《原著》あたらしい眼科41（4）：439.443，2024cブリンゾラミドからブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬への変更1年間の効果，安全性井上賢治＊1朝比奈裕美＊1國松志保＊2石田恭子＊3富田剛司＊1,3＊1井上眼科病院＊2西葛西・井上眼科病院＊3東邦大学医療センター大橋病院眼科CSafetyandE.cacyOveraOne-YearPeriodafterSwitchingfromBrinzolamidetoBrimonidine/BrinzolamideFixedCombinationKenjiInoue1）,YumiAsahina1）,ShihoKunimatsu-Sanuki2）,KyokoIshida3）andGojiTomita1,3）1）InouyeEyeHospital,2）NishikasaiInouyeEyeHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenterC目的：ブリモニジン/ブリンゾラミド配合剤（BBFC）のC1年間の効果と安全性を後向きに検討する．対象および方法：ブリンゾラミド点眼薬（BRZ）からCBBFCへ変更した緑内障，高眼圧症C128例を対象とした．変更前後の眼圧と視野を比較し，副作用と中止例を調査した．結果：眼圧は変更前（15.4C±3.5CmmHg）より変更3，6，9，12カ月後（13.1C±2.7，13.8C±3.2，13.8C±3.8，13.7C±2.7CmmHg）に有意に下降した．視野のCMD値は変更前C.9.79±4.59CdBと変更C12カ月後.9.18±4.70CdBで同等だった．副作用はC34例（26.6％）で出現し，結膜炎C12例，眼瞼炎C7例などだった．中止例はC50例（39.1％）で，副作用C29例，薬剤追加変更C20例などだった．結論：BRZからCBBFCへの変更ではC1年間にわたり眼圧は下降し，視野は維持できたが，中止例も約C40％と多かった．CPurpose：ToCinvestigateCbothCsafetyCandCe.cacyCoverCaC1-yearCperiodCafterCswitchingCfromCbrinzolamide（BRZ）toCbrimonidine/brinzolamideC.xedcombination（BBFC）C.CSubjectsandMethods：ThisCstudyCinvolvedC128CpatientswhowereswitchedfromBRZtoBBFC.Thecomparisonofintraocularpressure（IOP）andmeandeviation（MD）valueatbeforeandatafterswitching,adversereactions,anddropoutswereinvestigated.Results：At3,6,9,and12monthsafterswitching,meanIOPhadsigni.cantlydecreasedto13.1±2.7,C13.8±3.2,C13.8±3.8,CandC13.7C±2.7CmmHg,Crespectively,CcomparedCtoCatbaseline（15.4C±3.5CmmHg）C.CThereCwasCnoCsigni.cantCdi.erenceCinCMDCvalueCbetweenCthatCatbaseline（C.9.79±4.59dB）andCatCafterC12months（C.9.18±4.70dB）C.COfCtheCtotalC128Cpatients,adversereactionsoccurredin34（26.6％）C,i.e.,conjunctivitis（n＝12patients）,blepharitis（n＝7patients）,andother（n＝15patients）,and50patients（39.1％）discontinuedtheadministrationduetoadversereactions（n＝29patients）,switching/addingmedications（n＝20patients）,andother（n＝1patient）C.Conclusions：AlthoughIOPdecreasedandvisualacuitywasmaintainedfor1-yearafterswitchingfromBRZtoBBFC,approximately40％ofthepatientsdiscontinuedtheadministration.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C41（4）：439.443,C2024〕Keywords：ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬，眼圧，安全性，変更．brimonidine/brinzolamide.xedcombination,intraocularpressure,safety,switching.Cはじめに緑内障治療における配合点眼薬は通常のC1成分の点眼薬よりも眼圧下降効果の面で，またC2剤併用よりもアドヒアランスの面で優れており，近年実臨床での使用が増加している1）．日本で従来から使用可能な配合点眼薬はすべてにCb遮断薬が含有されており，全身性の副作用の問題からCb遮断薬が含有しない配合点眼薬の開発が望まれていた．ブリモニジン点眼薬とブリンゾラミド点眼薬を配合したブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬が海外ではC2013年より，日本でもC2020年C6月に使用可能となった．日本で実〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台C4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,Ph.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPANC0910-1810/24/\100/頁/JCOPY（73）C439表1患者背景項目症例128例性別男性67例，女性61例平均年齢C67.3±11.4歳（29.91歳）病型POAG84例CNTG43例COH1例変更前薬剤数C2.9±0.7剤（1.5剤）変更前点眼瓶数C2.3±0.6本（1.4本）変更前使用薬剤CPG/b配合点眼薬C66例（ブリンゾラミドPG点眼薬C29例との併用）CPG/b配合点眼薬＋ROCK阻害薬C9例CPG/b配合点眼薬＋a1遮断薬6例Cb遮断薬C3例PG点眼薬＋b遮断薬C3例PG点眼薬＋a1遮断薬＋ROCK阻害薬C2例その他C10例変更前眼圧C15.4±3.5CmmHg（8.26mmHg）変更前CMD値C.9.79±4.59CdB（C.25.92.1.11CdB）POAG：原発開放隅角緑内障，NTG：正常眼圧緑内障，OH：高眼圧症．施された治験においてもブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬の良好な眼圧下降効果と高い安全性が報告されている2,3）．しかし，これらの治験2,3）ではブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬の投与期間はC4週間と短期だった．点眼薬の使用は長期に及ぶため，眼圧下降効果と安全性の評価では長期間の経過観察が理想である．上市後にブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬の効果と安全性については数多く報告されている4.8）．しかし，これらの報告の経過観察期間は12週間4），3カ月間5），6カ月間6.8）で，長期ではない．海外ではブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬の開放隅角緑内障，高眼圧症に対するC6カ月間9），正常眼圧緑内障に対するC18カ月間の眼圧下降効果と安全性の報告10）がある．国内でのブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬の長期間の眼圧下降効果と安全性の報告はなく，不明である．筆者らはブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬の変更C6カ月間の眼圧下降効果と安全性を評価した6）．具体的にはブリモニジン点眼薬＋ブリンゾラミド点眼薬からの変更症例，ブリンゾラミド点眼薬からの変更症例，ブリモニジン点眼薬からの変更症例を後ろ向きに調査した．今回ブリンゾラミド点眼薬からブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬へ変更した症例を対象として，経過観察期間をC1年間に延長し，さらに症例数を増加して，その長期的な効果と安全性を評価した．20＊＊＊＊＊＊＊1816141215.4±3.510128例13.1±2.713.8±3.213.8±3.813.7±2.7118例97例70例67例648＊＊p＜0.0001，＊p＜0.00012（ANOVA,BonferroniandDunn検定）0図1変更前後の眼圧I対象および方法2020年C6月.2021年C6月に井上眼科病院に通院中で，ブリンゾラミド点眼薬を中止してCwashout期間なしでブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬（アイラミド配合点眼薬，1日C2回点眼）が新規に投与された原発開放隅角緑内障（正常眼圧緑内障を含む），高眼圧症患者C128例C128眼を対象とした．男性C67例，女性C61例，平均年齢はC67.3C±11.4歳（平均±標準偏差，29.91歳だった）（表1）．変更したブリンゾラミド点眼薬以外の緑内障点眼薬は継続とした．ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬変更前と変更C3，6，9，12カ月後の眼圧を調査し，比較した．変更前と比べた変更C3，6，9，12カ月後の眼圧下降幅を調査した．変更前と変更C12カ月後のCHumphrey視野検査C30-2CSITAstandardのCmeandeviation（MD）値を調査し比較した．変更後の副作用と中止症例を調査した．変更前後の薬剤数と点眼瓶数を調査した．配合点眼薬は薬剤C2剤，点眼瓶数C1瓶として解析した．診療録から後ろ向きに調査を行った．片眼該当症例は罹患眼，両眼該当症例は変更前眼圧が高いほうの眼，変更前眼圧が左右同値の症例では右眼を対象とした．眼圧変化の解析にはANOVA，BonferroniandDunn検定を用いた．MD値の比較にはCWilcoxonの符号順位検定を用いた．有意水準はCp＜0.05とした．本研究は井上眼科病院の倫理審査委員会で承認を得た．研究情報を院内掲示などで通知・公開し，研究対象者などが拒否できる機会を保障した．CII結果薬剤数は変更前C2.9C±0.7剤，1.5剤，変更後C3.9C±0.7剤，2.6剤だった．点眼瓶数は変更前C2.3C±0.6本，1.4本，変更後C2.3C±0.6本，1.4本だった．眼圧は変更前C15.4C±3.5C眼圧（mmHg）表2副作用内訳症例数期間結膜炎/アレルギー性結膜炎C122週間後，C1カ月後，C3カ月後，C4カ月後，C5カ月後（C3例），C8カ月後，9カ月後，1C0カ月後（2例），1C1カ月後眼瞼炎C710日後，1カ月後，5カ月後（2例），6カ月後，1C1カ月後，1C2カ月後結膜充血C62カ月後，3カ月後（3例），6カ月後，1C0カ月後掻痒感C51カ月後，3カ月後，4カ月後，6カ月後，1C0カ月後刺激感C28カ月後，1C0カ月後眠気C21カ月後，7カ月後めまいC110日後眼痛C22週間後，3カ月後霧視C14カ月後重複あり表3中止症例内訳症例数副作用29例結膜炎C/アレルギー性結膜炎C10例，眼瞼炎C5例，結膜充血C4例，掻痒感C2例，刺激感C2例，めまいC1例，眼痛C1例，眼痛＋結膜充血C1例，掻痒感＋霧視C1例，結膜炎＋眼瞼炎C1例，結膜充血＋掻痒感1例薬剤追加変更20例眼圧上昇C9例，視野障害進行C8例，眼圧下降不十分C3例SLT施行1例SLT：選択的レーザー線維柱帯形成術mmHg（平均C±標準偏差），8.26mmHg（128例），変更C3カ月後C13.1C±2.7CmmHg（118例），6カ月後C13.8C±3.2CmmHg（97例），9カ月後C13.8C±3.8mmHg（70例），12カ月後C13.7C±2.7mmHg（67例）で，変更3，6，9，12カ月後すべてで変更前に比べて有意に下降した（変更C3，6，9カ月後Cp＜0.0001，変更C12カ月後Cp＜0.001）（図1）．眼圧下降幅は変更3カ月後C2.1C±2.2CmmHg，6カ月後C1.5C±2.7CmmHg，9カ月後C1.6C±3.1CmmHg，12カ月後C1.3C±2.5CmmHgだった．