あたらしい眼科

あたらしい眼科41（8）：939.962，2024c第34回日本緑内障学会須田記念講演緑内障性視神経症は第4の糖尿病か？IsGlaucomatousOpticNeuropathyaType4Diabetes?中村誠＊はじめに緑内障という疾患概念は，近年，古典的な隅角・房水流出路の構造・機能障害による高眼圧病から，網膜神経節細胞（retinalCganglioncell：RGC）とその軸索である視神経を中心とした視覚経路の変性疾患にパラダイムシフトした1,2）．とくに，多くの疫学研究が，緑内障患者の多くを正常眼圧緑内障（normalCtensionglaucoma：NTG）が占め，緑内障による視覚障害や生活の質（quali-tyoflife：QOL）の低下を招く主体は，緑内障性視神経症（glaucomatousopticneuropathy：GON）にあることを示した意義は大きい3.5）．しかし，それと同時に，GONの推定発症・進展メカニズムは，従前の理解をはるかに超える複雑なものであることも明らかとなった6）．すなわち，図1に示すように，遺伝素因7），生活習慣8,9），メタボリック症候群10,11），夜間低血圧12,13），睡眠時無呼吸14,15），自己免疫17.19）といった全身的要因・病態を含むさまざまな暴露因子や潜在的な機序が複合的にCGONの発症・進行に関与していると考えられる．遺伝素因についても，患者自身がもっている遺伝子多型やエピジェネテイック修飾に加え，近年では，腸内・口腔内細菌叢が患者の遺伝子発現と相互作用する可能性も指摘されている20,21）．潜在的な機序についても，古典的な篩状板における機械障害と循環障害のみならず，視神経乳頭部や網膜・高次中枢のマクロ・ミクログリアの活性変化19,22,23），局所・全身の炎症22,24,25）や酸化ストレス26），篩状板を含む支持組織の脆弱性27），RGCやグリア細胞のミトコンドリア機能不全・生合成障害28,29），オートファジーの異常29,30）などが複雑に絡み合っていると考えられるようになっている．これらの暴露因子や潜在機序とCGONとの関連を個別に追及しても，GONの病態を包括的に理解することはむずかしい．本稿では，これら相互作用している多彩なプレーヤーに「第C4の糖尿病」というキーワードの指揮者を充てることで，GONの病態を一つのオーケストラに集約できるのではないかという作業仮説31）について概説する．CIAstrocyte-to-neuronlactateshuttle（ANLS）と神経エネルギー基質としての乳酸輸送1.ANLSとエネルギー基質輸送体従来，神経細胞のエネルギー基質はグルコースとみなされてきた．実際，成人の脳は重量としては体重のC2％を占めるに過ぎないが，全グルコース消費量のC20％を占める32）．しかし，多くの基礎研究や臨床研究から，神経細胞は，より炭素数が少なく，モノカルボン酸ないし短鎖脂肪酸の一つに分類される乳酸（lactate）をグルコースよりも選好することが知られるようになった23.25）．神経系においては，グリア細胞が糖代謝のうち解糖系優位，神経細胞はトリカルボン酸（tricarboxylicCacidcycle：TCA）回路優位であり，グリア細胞の解糖系で産生された糖代謝の中間産物が神経細胞に輸送され，TCA回路でさらに代謝され，二酸化炭素とCNADH（還元型CnicotinamideCadeninedinucleotide）などが産生される32.36）．線虫37）やミツバチ38）で四半世紀前に発見されていたが，哺乳類でもこの糖代謝のグリア・神経細胞区画的代謝過程は維持されており，脳や網膜内層におい＊MakotoNakamura：神戸大学大学院医学研究科外科系講座眼科学分野〔別刷請求先〕中村誠：〒650-0017神戸市中央区楠町C7-5-2神戸大学大学院医学研究科外科系講座眼科学分野0910-1810/24/\100/頁/JCOPY939（67）C939図1緑内障性視神経症（glaucomatousopticneuropathy：GON）にかかわる暴露因子，潜在機序ならびにその帰結の複雑な関係図ては，乳酸が中間産物として媒介することが知られるようになった．すなわち，循環血液中のグルコースは，直接CRGCを含む神経細胞に取り込まれて消費されるよりも，好気的状況下であっても，いったんグリア細胞であるアストロサイトに取り込まれ，解糖系により乳酸に分解されたのち（これを好気的解糖Caerobicglycolysisとよぶ），特異的な輸送体（モノカルボン酸輸送体，mono-carboxylateCtransporter：MCT）などにより，RGCへ輸送されて消費されることがわかってきた（図2左）32.38）．このアストロサイトから神経細胞へのエネルギー基質としての乳酸の輸送をCastrocyte-to-neuronlactateshuttle（ANLS）とよぶ32.36,C39.41）．これまでおもに研究されてきたCALNSの担い手であるCMCTは，グルコース輸送体（glucosetransporter：GLUT）やグルタミン酸輸送体と同様，溶質輸送にエネルギーを必要とせず，濃度勾配に応じて基質を受動的に輸送するCsoluteCcarriertransporter（SLC）superfamilyの一族に含まれる42,43）．SLCはC400以上の蛋白からなる52の巨大ファミリーを形成しており，グルタミン酸輸送体はCSLC1A，GLUTはCSLC2A，MCTはCSLC16Aというのが正式な呼称である32,43）．いずれも，グリア細胞（ないし血管内皮細胞）特異的輸送体と神経細胞特異的輸送体に細分類され，GLUTでは前者がCGLUT1，後者がCGLUT3，MCTでは前者がCMCT1とC4，後者がMCT2である32,34,42）．2.ANLSとグルタミン・グルタミン酸サイクル連関ならびに酸化ストレスとの関係TCA回路はミトコンドリアのマトリックスに存在する酵素群によって動かされていて，そこで産生された二酸化炭素とCNADHは，ミトコンドリア内膜にある酸化的リン酸化・電子伝達系酵素群によって，酸素の存在下で酸化され，生体のエネルギー源であるCATPが産生されるとともに，NADHがCNAD＋（酸化型CnicotinamideCadeninedinucleotide）となる．このCNADHは，ミトコンドリアにおいて盛んに消費される酸素に伴って産生される活性酸素（reactiveCoxygenspecies：ROS）を駆除する，抗酸化物質としても働く44）．一方で，興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸は，後シナプス神経細胞の受容体に結合し，これを興奮させ活動電位を発生させる．シナプス間隙に放出された余剰グルタミン酸は，特異的輸送体を介して近傍のグリア細胞に取り込まれ，グルタミンに変換され，神経細胞に再供給される．神経細胞内でグルタミンはグルタミン酸に再変換され次の神経活動に備える．グルタミン酸がアストロサイトへ取り込まれることは，アストロサイトのグルコース取り込みと，解糖系による乳酸産生，ならびに神経細胞への乳酸供給を活性化する．すなわち，神経細胞とグリア細胞間でのグルタミン・グルタミン酸サイクルとCANLSは密接に連関している33.36,40,41,45,46）．したがって，ANLS機能障害やグルタミン・グルタミン酸サイクルとのカップリング阻害は，エネルギー基質の輸送障害に加えて，抗酸化酵素CNADH低下による酸化ストレス増大，興奮性図2緑内障における乳酸輸送・代謝・シグナル伝達障害機序の推定概念図左：健常．右：緑内障性視神経症．健常ではアストロサイトから網膜神経節細胞へ豊富な乳酸輸送が行われる．網膜神経節細胞では豊富な乳酸がCTCA回路で消費される際に，NAD＋がCNADHに還元される．NADHはCROSのスカベンジャーとして働き，電子伝達/酸化的リン酸化複合体活性により産生される酸化ストレスから網膜神経節細胞を保護する．また，MCT1/4からの乳酸は網膜節細胞の乳酸受容体CGPR81に結合し，cAMPを介して，抗炎症分子や血管新生因子を産生する．乳酸をおもなエネルギー基質とし，グルコースに頼らない健常環境下ではインスリン受容体は定常的に自己リン酸化・活性化しており，下流の神経保護分子であるCAktもリン酸化して，神経保護的機能が維持されている．また，健常ではミクログリアの活性は低い．これに対して，緑内障性視神経症では，MCTやCAQP9の発現量が低下するとともに，アストロサイトや網膜神経節細胞でのCMCTとCAQP9の蛋白蛋白結合が乖離する．その結果，ANLSが低下し，乳酸輸送が減少するため，NADH産生効率も低下して，酸化ストレスが亢進する．GPR81を介した抗炎症・血管新生分子産生も低下する．また，血管，アストロサイト，網膜神経節細胞のCGLUTの発現量が上昇し，網膜神経節細胞のグルコースへの依存度と網膜内のグルコース濃度が高まる．その結果，インスリン受容体の自己リン酸化・活性化が阻害され（インスリン抵抗性の亢進），ひいては，神経保護分子であるCAktのリン酸化・活性化が減弱する．また，ストレスに反応して活性化したミクログリアは，アストロサイトから放出された乳酸を積極的に取り込み（AMLS），炎症や酸化ストレスを亢進する．こうした緑内障性視神経症でみられる，血管・グリア・網膜神経節細胞間，細胞内の乳酸輸送・シグナル伝達障害やグルコース過剰依存，インスリン抵抗性の増大は，遺伝要因と環境要因によって個々人でさまざまな程度に修飾されると推定される．MCT：モノカルボン酸輸送体．GLUT：グルコース輸送体．AQP9：アクアポリンC9．ANLS：astrocyte-to-neuronClactateshuttle．AMLS：strocyte-to-microgliaClactateshuttle．GPR81：G蛋白質共益受容体C81．IR：インスリン受容体．TCA：トリカルボン酸．ROS：活性酸素種．毒性をきたすグルタミン酸濃度上昇が生じる潜在的なリスクを孕む．以上の点を整理する．①エネルギー基質である乳酸がアストロサイトからRGCへ輸送される（ANLS）．②CTCA回路で産生されるCNADHはCROSを駆除し，ミトコンドリア，ひいてはCRGCを酸化ストレスから保護する．③CANLSとグルタミン・グルタミン酸サイクルは密接に連関している．CII視神経障害によるANLS関連蛋白の発現低下と相互作用の破綻1.RGCにおけるアクアポリン9のエネルギー基質としての乳酸輸送の役割さて，筆者らは，ほぼ偶然ともいってよいきっかけで，GONとCANLSの関連に気づいた．2004年に視神経脊髄炎の原因分子として，水チャネル，アクアポリンaControlDay3Day7NeuNAQP9Mergebc8025p＝0.003p＝0.003Proportion（％）NeuNpositivecellsper.eld602015104020500Day3Day7Day3Day7図3ラット網膜神経節細胞層（ganglioncelllayer：GCL）のNeuN陽性神経節細胞（retinalganglioncell：RGC）におけるアクアポリン（aquaporin：AQP）9発現と視神経切断によるRGC喪失に先行するAQP9の発現低下a：免疫染色代表図．.：AQP9とCNeuNの共発現細胞．：AQP9を発現していないCNewN陽性細胞．バーC20Cμm．Cb：視神経切断C3日（Day3）とC7日（Day7）時のCNeuN陽性細胞に対するCAQP9陽性細胞数割合．Cc：GCLにおける単位面積あたりCNeuN陽性細胞数．黒バー，対照．灰色バー，視神経切断．統計は対照とCunpaired-ttestによる．（文献C52の図C8を許諾を得て転載）（aquaporin：AQP）4の自己抗体が発見され，視神経炎診療のホットトピックとなった47,48）．そこで，筆者らは当初CGONとCAQP4の関連を検討することとしたが，結局，両者を結びつけるデータは得られなかった．しかし，研究を進める過程で，AQPはC13のアイソフォームがあり，通過させる物質が水分子のみか，それ以外の物質かにより，水選択的CAQPとCaquaglyceroporinならびにsuperAQPに大別されることを知った49,50）．Aquaglyceroporinの基質は，水ではなく，乳酸，グリセロール，尿素といった非荷電溶質であり，AQP3，7，9，10が含まれる．筆者はラット51,52），他のグループはヒト剖検眼53）において，RGCがCAQP9を発現すること，そして，実験的高眼圧51），視神経切断52），緑内障53）でその発現が減弱することを見いだした（図3）．当初，その意味を咀嚼できなかったが，上述のごとく，乳酸がRGCのエネルギー基質であることを知り，高眼圧や緑内障でのCAQP9の発現低下は，RGCにおけるエネルギー供給低下をもたらす可能性に思い至った．このあたりの詳細については，既報の日本眼科学会評議員会指名講演総説を参照されたい54）．ここからは，総説発刊以降に筆者らが見いだした知見を中心に論を進めていく．乳酸が本当にCRGCのエネルギー基質として必須か，そしてその細胞内への取り込みにCAQP9が関与しているのかを調べるために，まず，マウス由来のCRGC細胞株とされていたCRGC5細胞を用いてCinvitroの実験を行った（RGC5細胞の出自に論争が起きている55,56）ことを付言する）．5CmMのグルコースが含まれる通常の培養液に加えて，グルコースフリーの培養液，10CmMCL-型乳酸，同じくC10CmMの非生理的異性体CD-型乳酸のC4種類の培養条件でCRGC5細胞を培養した．そのうえで，siRNAを用いたCRNA干渉によるCAqp9の遺伝子発現のノックダウン効果を，位相差顕微鏡による形態観察ならGlucose（＋）Glucose（－）L型-乳酸D型-乳酸対照活性酸素存在下発色色素位相差顕微鏡Aqp9ノックダウン活性酸素存在下発色色素位相差顕微鏡図4RGC5細胞におけるAQP9を介した乳酸輸送の阻害による活性酸素産生亢進と死の増加生理的濃度（5mM）グルコース培地（Glucose（＋））では，対照もCRNA干渉によるCAqp9ノックダウン時でも，培養細胞は形態的にも正常で，ほとんど活性酸素を産生しない．培地からグルコースを除く（Glucose（.）と，顕著な活性酸素産生と細胞死による細胞数減少がみられる．グルコースの代わりに，生理的異性体であるCL-型乳酸（10CmM）に置換した場合，対照ではグルコース培地のときと同様，活性酸素産生はほとんどみられず，細胞形状変化や数の減少も生じない．しかし，培地を非生理的異性体CD-型乳酸に置換すると，対照でも顕著な活性酸素産生と細胞数減少がみられる．（文献C57の図C2より許諾を得て一部改変転載）びにCROS産生時に発色するCdichloro.uoresceinによる蛍光標識で検討した57）．すると，ノックダウンを行わない（対照）場合，グルコース培養下でもCL-型乳酸培養下でも，細胞は正常形態を保ち，ROS産生は検出されなかった．一方，D-型乳酸培養下では，細胞数は減少，細胞形状は粒状化し，旺盛なCROS産生がみられた．これに対し，Aqp9をノックダウンすると，L-型乳酸培養下でも，細胞数の減少と形状変化および盛んなCROS産生が検出された（図4）．すなわち，生理的異性体であるCL-型乳酸はCAQP9を介してCRGC細胞株に取り込まれ，その生存を維持し，AQP9発現が抑制されると酸化ストレスによる細胞死が生じることが示された57）．この結果を踏まえ，invivoのRGC生存に対するAQP9の役割を検討するため，デンマークのCAarhus大学生体医学講座のCSorenNielsen博士から供与されたAqp9ノックアウト（knockout：KO）マウス58）と野生型（wildtype：WT）マウスを用いて，網膜伸展標本のCanti-tubulinCb3（TUBB3）免疫染色ならびに上丘へのフルオロゴールド注入による逆行性輸送CRGC標識でCRGC密度を，またCRGC由来とされる陽性暗所視閾値電位（positiveCscotopicCthresholdresponse：pSTR）記録により，RGCの機能を評価した．すると，予想に反して，CAqp9KOマウスとCWTマウスではCRGC密度もCpSTR振幅にも有意差はなかった（図5）59）．しかし，Aqp9KOマウスとCWTマウスの視神経を挫滅すると，両マウス群とも，未処置に比べて，RGC密度は有意に減少し，pSTR振幅は有意に低下した．しかも，それらの減少程度は，WTに比し，Aqp9KOマウスのほうが有意に大きかった．