緑内障治療における網膜観察のポイントKeyPointsofRetinalObservationintheTreatmentofGlaucoma谷戸正樹＊はじめに緑内障治療中にみられる網膜疾患として，緑内障点眼や手術後にみられる.胞様黄斑浮腫と，急な眼圧下降治療後にみられる眼底合併症（漿液性脈絡膜.離，低眼圧黄斑症，減圧網膜症，出血性脈絡膜.離）の臨床的特徴を解説する．CI.胞様黄斑浮腫.胞様黄斑浮腫（cystoidCmacularedema：CME）は，外網状層と内顆粒層における.胞様の形態変化と，それに伴う黄斑部網膜の肥厚がみられる状態である．中心窩周囲の毛細血管の透過性が亢進することで，組織間に液体貯留が起こる．浮腫がC6カ月以上持続するかどうかにより，急性・慢性に分類される1,2）．また，患者が視力低下を訴える場合（矯正視力C0.5未満）を臨床的（clini-cal）CME，患者の自覚にかかわらずフルオレセイン血管造影で浮腫を認める場合を血管造影的（angiograph-ic）CMEと分類する1,2）．近年，CMEの診断は光干渉断層計（opticalCcoherencetomography：OCT）により行われることがほとんどであるため，OCT的CCMEあるいは形態学的（morphologic）CMEとよぶほうが適切かもしれない．CMEの一般的な危険因子を表1に示す．CMEの主たる原因として，手術による炎症や糖尿病による細小血管障害に伴う血液網膜関門・血液房水関門の破綻が考えられている．白内障術後のCCMEはとくにCIrvine-Gass症候群とよばれるが，現代の白内障術後にもC0.1.7％程度の頻度で形態学的CCMEがみられる2）．緑内障術後のCCMEの頻度は，トラベクレクトミーでC4.3％3），チューブシャント術後早期にC3.6％，晩期にC4.7％4），低侵襲緑内障手術（トラベクトーム）と白内障同時手術でC6.7％5）と報告されており，白内障手術と比較して緑内障手術が特段にCCMEが高頻度に発生するとはいえない．緑内障術後C6カ月の前房フレア値はトラベクレクトミーが低侵襲緑内障手術（眼内法トラベクロトミー）よりも高値との報告がある6）．手術侵襲により産生された炎症起因物質が眼外に排出されることが，濾過手術後のCCMEが手術侵襲の割りには高頻度とならない説明の一つとなっている．白内障術後CCMEのリスク因子を表2に示す．術中後.破損や前房内硝子体脱出などが生じると，手術侵襲が大きくなり，CME発生のリスク因子となる．加えて，前房.硝子体腔の隔壁が欠損すると，前房で産生された炎症起因物質が後眼部に移行しやすくなることにより，術後CCMEの発生に関係する．炎症起因物質として，膜リン脂質からホスホリパーゼCA2の作用で切り出されるアラキドン酸と，シクロオキシゲナーゼの作用でアラキドン酸から生成される一連の代謝物（トロンボキサン，プロスタグランジンCD2，E2，I2，F2a）が主たる役割を担っていると考えられている．眼圧下降薬としてもっとも使用率の高いプロスタノイドCFP受容体作動薬（ラタノプロスト，タフルプロスト，トラボプロスト，ビマトプ＊MasakiTanito：島根大学医学部眼科学講座〔別刷請求先〕谷戸正樹：〒693-8501島根県出雲市塩冶町C89-1島根大学医学部眼科学講座C0910-1810/23/\100/頁/JCOPY（25）C873表1.胞様黄斑浮腫のリスク因子・ぶどう膜炎・糖尿病・糖尿病網膜症・網膜静脈閉塞症・滲出型加齢黄斑変性・網膜色素変性・抗癌剤（パクリタキセル，ドセタキセル）・白内障手術・緑内障手術などの内眼手術図1ラタノプロスト使用中にみられた黄斑浮腫80代，女性．落屑緑内障，白内障＋マイクロフックトラベクロトミー術後，軟性ドルーゼンがあった．ラタノプロストを中止し，経過観察を行った．表2白内障術後の.胞様黄斑浮腫のリスク因子・後.破損・前房内硝子体脱出・糖尿病・糖尿病網膜症・未治療高眼圧・網膜静脈閉塞症既往・黄斑前膜・術前プロスタノイドCFP受容体作動薬・術後プロスタノイドCFP受容体作動薬・術後プロスタノイドCEP2受容体選択性作動薬図2オミデネパグによる黄斑浮腫a：眼内レンズ挿入眼にオミデネパグを使用して発症した黄斑浮腫．b：点眼中止とトリアムシノロンCTenon.注射により軽快した．（文献C7より引用）表3緑内障術後の黄斑・眼底合併症・.胞様黄斑浮腫・減圧網膜症・低眼圧黄斑症・漿液性脈絡膜.離・出血性脈絡膜.離・硝子体出血・裂孔原性網膜.離裂孔原性網膜.離とは異なり，表面は平滑である．網膜下に橙色の脈絡膜が観察される．モードエコー像脈絡膜.離（）の内部はエコー低反射である．図6減圧網膜症急性原発閉塞隅角症の白内障術後翌日にみられた網膜出血．術前眼圧C41mmHg，術後眼圧C9mmHg．図5エクスプレスシャント術後の高度な低眼圧黄斑症a：カラー眼底写真．b：OCT．ステロイド緑内障，術後最低眼圧はC9CmmHgとなった．背景因子として若年（40代），高度近視（C.8D），術前高眼圧（50mmHg）があった．図7チューブシャント術後の出血性脈絡膜.離のBモードエコー像脈絡膜.離内に高反射が混在する（）．C-
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緑内障治療における網膜観察のポイント
2023年7月31日 月曜日白内障手術前に網膜色素変性を見つけたら
2023年7月31日 月曜日白内障手術前に網膜色素変性を見つけたらCataractSurgeryinPatientswithRetinitisPigmentosa池田康博＊はじめに網膜色素変性（retinitispigmentosa：RP）は，視細胞および網膜色素上皮細胞（RPE）を原発とした進行性の広範な変性がみられる遺伝性の疾患群と定義される1）．現時点で有効な治療がなく，わが国の視覚障碍原因の第2位で2），難病指定されている．好発する合併症として，白内障や黄斑部合併症（黄斑前膜，黄斑浮腫，黄斑円孔）などが知られている．合併症に対する治療は可能なものもあるので，RP患者の日常診療においては，これらの合併症の有無を確認することが重要な点となる．本稿では，RPに合併する白内障の特徴とその治療にあたっての注意点を紹介する．CI網膜色素変性患者の白内障の特徴加齢による白内障と比較して若年で発症することが知られている．英国の同一施設での比較では，白内障手術時の平均年齢が加齢性でC72.5歳であったのに対し，RP患者ではC47.5歳であったと報告されている3,4）．20年以上前の報告のため，加齢による白内障手術時の年齢が高いが，明らかな差がある．また，後.下白内障（後.下混濁）が多く，約C50％の患者に認められるとされている5.7）（図1）．自験例では，九州大学病院で白内障手術を施行したCRP患者の約C65％に後.下白内障を認めた8）．皮質混濁がまったくない若年の患者でも中心付近の後.下に混濁のみを認める場合もあり（図1），視力低下よりも羞明を訴える場合が多い．RP患者に後.下白内障が生じやすい詳細なメカニズムは不明であるが，眼内炎症との関連が示唆されている7）．RP患者の眼内には慢性的な炎症があり，種々の炎症性サイトカイン濃度が高いことや，前房フレア値の上昇が知られている9,10）．九州大学病院で定型CRPと診断されたC173例C322眼の前房フレア値を測定したところ，後.下白内障を認める眼でフレア値が高く，フレア値が高いほど後.下白内障が生じやすいという結果が得られた（図2）11）．Zinn小帯の脆弱性も特徴の一つである．進行したCRP患者では，水晶体が動揺する所見が細隙灯顕微鏡検査で観察される場合がある．同様に，亜脱臼により水晶体が前方移動することで，急性閉塞隅角緑内障を発症する場合もあり，注意が必要である．RPでは網膜色素上皮の粗造化（色素むら）や骨小体様の色素沈着など特徴的な眼底所見を有するため，術後に十分な視力改善が得られないことで初めてCRPに気づくということはあまりないと予想されるが，特徴的な色素沈着が認められないタイプ（無色素性CRP，図3）もまれに認められる．上述したような特徴を有する白内障患者では，網膜電図などでCRPの有無を確認したほうがよいだろう．CII患者への説明加齢による白内障を手術する場合と比較して，RP患者では術前に十分な時間をとって説明する必要がある．＊YasuhiroIkeda：宮崎大学医学部感覚運動医学講座眼科学分野〔別刷請求先〕池田康博：〒889-1692宮崎市清武町木原C5200宮崎大学医学部感覚運動医学講座眼科学分野C0910-1810/23/\100/頁/JCOPY（19）C867ab図1網膜色素変性患者の細隙灯顕微鏡所見a：33歳，女性．若い患者のため全体として混濁はないが，中央に淡い後.下混濁が認められる．Cb：67歳，女性．後.下混濁の程度は症例によってさまざまである．C3210図2前房フレア値による後.下白内障発症のオッズ比前房フレア値が高いほど後.下白内障が発症しやすい．＊p＜0.05vsreference，†pCfortrend＜0.01．（文献C11より改変引用）オッズ比図3無色素性網膜色素変性67歳，女性．アーケード血管周囲には網膜色素上皮細胞の色素むらが認められるものの，色素沈着は網膜周辺部まで認められない．a123bEZGrade12300.51.01.5最終視力（logMAR）＊＊図4黄斑部エリプソイドゾーンの状態による術後最終視力a：OCTによる黄斑部エリプソイドゾーンの分類（EZGrade）．1：消失，2：不連続，3：連続．b：黄斑部エリプソイドゾーンが保たれている患者は術後視力が改善した．＊p＜0.0001．（文献C8より改変引用）IV術後の光障害による視機能への影響に関する知見白内障手術に限らず，RPに対する光障害については，モデル動物を用いた基礎的な検討や実臨床における症例の検討でも賛否が分かれており，結論は出ていない．術後の光障害による視機能への影響を，RPそのものの進行による視力障害や視野障害と明確に区別することは臨床的にむずかしいが，術後に視力がいったんは改善したものの低下してしまう患者や，術後に視野狭窄が加速する患者をまれに経験することがある．白内障手術施行の有無でCEZの幅の変化量を比較した報告では，手術した患者でもCEZが短縮する速度は変わらなかったとされている15）．ただし，観察期間が最長でもC3年に満たないし，そもそもCEZが保たれている患者のみによる検討であるため，黄斑部の網膜に変化が生じているような進行した患者でも同様の結果なのかは不明である．前述した自験例では，黄斑部CEZが保たれていた患者の術後約C6年間の経過観察において，中心視機能を反映する中心窩付近の網膜感度（HFA10-2における中心C4点の平均感度）の低下（C.0.76CdB/年）が，自然経過における感度低下（C.0.55CdB/年）よりも軽度加速していたことが示されている13,16）．ここからは私見になるが，すべてのCRP患者の網膜に対する光の影響が著しく有害であるとは考えていない．RPの原因となる遺伝子異常（病因遺伝子）によって影響は異なるだろうし，病期によっても視細胞が受ける影響が異なるだろう．いずれにしても，光の曝露量に左右されることが予想されるため，それを軽減させる工夫は必要であると考えている．おわりに白内障手術は一般的には安全性の高い治療法として定着しているが，RP患者の場合，眼底の状態によって予後が大きく異なるため，手術の適応には慎重な判断が求められる．OCTによって黄斑部CEZの状態を術前に詳細に把握しておくことは，術後視力の予測に有用であり，長期的な術後視力予後の予測にも重要である．また，術前の黄斑部合併症（黄斑前膜や黄斑浮腫など）の把握を含め，手術適応を決定するうえで不可欠な検査である．私見ではあるが，加齢による白内障と同様に，両眼の白内障手術を同時期に実施するよりは，片眼の手術後に一定期間経過観察し，患者の満足度ならびに術後視機能の推移を十分に評価してから僚眼の手術を検討したほうがよいと考えている．文献1）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業網膜脈絡膜・視神経萎縮症に関する調査研究班網膜色素変性診療ガイドライン作成ワーキンググループ：網膜色素変性診療ガイドライン．日眼会誌120：846-861,C20162）MorizaneCY,CMorimotoCN,CFujiwaraCACetal：IncidenceCandCcausesCofCvisualCimpairmentCinJapan：theC.rstCnation-wideCcompleteCenumerationCsurveyCofCnewlyCcerti.edCvisuallyCimpairedCindividuals.CJpnCJCOphthalmolC63：26-33,C20193）MurphyCC,CTuftCSJ,CMinassianDC：RefractiveCerrorCandCvisualoutcomeaftercataractextraction.JCataractRefractCSurgC28：62-66,C20024）JacksonCH,CGarway-HeathCD,CRosenCPCetal：OutcomeCofCcataractCsurgeryCinCpatientsCwithCretinitisCpigmentosa.CBrJOphthalmolC85：936-938,C20015）HeckenlivelyJ：TheCfrequencyCofCposteriorCsubcapsularCcataractCinCtheChereditaryCretinalCdegenerations.CAmJOphthalmolC93：733-738,C19826）FishmanCGA,CAndersonCRJ,CLourencoP：PrevalenceCofCposteriorsubcapsularlensopacitiesinpatientswithretini-tispigmentosa.BrJOphthalmolC69：263-266,C19857）DikopfCMS,CChowCCC,CMielerCWFCetal：CataractCextrac-tionCoutcomesCandCtheCprevalenceCofCzonularCinsu.ciencyCinCretinitisCpigmentosa.CAmCJCOphthalmolC156：82-88,C20138）YoshidaN,IkedaY,MurakamiYetal：Factorsa.ectingvisualacuityaftercataractsurgeryinpatientswithretini-tispigmentosa.OphthalmologyC122：903-908,C20159）YoshidaCN,CIkedaCY,CNotomiCSCetal：ClinicalCevidenceCofCsustainedCchronicCin.ammatoryCreactionCinCretinitisCpig-mentosa.OphthalmologyC120：100-105,C201310）LuB,YinH,TangQetal：Multiplecytokineanalysesofaqueoushumorfromthepatientswithretinitispigmento-sa.CytokineC127：154943,C202011）FujiwaraK,IkedaY,MurakamiYetal：RiskfactorsforposteriorCsubcapsularCcataractCinCretinitisCpigmentosa.CInvestOphthalmolVisSciC58：2534-2537,C201712）NakamuraCY,CMitamuraCY,CHagiwaraCACetal：Relation-shipCbetweenCretinalCmicrostructuresCandCvisualCacuityCaftercataractsurgeryinpatientswithretinitispigmento-870あたらしい眼科Vol.40，No.7，2023（22）
白内障手術前に加齢黄斑変性を見つけたら