変更6カ月後に点状表層角膜炎を発症し，ラタノプロスト/チモロール配合点眼薬からラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬へ変更した症例と変更C8カ月後にリパスジル点眼薬のアレルギーでリパスジル点眼薬が中止となった症例は眼圧の解析から除外した．また，変更C6カ月後に転医した症例と変更8カ月後に白内障手術を施行した症例は眼圧の解析からは除外した．視野のCMD値は変更前C.9.79±4.59CdB，C.25.92.1.11dBだった．MD値は変更前と変更C12カ月後C.9.18±4.70CdB，C.19.86.C.0.33CdBで同等だった（p＝0.8556）．副作用はC34例（26.6％）で出現した（表2）．内訳は結膜炎/アレルギー性結膜炎C12例（9.4％），眼瞼炎C7例（5.5％），結膜充血C6例（4.7％），掻痒感C5例（3.9％），刺激感C2例（1.6％），眠気C2例（1.6％）などだった（重複含む）．重複した副作用は眼痛＋結膜充血（変更C3カ月後），掻痒感＋霧視（変更4カ月後），結膜炎＋眼瞼炎（変更C5カ月後），結膜充血＋掻痒感（変更C10カ月後）が各C1例だった．中止例はC50例（39.1％）だった（表3）．中止の理由は，副作用C29例（22.7％）（結膜炎/アレルギー性結膜炎C10例，眼瞼炎C5例，結膜充血C4例，掻痒感C2例，刺激感C2例，めまい1例，眼痛C1例，眼痛＋結膜充血C1例，掻痒感＋霧視1例，結膜炎＋眼瞼炎C1例，結膜充血＋掻痒感C1例），薬剤追加や変更C20例（15.6％）（眼圧上昇C9例，視野障害進行C8例，眼圧下降不十分C3例），選択的レーザー線維柱帯形成術（selec-tivelasertrabeculoplasty：SLT）施行C1例（0.8％）だった．これらの副作用は点眼薬中止後に軽快，あるいは消失した．眼圧上昇C9例のうちC8例はリパスジル点眼薬，1例はブナゾシン点眼薬が各々追加された．視野障害進行C8例のうち，6例はリパスジル点眼薬が追加，1例はブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬を中止してリパスジル点眼薬に変更，1例はレボブノロール点眼薬とラタノプロスト点眼薬からラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬に変更し，さらにリパスジル点眼薬が追加された．眼圧下降不十分C3例では，3例ともリパスジル点眼薬が追加された．CIII考按今回のブリンゾラミド点眼薬からブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬への変更では，眼圧は変更後に有意に下降した．眼圧下降幅はC1.3.2.1mmHg，眼圧下降率はC6.7.12.9％だった．今回と同様の点眼薬変更を行った報告がある2,6,7,9,10）．日本の第CIII相臨床試験では，眼圧は変更C4週間後に有意に下降し，ピーク時の眼圧下降幅は3.7C±2.1mmHg，眼圧下降率はC18.1C±10.3％であった2）．山田らのC2例C4眼での報告では変更C6カ月後の眼圧下降率はC22.9％だった7）．海外での正常眼圧緑内障に対するブリンゾラミド点眼薬単剤からの変更では，眼圧は変更後C18カ月間にわたり有意に下降した10）．その眼圧下降幅はC0.8.1.1CmmHg，眼圧下降率は4.9.6.8％であった．ブリンゾラミド点眼薬とCPG/Cb遮断配合点眼薬併用症例でブリンゾラミド点眼薬をブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬へ変更したC20例の眼圧下降幅は変更C1カ月後C4.0C±2.9CmmHg，3カ月後C4.5C±3.9CmmHg，6カ月後C4.8C±3.7CmmHgだった9）．その眼圧下降率は変更C1カ月後C18.4％，3カ月後C20.7％，6カ月後C22.1％だった．今回の調査では日本の第CIII相臨床試験2）より眼圧下降は不良であったが，日本の第CIII相臨床試験では変更前眼圧がC20.7C±2.0CmmHg2）と高値だったため，また変更前の使用薬剤数が今回の調査がC2.9C±0.7剤と多剤併用であったためと考えられる．海外での正常眼圧緑内障に対するブリンゾラミド点眼薬単剤からの変更では，変更前眼圧はC13.4C±1.6CmmHg10）で，今回のほうがやや高値だった．そのため今回のほうが眼圧下降幅はやや良好だった．開放隅角緑内障，高眼圧症に対するブリンゾラミド点眼薬からの変更では，変更前眼圧はC21.7C±3.2CmmHg9）と今回の調査より高値だった．そのため眼圧下降幅（4.0.4.8CmmHg）は今回の調査より強力だったと考えられる．ただし，海外で使用されているブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬に含有されているブリモニジンは0.2％製剤で，日本のC0.1％製剤とは異なる．今回の調査では変更前と変更C12カ月後の平均CMD値に変化はなかった．しかし，視野障害進行により投与中止となった症例もC8例存在したので，変更後の視野変化には注意する必要がある．また，視野障害の進行についてはさらに長期の経過観察を行い評価すべきである．今回の調査での副作用はC34例（26.6％）に出現した．副作用の内訳は多岐にわたっていた．日本の第CIII相臨床試験のブリンゾラミド点眼薬からの変更では副作用はC8.8％に出現した2）．その内訳は霧視C3.3％，点状角膜炎C2.7％などであった．今回のほうが副作用出現が多かったが，経過観察期間が1年間と長期だったためと考えられる．副作用はC34例で出現したがそのうちC29例（85.3％）で投与中止となった．また，筆者らは今回と同様の点眼薬変更についてC6カ月間の効果，安全性を報告した6）が，そのときの副作用出現はC18.3％だった．今回の調査で変更C6カ月後以降に出現した副作用は結膜炎/アレルギー性結膜炎C5例，眼瞼炎C2例，刺激感C2例，眠気C1例，結膜充血＋掻痒感C1例だった．新たに成分として加わったブリモニジンによるアレルギー性結膜炎，眼瞼炎が長期投与した後に出現しやすいこと11）が関与していると考えられる．その他にもブリモニジン点眼薬に対するアレルギー反応はC2週間以内にC13.5％12），投与中止値C204.7日でC25.7％13），投与C1年でC15.7％14），2年でC27.1％14）と報告されている．すべての報告12.14）で点眼アレルギーの既往がリスク因子だった．変更C6カ月後以降もアレルギー反応を含めた副作用出現には注意する必要がある．また，投与時には点眼アレルギーの既往を確認したほうがよい．今回の中止症例はC39.1％であったが，日本の第CIII相臨床試験では，有害事象による中止例はなかった2,3）．しかし，この臨床試験はブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬の投与期間がC4週間と短かったことが原因と考えられる．筆者らのC6カ月間の経過観察での中止症例はC16.3％だった6）．さらに長期の経過観察を行った今回の症例では，副作用，眼圧上昇，視野障害進行による中止例が変更C6カ月以降にも多数出現しており，点眼後の注意深い経過観察は必要である．また，今回の症例は眼圧が目標眼圧に達していない，あるいは視野障害が進行した症例が含まれている．そのため点眼薬を変更しても眼圧が十分に下がらない，または上昇する症例や視野障害進行が抑えられない症例が存在し，中止症例となった可能性もある．中止症例ではリパスジル点眼薬が投与された症例が多かったが，ブリモニジン点眼薬とリパスジル点眼薬の使用により高い交差性から副作用が多く出現する可能性が高まる．しかし，多剤併用症例のため使用していない点眼薬が少なく，リパスジル点眼薬が使用されたと考える．今回の臨床研究の問題点として以下があげられる．一つめはブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬へ変更するあるいは変更後に中止する，あるいは他剤を追加する基準がなく，主治医の判断にまかされていた点である．二つめは各症例のアドヒアランスが明確でない点である．三つめは眼圧測定時間が症例ごとに異なるため，ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬の眼圧下降効果が正確に判定できなかった可能性がある．しかし，今回は後ろ向き研究であり，実際の臨床現場における状況をありのままに解析すればよいと考え，このような研究内容とした．今回，ブリンゾラミド点眼薬を中止してブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬に変更した症例のC1年間にわたる効果と安全性を調査した．この変更では点眼瓶数，1日の点眼回数は変化せずアドヒアランス維持が期待できる．眼圧は変更後に有意に下降し，視野のCMD値は変更前後で同等だった．副作用はC26.6％に出現したが，配合点眼薬の中止により改善したため重篤ではなかった．中止症例はC39.1％と多く，副作用出現や眼圧上昇などが理由であった．ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬はブリンゾラミド点眼薬からの変更症例においてC1年間にわたり良好な眼圧下降効果と視野維持効果を示したが，副作用出現や中止例は多く，慎重な経過観察が必要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）InoueK,KomoriR,Kunimatsu-SanukiSetal：FrequencyofCuseCofC.xed-combinationCeyeCdropsCbyCpatientsCwithCglaucomaatmultipleprivatepracticesinJapan.ClinOph-thalmolC16：557-565,C20222）相原一，関弥卓郎：ブリモニジン/ブリンゾラミド配合懸濁性点眼液の原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症を対象とした第III相臨床試験─ブリンゾラミドとの比較試験．あたらしい眼科C37：1299-1308,C20203）相原一，関弥卓郎：ブリモニジン/ブリンゾラミド配合懸濁性点眼液の原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症を対象とした第CIII相臨床試験─ブリモニジンとの比較試験．あたらしい眼科C37：1289-1298,C20204）OnoeCH,CHirookaCK,CNagayamaCMCetal：TheCe.cacy,CsafetyCandCsatisfactionCassociatedCwithCswitchingCfromCbrinzolamide1％CandCbrimonidine0.1％CtoCaC.xedCcombi-nationofbrinzolamide1％andbrimonidine0.1％inglau-comapatients.JClinMedC10：5228,C20215）髙田幸尚，住岡孝吉，岡田由香ほか：ブリモニジン酒石酸塩・ブリンゾラミド併用使用から配合点眼薬へ変更後の短期の眼圧変化．眼科64：275-280,C20226）InoueK,Kunimatsu-SanukiS,IshidaKetal：Intraocularpressure-loweringCe.ectsCandCsafetyCofCbrimonidine/Cbrinzolamide.xedcombinationafterswitchingfromothermedications.JpnJOphthalmolC66：440-446,C20227）山田雄介，徳田直人，重城達哉ほか：ブリモニジン酒石酸塩・ブリンゾラミド配合点眼薬の有効性について．臨眼C76：695-699,C20228）丸山悠子，池田陽子，吉井健悟ほか：ブリンゾラミドとブリモニジン併用点眼からブリモニジン・ブリンゾラミド配合剤への切替え効果の検討．あたらしい眼科C39：974-977,C20229）TekeliCO,CKoseHC：EvaluationCofCtheCuseCofCbrinzol-amide-brimonidineC.xedCcombinationCinCmaximumCmedi-caltherapy.TurkJOphthalmolC52：262-269,C202210）JinCSW,CLeeSM：TheCe.cacyCandCsafetyCofCtheC.xedCcombinationofbrinzolamide1％andbrimonidine0.2％innormalCtensionglaucoma：anC18-monthCretrospectiveCstudy.JOculPharmacolTherC34：274-279,C201811）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科29：679-686,C201212）ManniCG,CCentofantiCM,CSacchettiCMCetal：DemographicCandclinicalfactorsassociatedwithdevelopmentofbrimo-nidineCtartrate0.2％-inducedCocularCallergy.CJCGlaucomaC13：163-167,C200413）BlundeauCP,CRousseauJA：AllergicCreactionsCtoCbrimoni-dineCinCpatientsCtreatedCforCglaucoma.CCanCJCOphthalmolC37：21-26,C200214）永山幹夫，永山順子，本池庸一ほか：ブリモニジン点眼によるアレルギー性結膜炎発症の頻度と傾向．臨眼C70：C1135-1140,C2016C＊＊＊