加えて，MCT2の阻害薬であるCa-cyano-4-hydroxycinnamate（4-CIN）60）の4,000・RT-PCR・Westernblot・網膜伸展標本TUBB免疫染色3,000kDaWTKOWTKOFGlabelledpositivecells（/mm2）TUBB3positivcells（/mm2）0shamshamWTKOWTKOAqp9Gapdh2,0001,000・網膜切片免疫染色0shamshamWTKO4,000KOshamWTshamGCLIPLGCLIPL3,0002,0001,000図5Aqp9遺伝子欠損の網膜神経節細胞（retinalganglioncell：RGC）の生存への影響野生型（wildtype：WT）と比較して，欠損（knockout：KO）マウス網膜では，逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（reversetranscription-polymeraseCchainreaction：RT-PCR）で，Aqp9のメッセンジャーCRNA（messengerRNA：mRNA）の発現はほとんどなく〔対照のCglyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase（Gapdh）のCmRNA発現量は同等〕，WesternblotでCAQP9の蛋白発現もほぼ検出できない（対照のCb-Actin発現量は同等）．網膜切片のCAQP9とCRGCマーカーCRNACbindingCproteinCwithmultipleCslicing（RBPMS）との共免疫染色で，WTでは網膜神経節細胞層（ganglioncelllayer：GCL）において両者は共染色されるものが多いが，Aqp9KOではCAQP9は検出されないにもかかわらず，RBPMSは豊富に発現している．IPL，内網状層（innerplexiformlayer）．Merge,AQP9染色とCRBPMS染色の重ね合わせ．網膜伸展標本によるCAnti-tubulinb3（TUBB3）免疫染色でも，.uorogoldによる逆行性CRGC染色でも，WTとCAqp9KO間でCRGC密度に有意な差はみられなかった（n.s.：notsigni.cant）．（文献C59の図C2,4より許諾を得て一部改変転載）硝子体内注射を行うと，WTでは，RGC密度とCpSTR振幅はさらに減少ならびに低下したが，Aqp9KOマウスにおいては視神経挫滅との相加効果はみられなかった．また，両群とも視神経挫滅を行わず，4-CIN硝子体注射のみ行っても，未処置に比して，RGC密度もpSTR振幅も変わらなかった（図6）59）．これらのことは以下のことを意味する．①CAQP9ないしCMCT2単独の発現低下だけではCRGCの生存や機能に影響を与えない．②しかし，AQP9の遺伝子が欠落していると，視神経ストレスに対するCRGCの死と機能低下が加速する．③CAQP9とCMCT2の発現が同時に抑制されると，視神経ストレスがCRGCの生存や機能維持に及ぼす影響は一層甚大になる．すなわち，ANLSを司るCAQP9とCMCTは相補的に働いているので，一方の欠落では生理的にはほぼ正常と変わらないCRGC機能を維持できるが，病的環境下ではRGC機能は低下し，両者が同時に阻害されると，その低下は加速され，大量のCRGC死を招く．これはどのような機序で生じるのであろうか．C2.RGCの機能と生存維持におけるAQP9とMCTの相互作用チャネルとCSLC輸送体は，ともに細胞内外の濃度勾配に応じて受動的に基質を輸送する点では類似した輸送様式をもつが，前者が内部の全開した孔（ポア）を通じて抵抗なく基質を通過させるのに対し，後者は基質結合後，その構造を反転変化させなければ，基質を細胞内（または外）へ移送できない61）．したがって，非常に速いチャネルの基質輸送に比し，輸送体の輸送速度はC100倍遅い．類似の役割を担うチャンネルや輸送体ならびにそれらの関連蛋白は細胞膜に集簇して，内部環境条件に応じて，適宜，役割分担をしている．こうした集合体のことをCtransportsormeとよび62），AQP蛋白が形成するさまざまな分子との集合体のことを特別にCAQPCinter-actomeとよぶ研究者もいる63）．したがって，RGCの生網膜伸展標本TUBB免疫染色暗所視閾値電位（pSTR）WTKO＊＊＊＊＊＊＊＊ONC＋4-CINTUBB3陽性細胞（/mm2）3,000＊2,000＊1,000n.s.n.s.0WTKOWTKOWTKOONC－－＋＋＋＋4-CIN＋＋VehVeh＋＋＊，p＜0.05；＊＊，p＜0.01図6視神経挫滅（opticnervecrush：ONC）とMCT2阻害薬a-cyano-4-hydroxycinnamate（4-CIN）ないし基材（vehicle：Veh）硝子体注射が野生型（WT）とAqp9ノックアウト（KO）マウスの網膜神経節細胞（RGC）密度と機能に及ぼす影響網膜伸展標本のCTUBB3免疫染色によるCRGC密度計測では，4-CIN投与単独では，WTでもCKOでもCRGC密度影響を及ぼさない．ONCにより，WTもCKOも有意なCRGC密度減少をきたすが，KOのほうが有意にCWTよりもその減少程度は大きい．ONCとC4-CIN投与を組み合わせると，WTではCONC単独よりもCRGC密度はさらに有意に減少するが，KOはCONC単独時と比べて差はない．網膜電図の一つである暗所視閾値電位の陽性波（positivescotopicthresholdresponse：pSTR）によりCRGCの機能を評価すると，4-CIN投与単独では，WTもCKOもCVeh投与に比し，pSTR振幅は変わらない．ONCにより，WTもCKOもCpSTR振幅は有意に低下するが，低下量は後者がより有意に大きい．ONCにC4-CIN投与を組み合わせると，WTではCpSTR振幅はさらに有意に低下するが，KOでは振幅のさらなる低下はみられない．右下の紫四角の挿入図は通常の強刺激光による網膜電図である．波形の色はCSTR記録時の処置条件と対応している．a：Veh投与．Cb：ONC．Cc：4-CIN投与．Cd：ONC＋4-CIN投与でCSTR記録と同じ．統計解析はCANOVAとCBonferronitestによる（n.s.：notsigni.cant）．（文献C59の図C4.6より許諾を得て一部改変転載）存に乳酸が重要な役割を担っているのであれば，生体でその一方で，AQP9発現は一定程度残っているにもかかはCAQP9単独ではなく，MCTとCtransportsomeを形成わらず，MCT1ないしC4とCAQP9の共沈降は極端に低し，協調して，その輸送を司っている可能性がある．下していた．すなわち，視神経挫滅というストレスは，そこで，筆者らは，AQP9とCMCT1，2，4の共免疫AQP9とCMCT1ないしC4の物理的結合を解離させてし染色ならびにCAQP9の免疫沈降を行った．免疫沈降とまった59）．このため，ANLS機能は減弱し，RGC密度は，網膜抽出液にCAQP9への抗体を混ぜることで，抗は低下し，pSTR振幅も減弱したのであろう．しかし，原であるCAQP9との免疫複合体を作らせたのち，特殊AQP9とCMCT2の結合は維持されていたので，その影なビーズにその免疫複合体を吸着させることで，AQP9響はある程度緩和されていた（図7）．その状況でとCAQP9抗体との複合体のみならず，生体内でCAQP9MCT2阻害薬C4-CINが投与されると，残されたCMCT2と物理的に結合している蛋白を芋づる式に絡め落とす方の機能も失われ，WTではさらなるCRGCの機能低下と法である．その後に，MCT1，2，4の抗体でCWestern死が生じたものと思われる．Aqp9KOマウスでCOCNblotすることで，AQP9と相互作用（結合）しているとC4-CINの相加効果がなかったのは，そもそもこのマMCT1，2，4があるかどうかを検出した．その結果，生ウスではCAQP9が欠落し，MCT2がCAQP9とCtrans-理的なCWTマウス網膜の神経節細胞層でCAQP9はportsorme（QP9interactome）を形成できていなかったMCT1,2,4のいずれとも共発現していた（図7）．また，ため，視神経挫滅単独でも，両者が失われたのと同じ程網膜の免疫沈降で，MCT1，2，4はすべてCAQP9と共度のCRGC機能低下と死が生じていたのだと推察され沈降した．これに対して，視神経挫滅を行ったマウス網る59）．膜の免疫沈降では，AQP9発現が低下していたにもかか前述したとおり，MCT2は神経特異的CMCTであり，わらず，MCT2とCAQP9との共沈降は維持されていた．神経細胞の生存にとくに重要な役割を担っていることが4-CINONC＋Veh網膜切片免疫染色WesternblottingAQP9MCT1mergeGCLIPLAQP9MCT2mergeGCLIPLIPLGCLWBAQP9IPkDaWTshamWTONCMCT4MCT2MCT1GCLIPLAQP9MCT4mergeGCLIPLGCLIPL図7Aquaporin（AQP）9とmonocarboxylatetransporter（MCT）の網膜における共発現と視神経挫滅（ONC）の影響網膜薄切切片と免疫染色で，AQP9とCMCT1,2,4は野生型（WT）マウスの網膜神経節細胞層（GCL）で共発現している．Aqp9ノックアウト（KO）マウスではCAQP9の発現はみられないが，MCT1,2,4は発現している．IPL，内網状層．Sham，視神経暴露のみでONCを行わなかった対照．Westernblotting（WB）でCWTの網膜のCAQP9を定量すると，sham群に比し，ONC群ではCAQP9の発現は低下している．内部対照のCb-actinは発現は両者に差はない．AQP9による免疫沈降物（immunoprecipitation：IP）のCWBを行うと，sham群ではCMCT1,2,4のいずれもCAQP9との豊富な共沈降がみられたが，ONC群では，MCT1とC4の共沈降発現は大幅に低下している．一方，MCT2の共沈降量はCsham群と同程度を維持している．（文献C59の図C3より許諾を得て一部改変転載）知られている．Harun-Or-Rashidらは，DAB/2J緑内障自然発症マウスでCMct2をノックアウトすると，視覚誘発電位の低下と網膜のCATP産生が減弱するのに対して，Mct2を過剰発現すると，対照であるCD2Gマウスと変わらぬCRGC密度と軸索数を維持できることを報告している64）．先に述べたモデルは視神経挫滅であったが，最近，筆者らは，マウス前房にマイクロビーズを注入して線維柱帯を閉塞させた高眼圧モデルでも同様の検討を行った（図8）65）．その結果，既報と合致して，慢性高眼圧はRGC密度，RGCのCAQP9発現量，網膜のCAQP9の総量を低下させるのみならず，網膜のCAQP9免疫沈降物内の，MCT1量を低下させ，MCT2量を増加させていた．免疫沈降物内のCMCT4量は変わらなかった（図8）65）．高眼圧によりCAQP9発現量そのものは減っていたので，AQP9に結合するCMCT2は大幅に増量し，MCT4も増加していたと考えられる．すなわち，高眼圧を含むストレスに易反応性のCAQP9発現低下を代償して，グリア細胞のCMCT4とCRGCのCMCT2の発現は上昇し，ANLSを維持しようとする生体反応が生じている可能性がある（図2,9）65）．以上を整理する．①CANLSを司るチャネルCAQP9と輸送体CMCT1，2，4は網膜においてCtransportsomeを形成し，RGCや視神経へのストレスはその形成を妨げる．②CRGCの生存と機能維持にはとりわけCAQP9とCMCT2の協調が重要である．③CANLS障害はエネルギー基質である乳酸利用効率が落ちるのみならず，活性酸素産生によるCRGC死を誘導する．Microbeads注入の写真と眼圧変化WesternblottingAirMicrobeadsWTKOWTKOAQP932kDab-actin42kDaIPAQP9眼圧（mmHg）302520151050AirMicrobeadsAQP9MCT1MCT2＊，p＜0.01，混合効果モデルMCT4Preday1day3day7day10day14day17day21day24day28WTABWTMB32kDa46kDa40kDa49kDa図8磁性microbeads前房内注射による高眼圧モデルの眼圧推移とAQP9とMCT共発現への影響Microbeads注入（）眼に磁石（.）を近づけるとCmicrobeadsは隅角を閉塞する．対照の空気注入（Air）に比し，microbeads注入眼ではC7日以降C28日まで有意な眼圧上昇を示す．Westernblottingでは，野生型（WT）はCAir群に比し，microbeads注入群ではCAQP9発現が低下している．Aqp9ノックアウト（KO）マウスではCair,microbeadsいかんにかかわらず，AQP9発現はほぼみられない．内部対照のCb-actinの発現量はいずれも同等である．WT網膜におけるCAQP9の免疫沈降物（IP）のCwesternblottingでは，対照である気泡（airbubble：AB）注入群に比し，microbeads（MB）注入群で，AQP9沈降量は減少し，それに伴い，MCT1も共沈降量も減少しているが，MCT2はむしろ増加し，MCT4は差がみられない．（文献C65の図C1,5より一部改変転載）図9網膜神経節細胞（retinalganglioncells：RGCs）とアストロサイト間でのエネルギー基質の輸送シェーマ健常時には，RGCsは血管からのグルコース輸送体（glucosetransporter：GLUT）を介して取り込んだグルコースよりも，アストロサイトにより取り込まれたグルコースから変換された後，モノカルボン酸輸送体（monocarboxylatetransporter：MCT）とアクアポリン（aquaporin：AQP）9複合体を介して供給される乳酸（lactate）を，エネルギー基質として選好する．視神経挫滅（opticCnervecrush）あるいは高眼圧のようなCRGCsや視神経への過度なストレスによる病気時には，MCTとCAQP9の発現量が減少し，また，両者の複合体が乖離し，アストロサイトからCRGCsへの乳酸輸送シャトル（astrocyte-to-neuronlactateshuttle：ANLS）が障害される．代償機転として，RGCsのCGLUT発現が上昇するとともに，網膜内のグルコース量が増加する．（文献C59の図C9より許諾を得て転載）IIIANLS障害時の代償的グルコース過剰依存とその帰結としての網膜内インスリン抵抗性増大とグルタミン酸濃度上昇1.視神経障害時のGLUT発現上昇と網膜内グルコースとグルタミン酸濃度上昇生体にはCresilienceがあり，多少のストレスに対しては代償機転が働き，そのストレスを克服しようとする．とくに，そのストレスが生体の生存に直結するような危機的なものであった場合，二重三重の代償経路を準備している（フェールセーフ）．視神経に挫滅や高眼圧のような負荷がかかり，ANLSが正常の状態を維持できなくなるとどのような代償機転が生じるであろうか．先の視神経挫滅モデルで，筆者らは興味深い所見を見いだした．すなわち，WTに比し，Aqp9KOマウス網膜神経節細胞層のCGLUT1発現が上昇し，網膜におけるGLUT1総量が有意に増加していた．また，WTでは，視神経挫滅により，これらのCGLUT1発現は有意に上昇した（図10）59）．同様にCWTに比しCAqp9KOマウスでは，また未処置に比べ，どちらの群においても視神経挫滅により，網膜のCGLUT3量は有意に増加した（図10）．こうしたCGLUT1,3の増加に比例して，比色法で測定した網膜内のグルコース濃度は，WTに比し，Aqp9CKOマウスではC1.7倍程度有意に増加した59）．筆者らは，さらに，マイクロビーズ前房内投与高眼圧モデル網膜の代謝物をガスクロマトグラフィ/質量分析によるメタボローム解析で検討した66）．対照，眼圧上昇2週ならびにC4週の網膜において，内部標準に比し，倍以上の発現を示した代謝物を発現量の多い順に表示したものが図11である．対照においてもっとも高い発現量を示した代謝物は乳酸（正確にはイオン化されて検出されるCL-型Clacticacid）であった66）．非常に多数発現している代謝物のグループ化を主成分分析で行うと，対照，眼圧上昇C2週ならびにC4週で，それぞれ特徴的な集団を形成することがわかった66）（図12）．階層化クラスター解析で，対照からの変化の程度で区分すると，個体間でばらつきはあるものの，群としてみた場合，高眼圧期間の延長につれ，もっとも量が増加した代謝物がグルタミン酸（L-型Cglutamicacid）で，2番目に増加したものがグルコースであった66）（図13）．乳酸，グルコース，グルタミン酸に注目して分散分析を行うと，乳酸は一貫して高濃度を維持し，群間差はなかったのに対し，グルコースとグルタミン酸は高眼圧期間が延長するほど上昇し，4週時点では対照に比し，それぞれ，おおよそC7倍とC2.5倍に増加していた（図14）66）．