あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科38（6）：709.713，2021c眼内レンズの強膜内固定術と毛様溝縫着術の比較中村陸田村弘一郎岸大地横山勝彦木許賢一久保田敏昭大分大学医学部附属病院眼科ComparativeStudyofIntraocularLensImplantation：SuturelessIntrascleralFixationversusCiliarySulcusSutureFixationRikuNakamura,KohichiroTamura,DaijiKishi,KatsuhikoYokoyama,KenichiKimotoandToshiakiKubotaCDepartmentofOphthalmology,OitaUniversityFacultyofMedicineC目的：眼内レンズ（IOL）の強膜内固定術と毛様溝縫着術の術後成績を比較検討した．対象および方法：水晶体脱臼，IOL脱臼，無水晶体眼に対して，IOLの強膜内固定術を施行したC23例C23眼（69.7C±13.9歳）と毛様溝縫着術を施行したC17例C18眼（77.6C±12.5歳）．術後C1週間，1カ月，3カ月，6カ月における術前後の矯正視力差，予測屈折値と術後屈折値の差，惹起角膜乱視，惹起CIOL乱視，角膜内皮細胞密度減少率，術後合併症を比較，検討した．結果：毛様溝縫着術で術後C1週間での視力の改善が術後C3カ月，6カ月と比較して有意に不良（p＜0.01）であったが，術式間に有意差はなかった．術後屈折値は予測屈折値よりやや近視化するが，術式間に有意差はなかった．術後合併症は術式間で有意差はなかったが，毛様溝縫着術のみで縫合糸露出を認めた．網膜.離は認めなかった．結論：当院で行った強膜内固定術は縫着術同様に術後早期から安定した視機能が得られる有用な術式と考えられた．CPurpose：Tocomparethesurgicaloutcomesofsuturelessintrascleralintraocularlens（IOL）.xationwiththatofciliarysulcussuture.xation.SubjectsandMethods：In23eyesof23patientswhounderwentsuturelessintra-scleralCIOLC.xationCandC17CeyesCofC18CpatientsCwhoCunderwentCciliaryCsulcusCIOLC.xation,Cvisualacuity（VA）C,Crefractiveerror（RE）C,CcornealCandCIOLCastigmatism,CcornealCendothelialCcells,CandCsurgicalCcomplicationsCwereCexamined.Results：Intheciliarysulcus.xationeyes,theincreaseofVAwassigni.cantlysmallerat1-weekthanat3-and6-monthspostoperative.Nodi.erencebetweenpredictedandactualREwasobservedbetweenthetwooperations.Sutureexposurewasobservedpostciliarysulcussuture.xation.Inbothoperations,noretinaldetach-mentoccurred.Conclusions：IntrascleralsuturelessIOL.xationise.ectiveforobtainingearlyvisualrecovery.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C38（6）：709.713,C2021〕Keywords：白内障手術，眼内レンズ強膜内固定術，眼内レンズ毛様溝縫着術，水晶体脱臼，眼内レンズ脱臼．cat-aractsurgery,intrascleral.xationofintraocularlens,ciliarysulcus.xationofintraocularlens,lensluxation,intra-ocularlensluxation.Cはじめに水晶体脱臼や眼内レンズ（intraocularlens：IOL）脱臼，白内障手術中に生じたCZinn小帯断裂や破.による無水晶体眼に対して，従来はCIOL毛様溝縫着術が行われてきたが，2007年にCGaborら1）がCIOL強膜内固定術を報告し，2008年にはCAgarwalら2）がフィブリン糊を用いたCIOL強膜内固定術を発表した．これらの術式はわが国でも急速に普及した．大分大学医学部附属病院眼科（以下，当院）でも，2013年までは毛様溝縫着術を行ってきたが，強膜内固定術では糸を結紮する煩雑さがなく，また縫合糸に関連した合併症もない3）ことからC2014年から強膜内固定術を導入した．手術症例の蓄積によって，当院での強膜内固定術と毛様溝縫着術の術後成績の比較検討が可能となったので報告する．CI対象および方法対象は水晶体脱臼，IOL脱臼，白内障術後の無水晶体眼に対してC2017年C4月.2018年C6月に強膜内固定術を行い，半年以上経過観察を行ったC23例C23眼と，2012年C7月.〔別刷請求先〕田村弘一郎：〒879-5593大分県由布市挾間町医大ヶ丘C1-1大分大学医学部附属病院眼科Reprintrequests：KohichiroTamura,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OitaUniversityFacultyofMedicine,1-1Idaigaoka,Hasamamachi,Yufu-shi,Oita879-5593,JAPANC表1患者背景強膜内固定術毛様溝縫着術p値♯男性：女性15人：8人9人：8人C0.65♯右眼：左眼11眼：1C2眼11眼：7眼C0.60♯年齢（平均値C±SD）C69.7±13.9歳C77.6±12.5歳C0.08♭原因C0.58♯水晶体脱臼水晶体亜脱臼IOL脱臼IOL亜脱臼白内障術後の無水晶体眼1眼（4％）8眼（35％）6眼（26％）5眼（22％）3眼（13％）1眼（6％）6眼（33％）1眼（6％）8眼（44％）2眼（11％）＃Chi-squaretest,♭Unpairedt-test.2013年C12月に毛様溝縫着術を行い，半年以上経過観察を行ったC17例C18眼である．IOL脱臼眼のうち，脱臼CIOLを摘出せずに利用した症例は除外した．患者背景について表1に示した．男女比は強膜内固定術群（以下，固定群）では男性15例，女性C8例，毛様溝縫着術群（以下，縫着群）では男性9例，女性C8例であり，平均年齢は，固定群はC69.7C±13.9歳，縫着群はC77.6C±12.5歳で，それぞれ有意差はなかった．原因疾患は，固定群では，水晶体脱臼，水晶体亜脱臼，IOL脱臼，IOL亜脱臼，白内障術後の無水晶体眼の順にC1眼，8眼，6眼，5眼，3眼であり，縫着群では，それぞれC1眼，6眼，1眼，8眼，2眼であった．術式間で有意差は認めなかった．強膜内固定術は，Kawajiらの報告4）に基づいて施行した．まず上方に約C3Cmmの強角膜創を作製し，水晶体やCIOLが残存する症例は水晶体乳化吸引術またはCIOL摘出術を行った．硝子体切除術は，25ゲージシステムで後部硝子体.離を作製し，強膜圧迫を行いながら硝子体を周辺部まで徹底して切除した．耳側，鼻側強膜の角膜輪部からC2Cmmの位置にMVRナイフでC3Cmmの強膜トンネルを作製した．IOLを強角膜創から挿入し，IOL支持部を鑷子で強角膜創から眼外に引き出し，強膜トンネル内に無縫合で固定した．毛様溝縫着術は，強膜内固定術と同様にCIOLや水晶体を除去し，硝子体切除を行った．IOL縫着用の眼内レンズを使用することが多く，上方の強角膜創は大きく切開せざるをえなかったため，3.6Cmmとばらつきがあった．耳側，鼻側強膜の角膜輪部からC2Cmmの位置に強膜半層切開または強膜フラップを作製し，Abexterno法5）でC10-0ポリプロピレン糸を通糸した．IOL支持部に強角膜創から引き出したポリプロピレン糸を眼外で結紮し，IOLを眼内に挿入して強膜に縫着固定した．