あたらしい眼科

眼感染症に対するバクテリオファージ療法岸本達真福田憲バクテリオファージとはバクテリオファージ（ファージ）は，細菌に感染し増殖・溶菌するウイルスであり，土壌や河川などの環境中や人や動物の消化管などに広く存在します．ファージは細菌に接着して感染し，細菌内にDNAを注入，増殖し溶菌酵素を産生します．溶菌酵素が細菌の細胞壁を破壊し，増えた娘ファージが放出され，また細菌に感染するというサイクルを繰り返します（図1）．このファージの溶菌活性を用いた細菌感染症の治療法がファージ療法です．ファージは1915年に発見され，すぐに感染症治療に応用されましたが，ペニシリン発見後は抗菌薬が主流になり，ファージ療法はロシアや東欧などでのみ研究・臨床応用されました．近年，抗菌薬の汎用による薬剤耐性菌の増加により西欧諸国でもファージ療法が再度開発されています．ファージは細菌特異的に感染します．たとえば，緑膿菌のファージは緑膿菌のみに感染し，他の菌には感染しません．また，ヒトを含む動物の細胞には感染しません．したがって，常在細菌叢には影響せず標的の病原菌のみを溶菌すること，感染巣で増殖すること，ヒト細胞への毒性がないこと，薬剤耐性菌にも有効であることが抗菌薬と異なる大きな利点です．眼感染症への応用筆者らは，ファージ療法を角膜潰瘍や眼内炎などの眼感染症に応用することをめざして研究しています．ファージは高知大学の近くの河川水や下水から分離・精製しました．まず細菌性角膜潰瘍に対する治療効果について検討しました1）．マウス緑膿菌角膜潰瘍モデルでは，未治療群では感染翌日に輪状潰瘍，3日後に全眼球炎を生じますが，感染後にファージを1回点眼すると角膜炎は経時的に改善していきました．高知大学医学部眼科学講座これは角膜感染巣でファージが増殖し緑膿菌を死滅させたことを示唆します．また，バンコマイシン感受性腸球菌およびバンコマイシン耐性腸球菌によるマウス眼内炎モデルでは，未治療群では強い眼内の炎症が生じ網膜構造・機能が障害されますが，感染6時間後にファージを硝子体に注射することで感染24時間後の眼内の菌数は減少し，網膜構造・機能も維持されました（図2）2）．これらの結果から，薬剤耐性菌を含めた眼感染症に対し，眼局所のファージ療法が有効である可能性が示唆されました．今後の展望眼組織は点眼や硝子体注射など病巣に直接ファージを届けることが比較的容易で，ファージ療法を応用しやすい組織と考えます．抗菌薬よりも迅速に殺菌するため組織障害を抑制できることや，投与された病巣で増殖するため菌が死滅するまで溶菌活性が落ちないことなども，眼内炎治療薬として適していると考えられます．ファージ療法は，今後さらに増加すると思われる薬剤耐性菌に対しても有効で，歴史は古いですがまったく新しい切り札となることを夢見て，臨床応用をめざしています．文献1）FukudaK,IshidaW,UchiyamaJetal：Pseudomonasaeruginosakeratitisinmice：e.ectsoftopicalbacterio-phageKPP12administration.PLoSOne7：e47742,20122）KishimotoT,IshidaW,FukudaKetal：Therapeutice.ectsofintravitreouslyadministeredbacteriophageinamousemodelofendophthalmitiscausedbyvancomycin-sensitiveor-resistantenterococcusfaecalis.AntimicrobAgentsChemother63：e01088-19,2019図2バンコマイシン感受性腸球菌によるマウス眼内炎に対する図1ファージファージ硝子体注射の溶菌サの効果イクル感染24時間後には未治療ファージは，感では前房内に出血，フィブ染，DNA注入，リンを認め，網膜.離をき細菌内での増たした．感染6時間後に殖，溶菌というファージを眼内に投与するサイクルを繰りことで眼内の菌数は減少返す．し，前房内の炎症は抑制され，網膜構造は維持された．（文献2より引用・転載）ファージ（－）ファージ（＋）（87）あたらしい眼科Vol.38，No.6，20216910910-1810/21/\100/頁/JCOPY

硝子体手術のワンポイントアドバイス●連載217217先天性網膜血管形成不全による牽引性網膜.離に対する硝子体手術（上級編）池田恒彦大阪回生病院眼科●はじめに未熟児網膜症（retinopathyofprematurity：ROP），家族性滲出性硝子体網膜症（famirialexudativevitreo-retinopathy：FEVR），第一次硝子体過形成遺残（persis-tenthyperplasticprimaryvitreous：PHPV），色素失調症などでは，しばしば眼底周辺部の網膜血管形成不全をきたし，網膜血管や黄斑部が偏位するが，通常は耳側あるいは下耳側に牽引されることが多い．しかし，網膜無血管野の形成部位により非典型的な形態を呈することがある．筆者らは以前に，視神経乳頭低形成および上耳側に限局した先天性網膜血管形成不全により非典型的な牽引乳頭，黄斑回旋を認め，加齢による後部硝子体.離の進行により牽引性網膜.離をきたしたと考えられる患者に対して硝子体手術を施行し，報告したことがある1）．●症例58歳，女性．左眼は幼少時より弱視で，矯正視力は（0.15）であった．右眼は異常所見を認めなかった．左眼は上耳側に向かう非典型的牽引乳頭と黄斑回旋，牽引性網膜.離を認め（図1），矯正視力は（0.04）であった．蛍光眼底検査にて上耳側に限局した網膜無灌流域とその周辺に網膜無血管野を認め（図2），視神経乳頭が右眼に比較して小さかった．硝子体手術を施行し，増殖膜処理と人工的後部硝子体.離の作製を行った．牽引性網膜.離部位に増殖膜が強固に癒着し，それを.離すると周辺まで肥厚した後部硝子体膜が連続していた（図3）．術後，牽引性網膜.離は軽減し，矯正視力は（0.1）に改善した（図4）．本症例は視神経乳頭低形成に続発した限局性の先天性網膜血管形成不全に後部硝子体.離の牽引が加わり，牽引性網膜.離が発症したものと考えた．（85）0910-1810/21/\100/頁/JCOPY図2術前の左眼フルオレセイン蛍光眼底写真上耳側に限局した網膜無灌流域とその周辺に網膜無血管野を認めた．（文献1より引用）図1術前の左眼眼底写真上耳側に向かう非典型的牽引乳頭と黄斑回旋，牽引性網膜.