あたらしい眼科

———————————————————————- Page 1あたらしい眼科Vol. 26，No. 12，20091663私が思うことシリーズ⑳（87）Change私は 2005 年 4 月に（株）アールテック・ウエノ（http://rtechueno.com）に取締役として入社しました．アールテック・ウエノは，慶應義塾大学医学部の同級生である上野隆司先生（医師，医学博士，薬学博士）が 1989 年に設立した医薬品開発のベンチャー企業です．上野隆司先生は 1980 年代に発見したプロストン（機能性脂肪酸）をテーマとして臨床開発を行い，1994 年に世界で初めてプロストン系医薬品であるレスキュラR点眼液 0.12％（ウノプロストン：BK channel activator）が，緑内障・高眼圧症治療薬として開発され，日本から世界に発信されました．その後 1996 年に，上野隆司先生はメリーランド州のベセスダで Sucampo Pharmaceuticals Inc.（http://www.sucampo.com）を設立しました（2007 年 8月米国ナスダック市場に上場），第 2 のプロストン系医薬品である AmitizaRカプセル（ルビプロストン：Cl channel activator）を臨床開発し，2006 年 1 月に FDA（食品医薬品局）から慢性特発性便秘症治療薬として販売許可を取得し，現在アメリカで販売しています．2008 年には便秘型過敏性腸症候群にも適応が拡大され，アールテック・ウエノは AmitizaRカプセルの受託製造を行っています．私がアールテック・ウエノに入社する 2 年前の 2003年に医薬品事業部が開設され，その後上野隆司先生からアールテック・ウエノは今後，新規医薬品の開発，製造，販売を行い，会社を大きくし，グローバル化したいという考えを聞いていました．2004 年頃，私はいくつかの大学教授選を考えていましたが，一方で，1 人の医師として治療できる患者さんの数には限りがあり，もし，有効な治療法のない領域で画期的な治療薬が開発できれば，多くの患者さんを治療することが可能になるという思いもありました．大学にいる限り非臨床までは薬剤の治療効果の評価は可能ですが，臨床開発まで進めていくことに限界を感じていました．教授選を考えていた当時に，上野隆司先生と当時のアールテック・ウエノの社長であった久能祐子博士の語る 21 世紀における大きな夢に引きずりこまれ，リスキーではありましたが，チャレンジブルなアールテック・ウエノに参画することを決めました．Physician Oriented Companyの誕生私は 2006 年 4 月からは専務取締役として経営陣の一角に参画すると同時に Medical Director として，レスキュラRの薬理作用の解明，販売プロモーション企画，学会セミナー企画や講演，臨床試験の企画などを行ってきました．2008 年 4 月にアールテック・ウエノは大阪証券取引所ヘラクレスに上場しました（証券コード4573）．しかし，アメリカのサブプライムローン破綻やリーマンショックに端を発した世界的な金融危機，経済危機により最大の医薬品市場であるアメリカではマイナス成長となり，日本の医薬品業界においても医療費削減，薬価引き下げ，2010 年問題（大型医薬品の特許切れ），後発品の普及促進など急激な変革期を迎えており，各製薬会社は生き残りのためにそれぞれの方向性を打ち出しています．このような医薬品事業環境のなかで，私は 2009 年 6月 26 日のアールテック・ウエノ株主総会および取締役会で代表取締役社長に任命されました．上野隆司先生がアールテック・ウエノを 1989 年に設立した当初の経営0910-1810/09/\100/頁/JCOPY真島行彦（Yukihiko Mashima）（株）アールテック・ウエノ 代表取締役社長慶應義塾大学講師（非常勤）2005 年に慶應義塾大学助教授から，創薬バイオベンチャー企業のアールテック・ウエノの取締役に転職し，2009 年 6 月に代表取締役社長に就任．私の父方は学者が多く，一方，母方は実業家が多いことから，ハイブリッド社長と呼ばれている．社長になって変わったことは日本経済新聞を毎日読むようになったこと．アンメット・メディカル・ニーズに応える新薬を開発したいと思います．大学からベンチャー企業への転身———————————————————————- Page 21664あたらしい眼科Vol. 26，No. 12，2009理念である「医師目線の経営」という原点に戻ったものです．すなわち，製薬企業は医師に医薬品を売っていますが，医薬品の最終ユーザーはもちろん患者さんです．厳しい医薬品事業環境のなかで，これまでのように研究所からの発想で開発された新薬が必ずしも医療現場で必要とは限らない時代になってきました．殊に作用機序は同じ場合，二番目はともかく，三番目，四番目の新薬は国の後発品の普及促進政策から今後の医療現場では必ずしも必要ではないかもしれません．特にアメリカではその傾向が強くなるといわれています．今後は，医療現場で医師や患者さんが本当に必要としている薬を開発することが重要で，それには医療現場に精通した医師の目線や発想からどのような新薬（First in class）を開発するかが重要です．医薬品の開発は量から質の時代になったといえます．一方，新薬の開発が現在世界的に困難になってきていますが，その代わりに開発した新薬のライフサイクルマネージメントが重要視されるようになってきました．簡単なものでは剤型変更などですが，重要な一つのテーマに適応拡大があります．これは医療現場の医師に期待されるテーマです．すでに薬剤の安全性が確立しているわけですから，安全域内で新たな疾患への適応は医療現場で活躍されている医師の目線が今まで以上に重要とされる時代になると思います．