対象の症例の診療録をさかのぼり，術後C1週間，1カ月，3カ月，6カ月の術前後の矯正視力差（logarithmicminimumangleofresolution：logMAR），屈折値誤差，惹起角膜乱視，惹起CIOL乱視，角膜内皮細胞密度減少率，術後合併症のC6項目について比較検討した．術前後の矯正視力差は，術前矯正視力と各術後時期の矯正視力の差と定義し，比較した．屈折値誤差は，術後の屈折値と予測屈折値との差とし，評価した．いずれの屈折値も等価球面の値を用いた．予測屈折値は光学式眼軸長測定装置（OA-2000,トーメーコーポレーション）で測定した眼軸長と角膜乱視度数から，SRK/Tを用いて算出した．術前と術後の角膜乱視の差を惹起角膜乱視と定義し，比較した．また，全乱視と角膜乱視との差をCIOL（水晶体）乱視とし，術前と術後のCIOL（水晶体）乱視の差を惹起CIOL乱視と定義し，比較した．乱視度数の計算にはCJa.e法6）を用いた．角膜内皮細胞密度減少率と，術後合併症の頻度も，術式間で比較した．術式間の比較はCunpairedt-test，術後経過による変化の比較はCrepeatedCmeasuresANOVAを用いた．多重比較にはCStudent-Newman-Keulstestを用いた．術後合併症は，術式間の比較にCchi-squaretestを用いて比較した．p＜0.05を有意差ありとした．本検討は，倫理研究法を遵守し，世界医師会ヘルシンキ宣言に則り，倫理委員会による適切な審査を受け承認を得て行った．CII結果表2に術前後の矯正視力差，屈折値誤差，惹起角膜乱視，惹起CIOL乱視の結果を示す．術前後の矯正視力差は，固定群では，術後C1週間，1カ月，3カ月，6カ月の順に，C.0.08C±0.68，C.0.17±0.70，C.0.17±0.79，C.0.27±0.74であり，術後時間が経過しても有意な変化はみられなかった．縫着群では，＋0.04±0.31，C.0.03±0.31，C.0.08±0.24，C.0.14±0.26であり，術後C1週間での矯正視力の改善が術後C3カ月，6カ月と比較して有意に不良（p＜0.05,p＜0.01）であった（図1）．それぞれの術後時期で術式間における有意差は認めなかった．屈折値誤差は，固定群では，C.1.17±1.26D，C.0.68±1.32D，.0.91±1.54D，C.0.82±1.39Dであり，縫着群では，C.1.47±1.50D，C.1.07±1.49D，C.1.60±2.46D，C.0.87±2.75Dであった．それぞれの術後時期で術式間に有意差はみられず，術後時間が経過しても有意な変化はみられなかった．惹起角膜乱視は，固定群では，C.1.39±1.12D，C.1.24±1.19D，C.1.08±1.33D，C.0.99±0.98Dであり，縫着群では，C.1.98±1.13D，C.1.67±0.76D，C.1.64±0.84D，C.1.39±0.70Dであった．両術式で術後時間が経過しても有意な変化はみられなかった．それぞれの術後時期で術式間に有意差はみられなかった．惹起CIOL乱視は，固定群ではC.2.48±1.62D，C.2.90±3.25D，.2.05±2.93D，C.2.13±1.72Dであり，縫着群ではC.2.63C±2.03D，C.1.79±0.93D，C.1.82±0.77D，C.2.58±2.53DC表2術前後の視力差，屈折値誤差，惹起角膜乱視，惹起IOL乱視術後1週間術後1カ月術後3カ月術後6カ月p値♯C術前後の視力差強膜内固定術C.0.08±0.68C.0.17±0.70C.0.17±0.79C.0.27±0.740.12毛様溝縫着術＋0.04±0.31C.0.03±0.31C.0.08±0.24C.0.14±0.26＜0.01p値♭C0.55C0.48C0.69C0.50C屈折値誤差強膜内固定術C.1.17±1.26DC.0.68±1.32DC.0.91±1.54DC.0.82±1.39DC0.11毛様溝縫着術C.1.47±1.50DC.1.07±1.49DC.1.60±2.46DC.0.87±2.75DC0.41p値♭C0.92C0.56C0.39C0.95C惹起角膜乱視強膜内固定術C.1.39±1.12DC.1.24±1.19DC.1.08±1.33DC.0.99±0.98DC0.52毛様溝縫着術C.1.98±1.13DC.1.67±0.76DC.1.64±0.84DC.1.39±0.70DC0.06p値♭C0.19C0.31C0.24C0.26C惹起CIOL乱視強膜内固定術C.2.48±1.62DC.2.90±3.25DC.2.05±2.93DC.2.13±1.72DC0.33毛様溝縫着術C.2.63±2.03DC.1.79±0.93DC.1.82±0.77DC.2.58±2.53DC0.40p値♭C0.77C0.23C0.82C0.84C＃repeatedmeasuresANOVA,♭unpairedt-test.C術前後の矯正視力差1＊＊0.8＊0.60.40.20－0.2－0.4－0.6－0.8－1－1.2術後1週間術後1カ月術後3カ月術後1週間■強膜内固定術毛様溝縫着術図1術前後の矯正視力差毛様溝縫着術後C1週間の視力改善は，術後C3カ月，6カ月と比較して有意に不良であった．＊：p＜0.05，＊＊：p＜0.01（Student-Newman-Keulstest）．表3角膜内皮細胞密度表4術後合併症術前術後減少率強膜内固定術C2,186±375cells/mm2C1,783±571cells/mm217.6％毛様溝縫着術C2,356±370cells/mm2C1,986±553cells/mm214.4％p値♯C0.73＃Unpairedt-test.C強膜内固定術（23眼）毛様溝縫着術（18眼）p値♯C低眼圧（≦5mmHg）9眼（39％）5眼（28％）C0.67高眼圧（≧25mmHg）1眼（4％）4眼（22％）C0.21虹彩捕獲3眼（13％）1眼（5％）C0.70IOL偏位，傾斜2眼（9％）1眼（5％）C0.90逆瞳孔ブロック1眼（4％）0眼（0％）C0.94虹彩偏位1眼（4％）0眼（0％）C0.94縫合糸露出0眼（0％）2眼（10％）C0.41硝子体出血0眼（0％）0眼（0％）網膜.離0眼（0％）0眼（0％）であった．それぞれの術式で術後時間が経過しても有意な変化はみられず，術後時間が経過しても有意な変化はみられなかった．角膜内皮細胞密度の減少率は固定群でC17.6％，縫着群で14.4％であり，有意差は認めなかった（表3）．術後合併症を表4に示す．術後合併症は術式間で有意差を認めなかった．縫合糸露出は縫着群のみに認めた．硝子体出血，網膜.離はC1例も認めなかった．CIII考察強膜内固定術は近年急速に普及しており，強膜内固定術を従来の毛様溝縫着術と比較した報告はあるが，各施設によって術式が少しずつ異なる．今回はCKawajiらの報告4）に基づいて強膜内固定術を行い，後部硝子体.離を作製し周辺部まで硝子体切除を行った．縫着群では，術後C1週間の矯正視力が術前よりも低下しており，術後C3カ月，術後C6カ月と比較して有意に改善が乏しかったが，固定群では，術後早期から矯正視力が安定していた．この理由として，縫着群には強角膜創の大きさにばらつき（3.6Cmm）があったことが考えられる．本検討では，有意差はなかったが，固定群に比べ縫着群で惹起角膜乱視が大きい傾向にあり，縫着群で視力改善が遅かったことに関与している可能性がある．縫着群には強角膜創が大きかった症例が含まれており，それらの症例では角膜への侵襲が大きく，惹起角膜乱視が大きくなったと予想される．惹起角膜乱視はどちらの術式でも時間経過とともに改善傾向であった．屈折値誤差に関しては，固定群と縫着群との間に有意差はなく，いずれも近視化する傾向であった．既報4,7.9）では毛様溝縫着術では近視化し，強膜内固定術ではやや遠視化，またはごく軽度近視化するという報告が多いが，本報告で近視化した理由として，当院では硝子体切除術の際，前部硝子体切除のみではなく，周辺部硝子体まで切除していることがあげられる．Choら10）は毛様溝縫着術の際にCparsCplanaCvit-rectomy（PPV）を行った群と前部硝子体切除術を施行した♯Chi-squaretest.