離を認めた．（文献1より引用）図3術中写真硝子体鑷子で増殖膜処理と人工的後部硝子体.離の作製を行った．（文献1より引用）図4術後の左眼眼底写真牽引性網膜.離は軽減し，術後矯正視力は（0.04）から（0.1）に改善した．（文献1より引用）●周辺部網膜血管形成不全をきたす症例の非典型例周辺部網膜血管形成不全が一部の象限に限局すると，その象限に向かって網膜血管や黄斑部が偏位し，非典型的な牽引乳頭や黄斑回旋をきたすことがある．FEVR，PHPVなどにおいても限局性に網膜無血管野や線維増殖膜の存在する場合は黄斑回旋をきたすことがある．本症例は上耳側に限局した網膜無灌流域と網膜無血管野が形成されたため，同部位に向かって網膜血管や黄斑部が偏位し，さらに加齢によるPVDの進行に伴い牽引性網膜.離が進行したものと考えられる．硝子体手術では肥厚した後部硝子体膜が牽引性網膜.離の部位で強固に癒着しているので，硝子体鑷子で丁寧に.離し，術中に医原性裂孔を形成しないようにするのが重要である．文献1）MiyamotoT,KobayashiT,KidaTetal：Acaseoftrac-tionalretinaldetachmentassociatedwithcongenitalreti-nalvascularhypoplasiainthesuperotemporalquadranttreatedbyvitreoussurgery.BMCOphthalmol20：398,2020あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021689

●連載108監修＝安川力髙橋寛二88.加齢黄斑変性へのガレクチン.1神田敦宏北海道大学大学院医学研究院眼科学教室の関与VEGF阻害薬アフリベルセプトを用いた解析より，筆者らは新規血管新生因子としてガレクチン-1を同定した．ガレクチン-1は，VEGF-A非依存的にCVEGF受容体C2と結合し，細胞内シグナルを活性化することにより血管新生を惹起するほかに，網膜色素上皮における線維化の両方で病態形成にかかわる因子として機能する．はじめに超高齢社会を迎えたわが国では，感覚器の健康を維持することはますます重要課題となっている．加齢や生活習慣病が危険因子となり，糖尿病のみならず高血圧・動脈硬化などを引き起こし，さらには加齢黄斑変性（age-relatedCmaculardegeneration：AMD）や糖尿病網膜症を誘発し，それらが失明などの臓器機能低下・損失の上位を占めている．これら疾患に対する根本的治療法はないが，既存療法に加え，血管内皮増殖因子（vascularendothelialCgrowthCfactor：VEGF）を標的にした阻害薬が臨床応用され，その治療成績は向上しつつある．しかしながら，VEGF阻害薬に対して反応性が乏しい，または抵抗性を示す症例も報告されている．そのため，病態形成にかかわるCVEGF以外の分子標的の探索や新規治療の開発は，現在もなお幅広く展開されている．新規血管新生因子ガレクチン.1の同定VEGF阻害薬の一つであるアフリベルセプト（アイリーア）は，VEGF受容体（VEGFreceptor：VEGFR）-1と-2のそれぞれドメインC2およびC3から構成されている薬理学的にデザインされた遺伝子組換え融合糖蛋白質である1）．この特徴ある構造により，VEGF-A以外にVEGF-Bや胎盤成長因子とも結合し，さらに他のVEGF阻害薬よりもCVEGF-Aに対して高い結合親和性などが報告されている．一方，天然に存在しない蛋白質であるため，予期せぬ効果・副作用を有する可能性がある．そこで筆者らは，アフリベルセプト結合新規蛋白質の同定を試みた．アフリベルセプトと網膜関連培養細胞を用いた免疫沈降・質量分析法を行った結果，アフリベルセプト新規結合蛋白質としてガレクチン-1の同定に成功した（図1）2）．ガレクチン.1と血管新生ガレクチン-1は，糖鎖のなかでもガラクトースを特異的に認識するレクチンファミリーの一つで，発生，分化，形態形成，腫瘍転移，アポトーシス，線維化といったさまざまな生理的・病理的生命現象にかかわっていアフリベルセプト非存在下アフリベルセプト存在下VEGF-AVEGF-AVEGFR-2VEGFR-2図1ガレクチン.1による血管新生の機序とアフリGalectin-1Galectin-1ベルセプトアフリペルセプト細胞外糖鎖細胞外左：ガレクチン-1は，VEGF-A非依存的にCVEGFR-2のドメインC3に結合し，その下流細胞内シグナルを活性化して血管新生を亢進する．右：一方，アフリベルセプト存在下では，アフリベルセプトと結合するVEGFR-2リン酸化ため，その機能は抑制される．細胞内シグナル活性化血管内皮細胞増殖など細胞内亢進VEGFR-2リン酸化細胞内シグナル活性化亢進血管内皮細胞増殖など抑制抑制（83）あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021C6870910-1810/21/\100/頁/JCOPY図2脈絡膜新生血管の分子病態へのガレクチン.1の関与VEGF-Aとともにガレクチン-1は血管内皮細胞にあるVEGFR2と結合し，その下流シグナルの分裂促進因子活性化蛋白質キナーゼ（ERK）1/2を活性化し，炎症・血管新生を亢進する．さらに，ガレクチン-1は網膜色素上皮細胞において，線維化や上皮間葉転換に深く関与するトランスフォーミング増殖因子-1（TGF-b1）/TGF-b受容体（TCbRI/II）経路の細胞内シグナルCSMAD2と共役し，線維化に繋がるその活性化にも関与する．る3）．糖鎖は，核酸，蛋白質につぐ生命鎖を形成する生体情報高分子として知られ，糖鎖修飾は蛋白質の機能調節に重要な役割をもつ「翻訳後修飾」の現象として広く認識されている．そして，筆者らは糖尿病網膜症患者など由来の手術検体を用いた検討を行ったところ，非糖尿病患者に比べて，増殖糖尿病網膜症患者の硝子体中のガレクチン-1濃度は高値であったが，硝子体中のVEGF-A濃度とは相関しなかった2）．さらに前房水内のガレクチン-1濃度は，糖尿病黄斑浮腫，血管新生および増殖性変化とともに上昇していることを明らかにした4）．さらに，ガレクチン-1はCVEGF-A非依存的に網膜血管内皮細胞上のCVEGF受容体C2に存在するCN型糖鎖に結合して，細胞内シグナルを活性化することにより，血管内皮細胞の細胞増殖を活性化することで血管新生を惹起し，糖尿病網膜症における病態に関与する血管新生因子であることを報告した2）（図1）．