網膜静脈閉塞症に対する薬物治療MedicalTherapyforRetinalVeinOcclusion永里大祐*はじめに網膜静脈閉塞症(retinalveinocclusion:RVO)(図1)治療の歴史をひもとくと,おもに網膜中心静脈閉塞症(centralretinalveinocclusion:CRVO)に対して1950年代から行われていた抗凝固療法1)に始まり,血栓溶解療法2)や,高張浸透圧薬療法3),血漿交換療法4)が知られている.そして網膜静脈分枝閉塞症(branchretinalveinocclusion:BRVO)において1984年にBVOStudygroupが,3カ月以上持続する矯正視力が0.5未満で,かつ傍中心窩毛細血管網が正常なBRVOに対する格子状光凝固術による治療を報告した5).しかし,この報告には,比較的視力が良好な症例や,強い.胞状黄斑浮腫や傍中心窩毛細血管網の閉塞などを含む重症例が含まれていなかった.そして,1995年にCVOStudygroupが,CRVOに伴う黄斑浮腫(macularedema:ME)に対する格子状光凝固術による治療を報告した6).しかし,この報告では,レーザー治療によって蛍光眼底造影検査で認められる蛍光漏出は有意に改善するものの,視力の有意な改善は認めなかった.また,格子状光凝固は網膜に不可逆的な障害をもたらすため,BRVO,CRVOに伴うMEを消失,減少させ,視機能の改善を目的としている現在のRVO治療を考慮すると,格子状光凝固術単独治療がRVO治療の第一選択になることはない.MEは,網膜静脈閉塞および網膜出血後の低酸素誘発性毛細血管透過性の結果であることが推定されており7),よって現在は下記に記載するさまざまな治療に併用して施行されている.2000年代に入り,RVOに伴うME(図2)に対するトリアムシノロン8,9)やデキサメサゾン10)の硝子体内投与の報告があった.結果の詳細は後述するが,非虚血型のCRVOに対して,トリアムシノロン硝子体内投与が,またCRVOとBRVO両方に対してデキサメサゾン硝子体内投与が有効であることが示された.また,同時期に硝子体手術の技術,機器の著しい進歩に伴って,硝子体手術がより小切開で施行できるようになった.黄斑部への外科的アプローチが比較的容易になったため,CRVO,BRVOによって硝子体出血を発症した場合のみならず,硝子体出血を伴わない単純なMEに対しても後部硝子体.離や内境界膜.離,放射状視神経乳頭切開を含む硝子体手術(図3,4)が近年施行されている.しかし,2021年現在,BRVOとCRVOを含むRVOに伴うMEの治療のメインが,2010年前半に承認されたラニビズマブやアフリベルセプトなどの抗血管内皮増殖因子(vascularendothelialgrowthfactor:VEGF)薬の硝子体内注射であることに異論はないであろう.本稿では抗VEGF療法の代表的な研究を中心に,日本で行われているRVOに対する薬物療法の現状について述べる.Iコルチコステロイド硝子体内投与21世紀の初頭,BRVO,CRVOに伴うMEに対して,毛細血管透過性を低下させることとVEGF発現を阻害*DaisukeNagasato:ツカザキ病院眼科〔別刷請求先〕永里大祐:〒671-1227兵庫県姫路市網干区和久68-1ツカザキ病院眼科0910-1810/22/\100/頁/JCOPY(47)47図1超広角眼底画像における正常画像とBRVO画像,CRVO画像(典型例)a:正常画像.b:BRVO(下方)画像.c:CRVO画像.図2BRVO画像と同画像の黄斑部の縦切りのOCT画像黄斑部の網膜厚の肥厚と.胞様黄斑浮腫,および漿液性網膜.離を認める.図3半側CRVOの超広角眼底画像,造影検査画像,OCT画像(59歳,男性)半年前に脳梗塞を発症した.矯正視力(0.1).下方の網膜出血と,それに伴う.胞様黄斑浮腫,漿液性網膜.離を認める.後部硝子体.離は完全に起こっていない.a:超広角眼底画像.b:造影検査画像.c:OCT画像.図4図3の症例に対する硝子体手術後4カ月の超広角眼底画像とOCT画像硝子体手術によって後部硝子体.離を完全に作製し,内境界膜.離も施行している.矯正視力(1.0p)であった.a:超広角眼底画像.b:OCT画像.薬の投与によってC6カ月目までにはほとんどの症例で軽快した.CII抗VEGF薬硝子体内投与現在,CRVO,BRVOに伴うCMEに対して世界的に標準治療となっている抗CVEGF薬硝子体内投与(図5~8)であるが,実臨床において最初にその効果を調べた研究が,2010年のCKingeらによるCROCCstudy(aCRan-domizedCStudyCComparingCRanibizumabCtoCShamCinCPatientsCwithCMECSecondaryCtoCRVO)である13).CRVO-MEの患者をラニビズマブ投与群と偽薬投与群に分け,比較検討が行われた.結果は偽薬群と比較してラニビズマブ投与群では,3回以上の初期注射(4.3C±0.9)がC80%の患者に必要であったが,視力の改善とOCTによる黄斑浮腫の減少を認めた.32例で行われたこの報告以降,CRVOのみならずCBRVOを含んだ大規模な研究が世界中で施行された.ここでは代表的な研究を取りあげる.C1.CRVO.MEにおける代表的研究CRVO-MEの治療において,ラニビズマブを用いたCRUISEstudyがまずあげられる14).この研究では,CRVO-MEに対してラニビズマブ投与群(0.3Cmg,0.5Cmg)の有効性をプラセボ投与群と比較検討した.