群とを比較したが，前部硝子体切除群と比較してCPPV群のほうが予測屈折値よりも近視化した（p＝0.04）と報告している．Jeoungら11）は，前部硝子体切除よりもCPPVを行うほうが強膜への侵襲が大きく，強膜が菲薄，伸展することで近視化すると推測している．また，角膜輪部からCIOL支持部を固定する位置までの距離や，IOLの全長，強膜トンネルに挿入するCIOL支持部の長さによって，IOL光学面の位置が変化し，術後屈折値に影響する．本検討では両術式で角膜輪部からC2Cmmの位置にCIOL支持部を固定したが，Abbeyら8）は強膜内固定術において，IOL支持部を角膜輪部からC2Cmmの位置に固定した場合，1.5Cmmの位置に固定した場合と比較して，0.23D近視化すると報告している．現在，これらのパラメータの屈折値への影響について検討した報告は少ないため，今後検討が必要である．Kawajiら4）の報告では強膜内固定術での角膜内皮細胞密度減少率はC12.5％であり，他の報告4,12）と比較しても本報告では角膜内皮細胞密度減少率はやや高い結果となった．本報告では硝子体切除を徹底して行ったため，手術時間も長くなり，角膜内皮細胞への侵襲も大きかったと考えられる．術後合併症は，両術式間で有意差はみられなかった．網膜.離は両術式でC1例も認めなかった．これは硝子体切除を徹底して行ったためと思われる．Choら10）の報告でも，毛様溝縫着術にCPPVを併施したC47眼では網膜裂孔や裂孔原性網膜.離は発生しなかったが，前部硝子体切除を併施した36眼では網膜裂孔をC1眼，裂孔原性網膜.離をC1眼で認めている．柴田ら13）は，毛様溝縫着術時に周辺硝子体を可能な限り切除することで，硝子体ゲルの虚脱や嵌頓，術中の毛様溝への通糸操作による網膜.離の発生を予防できる可能性があると述べている．硝子体切除を徹底して行うことで，網膜裂孔，裂孔原性網膜.離を防ぐことができるが，予想屈折値より近視化する点，角膜内皮細胞密度減少率がやや高い点に注意する必要がある．今回の報告では，毛様溝縫着術を行っていた時期と強膜内固定術を行っていた時期が異なるため，使用するCIOLや術者が異なっていた．また，本来CIOL摘出の際の強角膜創の大きさを揃える必要があったが，3Cmmの強角膜創を作製して毛様溝縫着術を行った症例数が十分ではなく，厳密な比較が困難であった．また，症例数も少ないため，さらなる検討が必要である．CIV結論強膜内固定術は比較的早期から良好な視機能が得られる有用な術式である．予測屈折値よりもやや近視化する傾向にあることに留意する必要がある．文献1）GaborCSG,CPavlidisMM：SuturelessCintrascleralCposteriorCchamberCintraocularClensC.xation.CJCCataractCRefractCSurgC33：1851-1854,C20072）AgarwalA,KumarDA,JacobSetal：Fibringlue-assist-edsuturelessposteriorchamberintraocularlensimplanta-tionCinCeyesCwithCde.cientCposteriorCcapsules.CJCCataractCRefractSurgC34：1433-1438,C20083）山根真：眼内レンズ強膜内固定法．眼科C59：1471-1477,C20174）KawajiCT,CSatoCT,CTaniharaH：SuturelessCintrascleralCintraocularlens.xationwithlamellardissectionofscreraltunnel.ClinOphthalmolC10：227-231,C20165）LewisJS：AbCexternoCsulcusC.xation.COphthalmicCSurgC11：692-695,C19916）Ja.eCNS,CClaymanHM：TheCpathophysiologyCofCcornealCastingmatismCafterCcataractCextraction.CTransCAmCAcadCOphthalmolOtolaryngolC79：615-630,C19757）武居敦英，横山利幸：強膜内固定術と毛様溝縫着術の比較．眼科60：733-741,C20188）AbbeyAM,HussainRM,ShahARetal：Suturelessscler-al.xationofintraocularlenses：outcomesoftwoapproach-es.The2014YasuoTanoMemorialLecture.GraefesArchClinExpOphthalmolC253：1-5,C20159）長田美帆子，藤川正人，川村肇ほか：眼内レンズ強膜内固定術における術後屈折値の検討．眼科C59：289-294,C201710）ChoBJ,YuHG：SurgicaloutcomesaccordingtovitreousmanagementCafterCscleralC.xationCofCposteriorCchamberCintraocularlenses.RetinaC34：1977-1984,C201411）JeoungCJW,CChungCH,CYuCHGCetal：FactorsCin.uencingCrefractiveCoutcomesCafterCcombinedCphacoemulsi.cationCandparsplanavitrectomy.Resultofaprospectivestudy.JCataractRefractSurgC33：108-114,C200712）YamaneS,InoueM,ArakawaAetal：Sutureless27-gaugeneedle-guidedCintrescleralCintraocularClensCimplantationCwithClamellarCscleralCdissection.COphthalmologyC121：61-66,C201413）柴田朋宏，井上真，廣田和成ほか：眼内レンズ縫着術後に生じた後眼部合併症の臨床的特徴．日眼会誌C117：19-26,C2013C＊＊＊

《原著》あたらしい眼科38（6）：705.708，2021c黄斑円孔術後に瞼球癒着を生じたStevens-Johnson症候群既往の1例小池晃央谷川篤宏水口忠杉本光生鈴木啓太堀口正之藤田医科大学眼科学教室ACaseofStevens-JohnsonSyndrome（SJS）inwhichSymblepharonRecurredAfterVitrectomyforaMacularHoleAkihisaKoike,AtsuhiroTanikawa,TadashiMizuguchi,MitsuoSugimoto,KeitaSuzukiandMasayukiHoriguchiCDepartmentofOphthalmology,FujitaHealthUniversitySchoolofMedicineC緒言：Stevens-Johnson症候群（SJS）発症から約C30年経過し，比較的落ち着いた慢性期の症例に合併した黄斑円孔の硝子体手術後に新たに瞼球癒着を生じたC1例を報告する．症例：63歳の女性．既往歴：SJSによる両眼の睫毛乱生と軽度の瞼球癒着．現病歴：右眼の視力低下を主訴に近医を受診し，右眼黄斑円孔を指摘され当院を紹介受診した．初診時の矯正視力は右眼C0.4，左眼C1.0．黄斑円孔に対しCSFC6ガスタンポナーデを併用したC25ゲージ経結膜硝子体手術を施行した．術後経過は順調で円孔は閉鎖し，前医での経過観察となった．6カ月後の当院再診時，経CTenon.下球後麻酔時に結膜切開した部位に新たな瞼球癒着が観察された．自覚症状の悪化や眼球運動制限はなかった．結膜切開部分のバイポーラによる止血や創口閉鎖が誘引となった可能性が考えられた．結論：SJSは比較的鎮静化した慢性期であっても，手術などの侵襲で再燃する可能性がある．