2023年7月31日 月曜日白内障手術前に加齢黄斑変性を見つけたらCataractSurgeryinEyeswithAge-RelatedMacularDegeneration安川力＊はじめに白内障手術は超高齢社会において高齢者のqualityoflife（QOL）保持にますます重要となっている．一方，高齢者の視覚障害の主要原因疾患として，緑内障および加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）があげられる．白内障眼では混濁した水晶体が眼内への「光」の透過を減衰させているのに対し，AMDは「光」に起因して網膜色素上皮（retinalpigmentepithelium：RPE）直下に加齢性に沈着した「脂質」に対する慢性炎症が病態背景にある疾患である．すなわち，危険因子として「加齢」「喫煙」が重要で，加齢がリスクである背景に「光線曝露」が関与している．当然ながら白内障手術は光の透過を改善させるため，AMD発症リスクを高めてしまう．実際，白内障手術後にAMDの発症・再燃・増悪を臨床において経験することはままある．AMD予防の観点からも，白内障手術時期には注意が必要である．周術期の眼底チェックを怠って安易に手術を施行した結果，AMDのために視力が出ないケースや，せっかく改善した視力が悪化して，患者を落胆させたり信頼を失うような事態は避けなければならない．本稿では，AMDの病態と白内障との関連性，そして白内障手術時期の決定や術後ケアの注意点などを解説する．IAMDの病態AMDが発症に至る原因としては，40.50年以上の歳月をかけて蓄積する眼の加齢変化が重要である．中心窩から2乳頭径の範囲内に認める中型（直径63.125μm）か大型（直径125μm以上）の（軟性）ドルーゼンやRPEの色素異常（色素脱失・色素沈着・色素むら）は，統計上，AMDの危険因子であることがわかっており1），わが国では1乳頭径未満の漿液性色素上皮.離も含め，AMDの「前駆病変」とよぶ2）．では，前駆病変が出る原因は何であろうか？この疑問を解くためには，眼の加齢変化をさらに年齢をさかのぼって考える必要がある．光を受容する感度を上げるために視細胞の先端（外節）は多重の円板構造をとっているが，細胞膜のリン脂質が酸化変性を受けるため，その防御機構として，外節の先端をRPEが定常的に貪食処理を行っている3）．外節のロソプシンなどの視物質の構成成分であるビタミンA由来のレチノイドはRPEから視細胞にリサイクルされ，貪食した外節の細胞膜由来の脂質（リン脂質とコレステロール）の代謝は十分には解明されていないがリポ蛋白質に成形され脈絡膜側に放出されている3）．また，生理的に血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）を脈絡膜側に分泌して，脈絡膜毛細血管を保持しているようである3,4）．ところが，貪食した外節の酸化や糖化産物はRPE内で処理しきれず，RPE内に「リポフスチン」とよばれる自発蛍光を有する難溶性の顆粒として視細胞側（頭頂部側）から加齢性に蓄積してくる3,5）．これが第一の加齢変化であり，出生直後から蓄積し始め，30歳頃，RPEの基底部側まで＊TsutomuYasukawa：名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学〔別刷請求先〕安川力：〒467-8601名古屋市瑞穂区瑞穂町川澄1名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学0910-1810/23/\100/頁/JCOPY（11）859細胞質を占拠するようになる．この時期に一致して，第二の加齢変化として，RPE直下にリポ蛋白質が堆積し始め，加齢性に増加していく3,6）．このようなsubclinical（潜在性）の加齢変化を背景にAMD前駆病変が出現し，AMD発症に至る1）．このように，光線曝露を起点としたRPEの脂質代謝異常が病態背景にあり，いわば，AMDは「眼のメタボリックシンドローム」と考えられる3）．30歳以降のBruch膜への脂質沈着はいわゆる「lipidwall」を形成し，水の透過を減少させる6）．脈絡膜毛細血管保持のためにRPEが生理的に分泌しているVEGFは水溶性であるため，Bruch膜通過を制限され，脂質の沈着量に依存して脈絡膜毛細血管が脱落してくる．これは光干渉断層血管撮影（opticalcoherencetomographyangiography：OCTA）で.owvoidとして観察される7）．このような状況が網膜外層の虚血を招き，RPEが分泌するVEGFが発現亢進していると推察される3）．また，沈着した脂質は過酸化脂質に変性し，光線曝露と相まってフリーラジカルの発生源となり，補体の活性化，マクロファージによる過酸化脂質の処理8），肥満細胞によるBruch膜の浸食などが9），VEGFの動態を変化させたり，RPEの傷害にかかわり，それらのバランスやVEGFの局所曝露量によって滲出型AMDの各病型や萎縮型AMDが生じると考えられる3）．このように光線曝露に関連して，リポフスチンのRPE内への蓄積，RPE直下の脂質沈着と過酸化，フリーラジカル産生による酸化ストレスが病態背景にあり，ビタミンC，ビタミンE，ルテイン・ゼアキサンチンなどの黄斑色素，亜鉛など抗酸化作用を有するビタミン，ミネラルが豊富な緑黄色野菜やサプリメントの摂取のAMD発症予防効果が実証されている10,11）．喫煙は全身に酸化産物を作るため，酸化ストレスを助長すると考えられ，明白なAMDの発症要因であり，喫煙者は非喫煙者に比較して，約2.4倍のリスク（オッズ比）であることが国内外で報告されている12.14）．喫煙は加齢変化の蓄積を助長するため，これまでの喫煙歴が現時点の病態に負荷をかけているし，現在の喫煙は未来の発症に関与しうる．このように，禁煙・抗酸化サプリメントや緑黄色野菜の摂取・遮光など生活スタイルの改善はできるだけ早期に実行すべきである．その他，高血圧，肥満，遺伝子多型などが関連している．II白内障手術のAMD発症との関連白内障手術のAMD発症との関連であるが，以前の大規模な疫学調査によると，眼内レンズ（intraocularlens：IOL）挿入眼のAMD発症率は有水晶体眼の1.7.3.8倍に増加することがわかっている15.17）．オーストラリアの疫学調査（BlueMountainEyeStudy）では，49歳以上を対象に10年後のAMD発症率を調査したところ，AMD発症率は有水晶体眼では2.3％であったのに対し，IOL挿入眼では7.6％（オッズ比3.3倍）であった17）．筆者の施設においても，以前に滲出型AMDに対し光線力学的療法を施行した連続46症例について白内障手術歴との関連を調べたところ，両眼とも有水晶体眼の患者では，両眼性AMDが15例（45.5％），片眼性AMD＋僚眼に前駆病変が5例（15.2％），片眼性AMD＋僚眼は正常が13例（39.4％）であった．一方，両眼ともIOL挿入眼である6症例中，3症例は両眼性AMD，3症例が片眼性AMD＋僚眼に前駆病変であった．さらに，片眼のみ白内障手術施行していた7症例では，1症例のみ両眼性AMDで，残る6症例は片眼性AMD＋僚眼は正常であり，しかも，その6症例全例でIOL挿入眼のほうにAMDが発症していた（p＝0.046）．術後早期の評価では影響はないとする報告もあるが18），上記のような長期的なコホート研究や実臨床の経験（図1～3）から，白内障手術はその後のAMD発症率を高めているものと考えられる．では，すでにAMDに罹患している眼に対する白内障手術はどうであろうか？筆者らは半年以上AMDの再燃を認めない滲出型AMDの患者28例に白内障手術を施行したところ，12眼（43％）に再燃を認め，平均4年の経過観察で白内障手術により改善した視力が維持できた症例は5眼（42％）に留まった（2019年，TheAsso-ciationforResearchinVisionandOphthalmology：ARVOで発表）．一方，再燃を認めなかった症例16眼（57％）の中で平均3年の経過観察中，視力が維持された症例は14眼（88％）であった．次に，滲出型AMDに対して抗VEGF治療を施行中に白内障手術を併施し860あたらしい眼科Vol.40，No.7，2023（12）ベースライン3日目14日目図1脈絡膜新生血管からの滲出の白内障手術後の悪化例本症例は近視性脈絡膜新生血管であるが術後にラニビズマブ硝子体内注射（IVR）予定で白内障手術を施行した．IVR直前（白内障手術C3日後）に滲出の増悪を認めた．IVR後には滲出性変化は消退傾向を示した．82歳，女性：喫煙歴なしLV＝（0.7）0M6M22M40M図2AMD前駆病変の眼に対する白内障手術後AMD発症例数年間変化のない色素上皮.離（PED）を有する左眼に白内障手術＋ラニビズマブ硝子体内注射（IVR）を施行後，網膜下高輝度物質（SHRM）が出現，網膜内液（IRF）も伴い視力低下，IVRをC8回行ったが網膜外層（視細胞）萎縮により視力は（0.1）に低下した．＊：漿液性網膜.離図3慢性型中心性漿液性脈絡網膜症（CSC）が白内障手術後再発した症例数年にわたって鎮静化が得られていた慢性型CCSC症例に白内障手術施行した直後に再発，旺盛な漏出を認めた．白内障手術を計画YESNORPE色素異常漿液性PED軟性ドルーゼンAMD前駆病変色素沈着・脱色素・色素むら異常FAF（斑状・線状・レース状など）中心性漿液性脈絡網膜症萎縮型AMD黄斑分層円孔網膜前膜その他の見逃しやすい黄斑疾患漿液性網膜.離（＊）地図状萎縮（光透過・←→）図4白内障手術前の眼底検査白内障手術前の眼底スクリーニングを怠らないことが大切である．白内障の程度の割に術前視力が不良の場合は，別の疾患の関与を除外する．白内障で視力低下が説明できるとしても，加齢黄斑変性（AMD）の前駆病変（RPE色素異常・PED・ドルーゼン）を認める場合は，術後のCAMD発症に注意する．FAF：眼底自発蛍光，RPE：網膜色素上皮，PED：色素上皮.離．白内障手術を計画図5白内障手術前にAMD前駆病変を認めたら術前に患者に説明し，生活指導を行い，手術時期の決定は慎重に行う．手術は光量控えめで着色眼内レンズ（IOL）挿入が無難で，術後点眼による消炎，定期的な眼底検査（無散瞳でもOCTは測定可能）を怠らないようにする．RPE：網膜色素上皮．＊サプリメントは，AREDS2スタディの結果から，ビタミンCC・E，ルテイン・ゼアキサンチン，亜鉛を含有したものがもっとも有効でありC5年の摂取でC25％の予防効果が実証されている10,11）．AREDS2に準じた商品としては，オプティエイドCMLMACULAR（わかもと製薬），サンテルタックスC20V（参天製薬），プリザービジョンC2（ボシュロム・ジャパン）などがある．-
白内障手術前に黄斑前膜を見つけたら
2023年7月31日 月曜日白内障手術前に黄斑前膜を見つけたらIfanEpiretinalMembraneisObservedPriortoCataractSurgery岡本史樹＊はじめに黄斑前膜（epiretinalmembrane：ERM）は40歳以上の約4%に存在し，黄斑疾患のなかでもっとも一般的な疾患であり，視力低下に加えて変視や不等像視，コントラスト感度低下，立体視障害，網膜感度低下など，さまざまな視機能障害を引き起こす．治療の第一選択は硝子体手術による前膜除去であり，治療によって各種視機能が改善することが知られている．一方，白内障は加齢性眼疾患の代表であり，視力やコントラスト感度が低下する疾患である．白内障手術が唯一の治療であり，手術によって各種視機能が改善する．外来診療において細隙灯顕微鏡で白内障の進行を確認し，手術を計画する際には眼底疾患の有無を光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）で確認することが現在は一般的である．ERMはよく遭遇する疾患であるため，手術計画時にOCTによってERMが発見されることは多いと思われる．両疾患ともに治療の第一選択が手術であり，手術によって視機能が改善するため，白内障手術前にERMを発見した場合は白内障手術のみを行うか，白内障硝子体同時手術を行うかを決める必要がある．術前の視機能障害が白内障によるものか，ERMによるものかを判断することができれば理想的である．そのためには白内障の視機能障害とERMによる視機能障害に関する知識を整理する必要がある．I白内障・ERMともに原因となる視機能障害（視力，コントラスト感度）白内障・ERMの両者がともに引き起こす視機能障害は視力やコントラスト感度である．視力は形態覚の一部であり，視機能のなかでももっとも重要な因子である．一方，コントラスト感度は形態覚の全体を反映しているとされている．白内障の手術適応は，外来診療で視力や自覚症状を基に判断することが一般的である．細隙灯顕微鏡にて軽度の核白内障や皮質白内障を診察したときに，予想以上に視力が低下している場合は，ERMによる視力低下も考慮する必要がある．眼底写真がボケていたり，OCTのシグナル強度がいつもよりも弱い場合は，白内障のために検査光が入らないためと考えられる．軽度の白内障でもコントラスト感度は障害を受けるため，その患者のコントラスト感度障害が白内障由来のものかERM由来のものかを見きわめることは困難である．II白内障ではなく，ERMのみが原因の視機能障害（変視）白内障患者が変視を訴えた場合は，それは黄斑疾患に起因するものと考えたほうがよい．白内障は変視を引き起こすことはなく，ERMにおいては約9割の患者で変視をきたす．変視とは直線が波打って見えたり，見ようとする物の一部が変形して見える症状のことであり，黄＊FumikiOkamoto：日本医科大学眼科学教室〔別刷請求先〕岡本史樹：〒113-8603東京都文京区千駄木1-1-5日本医科大学眼科学教室0910-1810/23/\100/頁/JCOPY（3）851図1右黄斑前膜患者の眼底写真とOCT画像眼底写真では黄斑前膜により黄斑が耳側下方に牽引されている像が確認でき，OCTでは中心窩陥凹の変形，網膜内.胞，黄斑前膜による網膜の皺が確認できる．0o1.0o2.0oAmslerchartM-CHARTS図2図1に示した患者のAmslerchartとM-CHARTSの結果Amslerchartでは中心窩を含む広い範囲の変視を検出できる．M-CHARTSでは中心窩近傍の微細な変視を視角により定量化できる．変視量.0.5変視量.0.2変視なし0％10％20％30％40％50％60％70％80％90％100％図3各黄斑疾患の治療前の変視の重症度分布青がCM-CHARTSにてC0.5o以上の変視，赤が軽度の変視，緑が変視なし．黄斑前膜を含むほとんどの疾患で高頻度に変視を認める．BRVO：網膜静脈分枝閉塞症，CRVO：網膜中心静脈閉塞症．（岡本ら，第C68回日本臨床眼科学会）術前視力（0.8）変視1.4視覚関連QOL71点変視量1＊＊0.80.60.40.20黄斑前膜黄斑円孔BRVOCRVO糖尿病黄斑部毛細黄斑浮腫血管拡張症＊Tukey-Kramertest図4各網膜疾患の治療前の平均変視量の比較黄斑前膜が他の疾患よりも有意に変視量が大きい．BRVO：網膜静脈分枝閉塞症，CRVO：網膜中心静脈閉塞症．（岡本ら，第C68回日本臨床眼科学会）術後視力（0.9）変視0.2視覚関連QOL88点図5硝子体手術で視覚関連qualityoflife（QOL）が著明に改善した1例視力は術前後であまり変わらないが，変視はC1.4からC0.2と著明に改善し，視覚関連CQOLの点数もC71点からC88点まで改善した．（岡本史樹：眼科59：389-397,2817より転載引用）図6変視が消失した黄斑前膜患者の術前後のOCT所見70歳，男性．右眼の変視を自覚．術前視力は右眼（0.4），M-CHARTSにて右眼に平均C1.35o（垂直C1.8°，水平C0.9°）の変視を認めた．術後C6カ月で右眼視力は（0.9）に改善，変視も消失し，患者の自覚症状も改善した．図7黄斑前膜患者の変視とOCT所見2症例ともに視力は同程度，眼底写真上の黄斑前膜も類似している．しかし，上の症例ではCOCTにて内顆粒層（INL）が112Cμmと厚く（），変視はCM-CHARTSでC1.2oと重度である．下の症例ではCINLがC52Cμmと薄く（），変視はほぼない．（文献C3より改変）者もあり，変視が消失する患者もあるが（図6），ほとんどの患者で変視は残存する．前膜を.離除去しても正常な解剖学的位置に網膜内外層を戻すことは不可能であり，ある程度の変視が残存することは避けられない．一般的に硝子体手術後C1年で術前変視量のC30.40％まで改善することができるが，0にはならないことが報告されている2）．OCTでの検討では，内顆粒層（innernucle-arlayer：INL）の厚さと変視量が関連することがわかっており（図7）3），術後変視の予測因子も術前CINL厚であるとされている4）．また，前膜による網膜牽引をOCTにより計測すると，垂直方向の網膜偏位量が変視量と関連あることがわかったり5），OCTのCenface画像で網膜皺襞の深さを調べると，その深さが変視と関連することも報告されている6）．補償光学を用いた補償光学走査型レーザー検眼鏡（adaptiveCopticsCscanningClaserophthalmoscopy：AO-SLO）の研究では，視細胞層にmicrofoldsとよばれる暗い溝が検出できた症例では変視が強いこともわかってきた7）．また，光干渉断層血管撮影（OCT-angiography：OCTA）画像での中心窩の無血管領域をCfovealavascularzone（FAZ）というが，ERMでは網膜の水平方向への牽引，収縮が原因となりCFAZが狭くなる．この程度が強いほど変視も強くなることが報告されている8）．変視の訴えがあるかどうかを簡単な問診だけで引き出すことはむずかしい．片眼に変視があっても両眼視での日常生活において変視を自覚することはむずかしい．かならず片眼でみたときに物が歪んで見えるかどうかを聞く．片眼で物をしっかり見たことがない場合は，「普段の生活の中で片眼ずつ眼を覆って物を見てみてください」と話して，次回の外来までに片眼での患者の変視の自覚があるかどうかを確認する．また，白内障による視力低下がC0.1以下の場合は，視機能障害が強く，検査で変視を正確に検出することは困難なため，注意が必要である．CIIIおもにERMが原因の視機能障害（不等像視）ERMを伴う白内障患者が不等像視を訴えた場合は，とくに罹患眼で物が大きく見える現象を「大視症」とよぶ．この現象はCERMよって引き起こされることが多く，約C8割の患者で認められる．白内障自体では不等像視はきたさないが，不等像視は両眼の屈折度数の差でも生じるので，注意が必要である．不等像視は左右眼で物の大きさが異なって見えることであり，物が大きく見える場合を「大視症」，小さく見える場合を「小視症」とよぶ．両眼の屈折度数の差により惹起される不等像視は「不同視」とよばれ，不等像視＝不同視として扱われることが多いが，網膜疾患が原因となって不等像視が起こることはあまり知られていない．網膜が収縮することによって黄斑部近傍の視細胞の配列が比較的均一に密になり，視中枢での空間的対応に乱れが生じて対象が大きく見えるため，大視症を引き起こす．逆に網膜が伸張することによって視細胞の配列が疎になり，小視症を引き起こすとされる．不等像視の測定にはCNewCAniseikoniaTest（NAT）が用いられる．NATは左側に基準となる直径C4Ccmの赤い半円，右側にC1％ずつ大きさが変化する緑色の半円が配置され，Cred-green.lterの眼鏡をかけることで左右に見える半円を分離して比較するものである．NATはC.24％（小視症）から＋24％（大視症）までの不等像視を測定できる．一般的にC1.3％の大きさの違いで人は違和感を感じ，3.5％では両眼視機能が障害され，5％以上の像の大きさの違いで融像ができなくなり，複視が生じるとされている．黄斑浮腫（糖尿病，網膜静脈分枝閉塞症，網膜中心静脈閉塞症に伴うもの）や網膜.離術後，中心性漿液性脈絡網膜症などは小視症を呈することが多い．一方，ERMは大視症を呈する代表的な疾患である．ERM患者の不等像視について調べてみると，そのほとんどが大視症を呈し，その程度はC6.2％と高い値であった．また，手術を行っても大視症がほとんど改善しない（図8）8）．網膜形態との関連については，手術前後の不等像視量はそれぞれCINL厚と関連があり，術後不等像視量の予測因子は術前のCINL厚であった8）．また，ERM患者ではCOCTAでのCFAZが健常者より狭くなっており，硝子体手術でCFAZが広がることがわかってきた．さらに術後の大視症が強いほど術前のCFAZ面積が小さいということもわかってきた9）．（7）あたらしい眼科Vol.40，No.7，2023C855術前，視力0.6,不等像視＋9.0％術後12カ月，視力1.0,不等像視＋10.5％図8視力は改善したが大視症が悪化した黄斑前膜症例の術前後の画像所見26歳，女性．右眼の変視と大視症を自覚．術前視力は右眼（0.6），＋9.0％の大視症を認めた．術後C12カ月で右眼視力は（1.0）に改善したが大視症＋10.5％と悪化し，「手術したほうの見え方が大きく見える，物が二重に見えて辛い」との患者の訴えがC10年以上続いている．中等度以上の変視あり（M-CHARTSで縦横いずれか0.5以上）変視なしorわずか（M-CHARTSで縦横いずれも0.4以下）変視の自覚あり変視の自覚なし不等像視（大視症）自覚あり不等像視（大視症）自覚なし白内障手術適応＋OCTでERM発見同時手術白内障で説明できない視力低下同時手術同時手術希望ありなしありなし同時手術白内障単独手術同時手術白内障単独手術図9手術適応のある白内障患者にOCT検査を行い黄斑前膜を認めた場合のフローチャート-外来で説明