製薬会社のクラス分けが進むなかで，アールテック・ウエノは「医師の目線で医薬品販売・開発する分野特化型（眼科・皮膚科）のグローバルな医薬品会社」を目指すことになります．アールテック・ウエノに入社して以来の Medical Director としての実績，また慶應義塾大学医学部時代から現在まで続く最先端の医療現場での経験および数多くの研究成果をもとに，今後は会社のトップとして Medical A airs（メディカルアフェアーズ）の視点から医療環境や社会環境の急激な変化に迅速に対応して，さらには医薬品の最終ユーザーである患者ニーズの変遷にも対応していきたいと思います．社長に任命されただちに行ったことは，アールテック・ウエノのホームページの刷新です．上場会社として，私の考える経営方針の透明性を高める必要があると判断し，全面改変しました．わかりやすくなったと良い評価を得ていますので，興味がある先生方は一度ご覧ください（http://rtechueno.com）．Medical Advisory Boardの設置この経営方針をより明確なものにするために，私は眼科各領域の 10 名の専門家で構成される Medical Advi-sory Board を設置しました（10 名のメンバーはホームページに掲示しています）．今の医療が抱える問題点や将来の眼科医療の方向性などテーマ別にさまざまな角度での意見を交換し，医師である私（社長）の諮問機関として直接経営会議に提言していただき，その意見や提言を医薬品会社として有効に活用し，眼科医療にフィードバックすることで医師の目線での経営活動がより生かされると思います．写真は 10 月 11 日に開催された第一回目の会議でのメンバーの面々です．Yes, We Can今後新薬が優先的に開発されることが期待される分野の一つに「治療法がない領域」があります（アンメット・メディカル・ニーズ）．現在，私が先頭に立って行っている臨床治験（フェーズ 2）は，オーファンドラッグである網膜色素変性治療薬の開発です．これは，1994 年に緑内障治療薬として販売されたレスキュラR点眼液（アールテック・ウエノ製造，販売）のライフサイクルマネージメントの一つとして適応拡大を狙ったものです．レスキュラR点眼液の網膜色素変性に対する治療効果は，1996 年当時眼科学教室の小口芳久講師（現名誉教授），緋田芳樹先生とともに見い出した成果で，特許を申請しました．その後，網膜色素変性にレスキュラR点眼液を使用し，視野維持または視機能の改善の臨床報告が散見されるようになり，10 年後に臨床治験にまで至ったことは，大変感慨深いものがあります．私は 2005 年にアールテック・ウエノに取締役として（88）▲第一回Medical Advisory Board会議光景———————————————————————- Page 3あたらしい眼科Vol. 26，No. 12，20091665（89）入社しましたが，オーファンドラッグとしての開発を現場医療に精通した企業の医師がプロトコール作りから患者登録までトップで指揮することで，医師指導型に近い臨床試験として効果的に実現してきました．今年の 8 月に症例登録は完了しましたが，短期間の間に多くの症例が登録できたのは，私も含め全国 6 カ所の治験参加病院の治験担当の先生方が，網膜色素変性患者の方に対して誠実な思い入れがあったことが効を奏したと思っています．キーオープンは来春になると思います．オーファンドラッグの開発は企業の視点から見れば採算性が取れない，または収益性が低い事業には消極的にならざるをえませんが，現場医療からすればアンメット・メディカル・ニーズは高いので，患者さんの QOL 向上にチャレンジしたいと思います．画期的な新薬が開発されにくい時代においては，先発医薬品のライフサイクルマネージメントが重要視され，その発想には医師目線が絶対必要です．さらに，治療薬がないオーファンドラッグの分野では，製薬企業のなかでも医師が中心になって開発していくことの重要性を自ら経験しました．これからの製薬会社，特にアールテック・ウエノのようなベンチャー企業においては，患者さん本位の医師目線での画期的な新薬の開発が重要であり，私にとって大学医学部在籍で得た医療技術，知識，特に人間関係のすべてが総合され，現在の企業の経営に役立っていることを実感しています．治療法がない領域で，再び日本から世界に向けて患者さんの未来にチャレンジしていきますので，いっそうのご指導のほどよろしくお願い申し上げます．真島行彦（ましま・ゆきひこ）1980 年慶應義塾大学医学部卒業1997 年慶應義塾大学助教授（医学部眼科学）2005 年（株）アールテック・ウエノ 取締役（Medical Director）慶應義塾大学講師（非常勤）2006 年（株）アールテック・ウエノ 専務取締役2009 年（株）アールテック・ウエノ 代表取締役社長☆ ☆ ☆

———————————————————————- Page 1あたらしい眼科Vol. 26，No. 12，200916610910-1810/09/\100/頁/JCOPY散乱する医療情報インターネットの登場により，医療を受ける患者サイドが医療情報を入手しやすくなり，その結果，自分にあった病院を探したり，自分の病気・治療法について調べたりする時代になりました．アメリカでは，76％の患者が受診する前に Google で病院を検索し，30％の患者が医師の説明よりもインターネット情報を含めた友人などの体験談を信用する，というデータがあります1）．Google で「白内障」と検索すると，wikipedia というウェブ百科事典の白内障記事を先頭に，新聞社，製薬メーカーのページがずらりと並びます．ヒットするサイト数は約 234 万件に及び，自分が本当に調べたい情報を引き出せるかどうかは，検索する利用者に依存します．しかし，検索された情報の精度を担保するものは何もありません．