CPurpose：ToCreportCaCcaseCofCchronic-phaseCStevens-Johnsonsyndrome（SJS）inCwhichCsymblepharonCrecurredpostvitrectomyforamacularhole（MH）C.Patient：A63-year-oldwomanwithSJSunderwenttreatmentforCtrichiasisCandCsymblepharon.CPostCtreatment,CsheCcomplainedCofCblurredCvisionCinCherCrightCeye,CandCwasCreferredtoourhospitalfortreatmentofaMH.Results：Hervisualacuitywas0.4（OD）and1.0（OS）C.VitrectomywasCperformedCwithCaCsulfurhexa.uoride（SFC6）gasCtamponade,CandCtheCMHCwasCclosedCwithCnoCadverseCevents.CHowever,CatC6-monthsCpostoperative,CsymblepharonCrecurredCatCtheCconjunctival-incisionCsiteCforCtrans-Tenon’sCcapsuleretrobulbaranesthesia.Therewasnodeteriorationofsubjectivesymptomsorrestrictionofeyemovement.Wesuspectedthattheconjunctivalincision,diathermy-relatedhemostasis,and/orwoundclosuremighthavetrig-geredtherecurrence.Conclusions：Eveninrelativelymildchronic-phaseSJScases,symblepharoncanrecurduetoinvasivesurgery.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C38（6）：705.708,C2021〕Keywords：スティーブンス・ジョンソン症候群，瞼球癒着，球後麻酔，黄斑円孔．Stevens-Johnsonsyndrome,symblepharon,retrobulbaranesthesia,macularhole.Cはじめにスティーブンス・ジョンソン症候群（Stevens-Johnsonsyndrome：SJS）はC38℃以上の発熱を伴う口唇，眼結膜，外陰部などの皮膚粘膜移行部における重度の粘膜疹および皮膚の紅斑で，しばしば水疱や表皮.離などの壊死性障害を認める全身性皮膚粘膜疾患である．わが国では皮疹の面積が10％未満のものをCSJS，それ以上のものは中毒性表皮壊死症（toxicepidermalCnecrolysis：TEN）とよぶ1）．SJSの病因，病態には遺伝的素因，自然免疫応答，感染や薬剤といったさまざまな誘因が密接にかかわると考えられている2.7）．急性期の眼病変として偽膜形成や角結膜上皮欠損を伴う症例はSJS/TEN全体の約C40％といわれている2）．〔別刷請求先〕小池晃央：〒470-1192愛知県豊明市沓掛町田楽ヶ窪C1-98藤田医科大学眼科学教室Reprintrequests：AkihisaKoike,DepartmentofOphthalmology,FujitaHealthUniversity.1-98Dengakugakubo,Kutsukake-cho,Toyoake,Aichi470-1192,JAPANC0910-1810/21/\100/頁/JCOPY（101）C705今回筆者らはCSJS発症から約C30年経過し，比較的落ち着いた慢性期の状態であった症例に合併した黄斑円孔に対して硝子体手術を施行したところ，術後に新たな瞼球癒着を生じたC1例を経験したため，その原因についての考察を含めて報告する．CI症例患者：63歳，女性．主訴：右眼視力低下．現病歴：数カ月前からの右眼視力低下を自覚し，2018年8月に近医眼科より黄斑円孔の治療目的で当院へ紹介となった．既往：1989年に椎間板ヘルニア手術後にCSJSを発症した．原因薬剤としてセフェム系抗菌薬，非ステロイド性抗炎症薬（nonCsteroidalCantiin.ammatoryCdrugs：NSAIDs）が疑わ図1初診時の右眼前眼部所見れていた．両眼の睫毛乱生と軽度の瞼球癒着が残存したが重篤な後遺症もなく，黄斑円孔発症前の矯正視力は右眼C1.0，左眼C1.0であり，近医眼科での定期的な睫毛抜去とドライアイの点眼治療で，比較的落ち着いた慢性期の状態であった．家族歴：特記すべきことなし．初診時所見：視力は右眼C0.1（0.4C×sph＋0.75D（cyl.1.00DCAx90°），左眼0.8（1.0C×sph＋1.50D（cyl.2.00DCAx90°）．眼圧は右眼C16.0CmmHg，左眼C16.0CmmHgであった．細隙灯顕微鏡検査にて両眼の睫毛乱生と下眼瞼円蓋部に軽度の瞼球癒着を認めたが，結膜充血はなかった（図1）．右眼眼底検査にて黄斑円孔を認めた（図2）．経過：2018年C9月に角膜切開による水晶体再建術を併用したC25ゲージ経結膜硝子体手術を施行し，SFC6ガスタンポナーデを行った．手術開始時にC4％リドカインによる点眼麻酔ののち，耳下側の結膜をC2Cmm程度切開してカテーテルを挿入し，カテーテル内に球後針を通してCTenon.を経由して球後にC2％リドカインC3Cmlを投与する経CTenon.下球後麻酔を行った8）（図3）．その際バイポーラを用いて止血と結膜創の閉鎖を行った．その後C3ポートを耳上側，耳下側，鼻上側に設置し，術終了時にはバイポーラを用いてポート部の結膜創を閉鎖した9）．周術期には既往のCSJS発症の原因薬剤の使用を避け，点眼薬にはレボフロキサシン点眼とベタメタゾン点眼を使用した．術後C7日目には光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）にて黄斑円孔の閉鎖が確認できた．SJSの角結膜や眼瞼所見の悪化もみられず，経過は順調であったため術後C9日目に退院となり，15日目には近医眼科へ紹介となった（図4）．術後約C6カ月の当院での再診時の所見：視力は右眼C0.6（0.8C×IOL×sph＋0.75D（cyl.0.75DAx120°），左眼1.0（1.2C×sph＋0.75D（cyl.1.00DAx90°）．眼圧は右眼12.0mmHg，図2初診時の右眼所見a：眼底写真．b：OCT．黄斑円孔を認める．706あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021（102）図3経Tenon.下球後麻酔時の写真右眼下耳側結膜切開部位からCTenon.下に外筒となるカニューラを挿入しているところ．この後，球後針を通して経CTenon.下球後麻酔を行う．図4術後7日目の右眼の所見a：眼底写真．留置したCSFC6が上方に残存している．b：OCT．黄斑円孔は閉鎖している．図5術後6カ月の右眼前眼部所見a：細隙灯顕微鏡所見．耳下側に新たな瞼球癒着を認める．b：aの拡大写真．（103）あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021C707左眼C14.0CmmHgであった．右眼下耳側に新たな瞼球癒着を認めた（図5）が，自覚症状の悪化はなく，複視もみられなかった．術後C1年後の視力は右眼C1.0（n.cC×IOL），左眼C1.2（1.5C×sph＋1.00D（cyl.1.25DAx90°）であった．本症例におけるCSJS眼合併症の重症度評価をCNewCGrad-ingCSystem10）を用いて術前後で比較した．術前では角膜合併症として点状表層角膜炎がC1点，結膜合併症として瞼球癒着がC1点，眼瞼合併症として睫毛乱生がC1点で，合計スコア値はC3点であった．術後には新たな瞼球癒着が生じたが，結膜上のみであったため結膜合併症スコア値はC1点のまま悪化せず，角膜や眼瞼合併症も不変だったため，合計スコア値は3点のままであった．CII考按今回筆者らはCSJS発症からC30年経過し，比較的落ち着いた慢性期の状態であった症例に合併した黄斑円孔に対して硝子体手術を施行したところ，術後に新たな瞼球癒着を生じた1例を経験した．SJSによる眼症状として急性期のものとして結膜充血，偽膜形成，角膜上皮欠損，慢性期のものとしてドライアイ，睫毛乱生，瞼球癒着，角膜の結膜上皮化がある．