腸内細菌とアトピー性皮膚炎RelationshipbetweenGutMicrobiotaandAtopicDermatitis吉原渚*石川大**池田志斈*はじめに近年,アレルギー疾患の発症の要因に腸内細菌が重要な役割を果たしている可能性に関して,ヒトおよび動物モデルにおける研究結果が報告され,注目されている.正常の腸内細菌叢が炎症を抑制し,腸内細菌叢の異常が炎症を誘導する機序は不明でありつつも,徐々に詳細が解明されつつある.本稿では,アトピー性皮膚炎と腸内細菌の関係,プロバイオティックスによる発症予防・治療について概説する.CIアトピー性皮膚炎の病態アトピー性皮膚炎は増悪と寛解を繰り返す掻痒のある湿疹を主病変とする慢性炎症性皮膚疾患である1).近年アトピー性皮膚炎の病態は,「皮膚バリア機能異常」「2型免疫反応を主とする免疫異常」「痒み」の三つからなることが理解されるようになってきている2)(図1)3).まず,皮膚のバリア機能異常は,遺伝因子・環境因子から生じてくると考えられている.日本人のアトピー性皮膚炎患者のC20~25%にフィラグリン遺伝子異常があることが報告されている4).また,この遺伝子異常がなくとも,免疫異常を背景にフィラグリンなどの角化関連蛋白の発現低下が惹起され,結果としてバリア機能異常を生じる5).バリア機能異常による抗原曝露が生じると,表皮角化細胞からCIL-25,IL-33,TSLPなどのサイトカインが放出されCTh2細胞やC2型自然リンパ球を主体としたC2型免疫反応が生じる6).2型免疫反応による免疫異常が起きると,痒みを引き起こす神経伝達物質やサイトカインの放出が促されることが知られている.痒みによる掻破行動は皮膚バリア機能異常をきたす.このように,「バリア機能異常」「免疫異常」「痒み」は相互に干渉し合い,三者が一体となってアトピー性皮膚炎の病態を形成していると考えられている.アトピー性皮膚炎は多病因性の疾患であり,アトピー素因(体質)とバリア機能の脆弱性などに起因する皮膚を含む臓器の過敏性を背景に,さまざまな病因が複合的にかかわることがアトピー性皮膚炎の病態形勢に関与する7).その一つとして,腸・肺・皮膚などに生息する微生物叢の構成異常がアトピー性皮膚炎をはじめとするアレルギー疾患の発症や増悪に関与している可能性があり,注目されている8).CII腸内細菌ヒトの生体には,微生物叢(microbiota)とよばれる多数の微生物が外界との境界に存在し,恒常性を保っている.腸内常在細菌叢は正常の免疫機能の成熟のために必須であると考えられている.ヒトの腸内細菌叢は,Actinobacteria,Bacteroidetes,Deinococcus-Ther-mus,Firmicutes,Fusobacteria,Lentisphaerae,Pro-teobacteria,Spirochaetes,Synergistetes,Teneri-cutes,VerrucomicrobiaのC11門から構成される.そのうち,ヒトの腸内の微生物叢の分布はCBacteroidetes門(バクテロイデス),Firmicutes門(ファーミキューテ*NagisaYoshihara&ShigakuIkeda:順天堂大学大学院医学研究科皮膚科学アレルギー学**DaiIshikawa:順天堂大学大学院医学研究科消化器内科学教室,順天堂大学腸内細菌療法研究講座〔別刷請求先〕吉原渚:東京都文京区本郷C2-1-1順天堂大学大学院医学研究科皮膚科学アレルギー学C0910-1810/22/\100/頁/JCOPY(47)C597環境因子遺伝因子皮膚バリア機能異常.破/IL-4/IL-13によるitch-scratch-cycleTSLPフィラグリン減少アルテミン抗原曝露TARC/TSLP/IL-25/IL-33NGFセマフォリン3A.破→TARC免疫機能異常痒み(Th2サイトカイン).痒のメディエーター(IL-4/IL-31)図1アトピー性皮膚炎の病態皮膚バリア機能異常,Th2サイトカインによる免疫異常,痒みが一体となって,アトピー性皮膚炎の病態を形成している.