白内障のように，一般的な疾患ならさほど問題になることはないでしょうが，「脳腫瘍治療」と検索すると約 162 万件のサイトがヒットしますが，どの情報を信じて行動すればよいのか，インターネット上ではその指針は示されていません．医療知識・ノウハウには言葉にしにくい曖昧なものが多く含まれます．われわれ医療者は，それらを先輩から耳学問などのアナログな方法で引き継いできました．アナログな医行為に対し，医療情報はデジタル化しやすい特徴をもちます．そのため，医学や健康に関する情報がインターネット上に散乱するようになりました．インターネットの特性は繋ぐことにあります．患者が医療情報にアクセスしやすい環境が整い，その結果，患者が医療機関を選ぶ時代になりました．顧客と生産者の優位性が逆転するこの状況は，医療界だけが特別ではなく，「情報革命」という歴史の大きな潮流であることは，前号で紹介しました2）．しかし，情報革命のなかにあっても，われわれ医療者は医療情報を上流から発信する義務があります．21 世紀の医療者は，学会の場で医療界に発信するだけでなく，インターネットを使って生活者に発信することが求められます．では，医療界が情報革命に柔軟にかつ主体的に対応するには，具体的に何をすればよいのでしょうか．私は二つの方法がある，と考えます．そのどちらもが，民間の活力を得て事業化できるものと考えます．継続させるためには，医療者の目線だけではなく，事業者の目線が必要です．その二つとは，1） 医療者が，インターネットに散乱する医療情報の格付けをします．2） 医療プロフェッショナル向けの情報を，インターネット上の閉じた空間で共有し，医療者の医療知識の底上げを図ります．今月号では，Google の次の世代の検索エンジンの潮流と，それを応用した医療情報の格付けについて，世界的に斬新な事例を紹介します．次世代の検索エンジンGoogle などに代表される水平型（horizontal）検索エンジンでは，無関係な結果が数多く提示されることがあります．食事，嗜好の類を検索する際はさほど困りませんが，自分自身の健康情報を検索する状況ではどうでしょう．患者サイドから考えてみましょう．ほとんどの場合，医療・健康情報を検索しても，どの情報が有益なのかそのランク付けがなされず，何の助けにもならず強い不安が残ります．インターネット上には優れた情報がありますが，それが十分に整理されておらず，有用な情報が入手できません．この問題を解決するために，Google の次の世代を狙う企業家たちが，懸命になってシステムの開発をしています．今，検索エンジンの進化の方向性は二つあります．一（85）インターネットの眼科応用第11章医療情報の格付け武蔵国弘（Kunihiro Musashi）むさしドリーム眼 科シリーズ⑪———————————————————————- Page 21662あたらしい眼科Vol. 26，No. 12，2009つは，Google が目指している，「人工知能」の方向性と，もう一つは「垂直型検索」といわれるものです．人工知能とは，ユーザーの指向性を判断して，検索すればするほど，よりその人の指向に合わせた検索をする，というものです．それに対し，垂直型検索とは，水平型で検索された情報を格付けして，信用性の高いもの，権威のあるもの，から順に表示します．Google のような水平型検索サービスが百貨店とすれば，垂直型検索サービスは専門店のようなものです．その専門特化型検索サービスの立ち上げラッシュが，2005 年以降，米国では相次いでいます3）．医療・健康情報の検索は，このような専門店のような検索エンジンが必要です．近い将来，より洗練されたエンジンが登場するでしょう．医療情報の格付けイスラエルの健康情報サイトを紹介します．iMedixというサイトでは，健康用語を入力すると，その用語に関する情報を検索し，独自の技術で格付けして，利用者に提示します．また，その用語に関連する疾患で悩んでいる会員を紹介し，お互いの情報交換をネット上でできるように広げています．格付けの方法については，明らかになっていませんが，iMedix の最高マーケティング責任者（CMO）イリ・アリマブ氏と最高経営責任者（CEO）のアミール・ライタースドルフ氏は，「健康に関して貴重な経験や知識をもつ人がいても，手早く連絡を取り合うことは困難でした．そこで，患者自らが原動力となり，患者自身に恩恵をもたらすような，健康に特化した検索エンジンを開発しようと決めたのです．」4）と述べています．iMedix には，次世代の健康管理を示唆します．たとえば，「喘息」と検索すると，喘息に関する医療健康情報が格付けされて表示されます．と同時に，喘息で悩んでいる人のコミュニティも表示されます．そのコミュニティ内では，世界中で同じ疾患で悩んでいるメンバーからのコメントが寄せられます．おそらく勇気づけられ，貴重な体験談を聞けるでしょう．本来，このような相談事は地域の開業医が担っており，毎日訪れる老人患者によってサロン化されたなかで情報交換が行われていたと考えられます．しかし，このような相談相手，サロンがリアルな臨床の現場からインターネット上へと移行する（86）動きを感じます．その動きは，情報革命の潮流であり，遠隔医療へ人々の意識が動くきっかけとなるでしょう．遠隔医療には三つの形態があることは以前にも紹介しました．医師-医師間の遠隔医療，医師-患者間の遠隔医療に加えて，もう一つの形態が「患者同士のコミュニティ支援」です．インターネットを有効に使うことで，患者同士が横に繋がって，医療リテラシーを向上させています．このような新しい遠隔医療の形態も，日本の医療界にじわじわ波及するでしょう．インターネットの登場とそれに続く情報革命によって，患者の医療リテラシーが格段に向上しています．われわれ医療者は，垣根を越えて医療情報を共有しないと情報革命に飲み込まれてしまいます．医療情報を扱うプロフェッショナル同士で，医療情報を共有できる場所を有効活用する必要があります．