序説：分野横断的に斬る！ 網膜疾患のマネージメント
2023年7月31日 月曜日分野横断的に斬る！網膜疾患のマネージメントCross-CuttingManagementofRetinalDisorders古泉英貴＊近年の医療の目覚ましい発展に伴い，眼科医のカバーすべき守備範囲や情報量は急速に拡大している．したがって，すべての専門分野の最新知識を網羅的に習得することは容易ではない．その一方で，自身の専門分野以外の患者に遭遇した際に，診断や治療方針を誤ると，そのまま患者の不利益に直結する．各専門分野の疾患の詳細な解説を行った総説や書籍は数多くあるが，異なる専門分野の横断的な観点から疾患のマネージメントについて考える機会はそれほど多くないと思われる．そのような背景を鑑み，今回は網膜を専門としない先生がさまざまな局面で遭遇しうる網膜疾患に関するトピックを取りあげ，第一線で活躍されている先生方の診療のコツや注意点をご教示いただくことで，より理にかなったマネージメントを行う一助となることを願い，本特集を企画した．白内障手術はすべての眼科医にとって身近な手術であるが，手術前に眼底疾患を見つけた場合に然るべき対応を行わないと，患者の福音にならないばかりか，医師患者間のトラブルの元にもなりうる．手術適応に加え，手術のタイミング，患者への説明の仕方，周術期の注意点などにつき，知識をきちんと整理しておく必要がある．日常診療において頻度の高い三つの疾患について，具体的には黄斑上膜に関しては岡本史樹先生（日本医科大学），加齢黄斑変性に関しては安川力先生（名古屋市立大学），網膜色素変性に関しては池田康博先生（宮崎大学）と，わが国のトップランナーの先生方に眼底疾患と白内障手術にまつわる話題を解説いただいた．専門分野の治療を行っていると，ときに他分野の管理がなおざりになりがちである．どれだけ熱心に治療を行っても，専門分野以外の所見まで包括的に管理を行わなければ，最大限のパフォーマンスは得られないであろう．緑内障治療における網膜観察のポイントを谷戸正樹先生（島根大学）に，角膜治療における網膜観察のポイントを北澤耕司先生（京都府立医科大学）に，斜視治療における網膜観察のポイントを彦谷明子先生（浜松医科大学）にお願いし，各分野の治療において気をつけなければならない網膜所見につき，詳しく解説いただいた．緑内障と類似した視野所見を示す網膜疾患に対して眼圧下降薬による点眼加療が延々と行われている例，発達期の弱視との診断から長期間の弱視訓練が行われていた患者が実は網膜疾患であった例，視神経炎として検査や治療方針を検討されていたが網膜疾患が背後に隠れていた例など，実臨床では誤った診断から適切な管理がなされていないケースが散見される．他分野の疾患と鑑別すべき網膜疾患につい＊HidekiKoizumi：琉球大学大学院医学研究科医学専攻眼科学講座0910-1810/23/\100/頁/JCOPY（1）849
ポリープ状脈絡膜血管症に内頸動脈閉塞症を合併した1 例
2023年6月30日 金曜日《原著》あたらしい眼科40（6）：838.843，2023cポリープ状脈絡膜血管症に内頸動脈閉塞症を合併した1例石郷岡岳＊1水野博史＊1大須賀翔＊1佐藤孝樹＊1西川憲清＊2喜田照代＊1＊1大阪医科薬科大学眼科学教室＊2大山記念病院眼科CACaseofPolypoidalChoroidalVasculopathyComplicatedwithInternalCarotidArteryOcclusionGakuIshigooka1）,HiroshiMizuno1）,ShouOosuka1）,TakakiSato,1）NorikiyoNishikawa2）andTeruyoKida1）1）DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalandPharmaceuticalUniversity,2）DepartmentofOphthalmology,OyamaMemorialHospitalC緒言：ポリープ状脈絡膜血管症（PCV）と内頸動脈閉塞症は，高血圧や喫煙など共通の危険因子を有する．今回PCVの経過観察中に網膜動脈分枝閉塞症（BRAO）や高血圧，内頸動脈閉塞症の診断に至った例を報告する．症例：50年の喫煙歴があるC70歳，男性．X年左眼CPCVと診断しアフリベルセプト硝子体注射（IVA）をC3回施行後，経過良好であったが，X＋2年CBRAOを発症し，内科で脂質異常症・境界型糖尿病・高血圧症と診断された．X＋3年，X＋5年にCPCVが再燃しCIVAを施行した．その後蛍光眼底造影検査で腕網膜時間の延長を認め，頸動脈エコー検査で左内頸動脈閉塞と診断，網膜光凝固を施行した．最終CIVA施行後C2年経過時点でCPCVは鎮静化している．考按：BRAO発症時に内頸動脈病変が潜在していたと考えられた．本症のCBRAOや頸動脈病変とCIVAとの関連は低いが，IVA施行前に，高血圧の既往だけでなく長期の喫煙歴があれば，頸動脈病変の有無も視野に入れ，早期に頸動脈病変を検出することも大切と思われた．CPurpose：ToCreportCaCcaseCofCpolypoidalCchoroidalvasculopathy（PCV）complicatedCwithCinternalCcarotidCarteryCocclusion.CCasereport：AC70-year-oldCmanCwithCaChistoryCofCheavyCtobaccoCsmokingCwasCreferredCtoCourChospitalCforCaCdiagnosisCofCPCVCinChisCleftCeye.CForCtreatment,CheCreceivedCanCintravitrealCinjectionCofCa.ibercept（IVA）threeCtimes.CTwoCyearsClater,CheCdevelopedCbranchCretinalCarterialocclusion（BRAO）andCwasCdiagnosedCwithCdyslipidemia,CborderlineCdiabetesCmellitus,CandCsystemicChypertension.CThreeCyearsCafterCthat,CheCreceivedCthreeCIVAsCforCtheCdeterioratedCPCV.CFluorescienCangiohraphyCshowedCprolongationCofCtheCarm-to-retinaCcircula-tiontime.Heunderwentechocardiographyofthecarotidartery,whichrevealedaleftinternalcarotidarteryocclu-sion.Twoyearslater,thePCVwasquiescent.Conclusions：Inthiscase,internalcarotidarteryocclusionseemedtoCbeCanCunderlyingCfactorCatCtheConsetCofCBRAO.CThus,CophthalmologistsCshouldCsuspectCstenosisCofCtheCcarotidCarteryinPCVpatientswithalonghistoryoftobaccosmoking.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）40（6）：838.843,C2023〕Keywords：ポリープ状脈絡膜血管症，網膜動脈分枝閉塞症，内頸動脈閉塞症，喫煙，高血圧．polypoidalCchoroi-dalvasculopathy,branchretinalarteryocclusion,internalcarotidarteryocclusion,smoking,hypertension.Cはじめに加齢黄斑変性（age-relatedCmaculardegeneration：AMD）の特殊型1）であるポリープ状脈絡膜血管症（poly-poidalCchoroidalvasculopathy：PCV）は日本人の滲出型AMDのC54.7％とされ，欧米に比べわが国ではCPCVが多い2）．PCVはインドシアニングリーン蛍光造影検査（Indo-cyanineCgreenangiography：IA）で特徴的なポリープ状の脈絡膜血管拡張を示し，発症平均年齢はC60.72歳と報告されているが3），その発症メカニズムはいまだ明らかではない．わが国においてSakuradaらは，PCVにおける喫煙率が68.4％，全身疾患の有病率は高血圧症がC44.9％，心血管疾患がC8.3％，脳血管障害がC3.2％，糖尿病がC12.2％，末期腎臓病がC0.2％4），またCTaniguchiらは滲出型CAMDと頸動脈狭窄症の合併はC28.2％で，PCVを含むCAMDでの重症頸動脈〔別刷請求先〕石郷岡岳：〒569-8686大阪府高槻市大学町C2-7大阪医科薬科大学眼科学教室Reprintrequests：GakuIshigooka,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalandPharmaceuticalUniversity,2-7Daigaku-machi,Takatsuki-City,Osaka569-8686,JAPANC838（126）狭窄症はC8.9％と報告した5）．さらに，網膜動脈分枝閉塞症（branchCretinalCarteryocclusion：BRAO）について荻野らは，AMD76眼中C1眼に認めたと報告しているが6），PCVとBRAO，頸動脈病変の合併についての報告はない．今回筆者らは，健康診断で身体疾患がなかったCPCVに対して，3回のアフリベルセプト硝子体内注射（intravitrealCinjectionCofafribercept：IVA）を行ったC2年後にCBRAOを発症し，内科へ紹介したところ高血圧症や境界型糖尿病の診断に至った．さらにそのC6年後，フルオレセイン蛍光造影検査（.uoresceinangiography：FA）の施行により，内頸動脈閉塞症などの全身疾患が他科との連携により明らかになった，長期間経過観察できたCPCVのC1例を報告する．CI症例患者：70歳，男性．主訴：左眼視力低下．家族歴：特記事項なし．喫煙歴：1日C20本C×50年既往歴：特記事項なし．身体疾患の既往なし．現病歴：X年C7月健康診断で左眼の視力低下と黄斑変性を指摘され，大阪医科薬科大学病院（以下，当院）紹介となった．初診時所見：視力は右眼C0.2（1.2C×sph＋2.75D（cyl.0.50DAx80°），左眼C0.15（0.4×＋2.00D），眼圧は右眼C14CmmHg，左眼C13CmmHgで，両眼とも軽度の白内障以外，前眼部中間透光体に異常は認めなかった．眼底検査で右眼に明らかな異常所見はなかったが，左眼黄斑部に網膜下出血がみられ（図1a），黄斑部光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）で，網膜色素上皮の不整と網膜下液（subretinal.uid：SRF）を認めた（図1b）．CaFAでは左眼の腕網膜循環時間はC15秒で，黄斑部に早期からの蛍光漏出があり，IAでは左眼後期にポリープ病巣を認めた（図2）．経過：左眼CPCVと診断し，7月，8月，9月とC3回連続してCIVAを施行した．その結果，SRFは消退し視力は（1.5）と良好に経過したため，X年C11月近医に逆紹介となった．CX＋2年C6月，突然の左眼視力低下を自覚し，再び前医を受診した．左眼視力は（0.1）に低下，BRAOを発症しており，OCTでは下方網膜の白濁化と網膜内層の浮腫を認めた（図3a,b）．BRAOの原因となる基礎疾患を調べるため内科に紹介したところ，脂質異常症・境界型糖尿病・高血圧症を指摘され，治療開始となった．飲酒時の意識消失発作もあり，冠動脈造影検査にて右冠動脈低形成を指摘されるも冠動脈狭窄は指摘されなかった．BRAOの発症C3カ月後，サルポグレラート・カリジノゲナーゼ・メコバラミン内服にて，左眼視力は（0.1）から（0.8）に改善したが，OCTでは下方網膜の菲薄化と網膜血管白鞘化がみられた（図3c,d）．CX＋3年C1月左眼視力低下を訴え予約外で当院を受診した．受診時視力は（0.1），後極部に出血性網膜色素上皮.離（hemorrhagicCretinalCpigmentCepithelialdetachment：HPED）と器質化した網膜下出血を認めた（図4a,b）．PCVの再燃と診断しC4回目のCIVAを施行した．その後出血は器質化し，X＋5年の時点で視力は（0.5）であった．禁煙を勧めたが喫煙を継続しており，高血圧や脂質異常と診断されてからの内科への通院は不定期で，内服も途切れがちで，X＋5年C4月著明な高血圧症（236/115CmmHg）によるうっ血性心不全のため当院に救急搬送された．高血圧症や慢性腎臓病に対する加療により血圧はC130CmmHg程度まで改善した．IVA4回目施行よりC31カ月後の同年C9月，視力は（0.5）を維持していたが，視神経乳頭耳側に新たなCHPEDCb図1初診時a：左眼眼底写真．黄斑部に網膜下出血を認めた．b：左眼COCT画像．網膜下液を認めた．図2左眼蛍光造影写真a：FA21秒．Cb：FA6分．早期からの蛍光漏出を認めた．Cc：IA38秒．Cd：IA5分．後期にポリープ病巣を認めた．図3左眼BRAO発症時3カ月後a：発症時眼底写真．下方網膜は白濁化していた．Cb：OCT画像．網膜内層浮腫を認めた．Cc：3カ月後眼底写真．血管の白鞘化を認めた．d：OCT写真．下方網膜は菲薄化した．acbdf図4眼底写真とOCT画像a,b：X＋3年1月．Cc,d：X＋5年9月．Ce,f：X＋7年7月．Cab図5X＋6年2月左眼FA写真a：FA23秒．Cb：パノラマ写真．網膜動脈充盈遅延と耳側周辺部に無灌流域と毛細血管瘤を認めた．の出現とCSRFを認めた（図4c,d）．PCVの再燃と判断してIVAをC12月までC3回連続施行した．HPEDは消退傾向となったが，左眼視力は（0.2）まで低下した．CX＋6年C2月に再評価目的のためにCFAを再度施行したところ，FAの腕網膜時間はC23秒に延長しており，網膜動脈充盈は遅延していた．また耳側周辺部に無灌流域と毛細血管瘤の形成を認めた（図5）．頸動脈エコー施行したところ，左総頸動脈でC71％の内腔狭小化と左内頸動脈起始部より血流シグナルは消失していたことから，左内頸動脈閉塞症と診断した．当院脳外科に紹介したところ，頭部単一光子励起コンピュータ断層撮影（singlephotonemissioncomputedtomo-graphy：SPECT）では脳血流低下は軽度であるため内頸動脈閉塞症は経過観察となったが，その後左眼の眼虚血による血管新生緑内障の発症予防目的のため無灌流域に網膜光凝固術を施行した．CX＋6年C12月に左眼の白内障手術を施行した．術後視力は（0.3）.（0.4）となり，X＋7年，滲出性変化は消退していた．最後のCIVAからC2年経過したCX＋7年までCPCVは再発を認めず良好に経過している（図4e,f）．CII考按本例はCPCVの治療および経過観察中にCBRAOや内頸動脈閉塞をきたした．PCVはポリープ状に脈絡膜血管が拡張することにより生じ，内頸動脈狭窄や閉塞は粥状動脈硬化により生じる．両者に直接の関係はないが，年齢だけでなく，高血圧症や喫煙歴など共通の危険因子1,6,7）があることから合併しやすいと想定される．本例では，1日C20本C×50年という長い喫煙歴があった．しかし当院初診時，健診で高血圧などの全身疾患は指摘されておらず，PCVの通院加療中にBRAOを発症したことにより内科受診を勧めたところ，高血圧や脂質異常症などの循環器系疾患が判明した．PCVを含むCAMDでの重症頸動脈狭窄症はC8.9％と報告されている5）ので，PCVを診察した場合に頸動脈病変が潜在している可能性を考えておく必要がある．また，高血圧はCPCVにおいて再発性網膜下出血の危険因子とされている8）．PCVの治療は長期に及ぶことがあり，本例のように，眼科通院途中で高血圧治療を自己中断している場合もあるため，定期的に眼科医も全身状態を確認することは重要である．岡本らは，眼所見から頸動脈狭窄が疑われた患者についてFAとの関連を調べ，頸動脈エコーでの狭窄率がC100％であればCFAの腕網膜循環時間は平均C23.0C±6.1秒，50.90％でC17.4±4.8秒と報告した9）．本例の場合，初診時は眼虚血によって生じる耳側周辺部出血斑を認めず，FAでの腕網膜循環時間はC15秒であり，積極的に頸動脈エコーを施行する理由がなかった．50％未満の頸動脈狭窄あるいは内壁にプラークの存在を否定できないと考えられるが，眼科初診時は脳虚血発作や一過性黒内障の自覚がないと頸動脈病変を疑いにくい．内頸動脈閉塞と診断されるC4年前のCX年C2月，BRAOの発症時に内科に原因精査を依頼したところ，脂質異常症・境界型糖尿病・高血圧・右冠動脈低形成を初めて指摘されたが，頸動脈エコー検査は施行していなかった．