———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCOPYによる視力障害者は緑内障についで2位であり,依然として約2割を占めていた2).糖尿病発症年齢の若年化もみられ3),若年発症者は老齢者での発症に比較して重症化しやすい4).このため,失明を防ぐのみでなく生涯にわたる良好な視力を保持するには,糖尿病網膜症の早期発見,早期治療がきわめて重要な意義をもつ.本稿では,疫学的な研究による糖尿病網膜症のリスク評価研究による治療戦略について解説したい.I糖尿病網膜症の眼科:内科診療連携と国際重症度分類の意義糖尿病網膜症の眼科的治療としては,血糖や血圧などの全身因子のコントロール,網膜光凝固,硝子体手術が広く行われており,失明を予防するために著しい効果が得られている5).その治療戦略のエビデンスとなっていはじめに糖尿病網膜症は糖尿病の細小血管合併症の一つであり,進行すると重篤な視力障害をきたす.糖尿病患者は世界中で急速に増加しており,WildSらのメタアナリシスによると,2000年で日本での患者数推計約680万人が2030年では約900万人になると予想されている1).しかし,厚生労働省国民栄養調査によると,糖尿病が強く疑われる人の推計値は,1997年690万人,2002年740万人,2006年820万人と上記のペースをはるかに上回るペースで増加していることがわかり,大変重大な問題になっている(表1).糖尿病患者数の増加に伴い糖尿病網膜症を有する患者数も増加していると考えられる.1991年の調査によると糖尿病網膜症は日本人の後天性視覚障害(身体障害者手帳発給をデータベースとして)の第1位を占め,視力障害者の約2割を占めていた.2005年度に同様の方法で調査した結果,糖尿病網膜症(45)9111HidetosiamasitaSaioaano:2obuioamadaHioitoSone:3eioamamoto:病4yoKaasai:CenteoyeeseaAustalianiesityoelboune5aamasaKayama:C:9909585222たしい26(7):911915,2009c第14回日本糖尿病眼学会特別講演糖尿病網膜症の治療戦略:より良い視力予後を目指した治療戦略確立への道StrategyinDevelopingTreatmentModalitiesforDiabeticRetinopathy─NewParadigmforBetterQualityofVision─山下英俊*1山田信博*2曽根博仁*2山本禎子*3川崎良*4中野早紀子*1嘉山孝正*5総説表1日本における糖尿病患者数の動向(厚生労働省調べ)厚生労働省国民栄養調査平成9(1997)年平成14(2002)年平成18(2006)年糖尿病が強く疑われる人約690万人約740万人約820万人糖尿病の可能性が否定できない人約680万人約880万人約1,050万人合計約1,370万人約1,620万人約1,870万人過去9年にわたり急速に糖尿病が強く疑われる人の数が増加している.———————————————————————-Page2912あたらしい眼科Vol.26,No.7,2009(46)る研究であるDiabeticRetinopathyStudy(DRS),EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy(ETDRS)は,ハイリスクの増殖糖尿病網膜症への進行のリスクを抑制し,失明を予防するために行うべき適切な治療についての検討であり,その成果はきわめて著しい(図1)5,6).今後,このような重症な糖尿病網膜症による失明を減らすには,網膜症を発症させない(一次予防),重症化させない(二次予防)の体制整備が重要であり,眼科-内科の診療連携がますます必要となる.内科と眼科との連携の基本は診療情報の共有であり,内科医にとってわかりにくい網膜症の重症度をわかりやすく,エビデンスに基づいて作成された国際重症度分類が提唱された7).国際糖尿病網膜症重症度分類は,2002年のAmericanAcademyofOphthalmologyにおいて新たに発表された網膜症分類である7).この国際分類は,米国で行われたETDRS,WisconsinEpidemiologicStudyofDiabeticRetinopathy(WESDR)など大規模な臨床研究のエビデンスに基づき,増殖網膜症に進行する危険性などに観点をおいた重症度分類であること,臨床の現場で検眼鏡所見をもとに分類することなどの特徴がある.