メタボローム解析を用いた既報によれば，網膜内グルコースは，対照に比し，視神経挫滅C2週後では約C3倍67），眼圧上昇期のDBA/2Jマウスでは約C50倍に上昇しており68），今回の筆者の結果と一致する．すなわち，視神経に負荷がかかると網膜内ではグルコース濃度が上昇するようである．これは何を意味するのであろうか．生理的には，脳実質グルコース濃度は血糖の半分以下に厳格に調節されていることが知られている69）．血糖が上昇すると，正常な脳内代謝レベルを維持するために，脳でのグルコース取り込みは有意に低下する69）．そして，グルコースを生理的濃度以上に上昇させると，脳実質内のグルタミン酸濃度も倍程度に上昇する70）．グルタミン酸は過剰になれば興奮性毒性により神経細胞死を誘導することは有名である71,72）．また，救急医療の世界では，外傷性脳障害時の高血糖や脳内高グルコース濃度は死亡率を上げることが知られている73,74）．その原因として，高血糖は，障害脳領域の酸性化，グルコース・ナトリウム交換の増加，ミトコンドリア断片化の増加，炎症反応の増加，最終糖化物（advancedCglycationCend-products：GEs）の形成増加，グルコースが誘導するROS過剰産生，血管内皮細胞でのCproteinkinaseC活性化などを引き起こすからと考えられている75,76）．これらの要因は，本総説冒頭で述べた，GONの暴露因子や潜在機序と同一である．裏を返せば，ストレス環境下に置かれた脳組織（これはCRGCも含む）ではグルコースへの過剰依存が生じ，結果として糖毒性を招来するといえる．C2.非生理的糖濃度環境下における中枢神経系インスリン抵抗性とその意義このような直接的な糖毒性に加え，脳や網膜における高グルコース状態は，インスリン抵抗性を引き起こし，これが間接的に神経細胞死に関連することも知られている77,78）．インスリンは膵臓Cb細胞で産生されるホルモンとして末梢組織の糖取り込みを促すだけでなく，実は網膜局所でも産生され，神経栄養因子としても作用している可能性が示唆されている79）．インスリンが細胞膜に局在するインスリン受容体に結合すると，インスリン受容体が自己リン酸化され，これが合図となって，細胞内の網膜切片における免疫染色WesternblottingGLUT1GLUT1/DAPIGLUT3GLUT3/DAPIkDaWTKOWTKOshamshamONCONCGCLIPLINLOPLONLPRLWTshamGLUT155.GLUT354.GCLIPLINLOPLONLPRLGCLKOshamb-Actin42.IPLWTONCINLOPLONLPRLGCLONLPRL図10視神経挫滅（ONC）における網膜グルコース輸送体（glucosetransporter：GLUT）の発現変化網膜切片における免疫染色でCGLUT1はおもに網膜神経節細胞層（GCL）に，GLUT3はCGCL，内網状層（IPL），外網状層（outerplexiformlayer：OPL），光受容体層（photoreceptorlayer：PRL）に発現している．GLUT1発現は野生型（WT）のCsham群に比し，視神経挫滅（ONC）群ならびにCAqp9ノックアウト（KP）群，KO＋ONC群で増加している．GLUT3は，sham群はCWTとKO群間で発現に差はないが，ONC群はCsham群に比し，GCLとCIPLを中心に発現が亢進している．INL，内顆粒層（innerCnuclearlayer），外顆粒層（outerCnuclearlayer：ONL）．Westernblottingでも同様な変化がみられる．内部標準であるCb-actinの発現量はどの群でも差はない．＊：p＜0.01（ANOVAとCBonferronitest）．（文献C59の図C7より許諾を得て一部改変して転載）IPLINLOPLKOONCさまざまなセカンドメッセンジャーを連鎖的に活性化し，最終的に多くの遺伝子発現を制御する77,79.82）．それらの細胞内情報伝達物質の一つにCAktがある．Aktは上流のシグナルの指令を受けてリン酸化されると，下流分子の活性を制御することで神経保護的に働く．筆者はペンシルバニア州立大学留学中に，網膜のインスリン受容体は，末梢組織に比較して，血中インスリン濃度に依存せず，定常的にリン酸化されていること81），培養網膜神経細胞（R28細胞）において，通常のグルコース濃度（5mM）培養条件下ではインスリン刺激によりCAktリン酸化が生じ，血清除去誘導アポトーシスが抑制されるのに対して，高濃度グルコース培養（20mM）条件下では，このCAktリン酸化が減弱し，結果，アポトーシスが増加することを報告した（図15）82,83）．末梢組織では高血糖はインスリンの糖取り込み作用を減弱させ，この現象をインスリン抵抗性とよぶ．網膜における高グルコース濃度環境がCAktを介したインスリンの神経保護的作用を減弱させる現象は，いわば網膜におけるインスリン抵抗性の増大である可能性を筆者らは初めて提唱した77,83）．実は，中枢神経系においてインスリン抵抗性が病態に深く関与していることは以前から指摘されていた．その代表がCAlzheimer病で，脳特異的インスリン受容体CKOマウスでは，Alzheimer病の原因分子の一つとみなされているリン酸化CTauが蓄積するとともに，それに反比例するように，リン酸化CAktの発現低下がみられている84）．また，起因物質の一つ，アミロイド前駆蛋白がインスリン受容体に結合することで，シナプス毒性を生じ，酸化ストレス，ミトコンドリア断片化，カルシウム濃度亢進，Tauリン酸化，軸索輸送低下，アストロサイト活性化などイベントを惹起するという知見が集積されている78）．すなわち，糖の直接毒性のみならず，高糖濃度環境が誘導するインスリン抵抗性が，こうしたさまざまな病理的変化をもたらすと考えられるようになっ100.0080.0060.0040.0020.000.00図11対照と高眼圧モデル網膜における代謝物発現プロファイル比較内部標準であるシナピン酸に対する相対比がC2.0以上の発現を示す代謝物の発現量中央値を，対照群の発現量の高いものから順にグラフ化している．CNT：気泡注入眼群．2W：microbeads注入後C2週眼群．4W：4週眼群．（文献C66の図C3より許諾を得て転載）Principalcomponent1（12％）1050－5－10－20－100102030Principalcomponent1（66.4％）図12メタボローム解析の主成分分析による二次元プロット赤丸と楕円，気泡注入対照眼網膜．緑丸と楕円，microbeads注入後C2週眼群．青丸と楕円，同C4週眼群．丸は各個体，楕円は各群のC95％信頼区間を示す．（文献C66の図C4より許諾を得て転載）た．これらを踏まえ，近年，Alzheimer病は，全身の糖尿病とは独立した脳特異的な糖尿病，すなわち「3型糖尿病」であるという概念が提唱されている78,85）．緑内障モデル動物の視神経乳頭にはアミロイド前駆蛋白が対照より多く沈着し86,87），また網膜，視神経，上丘のリン酸化CTauの沈着が亢進していることが報告されている88）．加えてインスリン抵抗性は，Aktリン酸化の低下を介して，RGCアポトーシス，ミクログリア活性化，アストロサイトにおけるグリコーゲン産生低下，血管内皮細胞の一酸化窒素合成酵素発現低下などを引き起こし，GONに矛盾しない病態を誘導することが知られるようになった80）．こうした知見集積から，DadaはGONは視覚経路に限局した「4型糖尿病」であるとの仮説を提唱している31,89）．以上を整理する．①視神経に負荷がかかり，ANLS機構が障害を受けると，代償的に網膜内のグルコース輸送体発現が上昇する．②視神経ストレス環境下では，網膜内グルコースとグルタミン酸濃度が増加し，インスリン抵抗性が惹起される．aCNT2W4WbCNT2W4W2110.500－1－0.5－2－14W34W24W12W32W22W1CNT4CNT3CNT2CNT1図13階層化クラスター解析で示されるトップ25発現量を示す網膜代謝物の群間発現量比較a：個体別解析結果．b：群平均解析結果．CNT：気泡注入眼群．2W：icrobeads注入後C2週眼群．4W：同C4週眼群．（文献C66の図C5より許諾を得て転載）C9014080120L-GlutamicacidL-Lacticacid70D-Glucose100608050406030404020202010000CNT2W4WCNT2W4WCNT2W4W図14網膜内L-Lacticacid,D-GlucoseならびにL-Glutamicacidの相対比の箱ひげ図CNT：気泡注入眼群．2W：microbeads注入後C2週眼群．4W：同C4週眼群．＊：p＜0.05（one-wayANUJA,Tukey-Kramertest）．（n.s.：notsigni.cant）（文献C66の図C7より許諾を得て一転載）③CAlzheimer病の病態とのアナロジーから，GONは視覚経路限局性のC4型糖尿病という概念が提唱されていCIV広義原発開放隅角緑内障（primaryopen-る．Cangleglaucoma：POAG）におけるallostasisと「全身的」4型糖尿病としてのGON1.POAG患者と白内障患者の血清・房水乳酸濃度の比較これまでの議論で，GONは視覚経路に限局した糖尿a［Glucose］20mM5mMCleavedCleavedHoechstHoechstcaspase-3caspase-3（－）血清（－）血清（＋）insulinbInsulin－－＋＋［Glucose,mM］520520Phospho-AktAkt図15培地内グルコース濃度（［Glucose］）による，R28細胞におけるインスリンの細胞保護とAktリン酸化に及ぼす影響a：血清除去による細胞死誘導とインスリン添加ならびに培地内グルコース濃度の影響．Hoechst核染色と活性型カスパーゼC3（cleavedcaspase3）免疫染色によって評価している．血清除去時，核染色で核の凝集（pyknosis）の数と活性型カスパーゼC3の発現が多いが，5CmM（生理的）グルコース培養条件下では，インスリン添加により，その数は大きく減少する．一方で，20CmMの高濃度グルコース培養条件下では，インスリン添加効果が相殺される．バーは50Cμmを示す．Cb：Aktとリン酸化CAkt（phospho-Akt）によるCWesternblotting．トータルのCAkt量はどの条件でも変わらない．インスリン無添加ではリン酸化CAktの発現はみられない．インスリン添加により，リン酸化CAkt発現がみられるが，5CmMグルコース培養条件下に比べ，20CmMグルコース培養条件下では，リン酸化の程度は減弱している．病である可能性が提唱されていることを述べた．この仮説を認めるには二つの反論に答えなければならないだろう．一つ目の反論は，GONは「視覚経路に限局した」糖尿病なのかという点である．局所的な糖尿病の定義がない現状，この問いに直接答えることは不可能であろう．しかし，筆者自身は，ALNSの機能不全が網膜内の糖代謝障害とインスリン抵抗性を誘発しているという立場を取っているので，この問いは次のように言い換えることで，是非を問えると考える．すなわち，GONにおいてCALNS機能不全による乳酸代謝の恒常性の破綻が存在するのか．そして，存在するならば，それは眼局所に限局するのか，それとも全身的に存在するのか．こ（文献C83の図C1,7より許諾を得て改変転載）の問いを検討するために，筆者らは糖尿病のない，50歳以上の白内障患者と広義CPOAG患者，それぞれC64名ずつの血清と房水の乳酸濃度を比較する多機関共同研究を実施した66）．サンプルサイズはCPOAGやCNTG患者の血清や房水乳酸濃度を検討した既報をもとに，白内障患者に比し，POAGでは血清ないし房水のいずれかで有意な乳酸値の相違があることを，両側C2.5％有意水準とC80％の検出力で立証するのに必要な眼数として各群C60例を設定のうえ，脱落例を加味して登録予定を当初C70例ずつとした．しかし，各群C64例収集時点で，予定のデータ収集が行えたため，登録を終了した．この際，全身の糖尿病表1原発開放隅角緑内障（primaryopen-angle-glaucoma：POAG）患者と対照の白内障患者の血清・房水乳酸濃度比較研究の患者背景対照（n＝64）POAG（n＝64）CMWT最小最大中央値CIQR最小最大中央値CIQRp値年齢，歳C身長（m）C体重（kg）CBodymassindexC収縮期血圧（mmHg）C拡張期血圧（mmHg）C平均血圧（mmHg）C眼灌流圧（mmHg）C経皮的酸素飽和度（%）C随時血糖（mg/dCl）ClogMARC等価球面度数（diopter）C中心角膜厚（Cμm）C眼圧（mmHg）C運動回数/週C食事採血間隔（min）C52C1.46C34C15.5C101C46C70C29.3C96C70C0.00C.16.88C452C10C0C120C84C72.51.78C1.6090C55.033.1C22.2174C134.0103C77.5127C95.378.9C50.3100C99.0153C94.51.00C0.223.38C.1.88C645C550.020C14.07C1.5855C27066.8.C77.0C1.53.C1.69C49.8.C65.0C20.4.C23.6C118.0.C148.5C66.0.C86.3C85.4.C105.8C42.6.C56.5C98.0.C100C88.8.C106.0C0.15.C0.30C.4.66.C0.66C521.5.C580.0C13.0.C15.0C0.2C.5C220.C312C50C1.40C32.5C12.7C89C56C68C32C95C74C.0.18C.19.88C448C10C0C60C86C70.064.0.C74.0C1.80C1.631.57.C1.68C96.4C58.648.8.C66.1C32.8C22.019.9.C23.8C168C134.5120.0.C147.0C114C78.571.8.C86.5C132C96.289.6.C104.8C68C47.843.3.C52.9C100C98.097.8.C99.0C160C10094.C110C0.82C0.100.00.C0.222.75C.4.13C.7.56.C.1.41C638C525.0496.0.C550.335C16.014.0.C20.07C1.00.0.C4.1C937C225174.C280C0.150.250.73C0.660.950.180.420.180.0010.07C＜C0.0010.007＜C0.001＜C0.0010.650.01MWT：Mann.WhitneyUtest．IQR：四分位範囲．運藤回数/週：発汗を伴うC30分以上の運動の週あたり回数．（文献C66の表C1より許諾を得て改変転載）合併の可能性を除くため，随時血糖C200Cmg/dl超える患者は解析から除外した．また，乳酸はさまざまな基礎疾患や運動などにより変動するため，次のような除外基準を設けて患者登録を行った．①他の眼疾患，内眼手術歴，脳卒中，心臓発作の既往がない．②糖尿病，高脂血症，自己免疫疾患，癌の薬物治療を受けていない．③少なくとも過去C1年以内の喫煙歴がない．患者背景を表1に示す．年齢，性別，血圧，眼灌流圧，随時血糖，週あたり運動日数は両群間で差はなかった．一方，POAG患者は白内障患者に比し，有意に経皮的酸素飽和度が低く，矯正視力はよく，等価球面度数はより近視，中心角膜厚は薄く，眼圧は高かった．血清乳酸の中央値は，白内障患者でC7.3Cmg/dl（0.82CmM），POAG患者でC7.2mg/dl（0.80mM）で，両群間に有意差はなかった（Mann-WhitneyUtest,p＝0.63）．また，房水乳酸の中央値は，それぞれ，53.0Cmg/dl（5.91CmM）とC52.4Cmg/dl（5.87CmM）で，やはり両者に有意差はなかった（p＝0.80）66）．Vohraら90）は，白内障患者のほうがCNTG患者よりも安静時血清乳酸値が有意に高いと報告したが，サンプル数はそれぞれ，11人とC12人と少ない．Bouchemiら91）は，逆に，白内障患者よりもCPOAG患者のほうが，血清（それぞれ平均C1.74CmMvs2.55mM）と房水（それぞれC4.71CmMCvs5.81CmM）ともに乳酸値が高いと報告している．彼らの報告では，白内障患者はC114名で，POAG患者はC100名であるが，サンプルサイズ設定根拠がなく，また登録基準の記載もない．