ガレクチン.1とAMDAMDでは，脈絡膜新生血管（choroidalCneovascular-ization：CNV）形成後の瘢痕化（線維化）が視力予後改善の妨げとなっており，問題になっている．ガレクチン-1は，血管新生以外にもさまざまな病態形成に関与することが報告されている．そこで筆者らは，滲出型AMDにともなうCCNVおよび網膜下線維化におけるガレクチン-1の関与について，レーザー誘導CCNVモデルマウスを用いて検討した．その結果，ガレクチン-1の過剰発現も欠損も，生理的な網膜細胞の分化や視機能には影響を与えないことがわかった．正常マウスへのレーザー照射によるCCNV形成では，網膜色素上皮・脈絡膜複合体におけるガレクチン-1の発現上昇が認められたが，ガレクチン-1欠損マウスではレーザー照射によるCVEGF受容体C2およびその下流の分子の発現が減少し，CNV形成も抑制された．また，ガレクチン-1欠損マウスでは，レーザー照射による網膜下線維化や上皮間葉転換マーカーの遺伝子発現，およびCSMADファミリーメンバーC2のリン酸化が抑制され，逆にガレクチン-1過剰発現マウスではCCNVおよび網膜下線維化形成が促進した．さらに，ヒト培養網膜色素上皮細胞や臨床検体を用いた解析でも，これらの結果を支持する同様の結果が得られた．以上の結果よりCCNVおよび網膜下線維化形成においてガレクチンC-1が重要な役割を果たしていることが示唆された5）（図2）．おわりに糖鎖結合蛋白質ガレクチン-1は，AMDの病態形成にかかわる重要な鍵分子であることが示唆された．VEGF阻害薬に抵抗性を示す症例では，眼内のサイトカインの発現量のみならず，さまざまな蛋白質の糖鎖構造やガレクチン-1のような糖鎖結合蛋白質の発現が変化し，それらがCVEGF非依存的な炎症および血管新生などを惹起している可能性がある．文献1）HolashCJ,CDavisCS,CPapadopoulosCNCetal：VEGF-Trap：aCVEGFCblockerCwithCpotentCantitumorCe.ects.CProcCNatlCAcadSciUSAC99：11393-11398,C20022）KandaA,NodaK,SaitoWetal：A.ibercepttrapsgalec-tin-1,CanCangiogenicCfactorCassociatedCwithCdiabeticCreti-nopathy.SciRepC5：17946,C20153）CambyCI,CLeCMercierCM,CLefrancCFCetal：Galectin-1：asmallCproteinCwithCmajorCfunctions.CGlycobiologyC16：C137R-157R,C20064）KandaCA,CDongCY,CNodaCKCetal：AdvancedCglycationCendproductsClinkCin.ammatoryCcuesCtoCupregulationCofCgalectin-1indiabeticretinopathy.SciRepC7：16168,C20175）WuD,KandaA,LiuYetal：Galectin-1promoteschoroi-dalneovascularizationandsubretinal.brosismediatedviaepithelial-mesenchymalCtransition.CFASEBCJC33：2498-2513,C2019C688あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021（84）

●連載252監修＝山本哲也福地健郎252.幹細胞を用いた緑内障研究小林航東北大学大学院医学系研究科神経感覚器病態学講座眼科学分野iPS細胞の発明はこれまで再生医療やヒト組織の研究で使用されてきたCES細胞の倫理的な課題を克服し，大きなゲームチェンジャーとなった．現在ではヒトCiPS細胞を利用して緑内障の病態解明をめざすさまざまな研究が世界中で行われている．●はじめに緑内障はわが国の失明原因の第C1位であり，原因不明の視神経障害から視機能障害をきたす疾患である．これまでは眼圧が高いことが危険因子と考えられていたが，循環障害や酸化ストレス，炎症などさまざまな因子が複雑に交絡した多因子疾患と考えられている．緑内障の基礎研究はマウスやラットといった小動物を用いて行われることが多いが，眼球の大きさや黄斑がないといった構造上の違い，摂取している食物の違い，夜行性といった行動様式の違いなどから，得られた研究データをそのまま臨床応用するには慎重な議論が必要で図1ヒトiPS細胞由来網膜神経節細胞の作製a：ヒトCiPS細胞の培養．Cb：ヒトCiPS細胞由来立体網膜組織の作製．c：ヒトCiPS細胞由来立体網膜組織中の網膜神経節細胞（青：DAPI，赤：BRN3B）．d：ヒトiPS細胞由来立体網膜組織から単離培養した網膜神経節細胞．ある．対してヒトの眼組織を使用する研究は倫理的な問題からわが国では困難であり，治療に直結するようなトランスレーショナルリサーチがなかなか進まないのが現状であった．この課題を克服するツールとして有用なのがCiPS細胞（inducedCpluripotentCstemcell）である1）．これまでの幹細胞研究の主流であったCES細胞（embryonicCstemcell）とは異なり，皮膚や血液といった体細胞から作製できるため幹細胞研究のハードルが非常に低くなった．さらに患者由来のCiPS細胞（疾患特異的CiPS細胞）を作製できることがこの細胞のもっとも有用な側面であると考えられる．（81）あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021C6850910-1810/21/\100/頁/JCOPYヒトiPS細胞由来網膜神経節細胞疾患iPS細胞由来網膜神経節細胞化合物ライブラリープレート（ハイスクールプットスクリーニング）図2ヒトiPS細胞由来網膜神経節細胞研究の応用例アカデミア創薬スクリーニング．●iPS細胞由来網膜神経節細胞の作製iPS細胞の発明は画期的であるが，緑内障研究に応用するためには，幹細胞から網膜全体や網膜神経節細胞へ分化誘導する方法の確立が必要であった．その難題もiPS細胞の発明からわずか数年で無血清凝集浮遊培養法によりヒトCiPS細胞由来立体網膜組織が作製できたことで克服された2）．