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2024年4月30日 火曜日術前分離コリネバクテリウムの質量分析法による菌種同定および薬剤感受性の検討
2024年4月30日 火曜日《原著》あたらしい眼科41（4）：433.438，2024c術前分離コリネバクテリウムの質量分析法による菌種同定および薬剤感受性の検討神山幸浩＊1北川和子＊1河上帆乃佳＊1生駒透＊1萩原健太＊1,2佐々木洋＊1＊1金沢医科大学眼科学講座＊2公立宇出津総合病院CBacterialIdenti.cationforPreoperativeIsolatesofCorynebacteriumUsingMassSpectrometryandtheAntimicrobialSusceptibilityoftheIdenti.edCorynebacteriumYukihiroKoyama1）,KazukoKitagawa1）,HonokaKawakami1）,ToruIkoma1）,KentaHagihara1,2）CandHiroshiSasaki1）1）DepartmentofOphthalmology,KanazawaMedicalUniversity,2）UshitsuGeneralHospitalCコリネバクテリウムは結膜.常在菌として術前に分離される頻度が高く，ときに感染症を惹起することが知られているが，その詳細についてはまだ広く知られていない．今回，質量分析法による菌種同定，微量液体希釈法による薬剤感受性試験について検討を行ったので報告する．対象はC2019年C1月.2020年C5月に眼術前検査として結膜擦過培養物より分離同定されたC146株のコリネバクテリウムである．菌種としてもっとも多く分離されたものは，C.macginleyi（91.7％）であり，他にCC.accolens，C.striatum各C3株（2.1％），C.Ctuberculostearicum2株（1.4％），C.kroppenst-edtii，C.propinquumおよびCC.simulansが各C1株（0.6％）みられた．薬剤感受性試験では，CPFXでC61.5％，EMで40.6％と高頻度に耐性であったが，bラクタム系薬剤，GMでは耐性率は低く，TC,VCMはすべて感受性であった．CCorynebacteriumCisfrequentlyisolatedpreoperativelyasanormalinhabitantofconjunctivalsacsandisknowntoCoccasionallyCevokeCinfections.CHowever,CtheCdetailsCofCthisCbacteriumCareCnotCwidelyCknown.CInCthisCstudy,CweCreportCtheCidenti.cationCofCbacteriaCbyCmassCspectrometryCandCantimicrobialCsusceptibilityCtestingCbyCtraceC.uidCaerationCinC146CCorynebacteriumCstrainsCisolatedCandCidenti.edCfromCconjunctivalCabrasionCculturesCasCaCpreopera-tiveoculartest.ThedatawerecollectedbetweenJanuary2019andMay2020.Themostfrequentlyisolatedbacte-riumwasC.macginleyi（91.7％）C,followedbyC.accolensCandC.striatum（3isolateseach,2.1％）C,C.tuberculosteari-cum（2Cisolates,1.4％）C,CC.Ckroppenstedtii,C.Cpropinquum,andC.Csimulans.C.CpropinquumCandCC.CsimulansCwereCfoundinonestraineach（0.6％）C.Inthedrugsusceptibilitytest,61.5％oftheisolateswereresistanttocipro.oxacinand40.6％toerythromycin,butresistancerateswerelowforb-lactamsandgentamicin,andallisolatesweresus-ceptibletotetracyclineandvancomycin.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C41（4）：433.438,C2024〕Keywords：コリネバクテリウム，Corynebacteriummacginleyi，菌種同定，質量分析法，薬剤感受性試験，微量液体希釈法，フルオロキノロン．CorynebacteriumCsp.,Corynebacteriummacginleyi,bacterialidenti.cation,massspec-trometry,antimicrobialsusceptibility,brothmicrodilutionmethod,.uoroquinolone.Cはじめにコリネバクテリウムはグラム陽性桿菌であり，結膜.常在菌としても高頻度に分離されるとともに，眼感染症の起炎菌としても知られている1）．コリネバクテリウムは術前分離菌としてもっとも多く，結膜.常在菌と思われてきた．しかしその後，結膜炎2），感染性角膜炎3.5），移植後の縫合糸感染6）などの感染症を起こすことが判明し，そのフルオロキノロン系抗菌薬に対する耐性化も問題となっている2）．これまで，コリネバクテリウム菌種同定は，グラム染色による染色性，形態確認とカタラーゼ試験陽性の有無などの化学的性状による方法が行われてきたが，その診断精度については限界が存在していた7）．検査キットとしてCAPICoryne（アピコリネ，〔別刷請求先〕神山幸浩：〒920-0293石川県河北郡内灘町大学C1C-1金沢医科大学眼科学講座Reprintrequests：YukihiroKoyama,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KanazawaMedicalUniversity,1-1Daigaku,Uchinada,Kahoku,Ishikawa920-0293,JAPANC33C2111CC.macginleyiCC.striatumCC.kroppenstedtiiCC.simulans図1コリネバクテリウム分離菌種の内訳146株のコリネバクテリウムが分離され，計C133株の菌種同定が可能であった．133株の内訳では，C.macginleyがC122株（91.7％）と大部分を占めた．残りのC11株の内訳は，C.Cacco-lensおよびCC.striatumが各C3株（2.3％），C.tuberculosteari-cumがC2株（1.5％），C.kroppenstedtii，C.propinquumおよびCC.simulansが各C1株（0.8％）となった．シスメックス日本，ビオメリュー・ジャパン）が市販されている．これは酵素反応試験などを応用して同定を行うキットであるが，そのデータベースは，臨床材料からもっとも高い頻度で分離されたCCoryneformbacteriaに制限され，同定される菌種もC42種類と限られていた（添付文書より）．一般病院で広く使用するには限界があり，金沢医科大学病院（以下，当院）でも，本キットを使用してもコリネバクテリウムの菌種名の決まらないことが多かった．2019年になり，当院において質量分析装置による菌種同定が可能となり，コリネバクテリウムの薬剤感受性試験についても微量液体希釈法が採用された．今回，眼科手術前の結膜.より分離されたコリネバクテリウムの質量分析法による同定ならびに微量液体希釈法による薬剤感受性試験結果についての検討を行ったので報告する．CI対象および方法1.対象本研究は後方視的観察研究である．2019年C1月.2020年5月に当院眼科外来において，白内障などの内眼手術，斜視などの外眼部手術の術前結膜.擦過培養でコリネバクテリウムが分離されたC118例C139眼を対象とした．患者の平均年齢はC75.4歳C±10.0歳（21.91歳）で，男性C59名，女性C59名であった．男性C7名（そのうちC1名はC1眼よりC2株分離）と女性C14名（すべてC1眼よりC1株分離）からは両眼より分離された．なお，男性C1人（前述）と女性C6人においてC1眼よりC2株が分離され，研究期間中に分離されたコリネバクテリウムの総数は，合計C146株であった．C.accolensCC.tuberculostearicumCC.propinquumC2.方法当院での検査法に従い，滅菌生理食塩水にて湿らせたスワブにて結膜.を擦過し，輸送培地（改良アミューズ半流動培地）に塗布後，当院中央検査室の基準に従って培養した．菌種同定を，MALDI-TOFMS（MatrixCAssistedCLaserCDesorp-tion/Ionization-TimeCofCFlightCMassSpectrometer，マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析計）にて行い，装置としてCMALDICBiotyperVer4.1（Burker，米国）を使用した．分離されたすべての株の薬剤感受性試験はCCLSI（ClinicalandCLaboratoryCStandardsInstitute）M45シリーズの判定基準に従い，微量液体希釈法を用いて行った．MIC値（mini-mumCinhibitoryconcentration：最小発育阻止濃度）により，感受性CSusceptible（S），中間感受性CIntermediate（I），耐性Resistant（R）を判定した．本検討においてCSusceptibleを感受性，IntermediateおよびCResistantを耐性とした．本研究で測定を行った抗菌薬は以下のC10種類である．シプロフロキサシン（CPFX），セフォタキシム（CTX），セフトリアキソン（CTRX），エリスロマイシン（EM），ペニシリンCG（PCG），テトラサイクリン（TC），ゲンタマイシン（GM），ST合剤（ST），メロペネム（MEPM），バンコマイシン（VCM）．本研究はヘルシンキ宣言を遵守し，金沢医科大学医学研究倫理審査委員会審査の承認を受けて行った（迅速審査整理番号CNo.I510）．CII結果1.菌種同定今回C146株のコリネバクテリウムが分離されたが，同定不可能な株も含まれたことより，計C133株の菌種同定が可能であった．133株の内訳では，C.macginleyがC122株（91.7％）と大部分を占めた．残りのC11株の内訳は，C.accolensおよびCC.striatumが各C3株（2.3％），C.tuberculo-stearicumがC2株（1.5％），C.kroppenstedtii，C.Cpropinqu-umおよびCC.simulansが各C1株（0.8％）となった（図1）．C2.薬剤感受性試験全C146株のうちC143株が薬剤感受性試験の判定が可能であった．すべての種を含めた耐性化率を薬剤ごとに示す（図2上段）．フルオロキノロンであるCCPFXでC88株（61.5％）ともっとも高く，ついでCEMでC58株（40.6％），PCGでC14株（9.8％），GMでC11株（7.7％），STでC11株（7.7％），CTRXでC6株（4.2％），CTXで1株（0.7％），MEPMで1株（0.7％）であった．TC,CVCMでは耐性株はみられなかった．CC.macginleyi（122株）の薬剤ごとの耐性化率を示す（図2下段）が，1株が測定不能でありC121株の結果となった．分離されたコリネバクテリウムの大部分を占めていることよ全体143株100％50％0％CCPFXCCTXCCTRXCEMCPCGCTCCGMCSTCMEPMCVCMC.macginleyi121株100％50％0％CCPFXCCTXCCTRXCEMCPCGCTCCGMCSTCMEPMCVCM耐性（R）中間感受性（I）感受性（S）図2薬剤感受性（全体およびC.macginleyi）上段：全C146株のうちC143株が薬剤感受性試験の判定が可能であった．耐性は，フルオロキノロンであるCCPFXでC88株（61.5％），EMでC58株（40.6％），PCGでC14株（9.8％），GMでC11株（7.7％），STで11株（7.7％），CTRXでC6株（4.2％），CTXでC1株（0.7％），MEPMでC1株（0.7％）であった．