結果はラニビズマブC0.3Cmg,0.5Cmg投与群はどちらもC6カ月後矯正視力,黄斑浮腫は,プラセボ投与群よりも有意に改善した.この報告に続いてCCamC-pochiaroらは,CRUISEstudyのC12カ月の結果を報告した15).このより長い期間で治療,経過観察された研究では,ラニビズマブ治療後に矯正視力がC20/40未満またはCRTが250Cμmを超える場合,患者はCprorenata(PRN)ベースでC0.5Cmgのラニビズマブで継続治療するレジメンで行われた.結果はラニビズマブ投与群では,平均C14文字の改善を認めプラセボ投与群と比較して有意に改善していた.よって,CRVO-MEに対するC0.5Cmgのラニビズマブ硝子体内投与は効果的であることが示された.それ以降CCRUISEstudy完了症例を対象に行われたCHORIZONCtrial16)において治療開始後C2年目(13.24カ月)もラニビズマブの有効性と安全性が示され,続くCRETAINCstudy17)においても,48カ月後にもラニビズマブ投与における視力改善維持が有意にあることも報告された.一方,ヒトCIgGFCフラグメントとの融合蛋白であるアフリベルセプトを用いた研究としてCCOPERNICUSstudyがある18).この研究においてアフリベルセプト硝子体内投与群は対照群と比較して,6カ月後の矯正視力とCCRTは有意に改善した.また,CRVO診療,治療においてしばしば遭遇する新生血管(図9)の発生率も有意に低かった.続いてCBrownら19)は,7.12カ月目までC4週間ごとにアフリベルセプトC2CmgのCPRN投与を行うCCOPERNICUS試験のC12カ月の結果を報告した.この研究において初めのC6カ月の期間にアフリベルセプトが投与されず,6カ月以降に投与可能に分けられた対照群のC12カ月後に平均C4文字の改善しか認めなかったが,アフリベルセプト硝子体内投与群では平均C16文字の改善と著明な改善を認めた.その後C24カ月の経過観察を行ったCCOPERNICUSCstudy20),およびC6.18カ月の経過観察が行われたCGALLILEOCstudy21.23)が報告され,CRVO-MEに対するアフリベルセプトの有効性が報告されている.とくに,COPERNICUSCstudy,CGAL-LILEOstudyはCstudyCdesignにおいて治療群と偽注射群(24Cor52週後に偽注射群にもアフリベルセプトを投与)に分けて研究を行っており,どちらも発症直後に治療介入した群(治療群)のほうが,偽注射群よりも視力改善の程度がよかった.筆者らはC24カ月以上経過観察できたC150症例のCRVO-MEを最終視力からC2群〔視力不良群(20/200未満)と対照群(20/200以上)〕に分類し,抗CVEGF薬硝子体投与後の視力不良群の因子を調べる研究を行い,高齢,初診時視力不良,内頸動脈疾患と糖尿病網膜症が併存していることが重要なリスク要因であることを報告した24).長期経過を含むこれらの多数の研究結果から,現在のCRVO-MEに対する治療の第一選択は抗CVEGF薬硝子体内注射となり,かつ発症後早期に施行することが肝要であることが示された.50あたらしい眼科Vol.39,No.1,2022(50)図5CRVOにおける抗VEGF薬硝子体内投与前後のベースラインの小数視力別の最高矯正視力(logMAR換算値)の推移(日本における多施設研究)発症時の矯正視力が比較的良好または不良であっても,その数値にかかわらず,12カ月後の矯正視力はベースラインと比較して有意に改善している.Cabd図6CRVO(非虚血型)に対するラニビズマブ投与後の経過(代表症例,58歳,男性)a:発症時,.胞様黄斑浮腫およびごく軽度の漿液性網膜.離を認める.矯正視力(0.3).b:導入期にアフリベルセプト硝子体内投与をC3回施行した.その後.胞様黄斑浮腫,漿液性網膜.離は消失した.最終投与後C1カ月での矯正視力(1.2).c:最終投与後C3カ月後に患者は視力低下を自覚した.再度.胞様黄斑浮腫を認めた.矯正視力(0.9).患者と相談してアフリベルセプト硝子体内投与を追加でC1回施行した.Cd:追加投与後,.胞様黄斑浮腫は消失した.その後C24カ月の経過観察中に一度も黄斑浮腫の再発を認めなかった.矯正視力(1.2).c0.000.680.850.200.610.400.350.49MAR0.600.15log0.800.220.5以上1.000.3以上0.5未満1.200.040.1以上0.3未満0.1未満1.40開始時3M6M12M18M24M観察時期図7BRVOにおける抗VEGF薬硝子体内投与前後のベースラインの小数視力別の最高矯正視力(logMAR換算値)の推移(日本における多施設研究)発症時の矯正視力が不良な例を含めて,12カ月後の矯正視力はベースラインと比較して有意に改善している.Cab図8BRVO(maculartype)に対するラニビズマブ投与後の経過(代表症例,73歳,女性)a:発症時,.胞様黄斑浮腫を認める.矯正視力(0.4).b:導入期にラニビズマブ硝子体内投与をC3回施行した.その後.胞様黄斑浮腫は消失し,24カ月の経過観察中に一度も黄斑浮腫の再発を認めなかった.矯正視力(1.2).図9CRVOに続発した虹彩新生血管を示す左眼の前眼部写真(41歳,女性)虹彩に多数の新生血管を認める.左眼圧はC62CmmHgであった.