(文献C3より改変引用)表1健常成人の腸内細菌叢を構成する主要な四つの門門健常成人における構成率代表的な菌/属CFirmicutes50~C80%・CEnterococcus属・CLactobacillus属・CPediococcus属・CLactococcus属・Streptococcus属乳酸菌は上記の複数の菌属を含む・CClostridium属CBacteroidetes10~C20%・CBacteroides属CActinobacteria5~C10%Bi.dobacterium属(ビフィズス菌)CProteobacteria1%・大腸菌・CEnterobacter属・CKlebsiella属それぞれの門に属する菌および属を示す.健康離乳食DNA健康DNA16S65~80歳人工乳肥満16SDNA16S16S16S栄養失調母乳栄養100歳以上DNA16SFirmicutesBacteridetesActinobacteriaProteobacteriaOthers胎児期乳児期学童期成人期老年期図2加齢に伴う腸内細菌叢の変化DNAメタゲノム解析結果およびC16SrRNA遺伝子解析結果を示している.おもに,Firmicutes門,Bacteroidetes門,Actinobacteria門,Proteobacteria門の四つの門で構成されている.(文献C11より改変引用)便1gあたりの菌数Esherichiacoli,StreptococcusCBacteroides,Eubacterium,PeptococcaceaeC1012C1010C108C106C104C102C出生離乳期幼児期成年期老年期乳児期図3加齢に伴う腸内細菌叢の変化3歳頃までに成人型の分布に変化していくことが報告されている.(文献C13より改変引用)属が増殖し,離乳期まで最優勢菌となる.離乳後,離乳食が開始されると,Bacteroides属やCClostridium属などが増殖し,3歳頃までに成人型の分布に変化していくことが報告されている10,13)(図2,3)13).その後,環境や食事,疾患,薬剤などの影響を受けて,個々の腸内細菌叢が構成される.CIII腸内細菌叢の働き腸管は重要な免疫組織の一つであり,免疫応答の誘導に大きな影響を与えることが知られている.腸管免疫を代表する免疫応答の一つとして,経口免疫寛容が知られている.これは,経口的に抗原をする摂取すると,その後非経口的に同一抗原を投与したときに,抗原特異的免疫応答が抑制されることをさす.抗生物質投与や無菌条件下の腸内細菌叢が存在しない無菌動物を用いた解析では,この経口免疫寛容が作用せず,抗原に対するCIgEの高値がみられるとの報告がある14).また,無菌動物を用いた解析において,腸内細菌の存在が腸管免疫系の形成・維持に必須の役割を担っていることが明らかになってきた15,16).腸内細菌はヒトが分解できない食物繊維を分解する酵素を有し,代謝の末に産生された短鎖脂肪酸はエネルギー源となる.この代謝産物である短鎖脂肪酸とともに,マクロファージ,樹状細胞,3型自然リンパ球などに作用してCIL-10産生,制御性CT細胞への分化を誘導する.また,ヘルパーCT細胞の分化・増殖,IgA抗体産生CB細胞の誘導にも深くかかわり,上皮バリア機能の維持に関与している.その他,代謝系や腸内の恒常性維持にも重要な役割を果たしている15,16).腸内細菌叢を構成する菌種の種類が減少し,多様性が低下した状態であるディスバイオーシス(dysbiosis)は,炎症性腸疾患やアレルギー疾患,膠原病,糖尿病などさまざまな疾患との関連が示唆されている.CIVアトピー性皮膚炎と腸内細菌叢出生直後の腸内の免疫反応は通常CTh2優位のパターンを示し,その後,出生早期の腸内細菌曝露により,Th1型免疫反応の誘導や制御性CT細胞の活性化がおき,Th1優位のパターンへシフトしていくのが健常な免疫応答であるが,これが正常に行われないと,Th2型免疫反応の抑制ができず,アレルギー反応が持続し,アレルギー疾患の発症を引き起こすとの仮説があり,アレルギー疾患発症に腸内細菌叢の異常が関与しているのではないかと考えられている17,18).これまでに,アレルギー疾患と腸内細菌との関連について数多く報告されており,アトピー性皮膚炎との関連も報告されている.1999年にCBjorkstenらはC2歳でのアレルギー児C27人と非アレルギー児C36人の腸内細菌を比較し,アレルギー児ではCLactobacillusやCBacteroidesの割合が低く,大腸菌群や黄色ブドウ球菌などの好気性菌が多かったと報告している19).