TC，VCMでは耐性株はみられなかった．下段：C.macginleyi（122株）の薬剤ごとの耐性化率を示す．1株が測定不能でありC121株の結果である．その耐性化率は上段の結果とほぼ一致している．フルオロキノロンであるCCPFXでC80株（67.5％），EMでC48株（40.2％），GMでC11株（8.6％），STでC9株（7.7％），PCGでC8株（6.8％），CTRXでC1株（0.8％）と算出された．CTXで0株（0％），TCで0株（0％），MEPMで0株（0％），VCMで0株（0％）であった．表1C.accolens3株の薬剤感受性表2C.Striatum3株の薬剤感受性C.accolens1CC.accolens2CC.accolens3CC.striatum1CC.striatum2CC.striatum3CCPFXSSSCCPFXCCTXSSSCCTXCCTRXSCSCSCCTRXCEMCRSSCEMCPCGCSSSCPCGTCCSSSCGMCSSSCTCCSSSCSTCSSSCGMCSSSCMEPMSSSCSTCSSSCVCMSSSCMEPMSSSC.accolens（3株）では，1株がCEM耐性である以外すべての薬CVCMCSCSCS剤に感受性であった．C.striatum（3株）は，すべてCCPFX，CTRX，EMおよびCPCGに耐性または中間感受性を示した．りその耐性化率は図2上段の結果とほぼ一致している．フル感受性を示した（表2）．C.kroppenstedtii（1株）は，CPFX，オロキノロンであるCCPFXでC80株（67.5％），EMでC48株CTRX，EM，PCG，MEPMとCbラクタム系抗菌薬すべて（40.2％），GMで11株（8.6％），STで9株（7.7％），PCGに耐性または中間感受性を示した．C.simulans（1株）は，でC8株（6.8％），CTRXでC1株（0.8％）と算出された．CTXCPFX，CTRX，EM，PCGに耐性または中間感受性を示しで0株（0％），TCで0株（0％），MEPMで0株（0％），た．C.propinquum（1株）は，EM，STに耐性を示した．C.VCMでC0株（0％）であった．tuberculostearicum（1株のみ薬剤感受性測定可能であった）少数分離された菌種の薬剤感受性試験の結果を示す（表1はCEMにのみ耐性を示した（表3）．～3）．C.accolens（3株）ではC1株がCEM耐性である以外すCIII考按べての薬剤に感受性であった（表1）．C.striatum（3株）は，すべてCCPFX，CTRX，EMおよびCPCGに耐性または中間これまでコリネバクテリウムの菌種同定は，グラム染色に表3C.kroppenstedtii，C.simulans，C.propinquum，およびC.tubercu-lostearicumの薬剤感受性C.kroppenstedtiiCC.simulansCC.propinquumCC.tuberculostearicum1CCPFXCSCSCCTXCSCSCSCSCCTRXCICRCSCSCEMCRCRCRCRCPCGCRCICSCSCTCCSCSCSCSCGMCSCSCSCSCSTCSCSCRCSCMEPMCRCSCSCSCVCMCSCSCSCSC.kroppenstedtii（1株）は，CPFX，CTRX，EM，PCG，MEPMとCbラクタム系抗菌薬すべてに耐性または中間感受性を示した．C.simulans（1株）は，CPFX，CTRX，EM，PCGに耐性または中間感受性を示した．C.propinquum（1株）は，EM，STに耐性を示した．C.tuberculostearicum（1株のみ薬剤感受性測定可能であった）はCEMにのみ耐性を示した．よる染色性や形態確認と，カタラーゼ試験陽性の有無などの生化学的性状にて行われてきた．しかし，従来の生化学的性状による方法では術前コリネバクテリウム分離菌種の同定が困難で，眼科領域で分離されるコリネバクテリウム属菌種の詳細が不明であった．筆者らの今回の質量分析法では，16SrRNAシーケンス解析と高い一致率を示し8），日常遭遇するほとんどの菌を網羅するC3,000菌種以上のライブラリー（コリネバクテリウムはC72菌種）を有している（2021年C4月現在）．今回の当科での術前分離菌について質量分析法による菌種同定を行ったところ，同定できたのはC133株であり，C.macginleyiがその大部分（91.7％）を占めていた．結膜.常在菌としてのコリネバクテリウムの優位菌種がCC.Cmacgin-leyiであると考えられ既報と同様であった9,10）．一方，鼻腔における主要なC2菌種は，C.accolens（44％），C.propinqu-um（31％）であり11），C.macginleyiは3％にすぎない11）．C.macginleyiは脂質好性であり眼瞼の皮脂腺と近接する結膜.において優位菌種となると考えられる．眼における病原性は不明であるが9），濾過胞炎を発症した報告が海外にあり12,13），注意が必要である．コリネバクテリウムにはCgyrA遺伝子はあるがCparC遺伝子がないために，gyrA遺伝子のCquinoloneCresistance-determiningregion（QRDR）の変異のみで容易に薬剤耐性を生じることが知られている10）．C.macginleyiの薬剤感受性についてはコリネバクテリウムの大部分を占めていることより，本菌種の動向が種別でないこれまでの報告でのコリネバクテリウム全体の薬剤感受性を示しているものと推測される．フルオロキノロン耐性はCC.macginleyi間でおそらく増加している11）．これは日本においては，フルオロキノロン点眼薬の過剰な使用によって促進されているとされている10,14）．C.macginleyi以外の菌種について述べる．C.accolens（本例でC3株）は第C2番目に優位な結膜の菌種である11）．眼科領域での病原菌としては筆者らの検索した範囲ではなかったが．上気道の常在菌と考えられ喀痰，咽頭ぬぐい液，また心弁膜から検体としてしばしば供される．今回の検討において分離されたCC.Caccolens3株は，C.macginleyiと異なりCPFXにすべて感受性であり，他の抗菌薬全般でもCEM以外に感受性であった．C.striatum（3株）は皮膚常在菌であり，敗血症の原因菌となる15）ことから眼科以外の分野での注意が必要である．また，粘膜の常在菌であり，免疫不全状態での肺炎の原因となる16）．本結果ではペニシリン，セフェムとフルオロキノロンに耐性を示した．C.kroppenstedtii（1株）は肉芽腫性乳腺炎の膿汁から分離されたとの報告がある17）．脂質好性であることから乳腺においての感染が発症と病態にかかわっている17）とされる．C.simulans（1株）は，おもに皮膚から分離されるとの報告がある18）．C.Cpropinqu-um（1株）は，健常成人の市中肺炎のみならず病院内や高齢者施設内での呼吸器感染症の起炎菌となる19）．C.Ctuberculo-stearicum（2株）はまれな菌種であるが乳腺炎症例が報告されている20,21）．当科では以前に多剤耐性を示したコリネバクテリウムの検討を行った7）．同定法がグラム染色による染色性，形態確認とカタラーゼ試験陽性の有無などの化学的性状による従来法であることより，その形状よりCCoryneformbacteriaと記載した7）．感受性試験についてもディスク法での感受性試験は，阻止円直径を用いた判定基準は日本において確定されておらず，測定の限界を感じた7,22）．しかし，今回の質量分析法による菌種同定と微量液体希釈法の採用により，より正確にコリネバクテリウムの検討ができたものと考えている．今回のCLSIのCM45シリーズの判定基準に従った微量液体希釈法を用いた薬剤感受性試験で，C.macginleyi（121株）のフルオロキノロンに対する耐性率はC67.5％であった．一方，筆者らのC2018年の検討23）では，微量液体希釈放法ではなくディスク法であり，またフルオロキノロン系に属する使用薬剤が異なっていてレボフロキサシン（LVFX）であり，従来の生化学的性状による方法で同定されたコリネバクテリウムが対象であるが，LVFXに対する耐性化率がC57％であった23）．その結果とは一概に比較できないが，フルオロキノロン系抗菌薬に対してC60％台といまだに高い耐性化率を示していることが示された．C.macginleyi以外のコリネバクテリウムでもキノロン耐性化がみられたことより，キノロン耐性が常在菌の大多数を占めるCC.macginleyiの種を越えて拡大している危険が示唆された．他の抗菌薬に対してであるが，EMに対してもC40.6％と高頻度の耐性がみられたが，他の抗菌薬におおむね感受性良好であり，TC，VCMでは耐性株はみられなかった．全体の143株中のCCPFX耐性コリネバクテリウムC88株は，CTRXに対しC82株（93.2％）が感受性であった．これは，フルオロキノロン耐性であってもセフェムに対してほとんど感受性であることを示しているが，一方，88株のうちCEMに対してはC44株（50％）と高い割合で耐性であった．今回，質量分析法による菌種同定，微量液体希釈法による薬剤感受性試験について行った検討を報告した．菌種同定を行ったところCC.macginleyiがその大部分（91.7％）を占めていたのは既報どおりであり，フルオロキノロン系抗菌薬に対してC60％台といまだに高い耐性化率を示していることが示された．すべての菌種に感受性を示した薬剤は，TCとVCMであり，このC2薬剤が難治性コリネバクテリウム感染症での使用が推奨された．また，C.macginleyi以外のC6種のコリネバクテリウムも分離された．本研究は，当院のC1施設での限られた期間の研究であり，その限界はあるが，コリネバクテリウムは菌種によって病原性が異なっており，結膜.内でのコリネバクテリウムの分布状況をある程度示すことができたと考える．本研究の意義として，術前の健常人における結膜.内から分離されるコリネバクテリウムの菌種の内訳，抗菌薬耐性化率を示すことができたと考える．本論文の要旨はC2021年第C57回日本眼感染症学会で発表した．文献1）井上幸次，大橋裕一，秦野寛ほか：前眼部・外眼部感染症における起炎菌判定─日本眼感染症学会による眼感染症起炎菌・薬剤感受性多施設調査（第一報）─．日眼会誌115：801-813,C20112）長谷川麻里子，江口洋：コリネバクテリウム感染症「キノロン耐性との関係」．医学と薬学C71：2243-2247,C20143）SuzukiT,IiharaH,UnoTetal：Suture-relatedkeratitiscausedCbyCCorynebacteriumCmacginleyi.JCClinCMicrobiolC45：3883-3836,C20074）稲田耕大，前田郁世，池田欣史ほか：コリネバクテリウムが起炎菌と考えられた感染性角膜炎のC1例．あたらしい眼科C26：1105-1107,C20095）FukumotoA,SotozonoC,HiedaOetal：Infectiouskerati-tisCcausedCbyC.uoroquinolone-resistantCCorynebacterium.CJpnJOphthalmolC55：579-580,C20116）柿丸晶子，川口亜佐子，三原悦子ほか：レボフロキサシン耐性コリネバクテリウム縫合糸感染のC1例．あたらしい眼科21：801-804,C20047）萩原健太，北川和子，神山幸浩ほか：ディスク法で多剤耐性を示したコリネバクテリウム状グラム陽性桿菌が分離された前眼部感染症のC5症例の検討．あたらしい眼科C37：C619-623,C20208）大楠清文：医学検査のあゆみ質量分析技術を利用した細菌の新しい同定法．