あたらしい眼科

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLSめている6）．本稿では，ROPに対する抗VEGF抗体併用硝子体手術の実際と，今後の課題についておもに述べる．I現在の治療法Bevacizumabを硝子体内投与するROP症例のおもな適応は，牽引性網膜離をきたしている（stage4以上）にもかかわらず血管活動性が高い症例であるが，僚眼にすでに牽引性離を生じている対象眼で，網膜光凝固が十分に行われているにもかかわらず高い血管活動性を保つ，stage3症例も対象としている．なお，本治療は大阪大学医学部附属病院先進医療審査会（倫理審査委員会）の承認を得たうえ，患者の家族に十分な説明を行い，書面による厳格なインフォームド・コンセントを得て行っている．病態の評価は，全身麻酔下あるいは新生児集中治療室（neonatalintensivecareunit：NICU）内での鎮静下で行う．眼底検査はスリットランプとコンタクトレンズ（VolkQuadPediatricLens）を用いて行い，RetCam120Rデジタル眼底カメラを用いて眼底写真および蛍光眼底造影写真の撮影を行う．眼底検査では国際分類7）に従って評価する．特にaggressiveposteriorROP（AP-ROP）に相当する変化は，病態が急激に悪化する可能性が高く注意が必要である．造影検査ではおもに新生血管の活動性を評価する．広範囲に広がる厚い線維血管増殖膜でも意外に蛍光漏出はじめに未熟児網膜症（retinopathyofprematurity：ROP）は，未熟な網膜血管を基盤に発症する眼内血管新生病である．成人の代表的な眼内血管新生病である糖尿病網膜症，網膜静脈閉塞症などと同様に，その病態には血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）が中心的な役割を果たしていると考えられている1）．実際，ROP眼における硝子体内VEGF濃度を測定した報告によると，VEGF濃度は対照（先天白内障眼）のVEGF濃度と比較して有意に高値を示し，その濃度は血管活動性に応じて高値を示していた2,3）．ROPに対する治療は，網膜離を生じる前に周辺部無血管野に対して十分な光凝固を行うことが基本であるが，十分な光凝固を行っても網膜離に至る重症例もまれではない．このような症例では，網膜を復位させるために網膜硝子体牽引を解除することが必要で，筆者らの施設では積極的に早期硝子体手術4）を施行している．しかし，網膜離発症早期に硝子体手術を行うためには，ある程度血管活動性が鎮静化している（鎮静化されている）ことが必要である5）．このため，筆者らの施設では，2006年9月より，網膜離を併発しているにもかかわらず高い血管活動性を保つ症例に対し，術前に抗VEGF抗体（bevacizumab,AvastinR）を硝子体内投与し血管活動性を鎮静化させたのち硝子体手術を施行する，「抗VEGF抗体併用硝子体手術」を行っており，これまでのところ重篤な合併症のない良好な手術成績を収（49）481atsuhioatohuniusaa565087122特集●未熟児網膜症診療―最近の考え方あたらしい眼科26（4）：481486，2009抗VEGF抗体治療現在の治療法と今後のAnti-VEGFTherapy-NowandinFuture佐藤達彦＊日下俊次＊———————————————————————-Page2482あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（50）く，黄斑部離を伴っていないstage4A症例では，網膜離が進行しそうな場合には硝子体手術を行う．網膜離を伴っていても増殖膜の範囲が限局している場合にはそれ以上進行しない場合もあるので，手術適応は慎重に判断する．網膜離を伴っており新生血管の活動性が高いstage4A症例では，bevacizumabを0.5mg硝子体内投与する．症例にもよるが，bevacizumabを投与すると，翌日から検眼鏡的に水晶体血管膜の退縮，増殖膜の白鞘化が観察される．当科では27日後に眼底検査を行い，必要があれば硝子体手術を施行している．Stage4B以降の症例は手術適応であることがほとんが少なかったり，線維血管増殖の範囲は狭くても旺盛な蛍光漏出を認めたりすることがあるので，造影検査は血管活動性の評価に非常に有用である．網膜離がなく，新生血管の活動性が低い眼（僚眼の評価のために全身麻酔がなされている症例）は，多くの場合経過観察となる．網膜離がなく新生血管の活動性の高い眼では，光凝固が十分でなければ光凝固を追加する．光凝固が十分に行われており，かつ僚眼がすでに網膜離に至っているstage3症例にはbevacizumabを0.5mg硝子体内投与している．網膜離を伴っているものの新生血管の活動性が低図1aBevacizumab投与前の眼底写真（A,B）および蛍光眼底造影写真（C）ROPstage4Aの症例．後極部の血管蛇行・拡張に加えて，造影で耳側周辺部の線維血管増殖膜から旺盛な蛍光漏出を認める．（文献6より改変）ACB図1bBevacizumab投与1週間後の眼底写真（D,E）および蛍光眼底造影写真（F）後極部の血管蛇行・拡張は消退し，増殖膜からの蛍光漏出も著明に減少している．当日，硝子体手術を施行し，手術開始時に採取した硝子体液中のVEGF濃度は10pg/mlであった．（文献6より改変）DFE———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009483（51）mgを硝子体内投与した．1週間後に眼底検査，造影検査にて再評価を行った（図1b）後，硝子体手術を施行した．術後，網膜は復位し，増殖膜は著明に消退して，再増殖などは認めていない（図1c）．III今後の課題以上のように，ROPに対する抗VEGF抗体併用硝子体手術は，硝子体手術前にbevacizumab投与を行うことにより，血管活動性が高く，そのままの状態では手術が躊躇される症例に対しても，早期に硝子体手術を安全に施行することを可能とした．また，血管活動性の高い一部のstage3症例に対してもbevacizumabを投与しはじめているが，これまでのところ，局所的にも全身的にもbevacizumab投与によると思われる重篤な合併症は経験しておらず，少なくとも短期的には安全で有効性の高い治療法ではないかと考えられるが，今後検討しなければならない問題点もいくつかある．1.局所および全身への影響VEGFは病的血管のみならず，正常血管の発達にも重要な役割を果たしている8）．