さらに,2003年にCWatanabeらは,日本人で,平均年齢C7.6C±6.0歳のC30人のアトピー性皮膚炎患者と対象健常者C68人の腸内細菌を比較し,アトピー性皮膚炎患者ではCBi.dobacteriumの割合が有意に低く,疾患の重症度と逆相関していたと報告している20).また,特定の菌種の割合が増加していることや菌種の多様性の低下が,アレルギー疾患発症のリスク因子であると考えられている.腸内細菌叢の異常がアレルギー疾患を引き起こすのか,アレルギー疾患の存在が腸内細菌叢の異常をきたすのかに関する検討が過去に行われている.2001年にBjorkstenらは,新生児C44名に対して前向き研究を行い,腸内細菌とアレルギー疾患発症率に関して検討している.その結果,2歳までにアレルギー疾患を発症した乳児の腸内細菌では,生後C1週,3カ月,1歳時点での便中CBi.dobacteriumが健常児に比べ著明に少ないことを報告した.これらの差はアレルギー症状出現前から認められていたため,腸内細菌の異常がアレルギー疾患発症に関与することが示唆された21).そのほか,出生後早期の腸内細菌叢の多様性の低下が,その後のアトピー性皮膚炎の発症リスクであることに関する報告22)もされている.さらに,とくにCFirmicutes門のCFaecalibacteriumprausnitziiの減少がアトピー性皮膚炎の発症リスクであるといった特定の菌種に関する報告もある23).Faecali-bacteriumprausnitziiは酪酸産生菌の一つで,制御性CT細胞を誘導し,腸管免疫の恒常性と炎症制御に関与している.酪酸の産生低下が腸管粘膜の障害を引き起こし,600あたらしい眼科Vol.39,No.5,2022(50)アレルゲンなどの体内への侵入や炎症性サイトカインの産生を誘導し,最終的に皮膚においてC2型免疫反応を引き起こすのではないかと考えられている.プロバイオティクスを投与し,腸内細菌叢の構成や腸内の免疫反応の並行を保つことでアレルギー疾患の予防・治療ができるのではないかと考えられ,アレルギー疾患に対するプロバイオティクス関連の研究が進められている.CVプロバイオティクス,プレバイオティクス,シンバイオティクスとはプロバイオティクスは「適切な量で投与することにより,宿主に健康上の利益を与える生きた微生物,またはそれを含む食品」と定義され,一般にCLactobacillus,Bi.dobacterium,Propionibacteriumなどの生菌が単独または複数の組み合わせで含まれることが多い.プレバイオティクスとは,生菌は含まないが「宿主の腸内に生息する有用菌の増殖,代謝活動の促進をもたらす難消化性食物成分」で,フラクトオリゴ糖やガラクトオリゴ糖,食物繊維,難消化性でんぷんなどをさす.プロバイオティクスとプレバイオティクスの両方の組み合わせをシンバイオティクスという.一般にプロバイオティクスの作用は,病原性微生物に対する感染防御作用,粘膜上皮細胞のバリア機能増強があり,アレルギー疾患にかかわる作用としては宿主免疫系の調節作用などがあげられる.プロバイオティクスは,マクロファージや樹状細胞など自然免疫系を活性化させるほか,腸管リンパ組織を刺激し,分泌型CIgA産生CB細胞誘導の産生を亢進させるなど獲得免疫系も活性化させることが知られている.その他,Bi.dobacteriumやCLactobacillusがそれぞれ抗原特異的CIgE抗体の産生を抑制する働きがあることに関する報告24,25)やプロバイオティクスのCtollClikeCreceptorを介してCIL-10産生を増強させたといった報告26)もなされている.CVIプロバイオティクス,プレバイオティクスによるアトピー性皮膚炎の発症予防・治療効果これまでにプロバイオティクスとプレバイオティクスによるアレルギー疾患発症予防や治療効果について国内外で多数の臨床研究が行われてきている.まず,プロバイオティクスのアレルギー疾患の予防や治療に関して示す.これまでにいくつかのメタ解析があるが,報告の対象の多くが乳幼児期のアトピー性皮膚炎に対する介入研究で,成人のアトピー性皮膚炎患者を対象とした報告は少ない.Kalliomakiらは,アトピー性皮膚炎の家族歴をもつ妊婦を対象としたプラセボ対照ランダム化比較試験において,妊娠末期・産後のプロバイオティクスの継続的な摂取により,児のアトピー性皮膚炎発症に伴う臨床症状が有意に軽減されたと報告した27).