モダンメディア58：113-122,C20129）FunkeG,Pagano-NiedererM,BernauerW：CorynebacteC-riumCmacginleyiChasCtoCdateCbeenCisolatedCexclusivelyCfromconjunctivalswabs.JClinMicrobiolC36：3670-3673,C199810）EguchiCH,CKuwaharaCT,CMiyamotoCTCetal：High-levelC.uoroquinoloneCresistanceCinCophthalmicCclinicalCisolatesCbelongingCtoCtheCspeciesCCorynebacteriumCmacginleyi.JClinMicrobiolC46：527-532,C200811）HoshiCS,CTodokoroCD,CSasakiT：CorynebacteriumCspeciesCofCtheCconjunctivaCandnose：dominantCspeciesCandCspe-cies-relateddi.erencesofantibioticsusceptibilitypro.les.CorneaC39：1401-1406,C202012）QinCV,CLaurentCT,CLedouxA：CorynebacteriumCmacgin-leyi-associatedblebitis：aCcaseCreport.CJCGlaucomaC27：Ce174-e176,C201813）TabuencaDelBarrioL,MozoCuadradoM,BorqueRodri-guez-MaimonCECetal：DecreasedCpainfulCvisualCacuity.CCorynebacteriumCmacginleyiCblebitis-endophthalmitisCinfection.RevEspQuimC33：80-82,C202014）AokiCT,CKitazawaCK,CDeguchiCHCetal：CurrentCevidenceCforCCorynebacteriumConCtheCocularCsurface.CMicroorgan-ismsC9：254,C202115）IshiwadaCN,CWatanabeCM,CMurataCSCetal：ClinicalCandCbacteriologicalanalysesofbacteremiaduetoCorynebacte-riumstriatum.JInfectChemotherC22：790-793,C201616）大塚喜人：注目のCCorynebacterium属菌．臨床と微生物C40：515-521,C201317）菅原芳秋，大楠清文，大塚喜人ほか：再発を繰り返したCorynebacteriumCkroppenstedtiiによる乳腺炎のC1症例．日臨微誌C22：161-166,C201218）OgasawaraM,MatsuhisaT,KondoTetal：Clinicalchar-acteristicsofCorynebacteriumsimulans.NagoyaJMedSciC83：269-276,C202119）本村和嗣，真崎宏則，寺田真由美ほか：C.propinquum呼吸器感染症のC3症例．感染症学雑誌C78：277-282,C200420）金沢亮，田村元，渋谷一陽ほか：Corynebacteriumtuberculostearicum感染による肉芽腫性乳腺炎のC1例．日臨の形態変化を呈するCCorynebacterium属菌の解析．医学検外会誌C76：2095-2099,C2015査C67：299-305,C201821）北川大輔，岡美也子，枡尾和江ほか：Corynebacterium23）神山幸浩，北川和子，萩原健太ほか：術前に結膜.より分tuberculostearicumによる難治性乳腺炎のC1症例．日臨微誌離されたコリネバクテリウムの薬剤耐性動向調査（2005.C28：126-130,C20182016年）．あたらしい眼科C35：1536-1539,C201822）市川りさ，石垣しのぶ，松村充ほか：グラム陽性球菌様＊＊＊
基礎研究コラム： 83．低分子化合物による内在Müllerグリアから神経細胞への分化誘導
2024年4月30日 火曜日低分子化合物による内在Mullerグリアから藤井裕也神経細胞への分化誘導低分子化合物による治療開発の背景代表的な網膜変性疾患である網膜色素変性や加齢黄斑変性に対し，これまでCES細胞やCiPS細胞を用いた細胞移植治療や遺伝子治療に関する研究，臨床試験がたくさん行われています．iPS細胞から神経細胞を分化誘導1）して組織を再構成できるようになり，細胞移植を行うことで失った機能を補.することが可能となってきました．これらの治療法は有効であり将来的な実用化が期待されるものの，まだ解決すべき課題が残されており，今のところは視機能が大きく低下した患者が対象となっています．多くの網膜変性疾患患者を日常で診察していますが，その多くは視機能が維持されています．このような患者に対する早期介入治療法が開発できれば，生涯にわたり生活の質（qualityoflife：QOL）を守ることができます．そこで，細胞移植治療や遺伝子治療の前段階で行うことのできる，安価で簡便な治療法開発に取り組み，その一手として「低分子化合物」に着目しました．網膜内におけるMullerグリアからの神経分化誘導生体内における網膜神経細胞への分化誘導に関しては，網膜グリア細胞の一つであるCMullerグリアが魚類では神経細胞への再分化・機能再生を担う細胞2）であるため，そのソースとして注目されています．哺乳類においてもCMullerグリアに転写因子を導入する研究が進み，種々の神経細胞への分化の報告が行われていますが，低分子化合物を用いた報告はありませんでした．そこで筆者のグループでは，まず中枢神経系における報告をもとに複数の低分子化合物を治療薬候補にあげ，invitroで低分子化合物スクリーニングを行いました．Mullerグリアに刺激を行ったところ，ロドプシン陽性細胞へ分化しうるC4種の低分子化合物CSB431542（トランス図1低分子化合物の硝子体投与4種類の低分子化合物の同時投与のみで，①網膜CMullerグリア由来と考えられるロドプシン陽性細胞が網膜の外層で増加し，増加したロドプシン陽性細胞を有する網膜において②網膜機能検査である網膜電図の反応が回復した．低分子化合物を同時に眼内へ注射のみで…九州大学大学院医学研究院眼科学分野フォーミング成長因子Cb阻害剤），LDN193189（骨形成蛋白質阻害剤），CHIR99021（グリコーゲン合成酵素キナーゼC3Cb阻害剤），DAPT（Cc-セクレターゼ阻害剤）を同定しました．さらにCinvivoにおいて網膜変性疾患モデルマウスにこれらの化合物を同時に硝子体へ投与することにより，網膜外層においてロドプシン陽性が増加することを確認しました．また，このロドプシン陽性細胞の起源がCMullerグリアであり，ロドプシン陽性細胞の出現によって視機能が回復することも示しました3）．今後の展望低分子化合物の同時投与のみで視機能を維持できるのであれば，今までにない安価で簡便な治療法開発につながると考えられます．ただし，この治療法は対症療法で，網膜色素変性などの遺伝性疾患に対しては，やはり移植治療や遺伝子治療が根治療法となります．この治療法の最大の利点は，安価で簡便であるため，病早期の段階から繰り返し行うことができることです．細胞移植治療や遺伝子治療の前段階で，どの病院，どのクリニックでも行うことのできる治療法にするべく，今後も開発を継続していきます．文献1）OtsukaY,ImamuraK,OishiAetal：One-stepinductionofCphotoreceptor-likeCcellsCfromChumanCiPSCsCbyCdeliver-ingtranscriptionfactors.iScience25：103987,C20222）GoldmanD：MullerCglialCcellCreprogrammingCandCretinaCregeneration.NatRevNeurosciC15：431-442,C20143）FujiiY,ArimaM,MurakamiYetal：Rhodopsin-positivecellCproductionCbyCintravitrealCinjectionCofCsmallCmoleculeCcompoundsinmousemodelsofretinaldegeneration.PLoSCOneC18：e0282174,C2023（63）あたらしい眼科Vol.41，No.4，2024C4290910-1810/24/\100/頁/JCOPY
硝子体手術のワンポイントアドバイス：251．家族性滲出性硝子体網膜症に続発した黄斑円孔（中級編）
2024年4月30日 火曜日251家族性滲出性硝子体網膜症に続発した黄斑円孔（中級編）池田恒彦大阪回生病院眼科●はじめに家族性滲出性硝子体網膜症（famirialCexudativeCvit-reoretinopathy：FEVR）は網膜硝子体ジストロフィの一つで，病態は未熟児網膜症と同様，網膜血管の形成不全に起因する．しばしば牽引乳頭，網膜.離，網膜上膜（epiretinalmembrane：ERM）などの併発症をきたすが，黄斑円孔（macularhole：MH）を併発したとする報告は少ない1,2）．筆者らは以前に若年男性のCFEVRに発症したCMHを経験し報告したことがある3）．C●症例提示39歳男性．左眼の耳側に広範囲の網膜無血管野を認め（図1a），肥厚した後部硝子体膜の牽引で切迫CMHを発症したが（図1b），1カ月後に後部硝子体.離（poste-riorCvitreousdetachment：PVD）が生じたため経過観察とした．しかし，4カ月後に全層CMHに進行したため（図2）硝子体手術を施行した．術中所見で，肥厚した後部硝子体膜とCMH縁の癒着は認めず，MH周囲に薄いERMを認めた．硝子体鑷子で内境界膜ごとCERMを.離し（図3），中間周辺部まで人工的CPVDを作製して液空気置換を施行した．術後CMHは閉鎖し，矯正視力は0.4からC0.8へ改善した．C●FEVRに伴うMHの特徴KhwargらはCperifovealPVDからCMHに進行したC9歳男児のCFEVRを報告している1）．硝子体手術で閉鎖を得たが，術中所見としてCMH周囲にCERMを認めたとしている．Bochicchioらは，Coats病様の所見を呈した28歳女性がCERMと分層CMHをきたし，経過中に全層MHに進行したため硝子体手術を施行し閉鎖を得たとしている2）．FEVRに伴うCMHは若年に生じることが多く，通常の特発性CMHとは異なり，肥厚した後部硝子体膜（61）C0910-1810/24/\100/頁/JCOPY図1初診時の左眼眼底写真とOCT耳側を中心に広範な網膜無血管野を認める（a）．OCTでは肥厚した後部硝子体膜と中心窩の癒着を認めた（b）が，1カ月後に遊離した．（文献C3より引用）図2初診4カ月後の左眼OCT肥厚した後部硝子体膜はCMH縁から遊離していたが，全層CMHに進行した．（文献C3より引用）図3左眼の術中所見MH周囲にCERMを認めた．（文献C3より引用）とその下に存在するCERM両者の牽引が発症に関与している可能性がある．また，FEVRでは中間周辺から網膜と硝子体が面状に強固に癒着しており，不用意な牽引は医原性裂孔形成の原因となるので，人工的CPVD作製は最小限にとどめるなどの工夫が必要である．文献1）KhwargJW,BourlaD,GonzalesCAetal：Familialexuda-tivevitreoretinopathyandmacularholeexhibitedinsameindividual.SeminOphthalmolC22：85-86,C20072）BochicchioCS,CPellegriniCM,CCeredaCMCetal：MacularCholeCinayoungpatienta.ectedbyfamilialexudativevitreoret-inopathy.RetinCasesBriefRepC14：6-9,C20203）KimuraD,KobayashiT,MaruyamaEetal：Familialexu-dativeCvitreoretinopathyCcomplicatedCwithCfullCthicknessCmacularhole：ACcaseCreport.Medicine（Baltimore）97：Ce11048,C2018あたらしい眼科Vol.41，No.4，2024427
考える手術：28．バックフラッシュニードルを用いたEP embedding