安静時の生理的乳酸濃度はC0.33.1.67CmMであることが知られているので，Bouchemiらの血清乳酸値は両群とも異常に高く，乳酸代謝に影響する全身疾患の混在や採血時前後の食事や運動の影響を受けている可能性がある．とはいうものの，房水のほうが血清よりも乳酸値が数倍高い点では，筆者らの報告とCBouchemiらの報告91）は一致している．房水乳酸は血中の乳酸より高いことは古くから知られている事実であり92,93），矛盾しない．逆に房水内のグルコース濃度は，前述した脳実質と同じく，血中の半分程度とされる93）．教科書には，角膜や水晶体でグルコースが消費され，その老廃物として乳酸が排出されるため，房水グルコース濃度は低く，乳酸濃度は高いと記載されている．しかし，濃度勾配依存的なMCTやCAQPは前眼部にも発現しているので，もし，乳酸が単なる老廃物であるならば，こうした輸送体・チャネルを介して乳酸は速やかに前房や眼内から全身循環へと排出されるであろう．高グルコースの毒性的側面ならびに乳酸のエネルギー基質や後述するようなシグナル伝達分子としての重要な生理的な役割を考えれば，房表2血清乳酸濃度と関連する因子を同定する単変量と多変量回帰分析結果単変量解析多変量解析Cb95%信頼区間p値Cb95%信頼区間p値年齢C.0.046C.0.077,C0.045C0.607C.0.034C.0.083,C0.060C0.744CBodymassindexC0.238C0.059,C0.363C0.007C0.256C0.061,C0.392C0.008経皮的酸素飽和度C0.043C.0.309,C0.512C0.626C0.081C.0.249,C0.627C0.394運動回数C0.024C.0.187,C0.245C0.791C0.035C.0.176,C0.262C0.696平均血圧C0.058C.0.027,C0.055C0.512C0.026C.0.036,C0.048C0.771等価球面度数C0.084C.0.055,C0.157C0.346C0.099C.0.067,C0.187C0.354食事採血間隔C.0.104C.0.205,C0.053C0.244C.0.145C.10.324,C1.051C0.109疾患C0.003C.1.032,C1.070C0.972C0.037C.0.920,C1.364C0.384運動回数：発汗を伴うC30分以上の運動の週あたり回数．疾患：白内障対原発開放隅角緑内障．（文献C66の表C3より許諾を得て改変転載）表3房水乳酸濃度と関連する因子を同定する単変量と多変量回帰分析結果単変量解析多変量解析Cb95%信頼区間p値Cb95%信頼区間p値年齢C0.214C0.049,C0.4480.015C0.177C.0.026,C0.437C0.081CBodymassindexC0.204C0.095,C1.1230.021C0.241C0.178,C1.259C0.010随時血糖C0.172C.0.001,C0.202C0.052C0.067C.0.065,C0.143C0.458経皮的酸素飽和度C.0.128C.2.367,C0.368C0.151C.0.024C.1.630,C1.248C0.793運動回数C0.05C.0.520,C0.932C0.575C0.051C.0.489,C0.913C0.551眼灌流圧C.0.110C.0.302,C0.069C0.216C.0.089C.0.279,C0.090C0.312等価球面度数C0.289C0.244,C0.928＜0.001C0.169C.0.075,C0.758C0.107疾患C0.003C.3.461,C3.592C0.971C0.036C.2.992,C4.420C0.704運動回数：発汗を伴うC30分以上の運動の週あたり回数．疾患：白内障対原発開放隅角緑内障．（文献C66の表C4より許諾を得て改変転載）水内の低糖・高乳酸濃度は，生理的条件として生体が合目的的に維持していると考えるべきである．好気的解糖の概念や乳酸の生体エネルギー学的意義が認知される以前の知識に基づいて書かれた教科書は，今後，大幅に改定されるべきであろう．C2.POAG患者における血清・房水乳酸濃度とbodymassindexとの有意な相関とallostasisさて，上述の研究で，筆者らは別の興味深い知見も得ている．すなわち，単変量ならびに多変量回帰分析において，血清ならびに房水の乳酸濃度は，POAG患者ではCbodymassindex（BMI）と有意な相関を示し，BMIが高値なほど乳酸濃度が高く，低値だと低かった（表2,3，図16）66）．これに対して，白内障患者ではそうした相関性はなく，BMIにかかわらず，乳酸値はほぼ一定のレンジ内に分布した（表2,3，図16）．近年の疫学研究でCBMIと緑内障に正の相関があるとする報告が増えている9.11,95）．つまり，太りすぎてもやせすぎても緑内障のリスクは高まるとされる96）．しかし，肥満ややせが緑内障に及ぼす影響のメカニズムはよくわかっていない10,95）．上述のとおり，乳酸は非常に重要なエネルギー基質であり，急性ストレスではそう簡単に濃度が変化することなく，眼内ではヒトでも高濃度で維持されている．すなわち恒常性が維持（ホメオスターシス）されている．したがって，白内障患者の安静時血清・房水中の乳酸がCBMIにかかわらず一定範囲に維持されているのは，白内障患者で乳酸ホメオスターシスが保たれていることを意味しているのであろう．近年，ホメオスターシスの延長線上の概念としてallostasisがあり，これは身体的，心理的，環境的ストレスに反応して，強力なエネルギー依存性の適合反応によって，安定性を維持しようとする生体反応であると考えられている97）．すなわちストレス負荷時に，アンバランスな生体反応でなんとか現状を乗り切ろうとしている状況といってもよいかもしれない．たとえるなら，大谷翔平選手が昨シーズン（2023年）投打二刀流で無理を重abmg/dlmg/dl1002220901880血清乳酸濃度161412房水乳酸濃度7010860506404230101520253035101520253035Bodymassindex（kg/m2）Bodymassindex（kg/m2）図16血清と房水中乳酸濃度とbodymassindex（BMI）の相関白丸と黒線，白内障患者．赤丸と赤破線，原発開放隅角緑内障（POAG）患者．Ca：血清乳酸濃度とCBMIの相関．白内障群，rs＝0.028,Cp＝0.827．POAG群，rCs＝0.376,Cp＝0.002.Cb：房水乳酸濃度とCBMIの相関．白内障群，rCs＝0.042,Cp＝0.745．POAG群，rCs＝0.333,Cp＝0.007．ね，肘にケガを負いながらなんとかプレーを継続しようとしていた状態である．POAG患者でCBMI依存性の乳酸濃度変動があることは，POAG患者は乳酸代謝の生理的なホメオスターシスが崩れ，allostaticな過重負荷状態に置かれていることを反映している．大谷選手が結局は途中リタイアしたのと同様，このような無理な生体反応の維持は長期に保てるものではなく，いずれ疲弊して機能停止や組織障害に至るであろう．さらに重要な点は，POAG患者のCBMI依存性乳酸変動が房水内のみならず血清にもみられたところにあり，これは乳酸代謝allostasisは眼局所のみならず全身に及んでいることを意味する．この点において，GONはCDadaらが提唱するような，「視覚経路に限局した」病態ではなく，「全身の」炭素化合物代謝障害を背景にもつ疾患というべきであろう．いずれにせよ，今回の知見はCBMIとCPOAGの関連を説明する機序の一つを示すものと考えられる66）．以上を整理する．①CPOAG患者と白内障患者で血清・房水の乳酸中央値に差はなかった．②房水乳酸濃度は血清乳酸濃度より数倍高く，眼内での乳酸の機能的重要性を示す．③血清・房水のいずれにおいても，白内障患者では房水濃度はCBMIにかかわらず，一定範囲に収まっていたが，POAG患者では両者に正の相関がみられた．（文献C66の図C1より許諾を得て改変転載）CVGONの遺伝素因とその研究課題1.GONにおけるゲノムワイド関連研究の進歩とmissingheritabilityGONがC4型糖尿病であるという仮説（「視覚経路に限局した」ものではなく，「全身的な」素因に基づくという意味においても）に対するもう一つの反論は，高眼圧や視神経挫滅のようなストレスによるCANLS障害や網膜グルコース・グルタミン酸濃度上昇ならびにこれらに誘発されるかもしれないインスリン抵抗性やCRGC死は，あくまでこうしたストレスによる結果であって，原因ではないのではないかという指摘であろう．ヒトの緑内障において生理学・生化学的な因果関係を示すのは難題である．この課題に解を与える有効な方法は，遺伝学的アプローチであろう．すなわち，糖や乳酸輸送・代謝にかかわる分子の発現を規定する遺伝的素因があり，NTG患者が対照と異なる遺伝的背景をもつことを示すことができれば，全身・局所の乳酸やグルコース代謝異常が緑内障を含む視神経ストレスの結果ではなく原因であるといえるであろう．遺伝素因を調べる方法で急速に普及しているのがゲノムワイド関連研究（genome-wideCassociationstudy：GWAS）ならびにこれを取り込んだメンデルランダム化（Mendelianrandomization：MR）法などである．GWASは，ヒトのゲノムの塩基配列を，一塩基多型（singleCnucleotidepolymorphism：SNP）という一種のマーカーを用いて，網羅的にパターン化する手法といってよいだろう．早い話がゲノムをバーコード化するようなものである．多数例の個体のゲノムバーコードを読み取ることで，ある疾患とゲノム情報パターンとの関連を見る．ただし，GWAS単独では因子間の相関は同定できても，因果関係は明らかにできない．一方で，MRは，SNPによるゲノム情報で個体を群分けして，ある疾患に寄与する因子を同定することで，その因子と疾患との因果関係を推論できる方法である．なぜなら，ゲノム情報はメンデルの法則によってランダムに分配されるので，それによって群分けされた個体間での臨床的因子の違いは，通常の観察研究で問題となる交絡の呪縛から解放されるからである．こうしたCGWASやCMR法でC2型糖尿病とCPOAGとの関連や因果関係が指摘されている11,98,99）．最新の大規模CGWASではCPOAGのリスクとなる遺伝子座位をC312カ所も同定され，家族内リスクのC14.1％を説明できるまでに至っている7）．しかし，これらの手法でC2型糖尿病とCPOAGとの関連が示されない報告もあり，決定打に欠けている．また，肝心のPOAGやCNTGと有意に関連する糖・乳酸代謝に関するSNPは同定されていない．これは糖・乳酸代謝関連遺伝子はCGONの原因ではないということを意味するのであろうか？実のところ，話はそれほど単純ではない．GONのような多因子疾患における遺伝要因には以前からCmissingCheritability（失われた遺伝率）の問題が指摘されている100）．上述のごとく膨大なサンプルを集めてC312ものリスク遺伝子座位を同定してもなお，家族内のリスクのC14.1％しか説明することはできない．MissingCheritabilityには多くの要素がかかわっている．一つにはCSNPはある種盲目的にゲノムのバーコード化を行っており，ある特定のSNPが患者群と対照群で異なっていたとしても，そこに機能的にどのような違いがあるかを知ることは非常にむずかしい．便宜上，とある「遺伝子座位」の名前が付けられているCSNPも，実際にその遺伝子の発現量や機能の影響を及ぼしているとは限らない．その近傍にある別の遺伝子の発現が関与している可能性がある．また，GWASのバーコードのバーとバーの間は空白であり，すべての遺伝子配列を決定しているわけではないので，歯の欠ける櫛のように，肝心の遺伝子のバリアントを見落としているかもしれない．2.GONにおける遺伝子遺伝子相互作用（epistasis）の可能性さらにいえば，一つの遺伝子多型ではなく複数の遺伝子多型の組合せで表現型が決定されている場合，従来のGWASやCMRのアプローチではそのような組み合わせの影響は不明である．このような遺伝子遺伝子相互作用のことをCepistasisとよぶ101）．すなわち，生体では，免疫沈降の項で述べたような，蛋白と蛋白が物理的に集簇してCtransportsomeを形成して機能を高めるだけでなく，異なる染色体上の遺伝子どうしが関連しあって特定の機能を調整すると考えられるようになっているのである．近年は一つのCSNPでは小さな効果しか出なくても，複数のCSNPを掛け合わせることでリスクが高まるかどうかを計算する手法としてCpolygenicriskscoreが注目を集めている102）．しかし，polygenicCriskscoreも，疾患と有意に関連するCSNPを選択して計算されている．個々には有意な関連がないCSNP同士であるにもかかわらず，それらが組み合わさることでリスクが高まるようなCepistasisの存在が指摘されているが，この点に関する研究は端緒についたばかりである103）．現在，再現性の検討中で，未発表データであるため，本稿では残念ながら詳細を明かせないが，GWAS戦略を取らず，GLUT，MCTやCAQP9を候補遺伝子としたSNP解析で，筆者らは対照に比し有意にCNTGのリスクを下げる遺伝子多型が存在することに加え，MCT2とAQP9の特定の遺伝子多型の組合せがあると有意にNTGのリスクを上げるCepistasisが存在する可能性を見出している．とくに後者は，個々の多型自体はCNTGと有意な関連はなかったため，GWASで釣り上げることはできなかったとも思われる．泥臭くはあるが，地道にさまざまな機能解析から演繹して遺伝要因を探索する候補遺伝子アプローチも病態解明には欠かせない手法であろう．以上を整理する．①CGWASならびにそこから派生する研究で説明できる緑内障の遺伝素因はC14％程度とされる．②CMissingCheritabilityの原因の一つに遺伝子遺伝子相互作用であるCepistasisがある．③CANLSやグルコース関連輸送体の遺伝子多型とそのepistasisがCNTG発症リスクに関与している可能性がある．VIFuturedirectionsこれまでのCGWASやCMRはあくまで患者自身のゲノムに焦点を当ててきた．しかし，ヒトは口腔内や腸内を代表として，さまざまな場所で自身を構成する細胞数より多い数の細菌により細菌叢を形成している．近年の研究で特定の口腔内・腸内細菌叢パターンが緑内障と関連していることが報告されている20,21）．それだけでなく，ヒト宿主の遺伝子の発現が（ANLS関連蛋白の遺伝子も含めて）こうした細菌叢の種類によって，あるいはその逆にも，影響を受けていることが知られつつある104）．こうした細菌叢組成や代謝物の変化はヒトの免疫や炎症，心血管や認知機能疾患とも密接につながっている105）．とりわけ善玉腸内細菌として知られる乳酸菌（ならびに産生する乳酸）の減少は認知症と有意な関連を示すことが報告されている106）．これからはヒト宿主のみならず，こうした細菌叢の構成や代謝物との相互作用とGONの関連を探っていく必要があるであろう．このような探索は，緑内障の遺伝リスクが親子間よりもむしろ兄弟間でのほうが高い理由を解明できるかもしれない（すなわち，共有する食事・運動習慣やストレス環境が口腔内・腸内細菌叢に類似の影響を及ぼすことが兄弟間でのCGONの発症リスク増大に関与しているかもしれない）．また，本稿では乳酸のエネルギー基質としての側面に絞って解説してきた．しかし，実は乳酸は，MCTやAQP9を介して，細胞内外を通過し，細胞のエネルギー基質になるばかりでなく，GPR81ないしChydrocarboxC-ylicCacidCreceptor1（HCAR1）という受容体に結合し，細胞内のセカンドメッセンジャーを賦活化させる情報伝達分子の働きがあることも知られている46,107,108）．乳酸のCGPR81を介した細胞内情報伝達経路とCRGCの機能や生存についても調べる必要がある109）．加えて，緑内障を含むストレス下にある中枢神経変性疾患ではミクログリアが活性化され，障害された神経組織のリモデリングに働く一方で，炎症を増悪させる．この際，本来神経に輸送されるべき乳酸がミクログリアへ輸送されるCastrocyte-to-microgliaClactateCshuttle（AMLS）が活発化するとされる41,97）．GONとCAMLSの関係解明も急務の課題であろう．さらに乳酸代謝への介入がCGONの治療戦略となる可能性についても検討すべきであろう．腸内細菌によって産生された乳酸が外因性に血中に取り込まれるだけでなく，筋肉や肝臓の糖代謝過程で内因性に産生された乳酸も血中に放出される．