発症の誘因となる薬剤として，総合感冒薬やCNSAIDs，抗菌薬，抗けいれん薬が多いとされているが3,6,7），本症例でもCNSAIDsとセフェム系抗菌薬が疑われていた．したがって周術期の点眼薬にはそれらを使用しないで術後管理を行ったにもかかわらず，自覚症状を伴わない新たな軽度の瞼球癒着を生じた．瞼球癒着を生じる原因としては，外傷，手術，化学腐食，SJS，眼類天疱瘡，移植片対宿主病などがある．本症例では手術時に経CTenon.下球後麻酔を施行した部位と，3ポートの設置部位の計C4カ所において結膜の切開とバイポーラによる止血と創口閉鎖を施行したが，新たな瞼球癒着を生じた部位は経CTenon.下球後麻酔で切開した部位のみだった．その理由として，経CTenon.下球後麻酔の結膜切開創が硝子体手術のポート部の結膜刺入創より大きいため，創口治癒過程における炎症が比較的広範囲であった可能性が考えられる．眼類天疱瘡はCSJSと同様に眼表面の瘢痕性変化をきたす疾患であるが，慢性期においても結膜切開を伴う手術を契機に瘢痕性病変が急激に悪化することがあることが報告されている11,12）．本症例の結膜切開創部分の眼瞼癒着についても類似した病態による可能性がある．本症例では術後に新たな瞼球癒着が生じたが，NewGrad-ingSystemを用いた合計スコア値は術前後でC3点のまま悪化はみられなかった．NewCGradingSystemはCSotozonoらが提案したもので，角膜，結膜，眼瞼のC3つの部位の合併症C708あたらしい眼科Vol.38，No.6，2021についてのC13項目をC0からC3点でスコアリングを行う．スコア値は視力と相関しており，SJS眼病変の重症度を評価できる10）．本症例はCSJSの重症度としては軽症で，術前後でスコア値が不変であったことから，新たに生じた瞼球癒着は比較的軽度で，視力を脅かすほどのものではなかったことを示している．SJSは長年の経過を経て鎮静化していても，眼科手術などの侵襲により再燃する可能性があるため注意が必要である．利益相反：堀口正之：【P】文献1）塩原哲夫，狩野葉子，水川良子ほか：重症多形滲出性紅斑スティーヴンス・ジョンソン症候群・中毒性表皮壊死症診療ガイドライン（解説）．日眼会誌121：42-86,C20172）上田真由美：眼科におけるCStevens-Johnson症候群の病型ならびに遺伝素因．あたらしい眼科C32：59-67,C20153）上田真由美：重症薬疹と眼障害．あたらしい眼科C35：C1365-1373,C20184）三重野洋喜，外園千恵：薬剤副作用と医薬品被害救済制度．あたらしい眼科35：1375-1380,C20185）SotozonoCC,CUetaCM,CNakataniCECetal：PredictiveCfactorsCassociatedCwithCacuteCocularCinvolvementCinCStevens-John-sonCsyndromeCandCtoxicCepidermalCnecrolysis.CAmCJCOph-thalmolC160：228-237,C20156）UetaM,KaniwaN,SotozonoCetal：IndependentstrongassociationofHLA-A＊02:06andHLA-B＊44:03withcoldmedicine-relatedCStevens-JohnsonCsyndromeCwithCserveCmucosalinvolvement.SciRepC4：4862,C20147）UetaM,SawaiH,SotozonoCetal：IKZF1,anewsuscepti-bilityCgeneCforCcoldCmedicine-relatedCStevens-JohnsonCsyn-drome/toxicCepidermalCnecrolysisCwithCseverCmucosalCinvolvement.JAllergyClinImmunolC135：1538-1545,C20158）SugimotoCM,CHoriguchiCM,CTanikawaCACetal：NovelCret-robulbarCanesthesiaCtechniqueCthroughCtheCsub-Tenon’sCspaceusingasharpneedleinabluntcannula.OphthalmicSurgLasersImagingRetinaC44：483-486,C20139）BosciaCF,CBesozziCG,CRecchimurzoCNCetal：CauterizationCforthepreventionofleakingsclerotomiesafter23-gaugetransconjunctivalCparsplanaCvitrectomy：anCeasyCwayCtoCobtainsclerotomyclosure.Retina31；988-990,C201110）SotozonoCC,CAngCLP,CKoizumiCNCetal：NewCgradingCsys-temfortheevaluationofchronicocularmanifestationsinpatientsCwithCStevens-JohnsonCsyndrome.COphthalmologyC114：1294-1302,C200711）MondinoBJ,BrownSI,LempertSetal：Theacutemani-festationsCofCocularCcicatricialpemphigoid：diagnosisCandCtreatment.OphthalmologyC86：543-555,C197912）DeCLaCMazaCMS,CTauberCJ,CFosterCS：CataractCsurgeryCinCocularCcicatricialCpemphigoid.COphthalmologyC95：481-486,C1988（104）

《原著》あたらしい眼科38（6）：699.704，2021c医療用点眼剤の製剤情報と安全性中田雄一郎＊1向井健悟＊1曽根高沙紀＊1佐々勝彦＊1向井淳治＊2＊1大阪大谷大学薬学部医薬品開発学講座＊2大阪大谷大学薬学部臨床薬学教育センターCFormulationDataandSafetyofMedicalEyeDropsYuichiroNakada1）,KengoMukai1）,SakiSonetaka1）,KatsuhikoSasa1）andJunjiMukai2）1）LaboratoryofDrugDevelopment,FacultyofPharmacy,OsakaOhtaniUniversity,2）EducationCenterforClinicalPharmacy,FacultyofPharmacy,OsakaOhtaniUniversityC目的：医療用点眼剤の原薬・製剤特性を解析することで点眼剤の製剤開発の傾向を知り，合わせて角膜障害との関連性を調査した．対象および方法：添付文書，インタビューフォームならびに審査報告書を資料として各種データを収集し解析を行った．角膜障害の調査はCPMDAの有害事象自発報告データベースを使用し，シグナルの検出はCReport-ingCOddsRatioを用いた．結果：緑内障点眼剤，抗菌点眼剤，抗アレルギー点眼剤，抗炎症点眼剤の計C352品目の原薬・製剤特性の調査の結果，差し心地（使用感）に影響する浸透圧やCpHは一部例外を除き，浸透圧比は約1，pHはC3.5.8.6の範囲内であることがわかった．可溶化剤はCTween80の使用割合が高く，防腐剤もベンザルコニウムの使用割合が高いことがわかった．角膜障害の発生頻度は緑内障点眼剤，抗炎症点眼剤で高かった．結論：可溶化剤，防腐剤とも使用される種類は限定され，緑内障点眼剤，抗炎症点眼剤は角膜障害に注意が必要である．