そのため，ROPのように正常血管が発達途上である疾患に対して，抗VEGF抗体を投与することが正常血管の発達障害につながらないどであるが，血管活動性が高い場合にはbevacizumab0.5mgの硝子体内投与を併用する．つぎに具体的な症例を提示する．II症例在胎週数25週，出生時体重744gの男児．出生後約11週より光凝固が施行されたが，ROPstage4Aに進行した．出生後約14週の時点で全身麻酔下にて眼底検査，蛍光造影眼底検査を行い（図1a），bevacizumab0.5図1c硝子体手術施行後，約4週の眼底写真後極部の血管の蛇行・拡張は認めず，増殖膜も著明に消退している．＊Highlyvascular-activeROP（n＝16）Moderatelyvascular-activeROP（n＝10）Mildlyvascular-activeROP（n＝14）Congenitalcataract（n＝5）1,4001,2001,0008006004002000VEGFlevel（pg/m?）図2硝子体内VEGF濃度ROPstage4眼は血管活動性によって3群に分類された．最も血管活動性の高いhighlyvascular-activeROP眼に対しては術前にbevacizumab0.5mgが硝子体内投与されている．p＜0.001,Kruskal-WallisOneWayANOVAonRanks,fol-lowedbyDunn’smethod,＊p＜0.05．（文献3より）———————————————————————-Page4484あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（52）症例で新生血管からの蛍光漏出が完全に抑制されると報告されている12）が，筆者らは，ROPにおいてbevaci-zumab投与後，新生血管からの蛍光漏出が完全に抑制された症例は経験していない6）．この原因として，VEGFの産生量とbevacizumabの投与量のバランスによるもの，と考えられる一方で，ROPstage4眼に対するbevacizumab投与後の硝子体内VEGF濃度は対照（先天白内障眼）と比較して高値でない3）ことから（図2），VEGF以外の因子がROPの新生血管活動性に関与している可能性も考えられる．この点についても検討していかなければならない．3.最適な投与時期，手術時期現在，bevacizumabは血管活動性の高いROPstage4眼におもに投与しているが，投与時期についてもさらに検討が必要である．筆者らの行ったROPモデルマウスにおける包括的遺伝子発現解析の結果13）によると，VEGFは新生血管の発現にほぼ一致して発現上昇が認められた（図3）．この結果をヒトROPに置き換えると，現在のbevacizumab投与時期よりも早い時期にVEGFの発現上昇が認められていることになる．実際，ROPstage3眼にbevacizumabを投与した報告9）によると，bevacizumab投与後，新生血管の退縮のみならず網膜周辺部への網膜内血管の発達を認めている．現在，筆者らの施設でも一部の症例に対してROPstage3眼に対して抗VEGF抗体を投与しはじめており，今後の検討か，という問題については今後，検討が必要である．この点に関して，ROPstage3眼にbevacizumabを硝子体内投与した検討9）によると，bevacizumab投与後，新生血管の退縮と網膜周辺無血管野に向かう網膜内血管を認めたことから，正常血管の発達が完全に抑制されてしまうことはないようである．また，筆者らの検討3）では，ROPstage4眼に対してbevacizumabを硝子体内投与後約1週間の硝子体内VEGF濃度は，対象（先天白内障眼）と比較して有意差を認めなかった（図2）．この結果から，0.5mgのbevacizumab硝子体内投与によって，VEGF濃度が生理的濃度以下には抑制されていないと考えられる．また，VEGFには神経保護因子10）としての働きもある．ラットを用いた実験では，抗VEGF抗体は短期間では網膜神経節細胞の細胞死に有意な影響を与えないことが報告されている11）が，ROPのように黄斑形成も不十分な症例に対して抗VEGF抗体を投与することが悪影響につながらないか，今後も検討が必要である．さらに，bevacizumabが眼以外の臓器に対して影響を与える可能性も考えられるので，局所および全身への影響について，今後も検討しなければならない．2.最適な投与量現在，bevacizumabの投与量は0.5mgとしているが，投与量についてはさらに検討が必要である．増殖糖尿病網膜症に対してbevacizumabを投与すると，約7割の図3aROPモデルマウスにおける経時的形態変化（P＝postnatal）網膜外新生血管はP17に最も著明に発現しており，P21にはほぼ対照群（正常飼育マウス）と同様の形態を示している．（Bar：500μm）（文献13より）———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009485（53）考慮されうる選択肢であると考える．4.VEGF以外の因子の病態への関与先に述べたように，ROPstage4眼に対してbevaci-zumab0.5mgを硝子体内投与し，約1週間後に硝子体内VEGF濃度を測定した結果，VEGF濃度は対照（先天白内障眼）と比較して有意差を示さなかった3）が，bevacizumab投与後に新生血管からの蛍光漏出が完全に抑制された症例は経験していない6）．これらの結果から，ROPの血管活動性には，VEGF以外の因子も関与している可能性が示唆される．筆者らの検討3）では，増殖糖尿病網膜症においてVEGFとは独立した血管新生促進作用を示すと報告14）されたerythropoietinのROP眼における硝子体内濃度が，血管活動性に応じて高値を示した（図5）．VEGF濃度が十分に抑制されているにもかかわらず血管活動性が残存し，血管活動性に応じて硝子体内erythropoietin濃度が高値を示していることから，ROPにおいて増殖糖尿病網膜症以上にerythropoietinが病態に関与している可能性がある．これら以外にもどのような因子が病態に関与しているのかについては，今後も検討が必要である．が必要である．ただし，有硝子体眼に対して抗VEGF抗体を硝子体内投与すると，新生血管の活動性の低下のみならず，線維血管増殖膜の急激な収縮をきたし，それに伴い牽引性網膜離が悪化することがあり6）（図4），安易なbevaci-zumab投与は慎むべきで，十分な体制を整えたうえで21.61.20.80.40P12P13P14P15Postnatalday（day）P16P17P18P19P20P21Relativevalue図3bROPモデルマウスにおけるVEGFAの経時的遺伝子発現変化横軸は日齢，縦軸は対照マウスに対するROPモデルマウスでの相対的遺伝子発現値．