●連載121監修=安川力髙橋寛二101加齢黄斑変性の予後予測因子辻中大生奈良県立医科大学眼科学教室加齢黄斑変性(AMD)に伴う脈絡膜新生血管(CNV)に対して抗CVEGF薬硝子体内注射が治療の第一選択としてあげられる.この治療により,視力の改善や維持が可能になってきたが,一方で治療抵抗性の患者も存在する.本稿ではCAMDの治療,とくに抗CVEGF療法施行の際の予後予測因子として現在知られているものについて概説したうえで,今後の方向性について述べる.はじめに滲出型加齢黄斑変性(age-relatedCmacularCdegenera-tion:AMD)において抗CVEGF療法は第一選択となり,多くの患者に適応が広がっている.現在,わが国ではAMDに対してラニビズマブ,アフリベルセプト,そしてC2020年にはブロルシズマブが製造販売承認を受け,治療に用いられるようになった.これらによる抗VEGF療法が奏効し,視力の改善や維持ができる患者が増えているが,一方で治療に対して抵抗性を示すケースも多く存在する.わが国で頻用されているアフリベルセプトでも,注射後に最高矯正視力(bestCcorrectedCvisualacuity:BCVA)が低下した症例が初回治療群で8.1%1)認められ,これら予後不良症例を治療前から見きわめる,いわゆる予後予測因子についての研究は喫緊の課題であるといえる.本稿ではCAMDの予後予測因子について,その性質によって分類し概説したうえで,今後の方向性について考える.病型による予後予測AMDの病型からみると,典型CAMDとポリープ状脈絡膜血管症(polypoidalCchoroidalvasculopathy:PCV)ではCPCVのほうが抗CVEGF療法に対して抵抗性であると報告されている2).また,近年提唱されているCpachy-choroidneovasculopathy(PNV)はCpachychoroidを伴わないCAMDと比較し,抗CVEGF療法の効果はほぼ同等といわれているが,現状ではコンセンサスに乏しい.初診時の患者特性による予後予測MARINAやCANCHOR試験(ラニビズマブの大規模臨床試験)のサブ解析から,初診時の年齢が若い群3),症状の発症から眼科受診までの期間が短い群4)で視力予後がよいと指摘されている.視力に関しては,ベースライン時のCBCVAが悪い群のほうが,注射後の視力改善(87)表1OCT所見における抗VEGF療法の予後不良因子が大きいとされている3).COCT所見による予後予測AMDに対して,光干渉断層計(opticalCcoherencetomography:OCT)所見を用いた予後予測の試みはこれまで多くの報告がある分野である.現在,OCTの所見で視力予後不良と報告されているものを示す(表1).ベースライン時のCCNVサイズが大きい病変,ellipsoidzone(EZ),外境界膜(externalClimitingmembrane:ELM)が途絶している症例,網膜内滲出液貯留(intra-retinal.uid:IRF)がある症例は視力予後が不良とされる5).漿液性網膜.離に関しては,HARBOR試験(ラニビズマブの大規模臨床試験)のサブ解析から,存在するとむしろ地図状萎縮の発症リスクが低下するといわれており,一概に予後不良因子とはよべないと考えられる6).また,脈絡膜厚(choroidalthickness:CT)も予後を考えるうえで重要な因子である.初診時のCCTが薄い症例,また注射前後でCCTの減少率が少ない例で視力予後が悪いと報告されている.さらにC1型CCNVの存在を示すいわゆるCdoubleClayersign(図1)を有する症例は,抗VEGF療法に対して反応性が乏しいとされる7).遺伝的な予後予測抗CVEGF療法に対する感受性に関して,遺伝的要因が推測されている.一塩基多型(singlenucleotidepoly-あたらしい眼科Vol.39,No.7,2022C9410910-1810/22/\100/頁/JCOPY図1ラニビズマブ硝子体内注射が著効したが,視力は低下した1例初診時,doublelayersign(.)や網膜内浸出液貯留(*)を認めた.また,ellipsoidzoneは中心窩周囲で消失していた.注射後,新生血管は消退傾向で,浸出液も軽減しているが,視力は低下した.morphism:SNP)についての報告が多く,HtrACserineCpeptidase1(HTRA1)遺伝子におけるCrs11200638変異,age-relatedmaculopathysusceptibility2(ARMS2)遺伝子におけるCrs10490924変異,complementCfactorH(CFH)遺伝子におけるCrs1061170,olfactoryCrecep-torfamily52subfamilyBmember4(OR52B4)遺伝子におけるCrs323085は,抗CVEGF療法の反応良好例として,またCCFH遺伝子におけるCrs800292,rs1410996ならびにCrs1329428変異,OR52B4遺伝子Crs4910623,rs10158937遺伝子は抗CVEGF療法の反応不良例として報告されている8).