ治療薬の有効性一般名標的分子研究概要著者カナキヌマブCIL-1bTNF阻害薬抵抗性のCBehcet病患者で眼炎症発作とPSL量を有意に低下させたFabianiら12）トシリズマブCIL-611例中C11例でCBehcet病ぶどう膜炎の寛解を得たAtienza-Mateoら13）セクキヌマブCIL-17A16例中C11例でぶどう膜炎患者の眼炎症を抑制したHueberら14）セクキヌマブCIL-17ABehcet病ぶどう膜炎C118例，活動性ぶどう膜炎C31例，非活動性ぶどう膜炎C125例を含むランダム化比較試験でプラセボ群と比較して有意な差はなかったDickら15）-’’C’C’C

バイオ時代における眼炎症性疾患の新しい治療戦略UpdateonTherapeuticStrategiesforOcularIn.ammatoryDiseasesintheBiologicEra園田康平＊バイオ製剤は炎症性疾患の切り札である．ステロイドが中心であった抗炎症治療は，まずは膠原病リウマチ科において劇的に変化した．さらに皮膚疾患，アレルギー疾患，消化器疾患，神経疾患，内分泌疾患などさまざまな炎症疾患にその裾野が広がった．眼科領域のぶどう膜炎においては，2007年にインフリキシマブが「Behcet病による難治性網膜ぶどう膜炎」に，また2016年にアダリムマブが「従来治療抵抗性の非感染性ぶどう膜炎」の治療薬として認可された．これら腫瘍壊死因子（tumornecro-sisfactor：TNF）阻害薬は優れた炎症抑制効果が期待できる薬剤であり，従来のステロイド中心のぶどう膜炎治療戦略に大きな変化をもたらした．また，全身病に伴う強膜炎，視神経炎，甲状腺眼症などの眼科領域炎症疾患の治療もバイオ製剤によって大きく変化しつつある．本特集ではバイオ時代の各眼炎症疾患の治療について，エキスパートの先生方にまとめていただいた．横浜市立大学の竹内正樹先生には，眼科炎症領域で最初にバイオ製剤が導入されたBehcet病に対して，長期効果検証を踏まえた最近の治療戦略を述べていただいた．京都府立医科大学の出口英人先生には，とくに遷延型Vogt-小柳-原田病に対するバイオ治療薬と治療戦略を述べていただいた．通常のステロイド治療を行っても，一部の患者は眼炎症を繰り返し，網膜組織が徐々に破壊される．遷延型への対応がこの疾患のアンメットニーズである．九州大学の八幡信代先生には，関節リウマチおよびその関連疾患に伴う強膜炎に焦点を当てて述べていただいた．リウマチやその関連疾患に対しては多種多様なバイオ製剤が開発されており，眼科医と内科医が緊密に連携することで，早めにバイオ製剤の適応を考えることが可能になる．同様の視点で，広島大学の佐田幾世先生・原田陽介先生には強直性脊椎炎に伴うぶどう膜炎（急性前部ぶどう膜炎）を，山口大学の柳井亮二先生には乾癬に伴うぶどう膜炎を取り上げていただき，それぞれ膠原病内科や皮膚科との連携について考えていただいた．小児には特有の眼炎症疾患が存在し，視覚保全のためには眼合併症を最小限に抑えつつ，全身状態の改善をはかる必要がある．東京医科歯科大学の鴨居功樹先生には，小児ぶどう膜炎に対するバイオ製剤をご紹介いただき，その治療戦略を述べていただいた．東京医科大学の坪田欣也先生には，最近登場している炎症性神経疾患に対するさまざまなバイオ製剤をまとめていただき，視神経炎への応用を述べていただいた．最後に愛知医科大学の柿﨑裕彦先生には，甲状腺眼症に対＊Koh-heiSonoda：九州大学大学院医学研究院眼科学分野0910-1810/23/\100/頁/JCOPY（1）987