VEGFAの遺伝子発現は網膜外新生血管が最も著明に発現する時期にほぼ一致して発現上昇している．AB図4ROPstage4眼にbevacizumab0.5mg投与前後の眼底写真A：Bevacizumab投与前の眼底写真．後極血管の蛇行・拡張と，耳下側周辺部網膜に線維血管増殖膜に伴う牽引性網膜離（stage4A）を認める．B：Bevacizumab投与6日後，線維血管増殖膜の白鞘化と収縮を認め，収縮に伴い黄斑部離（stage4B）を伴うようになった．（文献6より）———————————————————————-Page6486あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（54）999,20058）FerraraN：Roleofvascularendothelialgrowthfactorinregulationofphysiologicalangiogenesis.AmJPhysiolCellPhysiol280：1358-1366,20019）Mintz-HittnerHA,KuelRRJr：Intravitrealinjectionofbevacizumab（avastin）fortreatmentofstage3retinopa-thyofprematurityinzoneIorposteriorzoneII.Retina28：831-838,200810）NishijimaK,NgYS,ZhongLetal：Vascularendothelialgrowthfactor-Aisasurvivalfactorforretinalneuronsandacriticalneuroprotectantduringtheadaptiveres-ponsetoischemicinjury.AmJPathol171：53-67,200711）IriyamaA,ChenYN,TamakiYetal：Eectofanti-VEGFantibodyonretinalganglioncellsinrats.BrJOph-thalmol91：1230-1233,200712）AveryRL,PearlmanJ,PieramiciDJetal：Intravitrealbevacizumab（Avastin）inthetreatmentofproliferativediabeticretinopathy.Ophthalmology113：1695-1705.e6,200613）SatoT,KusakaS,HashidaNetal：Comprehensivegeneexpressionproleinmurineoxygen-inducedretinopathy.BrJOphthalmol93：96-103,200914）WatanabeD,SuzumaK,MatsuiSetal：Erythropoietinasaretinalangiogenicfactorinproliferativediabeticretinop-athy.NEnglJMed353：782-792,2005文献1）ClarkD,MandalK：Treatmentofretinopathyofprema-turity.EarlyHumDev84：95-99,20082）SonmezK,DrenserKA,CaponeAJretal：Vitreouslev-elsofstromalcell-derivedfactor1andvascularendotheli-algrowthfactorinpatientswithretinopathyofprematu-rity.Ophthalmology115：1065-1070,20083）SatoT,KusakaS,ShimojoHetal：Vitreouslevelsoferythropoietinandvascularendothelialgrowthfactorineyeswithretinopathyofprematurity.Ophthalmology,inpress4）AzumaN,IshikawaK,HamaYetal：Earlyvitreoussur-geryforaggressiveposteriorretinopathyofprematurity.AmJOphthalmol142：636-643,20065）HartnettME：Featuresassociatedwithsurgicaloutcomeinpatientswithstage4and5retinopathyofprematurity.Retina23：322-329,20036）KusakaS,ShimaC,WadaKetal：Ecacyofintravitrealinjectionofbevacizumabforsevereretinopathyofprema-turity：apilotstudy.BrJOphthalmol92：1450-1455,20087）InternationalCommitteefortheClassicationofRetinopa-thyofPrematurity：Internationalclassicationofretinop-athyofprematurityrevisited.ArchOphthalmol123：991-＊＊Highlyvascular-activeROP（n＝16）Moderatelyvascular-activeROP（n＝10）Mildlyvascular-activeROP（n＝14）Congenitalcataract（n＝5）1,0008006004002000EPOlevel（mIU/m?）図5硝子体内erythropoietin濃度ROPstage4眼は血管活動性によって3群に分類された．最も血管活動性の高いhighlyvascular-activeROP眼に対しては術前にbevacizumab0.5mgが硝子体内投与されている．p＜0.001,Kruskal-WallisOneWayANOVAonRanks,fol-lowedbyDunn’smethod,＊p＜0.05．（文献3より）