【追記】NPO 法人 MVC（http://mvc-japan.org）では，医療というアナログな行為と眼科という職人的な業を，インターネットでどう補完するか，さまざまな試みを実践中です．MVC の活動に興味をもっていただきましたら，k.musashi@mvc-japan.org までご連絡ください．MVC-online からの招待メールを送らせていただきます．先生方とシェアされた情報が日本の医療水準の向上に寄与する，と信じています．文献 1） 中尾彰宏：第 3 回日本遠隔医療学会 WEB 医療分科会「遠隔医療における WEB の役割」，2009 2） 武蔵国宏：インターネットがもたらす医師-患者関係．あたらしい眼科 26：1513-1514, 2009 3） http://weblogs.nikkeibp.jp/mediawatch/2005/04/post_ 403c.html 4） http://web-tan.forum.impressrd.jp/e/2008/04/08/2934図 1iMedixのホームページ

———————————————————————- Page 1あたらしい眼科　Vol. 26，No. 12，2009　　16590910-1810/09/\100/頁/JCOPYはじめにアトピー性網膜 離の原因裂孔は，鋸状縁近傍，毛様体扁平部，毛様体皺襞部といった眼底周辺部に存在することが多く，後極部近傍に裂孔をきたすことは少ない．しかし，ときに後極部の網膜血管に沿ったスリット状の後極部裂孔の症例を経験することがある． 　　　例19 歳，男性．右眼視力低下を自覚したため近医を受診．アトピー性過熟白内障および，B モード超音波検査にて網膜 離が疑われたため，当院紹介受診となった．アトピー性皮膚炎による 痒のため叩打癖があった．手術はまず経毛様体扁平部水晶体切除を施行した後，硝子体を周辺部まで切除した．術中所見として，視神経乳頭の下鼻側に網膜血管に沿った子午線方向のスリット状裂孔を認めたが，この部位に明らかな網膜硝子体癒着を認めなかった（図1a）．鋸状縁近傍，毛様体扁平部，毛様体皺襞部には裂孔を認めなかった．硝子体切除後，深部裂孔から内部排液を行い，その後，裂孔周囲に眼内光凝固（図1b），ガスタンポナーデを施行し手術を終了し た．術後，網膜は復位し，矯正視力は 0.4 に改善した1）（図2）． トピー性網膜 離にみられる深部裂孔アトピー性網膜 離の原因裂孔の好発部位としては，鋸状縁から前方が 20％，鋸状縁から赤道部が 64％，赤道部が 6％，赤道部から後方が 3％であり，鋸状縁前後に多いとされている．アトピー性網膜 離の原因としては，外傷説，周辺部ぶどう膜炎説などがある．外傷説は，アトピー性皮膚炎による 痒感のため，眼部を擦ったり叩打したりすることで裂孔が生じるとするものである．Coolong らは，鈍的外傷による子午線方向の網膜裂孔の発生機序として，外力により眼球に激しい歪みが生じ，網膜硝子体癒着が生理的に強固な網膜血管周囲に牽（83）引が生じるのではないかと推察している2）．本症例では術中所見として明らかな網膜硝子体癒着を認めなかったが，裂孔形成後に後部硝子体 離が完成した可能性もある．筆者らは同様の症例で裂孔周囲に異常な網膜硝子体癒着を有する症例も経験している．アトピー性皮膚炎に起因する眼内炎症により，異常な網膜硝子体癒着が形成されたところに，鈍的外傷による眼球の変形が加わり，このような裂孔が発生するのではないかと推測される．硝子体手術により確実に人工的後部硝子体 離を作製すれば，復位率は良好であるが，なかには最周辺部裂孔を併発している例もあり注意が必要である．文　　　献 1） 佐藤孝樹，植木麻理，今村　裕ほか：深部裂孔をきたしたアトピー性網膜 離の 1 例．眼臨 97：769-771, 2003 2） Coolong R：Traumatic retinal detachment-Mechanisms and management. Trans Ophthalmol Soc UK 105：575-579, 1986硝子体手術のワンポイントアドバイス●連載79 深部裂孔を伴うアトピー性網膜 離に対する硝子体 手術（中級編）池田恒彦大阪医科大学眼科図 2　術後眼底写真子午線方向の裂孔周囲に眼内光凝固の瘢痕を認める． 1　術中所見a：視神経乳頭下方に子午線方向に裂けた裂孔を認めた．b： 気圧伸展網膜復位術に裂孔周囲に眼内光凝固を施行している．

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.26，No.12，200916550910-1810/09/\100/頁/JCOPY眼内増殖性疾患の病態の膜硝子体のによ増殖病膜によでにすにの増にをけのですた増殖硝子体膜の眼性の多性病態でるのの疾患とししんたんするとそのです眼内増殖性疾患の療とし硝子体のするとにのですとするとにるのです眼内増殖性疾患のにおの果眼内でする性物のによ性の増殖膜膜硝子体にすその増殖膜に収縮し性膜をし重機能害のとす性膜で硝子体によ膜のとにるよにしたそのとしですに増殖膜の増殖による膜の性しのを要する患にと度下する病態ですした療を要するでよでのる療を要するにたでのをしによ機能をするたの薬物療法のです増殖膜収縮におけるTGFbの重要性膜をすとる増殖膜の収縮機にン関するとすでので増殖子b（transforminggrowthfactor-b：TGF-b）が重要な役割を果たしていることがわかってきました．コラーゲンゲルを用いたinvitroの瘢痕収縮モデルにおいて，増殖膜を構成する細胞の一つと考えられている硝子体細胞（hyalocytes）を包埋したゲルを，硝子体手術で採取したPDRやPVRの硝子体液で刺激すると，非増殖性疾患の硝子体と比較して有意に強いゲルの収縮が誘導され，その収縮程度は硝子体中の活性型TGF-b2濃度と非常に強い相関を示します（図1）．