荻原らは，高血圧・糖尿病・脂質異常症など心血管の危険因子をもつC479名に頸動脈エコー検査を施行したところ，67.8％に動脈硬化性プラークを認め，喫煙者の有プラーク率はC84.6％と報告している10）．本例のCBRAOの原因として，発症時にはすでに頸動脈壁にプラークが存在していた可能性が考えられたため11,12），禁煙を指導するとともに内科で高血圧などの診断がされたあとに頸動脈エコー検査が施行されたかを確認すべきであったと反省される．本例ではCX＋6年C2月に再評価のため施行したCFAにおいて，腕網膜循環時間の遅延だけでなく耳側周辺部で無灌流域と毛細血管瘤を認めたことより眼虚血を疑った．そこで頸動脈エコー検査を施行することにより，初めて内頸動脈閉塞が診断された．頸動脈にできたプラークが破綻して急速に閉塞した場合に，遊離した栓子による脳梗塞と同時に眼底に多発する軟性白斑を認めたことを細井らは報告したが13），本例では内頸動脈閉塞と診断される直前に脳梗塞や眼底に軟性白斑がみられなかったことより，頸動脈狭窄が長期にわたり緩徐に進行し閉塞に至ったのではないかと推測される．また，内頸動脈閉塞に対し脳外科に紹介したところ，頭部SPECTでは脳血流低下は軽度であったため，内頸動脈内膜.離術・バイパス手術・ステント治療などは施行せず経過観察となった．慢性期内頸動脈完全閉塞症における血流の低下は眼球循環に影響を及ぼし，乳頭新生血管・血管新生緑内障などの眼虚血症候群が生じやすい14.16）．本例の場合，網膜周辺部に無灌流域と毛細血管瘤を認めたため，血管新生緑内障の発生を危惧し光凝固を施行した．しかし，後極部網膜動脈壁からの蛍光色素透過性亢進がなければ虹彩新生血管は発生しにくく，周辺部に毛細血管瘤が存在してもC15年間悪化しなかった症例が報告されている17）．本例ではCBRAOの既往により局所的な網膜酸素需要は低下していたと考えられ，しばらくCFAを施行しながら経過観察する余地があったと思われる．抗CVEGF薬の普及前に，加齢黄斑変性C76眼中C1眼にBRAOが発症したと報告6）されており，本症例におけるBRAOの発症は，3回目のCIVA施行からC20カ月後であったことより，抗CVEGF薬による副作用とは考えにくい．同様に，内頸動脈閉塞症に関しても抗CVEGF薬との因果関係は低いと考えられる．しかし，BRAOおよびその原因と考えられる頸動脈病変とCPCVは，高血圧症や喫煙など共通の危険因子を有しやすいと考えられる．抗CVEGF薬注射後に網膜動脈閉塞症による視力・視野障害や脳梗塞の発症はできる限り避ける必要があるため，初診時に喫煙歴を問診し，高血圧や頸動脈病変の有無を含めて既往歴を確認することは重要である．初診時の問診で既往歴なしと答えても，健診結果の確認や，眼科初診時に少なくとも血圧を測定しておけば，高血圧の有無を確認できる．高血圧症・糖尿病・脂質異常・喫煙は大血管障害を助長する1,18,19）．PCV治療前にそれらの危険因子を有している場合，頸動脈エコー検査も視野に入れ，内頸動脈狭窄や閉塞の除外がなされているか確認することは有用である．また，PCVの治療は長期にわたる場合がある．最近では非侵襲的な光干渉断層計血管撮影（OCTangiography）検査の進歩によりCFA・IAを施行する機会がいっそう減少しているので，われわれ眼科医も，初診時の問診だけでなく再診時にも，本例のような頸動脈閉塞を早く見つけるために全身状態の把握は必要と思われる．本症例は，第C38回日本眼循環学会にて発表した．文献1）WongCW,YanagiY,LeeWKetal：Age-relatedmaculardegenerationCandCpolypoidalCchoroidalCvasculopathyCinCAsians.ProgRetinalEyeResC53：107-139,C20162）MarukoI,IidaT,SaitoMetal：ClinicalcharacteristicsofexudativeCage-relatedCmacularCdegenerationCinCJapaneseCpatients.AmJOphthalmolC144：15-22,C20073）AnantharamanCG,CShethCJ,CBhendeCMCetal：PolypoidalCchoroidalvasculopathy：PearlsCinCdiagnosisCandCmanage-ment.IndianJOphthalmolC66：896-908,C20184）SakuradaCY,CYoneyamaCS,CImasawaCMCetal：SystemicCriskfactorsassociatedwithpolypoidalchoroidalvasculop-athyCandCneovascularCage-relatedCmacularCdegeneration.CRetinaC33：841-845,C20135）TaniguchiCH,CShibaCT,CMaenoCTCetal：EvaluationCofCcarotidCatherosclerosis,CperipheralCarterialCdisease,CandCchronicCkidneyCdiseaseCinCpatientsCwithCexudativeCage-relatedmaculardegenerationwithoutcoronaryarterydis-easeorstroke.OphthalmologicaC233：128-133,C20156）荻野哲男，竹田宗泰，今泉寛子ほか：網膜血管病変に合併した加齢黄斑変性の臨床像．臨眼61：773-778,C20077）ZuoC,ZhangX,LiMetal：CaseseriesofcoexistenceofpolypoidalCchoroidalCvasculopathyCwithCotherCrareCfundusCdiseases.IntOphthalmolC39：987-990,C20198）ChungYR,SeoEJ,KimYHetal：HypertensionasariskfactorCforCrecurrentCsubretinalChemorrhageCinCpolypoidalCchoroidalCvasculopathy.CCanCJCOphthalmolC51：348-353,C20169）岡本紀夫，松下賢治，西村幸英ほか：内頸動脈狭窄と眼循環の関係について─蛍光眼底検査による検討─．眼紀C49：465-469,C199810）萩原信宏：頸動脈エコーC479症例の検討．北海道勤労者医療協会医学雑誌32：41-45,C201011）西川憲清，井口直己，本倉眞代ほか：網膜動脈閉塞症における頸動脈病変II.頸動脈エコーとドプラ血流検査からの検討．臨眼48：1117-1120,C199412）田宮良司，内田環，岡田守生ほか：血管閉塞症と閉塞誠頸動脈疾患との関連について．日眼会誌C100：863-867,C199613）細井千草，井口直己，岩橋洋志ほか：眼底所見からみた内頸動脈閉塞について．眼紀48：1062-1066,C199714）DrakouCAA,CKoutsiarisCAG,CTachmitziCSVCetal：TheCimportanceCofCophthalmicCarteryChemodynamicsCinCpatientsCwithCatheromatousCcarotidCarteryCdisease.CIntCAngiolC30：547-554,C201115）HayrehCSS,CZimmermanMB：OcularCarterialCocclusiveCdisordersCandCcarotidCarteryCdisease.COphthalmolCRetinaC1：12-18,C201716）NanaP,SpanosK,AntoniouGetal：Thee.ectofcarotidrevascularizationConCtheCophthalmicCartery.ow：system-aticCreviewCandCmeta-analysis.CIntCAngiolC40：23-28,C202117）西川憲清，北出和史，宮谷真子ほか：15年間経過観察できた眼虚血症候群のC1例．眼科63：677-685,C202118）FloraCGD,CNayakMK：ACbriefCreviewCofCcardiovascularCdiseases,CassociatedCriskCfactorsCandCcurrentCtreatmentCregimes.CurrPharmDesC25：4063-4084,C201919）梅村敏：第C1章高血圧の疫学．高血圧治療ガイドライン2019（日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会編），p4-12，日本高血圧学会，2019＊＊＊
治療が奏効したNK/T 細胞性眼内リンパ腫の症例
2023年6月30日 金曜日《原著》あたらしい眼科40（6）：832.837，2023c治療が奏効したNK/T細胞性眼内リンパ腫の症例南出みのり＊1,2永田健児＊1富永千晶＊1北野ひかる＊1,3山下耀平＊1,4青木崇倫＊1伴由利子＊1,5外園千恵＊1＊1京都府立医科大学眼科学教室＊2京都市立病院眼科＊3バプテスト眼科クリニック＊4久美浜病院眼科＊5京都中部総合医療センター眼科CTwoCasesofIntraocularNaturalKiller/T-cellLymphomathatWereSuccessfullyTreatedMinoriMinamide1,2）,KenjiNagata1）,ChiakiTominaga1）,HikaruKitano1,3）,YoheiYamashita1,4）,TakanoriAoki1）,YurikoBan1,5）andChieSotozono1）1）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,2）CHospital,3）DepartmentofOphthalmology,BaptistEyeInstitute,4）CDepartmentofOphthalmology,KyotoCity5）DepartmentofOphthalmology,KyotoChubuMedicalCenterCDepartmentofOphthalmology,KumihamaHospital,眼内リンパ腫の多くはCB細胞性であり，NK/T細胞性の報告は少ない．今回，治療が奏効したCNK/T細胞性眼内リンパ腫の患者を経験した．症例C1はC58歳，女性．既往歴に節外性CNK/T細胞性リンパ腫（ENKL）があった．左眼の充血で眼科を受診し，視力は光覚弁，眼圧はC32CmmHgであった．結膜充血と結膜隆起性病変，前房蓄膿，虹彩腫瘤，硝子体混濁，眼窩病変を認めた．結膜生検でCENKLと診断し，局所放射線療法後，眼病変は軽快した．症例C2はC75歳，女性．ぶどう膜炎に伴う続発緑内障としてC1年間加療されたが，眼圧コントロール不良で京都府立医科大学病院に紹介となった．初診のC2カ月後，右眼硝子体混濁が急激に増悪し，硝子体生検でCENKLと診断した．メトトレキサート硝子体注射（IVMTX），局所放射線療法，全身化学療法後，網膜病巣は瘢痕化し眼外病変の出現なく経過した．本症例はB細胞性より程度が激しい眼所見を呈し，IVMTXや局所放射線療法により病変の制御ができた．早期診断や治療法確立には症例の集積が必要である．CBackground：MostintraocularlymphomacasesareB-celllymphoma.WereporttwocasesofintraocularNK/CT-celllymphomathatweresuccessfullytreated.Casereports：Case1involveda58-year-oldwomanwithahis-toryofextranodalNK/T-celllymphoma（ENKL）.Hervisualacuitywassenseoflightandherintraocularpressurewas32CmmHg.Conjunctivallesions,hypopyon,irismass,vitreousopacity,andorbitallesionswereobservedinherlefteye.AconjunctivalbiopsyrevealedthepresenceofENKL.Theocularlesionsresolvedafterirradiation.Case2involvedCaC75-year-oldCwomanCreferredCtoCourChospitalCwithCpoorlyCcontrolledCintraocularCpressureCafterCbeingCtreatedforsecondaryglaucoma.Twomonthslater,arapidlyworseningvitreousopacitywasobservedinherrighteye.CSheCwasCdiagnosedCwithCENKLCbyCvitreousCbiopsy.CAfterCintravitrealmethotrexate（MTX）injection,Cirradia-tion,andsystemicchemotherapy,theretinallesionsbecamescarred.Conclusions：TheintraocularNK/T-celllym-phomacasesinthisstudypresentedwithmoreintenseocular.ndingsthanB-celllymphoma,andthelesionswerecontrolledbyintravitrealMTXinjectionandirradiation.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）40（6）：832.837,C2023〕Keywords：眼内リンパ腫，節外性CNK/T細胞リンパ腫・鼻型，ENKL，虹彩腫瘤．intraocularlymphoma,extra-nodalNK/T-celllymphoma,nasaltype,ENKL,irismass.Cはじめに悪性リンパ腫もある．約C60.90％の症例で発症数年以内に眼内リンパ腫は，中枢神経系原発悪性リンパ腫に含まれる生命予後に直結する中枢神経系病変を発症し，5年生存率は疾患である．まれに中枢神経系以外の臓器原発の転移性眼内約C60％の予後不良な疾患である1）．組織型のほとんどは非〔別刷請求先〕永田健児：〒602-8566京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町C465京都府立医科大学眼科学教室Reprintrequests：KenjiNagata,DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,465Kawara-machiHirokojiagaruKajii-cho,Kamigyo-ku,Kyoto602-8566,JAPANC832（120）Hodgkinリンパ腫かつ，びまん性大細胞型CB細胞リンパ腫である．CNaturalkiller（NK）/T細胞性眼内リンパ腫のほとんどが節外性CNK/T細胞リンパ腫・鼻型（extranodalCNK/T-celllymphoma：ENKL）という病型のものである．中枢神経系原発悪性リンパ腫のC2.3％を占めるまれな疾患で，CEpstein-Barrvirus（EBV）が関連すると報告されている2,3）．予後は非常に悪く，眼病変や中枢神経系病変をきたした例の生存期間中央値はC13.9カ月からC17カ月と報告されている3.5）．NK/T細胞性眼内リンパ腫の報告は少なく，眼病変の特徴や治療反応性といった情報の蓄積が必要である．今回，治療が奏効したCNK/T細胞性眼内リンパ腫の症例を経験したので報告する．なお，症例C2はCNK細胞リンパ腫の集学的治療が奏効したきわめてまれな症例として，寛解後C40カ月の時点で再発がないことを過去に報告しており，今回眼所見の特徴と長期経過について報告する6）．CI症例［症例1］58歳，女性．既往歴：2019年C12月，左眼の充血を認め，眼科を受診した．原因検索目的に撮像した頭部磁気共鳴画像撮影法（mag-neticCresonanceimaging：MRI）で，篩骨洞病変を認め，生検の結果，ENKLと診断された．2020年C6月から全身化学療法（SMILE療法：steroid,Cmethotrexate,Cifosfamide,L-asparaginase,Cetoposide），自家造血幹細胞移植，同種造血幹細胞移植を施行されたが，2021年C6月に髄液検査で再発を認め，全身化学療法の適応外と判断され，2週間にC1度の髄腔内抗癌剤投与（AraC療法：Cytarabine＋DEX：dexamethasone）で加療されていた．現病歴：2021年C9月頃に左眼の結膜充血を内科医に指摘され，前医を受診した．左眼の視力は光覚弁，眼圧はC32mmHgと上昇していた．左眼に前房内炎症，多数の角膜後面沈着物，虹彩後癒着および硝子体混濁を認め，眼内リンパ腫疑いで精査，加療目的に京都府立医科大学病院（以下，当院）へ紹介となった．初診時所見：視力は右眼がC0.8（n.c.），左眼が光覚弁，眼圧は右眼がC10CmmHg，左眼がC24CmmHgであった．左眼の5時.10時方向の結膜にサーモンピンク色の隆起性病変を認めた．角膜には多数の小型の角膜後面沈着物を認め，下方の前房は消失していた．また，左眼の眼底は硝子体混濁により透見不良であった．右眼は前眼部，眼底ともに異常所見を認めなかった．全身検査所見：血液検査では，可溶性Cinterleukin（IL）C-2受容体（sIL-2R）がC1,710CU/mlと上昇を認めた．当院受診のC1カ月前に前医で施行された頭部CMRIでは，以前より指摘のある白質病変以外の新規病変を認めなかった．陽電子放出断層撮影（positronCemissionCtomography-computedtomography：PET-CT）で左眼の眼球後方に軟部影の増生および異常集積を認め（図1a），超音波CBモードでも同部位に病変が確認された（図1b）．