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLS病期として順を追って進行するROPをI型とし，これに対して，わずか12週のうちに急速に網膜離に進む劇症型をII型と名付けて注意を喚起していた13）．最初に作成された国際分類では，このII型が通常とは全く異なる病態をもつという考えに理解が得られず，重症兆候として，眼底後方の網膜血管が拡張・蛇行する虚血所見に対し，stage記載の後に＋の文字を加えてplusdiseaseと称するに止まった10,11）．しかしその後，欧米でもわが国の考えが認識され，2005年に改訂された国際分類では，II型の概念を全面的に取り入れて，AP-ROPと規定した4）．これは，1）眼底の後方で起こり，2）網膜血管は顕著に拡張・蛇行し，シャントを形成，3）通常のstage1から3への段階的な進行は示さず，急速に悪化してstage5の網膜離に至ることが特徴である．森実は，1976年にすでにII型（後のAP-ROP）の特徴を詳述している3）．（1）耳側血管の先端は黄斑部外輪予定部付近，鼻側は乳頭から23乳頭径の範囲にある．（2）網膜動脈は4象限すべての方向で蛇行し，さらに静脈も拡張・蛇行する．（3）有血管帯と無血管帯との境界部に新生血管が叢状をなし吻合形成を多数に認め，所々に出血斑も存在する．これら3所見が揃えば診断が確定する．しかし，すべてが揃えばすでに相当進んでしまっており，以降は急速に進行する．したがって，3所見が揃ってII型の確証を得てから治療を開始するのでは，時期を失しかねない．はじめに未熟児網膜症（ROP）のなかで，劇症の厚生省分類II型/国際分類aggressiveposteriorROP（AP-ROP）は急速に網膜離に進み，失明に至ることが多い14）．以前は，光凝固治療が奏効せず網膜離が起これば，stage5（全離）まで進行してから硝子体手術が行われてきた．その場合，増殖組織内の血管の活動性が高いと，術中に大出血を起こして術中操作を妨げ，術後は不十分な切除部や血液塊に沿って再増殖を起こすので，増殖組織内の血管が退縮するのを待ってから，硝子体手術を行わなければならない．網膜ががれてから通常12カ月を要し，この間に網膜の変性が進んでしまうので，手術で復位が得られても，視力は大部分が光覚手動弁にとどまる5,6）．やがて，良好な視力予後を求めて，stage4の早期に手術が行われるようになり，I型/classicROPではバックリング7）や水晶体温存硝子体手術（lens-sparingvit-rectomy）8）の良好な成績が報告されてきたが，II型/AP-ROPの増殖や網膜離の程度は強く，進行も急速なので，これらの術式はほとんど無効である．この重症ROPに対して，早期硝子体手術が開発され，良好な成果が得られるようになった9）．本稿では，この早期硝子体手術の適応と時期について述べる．III型/APROPの眼底検査と初期兆候わが国の「未熟児網膜症厚生省分類」では，活動期の（41）473oriiAa15785352101特集●未熟児網膜症診療―最近の考え方あたらしい眼科26（4）：473479，2009II型/AggressivePosteriorROPに対する硝子体手術の適応と時期IndicationsandTimingofVitrectomyforAggressivePosteriorRetinopathyofPrematurity東範行＊———————————————————————-Page2474あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（42）熟性であり，在胎週数が短いほど，出生時体重が少ないほど重篤である12,13）．II型/AP-ROPの発生では，網膜血管成長がごくわずかであることが要因なので，体重の極端に小さい超低出生体重児の生存率が向上している現在，急速に増加している14,15）．したがって，眼底検査の開始時期も重要で，以前の米国のCRYO-ROPStudy16）に比べて，最近のEarlyTreatmentforROP（ETROP）Studyでは，早期にROPを発見し治療するようになり，出生時在胎28週未満であれば修正在胎31週から，出生時在胎28週以上であれば生後4週に初回検査を行うよう勧めている17,18）．しかし，II型/AP-ROPを発症する超低出生体重児に対してはこれでは不足であり，筆者らは発症を初期から把握するために，出生時在胎26週未満なら修正在胎29週から，出生時在胎26週以上ならさらに，ごく初期の特徴を記載しているのが参考になる3）．初め（修正在胎29週頃）は，乳頭とその周囲に辛うじて血管を追跡できるが，それ以上の末梢では血管が途絶えて追えない．血管は全体に色調が淡く，狭細化が著明で，周囲網膜との色のコントラストがきわめて悪い．鼻側の血管先端がコイル状，あるいはちぢれ毛状で，環状に走行するものや，吻合形成するものもみられる．約1週間後（修正3031週頃），鼻側にうっすらと境界線形成の兆しが認められ，乳頭から伸びる動脈がわずかに蛇行してくる．これらの所見の出現をもって発症と定義している．発症から約1週間後に鼻側に細い境界線を形成し，数個の発芽や出血がみられ，その数日後には特徴的な後極部の拡張・蛇行が現れると述べている．ROPの病態に最も大きく関与するのは網膜血管の未ACBD1II型/aggressiveposteriorROPの初期像と光凝固後の経過（22週，470gで出生，脳内出血後水頭症）A：生後13週，網膜血管はzoneIで視神経乳頭より56乳頭径程度しか伸びていない．静脈の拡張はないが，動脈に軽度の蛇行があり，血管末端が一部コイル状になっている．多数の網膜内出血があり，網膜内で血管新生が始まっている証拠である．この段階でただちに光凝固を行った．B：生後13週，Aの2日後に血管の拡張と蛇行が顕著となったので，後方まで密に光凝固を追加した．C：生後16週では，一過性にROPが落ち着いたようにみえる．D：生後18週に凝固斑のなかから増殖組織が立ち上がり，この後急速に網膜離が進行した．（文献9より，許可を得て，一部改変掲載）———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009475（43）る．ひとたび増殖が始まると，予想をはるかに超えて急速に進行し，12週間で高度な網膜離になることが多い．これを予測して，ただちに準備を開始しなければならない．出生時の週数や体重が少ない超低出生体重児では，全身状態が悪かったり，硝子体混濁，硝子体血管の遺残などのために十分に光凝固できないこともある．このような状態で増殖が進めば，早期硝子体手術を行っても再増殖となり，良好な結果は得られない．III早期硝子体手術の概念と方法II型/AP-ROPでは，増殖組織が後方でほぼ全周にわたって立ち上がるので，バックリング手術はほとんど無効である．Lens-sparingvitrectomyを行っても，水晶体後面や硝子体基底部の硝子体は切除できないので，高度な増殖がこれに沿って伸展し，網膜離に至る．したがって，ここの有形硝子体を十分に切除するためには，水晶体切除が必要である．