その後,同様のプロトコールによるプロバイオティクスによる臨床研究結果が報告されている.これらの臨床研究で用いられている菌の多くは乳酸桿菌(LactobacilC-lus)となっている.アトピー性発症予防に関しては,多くのシステマティックレビューで,妊娠中の母親と出生後の乳児へのプロバイオティクスがアトピー性皮膚炎の発症を予防する効果があると結論づけている28).また,単一菌種投与よりも複数菌種投与のほうがアトピー性皮膚炎の発症予防効果が強いとされている.一方で,出生後の乳児のみへの投与,乳酸菌の一菌種のみの投与については効果なしとしている文献や,プロバイオティクスの効果が再現できなかったとしている臨床試験もある.また,乳児期の発症予防効果ありとしていたランダム化比較試験でも,長期的には予防効果が消失したとしている報告もある.プレバイオティクス単独については,予防効果ありとする報告はあるが,系統的レビューでは予防効果なしと結論づけている29).以上より,プロバイオティクスに関してはアトピー性皮膚炎の発症予防の効果が期待できるもののエビデンスは低く,対象患者,投与時期,菌種などに具体的な方法についてはさらなる検討が必要であり,現時点では予防方法として妊婦や乳児に推奨できる段階ではない1).次に,アトピー性皮膚炎の症状改善にプロバイオティクスやプレバイオティクスを投与することが有用であるかに関して述べる.Makrgeorgouらはプロバイオティクスによるアトピー性皮膚炎の症状改善に関するメタ解析を行い,プロバイオティクスの投与によるアトピー性(51)あたらしい眼科Vol.39,No.5,2022C601皮膚炎の症状改善効果は少しあるいは認められなかったと報告している30).プレバイオティクス単独投与によるアトピー性皮膚炎症状改善を評価したシステマティックレビューやメタ解析結果は報告されていないが,Bo.enskyらはプレバイオティクス単独投与による乳児アトピー性皮膚炎症状改善を評価したランダム化比較試験を実施したが,プレバイオティクス単独投与による有意な症状改善は認められなかったと報告している31).他方,プレバイオティクス単独投与が乳児アトピー性皮膚炎症状改善に有効であったとの報告もあり,一貫した結果は報告されていない.腸内細菌叢の異常とアレルギー疾患発症との関連が示唆されていることから,プロバイオティクスの有効性を期待する論理的根拠はあるが,アレルギー疾患の発症予防や治療にプロバイオティクスあるいはプレバイオティクスの積極的な使用を推奨する提言は,国内外含め現時点ではない.おわりに腸内細菌叢の異常(dysbiosis)がアレルギー疾患の発症や病態に関連することは徐々に解明されつつあるが,未だその詳細は明確にはわかっていない.プロバイオティクスやプレバイオティクスに関する臨床研究は現在も実施されており結果が報告されている.被検者やプロバイオティクスの構成などの特徴を適切に評価した検討が行われ,どの個人がどのプロバイオティクスにより恩恵を受ける可能性があるのかなどの理解が深まることが期待される.順天堂医院においては,2019年より消化器内科・小児科・皮膚科の共同研究として,「食物アレルギーとアトピー性皮膚炎患者のヒト細菌叢と病勢との関連についての検討」が開始されている.アレルギー疾患と細菌叢の解析を進めるとともに,将来的には便移植によるアレルギー疾患への治療介入を模索している.今後,国内外において,アレルギー疾患に影響を与える特定の腸内細菌の同定や,腸内細菌へのアプローチによる新たな治療法や予防法の構築など,さらなる研究の進展に期待したい.文献1)佐伯秀久,大矢幸弘,古田淳一ほか:アトピー性皮膚炎診療ガイドラインC2021.アレルギー70:1257-1342,C20212)KabashimaK:Newconceptofthepathogenesisofatopicdermatitis:interplayamongthebarrier,allergy,andpru-ritusasatrinity.JDermatolSciC70:3-11,C20133)NomuraT,HondaT,KabashimaK:Multipolarityofcyto-kineaxesinthepathogenesisofatopicdermatitisintermsCofCage,Crace,Cspecies,CdiseaseCstageCandCbiomarkers.CIntCImmunolC30:419-428,C20184)NomuraCT,CAkiyamaCM,CSandilandsCACetal:Speci.cC.laggrinCmutationsCcauseCichthyosisCvulgarisCandCareCsigni.cantlyCassociatedCwithCatopicCdermatitisCinCJapan.CJInvestDermatol128:1436-1441,C20085)HowellMD,KimBE,GaoPetal:CytokinemodulationofatopicCdermatitisC.laggrinCskinCexpression.CJCAllergyCClinCImmunolC120:150-155,C20076)KimBS:InnateClymphoidCcellsCinCtheCskin.CJClnvestCDer-matolC135:673-678,C20157)WahlgrenCF:ItchCandCatopicdermatitis:clinicalCandCexperimentalCstudies.CActaCDermCVenereolSuppl(Stockh)C165:1-53,C19918)ChernikovaCD,CYuanCI,CShakerM:PreventionCofCallergyCwithCdiverseCandChealthymicrobiota:anCupdate.CCurrCOpinPediatrC31:418-425,C20199)QinCJ,CLiCR,CRaesCJCetal:AChumanCgutCmicrobialCgeneCcatalogueestablishedbymetagenomicsequencing.NatureC464:59-65,C201010)TsujiH,MatsudaK,NomotoK:Countingthecountless:CbacterialCouanti.cationCbyCtargetingCrRNACmoleculesCtoCexploreCtheChumanCgutCmicrobiotaCinChealthCandCdisease.CFrontMicrobiolC9:1417,C201811)OttmanCN,CSmidtCH,CVosCWMCetal:TheCfunctionCofCourmicrobiota:whoisoutthereandwhatdotheydo?FrontCellInfectMicrobiolC2:104,C201212)ShaoY,ForsterSC,LawleyTDetal:StuntedmicrobiotaandCopportunisticCpathogenCcolonizationCinCcaesarean-sec-tionbirth.NatureC574:117-121,C201913)MitsuokaT:Intestinal.oraandhumanhealth.AsiaPacJClinNutrC5:2-9,C199614)SudoCN,CSawamuraCS,CTanakaCKCetal:TheCrequirementCofintestinalbacterial.oraforthedevelopmentofanIgEproductionCsystemCfullyCsusceptibleCtoCoralCtoleranceCinduction.JImmunol159:1739-1745,C199715)HondaCK,CLittmanDR:TheCmicrobiotaCinCadaptiveCimmuneChomeostasisCandCdisease.CImmunolC30:759-795,C201216)RoundCJL,CMazmanianSK:TheCgutCmicrobiotaCshapesCintestinalCimmuneCresponsesCduringChealthCandCdisease.CNatRevImmunol9:313-323,C200917)BottcherCMF,CJenmalmCMC,CBjorkstenB:ImmuneCresponsesCtoCbirchCinCyoungCchildrenCduringCtheirC.rstC7C602あたらしい眼科Vol.39,No.5,2022(52)-