CPurpose：Tobetterunderstandthetrendsineye-dropformulationdevelopment,weinvestigatedthecharac-teristicsofactiveingredientsandproducts,theirformulation,andformulation-relatedcornealdisorders.Methods：CForformulationanalysis,packageinserts,interviewforms,andpublishedreviewsofglaucoma,antibacterial,anti-allergic,andanti-in.ammatoryeyedrops（352items）wereused.ThePharmaceuticalsandMedicalDevicesAgen-cyCspontaneous-event-reportCdatabaseCwasCusedCtoCinvestigateCcornealCdisorders,CandCtheCReportingCOddsCRatioCwasCusedCtoCdetectCsignals.CResults：TheCpHCwasCwellCcontrolledCwithinCaC.xedrange（3.5-8.6CpH）C.CTheCosmoticCpressurewasgenerallyaround1.0,butsomeproductswereoutsidethenormalrange.Our.ndingsalsocon.rmedthatTween80andbenzalkoniumweremainlyusedasasolubilizerandapreservative,respectively.TheprimaryeyeCdropsCthatCmayCcauseCcornealCdisordersCwereCglaucomaCandCanti-in.ammatoryCeyeCdrops.CConclusion：ThetypesCofCsolubilizersCandCpreservativesCwasClimited,CsoCwarningCpatientsCaboutCpossibleCcornealCdisordersCmayCbeCrequiredwhenadministeringglaucomaandanti-in.ammatoryeyedrops.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C38（6）：699.704,C2021〕Keywords：医療用点眼剤，先発品，後発品，防腐剤，角膜障害，安全性．medicaleyedrop,originalmedicine,genericmedicine,preservative,cornealdisorder,safety.Cはじめに点眼剤は結膜.などの眼組織に適用する無菌製剤であり1），ユニットドーズ製剤を除き，開封後も数週間にわたり使用を繰り返す製剤であることから，防腐剤の添加や処方の組み合わせも重要となる2）．筆者らは点眼剤開発に役立つ情報を提示することを目的に緑内障点眼剤，抗アレルギー点眼剤の処方解析結果を報告している3,4）．今回，新たに抗炎症点眼剤と抗菌点眼剤について同様の調査を行い，また緑内障点眼剤と抗アレルギー点眼剤についても情報を更新し，医療用点眼剤全般の処方データを解析した．加えて独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）の有害事象自発報告データベースを用いて医療用点眼剤の角膜障害についても調査を行い，処方成分との関連性について検討を行った．CI対象および方法PMDAのホームページ上5）で公開されている添付文書，〔別刷請求先〕中田雄一郎：〒584-8540大阪府富田林市錦織北C3-11-1大阪大谷大学薬学部医薬品開発学講座Reprintrequests：YuichiroNakada,Ph.D.,LaboratoryofDrugDevelopment,FacultyofPharmacy,OsakaOhtaniUniversity,3-11-1Nishikiori-kita,Tondabayashi,Osaka584-8540,JAPANCインタビューフォーム，審査報告書などから主薬や製剤の特性，処方データなどの各種情報を入手し，データベース化したのち，種々の解析を行った．調査対象はC2019年C4月までに上市され，現在日本国内で販売されている製品で，緑内障点眼剤C129製品，抗菌点眼剤C87製品，抗アレルギー点眼剤60製品，抗炎症点眼剤C76製品の計C352製品である．各薬効群の情報を調べる際，PMDAの添付文書の検索機能を用いてキーワード検索を行った．角膜障害の調査はCPMDAの有害事象自発報告データベース（JapaneseCAdverseCDrugCEventCReportdatabase：JADER）を使用した．調査対象の角膜障害の抽出には，医薬品規制用語集（MedicalDictionaryforRegulatoryActivi-ties：MedDRA）22.1の基本語（preferredterm：PT）について，特定の医学的状態に関連付けグループ化したMedDRA標準検索式（StandarizedCMedDRAQueries：SMQ）を使用した．角膜障害のCSMQはびまん性層状角膜炎，アトピー性角結膜炎，アレルギー性角膜炎などC97種類のPT（狭域）で構成されている．これらのCPT（有害事象）の発現について，JADERの報告で被疑薬とされ，投与経路が“眼”である医薬品について，関連する症例（識別番号）を抽出した．同一症例に対し複数の報告（同じCPT，医薬品）が登録されている重複報告に対しては，症例情報をもとに取り除き解析を行った6）．シグナルの検出は，医薬品安全性評価において汎用されるCReportingCOddsRation（ROR）を用いた．シグナルの検出基準はC95％信頼区間（CI）の下限がC1を超えた場合，シグナルありと判断した7）．CII結果と考察1.製品数と上市時期現在も使用されている各薬効群別の医療用点眼剤の上市時期の年代別推移を表1に示す．先発品でみると一番多く上市されたものはC1960年代では抗炎症点眼剤，1970年代以降は緑内障点眼剤であった．一方，後発品ではC1970年，1980年代は抗炎症点眼剤，1990年代以降は緑内障点眼剤の上市が多かった．なかでもC2000年代は抗菌点眼剤のオフロキサシン，2010年代は緑内障点眼剤のラタノプロストと抗菌点眼剤のレボフロキサシンの後発品が数多く上市されていた．C2.主薬濃度・pH・浸透圧・処方成分各薬効群の先発品・後発品別，製剤特性と調査対象製品数を表2に示す．多くの薬物濃度はC0.1.5％のレンジのなかに入るが，一部，低濃度の製品もあった．緑内障点眼剤の2008年販売のタプロス点眼液のタプルプロスト濃度が0.0015％と今回の調査対象の製品のなかでもっとも低く，抗アレルギー点眼剤ではC2000年に販売されているケタス点眼液のイブジラスト濃度C0.01％が最低濃度であった．抗炎症点眼剤ではC1982年販売のリンデロン点眼液が，0.01％で最低濃度であった．pHは薬効群に関係なくC3.5.8.6のレンジ内であった．涙液には緩衝能があり8），しかも涙液による希釈が急速に行われるため，点眼剤のCpH，浸透圧を必ずしも涙液のCpH，浸透圧に調整する必要はないと考えられる．各製品の浸透圧（生理食塩水に対する比）はほぼC1であったが，抗アレルギー製剤のクロモグリク酸CNaを配合する低浸透圧（約C0.15）のものや，レボカバスチン塩酸塩を配合する高浸透圧（2.3.3.8）のものがある．これらの製品は刺激により，眼の痒みを一時的に和らげている可能性も否定できない．先発品と後発品を比較してもCpH，浸透圧に大きな差はなく，たとえば，緑内障治療薬のキサラタン点眼液C0.005％の場合，pHはC6.5.6.9，浸透圧は約C1に対して，ベンザルコニウム塩化物（BAK）フリー点眼液を除く後発品C22品目のpHはC6.4.7.1，浸透圧はC0.9.1.1であった．これは先発品の規格に後発品メーカーが規格を合わせるためである．また，添加剤についても特許上問題がなければ，後発品メーカーは生物学的同等性や差し心地を考慮し，先発品と同種の添加剤を使用することが多い．しかし異なる場合もあり，前述のキサラタン点眼液の後発品は先発品の添加剤がCBAK，無水リン酸一水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム一水和物，等張化剤であるのに対して，可溶化剤のポリソルベート80（Tween80）やポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（HCO）を使用している．