手術では，増殖組織周囲と，水晶体後面あるいは硝子体基底部までの硝子体線維を広汎に切除して（図2A，B），増殖の伸展する足場を除去する．血管を含む増殖組織は極力手をつけない9）．25ゲージの硝子体手術システムと未熟児用にデザインした観察用コンタクトレンズを用いて，毛様体皺襞部アプローチで，まず水晶体を切除する．硝子体切除は，増殖が進行する方向の増殖組織周囲，ことに前方と硝子体基底部を丁寧に行う必要がある．後極の硝子体切除も生後3週には初回検査を行うのが適切と考えている19）．II光凝固光凝固は，血管新生因子を産生している場所を広汎に凝固し，新生血管の発生を抑制することが目的である．I型/classicROPの治療開始時期は，CRYO-ROPStudy16）の基準では有用な視力を得るには遅すぎるとの考えから，EarlyTreatmentforROP（ETROP）Study17）が行われ，早期へ移った．その凝固部位は無血管領域を広汎に行っておけば十分なことが多く，plusdiseaseが顕著であれば，蛍光眼底造影で血管先端部後方の有血管領域にも無血管部位が少し存在している20）ので，12列後方に凝固を行うこともある．しかし，II型/AP-ROPの循環動態はI型/classicROPとまったく異なる．後方の網膜にも広汎に無血管領域が存在し，眼底全体から大量の血管新生因子が放出されると推測される21）．したがって，初期兆候が発見されればただちに，無血管領域のみならず有血管領域にまで数列踏み込んで密に凝固を行うべきである．初回凝固を行っても，後極血管の拡張・蛇行が増加し，糖尿病網膜症の汎光凝固のように後極を残して広く凝固しなければならないことも多い（図1）．このような広汎かつ密な光凝固を行って，いったんは落ち着いたようにみえても，初回凝固から1カ月ほど経って，凝固瘢痕のなかの血管先端部から増殖が立ち上がってくることがある．この段階が早期硝子体手術の最も良い手術適応時期であAB図2早期硝子体手術の術中所見A：水晶体切除後，25ゲージカッターで増殖組織周囲の硝子体を切除．B：強膜を圧迫しつつ，硝子体基底部を切除．———————————————————————-Page4476あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（44）IV早期硝子体手術を行うべき時期手術の成否は，網膜離の範囲より，増殖組織の進行程度に強く左右される．一般に，網膜から立ち上がった増殖組織は，硝子体線維の走行に沿って，水晶体後面に向かう（図3A）．その後，増殖は硝子体密度が最も高い周辺部（硝子体基底部）へ向かう（図3B）が，対側組織に接着すれば把持部を得て牽引力が非常に強くなり，網膜離は急速に進行する（図3C）．早期硝子体手術では，水晶体後面と硝子体基底部の硝子体線維構築を除去し，この接続を断つことが重要なので，ひとたび増殖組織が硝子体基底部に強く接着してしまえば，術後予後は非常に悪くなる（図3D）．増殖組織が硝子体基底部に強く接着してしまえば，血管の二次侵入が始まって出血が多く，癒着が強く安全に解除することはできず，その奥で行わなければならないが，小児では後部硝子体離を起こすことは困難である．しかし，後述するような光凝固が不足している状態でなければ，後極網膜上の残存硝子体に沿って，増殖が後方に反転し進行することはまれである．体重の少ない未熟児では全身麻酔をかけての手術時間には制限があり22），無駄な手術操作を極力排する必要がある．医原性裂孔を作ることは厳に戒めるべきで，止血や光凝固の追加を行う時間もない．増殖組織は粘性があって切除しにくく，これを積極的に切除すれば出血や医原性裂孔を起こしやすい．あくまでも増殖の足場である硝子体の除去だけにして，余計な操作は一歩手前で止まることが大切である．手術前手術後ABCDE図3II型/aggressiveposteriorROPの進行と早期硝子体手術の結果〔術前〕A：増殖組織の伸展と牽引網膜離の開始（国際分類stage4A初期），B：網膜離は黄斑に及びはじめ（stage4A後期stage4B初期），線維組織は周辺部へ向かう，C：Stage4B，増殖線維組織の一部が硝子体基底部に接着，D：Stage4後期，線維組織が広汎に硝子体基底部に接着，E：網膜全離（stage5）．早ければ1週間ほどでAからEへ進行する．〔術後〕A，Bでは網膜は復位し，黄斑が形成されているが，Cでは一部網膜襞を残して黄斑は形成されず，Dでは網膜離が治癒しない．Eは進行し過ぎており，もはや早期硝子体手術の適応ではない．従来どおり血管の退縮を待って手術するが，網膜変性が進んでしまう．（文献9より，許可を得て，一部改変掲載）———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009477（45）増殖組織は強く収縮して，後の除去がむずかしくなる．進行した増殖組織から大量な出血や裂孔形成が起これば予後が悪くなる．増殖が進行してしまえば，早期手術を行うことはやめ，しばらくは経過をみて，従来の後期硝子体手術を行うしかない．V早期硝子体手術の成績と術前の光凝固の関係国立成育医療センターでは2004年7月2008年3月の期間に38例58眼〔男児18例，女児20例，出生週数2230週（平均25週），出生体重3661,676g（平均737g）〕に早期硝子体手術を行った．手術時の修正在胎週数は3446週（平均38週），体重は1,0502,602網膜がどのようにがれているのかを透見できないので網膜裂孔を形成しやすい．網膜は強く伸展され黄斑が形成されないので視力予後は不良となる．したがって，早期硝子体手術は，増殖組織が硝子体基底部に接着していない前の段階で行うべきで，きわめて短期間に限られる（図3A，B）．II型/AP-ROPは急速に進むので，この手術が有効な時期は増殖が立ち上がり始めてから1週間程度にすぎない．かなり進んだ状態であれば（図3E），増殖組織内の血管が枯れるのを待って，従来の後期硝子体手術を行うことになる．この手術に備え，状態を少しでも良くしておく目的で，早期手術をしておく選択も考えられるが，これは勧められない．ひとたび硝子体手術を行うと，残存ACBD4術前の光凝固範囲による早期硝子体手術結果の違いA：24週800gで出生，修正44週に手術．増殖の立ち上がりは図3のA程度であり，光凝固は有血管領域の後方まで行われている．増殖が立ち上がっている部位が本来の網膜血管先端部にあたる．B：術後，ROPの活動性は低下し，網膜は復位している．C：26週980gで出生，修正34週に手術．増殖の立ち上がりは図3のA程度であり，光凝固は無血管領域（増殖組織の前方）のみに行われている．