脳の神経細胞は，アストロサイトから供給される乳酸のみならず，血液中を循環する乳酸も直接取り込んでエネルギー基質に用いたり，シグナル分子として刺激を受けたりしている32,34,36,41）．救急医療の現場では，脳挫傷の患者に高濃度の乳酸を投与することで脳浮腫を軽減させる効果が知られている110,111）．実験的には高濃度の乳酸投与が脳虚血モデルでの認知機能を亢進させる112.114）．筆者らは，視神経挫滅マウスに腹腔内乳酸投与を行うことで，RGCの機能と生存を部分的に改善できるとともに，ミクログリア活性も抑制できることを見いだしている（未発表データ）．とはいえ，現実問題としてヒト緑内障患者で高濃度の乳酸を連日投与することはできない．しかし，これに代替する介入方法の可能性がある．実は複数の大規模観察研究やCMRで，長らく日常臨床で使用されているビグアノイド系経口糖尿病治療薬のメトホルミンを内服しているC2型糖尿病患者のCPOAG発症率は，内服していない患者に比し，有意に低いことが報告されている115.117）．それ以外の糖尿病治療薬ではそのような効果はないとされる．近年，メトホルミンは血糖降下作用に加えて，心血管イベントの発症低減，認知機能の改善，腫瘍縮小効果など多面的な作用を有することで，他分野でも注目を集めている118,119）．メトホルミンは肝臓での糖新生を抑制することが主要な薬効である120）が，糖新生は解糖系の逆であるので，その抑制は結果的に乳酸を増大させることになる．よってメトホルミンのこうした多面的な作用は血中乳酸放出によるかもしれない．さらに，メトホルミンは腸内細菌叢の組成や代謝も調整することが知られており121,122），その結果，腸内細菌叢での乳酸産生促進が，上記の宿主での多面的作用に貢献しているのかもしれない．筆者らは，メトホルミン内服が，こうした乳酸代謝の賦活化によりCGONの進行を抑制できるか否かを，介入研究（特定臨床研究）で検討する予定である．CVIIまとめGON発症にはさまざまな暴露因子と潜在機序が関与するが，こうした多様な背景因子とCGONの関連を一元的に説明することはこれまで困難であった．ANLSと乳酸輸送のCRGC生存と機能維持における重要性，ならびにその分子機構の理解が進み，潜在的なそして遺伝的な糖・乳酸輸送障害がCGONの結果であるだけでなく，原因でもある可能性が示されつつある．Alzheimer病が3型糖尿病である可能性を踏まえ，本稿ではCGONは全身的・眼局所的な，耐糖能異常を伴わない，4型糖尿病である可能性について概説した．この仮説は，GON，とくにCNTGにおけるCGONの病態理解を容易にするだけではなく，drug-repositioningによる，医療経済上持続可能な治療戦略の礎となる可能性を秘めている．多くの研究者がこの仮説に興味をもち，その真贋を検討することが，緑内障患者のCQOLの維持と向上に資すると信じ，この稿を終える．謝辞：今回，伝統と名誉ある須田記念講演を担当する機会を与えていただいた，第C34回日本緑内障学会会長中野匡先生，日本緑内障学会理事長相原一先生，ならびに日本緑内障学会理事・評議員各位に感謝いたします．本研究は多くの研究者のご協力があって遂行することができました．グレース眼科クリニックの内藤知子先生，三木貴子先生，島根大学の谷戸正樹先生，河野通大先生，杉原一暢先生，広島大学の木内良明先生，廣岡一行先生，尾上弘光先生にはCPOAGと白内障患者の血清・房水乳酸に関する観察研究において多大なるご尽力をいただきました．この場を借りて篤く感謝いたします．メタボローム解析は，神戸大学分子疫学分野篠原正和先生に一からご指導をいただきました．横浜市立大学目黒明先生にはCNTGの遺伝解析につき全面的なご指導とご協力をいただきましたこと深謝しますとともに，本稿では投稿準備中のため詳細を記載することができませんでしたことをお詫び申し上げます．筆者に網膜インスリン抵抗性の発想を与えてくださった留学先のボス，ペンシルバニア州立大学（現ミシガン大学CKelloggCEyeCenterの）ThomasCW.Gardner教授からは，学問のみならず指導者としてのあり方をも教えていただきました．前田眼科クリニックの前田秀高先生にはマウスERGの記録のノウハウを本当に一から教えていただいたうえに，臨床研究の患者登録にも多大なご尽力をいただきました．神戸大学講師の楠原仙太郎先生，かなもり眼科クリニックの金森章泰先生，栗本眼科クリニックの栗本拓治先生には本研究の骨格をなす基礎研究の立ち上げ，大学院の指導，臨床研究の遂行，研究内容のCdisC-cussionにおいて本当にお世話になりました．神戸大学助教の三木明子先生と盛崇太朗先生，あさぎり病院の明石梓先生，神戸海星病院の村井祐輔先生，大学院生の曽谷尭之先生，荒井実奈先生，槃木悠人先生，実験室秘書の北村萌様は基礎研究の実働部隊として献身的に本研究を行ってくれました．神戸大学准教授中西裕子先生，助教の坂本麻里先生と上田香織先生，大学院生の高野史生先生ならびに他のスタッフ，視能訓練士の皆様にはこの研究ならびにその背景にある多くの実地臨床と臨床研究で全面的な協力・支援をしてくれました．それ以外にも，関連する筆者の評議員指名講演での研究に携わってくれた多くの研究者がいますが，そちらの総説の謝辞と重複するため，ここでは割愛させていただきます．留学からの帰国後，筆者に自由に研究を行う環境を与えてくださった名誉教授の根木昭先生に改めて感謝申し上げます．最後に，神戸大学に緑内障学を導入し，皆が「眼圧」にしか注目していなかった時期から，緑内障が「視神経症」であるとの立場から研究を展開し，筆者がその背中を追った，神戸大学元助教授故溝上國義先生のご霊前に謹んでこの総説を捧げます．文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン改訂委員会．緑内障診療ガイドライン第C5版．日眼会誌126：85-177,C20222）JayaramH,KolkoM,FriedmanDSetal：Glaucoma：nowandbeyond.LancetC402：1788-1801,C20233）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：Theprevalenceofpri-maryCopen-angleCglaucomaCinJapanese：theCTajimiCStudy.OphthalmologyC111：1641-1648,C20044）YamamotoS,SawaguchiS,IwaseAetal：Primaryopen-angleglaucomainapopulationassociatedwithhighprev-alenceofprimaryangle-closureglaucoma：theKumejimaStudy.OphthalmologyC121：1558-1565,C20145）FujiwaraCK,CYasudaCM,CHataCJCetal：PrevalenceCofCglau-comaanditssystemicriskfactorsinageneralJapanesepopulation：TheHisayamaStudy.TranslVisSciTechnol11：11,C20226）DadaT,VermaS,GagraniMetal：OcularandsystemicfactorsCassociatedCwithCglaucoma.CJCCurrCGlaucomaCPractC16：179-191,C20227）HanX,NakazawaT,AkiyamaMetal：Large-scalemul-titraitgenome-wideassociationanalysesidentifyhundredsCofglaucomariskloci.NatGenet5：1116-1125,C20238）TribbleCJR,CHuiCF,CJoeCMCetal：TargetingCdietCandCexer-ciseCforCneuroprotectionCandCneurorecoveryCinCglaucoma.CCellsC10：295,C20219）FujitaCA,CHashimotoCY,CMatsuiCHCetal：AssociationCbetweenlifestylehabitsandglaucomaincidence：aretro-spectivecohortstudy.Eye（Lond）C37：3470-3476,C202310）JungY,HanK,ParkHYLetal：Metabolichealth,obesity,andCtheCriskCofCdevelopingCopen-angleglaucoma：meta-bolicallyChealthyCobeseCpatientsCversusCmetabolicallyCunhealthyCbutCnormalCweightCpatients.CDiabetesCMetabCJC4：414-425,C202011）WangCK,CYangCF,CLiuCXCetal：AppraisingCtheCe.ectsCofCmetabolicCtraitsConCtheCriskCofglaucoma：ACMendelianCrandomizationstudy.MetabolitesC13：109,C202312）CharlsonME,deMoraesCG,LinkAetal：Nocturnalsys-temichypotensionincreasestheriskofglaucomaprogres-sion.OphthalmologyC121：2004-2012,C201413）MelgarejoCJD,CLeeCJH,CPetittoCMCetal：GlaucomatousCopticCneuropathyCassociatedCwithCnocturnalCdipCinCbloodpressure：.ndingsCfromCtheCMaracaiboCagingCstudy.COph-thalmologyC125：807-814,C201814）CheongCAJY,CWangCSKX,CWoonCCYCetal：ObstructiveCsleepCapnoeaCandglaucoma：aCsystematicCreviewCandmeta-analysis.Eye（Lond）C37：3065-3083,C202315）BullochCG,CSethCI,CZhuCZCetal：OcularCmanifestationsCofCobstructiveCsleepapnea：aCsystematicCreviewCandCmeta-analysis.CGraefesCArchCClinCExpCOphthalmolC262：19-32,C202416）ThamYC,TaoY,ZhangLetal：Iskidneyfunctionasso-ciatedCwithCprimaryCopen-angleCglaucoma?C.ndingsCfromCtheAsianEyeEpidemiologyConsortium.BrJOphthalmolC104：1298-1303,C202017）ChaiwiangCN,CPoyomtipT：TheCassociationCofCtoll-likeCreceptorC4CgeneCpolymorphismsCwithCprimaryCopenCangleglaucomasusceptibility：ameta-analysis.BiosciRepC39：CBSR20190029,C201918）HsuCE,CDesaiM：GlaucomaCandCsystemicCdisease.CLife（Basel）13：1018,C202319）WangL,WeiX：Tcell-mediatedautoimmunityinglauco-maneurodegeneration.FrontImmunolC12：803485,C202120）HuangL,HongY,FuXetal：Theroleofthemicrobiotainglaucoma.MolAspectsMedC94：101221,C202321）ChenS,WangN,XiongSetal：ThecorrelationbetweenprimaryCopen-angleCglaucoma（POAG）andCgutCmicrobio-ta：apilotstudytowardspredictive,preventive,andper-sonalizedmedicine.EPMAJC14：539-552,C202322）MacNairCE,NickellsRW：Neuroin.ammationinglauco-maCandCopticCnerveCdamage.CProgCMolCBiolCTranslCSciC134：343-363,C201523）MiaoCY,CZhaoCGL,CChengCSCetal：ActivationCofCretinalCglialcellscontributestothedegenerationofganglioncellsinCexperimentalCglaucoma.CProgCRetinCEyeCResC93：C101169,C202324）CalkinsDJ：AdaptiveCresponsesCtoCneurodegenerativeCstressinglaucoma.ProgRetinEyeResC84：100953,C202125）Harun-Or-RashidCM,CPappenhagenCN,CPalmerCPGCetal：CStructuralCandCfunctionalCrescueCofCchronicCmetabolicallyCstressedCopticCnervesCthroughCrespiration.CJCNreurosciC38：5122-5139,C201826）JassimAH,FanY,PappenhagenNetal：OxidativestressandChypoxiaCmodifyCmitochon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バックル併用硝子体手術のピットフォールPitfallsofCombinedScleralBuckleAssistedVitrectomySurgery馬場隆之＊はじめに現在の硝子体手術は小切開硝子体手術（microincisionvitreoussurgery：MIVS）であり，創口に関して非常に低侵襲な手術である．一方で難治性の網膜硝子体疾患，たとえば増殖硝子体網膜症（proliferativevitreoretinop-athy：PVR）や裂孔原性網膜.離（rhegmatogenousretinaldetachment：RRD）の陳旧例や再.離症例などでは強膜バックルが併用されることがある．本稿では，日頃行われることの少ない強膜バックル手術併用硝子体手術と，それにまつわる陥りがちなピットフォールについて解説する．Iバックル併用硝子体手術の適応に関するピットフォール1.バックルを併用する理由がわからない一般的なMIVSとバックル併用硝子体手術の侵襲性を比較した表を示す（表1）．バックル併用硝子体手術ではかなり侵襲性が高いようであり，術後の循環障害にも気を配る必要があることがわかる．それでは，なぜこのように大変なバックルを硝子体手術で併施するのか．バックルにより期待される治療効果としては，大きく分けると，①前後方向の硝子体牽引の緩和（図1），②円周方向の硝子体牽引の緩和（図2）があげられる．①前後方向の硝子体牽引の緩和：網膜裂孔周囲に残存した硝子体が収縮することにより，接線方向の牽引が生じる．これは眼球壁のカーブのため，網膜を.離させる表1MIVSとバックル併用硝子体手術の比較MIVS＊1バックル併用PPV＊2結膜切開わずかエンサークリングでは360°結膜切開手術時間短い長い（プラス20.30分）疼痛少ない多い（しっかり麻酔が必要）循環障害少ないあり（高齢者，強度近視では注意）バックル併用手術ではMIVSに比べて手術侵襲がやや大きくなる．＊1MIVS：microincisionvitrectomysurgery＊2PPV：parsplanavitrectomy方向に作用し，裂孔の開放につながる．強膜バックルにより眼球壁は内陥して接線方向の牽引のベクトルは逆転し，裂孔閉鎖および網膜復位の作用が生じる．この効果は部分バックルでも得られる．②円周方向の硝子体牽引の緩和：硝子体基底部では硝子体線維の走行から1）円周方向への硝子体の収縮が生じるため，求心性の硝子体牽引が生じる2）．結果として，最周辺の網膜が中心に向かって全周性に牽引されて.離が生じる．エンサークリングを行うことにより硝子体基底部は全方向で中心に向かって陥入され，求心性の硝子体牽引が減弱する．