臨床経過：他院の血液内科に定期的に入院のうえ，治療されていたため，今後の方針を協議し，1週間後の再診とした．再診時には，左眼の虹彩膨隆および前房蓄膿を認め，周辺部の前房は消失していた（図1c）．前眼部光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）でも虹彩膨隆が確認された（図1d）．診断のため，結膜生検を施行した．ヘマトキシリン・エオジン染色では核異型のある小型から中型のリンパ球を認め（図2a），免疫染色では異型を示す中型リンパ球がCD56（図2b）で陽性を示し，inCsituhybridizationにてCEpstein-BarrCencodingregion陽性（図2c）を示した．フローサイトメトリーでもCCD56陽性の細胞を認めた（図2d）．以上より，ENKL再発の診断となった．全身状態不良のため，治療は眼病変に対する局所放射線療法（50CGy/25CFr）のみの方針とした．定位放射線療法開始後，12日目頃から結膜病変や虹彩膨隆が著明に改善し（図3），23日目には眼圧もC11CmmHgと下降した．成熟白内障となり手術も計画したが，初診時よりC5カ月後に誤嚥性肺炎のため，眼科への通院が困難となり，最終視力は光覚弁であった．［症例2］75歳，女性．既往歴：高血圧，脳梗塞，甲状腺癌．現病歴：2016年C2月に両眼の角膜後面沈着物および左眼の眼圧上昇を認め，ぶどう膜炎に伴う続発緑内障としてC1年間加療されたが，眼圧コントロール不良のため当院へ紹介となった．初診時所見：視力は右眼0.3（0.5C×sph＋1.5D（cyl.1.75DAx90°），左眼C0.3（0.6C×sph＋1.0D（cyl.1.50DAx80°），眼圧は右眼がC14CmmHg，左眼C35CmmHgであった．右眼優位にやや小型の角膜後面沈着物を認めた．全身検査所見：可溶性CIL-2受容体はC797CU/mlと軽度上昇を認め，その他には特記すべき所見はなかった．臨床経過（図4）：2カ月後の再診時に，右眼の視力がC0.01と低下し，小型で白色の角膜後面沈着物およびびまん性の強い硝子体混濁を認め，眼底は透見不能であった．眼内リンパ腫を疑い，右眼の硝子体生検を施行した．術中にびまん性の強い硝子体混濁（図4a），網膜内および網膜下病巣が確認された．細胞診はCClassIVで，フローサイトメトリーではCNK細胞の増生を認めた．免疫グロブリン重鎖遺伝子再構成は陰性で，IL-10はC30Cpg/ml，IL-6はC2,330Cpg/ml，感染性ぶどう膜炎病原体核酸同時検出キットによるCpolymeraseCchainreaction（PCR）検査ではCEBV陽性（Ct：24.54）であった．以上より，NK/T細胞性眼内リンパ腫と診断した．骨髄検査や髄液検査では異常細胞を認めなかった．頭部CMRIでは中図1治療前の眼所見（症例1）a：PET-CTで左眼の眼球後方に軟部影の増生および異常集積を認めた．Cb：超音波CBモードで左眼の眼球後方に病変を認めた．Cc：左眼に虹彩膨隆および前房蓄膿を認めた．周辺部の前房は消失していた．Cd：前眼部OCTで左眼の虹彩膨隆を認めた．図2結膜生検の結果（症例1）a：切除された結膜の病理組織所見（ヘマトキシリン・エオジン染色）．線維性結合組織内に核異形を示す小型から中型のリンパ球の浸潤を認めた．Cb：免疫組織化学染色ではCCD56陽性を示した．Cc：免疫組織化学染色ではCEBER陽性を示した．Cd：フローサイトメトリーでCCD56陽性の細胞を認めた．枢神経系や眼窩の病変はなく，PET-CTで悪性リンパ腫を回施行後，局所放射線療法（50CGy/25CFr）を行った．その後，疑う異常集積はなく，ENKLと判断した．右眼にメトトレキ中枢神経および全身からの再発予防を目的とした化学療法サートの硝子体注射（intravitrealCmethotrexateinjection：（SMILE療法）をC2クール施行した．網膜下病巣は瘢痕化しIVMTX）をC400Cμg/0.1Cml/回，1週間にC1回の投与間隔でC4（図4d），初診よりC6年経過後も，再発なく経過した．図3局所放射線療法開始後の前眼部所見の経過（症例1）a：定位放射線療法開始後C5日目．Cb：定位放射線療法開始後C12日目．結膜病変，虹彩膨隆の改善を認めた．Cc：定位放射線療法開始後C23日目．図4右眼の眼底所見の経過（症例2）a：術中所見．びまん性の強い硝子体混濁を認めた．Cb：硝子体手術C20日後．鼻上側に網膜浸潤を認めた．Cc：IVMTX施行C7日後．網膜浸潤の縮小を認めた．Cd：治療開始C4年半後．網膜病変の瘢痕化を認めた．CII考按め，硝子体生検でCENKLと診断した．IVMTX，局所放射線療法，化学療法を施行し，治療後C6年間寛解を維持した．症例C1は，ENKLの既往があり，髄腔内抗癌剤投与で加療ENKLは，アジアおよび南米に好発する7）進行の早い悪性中に片眼の結膜病変，虹彩膨隆，前房蓄膿，眼窩内病変を認新生物であり，致死率の高い疾患である2,8）．ENKLによるめた．結膜生検によりCENKLと診断し，局所放射線療法を眼内リンパ腫は非常にまれであるため，本疾患の報告は少な行った．治療への反応は良好で前眼部の病変は消退し，眼圧く，眼所見の特徴や治療効果については明らかではない．は正常範囲内へ下降したが，視機能の改善には至らなかった．Pubmedを用いた検索によって，NK/T細胞性眼内リンパ症例C2は，片眼にびまん性の強い硝子体混濁と網膜浸潤を認腫の症例報告を表1に示す．一般的に，B細胞性眼内リンパ表1過去に報告されたNK/T細胞性眼内リンパ腫年齢性別初見局所治療全身治療転帰文献番号C36男硝子体混濁，視神経乳頭浮腫，網膜血管周囲浸潤，なし化学療法，寛解C9C脈絡膜浸潤，右内直筋肥厚髄腔内抗癌剤投与38男虹彩膨隆局所放射線療法なし寛解C10C51男漿液性網膜.離，眼瞼下垂なし化学療法不明C11C53男前房炎症，虹彩結節なし化学療法初診からC3カ月後，多臓器不12C全のため死亡C55男前房炎症，角膜後面沈着物，前房蓄膿，網膜浸潤局所放射線療法髄腔内抗癌剤投与治療からC2カ月後，腎不全の13Cため死亡C65男虹彩膨隆，硝子体混濁なしなし.筋への腫瘍浸潤のため全身14C状態が悪化C86男硝子体混濁なしなし外傷性頭蓋内出血のため死亡C15C43女虹彩結節，前房蓄膿なし化学療法初診からC2年後，敗血症のた16Cめ死亡C50女硝子体混濁，網膜浸潤IVMTX，局所放射線療法化学療法寛解C17C50女硝子体混濁，漿液性網膜.離，脈絡膜浸潤なし化学療法，初診からC1カ月後，多臓器不18Cステロイド内服全のため死亡C54女硝子体混濁，網膜・脈絡膜浸潤，漿液性網膜.離なし化学療法治療からC4カ月後，肝不全・19C腎不全のため死亡C55女結膜充血，前房炎症，硝子体混濁，漿液性網膜.離，なし化学療法初診からC1カ月後，多臓器不20C眼窩周囲発.全のため死亡C57女結膜充血，硝子体混濁，虹彩結節，眼瞼下垂，IVTA，局所放射線療法化学療法診断からC3カ月後，敗血症の21C眼球運動制限，瞳孔散大ため死亡C63女角膜後面沈着物，硝子体混濁，血管周囲漏出CIVMTX髄腔内抗癌剤投与寛解C22C66女結膜充血，硝子体混濁，網膜浸潤IVMTX，局所放射線療法化学療法不明C23C73女結膜充血，角膜後面沈着物，右眼窩病変局所放射線療法化学療法，寛解C24髄腔内抗癌剤投与右眼の治療C10カ月後，左眼に角膜後面沈着物，（再発後）CIVMTX（再発後）化学療法寛解硝子体混濁腫では，硝子体混濁を示す症例がもっとも多く，網膜下病巣や，前房内細胞，角膜後面沈着物を認めることはあるが虹彩の病変はまれで，わが国で行われた眼内リンパ腫C217例の多施設調査では虹彩膨隆はC1例もない1）．一方，NK/T細胞性眼内リンパ腫では，虹彩結節や虹彩膨隆，前房蓄膿など虹彩に関連した病変が報告されている10,12.14,16,21）．また，眼窩の病変9,24）や網膜浸潤13,19,23），脈絡膜浸潤9,18,19）などいずれもB細胞性眼内リンパ腫と比較して組織への侵襲が強い病変が報告されている．本症例でも，過去の報告と同様に眼窩の病変をきたし，高度の硝子体混濁や虹彩病変，前房蓄膿などCB細胞性眼内リンパ腫と比較して程度の激しい眼所見を呈した．ENKLは鼻腔内に病変をきたすことが多く，直接浸潤によって眼窩病変をきたす．虹彩病変や網膜浸潤，脈絡膜浸潤に関しては，網膜血管周囲浸潤や蛍光造影検査での血管周囲漏出など血管の反応性を示す報告もあり9,22），血管を介して眼内に病変が出現する可能性が考えられる．造血器腫瘍診療ガイドラインでは，鼻腔周辺原発で病変が頸部リンパ節を超えて広がっている場合，鼻腔など上気道以外での発生例，初回治療後再発または部分奏効以下のENKLに対しては，SMILE療法を行うことが推奨されている．症例C1はCSMILE療法後に生じた眼内病変であったが，症例C2は原発性眼内リンパ腫であり，ガイドラインに準じてSMILE療法を選択した．B細胞性眼内リンパ腫に対する局所治療としてはCIVMTXが有効とする報告があり25,26），脳腫瘍診療ガイドラインでも推奨されている．NK/T細胞性眼内リンパ腫の治療は報告によってさまざまであるが，多臓器不全などのために死亡に至った症例が多くみられた12,13,18.20）．一方で，化学療法と局所放射線療法やCIVMTXを組み合わせて寛解が得られた症例が散見される10,17,22,24）．本症例でも，IVMTXや局所放射線療法が有効であった．NK/T細胞性リンパ腫はCEBVが関連するとされている2,3）．過去の報告ではCNK/T細胞性眼内リンパ腫においても，前房水や硝子体からCEBVが検出されている12.14,16,18,19,23）．今回のC2症例とも結膜生検，硝子体生検によりCEBVの存在が確認されており，眼病変に関してもCEBVが関与すると考えられた．原発性CNK/T細胞性眼内リンパ腫は過去にC4例報告されている15,17,18,23）．寛解を維持したという報告17）や多臓器不全で死亡したという報告18）があり，転帰はさまざまである．症例C2は眼内に限局する原発性眼内リンパ腫であり，長期にわたり寛解を維持したが，眼内に限局する場合でも経過中に中枢神経系への浸潤や転移をきたし生命予後にかかわる可能性があるため，注意が必要である．本症例と過去の症例報告から，NK/T細胞性眼内リンパ腫は眼内と眼窩内の両方に病変が出現したり，虹彩膨隆，高度の硝子体混濁など，B細胞性眼内リンパ腫よりも高度の眼病変を示すことが多い．一般的には眼内リンパ腫を疑って硝子体生検を行う場合は，B細胞性リンパ腫に対する検査であるCIL-10や免疫グロブリン重鎖の遺伝子再構成，フローサイトメトリーでの免疫グロブリン軽鎖のCkappa鎖とClambda鎖の発現の偏りなどを検討するが，NK/T細胞リンパ腫ではこれらは陰性となる．したがって，虹彩の所見や網膜・脈絡膜の病変が高度の場合はCNK/T細胞リンパ腫を考慮した結果の解釈と，CD56やCEBVの検討などを用いた検査の追加が必要である．IVMTXや放射線療法で局所の病変の制御はできたが，早期診断や治療法の確立にはさらなる症例の集積が必要である．文献1）KimuraK,UsuiY,GotoH：Clinicalfeaturesanddiagnos-ticCsigni.canceCofCtheCintraocularC.uidCofC217CpatientsCwithCintraocularClymphoma.CJpnCJCOphthalmolC56：383-389,C20122）WoogCJJ,CKimCYD,CYeattsCRPCetal：NaturalCkiller/T-cellClymphomawithocularandadnexalinvolvement.Ophthal-mologyC113：140-147,C20063）YangCY,CLuoCQ,CHeCWCetal：PrimaryCocularCnaturalCkill-er/T-celllymphomas：clinicopathologicfeaturesanddiag-nosis.OphthalmologicaC221：173-179,C20074）LiX,YuH,FuXetal：ClinicalanalysisofpatientswithprimaryCandCsecondaryCextranodalCnaturalCkiller/T-cellClymphomaofcentralnervoussystem.HematolOncolC41：C267-274,C20215）ElyA,EvansJ,SundstromJMetal：OrbitalinvolvementinextranodalnaturalkillerTcelllymphoma：anatypicalcasepresentationandreviewoftheliterature.OrbitC31：C267-269,C20126）Takimoto-ShimomuraT,ShimuraY,NagataKetal：Pri-maryintraocularnaturalkiller-celllymphomasuccessfullytreatedCusingCaCmultidisciplinaryCstrategy.CAnnCHematolC98：2617-2619,C20197）KwongYL：NaturalCkiller-cellmalignancies：diagnosisCandtreatment.LeukemiaC19：2186-2194,C20058）ChanCJK,CSinCVC,CWongCKFCetal：NonnasalClymphomaCexpressingthenaturalkillercellmarkerCD56：aclinico-pathologicCstudyCofC49CcasesCofCanCuncommonCaggr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未治療正常眼圧緑内障眼の高眼圧群と低眼圧群における 中心窩無血管帯の比較と関連因子
2023年6月30日 金曜日《原著》あたらしい眼科40（6）：824.831，2023c未治療正常眼圧緑内障眼の高眼圧群と低眼圧群における中心窩無血管帯の比較と関連因子吉岡佐栄＊1,2榎本暢子＊1,3高橋由衣＊1,4富田剛司＊1,2石田政弘＊1石田恭子＊1＊1東邦大学医療センター大橋病院眼科＊2井上眼科病院＊3JCHO東京新宿メディカルセンター＊4江口眼科病院CComparisonoftheFovealAvascularZonebetweenHighandLowIntraocularPressureUntreatedNormalTensionGlaucomaEyesSaeYoshioka1,2）,NobukoEnomoto1,3）,YuiTakahashi1,4）,GojiTomita1,2）,MasahiroIshida1）andKyokoIshida1）1）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter,2）InouyeEyeHospital,3）CMedicalCenter,4）EguchiEyeHospitalCJCHOTokyoShinjuku目的：未治療正常眼圧緑内障（NTG）眼の高眼圧群と低眼圧群におけるCOCTangiography（OCTA）で測定した中心窩無血管帯（FAZ）の比較とその関連因子の検討．対象および方法：未治療CNTG32例C32眼を，高眼圧群（≧15CmmHg）と低眼圧群（＜15CmmHg）のC2群に分けた．年齢，性別，屈折，視力，眼灌流圧，血圧，脈拍，黄斑部網膜神経節細胞複合体厚，乳頭周囲網膜神経線維層厚（RNFLT），乳頭周囲および黄斑部血管密度，FAZをC2群間で比較し，FAZに関連する因子を重回帰分析で検討した．結果：高眼圧群C16眼と低眼圧群C16眼でCFAZを含め有意な差を認めなかった．FAZは年齢，性別，RNFL厚（p＝0.001.0.006）と有意に関連したが，高・低眼圧と関連は認めなかった．結論：未治療CNTG眼の眼圧差はCFAZと関連なく，高年齢，女性，RNFL厚が厚いことがCFAZは大きくなることが示唆された．CPurpose：ToCcompareCtheCcentralCfovealCavascularzone（FAZ）measuredCbyCopticalCcoherenceCtomographyCangiographybetweenhighIOPandlowIOPuntreatednormaltensionglaucoma（NTG）eyes,andexamineFAZ-relatedCfactors.CMethods：ThisCstudyCinvolvedC32CeyesCofC32CNTGCpatientsCwhoCwereCdividedCintoCtheCfollowingCtwogroups：1）highCIOPgroup（≧15CmmHg）（n＝16eyes）and2）lowCIOPgroup（＜15CmmHg）（n＝16eyes）.Age,gender,refraction,visualacuity,ocularperfusionpressure,bloodpressure,pulse,macularretinalganglioncellcomplexthickness,retinalnerve.berlayerthickness（RNFLT）,peripapillaryandmacularvesseldensity,andFAZwerecomparedbetweenthetwogroups,andfactorsrelatedtoFAZwereexaminedbymultipleregressionanaly-sis.Results：Althoughnosigni.cantdi.erenceinFAZwasobservedbetweenthetwogroups,itwasfoundtobesigni.cantlyassociatedwithage,gender,andRNFLT（p＝0.001.0.006）.CConclusions：Our.ndingsshowthatfac-torssigni.cantlyassociatedwithFAZinuntreatedNTGareolderage,femalegender,andincreasedRNFLT,andnotIOP.