D：術後，残存硝子体に沿って再増殖が起こり，網膜は全離となった．———————————————————————-Page6478あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（46）目安としている．抜管後に声帯や気管の浮腫，無呼吸を生じやすいため，短期間のくり返し麻酔は極力避けたいので，両眼で増殖と網膜離が急速に進行する可能性がある場合には，両眼同時手術を行うこともやむをえない．体重1,500gで両眼に手術を行う場合には，片眼を45分以内で終える必要がある．VII手術眼の選択II型/AP-ROPは大部分が両眼に起こる．両眼ともに早期手術の適応と判断された場合，短期間のくり返し麻酔ができないので，増殖と網膜離の急速な進行を考慮して，両眼同時手術を行うことが多い．優先順位は，増殖と網膜離が軽度で，手術時間が短く，視力予後が期待できるほうの眼を先に行う．万一，全身状態の急変によって手術を早期に切り上げなければならない場合や，最初の眼の手術が長引いて麻酔の許容時間を使い果たしてしまう場合があるので，状態の良い片眼を優先して救うためである．2回の機会に分けて手術を計画するときも，全身状態の急変で2回目の麻酔がかけられない可能性もあるので，症状が軽度な眼を優先している．片眼が光凝固で落ち着いていて有用な視力が期待でき，生活には支障がないと推測される一方で，他眼がかなり網膜離へ進んでいる場合は，積極的には治療を勧めない．手術によってわずかの視力が得られても使うことがなく，良いほうの眼が万一失明した場合のspareeyeにすぎない．また，小眼球となるので後に整容的にコンタクト義眼を装用することも多い．しかし，網膜離が始まるごく初期（図3A，B）であれば，水晶体を除去して術後のコンタクトレンズ装用や視能訓練の労があっても，ある程度の視力が期待でき，手術を勧めてよいと考える．VIII病院や診療科間の連携と家族への説明早期硝子体手術の適応は，先に述べたROPの状態のみならず，全身状態が大きく関与する．移送ができなかったり，全身麻酔がかけられない状態であれば，適応とはならない．移送前に，各病院の眼科間ではROPの状態について，新生児科，麻酔科間では全身状態の情報を十分に共有して，連携をとらねばならない．また，転院g（平均1,939g）であった．術前に無血管領域だけでなく後方の有血管領域まで十分な光凝固が行われていた47眼では，網膜全復位42眼（90％），部分復位5眼（10％）で，黄斑の保存が35眼（74％）ときわめて良好な結果が得られた．しかし，光凝固が無血管領域のみに行われていた11眼では，網膜全復位1眼（9％），部分復位5眼（45％），非復位5眼（45％）で，いずれも黄斑形成が障害された（図4）．したがって，術前に後方を含めて十分な光凝固が行われていることが手術の成否に大きく関わる．この光凝固は増殖が立ち上がる前に行われていなければならない．ひとたび増殖膜が硝子体腔に立ち上がり始めれば，ごく初期であっても，その下にすでに牽引網膜離が生じている．かなり離れた不足部位ならまだしも，この付近に光凝固を追加することは，増殖膜の牽引・癒着増強や網膜裂孔形成を惹起するので，禁忌である．II型/AP-ROPが疑われれば，最初から後方まで十分な光凝固を行っておくことが重要である．VI時間的制約早期硝子体手術には，さまざまな時間的制約がある．まず，AP-ROPは23日の遅れであっても，増殖組織が硝子体基底部に接着し，網膜離もstage4Bまたは5へ急速に進行する恐れがある．ROPの硝子体手術を専門とする施設は限られているので，患児の迅速な移送が必要となる．新生児科医が付き添って，比較的近隣なら救急車のみでも可能だが，遠方であれば飛行機・救急車や新幹線・救急車の連携，あるいはヘリコプターによる移送を考えねばならない．この移送に準備を含めて12日かかるうえに，転院後も全身麻酔の術前評価のために最低1日は要する．手術を行って良好な視力が期待できる期間は，網膜離が起こり始めてからごくわずかにすぎない．程度の差はあるが，おおむね1週間も猶予はないと考えるべきである．手術自体にも時間制限があり，超あるいは極小低出生体重児はストレス障害に陥りやすいので可及的速やかに行う必要がある22）．国立成育医療センターでは，全身合併症の有無にもよるが，通常は手術時体重が2,000gであれば2時間，1,500gであれば1時間半を手術時間の———————————————————————-Page7あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009479後も全身状態が変わって，しばらく麻酔がかけられない状況となり，その間に増殖・網膜離が進行してしまうことがある．麻酔の挿管を試みても，気道狭窄で行えないこともある．実際に手術をどのくらいの時間・回数で行えるかは，その時になってみないと予測がつかない．術後も，抜管できず長期にNICU（新生児集中治療室）やICU（集中治療室）管理となることもある．インフォームド・コンセントでは，新生児科医・麻酔科医とともに，保護者に眼と全身の状態や手術，麻酔の内容と推定予後，リスクを十分に説明する．早期硝子体手術は確かに効果があるが，手術を行える時期が限られ，全身状態にも制限があるので，予想どおりに手術が終わり，十分な結果が得られるとは限らない．II型/AP-ROPは，依然失明の恐れをもつ疾患であることを前提にして話すべきである．おわりに早期硝子体手術に導入によって，II型/AP-ROPの予後は飛躍的に改善し，治療適応は大きく変わった．しかし，手術の適応となる時期は短期間に限られる．また，前もって十分な光凝固が行われており，適切な時期に専門施設に移送でき，全身麻酔がかけられるなど，手術が奏効するまでには多くの前提がある．この手術によって，すべての予後が改善するわけではない．II型/AP-ROPは，これまで比較的まれであったが，体重が極端に少ない超低出生体重児の生存率が上昇するにつれ，今後急速に増加することが危惧される．従来のI型/classicROPとII型/AP-ROPでは，初期像も光凝固に対する反応も大きく異なっており，ある時に急激な変化が起こるので，適切な診断法と治療法を理解しておくことが重要である．文献1）植村恭夫，塚原勇，永田誠ほか：未熟児網膜症の診断および治療に関する研究─厚生省特別研究費補助金昭和49年度研究報告．日本の眼科46：553-559,19752）植村恭夫，馬嶋昭生，永田誠ほか：未熟児網膜症の分類（厚生省未熟児網膜症診断基準，昭和49年度報告）の再検討について．眼紀34：1940-1944,19833）森実秀子：未熟児網膜症第II型（劇症型）の初期像及び臨床経過について．