文献1)Du.I,FallsH,LinmanJ:Anticoagulanttherapyinocclu-sivevasculardiseaseoftheretina.ArchOphthalmolC46:C601-617,C19512)KohnerCEM,CPettitCJE,CHamiltonCAMCetal:StreptokinaseCincentralretinalveinocclusion:acontrolledclinicaltrial.BrMedJ1:550-553,C19763)HansenLL,DanisevskisP,ArntzHRetal:ArandomizedprospectiveCstudyConCtreatmentCofCcentralCretinalCveinCocclusionCbyCisololaemicChaemodilutionCandCphotocoagula-tion.BrJOphthalmol69:108-116,C19854)DoddsEM,LowderCY,FosterRE:Plasmapheresistreat-mentCofCcentralCretinalCveinCocclusionCinCaCyoungCadult.CAmJOphthalmolC119:519-521,C19955)TheCBranchCVeinCOcclusionStudyCGroup:ArgonClaserCphotocoagulationformacularedemainbranchveinocclu-sion.AmJOphthalmolC98:271-282,C19846)TheCentralVeinOcclusionStudyGroupMreport:Eval-uationofgridpatternphotocoagulationformacularedemaincentralveinocclusion.OphthalmologyC102:1425-1433,C19957)IpMS:IntravitrealCtriamcinoloneCforCtheCtreatmentCofCmacularCedemaCassociatedCwithCcentralCretinalCveinCocclu-sion.JAMAOphtalmologyC122:1131,C20048)IpCMS,CScottCIU,CVanVeldhuisenCPCCetal;SCORECStudyCResearchGroup:ACrandomizedCtrialCcomparingCtheCe.cacyCandCsafetyCofCintravitrealCtriamcinoloneCwithCobservationCtoCtreatCvisionClossCassociatedCwithCmacularCedemaCsecondaryCtoCcentralCretinalCveinocclusion:theCStandardCCareCvsCCorticosteroidCforCRetinalCVeinCOcclu-sion(SCORE)studyCreportC5.CArchCOphthalmolC127:C1101-1114,C20099)ScottIU,IpMS,VanVeldhuisenPCetal;SCOREStudyResearchGroup:ACrandomizedCtrialCcomparingCtheCe.cacyandsafetyofintravitrealtriamcinolonewithstan-dardCcareCtoCtreatCvisionClossCassociatedCwithCmacularCEdemaCsecondaryCtoCbranchCretinalCveinocclusion:theCStandardCCareCvsCCorticosteroidCforCRetinalCVeinCOcclu-sion(SCORE)studyCreportC6.CArchCOphthalmolC127:C1115-1128,C200910)HallerCJA,CBandelloCF,CBelfortCRCJrCetal;OZURDEXCGENEVAStudyCGroup:Randomized,Csham-controlledCtrialCofCdexamethasoneCintravitrealCimplantCinCpatientsCwithCmacularCedemaCdueCtoCretinalCveinCocclusion.COph-thalmologyC117:1134-1146,C201011)IpMS,ScottIU,VanVeldhuisenPCetal:ArandomizedtrialCcomparingCtheCe.cacyCandCsafetyCofCintravitrealCtri-amcinolonewithobservationtotreatvisionlossassociatedwithCmacularCedemaCsecondaryCtoCcentralCretinalCveinocclusion:theCstandardCcareCvsCcorticosteroidCforCretinalveinocclusion(SCORE)studyreport5.JAMAOphtalmol-ogyC127:1101-1114,C200912)HallerJA,BandelloF,BelfortRetal:Randomized,sham-controlledCtrialCofCdexamethasoneCintravitrealCimplantCinCpatientswithmacularedemaduetoretinalveinocclusion.Ophthalmology117:1134-1146,Ce3,C201013)KingeCB,CStordahlCPB,CForsaaCVCetal:E.cacyCofCranibi-zumabinpatientswithmacularedemasecondarytocen-tralCretinalCveinocclusion:ResultsCfromCtheCsham-con-trolledCROCCCStudy.CAmCJCOphthalmolC150:310-314,C201014)BrownDM,CampochiaroPA,SinghRPetal:Ranibizum-abformacularedemafollowingcentralretinalveinocclu-sion.CSix-monthCprimaryCendCpointCresultsCofCaCphaseCIIICstudy.OphthalmologyC117:1124-1133,Ce1,C201015)CampochiaroCPA,CBrownCDM,CAwhCCCCetal:SustainedCbene.tsCfromCranibizumabCforCmacularCedemaCfollowingCcentralCretinalCveinocclusion:twelve-monthCoutcomesCofCaphaseIIIstudy.COphthalmologyC118:2041-2049,C201116)HeierJS,CampochiaroPA,YauLetal:RanibizumabformacularCedemaCdueCtoCretinalCveinocclusions:long-termCfollow-upintheHORIZONtrial.Ophthalmology119:802-809,C201217)CampochiaroCPA,CSophieCR,CPearlmanCJCetal;RETAINStudyCGroup:Long-termCoutcomesCinCpatientsCwithCreti-nalCveinCocclusionCtreatedCwithranibizumab:theCRETAINstudy.OphthalmologyC121:209-219,C201418)BoyerCD,CHeierCJ,CBrownCDMCetal:VascularCendothelialCgrowthfactorTrap-EyeformacularedemasecondarytocentralCretinalCveinocclusion:Six-monthCresultsCofCtheCphaseC3CCOPERNICUSCStudy.COphthalmologyC119:1024-1032,C201219)BrownCDM,CHeierCJS,CClarkCWLCetal:IntravitrealCa.iberceptinjectionformacularedemasecondarytocen-tralretinalveinocclusion:1-yearresultsfromthephase3CCOPERNICUSCstudy.CAmCJCOphthalmolC155:429-437,Ce7,C201320)HeierCJS,CClarkCWL,CBoyerCDSCetal:IntravitrealCa.iberceptinjectionformacularedemaduetocentralreti-nalCveinocclusion:two-yearCresultsCfromCtheCCOPERNI-CUSstudy.OphthalmologyC121:1414-1420,C201421)HolzCFG,CRoiderCJ,COguraCYCetal:VEGFCtrap-eyeCforCmacularCoedemaCsecondaryCtoCcentralCretinalCveinCocclu-sion:6-monthCresultsCofCtheCphaseCIIICGALILEOCstudy.CBrJOphthalmolC97:278-284,C201322)KorobelnikCJF,CHolzCFG,CRoiderCJCetal:IntravitrealCa.iberceptCinjectionCforCmacularCedemaCresultingCfromCcentralCretinalCveinocclusion:one-yearCresultsCofCtheCphaseC3CGALILEOCstudy.COphthalmologyC121:202-208,C201423)OguraCY,CRoiderCJ,CKorobelnikCJFCetal:IntravitrealCa.iberceptformacularedemasecondarytocentralretinalveinocclusion:18-monthCresultsCofCtheCphaseC3CGALI-LEOstudy.AmJOphthalmolC158:1032-1038,C201424)NagasatoD,MuraokaY,OsakaRetal:Factorsassociat-54あたらしい眼科Vol.39,No.1,2022(54)