これにより眼科医間にとどまらず,眼科医と内科医間における情報交換を行うための重症度分類としても用いられることを目的としている.糖尿病網膜症を網膜症なし(noapparentretinopathy),非増殖糖尿病網膜症(non-pro-liferativediabeticretinopathy:NPDR),増殖糖尿病網膜症(proliferativediabeticretinopathy),と大きく3群に分け,さらに非増殖糖尿病網膜症を進展するリスクによりmild,moderate,severeの3群に分類している.(1)網膜症なし:糖尿病を発症していても網膜症の発症をみない時期.(2)軽症非増殖網膜症(mildNPDR):網膜毛細血管瘤のみを認めるものである.(3)中等症非増殖網膜症(moderateNPDR):毛細血管瘤以上の病変が認められるが重症非増殖網膜症よりも軽症のものである.血管透過性が亢進するために血漿成分が血管外へ漏出し,網膜浮腫をきたす.浮腫が吸収される過程で蛋白成分が網膜に沈着して硬性白斑として認められる.1年後に早期増殖糖尿病に進展する割合が5.426%,ハイリスクの増殖糖尿病(視神経乳頭部の新生血管や硝子体出血発症例)に進展する割合が1.28.1%とされる.(4)重症非増殖網膜症(severeNPDR):眼底4象限での20個以上の網膜内出血,眼底2象限でのはっきりとした数珠状静脈,明確な網膜内細小血管異常(IRMA),のいずれかの所見を認め,かつ増殖網膜症の所見を認めないものである.この病期では,特に毛細血管レベルの網膜小血管が閉塞し血液循環が悪化する.1年後に早期増殖糖尿病網膜症に進展する割合は50.2%とされる.(5)増殖網膜症(PDR):新生血管もしくは硝子体/網膜前出血のいずれかを認める.新生血管とは,毛細血管閉塞領域から産生される血管内皮増殖因子(vascularendothelialgrowthfactor:VEGF)など多くの生理活性物質の作用により生じる脆弱な異常血管である.新生血管は硝子体を足場として伸展し,牽引により容易に出血する.この分類の重症度の基準となるのはハイリスクの増殖網膜症への進行の確率の高さであり,これをもとにした治療戦略もハイリスクの増殖網膜症を阻止して社会的な失明を予防することにある.しかし,現時点での治療の目的は,失明防止に加えてよりよい視力予後(qualityofvisionの改善)であり,今後の問題点としてはいかにして後者の目的を達成するかである.II治療戦略:全身的な危険因子の検討とコントロールの目標の設定糖尿病網膜症において,より良い視力予後を達成する戦略はやはり,早期発見,早期治療を可能にする一次予防,二次予防の対策である.戦略的アプローチをするためには疫学的なエビデンスを積み上げる必要がある.現失明率(%)50403020100:未治療の眼(DRS研究):光凝固術治療の眼(ETDRS研究):光凝固術治療患者(ETDRS研究)246(年)図1増殖網膜症患者における光凝固術の効果ハイリスクの増殖網膜症で治療しなかった場合(△)に比較して,重症非増殖網膜症またはハイリスクになっていない増殖網膜症で光凝固した場合には,眼(□),患者(◆)の双方で失明する確率がきわめて低い.(文献6より)———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26,No.7,2009913(47)状について述べる.1.Hospitalbasedstudyからみた全身因子血糖値や血圧など全身的な危険因子のコントロールは網膜症の発症,進展を抑制するうえで基本的かつ重要な治療であり,網膜症のどの時期でも対象となる.その治療目標の設定はエビデンスに基づいて行う必要がある.日本人におけるhospital-basedstudyによる疫学研究のエビデンスとしては,KumamotoStudy,JapanDiabe-tesComplicationsStudy(JDCS)がある.KumamotoStudyは熊本大学代謝内科で七里教授(当時)を中心として行われた2型糖尿病日本人を対象としたhospital-basedstudyの疫学研究である8).