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）40（6）：824.831,C2023〕Keywords：未治療正常眼圧緑内障眼，OCTangiography，中心窩無血管帯，乳頭部血管密度，黄斑部血管密度．Cuntreatednormaltensionglaucoma,OCTangiography,fovealavascularzone,peripapillaryvasculardensity,macu-larvasculardensity.Cはじめにい1），乳頭周囲網膜神経線維層厚（retinalCnerveCfiberClayer正常眼圧緑内障（normalCtensionglaucoma：NTG）は，thickness：RNFLT）の障害やリムのノッチングがより限局狭義原発開放隅角緑内障（primaryCopenangleCglaucoma：的に生じやすい2）といった視野や構造障害出現様式の違い2）POAG）と比較し，視野欠損がより中心近傍に起こりやすのほか，乳頭出血・片頭痛・Raynaud症候群・Flammer症〔別刷請求先〕吉岡佐栄：〒153-8515東京都目黒区大橋C2-22-36東邦大学医療センター大橋病院眼科Reprintrequests：SaeYoshioka,DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter,2-22-36Ohashi,Meguro-ku,Tokyo153-8515,JAPANC824（112）候群（primaryCvasculardysregulationCsyndrome）を伴うことが多く，その病因として血管機能障害や自己調節能の低下が報告されている3.5）．また，NTG内における眼圧差については，経過中より高眼圧を示す群のほうが，びまん性に視野障害が進行するといった報告6），低眼圧群は高眼圧群より，乳頭循環不全を表すとされる乳頭周囲脈絡網膜萎縮が下方乳頭で有意に大きいといった報告7）があり，NTGにおいて，眼圧のレベルに応じて，病態の違いが指摘されている．一方，光干渉断層血管撮影（opticalCcoherenceCtomo-graphyCangiography：OCTA）は網膜血管を非侵襲的に評価する方法で，OCTAを用いて測定した緑内障眼の乳頭および黄斑部血管密度（vesseldensity：VD）は正常眼と比較して有意に低いことはこれまでに多く報告されている8.11）．また，緑内障の血管機能障害を評価するパラメータとして，黄斑部中心窩無血管帯（fovealCavascularzone：FAZ）をOCTAで測定した研究では，NTGのCFAZは正常眼や高眼圧症より大きいと報告11,12）されている．しかし，NTGにおいて，FAZと乳頭あるいは黄斑部CVDとの関連を調べた報告は少なく13），FAZが眼圧の差によって影響を受けるかどうかを検討した報告はない．今回筆者らは，未治療CNTGを高眼圧群（≧15CmmHg），低眼圧群（＜15CmmHg）のC2群に分け，OCTAで測定したCFAZとその関連因子について検討した．CI対象および方法この研究はカルテレビューによる後ろ向き研究で，東邦大学医療センター大橋病院の倫理委員会の承認を得て行った（承認番号CH19032）．対象は2015年9月.2020年2月に東邦大学医療センター大橋病院眼科を受診した未治療のCNTG患者C32例C32眼を対象とした．選択基準は，①緑内障治療開始前にCOCTAが撮影されているもの，②CHumphrey視野検査（CarlCZeissMeditec社）SITAプログラム中心C30C.2で信頼性ある測定ができたもの，③過去に白内障を含む内眼手術の既往のないもの，④緑内障以外の眼疾患を有さないもの，⑤患者本人の自己申告において喫煙，高血圧，糖尿病，その他血流に影響する薬物摂取歴のないものとし，除外基準はCOCT/OCTAのイメージクオリティー不良のもの（signalstrengthindex：SSI＜40および固視不良）とした．眼圧はGoldmann圧平眼圧計を用いて測定し，治療開始前に当院で施行したC24時間測定眼圧（9眼）の平均値，もしくはC2回以上測定した眼圧（23眼）の平均値を算出した．2回以上の眼圧測定は異なる診察日，異なる時間帯で行ったもの，および同日時間帯を変えて複数回行ったものを含み，それぞれその平均値を算出した．また，眼圧はCSuzukiら14）の中心角膜厚（centralcornealthickness：CCT）による眼圧補正式を用い，補正後の眼圧値を使用した．図1OCTAで測定した中心窩無血管帯（FAZ）2人の検者がそれぞれC2回ずつ手動でCFAZ領域に境界線を置き，囲まれた範囲を自動計算したものをCFAZ面積（mmC2）とした．CCT補正後の眼圧［mmHg］＝眼圧測定値.0.012×（CCT［μm］C.520）CCT補正後の眼圧がC15CmmHg以上のものを高眼圧群（16眼），15CmmHg未満のものを低眼圧群（16眼）とした．すべての患者の血圧・OCTAの測定は午前に行っており，10分安静後に同じ機種の自動血圧計で血圧（収縮期血圧，拡張期血圧）および脈拍測定後にCOCTAの測定を行った．平均血圧，眼灌流圧（ocularperfusionpressure：OPP），脈圧は次式を用いて算出した．平均血圧＝拡張期血圧＋1/3（収縮期血圧C.拡張期血圧）眼灌流圧（OPP）＝2/3平均血圧C.眼圧脈圧＝収縮期血圧.拡張期血圧C1.黄斑部中心窩無血管帯，血管密度の測定スペクトラルドメインCOCT（RTVueCXRAvanti，Opt-ovue社）を使用した．1）FAZはC2人の検者が各C2回，手動でCFAZの境界を同定し，自動で計算されたCFAZ面積を使用した（図1）．2）乳頭CVDはC①CWholeenface値（以下，dWhole）としてC4.5CmmC×4.5Cmm幅撮影範囲全体のCVD，②Peripapillary値として乳頭周囲C0.75Cmm幅の内境界膜から網膜神経線維層までのCVD，③CPeripapillary値をC6分割（鼻側，下鼻側，下耳側，耳側，上耳側，上鼻側）した領域別VDを測定した（図2a）．3）黄斑部CVDは①CWholeCenface値（以下，mWhole）としてC6.0CmmC×6.0Cmm幅の内境界膜から内網状層までの網膜内層厚のCVD，②CParafovea値として，中心窩より直径C1Cmm範囲を除く，直径C3Cmm範囲の同じく内境界膜から内網状層までの網膜内層厚（ILM下C3Cμm.IPL下C16μm）のCVD，③CParafovea値をC4分割（鼻側，ab図2OCTAで測定した血管密度a：乳頭部血管密度．①CWholeCenface値：4.5mmC×4.5mm幅撮影範囲全体，②CPeripapillary値：乳頭周囲C0.75mm幅，内境界膜から網膜神経線維層，③領域別CPeripapillary値（N：鼻側，IN：下鼻側，IT：下耳側，ST：上耳側，SN：上鼻側，T：耳側）．Cb：黄斑部血管密度．①CWholeCenface値：6CmmC×6Cmm幅撮影範囲全体の内境界膜から内網状層，②CParafovea値：中心窩より直径C3Cmm範囲（中心窩より直径1Cmm範囲除く）内境界膜から内網状層，③領域別CParafovea値（N：鼻側，I：下方，T：耳側，S：上方）．Cab図3OCTによる乳頭周囲網膜神経線維層厚（RNFLT），黄斑部網膜神経節細胞複合体厚（GCCT）の測定a：RNFLT．視神経乳頭周囲の直径C3.45Cmm．Cb：GCCT．中心窩からC1Cmm耳側を中心とした直径C6Cmmの内境界膜から内網状層．下方，耳側，上方）した領域別CVDを測定した（図2b）．C2.乳頭周囲網膜神経線維層厚と黄斑部網膜神経節細胞複合体厚の測定OCTAと同様にCRTVueCXRAvantiを用いて測定した．RNFLTは視神経乳頭中心から直径C3.5Cmmの円周上で測定し，解析には全体値，上方と下方CRNFLTを使用した（図3a）．黄斑部網膜神経節細胞複合体厚（ganglionCcellCcomplexthickness：GCCT）は中心窩よりC1Cmm耳側を中心とした直径C6Cmm円内を測定し，解析には全体値，上方と下方CGCCTを使用した（図3b）．C3.解析1）FAZの測定値の再現性については，2人の検者の検者内信頼度，検者間信頼度を級内相関係数（intraclasscorrela-tioncoe.cients：ICC）を用いて確認した．2）高眼圧群・低眼圧群において，Mann-WhitneyCUtestおよびC|2testを用いて年齢，性別，屈折（等価球面度数），logMAR視力，Humphrey視野のCmeandeviation（MD）値，totaldeviation（TD）値，CCT，眼圧（mmHg），OPP，収縮期血圧，拡張期血圧，脈圧，平均血圧（mmHg），脈拍，FAZ（mmC2），dWhole，Peripapillary，mWhole，Parafovea，RNFLT（μm），GCCT（μm）について比較した．3）FAZに関連する因子について，乳頭部，黄斑部に分けて単回帰・重回帰分析を行った．FAZを目的変数とし，説明変数は年齢，性別（女＝1，男＝0とした），屈折，MD，高眼圧群/低眼圧群（高＝1，低＝0とした），平均血圧は共通とし，乳頭部ではdWhole，Peripapillary，RNFLTを選択し，黄斑部ではmWhole，Parafovea，GCCTを選択し，各説明変数に対し単回帰分析を行い，p＜0.1の因子を重回帰分析に投入した．4）領域別については領域別の乳頭VD，領域別の黄斑部VD，上・下方CRNFLTと上・下方CGCCT，上・下半視野の平均CTD値（以下，上・下CTD）を用いて，高眼圧群と低眼圧群における比較と，5）領域別についても，FAZに関連する因子について3）と同様に単回帰・重回帰分析にて検討した．解析はCSPSS解析ソフト（version19.0）を使用し，有意確率はp＜0.05をもって統計的有意と判断した．CII結果FAZ測定の再現性について，検者C2人（A，B）の検者内および検者間におけるCICCはそれぞれCp＝0.988（A），p＝0.995（B），p＝0.992（AとB）と高い再現性が得られたため，解析にはC1人の検者（A）が測定したC2回の平均値を用いた．患者背景因子，VD，OCTパラメータを表1にまとめた．年齢はC55.56C±12.02歳（平均C±標準偏差），等価球面度数はC.2.93±1.98D，MD値はC.3.30±3.59dB，CCT補正後眼圧はC15.03C±1.92CmmHg，FAZはC0.330C±0.118Cmm2，dWholeはC47.37C±4.95％，PeripapillaryはC56.53C±5.84％，mWholeはC43.46C±3.86％，ParafoveaはC47.73C±4.95％，RNFLTはC81.41±8.45Cμm，GCCTはC81.49C±7.90Cμmであった．高眼圧群（16眼）と低眼圧群（16眼）の各パラメータの比較では，眼圧（p＜0.01）以外に差を認めなかった（表2）．FAZを目的変数とした単回帰分析の結果，p＜0.1の因子は年齢，性別，屈折，dWhole，Peripapillary，mWhole，Parafovea，RNFLTであった．重回帰分析では，乳頭部因子を選択した場合，年齢（Cb＝0.496，p＝0.001），性別（Cb＝0.401，p＝0.004），RNFLT（Cb＝0.389，p＝0.006）が有意な説明変数となり，黄斑部因子を選択した場合，年齢（Cb＝0.434，p＝0.005），性別（Cb＝0.458，p＝0.003）が有意な説明変数となった（表3）．また，眼圧値そのものを変数として選択した場合でも，解析結果は同様であった．領域別CVD，OCTパラメータ，上下CTD値の比較では，高眼圧群と低眼圧群において有意な差は認めなかった（表4）．FAZを目的変数とし，独立変数を乳頭部の領域別CVD，上・下方CRNFLT，上・下CTD値を選択した場合，単回帰分析の結果，p＜0.1の因子は年齢，性別，Peripapillary上鼻側，Peripapillary耳側，上方CRNFLTであった．重回帰分析では年齢（Cb＝0.511，p＜0.01），性別（Cb＝0.413，p＝0.003），上方CRNFLT（Cb＝0.415，p＝0.003）が有意な説明変数となった（表5）．また，説明変数を黄斑部の領域別VD，上・下方CGCCT，上・下CTD値を選択した場合，単回帰分析の結果，p＜0.1の因子は年齢，性別，Parafovea鼻側，Parafovea上方であった．重回帰分析では年齢（Cb＝0.437，Cp＝0.003），性別（Cb＝0.367，p＝0.014），Parafovea上方（Cb＝0.327，p＝0.027）が有意な独立変数となった（表6）．CIII考按今回筆者らは緑内障点眼の血流への影響を除くため，未治療のCNTGを対象とした．未治療CNTGにおいて，OCTAで測定したCFAZは高・低眼圧群で差はなく，重回帰分析においてもCFAZと高・低眼圧群との関連は認めず，眼圧の違いはCFAZに影響を及ぼさないと考えられた．一方，高年齢，女性，RNFLTがより厚くなると，FAZは大きくなることが示唆され，また領域別のCVD，OCTパラメータを使用した検討では，高年齢，女性，上方CRNFLTがより厚くなる，Parafovea上方がより大きくなると，FAZは大きくなることが示唆された．これまでCNTGを対象としたCFAZを検討した報告は少ない11.13）．NTGのCFAZが高眼圧症や正常眼より大きく11,12），血流障害がCNTGの病態により関与することを反映している可能性が示唆されているが12），今回の結果ではCNTG内での眼圧差はCFAZの差に反映されなかっただけでなく，乳頭や黄斑部CVDやCRNFLT，GCCTにも高・低眼圧群で差を認めなかったため，NTG内での眼圧差の影響は血流や構造の変表1患者背景32例32眼（平均値±標準偏差）範囲年齢（歳）C55.56±12.0230.7C8性別（男性/女性）C13/19屈折（D）C.2.93±1.98C.5.75.C1.25logMAR視力C.0.75±0.02C.0.08.C0.00MD値（dB）C.3.30±3.59C.11.97.C0.70TD値（dB）C.2.17±4.20C.17.75.C3.00CCT（Cμm）C531.13±28.76483.C583CCT補正後眼圧（mmHg）C15.03±1.9211.20.C18.31OPP（mmHg）C48.24±9.8832.56.C68.11収縮期血圧（mmHg）C127.13±19.6898.C164拡張期血圧（mmHg）C79.78±14.0157.C110脈圧（mmHg）C47.34±10.5129.8C0平均血圧（mmHg）C96.56±15.3471.33.C124.67脈拍（bpm）C73.53±10.7951.C100FAZ（mmC2）C0.330±0.1180.175.C0.689dWhole（％）C47.37±4.9534.49.C56.29Peripapillary（％）C56.53±5.8442.47.C64.57mWhole（％）C43.46±3.8631.99.C50.06Parafovea（％）C47.73±4.6734.59.C55.04RNFLT（Cμm）C81.41±8.4561.9C5GCCT（Cμm）C81.49±7.9064.49.C95.86MD：meanCdeviation,TD：totalCdeviation,CCT：centralCcornealCthickness,OPP：ocularCperfusionCpressure,SBP：systolicCbloodCpressure,DBP：diastolicbloodpressure,FAZ：fovealavascularzone,dWhole：discWholeenface,mWhole：maculaWholeenface,RNFLT：retinalnerve.berlayerthickness,GCCT：ganglioncellcomplexthickness.表2高眼圧群と低眼圧群の比較高眼圧群低眼圧群（16眼）（16眼）p値年齢（歳）C55.69±12.68C55.44±11.74C0.910＊性別（男性/女性）C5/11C8/8C0.473†屈折（D）C.2.87±1.83C.2.99±2.18C0.748＊logMAR視力C.0.08±0.02C.0.08±0.02C1.000＊MD値（dB）C.3.93±3.71C.2.67±3.47C0.386＊TD値（dB）C.2.41±3.76C.1.94±4.72C0.274＊CCT（Cμm）C541.94±29.37C520.31±24.45C0.057＊CCT補正後眼圧（mmHg）C16.58±0.96C13.49±1.25＜C0.001＊OPP（mmHg）C48.79±10.66C47.69±9.36C0.572＊収縮期血圧（mmHg）C131.50±20.21C122.75±18.73C0.220＊拡張期血圧（mmHg）C82.56±15.03C77.00±12.78C0.355＊脈圧（mmHg）C48.94±11.47C45.75±9.55C0.610＊平均血圧（mmHg）C98.88±16.05C92.25±14.33C0.309＊脈拍（bpm）C73.69±11.62C73.38±10.26C0.970＊FAZ（mmC2）C0.299±0.110C0.355±0.121C0.175＊dWhole（％）C47.39±3.77C47.35±6.04C0.692＊Peripapillary（％）C56.82±4.33C56.24±7.17C0.720＊mWhole（％）C43.61±2.53C43.31±4.93C0.955＊Parafovea（％）C47.87±3.88C47.60±5.49C0.865＊RNFLT（Cμm）C81.75±6.60C81.06±10.18C0.955＊GCCT（Cμm）C80.82±8.58C82.17±7.39C0.836＊＊Mann-WhitneyU検定，C†C|2検定．