2024年4月30日 火曜日考える手術.監修松井良諭・奥村直毅バックフラッシュニードルを用いたEPembedding福島正樹富山大学医学薬学研究部眼科学講座，近畿大学医学部眼科学教室分層黄斑円孔（lamellarmacularhole：LMH）という疾患概念は，1976年にGassらによって初めて報告された．その後，光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）によってLMHでは黄斑上に厚い増殖組織を伴うことが報告され，その異常組織はlamellarhole-associatedepiretinalproliferation（LHEP）と名づけられた．LHEPはLMHだけではなく，網膜前膜（epiretinalmembrane：ERM）や全層黄斑円孔（full-thicknessmacularhole：FTMH）など他の黄斑疾患にも伴うことがわかってきたため，近年でにLMHに対しEPを円孔内に埋め込む術式が考案され，良好な術後成績を達成できるようになったため，近年，本術式が急速に普及してきている．原法ではILM鑷子を用いてEPを.離し，円孔縁に付着させたまま円孔内に埋め込むが，この手技は鑷子の精緻な技術を要する．EPを網膜に近い位置で把持する必要があるため，場合により感覚網膜や内境界膜の損傷となり，医原性の暗点が生じることがある．また，EPには粘着性があり鑷子先端に強く付着することがあるため，EPを鑷子からはずすことができず，意図せず円孔縁から遊離してしまうこともある．今回は，それらの問題点を克服するバックフラッシュニードルを用いた方法を紹介する．聞き手：バックフラッシュニードルを使ってepiretinal弾性が網膜へのダメージを最小限にすると考えられまproliferation（EP）を.離する方法とその設定を教えてす．そして，受動吸引にてEPの吸引.離を行います．ください．受動吸引ではボトル高や眼内灌流圧に準じた吸引圧が発福島：図1に示すように，バックフラッシュニードルは生します．私は20～22mmHgの設定で行っています．先端にシリコーンチップ付きのものを使用します．私はEPの.離温存が完了したあとは，原法の通り内境界膜「ディスポシラガ氏バックフラッシュニードルシリコー（internallimitingmembrane：ILM）.離を行い，最後ンエクステンジブル25G（DORC社）を使用しています．に液空気置換を行い終了します．シリコーンチップがないと網膜に直接的な機械的損傷をきたしてしまう可能性があります．シリコーンの適度な聞き手：このテクニックの注意点はありますか？（59）あたらしい眼科Vol.41，No.4，20244250910-1810/24/\100/頁/JCOPY考える手術福島：まず，能動吸引をしてしまうと，黄斑付近に強い吸引が発生してしまうので注意が必要です．誤吸引の発生を避けるため，フットペダルから足をはずしておいたほうが安全です．また，眼内灌流圧を自動で調整するCONSTELLATION（アルコン社）のIOPcontrolシステムでは，強い吸引圧が発生してしまう可能性があるため，IOPcontrolはOFFにしておくべきだと考えます．次に，EPが存在する範囲はEPを.離するまでわからないことが多いため，黄斑から2乳頭径ほど離れた位置から吸引.離を開始することをお勧めします．EPの範囲を可視化するために，最初にブリリアントブルーGにてILM染色を行うことや，どこまで吸引.離を行ったかを把握するために，トリアムシノロンアセトニド（マキュエイド，わかもと製薬）を使用することも非常に有用です．また，厚い網膜前膜（epiretinalmem-brane：ERM）を合併したLMH症例においては，本手法が無効なこともあるため注意が必要です．聞き手：EPは円孔の中に完全に埋め込んだほうがよいですか？それとも軽く寄せるだけで十分ですか？福島：近年，少数例ですがLMHに対してEPを埋め込んだ群（embedding）と埋め込まない群（sparing）の比較研究が報告され，術後視力・網膜外層の回復・円孔の閉鎖形態に有意差を認めないという結果でした．私の経験からも，液空気置換を行うのみで，翌日にはEPが円孔内に埋没されているのをOCTにて全例で確認できて図1バックフラッシュニードルを用いた術中操作a：シリコーンチップ付きのバックフラッシュニードルを用い，受動吸引にてEPを.離する．b：網膜上の後部硝子体皮質（＊）は選択的に除去される．c：EP（.）は円孔縁から除去されずに温存することができる．d：ILMはブリリアントブルーGによって一様に染色され，ILMを損傷することなくEP.離が可能であることがわかる．いるため，過度な埋め込みによる網膜色素上皮や黄斑組織の損傷予防の観点からも，完全に埋め込む必要はないと考えます．聞き手：円孔に対しEPが大きい場合や，後部硝子体皮質が付着してしまっている場合に，トリミングを行いますか？福島：原法では，EPのサイズが円孔に対して大きいときや，EP以外の後部硝子体皮質が付着しているときには，カッターにてトリミングを行うとされています．しかし，本手法を用いると，EPは円孔縁に付着したまま温存されますが，白色透明の後部硝子体皮質は選択的に除去されることが多いため，トリミングを必要としません．これらの理由は不明ですが，EPが網膜内層のMuller細胞から遊走し，円孔縁に強く付着している性質からくるものと考えられます．聞き手：その他のデバイスも同じくEP.離には有用ですか？福島：フィネッセフレックスループ（アルコン社）やダイヤモンドダストスイーパー（DORC社）も同様にEP.離に有用です．しかし，これらのデバイスは感覚網膜やILM損傷をきたすことが知られており，また，後部硝子体皮質もまとめて温存してしまうため，これらの点において，バックフラッシュニードルに優位性があると考えます．図2EPを伴う分層黄斑円孔の術前後のOCT所見a：黄斑部の網膜内層の欠損があり，EP（▽）のembeddingにより術後12カ月で黄斑形態の改善が得られている．b：網膜外層のellipsoidzone（）の連続性の改善と視力改善も得られている（b）．426あたらしい眼科Vol.41，No.4，2024（60）
抗VEGF治療セミナー：抗VEGF治療のためのOCTA活用法
2024年4月30日 火曜日●連載◯142監修＝安川力五味文122抗VEGF治療のためのOCTA活用法片岡恵子杏林大学医学部眼科学教室光干渉断層血管撮影（OCTA）は，非侵襲的に血流の画像を取得できるだけでなく，従来の検査では描出が困難であった異常な血流をより詳細に描出することで診断精度を向上させることも可能な画像検査機器である．今後急速に臨床現場で普及することが予想される．本稿では，黄斑疾患の診断に迷う場面でのCOCTAの活用法を中心に紹介する．はじめに光干渉断層血管撮影（opticalCcoherenceCtomographyangiography：OCTA）は，光干渉断層計（opticalCcoher-encetomography：OCT）の技術をもとに，造影剤を使用することなく網膜および一部の脈絡膜の血流を描出することができる画像検査である．非侵襲的かつ短時間で画像を取得できる検査であることから臨床現場で急速に普及しつつあり，また診断精度の向上にも必要不可欠な検査となっている．新生血管型加齢黄斑変性と慢性中心性漿液性脈絡網膜症の鑑別黄斑の眼底所見やCOCTから黄斑新生血管（macularneovascularization：MNV）の存在が明らかな進行した新生血管型加齢黄斑変性（neovascularCage-relatedCmaculardegeneration：nAMD）の診断は比較的容易であるが，眼底所見では色素上皮の異常だけであったり，OCTの所見も小さな網膜色素上皮.離離（retinalCpig-mentCepithelialdetachment：PED）だけであった場合は，診断に迷うことがある．さらに，日本人のCnAMDにはドルーゼンだけでなくパキコロイドとよばれる病態を背景に生じるものが含まれていることが，診断をより複雑にしている1）．パキコロイド疾患には中心性漿液性脈絡網膜症（centralCserouschorioretinopathy：CSC）も含まれ，慢性化したCCSCからCMNVが生じるとパキコロイド新生血管症とよばれる．パキコロイド新生血管症はCnAMDに該当する．パキコロイド新生血管症は初期段階ではCOCTで丈の低いCPEDとして観察される．インドシアニングリーン蛍光造影（indocyanineCgreenangiography：IA）よりもCOCTAのほうがパキコロイ図1パキコロイド新生血管症a：カラー眼底写真ではわずかな色素異常がみられる．b：OCTで網膜下液とCPEDがみられる．c：IAで脈絡膜血管透過性亢進がみられるがCMNVははっきりしない．d：cで囲われた部位のCOCTA（網膜外層～Bruch膜のCenface画像）でCMNVが描出される．ド新生血管症のCMNVの検出が高いとも報告されており2），IAを施行しても診断に苦慮する場合がある．パキコロイド新生血管症を疑う丈の低いCPEDがみられたら，その部位の網膜外層〔網膜色素上皮（retinalCpig-mentepithelium：RPE）からCBruch膜もしくは脈絡毛細血管板まで〕のCslabで構築されたCenface画像にてMNVの有無を確認すると診断精度が向上する（図1）．パキコロイド新生血管症のCMNVは非常に小さく細い血管であることも多いため，OCTAのもっとも高解像度が得られる撮影方法を選択する必要がある．（57）あたらしい眼科Vol.41，No.4，20244230910-1810/24/\100/頁/JCOPYac図23型黄斑新生血管a：カラー眼底写真でわずかな出血が見られる（）．b：OCTでCMNVを示唆する構造物がみられる（）．c：連続するCBスキャン画像で網膜の中層からCRPEを貫通する血流シグナルがみられる（）．3型黄斑新生血管以前は網膜血管腫状増殖（retinalCangiomatousCprolif-eration：RAP）とよばれていたC3型CMNVは，網膜出血や黄斑浮腫を伴うことが多いが，病変の小さい初期の段階でCMNVの存在を確認するためにはCOCTAのCBスキャン画像が非常に有用である．OCTでわずかな黄斑浮腫と，網膜内層付近からCRPEへ向かう中等度の輝度の構造物がみられた場合は，3型CMNVを疑いその部位のCOCTAのCBスキャンで異常な血流を探索する．網膜内層付近から網膜下やCRPEを貫通する血流がみられれば，3型CMNVと診断することができる（図2）3）．強度近視眼における単純出血と近視性脈絡膜新生血管の鑑別病的近視における単純出血と，2型CMNVとして観察されることが多い近視性脈絡膜新生血管の鑑別にフルオレセイン蛍光造影（.uoresceinangiography：FA）は非常に有用である．近視性脈絡膜新生血管はCFAで旺盛なC424あたらしい眼科Vol.41，No.4，2024ab図3近視性脈絡膜新生血管a：OCTで網膜下高輝度滲出物質がみられる（）．b：網膜外層からCBruch膜までのCenCfaceOCTA画像で近視性脈絡膜新生血管が描出される（）．c：OCTAのCBスキャン画像でもわずかに網膜下高輝度滲出物質の内部に血流シグナルがみられる（）．蛍光漏出を示すのに対し，単純出血では脈絡膜新生血管が存在しないため蛍光漏出はみられない．OCTAでは網膜下高輝度滲出物質内に血流シグナルがみられると近視性脈絡膜新生血管，血流シグナルがみられない場合は単純出血であると鑑別できる4）．病的近視眼のCOCTAのCenface画像では容易にセグメンテーションエラーや脈絡膜の血流によるアーチファクトが生じるため，セグメンテーションのラインの位置を手動で修正したり，Bスキャンで血流シグナルを探索することで診断精度は向上する（図3）．文献1）CheungCCMG,CLeeCWK,CKoizumiCHCetal：Pachychoroiddisease.Eye（Lond）C33：14-33,C20192）Quaranta-ElCMaftouhiCM,CElCMaftouhiCA,CEandiCM：CChronicCcentralCserousCchorioretinopathyCimagedCbyCopti-calcoherencetomographicangiography.AmJOphthalmolC160：581-587,C20153）KataokaCK,CTakeuchiCJ,CNakanoCYCetal：CharacteristicsCandclassi.cationoftype3neovascularizationwithb-scan.owoverlayandenface.owimagesofopticalcoherencetomographyangiography.RetinaC40：109-120,C20204）Ohno-MatsuiCK,CIkunoCY,CLaiCTYYCetal：DiagnosisCandCtreatmentCguidelineCforCmyopicCchoroidalCneovasculariza-tionCdueCtoCpathologicCmyopia.CProgCRetinCEyeCResC63：C92-106,C2018C（58）
緑内障セミナー：トラベクレクトミー後の低眼圧黄斑症