同研究では,10年間の経過観察を行い,空腹時血糖値,ヘモグロビンA1C(HbA1C)値は,中間型インスリン継続治療群(CIT群)に比し,頻回インスリン治療群(MIT群)で有意な低値となったことが示された.MIT群における厳格な血糖コントロールにより網膜症の悪化が一次予防および二次介入ともに,CIT群に比し,MIT群で有意な低率となった(図2).また,KumamotoStudyでの統計解析の結果,HbA1Cが6.5%未満,食後2時間血糖値が180mg/dl未満であれば細小血管合併症の出現する可能性が少ないことが報告されており,日本糖尿病学会でのガイドラインの治療の目標となっている8).JapanDiabetesComplicationsStudy(JDCS)は,1996年にわが国で始められた2型糖尿病の多施設大規模介入研究であり,欧米以外では初めてのものである9).2008年現在も継続中で,生活習慣介入の長期効果を検討する介入研究であると同時に,登録者全体の糖尿病合併症の実態について前向きに追跡研究しており,日本人における糖尿病血管合併症についての貴重な疫学データとなっている9).JDCSでは,網膜症の実態研究としては,2つのグループでの観察となっている.すなわち,登録時に網膜症がない者および軽症中等症非増殖網膜症(単純網膜症)の者を登録し,前者を対象に網膜症の新規発症率(一次予防)を,後者を対象に進展増悪率(二次介入)をそれぞれ検討した.中間結果では,網膜症のない患者の1年当たり3.4%に網膜症が発症していた.これは,以前のわが国における報告10)の年約4%に比較的近い値である.Sasakiらの報告が,19601979年に初診した2型糖尿病患者のうち網膜症のなかった976人(平均年齢52歳,平均糖尿病罹病期間3年)を,平均8.3年間追跡した結果の解析であり10),約20年の間に網膜症発症率ではあまり変化がなかったことになる.また,軽症中等症非増殖網膜症(単純網膜症)を有していた患者の1年当たり1.3%に重症非増殖網膜症(前図3JDCSにおける開始時HbA1Cレベル別の網膜症累積発症率(Kaplan-Meier解析)詳しくは本文を参照.(文献9より)1.00.80.6網膜症未発症者率(%)001234開始時からの経過年数(年):HbA1C:7.0%未満:HbA1C:7.0%以上9.0%未満:HbA1C:9.0%以上図2KumamotoStudyにおける網膜症の推移(文献8より)80706050403020100積悪化率(%)012345678109経過期間(年)一次予防従来インスリン療法群強化インスリン療法群80706050403020100累積悪化率(%)012345678109経過期間(年)二次介入従来インスリン療法群強化インスリン療法群———————————————————————-Page4914あたらしい眼科Vol.26,No.7,2009(48)増殖症)または増殖網膜症の進展増悪が認められた.日本人における進展増悪率のデータは網膜症発症率と比較すると少ないため貴重なデータとなっている9).網膜症発症のリスクファクターの解析の結果(一次予防),糖尿病罹患期間,HbA1C,収縮期血圧であり,進展増悪のリスクファクターとしてはHbA1Cが有意となった9).網膜症発症と層別化したHbA1Cでリスクを計算すると,HbA1Cが7%未満の患者と比較して,HbA1Cが78%の層の網膜症発症のリスクは2倍,810%の層では約3.5倍,10%以上の層では7.6倍にも上ることが明らかになった(図3).このような定量的なリスク評価について,日本人の糖尿病におけるデータはこれまでにあまりないきわめて貴重なものであり,網膜症発症,進展を予防する医療の確立のために大切なエビデンスとなる.2.Populationbasedstudyから山形大学医学部では山形県舟形町における住民健診をもとにした疫学研究(舟形町研究)を行ってきた11)が,山形大学眼科においてのその研究の一環として網膜症の有病率とその関連因子を検討した.その結果,住民のうち9.0%に網膜症がみられ,高齢,BMI(bodymassindex)高値,IFG(impairedfastingglucose),IGT(impairedglucosetolerance)が関連していた.糖尿病患者の23.0%に網膜症がみられ,糖代謝正常者,IFG,IGTにおいてはそれぞれ7.7%,10.3%,14.6%に網膜症が認められた.