人工知能による予後予測近年,機械学習を応用した人工知能(arti.cialintelli-gence:AI)によるCAMDの予後予測が盛んに行われている.Rohmらの報告では,視力や年齢,性別などを含むC41項目の患者データと,中心窩網膜厚を含むCOCTからのC124項目をCLassoプロトコールとよばれる機械学習に入力し,3回の抗CVEGF薬注射後の視力予測解析を行ったところ,抗CVEGF療法後の予測視力と実際の視力の差は,治療開始後C3カ月ではCETDRS視力で5.5文字,12カ月後ではC8文字と,機械学習による視力予後予測が可能になりつつあると述べられている9).おわりに上記のように,さまざまな観点から予後予測が試みられ,それぞれ一定の成果を上げているが,単独因子によC942あたらしい眼科Vol.39,No.7,2022図2これからのAMD予後予測る予後予測には限界があり,精度の高い予後予測に関しては今後の発展が急務である.今後は,上記のような因子を複合的に勘案し,予後予測につなげるシステム(図2)の開発が進んでいくことと考えられる.その際,AIの果たす役割は大きく,AIを介したCAMD治療のテーラーメイド医療が進んでいくものと考えられる.今後,症例の蓄積ならびにアルゴリズムの改良に伴い,治療前に予後が予測できる,さらには患者に合わせた治療プロトコールをCAIで作成する時代が来るかもしれない.文献1)NagaiCN,CSuzukiCM,CUchidaCACetal:Non-responsivenessCtoCintravitrealCa.iberceptCtreatmentCinCneovascularCage-relatedCmaculardegeneration:implicationsCofCserousCpig-mentepithelialdetachment.SciRepC6:29619,C20162)KokameGT,deCarloTE,KanekoKNetal:Anti-vascularendothelialgrowthfactorresistanceinexudativemaculardegenerationCandCpolypoidalCchoroidalCvasculopathy.COph-thalmolRetinaC3:744-752,C20193)BoyerDS,AntoszykAN,AwhCCetal:Subgroupanaly-sisCofCtheCMARINACstudyCofCranibizumabCinCneovascularCage-relatedCmacularCdegeneration.COphthalmologyC114:C246-252,C20074)YingGS,HuangJ,MaguireMGetal:Baselinepredictorsforone-yearvisualoutcomeswithranibizumaborbevaci-zumabCforCneovascularCage-relatedCmacularCdegeneration.COphthalmologyC120:122-129,C20135)ZhangCX,CLaiTYY:BaselineCpredictorsCofCvisualCacuityCoutcomeinpatientswithwetage-relatedmaculardegen-eration.BiomedResIntC2018:9640131,C20186)HoAC,BusbeeBG,RegilloCDetal:Twenty-four-monthe.cacyCandCsafetyCofC0.5CmgCorC2.0CmgCranibizumabCinCpatientsCwithCsubfovealCneovascularCage-relatedCmacularCdegeneration.OphthalmologyC121:2181-2192,C20147)CiullaTA,CuillaTA,YingGSetal:In.uenceofthevit-reomacularCinterfaceConCtreatmentCoutcomesCinCtheCcom-parisonCofCage-relatedCmacularCdegenerationCtreatmentsCtrials.OphthalmologyC122:1203-1211,C20158)WangCZ,CZouCM,CChenCACetal:GeneticCassociationsCofCanti-vascularCendothelialCgrowthCfactorCtherapyCresponseinage-relatedmaculardegeneration:asystematicreviewandmeta-analysis.ActaOphthalmolC2021.onlineaheadofprint9)RohmM,TrespV,MullerMetal:Predictingvisualacu-itybyusingmachinelearninginpatientstreatedforneo-vascularage-relatedmaculardegeneration.OphthalmologyC125:1028-1036,C2018(88)