日眼会誌80：54-61,19764）AnInternationalCommitteeforClassicationofRetinopa-thyofPrematurity：TheInternationalClassicationofRetinopathyofPrematurityRevised.ArchOphthalmol123：991-999,20055）ChongLP,MachemerR,deJuanE：Vitrectomyforadvancedstagesofretinopathyofprematurity.AmJOph-thalmol102：710-716,19866）東範行：未熟児網膜症の硝子体手術．眼科手術9：135-140,19957）GrevenC,TasmanW：Scleralbucklinginstage4Band5retinopathyofprematurity.Ophthalmology97：817-820,19908）TreseMT,DrostePJ：Long-termpostoperativeresultsofaconsecutiveseriesofstage4and5retinopathyofpre-maturity.Ophthalmology105：992-997,19989）AzumaN,IshikawaK,HamaYetal：Earlyvitreoussur-geryforaggressiveposteriorretinopathyofprematurity.AmJOphthalmol142：636-643,200610）TheCommitteefortheClassicationofRetinopathyofPrematurity：Aninternationalclassicationofretinopathyofprematurity.ArchOphthalmol102：1130-1134,198411）TheCommitteefortheClassicationoftheLateStageofRetinopathyofPrematurity：Aninternationalclassica-tionofretinopathyofprematurity.II.Theclassicationofretinaldetachment.ArchOphthalmol105：906-912,198712）FlynnJT,PhelpsDL（eds）：RetinopathyofPrematurity：ProblemandChallenge.AlanRLiss,NewYork,198813）FlynnJT,TasmanW（eds）：RetinopathyofPrematurity,AClinician’sGuide.Springer-Verlag,NewYork,199214）園田和孝，井上和彦，梶原眞人：超低出生体重児にかかわる疫学．周産期31：1273-1278,200115）大川原潔，香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———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLSで修正32.5週，光凝固の時期は修正35.7週であった．一度の光凝固で活動性が低下しなければさらに追加を要するが，それでも未熟児網膜症を鎮静化することができない場合，自施設での対応が困難ならば以降の手術治療が可能な施設への速やかな転院計画を立てる必要がある．光凝固後の診察でまだ活動性が高く，増殖膜による牽引が生じてきた場合，網膜離の出現は1週間以内に生じてくる可能性が高い．当院にて2007年2月から2年間でバックリングまたはエンサークリングを行ったstage4（15眼）の手術時期を調べると，修正37～45週（39.4±2.6週）であった．特に最近は修正37～38週での手術が多い．しかし，この時点ではまだ週数が早く体重も小さいことが多いため，搬送，転院による体調変化を最小限にするよう態勢を整えなければならない．眼の状態だけでなく他の合併症などの情報も，術式選択や許される手術時間に影響を与えるため重要である．Stage5では，2004年8月から2006年10月までの期間で13例20眼に初回の硝子体手術（すべて水晶体-硝子体切除術）を行っているが，このときの児の修正在胎週数は修正38～67週（平均49.7±7.3週）であった．2007年以降は手術時期が早まる傾向にあり，2007年1月から2009年2月まで15眼で修正41～52週（平均45.3±3.6週）であった．このうち3眼（手術時期は41，41，43週）は抗血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）薬であるベバシズマブを術前4はじめに未熟児網膜症（retinopathyofprematurity：ROP）についての知識が新生児集中治療室（neonatalintensivecareunit：NICU）に携わる医師，看護師などに広がり，眼科診察開始時期や重症型の概念が随分普及してきた．しかし，より早期に生まれた超低出生体重児が救えるようになり，網膜血管の伸びが極端に短い例や定型的でない重症例にも遭遇する機会が増えた．このような未熟性の高い児ほど全身状態の悪さや合併症の処置のために眼科診察，治療が遅れがちになることもあり，このような場合，光凝固を行っても網膜離に進行してしまう症例がある．これまで日本で通常I型とよばれてきた，stage1からstage5へと順を追って進行する未熟児網膜症の網膜離に対しては，バックリング，エンサークリング，lens-sparingvitrectomy，水晶体-硝子体切除などがstageや活動性に応じて行われている．以前は白色瞳孔となってから行っていた硝子体手術も，最近はII型に対する早期硝子体手術1）の概念が普及したこともあって，I型であっても紹介時期が早まり非常に活動性の高い時期での治療方針の選択を迫られる例が増えている．そこで本稿では，I型に対する術式選択や治療時期などについて当院での方針を述べる．I手術時期平岡ら2）の東京都多施設研究によると，1,000g未満の超低出生体重児の場合，未熟児網膜症の発症時期は平均（35）467baa466806特集●未熟児網膜症診療―最近の考え方あたらしい眼科26（4）：467～471，2009手術の適応時期と方法─I型に対してIndicationsandProceduresforSurgeryinClassicRetinopathyofPrematurity野々部典枝＊寺崎浩子＊———————————————————————-Page2468あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（36）位が残ることもあるが，偏心固視で日常生活を送っている児の視機能がかなり高い場合もあり，バックリングは試みてよい方法と考えられる．