この発明を契機に，世界中でさまざまなタイプのヒトCiPS細胞由来網膜組織および網膜神経節細胞が作製されるようになっている．近年ではヒトCiPS細胞由来網膜神経節細胞を高純度で神経突起伸長を伴いながら培養することが可能になっている3）．また，Leber遺伝性視神経症や正常眼圧緑内障といった疾患患者由来のヒトCiPS細胞由来網膜神経節細胞の作製も報告されており，その病態解明に貢献することが期待される4,5）．C●iPS細胞由来網膜神経節細胞研究の応用Invitroで網膜神経節細胞の研究を行う際に直面するのが，その細胞分画の少なさである．マウスやラットの網膜から網膜神経節細胞を単離して統計学的検討および再現性の確認を行うためにはかなりの数の個体を準備する必要があるが，iPS細胞由来網膜神経節細胞では分化誘導するCiPS細胞数を増やすことにより，ある程度の細胞数を確保することが可能である．加圧障害モデル，酸化ストレス障害モデルやグルタミン酸興奮毒性モデルなどの緑内障関連視神経障害モデルを作製し，これらの障害モデルに対して網羅的遺伝子発現解析やハイスループット薬剤スクリーニングを施行することにより神経障害のメカニズムを比較検討し，各々の障害に神経保護効果をもつような創薬研究へ応用することが可能である．一方で，この立体網膜組織には網膜血管が存在せず，C686あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021網膜色素上皮や脈絡膜といった組織も存在していないため，まだまだ研究には制限がある．動物モデルとCiPS細胞由来網膜神経節細胞をうまく組み合わせることによって病態解明，臨床応用へとつながることが期待される．C●おわりにヒトCiPS細胞から網膜神経節細胞を作製することが可能になり，invitroで神経突起伸長を伴いながら維持培養することが可能になった．今後はいよいよ傷害された網膜神経節細胞および視神経を再生するための網膜神経節細胞移植療法への挑戦が始まるだろう．iPS細胞そして幹細胞由来網膜組織の発明をリードしたわが国からまた新たなブレイクスルーを起こすために，さまざまな研究機関，研究分野がその英知を集約し垣根を越えて協力することを期待している．文献1）TakahashiT,YamanakaS：InductionofpluripotentstemcellsCfromCmouseCembryonicCandCadultC.broblastCculturesCbyde.nedfactors.CellC126：663-676,C20062）NakanoCT,CAndoCS,CTakataCNCetal：Self-formationCofCopticCcupsCandCstorableCstrati.edCneuralCretinaCfromChumanESCs.CellStemCellC10：771-785,C20123）KobayashiW,OnishiA,TuHYetal：CulturesystemsofdissociatedCmouseCandChumanCpluripotentCstemCcell-derivedCretinalCganglionCcellsCpuri.edCbyCtwo-stepCimmu-nopanning.IOVSC59：776-787,C20184）WuCYR,CWangCAG,CChenCYTCetal：BioactivityCandCgeneCexpressionCpro.lesCofChiPSC-generatedCretinalCganglionCcellsCinCMT-ND4CmutatedCLeber’sChereditaryCopticCneu-ropathy.ExpCellResC363：299-309,C20185）VanderWallKB,HuangKC,PanYetal：RetinalganglioncellsCwithCaCglaucomaOPTN（E50K）mutationCexhibitCneurodegenerativeCphenotypesCwhenCderivedCfromCthree-dimensionalCretinalCorganoids.CStemCCellCReportsC15：C52-66,C2020（82）

●連載253253.LASIK後の幸福度監修＝木下茂大橋裕一坪田一男綾木雅彦慶應義塾大学医学部眼科学教室松隈信一郎慶應義塾大学医学部精神神経科学教室屈折矯正手術がもたらす患者の幸福度についてはほとんど研究されていない．LASIK手術による患者の幸福度や幸福度に与える因子を検討した結果，LASIK手術C1カ月後，幸福度は有意に増加してその後低下し，術後6カ月には術前値に戻った．幸福度の減少度と年齢，術前幸福度，術後裸眼視力とに相関が認められた．●はじめに幸福感や感謝などのポジティブな感情，また，勇敢さや誠実さなどの徳性の強みを科学的に研究する試みとして，1998年にポジティブサイコロジーという新しい心理学の学問領域が設立されたが，それ以来，欧米を中心に幸福感が健康にもたらすプラスの影響について，科学的な検証が盛んに実施されており，幸福感と長寿の関連性についても報告されている1）．それゆえ，医療において，患者の身体的な治療のみでなく，治療による患者の幸福度への影響も検討するに値するテーマになったといえる．ポジティブサイコロジーにおける幸福感と心身の健康についての研究は，おもに精神医学や公衆衛生学の領域で実施されることが多いが，眼科領域においては，屈折矯正手術が患者の幸福度にどのような影響がもたらされるかはほとんど研究されていない．今回筆者らはLASIK手術が患者の幸福度にどのような影響を与えるのか，また患者の術後の幸福度に影響を与える因子は何かを検討した2）．C●LASIK後の幸福度対象はCLASIK手術を受けたC472例（平均年齢C34.5C±9.7歳）で，方法は術前，術後C1カ月，3カ月，6カ月，12カ月の視力，満足度，幸福度を後ろ向きに解析した．幸福度を測定する指標として，ポジティブサイコロジーの領域で妥当性，信頼性がともに実証されている主観的幸福感尺度（SubjectiveHappinessScale：SHS．表1）3）を採用し，SHSに影響する因子を特定するために年齢，裸眼視力，裸眼近見視力，自覚屈折度数，手術満足度を測定した．単回帰と重回帰分析の結果，SHSはCLASIK手術後C1カ月後増加し，術後C3カ月には術前値に戻っていた（表2，図1）．