耐糖能障害がある場合には,網膜症の有病率は1.53倍(オッズ比)に上昇し.IFGではオッズ比が1.23と有意な相関がみられなかったのに対し,IGTでは1.63と有意に相関していることがわかった12).これらは食後高血糖が網膜症有病率に関連することを示している.一方,食後高血糖よりもHbA1C値で表わされる血糖コントロールの平均値のほうが網膜症の発症・進展に影響するという意見もある.Lachinら13)は,DiabetesControlandComplicationsTrial(DCCT)について解析し,従来治療群と強化治療群を比較した場合に,HbA1Cほど網膜症の発症や進展に関連する因子はないと報告している.一次予防,二次介入の戦略策定のためにも今後のさらなる検討が必要と考えられる.舟形町研究ではメタボリックシンドロームと網膜病変の関連についても検討した.メタボリックシンドロームはおもに動脈硬化,心筋梗塞,脳卒中のリスク因子の多様性に着目した概念であるが,近年,網膜病変など細小血管障害との関連も検討されている.筆者らはこれまでにメタボリックシンドロームの構成要素である高血圧,肥満,高脂血症などが網膜細動脈硬化,網膜症と関連していることを検討した.さらに個々の危険因子間での相乗効果を検討した.メタボリックシンドロームはInter-nationalDiabetesFederationの定義で診断した.メタボリックシンドロームの個々の危険因子と網膜所見には,肥満とびまん性静脈拡張および網膜症,高血圧と網膜細動脈の局所狭細化・動静脈交叉現象・血柱反射亢進・びまん性狭細,高トリグリセリド血症と血柱反射亢進などの関連があった.メタボリックシンドローム自体は網膜症(オッズ比1.6,95%信頼区間:1.02.6)とびまん性静脈拡張(+4.7μm95%信頼区間:1.28.2μm)に関連していた14).これらの結果は,メタボリックシンドロームは網膜所見と関連しているものの,個々のメタボリックシンドローム構成要素による相乗効果は認められなかった.III今後の展望1.一次予防,二次予防の推進のための健診体制の整備久山町研究15)は,1960年代よりスタートしており,眼科分野での解析は九州大学眼科が1998年から参加している.1998年には,糖尿病の有病率は16.3%,そのうち網膜症の有病率は15.8%であった.5年後の2003年には,糖尿病の有病率は19.0%にみられたが,そのうち網膜症は10.5%であった.5年間で糖尿病の割合が増加しているが,網膜症の割合は減少していた15).対象者全員が健診実施により厳格な診断基準をもとにした治療が行われるようになったことの効果も考えられ,健診を行うことが網膜症の一次予防に有用であることを示す貴重なエビデンスを提供している.血糖コントロールの大切さを示しているDiabetesControlandComplica-tionTrial(DCCT)/EpidemiologyofDiabetesInterven-tionsandComplications(EDIC)報告より,厳格な血糖コントロールをなるべく早期に行うことが網膜症発症および進展によい効果をもたらすことを示しており,この久山町のエビデンスとあいまって,今後,健診体制の整備が重要であることがわかる.2.網膜症治療薬の開発現時点では網膜症の発症,進展を抑制する一次予防,———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26,No.7,2009915(49)二次予防のための治療薬は承認されていない.病態についての詳細な研究成果が上がってきており16),病態に応じてターゲット分子を特定し開発されてきた糖尿病網膜症治療薬の候補薬物としては,糖代謝異常抑制(プロテインキナーゼCb抑制=LY333531),renin-angiotensinsystem(RAS)制御薬(アンジオテンシン変換酵素阻害薬,アンジオテンシンII受容体拮抗薬),高脂血症治療薬〔FenobrateInterventionandEventLoweringinDiabetes(FIELD)study〕などがある.また,今後の病態研究から新しいターゲットに対する治療薬の開発も期待される.謝辞:本研究に際して文部科学省科学研究費補助金の補助を受けたことを謝する.文献1)WildS,RoglicG,GreenAetal:GlobalPrevalenceofDia-betes.Estimatesfortheyear2000andprojectionsfor2030.DiabetesCare27:1047-1053,20042)中江公裕,増田寛次郎,妹尾正,小暮文雄,澤充,金井淳,石橋達朗:わが国における視覚障害の現状.