2024年4月30日 火曜日●連載◯286監修＝福地健郎中野匡286.トラベクレクトミー後の低眼圧黄斑症中野優治中元兼二日本医科大学眼科学教室低眼圧黄斑症は低眼圧が持続すると生じ，視力低下の原因となる．トラベクレクトミー後では，過剰濾過や濾過胞からのリークが原因となる．長期に持続すると不可逆的な視機能障害となる可能性があるため，早期の診断と治療が重要である．保存的治療のほか，外科的治療として経結膜強膜弁縫合や結膜弁を切開し直視化で強膜弁縫合を追加する方法がある．●はじめに低眼圧黄斑症（hypotonyCmaculopathy）は緑内障手術後や眼球穿孔後の高度な低眼圧（通常C5CmmHg以下）が持続した場合に生じ，乳頭浮腫，網膜血管蛇行，網脈絡膜皺襞などがみられる．視力低下・変視症の原因となり，長期にわたると不可逆的な視機能障害となるため注意が必要である．トラベクレクトミーに代謝拮抗薬が使用されたことから，術後の過剰濾過による低眼圧黄斑症が増加した．C●低眼圧黄斑症の所見低眼圧黄斑症は後極全体に網膜と脈絡膜のしわを伴う乳頭浮腫を引き起こし，黄斑部では中心窩から放射状に細かい網膜のひだが形成され，眼軸の短縮による遠視化を引き起こす．網膜血管は蛇行し，網膜静脈はうっ血様になる（図1）．脈絡膜.離は伴わないことが多い．眼圧図1低眼圧黄斑症の眼底写真トラベクレクトミー後の低眼圧黄斑症の眼底写真．後極全体に皺襞を生じており，中心窩から放射状の細かい網膜のひだを認める．軽度の乳頭浮腫を伴い網膜血管の蛇行，網膜静脈はうっ血様である．が低いこと，特有の眼底所見から診断は容易であるが，光干渉断層計は検鏡的にわからないようなわずかな変化でも捉えることができるため有用である．とくにCenface画像，Bスキャンの垂直方向の画像が変化を捉えやすい（図2）．発症機序としては，低眼圧により強膜が内陥し平坦になることで，その内側の脈絡膜，網膜が余剰になり，しわを形成する．とくに黄斑部においては中心の網膜は薄く，周囲の網膜が厚いため放射状の皺襞が形成されると推察されている．この皺襞により網膜受容体自体が歪み，低眼圧による角膜不正乱視とともに視覚障害を引き起こす．乳頭浮腫は師状板が前方に弯曲し，軸索輸送を減少させることで生じ，腫脹した軸索が視神経への血流を阻害し直接の神経障害を引き起こす可能性が考えられている．進行した緑内障患者では軸索が少ないため，乳頭浮腫を生じない場合もある．図2低眼圧黄斑症の光干渉断層計画像（水平断，垂直断）低眼圧黄斑症の診断においてはCBスキャンの垂直断のほうが変化を捉えやすい．垂直断（b）において軽度の網膜，脈絡膜の皺襞を認め，小さなCcystoidspacesの形成を認めるが，水平断（a）は一見正常所見にみえる．また，enface画像（とくに3D）のほうがしわの状態や分布の視認性が高い（c）．とくにCBスキャンにて明らかな所見を認めないごく早期から低眼圧黄斑症の変化を捉えることができ，有用である．（55）あたらしい眼科Vol.41，No.4，20244210910-1810/24/\100/頁/JCOPY図3強膜弁縫合トラベクレクトミー後の過剰濾過に対し，結膜切開をすることにより強膜弁を直視下で縫合する．本症例ではC4針縫合を行い，眼圧上昇と低眼圧黄斑症の改善を得られた．●トラベクレクトミーと低眼圧黄斑症トラベクレクトミー後の過剰濾過，濾過胞からのリークによって低眼圧が生じることが多い．マイトマイシンCC（mitomycinC：MMC）を使用したトラベクレクトミーで低眼圧黄斑症の頻度が高く（4％），MMCの濃度が高いほど，作用させる時間が長いほど，低眼圧黄斑症を生じたと報告されている1）．また，MMCによる作用は過剰濾過を引き起こすのみでなく，毛様体に直接作用し房水産生を低下させたり，結膜の線維化を抑制することで無血管ブレブの原因となりうる．若年，近視眼，初回のトラベクレクトミーがリスク因子となる．若年者の強膜はしなやかで低眼圧で収縮しやすく，同様に近視眼の強膜は薄く，剛性が低いため，低眼圧で収縮しやすいと考えられる．また，角膜厚が薄いと低眼圧黄斑症を発症しにくく，角膜厚が厚いと眼圧が8～9CmmHg程度でも発症することもある．C●治療低眼圧黄斑症は眼圧が正常化すると眼球形態も戻り機能も回復するが，長期に持続した場合は，網膜，脈絡膜，強膜に不可逆的な線維化が生じ，脈絡膜の形態が改善されず恒久的な視機能障害が残存することがある．トラベクレクトミー後の過剰濾過に対しては，圧迫眼帯，前房内への粘弾性物質注入，濾過胞への自己血注入，濾過胞圧迫縫合，経結膜強膜弁縫合，観血的強膜弁再縫合などを行う．圧迫眼帯は強膜フラップを圧迫するようにガーゼなどを重ねて置き，下方視させながら固定する．就寝時にはBell現象で上転する可能性があるため，日中のみとする．不適切な圧迫となると過剰濾過を増悪させる可能性があるため，数時間後に効果を確認する．粘弾性物質注入は数日間前房内に滞留している間に，創傷治癒が進みC422あたらしい眼科Vol.41，No.4，2024適度な濾過量となることを期待して行う．滞留時間は，分散型で短く，凝集型で長くなるので患者ごとに使い分ける．レーザー切糸後では逆にフラップを押し上げ過剰濾過が悪化する場合もあり，注意が必要である．自己血注入は前房内に流入する程度の量を濾過胞に注入する方法だが，有効性はC5～6割程度と確実性は低く，注入後の一過性高眼圧の頻度は高く，前房内に流入した自己血による視力障害を生じる．濾過胞圧迫縫合は濾過胞範囲を縮小させたり，強膜弁部を圧迫することで濾過量を減らす目的で施行する．縫合する方法の中では低侵襲であるが，濾過量が多いと効果不十分になり成功率はC64.4％と限定的である2）．経結膜強膜弁縫合は，結膜上から直接強膜弁部を縫合することで濾過量を減らす．盲目的な操作となるため綿棒で濾過胞を圧迫しながら強膜に確実に通糸すること，バイトを長くし，最低でもC2針以上はかけておくことがコツとなる．縫合した糸はC1週間程度で結膜下に埋没し，レーザー切糸も可能となる．これらの方法が無効の場合は，ためらわず結膜切開し直視化で強膜弁を再縫合する（図3）．結膜の瘢痕形成のリスクなど侵襲の高い処置であるが，もっとも確実に濾過量を減らすことが可能である．ブレブからのリークがある場合は，少量であれば抗菌薬入り眼軟膏点入，房水産生抑制薬の投与，圧迫眼帯，治療用コンタクトレンズで対処可能な場合もある．また，0.1％ないしC0.3％ヒアルロン酸点眼の有用性も報告3）されており，筆者らの施設でも使用している．しかし，高度なリークの場合は結膜再縫合が必要となる．C●おわりにトラベクレクトミー後の低眼圧黄斑症は視力障害の原因となるため，迅速な診断，治療が必要である．眼圧下降をめざす手術での低眼圧による合併症であり，眼圧上昇を促すことは術者としては悩ましいが，改善がない場合は躊躇わずに昇圧治療を行うことも重要である．文献1）MegevandGS,SalmonJF,ScholtzRPetal：Thee.ectofreducingCtheCexposureCtimeCofCmitomycinCCCinCglaucomaC.lteringsurgery.OphthalmologyC102：84.90,C19952）QuarantaL,RivaI,FlorianiIC：Outcomesofconjunctivalcompressionsuturesforhypotonyafterglaucoma.lteringsurgery.EurJOphthalmolC23：593-596,C20133）SagaraH,IidaT,SuzukiKetal：SodiumhyaluronateeyedropsCpreventClate-onsetCblebCleakageCafterCtrabeculecto-mywithmitomycin.CEyeC22：507.514,C2008（56）
屈折矯正手術セミナー：角膜インレイ眼の白内障手術
2024年4月30日 火曜日●連載◯287監修＝稗田牧神谷和孝287.角膜インレイ眼の白内障手術荒井宏幸みなとみらいアイクリニック老視用角膜インレイであるCKAMRAは，国内での挿入眼数はC13,000眼以上と考えられ，白内障手術が必要となる患者は増加傾向にある．単焦点レンズがよい適応であり，度数計算はCLASIK後の計算式に準じるが，僚眼の計算結果を参考に決定すると大きな誤差は生じない．手術手技としての難易度はそれほど高くない．●老視矯正用角膜インレイ2005年からC2013年頃までの期間，世界的にはC3種類の老視用角膜インレイが使用されていた．もっとも普及したのはCKAMRA（AcuFocus社）であるが，その他にもCVue＋（ReVisionOptics社）やCFlexivueCMicrons（Presbia社）などがある．国内ではCKAMRAが主として導入され，2012年に約C4,500眼への手術が行われるなど，総件数ではC13,000件以上に挿入されていると思われる（図1）．施術にはフェムトセカンドレーザーが必要なことや，多焦点眼内レンズの性能が向上し普及が進んだことから，現在では老視用角膜インレイ自体を使用する機会がほとんどなくなった．本稿ではCKAMRA挿入眼に対しての白内障手術について述べる．C●多焦点眼内レンズを希望する患者はCKAMRAを挿入した時点において，老視を手術的に改善したいというモチベーションをもっているため，白内障手術の眼内レンズ選択においても，多くは多焦点レンズを希望する．両眼の手術を予定する場合，僚眼は多焦点眼内レンズを選択してもよい．ただし，両眼ともClaserCinCsitukeratomileusis（LASIK）を施行していることが多いため，眼内レンズ度数計算は慎重に行う必要がある．KAMRA挿入眼に対しては単焦点レンズがよい適応であり，ピンホール効果によって焦点深度拡張（expandedCdepthCoffocus：EDoF）効果が発現するであろう．C●KAMRAは残すか抜去するかもっとも議論される点であるが，基本的にCKAMRA挿入直後から問題なく視力が良好であり，遠方から中間・近方までが見えていたという場合には，すでにピンホールによるCEDoF効果が獲得できているということである．この場合には，単焦点眼内レンズで白内障以前の透明性を確保すれば，EDoF効果はそのまま継承され（53）C0910-1810/24/\100/頁/JCOPY4,5145,0003,7224,0002,5753,0002,0001,40618920092010201120122013591201421520158820161,0002302017図1KAMRAの国内での施術件数の推移（筆者調べ）2012年をピークに急速に減少している．国内での挿入数は13,000眼以上になると考えられる．る．重要なポイントは角膜中心部の透明性である．角膜インレイにおいてもっとも問題となるのは，角膜上皮細胞の栄養障害と角膜実質層のChazeである．KAMRAの中央部分の角膜にChazeが認められた場合には，視力障害の主因が白内障ではない可能性がある．その場合にはKAMRAの抜去を考慮する．抜去後にもChazeは残存するため，半年～1年程度は低濃度ステロイド点眼にてhazeの消退を待ってから白内障手術を予定するとよいであろう（図2）．この場合も多焦点眼内レンズではなく，単焦点眼内レンズが適切であると考える．角膜中心部が清明であれば，KAMRAはそのまま留置し，単焦点レンズを選択しCEDoF効果を期待する．C●度数計算はむずかしいKAMRA挿入術を受ける際に，両眼のCLASIKを施行していることがほとんどであるので，両眼の角膜形状解析を行う．僚眼（KAMRA未挿入）を観察して，施行されているCLASIKが近視矯正か遠視矯正かを確認する．行われているCLASIKの種類により，眼内レンズの度数計算式が異なるため，適合する計算式にて算出する．その際，必ず僚眼の計算も行い，KAMRA挿入眼との眼内レンズ度数差を確認する．KAMRA挿入時のCLASIKあたらしい眼科Vol.41，No.4，2024419図2KAMRA挿入眼における角膜混濁の違い（右図は抜去後）多くの場合は左図のように角膜中心部は清明であるが，右図のようにChazeを伴う場合もあり，白内障手術の適応に関して注意が必要である．表1筆者の直近5症例の結果症例CNo.既往CLASIK術前度数挿入CIOL度数術後等価球面度数正解だったIOL度数僚眼の正規IOL度数C1遠視CLASIK＋1.25＋21.0C.0.75＋21.0＋21.0C2近視CLASIKC.6.0＋17.5C.0.50＋17.0＋20.5C3近視CLASIKC.2.5＋18.5＋2.50＋22.0＋21.5C4近視CLASIK＋18.5C.1.0＋18.0＋20.0C5遠視CLASIK＋2.50＋16.5＋3.50＋21.0＋21.0術後の屈折度数から正視となる眼内レンズ（IOL）度数を計算した結果と，僚眼の計算結果を示す．僚眼の結果は度数決定の参考となるが，No.2症例のように大きく異なる場合もあるため注意が必要である．は，僚眼は正視に，インレイ挿入眼はC.0.5D程度の近視に設定するため，もし術前の屈折誤差が同程度であった場合には，選択される眼内レンズ度数にも大きな差は出ないはずである．筆者が経験した直近のC5症例における結果および僚眼の計算結果を表1に示す．SRK-T式の成績がよかったという報告はあるが，n数が少ないため参考値であろう1,2）．また，KAMRAにはピンホール効果があるため，度数計算の誤差にはある程度の許容範囲があり，通常のCLASIK後の計算よりも厳格に検討する必要はない．ピンホール効果による乱視矯正が機能するため，1.5D程度までの乱視矯正効果がある．そしてほとんどの患者がCKAMRA挿入時のCLASIKにより乱視矯正がなされているため，乱視用眼内レンズは選択する機会は少ないであろう．C●白内障手術手技細隙灯顕微鏡による観察の印象では，白内障手術時における困難さを感じる可能性があるが，実際に手術用顕C420あたらしい眼科Vol.41，No.4，2024図3KAMRA挿入眼に対する白内障手術の術中写真KAMRAによる術野の隠蔽率はそれほど大きくなく，熟練した術者であれば問題なく手術を完遂できる．微鏡で観察すると，大きな障害とはならない感覚が得られるであろう．眼球を傾斜させながらの操作となるため，難易度は高いが，習熟した術者であれば問題なく完遂することは可能である．急がずにある程度の時間をかけて慎重に進めることがポイントである（図3）．C●まずはチャレンジしてみる今後，多くのCKAMRA挿入患者が白内障となり，一般の眼科外来を受診する機会が増えることが予想される．屈折矯正手術後ではあるが，単焦点レンズが選択可能であり，屈折誤差の許容範囲も広いため，まずは勇気をもってチャレンジしてみるとよいと思う．筆者の経験では，術後の満足度は非常に高く，術者としての達成感も大きな手技ではないかと感じている．文献1）TanCTE,CMehtaJS：CataractCsurgeryCfollowingCKAMRACpresbyopicimplant.ClinOphthalmolC7：1899-1903,C20132）MoshirfarCM,CQuistCTS,CSkanchyCDFCetal：CataractCsur-geryinpatientswithaprevioushistoryofKAMRAinlayimplantation：acaseseries.OphthalmolTherC6：207-213,C2017（54）