40歳以上の中高年群C130人はC40歳未満の若年群C342人より術前の幸福度は高いが，術後は両群の差はなくなった．また，重回帰分析の結果，最終受診時のCSHSと術後C1カ月のCSHSの差は年齢，術前のCSHS，術後C1カ月のCSHS,術後の裸眼視力と相関があり，回帰分析によると，術後C6カ月のCSHSの数値は術前のSHS，術後C1カ月のCSHS，術後C6カ月の手術満足度と相関があった．LASIK手術により視力が改善され，幸福度が高まることは予測通りであるが，術後C6カ月には術前値に戻っていたことは臨床上重要と思われる．これは，人間の幸福度は時間の経過とともに各々の基準値まで戻る傾向にあるという「幸せのセットポイント理論」で説明できる4）．人間は「慣れの生き物」であり，その環境に適応する力がある．LASIKに関しては，術後C3カ月，6カ月，12カ月の時点において，患者個々人がその時点で表1主観的幸福感尺度の質問票（SubjectiveHappinessScale：SHS）1.全般的にみて，わたしは自分のことを（）であると考えている（非常に不幸）C1234567（非常に幸福）C2.わたしは，自分と同年輩の人と比べて，自分を（）であると考えている（より不幸な人間）C1234567（より幸福な人間）C3.全般的にみて，非常に幸福な人たちがいます．この人たちは，どんな状況のなかでも，そこで最良のものをみつけて，人生を楽しむ人たちです．あなたは，どの程度，そのような特徴をもっていますか？（まったくない）C1234567（とてもある）C4.全般的にみて，非常に不幸な人たちがいます．この人たちは，うつ状態にあるわけではないのに，はたから考えるよりも，まったく幸せではないようです．あなたは，どの程度，そのような特徴をもっていますか？（まったくない）C1234567（とてもある）（79）あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021C6830910-1810/21/\100/頁/JCOPY表2LASIK患者の心理学的指標と眼科検査結果術前術後C1カ月術後C3カ月術後C6カ月主観的幸福感尺度C5.20±0.94C5.35±0.94（C0.002）C5.30±0.97（C0.999）C5.16±1.01（C0.999）手術満足度C─C1.58±0.66C1.57±0.71（C0.999）C1.47±0.62（C0.999）裸眼視力（logMAR）C1.14±0.31－0.09±0.15－0.09±0.15－0.10±0.13球面度数（D）－4.96±2.32C0.02±0.41－0.03±0.40－0.06±0.39乱視度数（D）C0.84±0.75C0.12±0.29C0.11±0.26C0.11±0.27（）内はCp値（Dunnett検定：vs.主観的幸福感尺度の術前値，vs.手術後C1カ月の手術満足度）主観的幸福感尺度5.65.55.45.35.25.154.9＊＊若年群（40歳未満）（342人）中高年群（40歳以上）（130人）術前術後1カ月3カ月6カ月時間図1年代別のLASIK後の主観的幸福感の経過術前（＊p＝0.005）と術後C1カ月（＊p＜0.001）では中高年群（グレー）が若年群（赤）よりも幸福度が高い．しかし，術後C3カ月（p＝0.155）と術後C6カ月では有意差はなかった．の環境に適応したことにより，幸福に関する内的な基準が変わった（レスポンスシフト）ことが影響したと考えられる．また，術後C1カ月からC3カ月の間で中高年群の幸福度の低下が大きかった．これは，若年群は裸眼視力が改善され，老眼もなく遠近ともに眼鏡が不要になるという恩恵を享受できたが，老眼により裸眼近見視力が低下した中高年群は，その状況に適応し妥協を受け入れることが困難だったのかもしれない．また，LASIK手術は成功しても，実生活では加齢による羞明やドライアイのために眼鏡や点眼が必要になることも幸福度を下げたかもしれない．年齢以外の因子として，術前のCSHSが術後1～3カ月のCSHSの低下度と相関することも興味深い．幸せな人は不幸せな人よりも人生のイベントをより前向きに捉える傾向があると報告されているように5），もともと幸せな人はCLASIK手術による裸眼視力の改善をより前向きにとらえた可能性が高い．また，幸福度は不同視群と正常群とで同等であったC684あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021が，不同視の若年群の患者は最終診療時により低い手術満足度を示した．モノビジョンを目的とした不同視では最終診療時の手術満足度は低く，術前にシミュレーションを行っていても，術後満足度が低かった．不同視の患者は裸眼視力の回復に幸せを感じる一方，固視の不安定さや不十分な両眼視機能のために不満なのかもしれない．C●おわりに本研究により，LASIK手術後の幸福度は一時的に高まるが，術後C6カ月には術前値に戻り，低下度には年齢や術前の幸福度，術後裸眼視力と関連があったことが示された．LASIK手術前の中高年の患者への指示や説明は，より注意を払うべきであろう．また，術後に不同視をきたした若年患者に対しても特別な配慮が必要である．世界保健機構（WHO）憲章でも「健康とは，肉体的，精神的および社会的に完全に良好な状態であり，単に疾病または病弱の存在しないことではない」（筆者らの抄訳）と定義されているように，幸福度と心身の健康の関連が明らかになってきた時代に，患者を幸せにする医療とは何かを改めて考えたい．文献1）GanY：HappyCpeopleCliveClongerCandbetter：AdvancesCinresearchonsubjectivewell-being.ApplPsycholHealthWellBeingC12：3-6,C20202）NegishiCK,CTodaCI,CAyakiCMCetal：SubjectiveChappinessCandCsatisfactionCinCpostoperativeCAnisometropicCpatientsCafterCrefractiveCsurgeryCforCmyopia.CJCClinCMedC9：3473,C20203）島井哲志，大竹恵子，宇津木成介ほか：日本版主観的幸福感尺度（SubjectiveHappinessScale：SHS）の信頼性と妥当性の検討．日本公衆衛生雑誌51：845-853,C20044）BrickmanP,CoatesD,Jano.-BulmanR：LotterywinnersandCaccidentvictims：isChappinessCrelative?CJCPersCSocCPsycholC36：917-927,C19785）LyubomirskyS：WhyCareCsomeCpeopleChappierCthanCoth-ers?CTheCroleCofCcognitiveCandCmotivationalCprocessesCinCwell-being.AmPsychol56：239-249,C2009（80）