MD：meanCdeviation,TD：totalCdeviation,CCT：centralCcornealCthickness,OPP：ocularCperfusionCpressure,SBP：systolicCbloodpressure,DBP：diastolicbloodpressure,FAZ：fovealavascularzone,dWhole：discWholeenface,mWhole：maculaWholeenface,RNFLT：retinalnerve.berlayerthickness,GCCT：ganglioncellcomplexthickness.表3FAZを従属変数とした単回帰・重回帰分析単回帰分析重回帰分析（disc因子を選択）重回帰分析（macula因子を選択）CbpCbPCbp値年齢（歳）C0.434C0.013C0.496C0.001C0.434C0.005性別C0.459C0.008C0.401C0.004C0.458C0.003屈折（D）C0.381C0.031MD値（dB）C0.028C0.877高/低眼圧群C.0.241C0.184平均血圧（mmHg）C.0.122C0.505dWhole（％）C0.319C0.075Peripapillary（％）C0.316C0.078mWhole（％）C0.366C0.039Parafovea（％）C.0.367C0.039RNFLT（Cμm）C0.368C0.038C0.389C0.006GCCT（Cμm）C0.165C0.367b：標準化係数，FAZ：fovealCavascularzone，MD：meandeviation，TD：totalCdevia-tion，dWhole：discCWholeCenface，mWhole：maculaCWholeCenface，RNFLT：retinalCnerve.berlayerthickness，GCCT：ganglioncellcomplexthickness.表4高眼圧群・低眼圧群における領域別VD，OCTパラメータの比較高眼圧群低眼圧群（16眼）（16眼）p値Peripapillary（％）鼻側C54.53±5.19C52.38±9.47C＊0.678下鼻側C56.17±6.57C53.87±11.00C＊0.836下耳側C51.63±10.23C53.38±12.38C＊0.720上耳側C58.63±8.58C61.24±5.72C＊0.318上鼻側C55.08±8.53C57.08±7.92C＊0.440耳側C62.37±5.73C60.62±7.23C＊0.440Parafovea（％）鼻側C47.73±4.20C47.71±5.60C＊0.806下方C46.79±4.37C45.27±6.61C＊0.534耳側C48.53±4.56C48.49±6.10C＊0.865上方C48.41±4.13C48.94±4.80C＊0.572上方CRNFLT（Cμm）C86.56±9.60C88.44±10.37C＊0.439下方CRNFLT（Cμm）C77.25±7.63C73.56±11.88C＊0.571上方CGCCT（Cμm）C85.47±9.45C88.75±7.29C＊0.356下方CGCCT（Cμm）C76.41±11.36C75.60±11.48C＊0.925上方CTD値（dB）C.4.38±7.19C.4.03±8.59C＊0.596下方CTD値（dB）C.0.44±1.65C0.16±1.54C＊0.352＊Mann-WhitneyU検定，RNFLT：retinalnerve.berlayerthickness，GCCT：ganglioncellcomplexthickness，TD：totaldeviation.化とは関連がない可能性もあるが，症例数が少なく，比較的ると推測された．今後は症例を増やし，POAGと比較し，初期の症例（平均CMD＝.3.3CdB）が多いため，さらにさまNTGではより局所性にCFAZが変化するのかを検討する必ざまな病期を含めた症例を増やして再検討する必要があると要があると考える．考えられた．しかし重回帰分析の結果から，FAZを黄斑部Chengら13）は使用中の緑内障点眼をCwashoutしたCNTGを全体の無血管帯としたため，NTGでは上方のCRNFLTが厚対象とした研究で，黄斑部CVDやCMDはCGCCTやCRNFLTい症例は，より局所的に，すなわち下方のCRNFLTがより薄と有意な関連を認めたものの，FAZに有意な関連は認めなくなり，それに伴いより下方のCFAZが拡大した可能性があかったと報告しており，今回の未治療CNTGを対象とした筆表5FAZを従属変数とした乳頭部の領域別VD・OCTパラメータの単回帰・重回帰分析単回帰分析重回帰分析CbpCbp値年齢（歳）C0.434C0.013C0.511＜C0.001性別C0.459C0.008C0.413C0.003高/低眼圧群C平均血圧（mmHg）CPeripapillary（％）鼻側C下鼻側C.0.241C0.184.0.122C0.5050.254C0.161.0.014C0.938下耳側C0.060C0.745上耳側C0.262C0.147上鼻側C0.359C0.044耳側C0.413C0.019上方CRNFLT（Cμm）C下方CRNFLT（Cμm）C上方CTD値（dB）C下方CTD値（dB）C0.364C0.041C0.242C0.1820.086C0.641.0.001C0.9960.415C0.003b：標準化係数，FAZ：fovealCavascularzone，RNFLT：retinalCnerveC.berClayerCthick-ness，TD：totaldeviation.表6FAZを従属変数とした黄斑部の領域別VD・OCTパラメータの単回帰・重回帰分析単回帰分析重回帰分析CbpCbp値年齢（歳）C0.434C0.013C0.437C0.003性別C0.459C0.008C0.367C0.014高/低眼圧群C平均血圧（mmHg）CParafovea（％）鼻側C下方C.0.241C0.184.0.122C0.5050.405C0.0220.289C0.108耳側C0.264C0.145上方C0.425C0.015C0.327C0.027上方CGCCT（Cμm）C下方CGCCT（Cμm）C上方CTD値（dB）C下方CTD値（dB）C0.196C0.2820.080C0.6620.086C0.641.0.001C0.996b：標準化係数，FAZ：fovealCavascularzone，GCCT：ganglionCcellCcomplexthickness，TD：totaldeviation.者らの結果でも，FAZは黄斑部CVDやCMDとは有意な関連を認めず同様であった．LEEら15）は進行したCNTG患者においてCPOAGに比較して黄斑の表層だけでなく深層のCVDとCRNFLやCGCCとの関連，FAZとCMDとの有意な相関を認め，血管の異常がCNTGの緑内障神経障害のおもな原因である可能性を報告している．FAZとCMDの有意な関連については緑内障点眼使用下であること，病期の違いなどから，筆者らの結果と異なった可能性が考えられた．一方，緑内障眼で血流障害を示すCVDの低下がCGCCTやRNFLTと関連することは多くの報告があり8,10,15），今回の領域別に検討した結果からもCFAZはCNTG内の眼圧差よりもRNFLTやCVDといった構造や血流障害と関連する可能性が示唆されたが，NTGのCFAZと眼圧や構造の関連についてはさらに症例数を増やして検討していく必要がある．また，Choiら10）はCPOAGと正常眼の比較においてCFAZの面積に差はないものの，FAZ外周や変形を表すCFAZCcircularindexがCRNFLやCGCCと強い相関をもち，診断能も優れていたと報告しており，今後CFAZを評価する際は面積だけでなくこれらのパラメータを含めて検討してもよいと考えられた．今回の研究の限界として，すべての症例でC24時間眼圧測定ができていないため，平均眼圧の統一が取れていないことがあげられる．また正常眼におけるCFAZの検討では性別や年齢と有意な相関が報告されており16,17），今回の結果でも同様な結果を認めることから，今後CFAZを検討する際は年齢と性別を交絡因子として調整する必要がある．以上，未治療CNTGの高眼圧群，低眼圧群においてCOCTAで測定したCFAZは差を認めず，FAZは未治療CNTG内の眼圧差よりも，年齢，性別，VDやCRNFLTとより関連する可能性があることが示唆された．文献1）ThonginnetraCO,CGreensteinCVC,CChuCDCetal：NormalCversushightensionglaucoma：acomparisonoffunctionalandstructuraldefects.JGlaucomaC19：151-157,C20102）CaprioliCJ,CSpaethGL：ComparisonCofCtheCopticCnerveCheadCinChigh-andClow-tensionCglaucoma.CArchCOphthal-molC103：1145-1149,C19853）SuhCMH,CParkKH：PeriodCprevalenceCandCincidenceCofCopticCdiscChaemorrhageCinCnormalCtensionCglaucomaCandCprimaryopen-angleglaucoma.ClinExpOphthalmolC39：C513-519,C20114）DranceCSM,CDouglasCGR,CWijsmanCKCetal：ResponseCofCbloodC.owCtoCwarmCandCcoldCinCnormalCandClow-tensionCglaucomapatients.AmJOphthalmolC105：35-39,C19885）GasserCP,CFlammerJ：Blood-cellCvelocityCinCtheCnailfoldCcapillariesCofCpatientsCwithCnormal-tensionCandChigh-ten-sionglaucoma.AmJOphthalmolC111：585-588,C19916）AraieCM,CKitazawaCM,CKosekiCNCetal：IntraocularCpres-sureCandCcentralCvisualC.eldCofCnormalCtensionCglaucoma.CBrJOphthalmolC81：852-856,C19977）WangCXH,CStewartCWC,CJacksonCGJCetal：Di.erencesCinCopticdiscsinlow-tensionglaucomapatientswithrelative-lyClowCorChighCpressures.CActaCOphthalmolCScandC74：C364-367,C19968）BojikianKD,ChenCL,WenJCetal：Opticdiscperfusioninprimaryopenangleandnormaltensionglaucomaeyesusingopticalcoherencetomography-basedmicroangiogra-phy.PLoSOneC11：e0154691,C20169）XuH,ZhaiR,ZongYetal：Comparisonofretinalmicro-vascularCchangesCinCeyesCwithChigh-tensionCglaucomaCorCnormal-tensionglaucoma：aCquantitativeCopticCcoherenceCtomographyCangiographicCstudy.CGraefesCArchCClinCExpCOphthalmolC256：1179-1186,C201810）ChoiJ,KwonJ,ShinJWetal：Quantitativeopticalcoher-enceCtomographyCangiographyCofCmacularCvascularCs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植物による角膜異物受傷7 カ月後に発症した 真菌性角膜炎の1 例
2023年6月30日 金曜日《第58回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科40（6）：819.823，2023c植物による角膜異物受傷7カ月後に発症した真菌性角膜炎の1例宮久保朋子＊1戸所大輔＊1槇村浩一＊2田村俊＊2小森綾＊2秋山英雄＊1＊1群馬大学大学院医学系研究科眼科学教室＊2帝京大学医真菌研究センターCACaseofFungalKeratitisthatDeveloped7MonthsafteraThornInjuryTomokoMiyakubo1）,DaisukeTodokoro1）,KoichiMakimura2）,TakashiTamura2）,AyaKomori2）andHideoAkiyama1）1）DepartmentofOphthalmology,GunmaUniversityGraduateSchoolofMedicine,2）InstituteofMedicalMycology,TeikyoUniversityC目的：Diaporthe属は植物や土壌に存在する糸状菌であり，眼感染症の報告は少ない．今回筆者らは，植物による眼外傷C7カ月後に発症した真菌性角膜炎の症例を経験した．症例：78歳，男性．木の枝が左眼に当たり受傷し近医を受診した．左眼の角膜実質内に刺入した枝の欠片を除去し，抗菌薬点眼を開始したが，角膜浮腫が残存するため，群馬大学医学部附属病院（以下，当院）へ紹介され実質深層の角膜浮腫を認めたが，その後通院中断した．受傷C7カ月後，左眼の視力低下が出現し，角膜後面沈着物を伴う角膜浸潤を認めた．前医にて抗菌薬点眼およびステロイド点眼で改善しないため，当院へ紹介された．真菌感染を疑いボリコナゾール点眼を開始したが徐々に羽毛状の角膜潰瘍を形成した．受傷C10カ月目，角膜移植術を施行した．摘出角膜の病理検査にて糸状菌を認め，培養菌株のCDNAシークエンスからCDiaporthe属と同定した．結論：植物による眼外傷の既往がある場合は受傷から半年経過後も真菌感染を考慮する必要がある．CPurpose：ToCreportCaCcaseCofCfungalCkeratitisCthatCdevelopedC7CmonthsCafterCocularCtraumaCbyCaCplant.CCasereport：A78-year-oldmanvisitedaneyeclinicduetooculartraumatohislefteyecausedbyaplant.Apieceofthebranchwasremoved,andhewastreatedwithtopicalantibioticsandsteroideyedrops.Sevenmonthslater,hevisitedanothereyecliniccomplainingofblurredvision,andwassubsequentlyreferredtoourclinicduetocornealin.ltratesCwithCkeraticCprecipitates.CUponCexamination,CheCwasCdiagnosedCasCaCfungalCinfectionCandCtreatedCwithCvoriconazoleeyedrops.However,afeather-likecornealulcergraduallyformed.At10monthsaftertheinjury,pen-etratingkeratoplastywasperformedfortreatment.Fungalkeratitiswascon.rmedfromtheexcisedcornealspeci-men,CandCtheCculturedCstrainCwasCidenti.edCasCDiaportheCsp.CbasedConCribosomalCDNACsequencing.CConclusions：CWeshouldsuspecta.lamentousfungusasapathogenevenafteralongtimepostinitialinjury.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C40（6）：819.823,C2023〕Keywords：真菌性角膜炎，Diaporthe属，角膜移植術，植物眼外傷，角膜後面沈着物．fungalkeratitis,DiaportheCspecies,penetratingkeratoplasty,plantinjury,keraticprecipitates.Cはじめに糸状菌による真菌性角膜炎は植物による角結膜異物や眼外傷などが契機となることが多い1）．わが国では糸状菌による感染性角膜炎の起因菌としてはCFusarium属がもっとも多く，ついでCAlternaria属，Aspergillus属などが多い2）．一方，Diaporthe属は植物や土壌に存在する糸状菌であるが，人体への感染報告は少なく，とくに眼感染症の報告はまれである．今回筆者らは，植物による眼外傷C7カ月後に発症したDiaporthe属による真菌性角膜炎の症例を経験したので報告する．〔別刷請求先〕宮久保朋子：〒371-8511群馬県前橋市昭和町C3-39-15群馬大学大学院医学系研究科眼科学教室Reprintrequests：TomokoMiyakubo,DepartmentofOphthalmology,GunmaUniversityGraduateSchoolofMedicine,3-39-15Showa-machi,Maebashi,Gunma371-8511,JAPANCabcd図1初診時および再診時の前眼部写真と前眼部OCT画像a：左眼の初診時前眼部写真（受傷後C10日）．結膜充血は乏しく，角膜中央の創部周辺に限局した角膜浮腫を認めた．Cb：左眼の初診時前眼部COCT画像（受傷後C10日）．角膜内に明らかな異物を認めない．Cc：左眼の再診時前眼部写真（受傷後C8カ月C3日）．褐色の角膜病変および周辺角膜の実質浮腫を認めた．