また，その収縮はTGF-bの中和抗体で不完全ながらも非常に強く抑制されます1）．このことから，増殖膜の収縮には硝子体中のTGF-bが非常に重要な役割を担っていることがわかります．その一方で，TGF-b中和抗体の効果が不十分なことから（図2），たとえば血小板由来増殖因子（plate-let-derivedgrowthfactor：PDGF），インスリン様増殖因子（insulin-likegrowthfactor-1：IGF-1），endothe-linなど，TGF-b以外の因子の関与が示唆されます．つまり，TGF-bだけを分子標的としても治療効果は不十分と考えられます．増殖膜の収縮機序とROCK阻害薬の効果の眼内増殖性疾患をする硝子体液による収縮程におよ収縮を細胞のと収縮ルでるンのン重要を果たしすおにbによって誘導されるのは間違いないようです．しかしながら，TGF-bを治療標的として考えた場合，TGF-bは生理的な状態でも眼内（79）◆シリーズ第108回◆ 眼科医のための先端医療 ＝坂本泰二山下英俊喜多岳志畑快右（九州大学大学院医学研究院眼科学分野）眼内増殖性疾患に対する薬物療法の可能性s300250200150100500性TGFb2濃度5060r＝0.82，p＜0.0001708090図1硝子体液による収縮の程度と硝子体中TGFb2濃度の相関———————————————————————-Page21656あたらしい眼科Vol.26，No.12，2009に存在しており，細胞のアポトーシスや過剰な免疫反応の抑制など多彩な機能を有し，眼内の恒常性維持に非常に重要な役割を果たしています．そのため，TGF-bそのものを分子標的とすることは，これらの重要な機能をも阻害してしまうことによる細胞の癌化や自己免疫疾患の誘発など，重篤な副作用をひき起こす可能性が危惧され，治療標的とすることは困難と考えられます2）．Rho-kinase（ROCK）阻害薬であるfasudilは，脳血管や冠動脈の攣縮，狭心症などに対する治療目的ですでに注射薬として臨床応用されています3）．Fasudilは細胞がa-SMA（a-smoothmuscleactin）を発現するようになる筋線維芽細胞への形質転換そのものは阻害しないものの，ROCKを阻害することで，収縮に直接作用するシグナルであるMLCのリン酸化ならびにa-SMAの規則的な分布を阻害し，硝子体液が有する収縮作用をほぼ完全に抑制することができます（図2）．収縮シグナルであるMLCのリン酸化は，TGF-bのみならず，前述したTGF-b以外の収縮促進因子にも共通したシグナルであるため，ROCKを標的とすることはTGF-bそのものを分子標的とするよりも現実的かつ効率的であると考えられます．また，invivoにおいてもfasudilは家兎を用いた増殖硝子体網膜症モデルの進行を著明に抑制し，有効濃度において明らかな網膜毒性も示しませんでした．Fasudilには血流改善作用があり，また神経保護作用を有することも明らかにされていることなどから，手術療法だけでは限界がある眼内増殖性疾患の新規治療薬として臨床応用されることが期待されます．文献1）KitaT,HataY,AritaRetal：RoleofTGF-binprolifera-tivevitreoretinaldiseasesandROCKasatherapeutictar-get.ProcNatlAcadSciUSA105：17504-17509,20082）BlobeGC,SchiemannWP,LodishHF：Roleoftransform-inggrowthfactorbetainhumandisease.NEnglJMed342：1350-1358,20003）ShimokawaH,RashidM：DevelopmentofRho-kinaseinhibitorsforcardiovascularmedicine.TrendsPharmacolSci28：296-302,2007（80）＊＊＊＊＊ControlPDRvitreous（）FasudilAnti-TGF-b$POUSPM1%3WJUSFPVT’BTVEJM”OUJ5(‘bWT図2PDR硝子体液による硝子体細胞を包埋したコラーゲンゲルの収縮とその収縮に対するTGFb中和抗体とfasudilによる阻害作用Anti-TGF-b：TGF-bに対する中和抗体．＊p＜0.05，＊＊p＜0.01．眼内増殖性疾患に対する薬物療法の可能性を読んで喜多岳志畑快右眼によ硝子体ーンをる増殖膜の病態にその収縮にのし果をすにおしたした増殖子bによる収縮の分子メカニズムとその治療薬としてのfasudilの可能性を体系的に説明していただきました．網膜硝子体の領域で増殖糖尿病網膜症の血管新生については抗VEGF（血管内皮増殖因子）薬の開発・臨床応用により対処法が確立されつつあります．しかし，増殖膜の細胞外基質の産生，増殖膜の収縮については抗VEGF薬では解決できません．特に，増殖糖尿病網膜症に対してベバシズマブを用いて新生血管の活動性を抑制すると増殖膜の線維化が進行することが臨床的にも示されています．増殖糖尿病網膜症を薬物のみでコントロールできるかどうかはまだわかりませんが，今回お示しいただいた成果は今後の発展を予感させる大変素晴らしい研究成果であり，喜多先生，畑先生のご研究は一つのbreakthroughになるものと考えます．増殖糖尿病網膜症で増殖膜が収縮して網膜を牽引性網膜離の状態に追い込むことがなけ———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.12，20091657（81）ればじっくりと光凝固などの治療で血管新生などの病態の沈静化を図ることができるのです．今後ますますの発展が期待されます．われわれ眼科医は手術，薬物治療を両方使えるような医学の進歩を享受できるようになりました．