眼内レンズセミナー監修／大鹿哲郎・佐々木洋415.白内障手術とDMEK同時手術の草野雄貴山口剛史東京歯科大学市川総合病院眼科ポイント白内障手術と，国内ではまだ普及途上のCDescemet膜角膜内皮移植術（DMEK）の同時手術の重要なポイントを紹介する．CCCを小さく行うこと，DMEK施行時はしっかり縮瞳を行うこと，親水性アクリル製の眼内レンズは避けること，術後の遠視化を考慮した眼内レンズを選ぶことである．以上を注意すれば白内障手術・DMEK同時手術も恐れることはない．●はじめに水疱性角膜症をはじめとする角膜内皮機能不全に対する外科的治療としてCDescemet膜.離角膜内皮移植術（DescemetC’sCstrippingCautomatedCendothelialCkerato-plasty：DSAEK）などの角膜内皮移植術が開発され，手術件数も増えつつある．Descemet膜と内皮細胞層よりなるシートのみを移植するCDescemet膜角膜内皮移植術（Descemet’sCmembraneCendothelialkeratoplasty：DMEK）は，DSAEKと比較してさらに術後早期より良好な視力が得られる．本稿では今後増えると予想される白内障手術・DMEK同時手術について紹介する．C●症例81歳，女性．両眼の視力低下と痛みで紹介され受診した．緑内障で点眼加療中であった．視力は右眼C0.2（n.c），左眼C0.06（n.c），眼圧は右眼C14CmmHg，左眼C13mmHgであった．スペキュラーマイクロスコープでは両眼角膜内皮細胞密度減少（右眼：1,000台/mmC2，左眼：測定不能）を認め，角膜形状解析検査では左眼は角膜が肥厚しており水疱性角膜症の状態（図1）であった．スリット検査では両眼の浅前房と白内障（Emery-Little分類3）を認めた．左眼の白内障手術・DMEK同時手術を行った．キシロカインのCTenon.下麻酔を行い，まずは白内障手術を行った．角膜は浮腫のため視認性が悪かったので，上皮を.離して通常の超音波乳化吸引術＋眼内レンズ（intraocularlens：IOL）挿入術を行い，術前計算でC.0.5D狙いのC1ピースCIOLを挿入した．引き続きDMEKを行った．まず，角膜表面に直径C8.0Cmmのマーキングを行い，逆シンスキーフックを用いてCDescemet膜.離を行った．その次に硝子体カッターでC6時方向に周辺虹彩切除を行い，前房内に粘弾性物質が残らないようにCI/Aにて洗浄，オビソートにて瞳孔を縮瞳させ，直径C7.5Cmmのグラフトを挿入，創口をC10-0ナイロン糸で縫合した．グラフトのセンタリングを整え展開し，20％CSF（六フッ化硫黄）を前房内に充.してC10分間仰臥位のま6まとし，最後にベタメタゾン酸エステルナトリウム（リンデロン注）2Cmgの結膜下注射を行った．術中の写真を図2に示す．術後経過は良好で，3カ月で左眼視力はC0.7p（n.c）まで回復した（図3）．C●同時手術のポイント白内障手術・DMEK同時手術を成功させるには，い図1術前の所見角膜形状解析では角膜中心部の厚みはC900Cμmを超え，前眼部COCTではCDescemet膜皺襞，著明な実質，上皮浮腫を伴っている．スリット所見でも水疱性角膜症の状態がわかる．（77）あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021C6810910-1810/21/\100/頁/JCOPY図2術中所見a：小さめのCCC．視認性の悪いなかで確実に核処理をする．Cb：Descemet膜.離．Cc：グラフト展開．図3術後3カ月の所見角膜厚は正常まで回復し，術前あったCDescemet膜皺襞は改善している．スリット所見ではCDMEKを行ったことがわからないくらい角膜浮腫がなくなった．くつかポイントがある．一つ目は白内障手術時に連続円形切.（continuousCcurvilinearcapsulorrhexis：CCC）を通常より小さく行うことである．DMEKはグラフト展開の際に前房を虚脱させるため，CCCが大きいとIOLが前房内に脱臼する危険性がある．このリスクを抑えるために普段より小さなCCCCに留めておく．筆者の施設ではC4.0～4.5Cmmを目安に行っている．挿入するIOLはC1ピースでもC3ピースでも問題ない．二つ目は白内障術後のグラフト挿入の際にしっかりとアセチルコリン（オビソート）を用いて縮瞳させることである．このときに縮瞳が不十分であるとCIOLの前房脱臼やグラフトの虹彩下迷入のリスクが上がり，グラフトの展開の難易度が高くなる．海外ではCDMEK時の縮瞳を優先し，白内障手術での散瞳はフェニレフリンのみを使用する術者もいるとのことである．三つ目は術後の遠視化（hyperopicshift）である．DSAEKでは知られているがDMEKでも術後角膜後面の急峻化と角膜前面の平坦化のため遠視化が起こる．このためCIOLは本来の狙いよりやや近視を狙っておく．C.0.75～C.1.0Dの屈折目標を設定することで残余遠視を少なくできる．また，術後に空気を入れるため，親水性アクリルCIOLは避けたほうが望ましいとされる．以上のC3点が白内障手術・DMEK同時手術成功の鍵を握っている．同時手術を恐れすぎることはないが，術後は，DMEK単独と比較して二重前房が起きやすく，角膜内皮減少が早い1）との報告があるので，慎重な経過観察が必要である．文献1）ShahnazaryanCD,CHajjarCSeseCA,CHollickEJ：EndothelialCcellClossCafterCDescemet’sCmembraneCendothelialCkerato-plastyforFuchs’endothelialdystrophy：DMEKcomparedtotripleDMEK.CAmJOphthalmolC218：1-6,C2020