これは先発品のキサラタン点眼液のCBAK濃度が防腐効力にプラスして可溶化能ももたせるために200Cppmと高く設定されているため9），可溶化能を別の添加剤に担わせ，BAK自身の濃度を低減させるのが目的であると考える．また，キサラタン点眼液C0.005％の後発品には差し心地の改善を狙い，等張化剤としてトロメタモール，濃グリセリンなどが添加されている製品もあった．C3.薬の溶解度と製品に使用されている可溶化剤先発品の原薬C59品目中，原薬の水に対する溶解度は「溶けにくい」8品目，「ほとんど溶けない」14品目，「きわめて溶けにくい」3品目の計C25品目で，全体の半分弱を占めていた（表3）．点眼剤の添加剤として緩衝剤，等張化剤，pH調節剤，安定化剤，防腐剤がおもに含まれるが，そのうち，角膜に影響を及ぼす可能性の高い可溶化剤にはCTween80とCHCOが使用されており，調査対象の点眼剤ではおもにTween80が使用されていた（表4）．緑内障点眼剤でCTween80が使用されていた製品は，「ほとんど溶けない」に分類されるラタノプロストを用いた後発医薬品が半数以上を占めていた．後発品でCHCOが使用されていた製品はチモロールマレイン酸塩製剤のリズモン点眼液0.25％，同C0.5％とラタノプロスト点眼液C0.005％「NP」，トラボプロスト点眼液C0.004％「ニットー」であった．抗菌点眼剤でCTween80が使用されていた製品は，「溶けにくい」表1製品の上市時期の年代別推移1959年以前C1960.C1969年C1970.C1979年C1980.C1989年C1990.C1999年C2000.C2009年C2010.C2019年緑内障点眼剤先発品C0C2C4C6C9C9C10後発品C0C0C0C2C23C21C43抗菌点眼剤先発品C0C0C0C3C1C6C1後発品C0C0C1C8C6C16C45抗アレルギー点眼剤先発品C0C0C0C1C2C5C1後発品C0C1C3C2C19C18C8抗炎症点眼剤先発品C1C9C2C4C0C3C1後発品C0C1C7C19C17C7C5表2製剤特性と調査対象製品数pH浸透圧（生理食塩液に対する比）濃度製品数（内懸濁剤製品数）緑内障点眼剤先発品4.4.C7.80.4.C1.50.0015.C4C40（2）後発品3.5.C8.50.6.C1.60.004.C2C89（2）抗菌点眼剤先発品4.5.C7.50.9.C1.150.3.C1.5C11（0）後発品4.5.C8.0約C0.8.C1.750.1.5C76（1）抗アレルギー点眼剤先発品4.0.C8.50.7.C1.10.01.C2C9（2）後発品4.0.C8.50.15.C3.80.025.C2C51（11）抗炎症点眼剤先発品4.0.C8.6約C0.8.C1.40.02.C1C20（5）後発品3.7.C8.6約C0.8.C1.150.01.C1C56（11）表3原薬の溶解度きわめて溶けやすい溶けやすいやや溶けやすいやや溶けにくい溶けにくいほとんど溶けないきわめて溶けにくい合計緑内障先発品C2C3C5C1C2C4C2C19点眼剤後発品C2C3C5C1C2C4C0C17抗菌先発品C1C5C0C2C3C2C0C13点眼剤後発品C2C5C0C1C2C3C1C14抗アレルギー先発品C0C3C0C1C1C3C1C14点眼剤後発品C0C4C0C1C2C3C1C11抗炎症先発品C0C4C0C2C2C5C0C13点眼剤後発品C1C6C0C2C1C2C0C12C表4製品中に使用されている可溶化剤の種類100Tween80CHCO製品数緑内障点眼剤先発品C6C0C40後発品C22C4C89抗菌点眼剤先発品C0C0C11後発品C8C1C76抗アレルギー先発品C1C0C9点眼剤後発品C21C0C51抗炎症点眼剤先発品C8C0C20後発品C21C4C56908070605040302010使用割合（％）に分類されるクロラムフェニコールの製剤や「やや溶けにくい」に分類されるレボフロキサシン水和物の製剤，抗アレルギー点眼剤では「ほとんど溶けない」に分類されるレボカバスチン塩酸塩の製剤である．抗炎症点眼剤では「ほとんど溶けない」に分類されるフルオロメトロンの製剤や，「溶けやすい」に分類されるブロムフェナクナトリウム水和物にもCTween80が使用されていた．これらの結果からCTween80やCHCOは可溶化剤だけでなく，安定化剤などの他の用途で使用された可能性もある．図1にCTween80の年代ごとの使用割合を示した．1980年代から抗菌点眼剤以外でCTween80の使用割合が増加傾向にあり，「溶けにくい」原薬の使用頻度が増加していると考えられた．C4.防腐剤薬効群と先発品・後発品に分けた医療用点眼剤の使用頻度の高い代表的な防腐剤〔BAK，クロロブタノール（CB），パラオキシ安息香酸エステル（PB），グルクロン酸クロルヘキシジン〕と防腐剤フリー容器（PFミニ点眼容器，PFデラミ容器）別の年代別製品数を表5に示す．緑内障点眼剤（先発品）40製品中，BAK含有製剤は計C27品目，CB含有製剤は7品目，PB含有製剤はC7品目，1回使い切りの防腐剤フリー点眼剤（ミニ点）はC3品目であった．後発品も先発品と同様にほとんどがCBAK含有製剤であった．ただし，防腐剤フリー容器に関しては，先発品がミニ点であるのに対して後発品は複数回投与が可能なCPFデラミ容器を用いた製品がC6品目上市されていた．先発品と後発品を合わせた抗菌点眼剤87製品中では，BAK含有製剤は計C6品目，CB含有製剤は1品目，PB含有製剤はC5品目，グルコン酸クロルヘキシジン含有製剤はC1品目であった．抗アレルギー点眼剤（先発品）9製品中では，BAK含有製剤はC7品目，PFミニ点はC1品目，抗アレルギー点眼剤（後発品）51製品中では，BAK含有製剤はC45品目，CB含有製剤はC1品目，PBはC8品目であった．抗炎症点眼剤（先発品）20製品中では，BAK含有製剤はC9品目，CB含有製剤はC7品目，PB含有製剤はC9品目であっ図1Tween80の使用割合た．一方，後発品C56製品中では，BAK含有製剤はC28品目，CB含有製剤はC10品目，PB含有製剤はC19品目でCPFデラミ容器はC2品目であった．現在でも先発品，後発品にかかわらずCBAKを防腐剤に用いる点眼剤が多く，BAK使用割合（表5）も経年的に増加傾向にあった．そのなかでC2000年代に緑内障点眼剤でCBAKの使用割合が一時的に低下しているのは，1990年代にすでにCBAK起因の角膜上皮障害，あるいは薬剤アレルギーが数多く報告され10,11），長期投与の多い緑内障点眼剤でCBAKの使用が控えられたためではないかと考える．その後も防腐剤による角膜障害・角膜神経障害が数多く報告されているが12,13），2010年代に逆にCBAKの使用割合が増加している．また，薬効群でCBAKの使用傾向は異なり，抗菌点眼剤では防腐剤がほとんど使用されておらず，抗炎症点眼剤もC1990年まではCCBやCPBも使用されていた．しかし，近年は短期投与の可能性もある抗アレルギー点眼剤，抗炎症点眼剤もBAKの使用割合は高止まり傾向にある．これら緑内障点眼剤，抗アレルギー点眼剤，抗炎症点眼剤でCBAKの使用頻度が高い原因として，複数回使用される無菌製剤である点眼剤の品質を担保するうえでCBAKに代わる防腐剤がないことがあげられる．とくに海外展開を考える場合，EuropeanMed-icineAgency（EMA）の厳しい防腐効力基準に合格するためにはCBAK以外の防腐剤を選択することはむずかしい．さらにCBAKの可溶化能が難溶性の薬物の可溶化に寄与している可能性（製剤の安定化），また高コストのCPFミニ点容器やPFデラミ容器などの機能性容器を用いても薬価に反映されないなどの課題がある．今後，品質を担保でき，安価でより安全な防腐剤やCPF容器の開発が望まれる．C5.角.膜.障.害PMDAの公開副作用データベースCJADERのC2004年C4月.2019年C4月の総報告件数はC586,504件であった．