これにより最周辺の網膜を復位させる作用が得られる．ただし，この効果を得るためには全周性にバックルを設置する必要があり，部分バックルではなくエンサークリングが必要となる．2.バックル併用する症例の適応がわからないこのようなバックルが必要となる時点で，すでにこれ＊TakayukiBaba：千葉大学大学院医学研究院眼科学〔別刷請求先〕馬場隆之：〒260-8670千葉市中央区亥鼻1-8-1千葉大学大学院医学研究院眼科学0910-1810/24/\100/頁/JCOPY（61）933図1前後方向の硝子体牽引の緩和a：網膜裂孔周囲の残存硝子体の収縮により，網膜裂孔周囲には網膜を.離する向きに牽引が生じる．Cb：バックルによる眼球壁の変形により，網膜裂孔周囲の牽引のベクトルが逆転し，網膜復位に作用する．図2円周方向の硝子体牽引の緩和a：硝子体基底部の点線のラインでの断面をCb,cに示す．b：硝子体基底部では円周方向の硝子体線維の収縮（）により求心性の硝子体牽引が生じる．Cc：強膜バックル（エンサークリング）にて中心に向かうバックル効果により，求心性の硝子体牽引が緩和される．abAIRPFCL図4後極に網膜下液が残存a：バックル設置後に液空気置換を行うと，先に網膜裂孔（）がバックル上で閉鎖してしまい，後極に網膜下液が残存してしまう．Cb：PFCLにて後極から網膜を復位させると，バックル上の裂孔（）から排液され網膜は復位することができる．図3マットレス縫合直近付着部から幅C9CmmでC5-0ナイロン糸にてマットレス縫合を前置している．図5バックル追加幅C7Cmmのシリコーンタイヤでのエンサークリングの後方に，半分の幅にトリミングしたバックル材料（）を円周方向に追図6子午線バックルの追加加している．エンサークリングの症例の後極にシリコーンスポンジで子午線バックルを追加している．図7渦静脈の圧迫バックルを後極へずらすために，通糸を後極側に行っている（）．隣接して渦静脈の強膜貫通部位がC2カ所あり（＊）バックルを後極へずらすことにより渦静脈を圧迫してしまう．図8脈絡膜.離エンサークリングによる脈絡膜循環障害により，脈絡膜.離が生じた．術後C2週間で脈絡膜.離は自然軽快し，網膜再.離は生じなかった．図9バックルの後極縁の網膜光凝固a：通常の照明ではバックルの陰になってしまい，網膜裂孔の後極側が観察できない．Cb：照明付きレーザーを用いることにより，バックルより後極の強膜を圧迫し，裂孔の後極縁まで網膜光凝固が可能となる．図10簡略化したバックル固定糸バックル材料の前方側を各象限C1カ所（），計C4カ所で強膜に固定する．鈎を深くかける必要がないため，疼痛が少ない．’図11エンサークリング後のロングチューブシャントエンサークリングを一部切除したうえで，Ahmedglaucomavalve（）をインプラントしている．プレートとエンサークリングの断端（＊）はそれぞれ縫合されている．

網膜光凝固のピットフォールPitfallsofRetinalPhotocoagulation中条慎一郎＊寺島浩子＊＊はじめに硝子体手術中のレーザー光凝固（photocoagulation：PC）はおもに裂孔原性網膜.離（rhegmatogenousreti-naldetachment：RRD）や増殖糖尿病網膜症（prolifera-tivediabeticretinopathy：PDR）の手術の際に行われることが多い．しかし，その他の症例でも術中判断で追加する場面もあるため確実に習得する必要がある．また，習得するためには手技に伴うさまざまなピットフォールとその対策を知ることが重要である．本稿ではPCの作用機序などの基本的事項とともに，初級.中級の硝子体術者が術中に経験しがちなピットフォールとその対策を，二人の硝子体術者（中級術者と指導医術者）からの目線で自験例も含めて解説する．I網膜光凝固の意義硝子体術者が術中にPCを行う際は，その意義について知っておく必要がある．また，やみくもに凝固を行うのではなく，そのPCが患者に対して有効な凝固となりえるかどうかを状況から常に考えながら行うことが重要である．まずPCの作用機序について解説する．レーザー光は網膜を通過して網膜色素上皮に吸収されることで熱が生じる．裂孔閉鎖目的のPCであれば，網膜色素上皮と神経網膜に熱傷が生じて一定期間経過した後に瘢痕形成され両者が癒着する．つまり，裂孔閉鎖目的のPCはこの瘢痕形成がなされることで効果を発揮する．後述するが，RRDの手術においては瘢痕が形成される前に残存硝子体の牽引を受けると網膜は容易に再.離する．あるいはPDRにおいて牽引性網膜.離を伴う場合やRRDにおいて粘稠な網膜下液（subretinal.uid：SRF）が残留している場合は網膜色素上皮までレーザーが到達せずに有効な光凝固とならないことがある．次に，糖尿病網膜症や血管閉塞性疾患などの虚血網膜へのPCでは，酸素消費量の多い視細胞と網膜色素上皮細胞に対して変性壊死を発生させる．つまり，網膜外層部での代謝需要の低下と酸素消費量の減少により網膜虚血は改善される．これらの作用機序から，硝子体術中のPCは網膜色素上皮までレーザー光が到達しているかを考えながら遂行する必要がある．II初級術者が経験しがちな手技に伴う一般的なピットフォール初級の術者はPCという手技自体に伴うピットフォールを経験しやすい．おもにレーザープローブの網膜との距離や角度の問題でうまくレーザースポットが出せないという声が多い．日々上級医の手術をよく観察することが習得への近道だが，初級者が経験しやすいピットフォールを知ることも一助となると考える．1.セッティングに伴うピットフォールまず，何よりも重要なことは手術機器のセッティングである．PCを行う場合は接続するコードが通常よりも＊ShinichiroChujo：三重大学大学院医学系研究科臨床医学系講座眼科学＊＊HirokoTerashima：新潟大学大学院医歯学総合研究科眼科学分野〔別刷請求先〕寺島浩子：〒951-8520新潟市中央区旭町通一番町754新潟大学大学院医歯学総合研究科眼科学分野0910-1810/24/\100/頁/JCOPY（55）927図1ライトガイドによる網膜損傷a：ライトガイドの先端が網膜に接触している．b：接触した部分の網膜損傷を認める（）．図2強膜内陥術既往眼の網膜光凝固（PC）耳側にバックル留置されており網膜接触しないように慎重にCPCを行っている．図3過凝固による裂孔形成図4白内障手術切開創の工夫レーザースポットの中心に網膜裂孔が形成されている（）．経結膜切開創をC9-0ナイロン糸で仮縫合している（）．図5過凝固による網膜再.離a：初回手術前の画像．上耳側に弁状裂孔とそれに伴う網膜.離を認める．b：初回手術後の画像．初回とは異なり上鼻側に網膜再.離を認める．c：術中の画像．初回のレーザー瘢痕を起点とした網膜.離を認める（）．図6網膜下液残存a：PFCを使用しているが周辺部に網膜下液が残存しておりスポットが入らない．Cb：液空気置換後に排液を追加してからであればスポットが入る．図7増殖糖尿病網膜症（PDR）による牽引性網膜.離a：下方の牽引性網膜.離を認めるCPDR症例．Cb：牽引性網膜.離の部分はCPFCを使用してもレーザースポットが入らない（）．

タンポナーデのピットフォールPitfallsofanIntraocularTamponade岡本史樹＊Iシリコーンオイル1.適応シリコーンオイル（siliconeoil：SO）は透明で疎水性かつ粘度の高い物質である．添付文書には「網膜裂孔に伴う，網膜.離患者における網膜復位において，長期的な眼内充.物質に用いられる」と記されている．具体的には重度の増殖硝子体網膜症，巨大裂孔・黄斑円孔網膜.離などをはじめ，急性網膜壊死，重篤な眼内炎や眼球破裂などの外傷，複数回繰り返す硝子体出血，網膜.離の再発・再再発にも使用される．高齢者，精神疾患患者，まれに小児など，長期の伏臥位がむずかしい患者にも使用されることがある．SOを使用するおもな目的は，網膜.離の再発予防，硝子体出血の防止，眼球癆の予防ということになる．C2.実際の注入手技と注意点SOは粘性が高いため，25GやC27Gなどの小さな創口から手動で注入することは困難である．したがって，硝子体手術器械に搭載されているCSO注入モード（アルコン製のコンステレーションではCVFCモードなど）を使用する．注入時には眼内圧が上昇しないように注意する．SO注入モードではかなりの圧でシリンジの内筒を押し込んでいる．空気置換後にCSOを注入するとき，通常は灌流ポートを介して圧力が逃げるが，残存硝子体が灌流ポートの先に嵌頓して塞いでしまっている場合は，眼圧は急上昇する．このリスクを考慮し，事前にポートを外しておくなどの対策が必要である．注入中の眼圧上昇に気づくためのポイントとして，筆者は視神経乳頭上の網膜血管の拍動を観察している．視神経乳頭上の血管が拍動している場合は，その時点の眼内圧が収縮期眼底血圧と拡張期眼底血圧の間にあることを示している．眼底血圧は術中モニターしている上腕部の血圧のC70%程度と言われている．たとえば上腕部血圧がC140/70mmHgの場合，拡張期眼底血圧はC70mmHgのC70%，つまりC49CmmHgとなる．その時点での眼内圧は約C50mmHgということになる．視神経乳頭血管の拍動を確認したらCSO注入を一時停止し，眼内圧が正常化するまで待機して拍動がなくなったら再び注入する．また，硝子体腔内をCSOで完全に満たすことも重要である．SOをC7.8割注入したら灌流ポートをクランプし，眼内に残存した空気をすべて硝子体カッターで吸引する．その後，正常眼圧になるまで再びCSOを注入する．創口をすべて縫合してCSOの眼外漏出を防ぐ．C3.相対的SO量の不足手術中にCSOを注入して低眼圧で手術を終了すると，術後に正常眼圧に戻るまで前房水が硝子体腔内に入り込み，相対的にCSOの量が少なくなることがある．そのため，手術終了時には正常眼圧を保つことが重要である．もし創を縫合した後に眼圧が低下していた場合は，前房にCbalancedCsaltsolution（BSS）を注入して眼圧を正常＊FumikiOkamoto：日本医科大学大学院眼科学分野〔別刷請求先〕岡本史樹：〒113-8563東京都文京区千駄木C1-1-5日本医科大学大学院眼科学分野C0910-1810/24/\100/頁/JCOPY（49）C921図1残存硝子体にトラップされたSO粒子図2硝子体カッターによるSO粒子の吸引除去眼底周辺部を圧迫して残存するCSO粒子を硝子体カッターで除液空気置換を行い，液相と気相との界面に浮いてくるCSO粒子去している．硝子体基底部に残存している硝子体にCSO粒子が（）を硝子体カッターで吸引除去する方法も効率的である．トラップされていることがわかる（）．図3ライトガイドを叩いてSO粒子を除去するポートに挿入したライトガイドを指で軽く叩くことで（），その振動が網膜や硝子体ゲルからCSO粒子を分離させ，前房中に粒子が上がってくる（）．図5後極へのPFC注入による網膜誤切除の防止.離網膜の可動性が高い裂孔原性網膜.離では，後極にCPFCを注入することで周辺部の網膜のばたつきが最小限に抑えられ，裂孔周囲の硝子体切除が容易になり，網膜誤切除を防止できる．図6術前に裂孔の特定が困難な網膜.離の場合PFCを後極から注入することで，網膜下液がCPFCの圧力に負けて原因裂孔から粘稠な下液が出てくる．Ca.cのコマ送り写真では粘稠な下液が上方から下方に垂れてきているため（），裂孔は上方に存在することが推測される．図7黄斑円孔網膜.離の場合図8面状の増殖が網膜下にある場合網膜下液を除去してからCPFCを注入してCBBGで染色後，面状の網膜下増殖が存在する場合（）にはCPFC縁が完全な円PFC下でCinvertedILM.apを作製する．形にならない（）．図9網膜.離と上脈絡膜腔出血が混在した眼球破裂眼PFCを使用することで上脈絡膜腔出血の範囲や高さ（）を特定できる．図10PFC-SO直接置換PFCを注入して網膜復位を得たのちにCSOを注入しCPFCを抜去する．SOとCPFCは屈折率が異なるため，その境界は比較的明瞭に視認できる（）．

液空気置換のピットフォールPitfallsofFluid-AirExchange中原正彰＊はじめに液空気置換術は，おもに.離網膜の復位や黄斑円孔の閉鎖などを目的に，空気を充.した状態で硝子体手術を終了する疾患群で行われる手技である．またほかにも，残存シリコーンオイル粒などの除去の目的で行われる硝子体洗浄時や，水と空気の屈折率の違いを利用した周辺網膜の視認時に（図1），術中一時的に空気灌流を利用する場合にも行われる．前者では液から空気への一方向のみの置換だが，後者では液から空気に加え，空気から液へ戻す置換も行われる．眼内灌流物質を水と空気に置き換えるだけの単純な操作のようにみえるが，これにもコツやピットフォールは少なからず存在する．本稿ではこれらを提示し，筆者の考えるコツや対策を述べる．I液―空気置換操作時のピットフォール1.前房に空気が入ってくるこれは前後房に交通があることを意味し，その原因は以下が想定される．①意図的後.切除量が大きい，もしくは周辺部後.に損傷があるため，眼内レンズ（intraocularlens：IOL）でその欠損を覆いきれない場合．予防法：術中周辺部後.を傷つけないよう，前部硝子体の処理時には十分注意する．後.中央部を意図的に切除する場合は，IOL径より十分小さくとどめるよう注意する．図1周辺網膜の視認領域a：水灌流下では広角レンズシステムを使用しても周辺網膜の視認範囲には限界がある．b：空気灌流下では視認領域が周辺へ大きく拡大する．②白内障手術の創口のシールが弱く，前房水が逃げている場合．予防法：創口のハイドレーションをしっかり行いシールを確認しておく．③インフュージョンカニューラ（以下，カニューラ）の先端が前部硝子体中に埋没していて空気が脆弱なZinn小帯部分を通り前房に迷入してくる（図2a）．予防法：カニューラ先端が残存硝子体に覆われないよう挿入部の硝子体はしっかり処理し，空気灌流開始時はカニューラを立て，空気を確実に硝子体腔内に流入させ＊MasaakiNakahara：うのき眼科〔別刷請求先〕中原正彰：〒890-0026鹿児島県鹿児島市原良1-7-15うのき眼科0910-1810/24/\100/頁/JCOPY（43）915～図2カニューラの向きによる空気前房侵入a：カニューラが倒れるなどしてその先端が周辺硝子体に埋没している場合，脆弱なチン氏帯部分を通って空気が前房に迷入する．b：空気置換開始時にカニューラを立てて，先端が確実に硝子体腔内に入るようにする．図3水流入による網膜損傷とその予防a：カニューラから水をロケット噴射すると，対面の網膜に損傷をきたす危険がある．b：ロケット噴射した水が鼻側網膜に当たってしまった例．c：同部に網膜裂孔ができ（），周囲に.離が起こっている．d：水が網膜や水面に直接当たらないよう，カニューラを倒し網膜を伝わせて流入させる．ab図4IOL裏面の結露除去a：バックフラッシュニードルでIOL裏面をワイパリングする．少量OVDを塗布すると持続性が増す．b：トロッカーから挿入した前房洗浄針でIOL裏面に向けて水を吹き付ける．下向きに水たまりができ，持続性の高い結露予防ができる．図5網膜下液の排出の大原則a：硝子体液の水位が裂孔（）を下回ると，裂孔はシールされ，閉じ込められた下液はそれ以上排出できなくなる．b：硝子体液の水位を裂孔の高さ以上に保たないと下液排出はできないことが大原則である．図6網膜下液の排出の手順a：空気置換を始める前に水灌流下でできるだけの網膜下液の排出を行っておく（水－水置換）．b：裂孔位置を下回らない水位まで硝子体液を一気に吸引する．c,d：裂孔内にバックフラッシュニードル先端を差し込み網膜下液を吸引していく．排液状態は硝子体液を通して常に観察する．e：十分排液できたところで最後に硝子体液を吸引する．図7網膜下液の排出が不十分なときのリカバリー多量に網膜下液が残存した場合（a）には，眼球を傾けると裂孔のシールが解除され，さらに抜けるようになる場合がある（b）．眼球を傾けても水位が裂孔に到達しない場合（c）には，BSSを硝子体腔内に滴下し，水位を裂孔の高さまで上げ再度吸引を試みる方法（d）もある．図8粘稠性網膜下液の吸引a：裂孔からバックフラッシュニードルを挿入して粘稠下液を迎えに行くことも可能だが，網膜色素上皮の損傷や裂孔の拡大をきたさぬよう深追いは禁物である．b：BSSを勢いよく網膜下に吹き込むことにより，網膜下を洗浄する．へばりついたペースト状の粘稠下液を引きはがすイメージで行う．