・・提供コンタクトレンズセミナーコンタクトレンズユーザーの満足度向上をめざすコンタクトレンズの処方とフォロー1.アレルギー性結膜炎■はじめに前回のセミナーまでC12回にわたって「今だからハードコンタクトレンズを見直す」というサブテーマのもとに，ハードコンタクトレンズ（HCL）処方の基礎知識について解説した．今回からはCHCLに限らず，ソフトコンタクトレンズ（SCL）両方のコンタクトレンズ（CL）ユーザーの満足度を向上させる方法について解説する．C■コンタクトレンズ装用時の点眼CL装用中にアレルギー性結膜炎が生じると，「かゆみ」や「メヤニが出る」といった訴えのほかに，レンズが汚れて「くもる」（図1）とか「レンズがずれる」（図2）というような苦情が出てくる．基本的には抗アレルギー点眼薬を使用して対処することになるが，点眼薬のC60％には防腐剤として塩化ベンザルコニウム（benzalkoni-umchloride：BAK）が含まれている点を考慮しなくてはならない．CL非装用眼においても，BAKは重篤な角膜上皮障害を起こす可能性があることはよく知られている．CLを装用したまま点眼すると，BAKが非装用時よりも長時間角結膜に作用する危険性と，CL内に沈着しないかという危惧もある．以上のことからCCLをはずして点眼するように指示することが多かった．しかし，CLを装脱着する際にはCCLが細菌などに汚染してしまう可能性が増えるし，CLユーザーにとっては手間がかかってしまう．1990年代に患者から，点眼はCCLをしたままでよいのという質問をよく受け，文献的にその回答を探してみたが，基礎実験によるデータの結果はすべてが否定的なものであった1～6）．そこで，1997年のC1年間にCCLを装用したまま点眼薬を使用したC244人についてレトロスペクティブに調査を行った．使用点眼薬としては抗アレルギー薬と抗ドライアイ薬が過半数を占めていたが，抗生物質や抗緑内障薬，抗白内障薬なども認められた．一時的使用群（1カ月未満）と継続的使用群（1カ月以上）についてカルテ上で，明らかに点眼薬によって生じたと思われる角結膜障害の有無について確認したが，両群ともにそのような障害は認められなかった7）．また，各種SCL装着時にCBAKを防腐剤として含有する数種類の点（75）C0910-1810/21/\100/頁/JCOPY小玉裕司小玉眼科病院図1アレルギー性結膜炎によるレンズの汚れレンズの表面に汚れが付着してくもりの原因になる．HCLでもCSCLでも同じことが生じる．図2レンズの汚れによるレンズのズレHCLでもCSCLでも，レンズ表面が汚れるとレンズが上方に引き上げられて良好な視力が得られない．乱視用CSCLでは軸の安定性が不良になることもある．眼液をいろいろなパターンで使用させ，SCL中に吸着したCBAKの放出量を測定してみた．その結果，SCLの種類によってCBAKの検出量が異なること，5分間隔で頻回点眼すると検出量が増えること，ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を使用すると検出量が増えることなどが判明した．しかし，BAKの検出量は予想よりもはるかに微量であり，頻回点眼をしないなどの注意をして，定期検査をこまめにすれば，CL装用時の点眼液使用は比較的安全であると推察された8）．C■アレルギー性結膜炎への対処前述したようにCCL装用時の点眼液使用は，頻回点眼を避けて定期検査をこまめにしながらであれば問題ないとは思われるが，可能であればCBAKを含有しない点眼液を選択したい．そこで筆者は防腐剤としてクロロブタノールとパラベン類を含有したアシタザノラスト水和物点眼液をCHCLにしてもCSCLにしても処方することが多かった．この点眼液によるCSCLへの主成分と防腐剤の吸着量も調査したが，いずれも極微量であった9）．最近ではCBAKを含有しないエピナスチン塩酸塩点眼液を使用することも多い．あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021C679図3アレルギー性結膜炎上眼瞼を翻転すると濾胞の形成が著明である．C■強度アレルギー性結膜炎や巨大乳頭性結膜炎への対処抗アレルギー点眼液のみでは改善しない症例（図3,4）においては，ステロイド点眼液の併用もやむをえない．CL装用のまま抗アレルギー点眼液を使用し，まずはフルオロメトロン点眼液を濃度の薄いほうから，CL装用前，装脱後，眠前のC3回ほど併用させる．改善しない場合は濃度を上げるか，デキサメタゾンメタスルホ安息香酸エステルナトリウム点眼液をこれも濃度の薄いほうから同様に併用させる．最終的にはベタメタゾンリン酸エステルナトリウム点眼液を濃度の薄いほうから同様に併用させる．このようにステロイド点眼液を併用させる場合は，定期検査を細かく設定して，感染の有無，眼圧上昇の有無などを細心の注意を払ってチェックすることが重要である．アレルギー性結膜炎が強い時期には，1日使い捨てCSCLを使用させることも効果的であるし，可能であればその期間はCCLの使用を控えさせる．非常にまれなケースとして，円錐角膜などの不正乱視や強度近視などで，CL装用が日常生活を送るうえで必須の場合は，抗アレルギー点眼液とともにステロイド点眼液をCCL装用中に点眼させることがある．その場合は症状の改善にしたがって，ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム点眼液，デキサメタゾンメタスルホ安息香酸エステルナトリウム点眼液，フルオロメトロン点眼液と変更していき，ステロイド点眼液のCCL上の点眼離脱をめざし，最終的には抗アレルギー点眼液のみでの対処で図4巨大乳頭性結膜炎CL装用者の上眼瞼を翻転すると巨大乳頭の形成が認められることがある．可能になれば理想的である．その間も定期検査を細かく設定して，感染の有無，眼圧上昇の有無などをチェックしなければならないことはいうまでもない．