これをいかに組み合わせて患者にとってベストの治療法を計画できるかが問われています．加齢黄斑変性でも手術的な治療（PDT；光線力学的療法）のみ，薬物のみでは効果が限られていますので，どのように組み合わせるかが治療成果改善のキーとなっています．増殖糖尿病網膜症でも，この総説の最後に書かれているように，手術と薬物を組み合わせる治療戦略を構築できれば，治療成績はさらに良くなると考えます．日本ではこのような次世代の診療を切り開く研究の実力とそれを臨床現場で実用化する実力は世界でもトップクラスだと考えます．しかし，これらを戦略的に結びつけて実際の製品として世界の市場に上梓するシステムがまだまだ改善の余地があると考えます．日本人の叡智でこれを乗り越えて日本から世界に新しい治療法を発信していきたいものです．このような観点から本総説で提示された分子病態研究の成功と治療薬が実用化されることを心から祈るものです．山形大学医学部眼科学講座山下英俊☆☆☆

———————————————————————- Page 1あたらしい眼科Vol. 26，No. 12，200916530910-1810/09/\100/頁/JCOPYThygeson 点状表層角膜炎は，角膜上皮障害を伴う点状の角膜上皮から上皮下に及ぶ細胞浸潤を特徴とする角膜炎で，1950 年に Thygeson が初めて報告している1）．日常診療においてしばしば遭遇する疾患であるが，まだ病態については明らかになっていないことが多く，診断についても，臨床所見と他の類似疾患の除外によって行われ，特異的な検査所見は乏しい．本稿では，Thygeson 点状表層角膜炎の病態，臨床所見，検査・診断，治療について，過去の報告と若干のスペキュレーションを交えながら解説する． 態Thygeson 点状表層角膜炎の病態については，種々の説があるものの，いまだ明確になっていない．過去の報告において，1953 年に Braley らがウイルスの病態への関与の可能性を提言した後2）， 1974 年に Lemp らが角膜病変より水痘帯状疱疹ウイルスを分離した3）ことから，ウイルスが何らかの病態に関与しているのではないかと考えられていたが，検出感度の高い PCR（polymerase chain reaction）を用いた検査では病変より水痘帯状疱疹ウイルス DNA は検出されず4），Thygeson 点状表層角膜炎の病態におけるウイルスの関与について明らかな証明はされていない．Darrell が Thygeson 点状表層角膜炎と自己免疫疾患との関係が強い HLA（ヒト白血球抗原）-DR3 の保有との関連を報告しており5），また，本疾患がステロイド薬による反応が非常に良好であることから，なんらかの抗原が免疫反応を刺激し，炎症を惹起している可能性がある．また，自験例において，コンタクトレンズ装用者で，multi-purpose solution（MPS）アレルギーと思われる症例が Thygeson 点状表層角膜炎に非常に類似した臨床所見を呈しており，さらに同一患者において同じ季節に反復して発症することが多いことから，環境中の細菌や真菌，もしくは蛋白質などに対しての免疫反応である可能性がある．（77）眼感染アレルギーセミナー─感染症と生体防御─●連載監修＝ 木下茂 大橋裕一24. Thygeson点状表層角膜炎鈴木崇Schepens Eye Research InstituteThygeson 点状表層角膜炎は，再発性，両眼性の角膜上皮障害を伴う点状の角膜上皮から上皮下に及ぶ細胞浸潤を特徴とする角膜炎である．病態は明らかではないが何らかの抗原に対する免疫反応である可能性が高く，治療として，ステロイド点眼薬が著効する．図 1Thygeson点状表層角膜炎の1例角膜上皮内に限局する細胞浸潤の細かい集合（矢印）を認める．図 2図1の症例のフルオレセイン染色所見細胞浸潤に一致した星芒状の染色像（矢印）を認める．———————————————————————- Page 21654あたらしい眼科Vol. 26，No. 12，2009 床所見Thygeson 点状表層角膜炎の自覚症状としては，両眼性に流涙，羞明，異物感などを呈し，小児から高齢者まで幅広い年代に生じる．特に明らかな既往症や契機はないが，再発をくり返す場合がある．臨床所見として，複数の角膜上皮から上皮下に及ぶ微小な点状の細胞浸潤の集合体を散在性に認め，同部位に一致した星芒状のフルオレセイン染色像を認める（図1，2）．しかし，角膜実質には細胞浸潤は及んでいないことがほとんどで，角膜内皮や前房への炎症波及，結膜充血はほとんどみられない． 査・診断前述のように，詳細な病態は解明されていないため，Thygeson 点状表層角膜炎の特徴的な角膜所見と明らかに原因がはっきりしている鑑別疾患を除外することで行うことが多い．鑑別疾患としてはアデノウイルス角結膜炎，角膜ヘルペス，再発性角膜上皮びらん，ドライアイ，map-dot- ngerprint 角膜上皮変性症に加え，前述のようにコンタクトレンズ装用中の合併症としてみられる MPS アレルギーや角膜上皮障害も重要である（図3）．また，くり返し，再発する症例もあることから，同様の症状を呈したことがないか，問診することも必要である．検査所見として，角膜知覚は低下せず，共焦点角膜顕微鏡検査では，病巣に一致して角膜上皮に高輝度の病像を認める場合が多い． 療病態の主体が角膜上皮の免疫反応であるため，ステロイド薬点眼が奏効する6）．軽度な状態だと，低濃度のステロイド薬（0.02％フルオロメトロン点眼液）でも効果を有する場合がある．使用するステロイド薬は，臨床所見の程度によって，高い濃度の点眼薬を使用するのが望ましい．また，過去の報告ではシクロスポリン点眼も効果を示しており，オプションとして有効な可能性があ る7）．（78）ナイフやエキシマレーザーを用いた病巣部切除における効果については，一定の見解を得られていない． 