増殖膜処理のピットフォールPitfallsintheTreatmentofProliferativeMembranes武内潤＊厚東隆志＊はじめに増殖膜処理は硝子体手術の中でもっとも難易度の高い手技の一つであり，熟練の術者にとっても頭を悩ませる原因となる．増殖膜処理を必要とする患者を執刀できるようになれば硝子体術者としても中級者から上級者へと進んでいくステージにあるといえる．しかし，手術に不測の事態はつきもので，あらかじめ増殖膜処理を伴うことを予測して手術に臨めればよいが，単なる硝子体出血だと思って入った糖尿病網膜症の手術で出血を除去したらべっとり一面増殖膜などということもありうる．そうなったらお手上げというのではとても硝子体術者としてやっていけない．初級～中級者を対象とした本特集だが，増殖膜処理の項目があるのはそのような状況にあっても基本的な増殖膜処理を知っておいて，いざというときは立ち向かう心構えが必要であることを意味する．本稿では増殖膜処理の基本と，術中に陥りがちなトラブルについて述べる．CI線維血管膜と線維増殖膜増殖膜には血管増殖を伴う線維血管膜（.brovascularmembrane：FVM）と，炎症性に増殖を生じた線維増殖膜がある．前者は虚血により生じた新生血管が増殖・癒合し線維化した増殖膜であり，網膜灌流の低下を伴う疾患である増殖糖尿病網膜症（proliferativeCdiabeticCreti-nopathy：PDR）や網膜静脈閉塞症などの疾患で生じる．一方で，増殖硝子体網膜症（proliferativeCvitreoretinop-athy：PVR）において生じる増殖膜は炎症性の増殖であり，FVMと異なり増殖膜に血管成分を含まない．この違いは手術操作の違いにもつながるので念頭に置く必要がある．CII増殖糖尿病網膜症の増殖膜処理PDRは代表的なCFVMを生じる疾患である．FVMの処理をすることがもっとも多い疾患であり，ある程度の習熟度に達した術者が軽症の増殖膜処理を予定することが多いと考えられる．しかし，冒頭に記したとおり，硝子体出血を伴うCPDRで開けてびっくりという状況に出くわすことがある．そうなったときに備えてCFVMの適切な処理方法やトラブルシューティングを学んでおく必要がある．増殖膜処理を考える際には，PDRの膜は新生血管を生じているCepicenterで主幹血管と強く癒着しており，それ以外の部位では増殖膜と網膜との癒着は軽い，という原則を頭に入れておく．周辺の後部硝子体膜.離（posteriorCvitreousCdetach-ment：PVD）がすでに生じている箇所があれば，後極の増殖膜はひとまず置いておき，そこをきっかけにPVDを拡大させて硝子体の円錐切除を行い硝子体の前後方向の牽引を解除する（図1）．中間周辺部にもCepi-centerが多発しておりCPVDが止まってしまう場合にはepicenterの隙間をみつけるか，さらに周辺部から回り込むことでCPVDを拡大させる．PVDを全周起こして＊JunTakeuchi＆TakashiKoto：杏林アイセンター〔別刷請求先〕武内潤：〒181-8611東京都三鷹市新川C6-20-2杏林アイセンターC0910-1810/24/\100/頁/JCOPY（37）C909図1硝子体出血を伴うPDRでの円錐切除a：術前のCBモード超音波検査で後極に強い癒着を認めるが，中間周辺部にはCPVDが生じている．Cb：中間周辺部から周辺にかけて硝子体を円錐切除し，後極の増殖膜と周辺部の前後方向の牽引を解除する．図2PDRにおける膜分割（segmentation）a：増殖膜を分割する際にはCepicenterの存在（C×）を意識し，epicenterの間の間隙を分割するようにする（）．Cb：間隙にカッターを入れ，上下の増殖膜をCsegmentationした．図3視神経乳頭からの増殖膜処理周辺にCPVDが生じていない症例では視神経乳頭から増殖膜を図4Viscodelaminationによる増殖膜処理立ち上げる方法もある．PVDがまったく起きていない症例では小さく硝子体膜を穿破し，そこから粘弾性物質を注入していくCviscodelaminationも有用な手技である．図5術中出血の線維化重症CPDRでは術中出血が術中急速に線維化し（）処理に手こずることがあるため，こまめな止血が重要となる．図6PVRの増殖膜処理a：未成熟なCPVRでは増殖膜が視認できない症例も多く，網膜皺襞の形から増殖膜の存在を予想して探りに行く．Cb：黄斑の耳側から増殖膜が.離できた．図7双手法を用いた増殖膜処理両手に鑷子を用いて増殖膜を.離している．双手法は比較的平易な症例でのトレーニングを重ねるとよい．図8PFCで伸展しない網膜に存在する増殖膜a：PFCを注入しても伸展しない網膜（）には増殖膜が存在し，未処理のままだと復位を得られない．Cb：この症例では網膜下に増殖膜があり，裂孔から鑷子で抜去して網膜が伸展するようになった．

黄斑手術のピットフォールとその対策PitfallsandCountermeasuresinMacularSurgery平田憲＊はじめに黄斑部に対する手術は硝子体牽引の除去，網膜前膜（epiretinalmembrane：ERM）.離，内境界膜（internallimitingmembrane：ILM）.離とILM被覆など多岐にわたる．手術操作は非常に限られた範囲で行われることが多く，黄斑という視機能にきわめて重要な部位に対する操作であることから，手術は硝子体手術のなかでももっとも慎重な操作を必要とする局面である．患者ごとにどのような手技を行うかについて事前に計画を立てることが重要と考える．I手術に際して1.黄斑部操作器具の選択黄斑部操作（＝膜.離）には操作性の高い硝子体鉗子が必要である．鉗子を選ぶ際のポイントは，①十分な剛性があるかどうか．剛性がないと容易に先端がしなってしまい，器具の動きが大きくなるため危険である．②手の動きが余計な力を必要とせずに，正確に鉗子の先端に伝わること．器具の開閉がスムーズできしみがないかどうか．器具の動きにわずかな遊びがあるほうが安全な操作を行える．③膜.離時に，鉗子と網膜の接触面が十分観察できる先端形状であるかどうか．各メーカーからさまざまなデザインの器具が販売されているが，実際に手に取り自分にあったものを見つけることが望ましい．再利用タイプの鉗子を用いる場合は，メインテナンスも重要であり，予備の鉗子を準備することが必要である．ディスポーザブルの鉗子では製品による操作性のばらつきがあることにも留意すべきである．2.Chromovitrectomyにおける染色剤の選択硝子体，ERM,ILMはすべて半透明の組織であり，バイタル色素を使用することでより容易に可視化することができる．術中染色を併用した硝子体手術を総称してchromovitrectomyとよぶ．黄斑部操作，すなわち膜.離の際には，網膜表面の染色を行うほうが視認性の向上により安全かつ効率的に操作が行える．現在臨床で用いられる薬剤として，トリアムシノロンアセトニド（以下，トリアムシロノン），インドシアニングリーン（indocya-ninegreen：ICG），ブリリアントブルーG（BrilliantBlueG：BBG）があげられる．トリアムシノロンは網膜表面全体に付着し，膜.離を行った場合に，.離部位と非.離部位を明瞭化できる．しかし，トリアムシノロンには選択的な染色性はなく，ERMとILMの区別はできないため，複数回の使用には適さない．ICGは選択的にILMを染色し，ERMに対してはわずかしか染色しないため，ERMとILMの境界が明瞭になる．膜.離には有用な染色剤であるが，高濃度で使用すると術後の網膜色素上皮の変化，視野障害，視神経萎縮など有害な合併症を及ぼす可能性がある．0.125%以下の濃度で使用し，ILMがすでに.離された網膜に直接吹きかけないようにする．近年用いられているinvertedILM.ap法のよ＊AkiraHirata：林眼科病院〔別刷請求先〕平田憲：〒812-0011福岡県福岡市博多区博多駅前4-23-35林眼科病院0910-1810/24/\100/頁/JCOPY（29）901うなILMに付着したICGが直接網膜に触れるような操作にも用いるべきではない．BBGもICGと同様にILMを選択的に染色する．ICGと異なりBBGの組織毒性はもっとも低く，神経細胞のアポトーシス率を低下させることが報告されている．しかし最近では，BBGによる毒性の可能性に関する報告もある．また，薬剤によっては光源と相互作用し，光源の発光スペクトルと薬剤の吸収帯域が重なることにより光感作を誘発する可能性がある．これは酸化ストレスレベルの上昇，フリーラジカル放出をもたらし，組織に障害を及ぼす可能性がある．いずれの薬剤もできるだけ少量，短時間の使用が望ましい．3.網膜光障害を予防するには網膜光障害は主として光化学的損傷（高い光エネルギーが分子の化学結合を切断し，フリーラジカルの形成を引き起こして酸化ストレスのレベルを上昇させること）で起こる．網膜の損傷は累積的であり，照明機器の光量を小さくし，ファイバーの先端から網膜までの距離を長くして，手術時間を極力短くすることが大事である．たとえば光源の先端と網膜までの距離を4mmから8mmに延長することで，光障害を生じさせうる閾時間は約3倍延長できる．最近の光源機器にはpass.ltersが内蔵されており，網膜に有害な短波長成分をカットすることで，光障害のリスクを大幅に軽減できる．また，シャンデリア照明や三次元（3D）ヘッドアップサージェリー装置の導入により，網膜への光照射の総量を減らすことが可能である．II疾患ごとのピットフォールと手術のポイント黄斑疾患のなかでも，遭遇する頻度が高いERM，黄斑円孔，硝子体黄斑牽引症候群，黄斑分離・分層円孔，ILM下出血について述べる．1.ERMERM手術のポイントは，いかに効率よく安全に膜.離を行うかである．ILM.離は必須ではないが，ERM.離時に部分的に.離してしまうことが多く，通常はERM.離後にILM.離を追加する．a.膜染色の行い方BBG染色が一般的である．ERMに対する染色性はほとんどないため，ERMとILMの境界がわかりやすい．しかし，薄いERMの場合にはBBGが下方のILMを染色することがあり，ERMとILMの境界が不明瞭になりやすく，実際の境界部より内側が境界部として描出されることがある．b.どこから.離を開始するかERMを.離する際には，少なからず網膜の機械的損傷を伴う可能性があることは常に意識しておくべきである．網膜表層には神経線維層があり，不用意な網膜損傷は視野欠損を引き起こす．とくに黄斑乳頭線維束のある中心窩内側から膜.離を開始することはあってはならない．c.どのように膜.離を行うかERMが網膜に付着するパターンはさまざまであり，容易に.離を開始できる場合もあれば，膜を把持できず.離が困難であることもある．ERMの付着パターンを厚いか薄いか，広範囲にあるか，後極部に限局しているかにより四つのマトリクスに分類して考えるとよい（図1）．①ERMが厚く限局していればERMの端を鉗子で把持して.離を開始する（図1a）．②ERMが厚く広範囲に及ぶ場合には周辺側のERMとILMの境界が不明瞭なことが多いため，ERMの縁がわかりにくく.離しにくい．また，ERMを鉗子で直接把持するのは膜が厚く硬いため困難である．この場合には25ゲージ針の先端を小さく曲げたピックを作製し，ERM表面を軽く触れるように動かしてERMに引っ掛かりを作り，そこから小さな亀裂を作る．再度ERMを染色してERMが.離された部位（ILMが染色された部位）を確認し，そこをきっかけに鉗子で.離する．中心窩方向と周辺側を交互にゆっくり少しずつ.離し，ERMを浮かすようにする．中心窩周囲のERMを丸く切開しながら.離を行う．後極側を.離したら，残存した周辺側のERMを.離する（図1b）．③ERMが薄くかつ範囲も小さい場合には境界領域のILMを把持してきっかけを作る．ILM.離とともに内側のERMを.離することで確実にERMの.離が行える（図1c）．④ERMは薄いが広範囲に及ぶ902あたらしい眼科Vol.41，No.8，2024（30）図1網膜前膜（ERM）のパターンごとの.離方法a：厚く限局したERM．ERMの端を鉗子で把持し.離を開始する．Cb：厚く広範囲に及ぶERM．25G針で作製したピックを用いてERMに小さな亀裂を作りCERM.離を開始する．Cc：薄く小さいCERM．ERMの外側のCILMを把持し，ILM.離とともに内側のERMを.離する．Cd：薄く広範囲に及ぶERM．中心窩外側の膜を直接鉗子で軽くつまんでCERM.離を開始する．図2InvertedILM.ap法a：円孔周囲のCILM.離．Cb：ILM.apの形状にあわせて弧状にCILMを.離し，切開縁を把持しながらゆっくり.離してCILM.apを作製する．Cc：ILM.apの端を把持しながら翻転し，MH上を覆う．ILM.ap上にCOVDを塗布し.apを圧着させる．部（後部ぶどう腫内）に限定した.離から，全.離までさまざまである．また，ほぼすべての患者で後部硝子体.離が起こっておらず，薄く後部硝子体皮質が付着している．まずトリアムシノロンを塗布し，硝子体膜を可視化して硝子体皮質.離を行い，周辺側まで硝子体切除を行う．全.離例では円孔部から網膜下液を吸引する．完全に吸引する必要はなく，ILM.離時に大きく網膜がバタつかないようにする程度でよい．BBGでCILMを染め，ERMがあればCERM.離と円孔周囲のCILM.離を行う．ILM.離は円孔周囲を少しずつCILM.離部の根本を持ち替えながら進めることで，網膜の牽引を最小限にできる．続いてCILM.apを作製する．ILM.apの誤吸引を防止するために分散型COVDをC.apの表面に塗布して網膜面に固定したのち，円孔から網膜下液を吸引し液空気置換を行う．円孔縁の網膜の誤吸引を防ぐために，バックフラッシュニードルは円孔からやや離れた位置に先端を置き，ゆっくり吸引する．網膜下液は粘稠であるが容易に吸引可能である．下液が減少したら徐々に網膜面に先端を近づけ，網膜下液の吸引を完成させる．OVDを円孔上に塗布して円孔を一時的に閉鎖し，空気液置換を行い硝子体腔内を灌流液で満たす．ILMC.apを円孔上に被覆してC.ap上にさらにCOVDを塗布し，円孔を閉鎖したのち再度液空気置換を行う．液体パーフルオロカーボン（per.uorocarbon：PFC）を用いる場合は，BBGなどであらかじめCILMを染め，円孔から網膜下液を吸引してCPFCを注入する．注入量はアーケードを超える程度で十分である．PFC下でILM.離を行いCILM.apを作製する．PFCによりC.apは網膜面上に圧着されるので，そのまま液空気置換を行ってもよいが，網膜下液が多く残っているとC.apが浮いてしまうことがある．PFC下でCOVD注入針の先端をC.ap直上までもっていき塗布するとCPFCとC.ap間にOVDを注入できる．C3.硝子体黄斑牽引症候群硝子体黄斑牽引症候群（vitreomacularCtractionCsyn-drome：VMT）では不完全な後部硝子体.離による中心窩に硝子体が付着した状態であり，進行すると網膜内に.胞または網膜外層孔の形成や網膜下液が生じる．VMTに対する硝子体手術では，勢いよく硝子体を吸引切除すると黄斑円孔を形成する危険性がある．黄斑部に牽引をかけないことが重要である．VMTでは黄斑部のみならず視神経乳頭や網膜血管にも硝子体が強く付着している．通常どおり中心部の硝子体を切除すると，網膜表面に付着した後部硝子体皮質が膜状にパタパタと波打つのが見える．黄斑部耳側の後部硝子体皮質を軽くカッターで吸引し切除するか，マイクロフックにしたC25ゲージ針で開窓して，カッターで弧状に切り広げる．黄斑部に牽引をかけないように半周程度切除できたら，鉗子で硝子体膜を把持し，黄斑部の牽引をはがす．黄斑の牽引が解除できたら，周辺側の硝子体を切除し，さらに視神経乳頭部の硝子体.離を行う．続いてCBBGでCILMを染色する．通常黄斑部ではCILM.離が起こっており，必要に応じCILM.離を追加する．黄斑部にトリアムシノロン溶液を塗布することで網膜表面の形状を可視化できるので，術中黄斑円孔形成の有無を確認できる．C4.黄斑分離・分層円孔黄斑分離では中心窩周囲のCILM.離を行う．分層円孔では中心窩周囲の増殖組織およびCILMを.離する．両者とも中心窩周囲の膜.離が基本であるため同様の手技となる（図3）．黄斑外側から膜.離を開始し，中心窩方向に向かって.離してC.apを作る（図3a）．.離境界部からさらに膜.離を追加し，中心窩周囲の.離を進める（図3b）．黄斑乳頭線維束の損傷に留意しながら黄斑周囲を全周.離する（図3c）．花弁状に.離が終わったあとにカッターでトリミングする（図3d）．カッターは.apの中心窩側に置き，開口部を外に向け，カッターをわずかに外に動かしながらC.apをトリミングする．Flapの外側から中心窩方向にカッターを向けて操作すると，対側のC.apを誤吸引して.離する恐れがある．C5.ILM下出血ILM下出血はCTerson症候群，Valsalva網膜症，血液異常，鈍的外傷など，さまざまな原因で生じる病態である．臨床でもっとも遭遇するのは網膜細動脈瘤破裂に伴うものである．丈の高いCILM下出血は硝子体手術の適応となる（図4）．出血箇所のCILM.離を行い，ILM下（33）あたらしい眼科Vol.41，No.8，2024C905acd図3黄斑分離における中心窩周囲ILM.離a：黄斑外側からCILM.離を開始し，中心窩方向に向かって.離する．Cb：.離境界部からさらにCILM.離を追加し，中心窩周囲の.離を進める．c：黄斑乳頭線維束のCILMは上下方向から.離を開始し，ILM.apのみ把持して網膜損傷に留意しながら.離する．Cd：カッターでC.apをトリミングする．b図4黄斑円孔を合併したILM下出血に対する硝子体手術a：ILM下出血の下方もしくは外方でCILMを弧状に切開・.離する．Cb：ILMをC1枚のシートとして.離し，翻転する．Cc：OVDをILMシートの上に塗布して軽く網膜面に接着させ，露出した出血を吸引して除去する．Cd：ILMシートを元の位置に戻して円孔を被覆したのちCOVDを塗布する．-