厚生労働省難治性疾患克服研究事業.網脈絡膜・視神経萎縮症に関する研究班.平成17年度研究報告書,p263-267,20063)AlbertiG,ZimmetP,ShawJetal:TheInternationalDia-betesFederationConsensusWorkshop;Type2diabetesintheyoung:theevolvingepidemic.DiabetesCare27:1798-1811,20044)KatoS,TakemoriM,KitanoSetal:Retinopathyinolderpatientswithdiabetesmellitus.DiabetesResClinPract58:187-192,20025)山本禎子,山下英俊:糖尿病網膜症.眼科48:911-921,20066)ChewEY,FerrisFLIII,CsakyKGMDetal:Thelong-termeectsoflaserphotocoagulationtreatmentinpatientswithdiabeticretinopathy.TheEarlyTreatmentDiabeticRetinopathyFollow-upStudy.Ophthalmology110:1683-1689,20037)WilkinsonCP,FerrisFLIII,KleinREetal:Proposedinternationalclinicaldiabeticretinopathyanddiabeticmacularedemadiseaseseverityscales.Ophthalmology101:1677-1682,20038)岸川秀樹,和気仲庸,荒川栄一ほか:糖尿病の代謝コントロールと網膜症の発症進展阻止─DCCT/EDIC,KumamotoStudy,UKPDSの結果から─.あたらしい眼科24:1275-1280,20079)曽根博仁,山田信博,山下英俊:糖尿病網膜症一次予防および二次予防のエビデンス─他の合併症との関連ならびにJDCS中間報告から─.あたらしい眼科24:1281-1285,200710)SasakiA,HoriuchiN,HasegawaKetal:Developmentofdiabeticretinopathyanditsassociatedriskfactorsintype2diabeticpatientsinOsakadistrict,Japan:along-termprospectivestudy.DiabetesResClinPract10:257-263,199011)大泉俊英,富永真琴:地域住民を対象とした疫学研究(2):日本人における糖尿病の実態─舟形町研究から─.あたらしい眼科21:435-439,200412)KawasakiR,WangJJ,WongTYetal:Impairedglucosetolerance,butnotimpairedfastingglucose,isassociatedwithretinopathyinJapanesepopulation:TheFunagatastudy.DiabetesObesMetab10:514-522,200813)LachinJM,GenuthS,NathanDMetal:DCCT/EDICResearchGroup:Eectofglycemicexposureontheriskofmicrovascularcomplicationsinthediabetescontrolandcomplicationstrial─revisited.Diabetes57:995-1001,200814)KawasakiR,TielschJM,WangJJetal:ThemetabolicsyndromeandretinalmicrovascularsignsinaJapanesepopulation:TheFunagatastudy.BrJOphthalmol92:161-166,200815)安田美穂:糖尿病網膜症一次予防のエビデンス─久山町研究から─.あたらしい眼科24:1287-1290,200716)中野早紀子,山下英俊:糖尿病網膜症の成因と病態.カレントテラピー26:572-576,2008☆☆☆