病態については不明な点が多く，臨床サンプルを用いた基礎的な解析が望まれる．文献 1） Thygeson P：Super cial punctate keratitis. J Am Med Assoc 144：1544-1549, 1950 2） Braley AE, Alexander RC：Super cial punctate kerati-tis；isolation of a virus. AMA Arch Ophthalmol 50：147-154, 1953 3） Lemp MA, Chambers RW Jr, Lundy J：Viral isolate in super cial punctate keratitis. Arch Ophthalmol 91：8-10, 1974 4） Reinhard T, Roggendorf M, Fengler I et al：PCR for vari-cella zoster virus genome negative in corneal epithelial cells of patients with Thygeson’s super cial punctate kera-titis. Eye 18：304-305, 2004 5） Darrell RW：Thygeson’s super cial punctate keratitis：natural history and association with HLA DR3. Trans Am Ophthalmol Soc 79：486-516, 1981 6） Tabbara KF, Ostler HB, Dawson C et al：Thygeson’s super cial punctate keratitis. Ophthalmology 88：75-77, 1981 7） Reinhard T, Sundmacher R：Topical cyclosporin A in Thygeson’s super cial punctate keratitis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 237：109-112, 1999☆ ☆ ☆図 3MPSアレルギーにみられた角膜炎の1例Thygeson 点状表層角膜炎に非常に類似した所見（散在性の角膜上皮細胞浸潤）を呈した．

———————————————————————- Page 1あたらしい眼科Vol. 26，No. 12，200916510910-1810/09/\100/頁/JCOPY 神経変性疾患の発症や病態のメカニズムは完全に解明されていないが，過去 30 年以上にわたって，数多くの薬剤の神経保護作用が世界中の研究者によって検討されてきた．そのうち，臨床トライアルにまで到達できたものも少なくない．しかしながら，それら薬剤のうち，世界 標 準 で あ る FDA（United States Food and Drug Administration）が神経保護薬として臨床使用を認可したのは，驚くことなかれ，Alzheimer 病治療薬であるメマンチンと筋萎縮性側索硬化症（ALS）の治療薬であるリルゾールのたった 2 剤44444である．眼科領域においても，現行の治療後に追加すべき神経保護療法を必要とする疾患が存在する（表1）．とりわけ，緑内障では，すでに眼圧下降療法を行っているにもかかわらず視野障害が進行する，すなわち「眼圧が高くないのに，視機能障害が進行する」という症例がしばしばみられる．緑内障のみならず，視神経症や急性網膜血管閉塞などにおいても，急性期治療の後に慢性的で不可逆的な網膜・視神経の障害が持続するケースが存在する．前述のメマンチンについては，緑内障患者を対象としたスタディが行われているが，その神経保護効果を積極的に支持する臨床データはまだ得られていない．眼科製剤としては，緑内障治療薬のab遮断薬であるニプラジロール点眼薬の神経保護作用が期待されたが，最終的に明らかな視野改善は得られなかった1）． なぜ神経保護の臨床スタディはうまく いかないのか？上述のように，眼科臨床において実質的な神経保護効果を有する薬剤は，依然として見いだされていない．それでは，なぜ有効な神経保護薬がみつけられないのか？その理由を検証してみると，以下のことが浮かび上がってくる．1. 動物実験のデータがベースになること数多くの臨床薬剤の開発過程には，必ずといっていいほど，動物を用いたデータが供用される．動物実験データは確かに必須項目の一つなのだが，そこに落とし穴が隠れていることもある．つまり，ヒトと動物（マウスな（75）●連載114緑内障セミナー監修＝東郁郎岩田和雄 山本哲也114. 網膜視神経保護の限界と可能性金本尚志広島大学大学院医・歯・薬学総合研究科 視覚病態学（眼科学）神経保護療法を必要とする網膜視神経変性疾患は多岐にわたるが，EBM（evidence-based medicine）を有する神経保護療法は眼科領域では存在しない．長年にわたり，さまざまな神経保護が検討されてきたにもかかわらず，神経変性と総称される特殊な病態のゆえに，その臨床的な治療法の開発として完成したものはない．しかし，現在でも基礎研究成果を背景としたトライアルが進行中である．表 1神経保護療法を要するおもな眼科疾患緑内障Leber 遺伝性視神経症虚血性視神経症網膜中心動脈閉塞症外傷性視神経症網膜中心静脈閉塞症視神経炎 網膜神経節線維細胞由来の軸索（視神経）障害が視機能障害の原因となる疾患が含まれる．図 1レトログレード・ラベル法動物モデルで逆行性視神経軸索の軸索流動態を検出する基本的な実験手技．中枢側の視神経から蛍光色素などを注入し，視神経や網膜神経節細胞を観察する．視神経の機能や網膜神経節細胞の生存率を評価するのに適している．しかし，生理的な条件下にないことはいうまでもない．