硝子体切除のピットフォールPitfallsofVitrectomy臼井嘉彦＊はじめに硝子体手術の目的は，硝子体切除を可能な限り行うことである．そのためには，まずは網膜から硝子体を分離する必要があるため，後部硝子体.離（posteriorvitre-ousdetachment：PVD）を作製し，硝子体基底部まで硝子体を可能な限りする切除する必要がある．疾患や眼軸長の影響や個々の患者により，硝子体の液化や硬さの程度，P硝子体皮質と網膜との癒着の程度によって，PVDの起こしやすさや硝子体切除ができる範囲も異なってくる．本稿では，硝子体切除で陥りやすいピットフォールとその予防および対処法を中心に概説する．CI3ポート作製からPVDの作製まで通常，硝子体手術用C3ポートは角膜輪部よりC3.5Cmm～4.0Cmm部に作製するが，長眼軸眼では，角膜輪部から毛様体扁平部後縁までの距離がC6.0Cmmを超えることもあり，眼軸長や手術手技にあわせて作製していく1）．逆に（長）短眼軸眼では，角膜輪部から毛様体扁平部後縁までの距離がC2.0Cmm以下であることも珍しくない．そのため，角膜輪部よりC1.5Cmmの位置で輪部と水平に強膜創を作製して硝子体手術を行うが，この位置がすでに網膜であったとの報告もあり2），筆者の施設では前眼部光干渉断層計（opticalCcoherencetomography：OCT）を撮影し，毛様体扁平部後縁の距離を確認しC3ポートを作製している3）．3ポート作製後には，灌流カニューラ（トロッカー）が網膜を貫き硝子体腔に出ているか確認を行う．網膜.離や低眼圧などの脈絡膜.離や出血がある患者では，しばしば灌流カニューラが網膜下や脈絡膜下に迷入してしまうためである．また筆者は，穿孔性眼外傷などで眼内の状態が不明な場合には，灌流カニューラを角膜に刺入して手術をスタートさせる場合もある（図1）．またはC2ポート作製して確実に硝子体腔にトロッカーが出ていることを確認してから，3ポートの作製を行うこともある（図2）．ある程度中心部硝子体切除を行い硝子体中央部の硝子体ゲルを切除後に，トリアムシノロンアセトニド（tri-amcinoloneacetonide：TA）を使用して硝子体を可視化する．その際にCTAを後極部に向かって吹きかけると，網膜上に直接粒子が付着するか否かでCPVDの有無がわかる．大量に散布し過ぎるとかえって視認性が悪化し，網膜上に堆積したCTAを除去する手間が増える．術前にCWeissringが見えていて，一見CPVDが起こっているように見えても，強度近視やぶどう膜炎のように薄い硝子体皮質と大きな黄斑前ポケットがある可能性もある．PVD作製方法として，視神経乳頭直上から作製する方法と，後部硝子体皮質前ポケットから作製する方法がある．広角観察システムを使用すると，周辺部の硝子体の癒着部位がわかりやすいが，接触式の拡大レンズを用いて視神経乳頭あるいは黄斑部付近（黄斑ポケット）からCPVDを起こすように開始するか術者の好みで選択す＊YoshihikoUsui：東京医科大学臨床医学系眼科学分野〔別刷請求先〕臼井嘉彦：〒166-0023東京都新宿区西新宿C6-7-1東京医科大学臨床医学系眼科学分野C0910-1810/24/\100/頁/JCOPY（25）C897図1角膜へのインフュージョンポートの挿入眼外傷や脈絡膜.離，出血がある場合ではしばしば灌流カニューラが網膜下や脈絡膜下に迷入してしまうことがあるため，角膜にインフュージョンポートを挿入して灌流圧を保ち手術を開始することもある．図2インフュージョンポートへの網膜下迷入a：胞状網膜.離などでは，インフュージョンポートが硝子体側に出ないで，網膜下や脈絡膜下に迷入してしまうことがある．Cb：本症例では対側同士のインフュージョンポートが網膜下に迷入しているため，対側同士のトロッカーの針で両側ともにカニューラを硝子体側に出すようにしている．図3黄斑牽引症候群黄斑周辺だけでも三カ所強く癒着しているが，網膜全周にわたって強く癒着していた．図4インフュージョンポートの確認圧迫してインフュージョンの周りの硝子体を郭清している．図5PVD作製後（Weissring作製後）一見硝子体が残存していないように見えたが，残存硝子体皮質が網膜全体に残っていた．図6接触レンズを用いて強膜圧迫硝子体手術終了間際にC30°の接触レンズを用いて強膜圧迫を施行したところ，微小な網膜円孔がみられた．

硝子体・白内障同時手術のピットフォールPitfallsofVitrectomywithCataractSurgery山根真＊はじめに硝子体手術後に白内障が進行することは古くから知られており，若年者を除き硝子体手術時には同時に白内障手術を行うことが多い．有水晶体眼の硝子体単独手術よりも有利な点が多いが，いくつかの注意点がある．本稿では白内障同時手術で考えられる術中合併症とその対策について解説する．CI白内障手術創白内障手術の主創口の角膜切開と強角膜切開には一長一短がある．角膜切開は術後充血が少なく，耳側切開を行いやすい．一方，強角膜切開は創閉鎖が良好である．硝子体手術時にはトロッカーの挿入や強膜圧迫を行うため，通常の白内障手術以上に創閉鎖が重要である．したがって，強角膜切開のほうが術中に創口が開いて眼球が虚脱するリスクが低いため同時手術に適しているといえる．ただし，近年では白内障手術創がC2Cmm強と非常に小切開になっていることや，切れのよいトロッカーや広角観察システムの登場で眼球が強く圧迫されることが少なくなってきており，角膜切開でも十分安全に同時手術を行うことが可能である．したがって，筆者は通常上方強角膜，倒乱視の患者（トーリックレンズを入れない場合）は耳側角膜切開としている．角膜切開部付近にトロッカーを刺入する際は十分眼圧を上げ，一気に刺入したほうがよい（図1）．白内障手術前にトロッカーを設置しておく方法もあるが，Tenon.下麻酔の量が少ないとトロッカー刺入に痛みを感じ，多すぎると硝子体圧が高くなるため白内障手術がむずかしくなる．CIIIOL選択と挿入時期白内障同時手術を行う際に眼内レンズ（intraocularlens：IOL）を硝子体手術前に入れるか最後に入れるか（先入れか後入れか）は術者や施設により異なる．先入れは手術の流れがスムーズである点と硝子体手術時に後.を切る心配がないことがメリットとしてあげられる．逆に後入れは無水晶体眼の状態で硝子体手術をするため眼底の視認性が高い（図2）．広角観察システムを用いることでCIOL挿入後も眼底視認性が問題になることは少ないが，レンズのエッジ部分が死角を作るので，周辺部の視認性が重要な患者では後入れが有利である．後極観察では広角観察システムの後極レンズを使用する際は先入れ，接触レンズ（メニスカスレンズ）を用いる場合は後入れのほうが視認性が高い．後入れでは基本的にどのようなCIOLでも用いることが可能だが，レンズの安定性と再手術の可能性を考慮して，支持部が柔らかいレンズとシリコーンレンズは避けたほうがよい．先入れの場合は光学径がC6CmmのレンズかC7Cmmのレンズか好みが分かれる．大光学径のほうが光学部を通しての眼底視認範囲が広いが，散瞳が良好であればC6Cmmレンズの外側で無水晶体眼と同様に観察したほうが最周辺部は観察しやすい（図3）．IOLの種類，挿入時期は術者の好みによる選択となる＊ShinYamane：山根アイクリニック馬車道〔別刷請求先〕山根真：〒231-0012横浜市中区相生町C5-78清栄ビル馬車道C4階山根アイクリニック馬車道C0910-1810/24/\100/頁/JCOPY（19）C891図1創口付近へのトロッカー挿入図2IOL挿入前の眼底視認性眼球が変形して角膜切開が開かないように，トロッカーを素早後極から周辺部までシームレスに眼底観察が可能である．く挿入する．図3周辺部網膜の観察図4角膜輪部からの硝子体切除IOL光学部の外側で鋸状縁が観察される．二つの角膜サイドポートから灌流と硝子体カッターを挿入する．図5後.破損後の水晶体乳化吸引図6後.破損後のIOL.内固定灌流圧を下げ，核片が落下しないようゆっくり乳化吸引する．IOL支持部を後.の残存したところに固定する．図7OpticcaptureIOL支持部を.外に固定し，光学部のみ.内に固定する．図8アイリスリトラクターによる前.保持図9ケバブ法を用いた水晶体の乳化吸引Zinn小帯断裂部の前.に虹彩鈎をかけ，一時的に脱臼を予防ジアテルミーで水晶体中心を固定して乳化吸引する．する．図10IOLの切断図11福岡法を用いたIOL摘出小切開からCIOLを摘出するために二つまたは三つに切断する．原法と異なり，カートリッジをベベルアップにすることで虹彩脱出を予防できる．

観察系のピットフォールPitfallsofVitreousViewingSystems中野裕貴＊鈴間潔＊はじめに眼底が手術顕微鏡単体では見えず，補正レンズが必要であるのは日々の診療で理解されているだろう．手術で用いる眼底の観察方法は3種類あり，①直像で見えるコンタクトレンズ，②倒像で見える大きめのコンタクトレンズ，③角膜と接触せず倒像で見える前置レンズがある1）．②と③は視野が広く，広角観察システムとよばれている．現在は③の非接触レンズを用いた手術方法である非接触観察システムが主流であり，①と②のレンズは補助的に使用されるにとどまっている．非接触観察システムは操作の自由度が高いうえ視野も広く，術眼への負担が少ないのが長所である2）．新しく硝子体手術を覚える先生方にはぜひ習得していただきたい観察方式であるが，きちんと術野を確保するには適切な知識が必要である．それぞれの観察法を総説したのち，起こりがちな落とし穴について詳説する．なお，筆者は接触倒像レンズ，Resight（Zeiss社），OFFISS（トプコン社）をそれぞれ5年経験している．I各観察方式の特徴表1にそれぞれの観察方式の特徴を示した．肉眼・手術顕微鏡のみでも周辺部網膜は観察可能である．肉眼では斜めから覗き込むことで直接観察できる．手術顕微鏡では強膜を圧迫して内陥させて観察するが，相当陥凹させないと見えない．現在でも灌流ポートの先端の観察や周辺部硝子体切除で利用するが，前置レンズを用いたほうがより少ない陥凹・侵襲で観察が可能なので，広角観察システムで観察することを勧める．1.接触・直像レンズ角膜側を凹レンズ，顕微鏡側を平面・凸面（メニスカスレンズとよばれる）・凹面（バイコンベックスとよばれる）に形成された軽量なレンズである．リング状の形状をしたレンズの土台が必要であり，リングを縫着する（図1a）か，開瞼器（図1b）またはトロッカー（図1c）にシリコーンバンドを経由してリングを設置していた．近年はシリコーン製スカート（図1d）の装着のみで自立する製品も存在する．視野は標準（平面）で30°，黄斑観察用（メニスカスレンズ）で20°，もっとも広いものでも50°である．プリズム付きもあり45°までオフセットできるが視野自体は30°のままである．視野が瞳孔径に左右され，4mm以下の瞳孔径では視野が狭くなり実用的でなくなる．解像度が高いのが特徴で，現在でも黄斑観察で利用されている．ただし解像度は後述の広角観察システムも追いついており，すでに広角観察システムを使用しているなら，視野の広く安全な観察法に移行することを勧める．2.接触・倒像レンズ細隙灯顕微鏡で用いられる接触式の倒像レンズを手術用に改良したものである．レンズが重く自立しないため，レンズの土台を設置する必要があり，助手や術者が＊YukiNakano＆KiyoshiSuzuma：香川大学医学部眼科学講座〔別刷請求先〕中野裕貴：〒761-0701香川県木田郡三木町池戸1750-1香川大学医学部眼科学講座0910-1810/24/\100/頁/JCOPY（11）883表1それぞれの観察方式の特徴名称追加導入コストの目安周辺視野後極視野特徴肉眼・手術顕微鏡単体なし強膜圧迫で周辺部網膜が見える見えない接触・直像レンズ安い．レンズのみプリズムでオフセット．視野は30度黄斑用で20度広角でも50度土台が必要．自立する接触・倒像レンズCWF（ContactWideField）システム中間．レンズ＋インバーターほぼ鋸状縁まで見える後極用レンズも存在する土台が必要．自立せず角膜に負担．大きく眼を傾けるのがむずかしい非接触・倒像レンズ非接触観察システム高い．レンズ＋インバーター＋手術顕微鏡用アダプター一式眼球を傾けると，ほぼ鋸状縁まで見える角膜収差の対応が必要頻繁な顕微鏡の位置合わせが必要．角膜収差を受ける．乾燥・結露対策が必要ac図1コンタクトレンズの土台の装着方法a：縫合糸による縫着．図のように全周縫わなくてもよい．b：VSLバンドによる非縫合設置．c：トロッカーによる設置．d：シリコーン製レンズスカートによる自立．（HOYAの添付文書より引用）bdc図2各社の非接触観察システムa：OFFISS（トプコン社）．b：BIOM（Oculus社）．c：MERLIN（Volk社）．d：Resight（Zeiss社）．OFFISSとResightは自社の顕微鏡にしか対応しない．BIOMはおもにLeicaの顕微鏡，とくにProveo8との相性がよい．OFFISSには基準長（ステレオベース）の変更が可能なステレオバリエーター（）が搭載されている．（各社のカタログより引用）図3周辺部観察時の視野の見え方前置レンズが見えるよう編集している．a：作動距離が大きい場合は像が小さくなる．像の外周（）は前置レンズのリム部（）より小さく，視野も狭い．Cb：作動距離が適切な場合，像は前置レンズいっぱいに表示される．Cc：画面C1時方向に眼球を傾けた場合にはその方向に視野が移動しているが，反対の視野が欠ける．なお，1時の強膜を軽く圧迫している．表2角膜保護の方法とその種類方法角膜乱視特徴水かけのみ乱視が少ない数十秒おきで実用的ではない．前置レンズを跳ね上げる必要がある粘弾性物質分散型乱視が中程度ある長時間耐える．塗布後CBSSなどでならすとよい粘弾性物質凝集型乱視が少ない10.C20分程度で再塗布が必要コンタクトレンズ乱視が消える黄斑操作時にお勧め．長時間の乾燥対策．血液が混じって視認性が低下することがある＝表3ライトガイドの種類形状特徴27ゲージ用の製品標準タイプ照射範囲はやや狭い．各社あり（アルコンは標準タイプのみ存在する）ワイドタイプ照射範囲が広い．ファイバーの発光面が眩しいDORC社シールドタイプファイバーの発光面が一部覆われている．ハンドルを回転して調整する．DORC社（やや暗いので注意）シャンデリアトロッカー経由で設置．ライトガイドなしで光源を確保するために用いる．DORC（シングルとデュアル）Synergetics（持ち手がある．C29ゲージのデュアルもある）表4レンズの結露とその対策解決方法具体的な方法と注意点前置レンズを温めるレンズが寒いところに保存され冷えている（前置レンズが金属製だと起きやすい）．手術前から室温にさらしておく．一時的に温生理食塩水にさらしてもよい．気流を作る前置レンズ付近に吸引チューブを設置する．吸引付き開瞼器を利用する．角膜も乾燥しやすくなる．界面の改善内視鏡用レンズ用のくもり止めを前置レンズに塗布する．解像度が犠牲になる可能性あり．呼気流入を予防ドレーピングをしっかりすることで呼気流入を予防．穴の広いドレープを使用し，穴の中央を耳側にずらして鼻側の露出面積を増やして堤防を広くとり，テガダームが浮かないようにしっかりと貼る．a図4鼻と内眼角の交通部分への目張り対策a.c：左上の三角形が鼻，緑がドレープのテープ部分，薄いグレーがドレープの穴でテガダーム貼付け部分．が鼻と内眼角との距離．Ca：穴の小さいドレープで，テガダームの有効面積が狭い．Cb：穴の大きいドレープで，テガダームの有効面積が広がっている．Cc：bのドレープを鼻下側にオフセットしたもので，鼻と内眼角の距離がさらに広がっている．図5強膜圧迫による下方周辺部網膜の観察a：スリット照明による直視下で左手で強膜圧迫，右手で硝子体カッターをもっている．b：シャンデリア照明（）併用の非接触観察システム．右手で強膜圧迫，左手で硝子体カッターをもっている．