文献1）GassetAR：Benzalkoniumchloridetoxicitytothehumancornea.AmJOphthalmolC84：169-171,C19772）P.sterCRR,CBursteinN：TheCe.ectCofCophthalmicCdrugs,Cvehiclesandpreservativesoncornealepithelium：ascan-ningCelectronCmicroscopeCstudy.CInvestCOphtalmolC15：C246-259,C19763）BurnsteinNL：CornealCcytotoxicityCofCtopicallyCappliedCdrugs,CvehiclesCandCpreservatives.CSurvCOphthalmolC25：C15-30,C19804）高橋信夫，向井佳子：点眼剤用防腐剤塩化ベンザルコニウムの細胞毒性とその作用機序－細胞培養学的検討．日本の眼科58：945-950,C19875）島﨑潤：点眼液の防腐剤とその副作用．眼科C33：533-538,C19916）濱野孝，坪田一男，今安正樹：点眼薬中の防腐剤が角膜上皮に及ぼす影響－涙液中CLDH活性を指標として．眼紀C42：780-783,C19917）小玉裕司，北浦孝一：コンタクトレンズ装用上における点眼使用の安全性について．あたらしい眼科C17：267-271,C20008）小玉裕司，北浦孝一：ソフトコンタクトレンズ装用上における点眼使用の安全性について．日コレ誌42：9-14,C20009）小玉裕司：コンタクトレンズ装用上におけるアシタザノラスト水和物点眼液（ゼペリンCR点眼液）の安全性．あたらしい眼科20：373-377,C2003

写真セミナー監修／島﨑潤横井則彦445.ノカルジア角膜炎福岡秀記京都府立医科大学大学院医学研究科視覚再生外科学図1前眼部所見瞳孔領の角膜実質浅層に散在する白色沈着と前房蓄膿を認める．図3フルオレセイン染色所見白色沈着部に一致した角膜上皮欠損を認める．図4擦過組織のグラム染色画像分枝弯曲をもつグラム陽性菌を多数認める．（73）あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021C6770910-1810/21/\100/頁/JCOPY症例は78歳，男性．現病歴として濾胞性リンパ腫があり，レナリドミドとリツキシマブによる治療でコントロールされている．眼外傷の既往歴はない．7カ月前に左眼の視力低下と異物感があり近医を受診した．所見よりヘルペス角膜炎と診断されアシクロビル眼軟膏を処方されるも改善せず，4カ月経過した時点で地元の総合病院に紹介された．ヘルペス角膜炎治療強化のためバラシクロビル内服に加えベタメタゾン点眼を処方されるも，前房炎症が改善しないため，プレドニン50Cmg内服が追加された．その後改善がないため大学病院に紹介され，その後当院を紹介受診した．紹介受診時，矯正視力は指数弁．左角膜中央部の潰瘍と，潰瘍に一致し実質浅層に散在した白色沈着，前房内炎症と前房蓄膿を認めた（図1～3）．角膜感染症を疑い角膜擦過物の検鏡や培養検査を行った．グラム染色からは分枝湾曲をもつグラム陽性菌を多数認めた（図4）．培養検査で，CNocardiaspeciesと同定され，薬剤感受性試験の結果，レボフロキサシン，モキシフロキサシンの薬剤耐性を認めた．ノカルジアは，非常にまれな眼感染症の起炎菌である．角結膜，強膜など眼科領域のさまざまな組織への感染の報告があるが，そのなかでも角膜への感染が多い1）．角膜炎の臨床像が他の原因菌の角膜炎と似ているため，診断が遅れることがある．ノカルジア感染症は，細菌性角膜炎の第一選択薬として一般的に使用されているフルオロキノロン系薬剤には反応しない．しかし，適切な点眼薬を選択すれば速やかに反応し，良好な予後が得られることが多い．ノカルジア属は土壌，泥などハウスダスト中などに存在する常在の微生物であるが，眼や呼吸器には正常な細菌叢として存在せず，温帯や熱帯などの温暖な地域で多く存在する．眼への感染は外傷，コンタクト装用，手術やステロイド使用がリスクとなる2）．植物，砂利，釘などが外傷要因として報告されている．ノカルジアは放線菌科に属する好気性のグラム陽性菌で，非運動性，枝分かれした桿菌を呈する．ノカルジア属には，CN.Camarae,CN.Casteroides,CN.Cbrasilinesis,CN.Cbrevi-catea,CN.Ccarnea,CN.Ccaviae,CN.Cfarcinica,CN.Cnova,CN.Cpinensis,N.seriolae,N.transvalensis,N.vaccinniなど少なくともC12種が認められている1）．ノカルジア角膜炎は，非特異的な角膜点状表層角膜症，または衛星病変を伴う花輪状の角膜浸潤を呈する．浸潤は通常，角膜の瞳孔領近傍に位置し，周辺の実質は透明であることが多い．前房炎症と前房蓄膿を伴うことが多いが眼圧は通常正常である3）．ノカルジアはアミノグリコシド系抗菌薬やスルホンアミドに対して良好な感受性を示すことが多い．最近の研究では，すべてのノカルジア種に対しアミカシンが効果的と報告されている4）．シプロフロキサシンやクラリスロマイシンなどのフルオロキノロン系抗菌薬の感受性は菌種によって異なるが，多くの種でシプロフロキサシンに耐性を示すことが報告されている5）．文献1）SridharMS,GopinathanU,GargPetal：Ocularnocardiainfectionswithspecialemphasisonthecornea.SurvOph-thalmolC45：361-378,C20012）SridharCMS,CSharmaCS,CReddyCMKCetal：Clinicomicrobio-logicalCreviewCofCNocardiaCkeratitis.CCorneaC17：17-22,C19983）SrinivasanM,SharmaS：Nocardiakeratitisasacauseofcornealulcer.ArchOphthalmolC105：464,C19874）ReddyCAK,CGargCP,CKaurI：SpeciationCandCsusceptibilityCofNocardiaisolatedfromocularinfections.ClinMicrobiolInfectC16：1168-1171,C20105）GlupczynskiCY,CBerhinCC,CJanssensCMCetal：Determina-tionCofCantimicrobialCsusceptibilityCpatternsCofCNocardiaCspeciesCfromCclinicalCspecimensCbyCEtest.CClinCMicrobiolCInfectC12：905-912,C2006