ラベル製剤の注入逆行性軸索輸送生存する網膜神経節細胞とその軸索（視神経）が同定される———————————————————————- Page 21652あたらしい眼科Vol. 26，No. 12，2009ど）では生理学的条件が基本的に異なるうえ，極論すれば，動物を用いるという実験プロトコール自体がすでに生理的とはいえない（図1）．そんなことは至極当たり前のことなのだが，よい実験データが得られた場合には，得てして動物実験データから過大な期待をしてしまうものである．さらに，動物で使用した薬剤の濃度から推計されたヒトでの臨床使用の濃度が適正なのかどうかを検討しづらいことも大きな問題点である．2. 病期との関連性神経変性のメカニズムのいくつかは解明されているが，それらが複雑に組み合わさって，段階的に徐々に変性が進行すると推定されている．つまり，病期と病態の関係が完全に明確でない．しかし，薬剤はピン・ポイントで作用するので，対象患者の病期がマッチしなければ，当然ながら有効な薬効は得られないことになる．3. 薬効の判定のむずかしさ薬効は，通常は血液データの改善や血管造影検査などで評価され，短期的に数値的に評価されることが必要である．網膜視神経変性の病状は，視力・視野検査などの自覚的検査や視神経乳頭解析，網膜神経線維層厚の測定などによって評価されるが，残念ながら，それらの検査は神経変性過程からの脱却をリアルタイムに検出する検査には程遠い．神経変性という病態の複雑さや長期的な経過を考慮すると，薬剤効果の評価自体がやや困難である． 後期待される神経保護とは？現在も緑内障性網膜視神経障害のメカニズム解明の研究は進行中で，その標的も徐々に明らかになりつつある（表2）．さらに，国外で認可済みの緑内障点眼治療薬である酒石酸ブリモニジン（アルファガンPR）は，その神経保護効果を示唆する報告がなされている．また，眼科製剤として開発中のカルパイン-1 阻害薬もその神経保護効果が期待できると報告されている2）．一方，点眼や内服ではない大胆な治療法も模索されている．網膜組織再生を目指した遺伝子治療3）や経角膜電気刺激療法4）などがすでに臨床応用に到達しつつある．さらに，神経幹細胞の眼内導入のための研究も行われている5）．おわりに抗腫瘍薬である分子製剤べバシズマブ〔抗 VEGF（血（76）管内皮増殖因子）抗体〕が，加齢黄斑変性に対する治療として導入され，臨床的成果をあげている．長年の癌研究の功績である分子製剤はさまざまな臨床領域に活用されつつあるが，神経保護領域ではあまり見当たらない．そのため，神経保護療法の研究は，独自の薬効評価システムを確立し，実際的な臨床応用を強く意識した研究プロトコールに変えていく必要があると思われる．文献 1） Araie M, Shirato S, Yamazaki Y et al：Clinical e cacy of topical nipradilol and timolol on vicual eld performanace in normal-tension glaucoma：a multicenter, randomized, double-masked comparative study. Jpn J Ophthalmol 52：255-264, 2008 2） Govindarajan B, Laird J, Sherman R et al：Neuroprotec-tion in glaucoma using calpain-1 inhibitors：regional di erences in calpain-1 activity in the trabecular mesh-work, optic nerve and implications for therapeutics. CNS Neural Disord Drug Targets 7：295-304, 2008 3） Ikeda Y, Yonematsu Y, Miyazaki M et al：Acute toxicity study of a simian immunode ciency virus-based lentiviral vector for retinal gene transfer in nonhuman primates. Hum Gene Ther 20：943-954, 2009 4） Fujikado T, Morimoto T, Matsushita K et al：E ect of transcorneal electric stimulation in patients with nonarter-itic ischemic optic neuropathy or traumatic optic neuropa-thy. Jpn J Ophthalmol 50：266-273, 2006 5） Wallace VA：Stemcells：a source for neuron repair in retinal disease. Can J Ophthalmol 42：442-446, 2007表 2 現時点における緑内障性網膜視神経障害に対する神経保護の概要病態メカニズム治療製剤細胞外毒性NMDA 受容体アンタゴニスト（メマンチン，MK801 など）ミトコンドリア機能異常コエンザイム Q-10蛋白構造異常アミロイド産生阻害HSP-70酸化ストレスビタミン E抗酸化剤炎症・自己免疫異常Cop-1TNF-aVaccine神経栄養因子の枯渇BDNFエリスロポエチン遺伝子導入 さまざまな因子の神経保護効果が実験レベルで確認されている．NMDA：N-methyl-d-aspartic acid，HSP-70：heat, shock, protein, 70 kD，TNF-a：tumor necrosis factor a，BDNF：brain-derived neurotrophic factor．