Cd：左眼の再診時前眼部OCT画像（受傷後C8カ月C3日）．前房側へ突出する角膜後面沈着物を認めた．I症例患者：78歳，男性．主訴：左眼の充血，眼痛．既往歴：心房細動，高尿酸血症．現病歴：2020年C3月CX日，ツツジの剪定中に枝が左眼にあたり受傷した．X＋4日目，左眼の霧視を自覚したため近医CAを受診した．VD＝0.8（1.2），VS＝0.4（0.5）．左眼の角膜に刺入した植物の欠片を認め，創部周囲に角膜浮腫を伴っていた．異物を除去し，1.5％レボフロキサシン点眼を開始した．3月CX＋10日目，角膜浮腫が持続するため群馬大学医学部附属病院（以下，当院）を紹介受診した．初診時所見：VD＝0.8（1.2），VS＝0.4（0.5）．右眼は特記事項なし．左眼は結膜充血なし，角膜内に異物の残存を認めず，創部の周囲に限局する角膜実質浮腫を認めた（図1a,b）．初診後経過：感染症が否定できないため，前医CAで引き続き慎重な経過観察をすすめたが，その後自覚症状の改善とともに通院を自己中断した．同年C10月（X＋7カ月後），左眼の霧視が再度出現したため近医CBを受診した．左眼に白色の角膜後面沈着物を伴う角膜実質浸潤および角膜浮腫を認めた．角膜炎が疑われ，1.5％レボフロキサシン点眼が開始された．4日後，所見の改善・増悪がないため，0.1％フルオロメトロン点眼が追加された．17日後，角膜浮腫は持続し白色の角膜後面沈着物の増大を認めたため，当院へ紹介された．再診時所見：VD＝（1.2），VS＝（1.0）．右眼は特記事項なし．左眼に軽度の結膜充血，3月に受傷した部位に褐色の角膜病変および周辺角膜の実質浮腫を認めた．角膜病変に一致して，前房側へ突出する白色の角膜後面沈着物を認めた（図1c,d）．角膜内には明らかな異物の残存を認めなかった．再診後経過：過去の外傷部位に一致した角膜病変であることから真菌感染を疑った．前房水の培養検査を施行したが培養は陰性だった．0.1％フルオロメトロン点眼を中止し，レボフロキサシン点眼およびC1.0％ボリコナゾール点眼（自家調剤）各C1日C6回を開始した．再診からC24日後，VS＝（1.2）．充血や前房炎症は乏しい図2褐色の角膜実質病変再診からC24日後の左眼の前眼部写真．角膜実質中層に褐色混濁を認めた．bc図4摘出角膜の病理組織学所見（200倍）角膜実質内に真菌菌糸がみられる．写真上方が内皮側（グロコット染色）．が白色の角膜後面沈着物は徐々に増大した．角膜実質中層に褐色混濁があり，緩徐な増大を認めたため，角膜実質中層まで角膜潰瘍.爬術を施行した（図2）．再診からC1カ月後，VS＝（1.0）．白色の角膜後面沈着物は残存したが増悪なく，角膜浮腫は消退した．1カ月間の点眼治療および角膜.爬術で角膜所見は改善したため，点眼治療を中止した．再診から2カ月後，VS＝（1.0）．前房炎症が再燃し，角膜後面沈着物の増大と角膜実質浮腫が出現した（図3a）．角膜炎の再燃が疑われ，1.5％レボフロキサシン点眼を再開した．4日後，CVS＝10Ccm/n.d.．左眼の充血，角膜実質深層に羽毛状角膜病変を認めた．角膜擦過を行い，塗抹鏡検では細菌や真菌を認めず，培養検査を提出したがのちに菌の発育はみられなかった．眼外傷歴と角膜所見から真菌感染を強く疑い，1.0％ボリコナゾール点眼を再開した．さらにC5日後，角膜擦過物の図3角膜炎発症後の経過a：再診からC2カ月後．前房炎症が再燃し，角膜後面沈着物の増大と角膜実質浮腫を認めた．Cb：aからC9日後，左眼の充血と角膜実質深層に羽毛状角膜病変を認めた．Cc：再診からC2.5カ月後に角膜全層移植術を施行したが，術後C6カ月時点で角膜移植後移植片機能不全のため，新鮮角膜で再度全層角膜移植術を施行した．ポリメラーゼ連鎖反応（polymeraseCchainreaction：PCR）検査において単純ヘルペスウイルス，帯状疱疹ウイルス，アデノウイルス，クラミジア，アメーバ，淋菌はいずれも陰性だった．羽毛状角膜病変は増大傾向であり（図3b），0.1％ミ表1Diaporthe属菌による角膜炎の既報との比較症例発症契機発症までの期間菌種抗真菌薬手術本症例79歳男性ツツジの枝で受傷8カ月CDiaportheCspp.CVRCZCMCZ全層角膜移植術Mandellら63歳男性バラの枝で受傷2カ月CPhomopsisCspp.CVRCZCAMPH-B全層角膜移植術Gajjarら48歳男性翼状片手術6週間CPhomopsisphoenicicolaCPMRCFLCZなしOzawaら80歳男性68歳男性農業翼状片術後外傷歴なしバラの枝で角膜穿孔（7年前に翼状片術後）C1日CDiaportheoculiCDiaporthepseudoocliCVRCZCAMPH-BCPMRVRCZCAMPH-BCPMR全層角膜移植術なしVRCZ：ボリコナゾール，MCZ：ミコナゾール，AMPH-B：アムホテリシンB，FRCZ：フルコナゾール，PMR：ピマリシン．コナゾール点眼を追加した．羽毛状角膜潰瘍の改善が乏しいため，受傷からC10カ月後（再診からC2.5カ月後）に保存角膜を使用した全層角膜移植術を施行した．摘出角膜の病理検査では，角膜実質深層に好中球・リンパ球浸潤を認め，Grocott染色で真菌菌糸を認めた（図4）．術後点眼としてガチフロキサシン，1.0％ボリコナゾール点眼各C1日C6回，0.1％フルオロメトロン点眼C1日3回，1％アトロピン点眼C1日C1回を開始した．術後経過中に摘出角膜からの培養検査で糸状菌が発育したが，形態からは菌種同定に至らなかった．その後，分離真菌の内部転写スペーサー（internalCtranscribedspacer：ITS）領域のシークエンスからCDiaporthe属と同定された．本分離株の各種抗菌薬に対する最小発育阻止濃度（minimumCinhibitoryCconcen-tration：MIC）値はつぎのとおりである；ミカファンギン≦0.015，カスポファンギンC1，アムホテリシンCB0.25，フルシトシンC4，フルコナゾールC2，イトラコナゾールC0.03，ボリコナゾール≦0.015，ミコナゾールC0.5Cμg/ml．角膜移植術後C6カ月時点で，視力回復のため新鮮角膜で再度全層角膜移植術を施行した（図3c）．術後C15カ月で，後.下白内障が進行したため水晶体再建術を施行した．術後16カ月時点でCVS＝（0.4）だった．CII考按Diaporthe属は植物寄生菌である．国内では果樹病の原因菌として多く報告され，人への感染報告は少ない．これまで分離された宿主ごとに命名されてきたため非常に多くの種を含んでおり，正確な分類上の位置関係はいまだに混乱している3）．本症例では分離真菌からのCDNAシークエンスによってCDiaporthe属と同定された．基本的にはCITS1/ITS4解析と宿主の種類から同定できるが，宿主はおもに果樹であって正確な菌種同定は困難だった．筆者らの知る限りでは，Diaporthe属菌の無性世代とされるCPhomopsis属の症例を含め，Diaporthe属菌による角膜炎の既報はC4例である4.6）．本菌による角膜炎の既報を表にまとめた（表1）．発症の背景として植物による眼外傷歴と翼状片手術の既往が目立った．翼状片手術と真菌性角膜炎の関連については，翼状片術中に使用するマイトマイシンCCなどの細胞毒性をもつ薬剤が結膜や上強膜の組織，血管を破壊すること，また翼状片切除自体が保護組織や血管栄養を除去することにより，細菌や真菌感染のリスクが高くなる可能性がある6）．翼状片術後は眼表面の組織や血管構造を破壊し，また術後ステロイド点眼を使用するため，植物による外傷や植物に関与した生活歴がある場合には真菌感染症に注意を要する．既報における本菌による角膜潰瘍発症までの期間はC4例中2例が植物外傷受傷からC1.5カ月後，2カ月後と遅発性の発症だった．早期発症のC1例は角膜穿孔で受傷し翌日発症した症例であり，もうC1例は明らかな眼外傷歴がなかったが農業やガーデニング趣味といった植物に関連した生活歴と，糖尿病の既往があった6）．これらのことから植物による眼外傷歴のある角膜炎では，受傷から時間経過している場合も真菌感染を考慮する必要があると考えられた．本症例では経過中，角膜所見が局所浮腫のみで充血や眼脂などの感染徴候に乏しく，また炎症所見がみられたことから経過中にフルオロメトロン点眼が使用された．既報でも角膜所見からヘルペス角膜炎が疑われ経過中にステロイド点眼を使用されている4）．Diaporthe属菌は本来植物寄生菌であり，人への感染成立には翼状片手術による眼表面のバリア機能の破壊，ステロイド点眼などによる眼局所の免疫抑制などが関与している可能性が考えられる．本症例ではヘルペス性角膜炎との鑑別に角膜擦過物のCPCRが有用だった．既報での薬剤感受性について，MandellらはCPhomopsisCspp.でアムホテリシンCBとボリコナゾールに感受性を認めたことを報告した4）．また，GajjarらはCPhomopsisphoenici-colaにおいてCMICがフルコナゾール≧256，イトラコナゾール≧256，ピマリシン≧32Cμg/mlだったことを報告した5）．小澤らはCDiaportheoculi，DiaportheCpseudoocliともにアムホテリシンCB，ボリコナゾール，イトラコナゾール，ミカファンギンに感受性があったと報告している6）．菌種や測定条件などが異なるため参考にとどまるが，既報で感受性を認めたミカファンギン，アムホテリシンCB，ボリコナゾールは本症例においても同様に感受性を示した．糸状菌が疑われる症例ではピマリシン点眼・眼軟膏は第一選択であるが，本症例では病巣が角膜深層であるためより眼移行性が高いボリコナゾール点眼を選択した．Diaporthe属は薬剤感受性試験の評価基準が確立していないため薬物治療の情報が少なく，今後さらなる研究が必要である．植物による突き目では真菌が角膜深層に播種されるため，眼表面の創傷が治癒後，角膜後面に飛び出したような角膜後面沈着物が出現することがある．病巣が深層のため抗真菌薬治療が十分な効果を得られず，予後不良なことが多い．これに対して，前房側からの角膜後面沈着物の直接除去および前房洗浄が真菌感染の早期診断・早期治療に有用であったことが報告されている7,8）．本症例では再診時（受傷後約C8カ月）に角膜後面に白色沈着物を認めたが，非常に小さく外科的採取は困難であったと考えられる．しかし，治療的角膜移植術を行うまで角膜擦過による塗抹鏡検・培養や前房水培養では原因菌を検出できず，角膜プラークが増大した際に外科的採取を行うことで早期診断や感受性のある抗真菌薬による治療が行える可能性がある．本症例では薬剤感受性を認めたボリコナゾールによる点眼治療を行ったにもかかわらず，本症例では治療が奏効せず最終的に角膜移植術に至った．ボリコナゾールは眼移行性が比較的高いが，病巣が角膜深層にあったために十分な治療効果が得られなかったと考えられる．北澤らは，進行した真菌性角膜炎であっても，前述の角膜プラーク除去および前房洗浄は前房内の菌体とフィブリンなどの炎症物を減らし治療に寄与する可能性を報告しており9），角膜プラークを伴う真菌性角膜炎では治療選択肢の一つとして検討されうる．以上から，植物による眼外傷の既往がある場合は受傷から経過後も真菌感染を考慮する必要があると考えられた．また，とくに植物性眼外傷の既往のある症例ではステロイド導入の際は慎重な検討と経過観察が必要と考えられた．文献1）日本眼感染症学会：感染性角膜炎診療ガイドライン（第C2版）．日眼会誌117：467-509,C20132）InoueCY,COhashiCY,CShimomuraCYCetal：MulticenterCpro-spectiveobservationalstudyoffungalkeratitisinJapan：CanalysisCofCculture-positiveCcases.CJpnCJCOphthalmolC66：C227-239,C20223）兼松聡子：果樹に寄生するCPhomopsis属菌の分類．果樹研報1：1-10,C20024）MandellKJ,ColbyKA：Penetratingkeratoplastyforinva-siveCfungalCkeratitisCresultingCfromCaCthornCinjuryCinvolv-ingPhomopsisCspecies.CorneaC28：1167-1169,C20095）GajjarDU,PalAK,ParmarTJetal：Fungalscleralkera-titisCcausedCbyCPhomopsisCphoenicicola.CJCClinCMicrobiolC49：2365-2368,C20116）OzawaK,MochizukiK,TakagiDetal：Identi.cationandantifungalsensitivityoftwonewspeciesofDiaportheCiso-lated.JInfectChemotherC25：96-103,C20197）北澤耕司，近藤衣里，外園千恵ほか：外科的治療が奏功した真菌性角膜炎のC1例．日眼会誌C120：630-645,C20168）皆本瑛，近間泰一郎，井之川宗右ほか：角膜内皮移植後にみられた角膜後面白色塊から酵母様真菌が検出されたC1例．日眼会誌C125：452-458,C20219）KitazawaK,FukuokaH,InatomiHetal：Safetyofretro-cornealCplaqueCaspirationCforCmanagingCfungalCkeratitis.CJpnJOphthalmolC64：228-233,C2020＊＊＊
基礎研究コラム：73．実験用ブタを用いた質の高い前臨床試験の推進
2023年6月30日 金曜日実験用ブタを用いた質の高い前臨床試験の推進横田陽匡ブタを用いたアンメットメディカルニーズの克服新しい治療，とくに創薬においては，ある分子が標的であると考えて，その標的分子に作用する物質が疾患の治療薬になりうるという仮説を設定した場合，その実証のためにマウス，ラットをはじめとしたげっ歯類が多く用いられてきました．そこで明らかになった標的分子に対して作用する物質が，臨床試験において期待された効果を発揮せず，お蔵入りになることは枚挙にいとまがありません．その原因として，ヒトとげっ歯類の間に生理学的，解剖学的に大きなギャップがあることがあげられます．そのギャップを埋める存在として非げっ歯類であるイヌやサルやブタが用いられてきましたが，国内の実験動物の販売数が全体として減少するなかで，ブタの販売数は増加しています．それはなぜでしょうか？ブタの臓器は解剖学的，生理学的にヒトに近く，性格が穏やかでヒトに慣れやすく飼育しやすい（図1の写真でも頭を撫でられて恍惚の表情），免疫系が十分に発達，繁殖が容易であることから，実験用動物としての応用が進んできました．ことに臓器移植，再生医療研究の分野では，ブタの体内でヒトの臓器を作ることも試みられているわけです．また，遺伝子編集技術の確立により簡便に遺伝子改変ブタを作製することができるようになったことから，目的に応じた適切な遺伝子改変疾患モデルを開発することも可能となってきています．すなわち，実験用ブタを用いたアンメットメディカルニーズの克服が注目を集めています．ブタ糖尿病網膜症モデルの作製依然として中途失明の原因として上位に位置する糖尿病網膜症は，抗CVEGF療法によって進行した糖尿病網膜症に対する効果は確立されています．しかし，たとえば点眼することで糖尿病網膜症の発症を予防できれば，より良い視機能を図1当院における実験用ブタの応用点眼実験ブタは知能が高く人に慣れるため扱いやすい（左）．遺伝子改変糖尿病モデルでは，網膜に白知能が高く人に慣れる斑が生じる（右上）（文献C2から引用）．眼球サイズがヒトに近いことから，増殖性硝子体網膜症モデルなどの作成が容易である（右下）．日本大学医学部視覚科学系眼科学分野維持することが可能になると考えられます．げっ歯類の眼球はヒトと比べると非常に小さいことから，点眼の薬理学的動態をヒトと同様に再現することは不可能です．一方で家兎を用いれば薬理学的動態を再現することは可能かもしれませんが，糖尿病における効果を確認することは不可能です．ブタを用いることにより上述の課題を解決できると考えられます．糖尿病ブタの作製には，外科的に膵臓を摘出，薬剤で誘発，高脂肪高カロリー食を負荷，遺伝子改変，のC4通りがありますが，糖尿病が再現性よく発症し，さらに眼科医でも扱いやすいモデルは遺伝子改変糖尿病ブタになります1.3）．今後の課題と発展性筆者の施設でも遺伝子改変糖尿病ブタ3）や網膜.離，増殖性硝子体網膜症モデルを飼育した経験があります．飼育場所と専門の飼育員の確保，遺伝子改変ブタになると高額になることなど，げっ歯類と比較すると容易ではない点がありますが，筆者らはその有用性を実感しています．今後は単施設よりも多施設共同研究を行うなどの工夫により個体数を確保して，さらに研究の質を高めるなどの体制の充実化が必要であると考えています．これらを克服することにより新規治療法の確立が加速することが期待されます．文献1）RennerCS,CBlutkeCA,CClaussCSCetal：PorcineCmodelsCforCstudyingCcomplicationsCandCorganCcrosstalkCinCdiabetesCmellitus.CCellTissueRes380：341-378,C20202）UmeyamaCK,CNakajimaCM,CYokooCTCetal：DiabeticCphe-notypeCofCtransgenicCpigsCintroducedCbyCdominant-nega-tiveCmutantChepatocyteCnuclearCfactorC1Calpha.CJCDiabetesCComplicationsC31：796-803,C20173）TakaseK,YokotaH,OhnoAetal：Apilotstudyofdia-beticCretinopathyCinCaCporcineCmodelCofCmaturityConsetCdiabetesCofCtheCyoungCtype3（MODY3）C.CExpCEyeCResC227：109379,C2023遺伝子改変糖尿病モデル増殖性硝子体網膜症モデル（101）あたらしい眼科Vol.40，No.6，2023C8130910-1810/23/\100/頁/JCOPY