コンタクトレンズセミナー：英国コンタクトレンズ協会のエビデンスに基づくレポートを紐解く コンタクトレンズの湿潤性，洗浄，消毒および涙液との相互作用（後編）
2024年4月30日 火曜日■オフテクス提供■4.コンタクトレンズの湿潤性，洗浄，消毒および涙液との相互作用（後編）松澤亜紀子聖マリアンナ医科大学，川崎市立多摩病院眼科土至田宏順天堂大学医学部附属静岡病院眼科英国コンタクトレンズ協会の“ContactCLensCEvidence-BasedCAcademicReports（CLEAR）”の第C3章は，コンタクトレンズ（CL）の湿潤性や洗浄・消毒，および涙液との相互作用をとりあげている1）．前編に続き，今回は第C3章の後半にまとめられた清潔なレンズ表面の維持とCCLが涙液に及ぼす影響について紐解くこととする．はじめに1日使い捨てソフトCCL（SCL）と連続装用以外のすべてのCCLは，再使用可能でケアが必要である．近年，1日使い捨てCSCLの使用率は大幅に増加しているが，再使用可能なレンズは依然として，世界中で使用されているCCLの少なくとも約半分を占めており，そのうちの約70～90％はCmulti-purposedisinfectingsolution（MPDS）を使用し，残りの一部が過酸化水素消毒システムを使用している．また，日本ではポビドンヨード消毒システムが市場に導入されている．再使用可能なCCLは，CL装用時の快適性を向上させながら，眼表面への毒性を誘発することなく，適切なCCLの洗浄および消毒が可能なレンズケア用剤と組み合わせて使用されることを求められている．清潔なレンズ表面の維持1.レンズケア用剤理想的なレンズケア用剤は，①さまざまな病原性微生物に対して迅速かつ効果的に消毒できる，②眼組織に無毒である，③すべてのCCL素材に適合する，④使用方法が簡便である，⑤レンズ表面の濡れ性と眼の快適性を向上させる，⑥涙液成分の沈着を最小限に抑える，⑦低価格，という特徴をもつことが提案されている．これらの特徴を満たすため，レンズケア用剤には抗菌剤，界面活性剤，緩衝剤，キレート剤，湿潤剤など，さまざまな成分が配合されている（表1）．レンズケア用剤の目的は，すべての微生物を除去するのではなく，病原微生物の数を安全なレベルまで減少させることである．そのため，ISO14729で決められたレジメンで微生物（緑膿菌，黄色ブドウ球菌，セラチア菌，カンジダ，フザリウム）をC3ClogまたはC1Clogまで減少させる能力が要求されるが，すべての細菌やアカントアメーバのような微生物に対しての有効性は要求されていない．また，多くのCMPDSが「こすらない」でケアレジメンを承認されているが，多くの研究ではレンズを（51）「こすり洗い」することの利点が実証されている．さらに，適切な洗浄と消毒，レンズケースのメンテナンス，装用スケジュールの遵守など，レンズの衛生管理とコンプライアンスの順守が，眼合併症のリスクを最小限に抑えるために不可欠である．C2.CLのケア用剤成分の取り込みと放出消毒，洗浄，湿潤を目的としたケア用剤の成分はCCL浸漬中にレンズ素材に吸着され，その後レンズ装用中に眼表面に放出され，CLの臨床性能に影響を及ぼす可能性がある．また，これらの成分は角膜ステイニングや結膜充血などのさまざまな臨床症状を引き起こす可能性がある．表1コンタクトレンズケア用剤で使用されている成分作用おもな役割よく使用される成分抗菌消毒過酸化水素ポリヘキサメチレンビグアナイドポリアミノプロピルビグアニドポリクオタニウムC-1ミリスタミドプロピルジメチルアミンアレキシジン，亜塩素酸塩，アミドアミンポリリジン，ポビドンヨード界面活性剤洗浄ポリキサミン，ポロキサマー緩衝剤酸性度（pH）を涙液のpHに保つリン酸塩，ホウ酸，ホウ酸ナトリウムトロメタミン，バイオポール湿潤剤快適性向上ポリビニルピロリドンヒドロキシプロピルメチルセルロースセルロース誘導体，油性エマルジョンパラフィン，ポリビニルアルコールグリセリン，ヒアルロン酸ヒドロキシプロピルグアーポリエチレングリコールプロピレングリコールキレート剤ほかの薬剤との相乗効果エチレンジアミンC4酢酸あたらしい眼科Vol.41，No.4，2024C4170910-1810/24/\100/頁/JCOPY3.ケア用剤が涙液に与える影響MPDSはレンズ装用に伴い眼表面のサイトカインを変化させるため，眼表面の炎症状態に影響を及ぼす可能性が示唆される．しかし，CL装用に伴うサイトカインレベルの変化は比較的小さく，生理学的に大きな影響を及ぼすものではない可能性があることに留意すべきである．CCLが涙液に及ぼす影響1.CL装用が涙液成分とレンズ装用中の快適性に及ぼす影響CL装用に伴う眼不快症状のある装用者は，涙液中のCb-2-microglobulin,proline-richprotein-4,lacritin,sec-retoglobinC1D1,CwaxestersおよびCwaxesterとCacylg-lycerol比の濃度が減少し，lidwiper領域のCN-acetyl-D-glucosamineまたはCsialicacidの量が低下している可能性が示唆された．一方で，涙液中のCsecretoglobin2A2，アルブミン，DMBT-1,prolactin誘導性蛋白質，Ctriacylglecerols,CIL-17A,CLTB4の濃度は増加している．しかし，これらの涙液成分の変化がCCL装用とどのような関連かあるのか，どの因子が眼不快症状と関連するのかなどは解明されていない．C2.レンズ表面の改質と快適性への影響シリコーンハイドロゲル（SiHy）素材は，大きな酸素透過性能を可能にし，低酸素合併症を防ぐために一般的となった．一方で，レンズ表面が疎水性となり，涙液成分が沈着する可能性があったため，化学的表面処理に注目が集まった．化学的表面処理は，生物付着防止や水濡れ性の向上，装用者の快適性を向上させることが目的とされた．実際にレンズポリマーおよび表面処理は，水濡れ性と生体適合性の面では確実に改善されたものの，レンズ装用中の快適性に直接関与しているかは不明のままである．C3.抗菌コーティング汚染されたCCLは微生物による角膜炎などの合併症を引き起こす可能性が高くなるため，いくつかの抗菌成分を含んだ抗菌CCLを製造するための研究がなされている．銀ナノ粒子を含んだCCLは，細菌やアカントアメーバなどの付着を防ぐことが示されているが，組織に色素沈着を生じることが懸念されている．一方で，緑膿菌やアカントアメーバなどの眼病原体に対し優れた活性をもつ，抗菌ペプチドの一種であるCMel4でコーティングされたCCLは，第Ⅲ相臨床試験に進み，角膜浸潤の発生率を低下させ，安全に装用することが可能であった．抗菌ペプチドに対する細菌耐性は比較的まれであり，緑膿菌や黄色ブドウ球菌を繰り返し暴露させても耐性の発現は促進されなかった．C4.快適性を維持するための涙液サプリメントの役割カルボキシメチルセルロースおよびヒアルロン酸，浸透保護剤を含むさまざまな外用点眼薬を使用した場合，CL装用中の快適性が向上し，異物感や乾燥感などの眼不快症状が改善することが，いくつかの試験で示されている．まとめすべてのCCLは，装用中に涙液の成分を吸着・吸収するが，レンズに付着する成分の種類は，CLのポリマー，表面コーティング，ケア用剤との相互作用によって影響を受ける．また，CLは涙液の生化学的な変化をもたらし，生体適合性やレンズ装用中の快適性に影響を与える可能性がある．涙液は，装用中のレンズ適合性において重要な役割を果たしていると考えられるが，涙液が果たす正確な役割や涙液を変化させることで，レンズ装用中の生体適合性や快適性が改善できるかどうかについては，さらなる研究が必要である．文献1）WillcoxM,KeirN,MaseedupallyVetal：CLEAR-Con-tactlenswettability,cleaning,disinfectionandinteractionswithtears.ContLensAnteriorEye44：157-191,C2021
写真セミナー：毛虫刺症，水疱性角膜症
2024年4月30日 火曜日写真セミナー監修／福岡秀記山口剛史荻野麟太郎479.毛虫刺症，水疱性角膜症東京歯科大学市川総合病院眼科図2図1のシェーマ①白内障②虹彩萎縮③上皮浮腫＋実質浮腫，Descemet膜皺襞図1当院初診時所見虹彩は全体に萎縮し，角膜は上皮浮腫と実質浮腫をきたしており，Descemet膜皺襞も認める．前房内炎症はない．白内障も認めた．矯正視力はC0.02．図3白内障手術および虹彩整復術術後角膜上皮浮腫と実質浮腫は変わらない．6時とC12時で虹彩縫合して虹彩を整復し，瞳孔形成した．前房内は虹彩整復後のため出血している．矯正視力はC10Ccm指数弁．図4DSAEK後3時間Doublechamberはなく，空気もC50％で経過は良好であった．図5DSAEK後1カ月角膜は透明で前房内炎症もない．矯正視力はC0.3．（49）あたらしい眼科Vol.41，No.4，2024C4150910-1810/24/\100/頁/JCOPY昆虫刺傷は昆虫に刺されたり咬れたり，毒針毛に触れたりすることで生じる．日本においては蜂，毛虫による眼障害が多く報告されている．今回，当院に毛虫刺傷で受診した症例をもとに毛虫刺傷について解説する．ほとんどの植物に毛虫，アオムシが寄生しているが，これらは蝶や蛾の幼虫であり，多くの種類が存在する．この中で毒毛をもっているものは一部しかおらず，わが国ではドクガ科，カレハガ科，ヒトリガ科，イラガ科，マダラガ科の一部の幼虫に限られる．年にC2回，4～6月とC8～9月に発生するものが多く，この時期の庭木に手入れには注意が必要である．毛虫は無数の刺毛をもっているが，毒を含むのは虫体に固定されている毒棘と虫体から抜け落ちる毒針毛で，このうち眼にささるのは毒針毛である．毒針毛は銛（もり）の形をしており，反しがついている．眼球運動や摩擦，瞬目，手指でこすることによる刺激で眼球内に進行するため，患者にはこの点に注意するように伝えることが必要である．炎症の原因は機械的な刺激に加えて毒成分によるものも大きく，ヒスタミン，プロテアーゼ，キニノゲナーゼ，ホスホリパーゼCAなどが原因物質としてあげられる．毛虫刺傷の自覚症状は眼痛と霧視で，診察すると角膜上皮欠損，角膜実質浮腫，角膜内皮障害，ぶどう膜炎が認められる．治療はステロイド点眼およびステロイドの全身投与による炎症管理と，虹彩癒着の予防のための散瞳薬の投与が基本である．角膜内皮障害により水疱性角膜症や角膜瘢痕が生じることも多く，角膜移植の適応となることも多い．70代，女性の症例を提示する．40代のときに右眼に毛虫の毛が入って受傷し，大学病院にてステロイド加療を行った．以降，虹彩が萎縮して散瞳固定されている．毛虫刺傷後の最高矯正視力はC0.3であった．30年以上経過して異物感を主訴に近医を受診し，水疱性角膜症の診断で当院へ移植目的で紹介となった．当院受診時，角膜は軽度瘢痕を伴う水疱性角膜症を発症しており，上皮浮腫と実質浮腫を認めた（図1,2）．術前の最高矯正視力はC0.02であった．白内障も認めたため，まずは水晶体再建術を施行する方針となった．その後の角膜内皮移植の前処置として，虹彩整復術も同時に施行した．手術は角膜上皮.離をして，PEA＋IOLを施行，その後PC9を用いてC6時とC12時の虹彩を縫合し，瞳孔形成術を行った．術前萎縮していた虹彩は引き延ばされて瞳孔径はC4Cmmほどに縮小した（図3）．術後は虹彩整復を行ったため前房出血を伴い，術後視力はC10Ccm指数弁まで低下したが，その後CDescemet膜.離角膜内皮移植術（DescemetCstrippingCautomatedCendothelialCkerato-plasty：DSAEK）を施行し，0.15（0.3C×sph＋2.00D（clyC.1.50DAx70°）まで改善した（図4,5）．本症例は毛虫刺傷による角膜内皮細胞障害を起こし，そのC30年後に水疱性角膜症に至っており，角膜内皮細胞移植であるDSAEKが著効した．術前に軽度角膜瘢痕を認めたが，術後の拒絶反応などのリスクから全層角膜移植ではなくDSAEKを選択した．毛虫刺傷ではぶどう膜炎や角膜上皮障害，実質障害に加えて，数十年後に水疱性角膜症を発症する可能性のある内皮障害にも注意が必要である．文献1）daSilvaTrincaoFE,DuarteAF,MagricoAAetal：Pro-cessionary（ThaumetopoeaCpityocampaSchi.）inducedCocularlesions：caseCreports.CArqCBrasCOftalmolC75：134-136,2012［ArticleinPortuguese］2）今泉敦志，小池昇，KimuMほか：毛虫の毒針毛による難治性ぶどう膜炎の一例．臨眼57：471-475,C2003