このう表5各種点眼剤の代表的な年代別防腐剤・防腐剤フリー容器使用実績1959年以前C1960.C1969年C1970.C1979年C1980.C1989年C1990.C1999年C2000.C2009年C2010.C2019年計緑内障先発品CBAKC0C0C2C6C6C8C5C27クロロブタノールC0C2C3C2C0C0C0C7パラオキシ安息香酸エステルC0C2C5C0C0C0C0C7PFミニ点眼容器C0C0C0C0C1C2C0C3点眼剤BAKC0C0C0C2C23C10C38C73後発品CクロロブタノールC0C0C0C0C1C0C0C1グルクロン酸クロルヘキシジンC0C0C0C0C0C2C0C2PFデラミ容器C0C0C0C0C0C5C1C6先発品CBAKC0C0C0C1C0C1C0C2抗菌点眼剤BAKC0C0C0C4C0C0C0C4クロロブタノールC0C0C0C1C0C0C0C1後発品Cパラオキシ安息香酸エステルC0C0C0C2C2C1C0C5グルクロン酸クロルヘキシジンC0C0C1C0C0C0C0C1先発品CBAKC0C0C0C1C2C4C0C7抗アレルギー点眼剤PFミニ点眼容器C0C0C0C0C0C1C0C1後発品CBAKC0C1C0C0C19C17C8C45クロロブタノールC0C0C0C0C0C1C0C1パラオキシ安息香酸エステルC0C0C3C2C1C2C0C8BAKC0C4C2C1C0C1C1C9先発品CクロロブタノールC1C2C0C3C0C1C0C7抗炎症点眼剤パラオキシ安息香酸エステルC1C5C0C1C0C2C0C9後発品CBAKC0C1C2C10C8C4C3C28クロロブタノールC0C0C2C3C4C0C1C10パラオキシ安息香酸エステルC0C0C5C8C5C0C1C19PFデラミ容器C0C0C0C0C0C2C0C2表6角膜障害（SMQ）のシグナルが検出された点眼剤のROR（95％CI）医薬品（一般名）薬効名報告数全報告数報告割合（％）ROR（95％CI）ジクロフェナクナトリウム抗炎症薬（非ステロイド）C16C20C80.021.38（7.08.64.58）ネパフェナク抗炎症薬（非ステロイド）C13C25C52.05.67（2.55.12.59）プロムフェナクナトリウム水和物抗炎症薬（非ステロイド）C5C13C38.53.16（1.02.9.76）トスフロキサシントシル酸塩水和物抗菌薬（ニューキノロン系）C6C9C66.710.21（2.53.41.13）ポリビニルアルコールヨウ素殺菌消毒薬（ヨウ素系）C3C6C50.05.04（1.01.25.11）ラタノプロスト緑内障治療薬（PG関連薬）C57C228C25.01.88（1.34.2.65）ブリンゾラミド・チモロールマレイン酸塩緑内障治療薬（Cb遮断薬＋CAI）C9C29C31.02.29（1.03.5.11）ち，投与経路が眼の報告はC1,248件，角膜障害（SMQ）の報告はC822件，両者に共通する報告はC202件であった．これら投与経路が眼で角膜障害（SMQ）の症例について医薬品（一般名）別に集計するとC48製剤（276件）が抽出された．報告件数の多かった薬効群は，緑内障治療薬〔prostaglan-din（PG）関連薬〕，緑内障治療薬（Ca2遮断薬），緑内障治療薬〔炭酸脱水酵素阻害薬：carbonicanhydraseinhibitor（CAI）〕，抗炎症薬（非ステロイド系），抗菌薬（ニューキノロン系）などであった．このうち，角膜障害のシグナルの検出された点眼剤のCROR（95％CI）を表6に示す．緑内障治療薬で角膜障害のシグナル検出や報告件数が多かったのは，これらの薬剤が長期に使用され，また併用されることも多く，さらにCPG関連薬は難溶性の薬物で可溶化能を有するCBAKが比較的高濃度配合されている製品14）も一部あり，結果としてCBAKの曝露量が多くなった可能性も否定できない．福田らは培養家兎由来角膜細胞を用いた試験でBAKのC50Cppm溶液には細胞障害が少なったがC100Cppm溶液に中程度の障害があると述べ，ジクロフェナクナトリウム，ブロムフェナクナトリウム水和物の各点眼液には高度の細胞障害が認められたと報告している15）．さらにジクロフェナクナトリウム点眼剤の細胞障害の度合いは，一部の製品に含まれる添加剤のクロロブタノールの濃度に比例するとことも報告されている16）．臨床試験での角膜の障害については，ブリンゾラミド・チモロールマレイン酸，ジクロフェナクナトリウム，ネバフェナク，ブロムフェナクナトリウム水和物，トスフロキサシントシル酸塩水和物の各点眼剤とも添付文章にその記載がある．一方，ジクロフェナクナトリウムなどの抗炎症点眼剤やトスフロキサシントシル酸塩水和物の抗菌点眼剤は眼科の術後に用いられたり，何らかの角膜異常や創傷治癒に問題のある患者に用いられたりするため，原疾患の炎症の悪化に伴う角膜病変として報告された可能性も否定できない．JADERのデータベースは製品名ではなく主薬の一般名で登録されているため，製品の処方成分と角膜障害を直接結び付けて解析することができないが，主薬の特性や処方成分の使用傾向から角膜障害の原因を考察できる可能性があり，これらの結果が今後の点眼剤開発の一助になればと考える．CIII結論緑内障点眼剤，抗菌点眼剤，抗アレルギー点眼剤，抗抗炎症点眼剤の計C352製品の製剤特性を調査し，点眼剤にとって重要な差し心地（使用感）に影響する浸透圧やCpHは一部例外を除き，薬効群によらず浸透圧比は約1，pHはC3.7.8.6の範囲内であることがわかった．先発品，後発品によらず可溶化剤ではCTween80，防腐剤ではCBAKの使用割合が高く，さらにCJADERのデータベースを用いたシグナル検出法で，角膜障害を引き起こす可能性のある点眼剤を抽出し，その製品の成分との関連を一部考察することができた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）第十六改正日本薬局方：製剤総則6.目に投与する製剤6.1点眼剤．2）本瀬賢治：点眼剤．p76，南山堂，19843）中田雄一郎：医療用緑内障点眼剤の開発変遷の分析．薬剤学75：65-71,C20154）中田雄一郎，葛城秀：医療用抗アレルギー点眼薬の処方解析．あたらしい眼科35：1683-1687,C20185）https://www.pmda.go.jp/index.html6）独立行政法人医薬品医療機器総合機構：データマイニング手法の導入に関する検討結果報告書．2007年C3月．https://Cwww.pmda.go.jp/.les/000147997.pdf7）藤田利治：副作用評価におけるシグナル検出．薬剤疫学C14：27-36,C20098）本瀬賢治：点眼剤．p64，南山堂，19849）生杉謙吾：キサラタンとラタノプロストCPF．あたらしい眼科31：377-378,C201410）BaudouinC,deLunardoC：Short-termcomparativestudyofCtopical2％CcarteololCwithCandCwithoutCbenzalkoniumCchlorideCinChealthyCvolunteers.CBrCJCOphthalmolC82：39-42,C199811）葛西浩：点眼薬の副作用．臨眼53：217-221,C199912）BaudouinCC,CLabbeCA,CLiangCHCetal：PreservativesCineyedrops：thegood,thebadandtheugly.ProgRetinEyeResC29：312-334,C201013）VitouxM,KessalK,ParsadaniantzSetal：Benzalkoniumchloride-inducedCdirectCandCindirectCtoxicityConCcornealCepithelialCandCtrigeminalCneuronalcells：proin.ammatoryCandapoptoticresponsesinvitro.ToxicolLettC319：74-84,C202014）橋本友美，臼井智彦：緑内障点眼薬の防腐剤の影響．眼科グラフィック6：321-325,C201715）福田正道，佐々木洋：ニューキノロン系抗菌点眼薬と非ステロイド抗炎症点眼薬の培養家兎由来角膜細胞に対する影響．あたらしい眼科26：399-403,C200916）福田正道，山代陽子，荻原健太ほか：ジクロフェナクナトリウム点眼薬の培養家兎由来角膜細胞に対する障害性．あたらしい眼科22：371-374,C2005＊＊＊