また，活動期のstage5に対しても，網膜下出血がある例などで一刻も早く網膜下出血を除去したい場合などには一次手術としてエンサークリングと出血のドレナージを行うこともある．一方，stage4Bでも増殖がかなり後極から発生している場合や活動性の低下したstage5では水晶体-硝子体切除を行っている．Lens-sparingvitrectomyは特にstage4Aに対してよい結果が報告されている4,5）が，小児は水晶体の眼球に占める割合が大きく，水晶体を残して手術を行うには後極部の操作に限定されてしまい，周辺部の増殖膜処理はできないため適応は限定される．III手術の実際〔症例1〕在胎27週0日，988gにて出生．修正35週より網膜離が出現し，修正37週で当院NICUへ転院となった．初診時の眼底写真を示す（図1a）．右眼はstage4A，左眼はstage4Bであり，修正37週で右眼にバックリング，左眼にエンサークリングを行い，両眼に光凝固の追加を行った（図1b）．両眼とも瘢痕期3度となっている（図1c）が，1歳の時点でご飯粒が拾えるほどの視力が獲得できている．〔症例2〕在胎28週5日，1,130gにて緊急帝王切開にて出生．修正在胎週数34週より両眼に光凝固が行われるも増殖の進行がみられ，全網膜離となったため修正45週で当院紹介となった．前房はきわめて浅く，増殖膜で押し上げられている（図2）．修正47週に右眼の水晶体-硝子体切除術，修正50週に左眼の水晶体-硝子体切除術を行った．手術は角膜輪部からのアプローチで，前房灌流針，25ゲージカッター，23ゲージ剪刀と鑷子を用いた（図3）．術後6カ月が経過し，両眼とも一部増殖膜が残存しているものの後極の復位が得られているが，全離，網膜下出血が生じる前の手術が望ましいと考えられる．本症例ではすでに漏斗の後極部は閉じ，網膜下出血が生じていることが超音波B-modeでわかる（図4）．現在屈折矯正，視能訓練を行っている．～7日前に投与して血管の活動性を低下させてから手術を行っているが，その他の例も紹介時期が早まっているため，血管の活動性が低下するタイミングを見計らって手術の予定を立てておき，増殖膜が軟らかい比較的早い段階で手術を行っている．II術式選択当院では，I型で徐々に進行してきた離の場合，活動性が高い時期，瘢痕期に向かっていく時期やzoneIIで増殖膜が周辺部にみられるような症例では増殖膜の広がりに応じてバックリングまたはエンサークリング，そのタイミングを逸し，すでに全離となってしまってから紹介された例は活動性が低下し瘢痕期となるまで待ち，水晶体-硝子体切除術のように選択していることが多い．増殖膜は周辺にいくほど固く，zoneIIの例では眼球は比較的大きいがむしろ難易度が高い．周辺部の増殖膜切除の際に裂孔が形成されるリスクも高く，バックリングでの対処が必要となることもある．最近では活動性の高い例でもバックリングとベバシズマブ投与を併用したり，ベバシズマブを硝子体手術前投与し，全身状態と両親の承諾が得られればより早期の手術が行える3）．この場合十分な光凝固が行われていることが術後の再増殖を防ぐため必須である．発見が遅く，前房が消失し，角膜が混濁しているようなstage5の例ではopenskyvitrectomyも考えられるが，この段階での手術で得られる視機能は長期間の網膜離による網膜色素上皮のダメージにより非常に限られており，手術適応自体が検討を要する．また，最近はより早い段階で紹介されることが多いため，ここまで進行してから手術となることは少ない．当院では眼底検査のほかに，手術前の超音波B-modeを参考にし，網膜離の範囲や漏斗の形状，網膜下出血の有無なども検討して術式を選択している．Stage4A，stage4Bに対しては，可能な限りバックリング，エンサークリングを第一選択としているが，それは小児の硝子体が手術で完全に取りきることができず術後合併症のリスクが高いこと，硝子体手術では網膜神経機能が障害されやすいことや視機能的には水晶体を温存するのが有利なことによる．バックリングでは術後に黄斑の外方偏———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009469（37）図1a術前の眼底写真右眼はstage4A，左眼はstage4Bで，血管の活動性が高い．図1b術式のシェーマ右眼に#506スポンジによるバックリング，左眼に#40によるエンサークリングを行った．図1c術後6カ月の眼底写真両眼とも瘢痕期3度となっているが，網膜の色調はよい．図2白色瞳孔となった眼の手術時水晶体が前方に押し出され，前房が非常に浅くなっている．水晶体と虹彩が癒着している．図3硝子体手術時の周辺部増殖膜切除の様子助手がコンタクトレンズの上からライトガイドで眼内を照らし，術者は双手法で左手に23ゲージの鑷子，右手に23ゲージの剪刀を持ち増殖膜を切除している．———————————————————————-Page4470あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（38）あるが，離してから手術までの期間が短くなってきているので，視力予後の改善が期待される．おわりに適切な時期の十分な光凝固で網膜症が鎮静化するのが最も良いが，一旦離の兆候がみえ始めたら一刻も早くつぎの手段を検討し，児がより良い視力を獲得できるよう準備を進めるのが良い．I型の場合は特に増殖膜が周辺部に近く，硝子体手術を選択すると水晶体切除が必要になってしまう．現状のバックリングの成績や視機能発達の面からみても，バックリングのタイミングを見逃さないようにすることが重要である．術前の光凝固のみでなく，バックリング後も光凝固の追加を行うと活動性の低下に有効なことがある．全体的に手術を早期に行う傾向にあるが，全身麻酔のリスクや，術後合併症などの可能性も念頭に置き，児の全身状態，両眼のバランスを考慮して手術適応を検討することが重要である．文献1）AzumaN,IshikawaK,HamaYetal：Earlyvitreoussur-geryforaggressiveposteriorretinopathyofprematurity.IV治療成績当院において2007年2月から2年間にバックリングまたはエンサークリングを行ったstage4の復位率をみてみると，全体では15眼中12眼（80％），stage4Aでは9眼中8眼（89％），stage4Bでは6眼中4眼（67％）であった．このうち，stage4Aはバックリングのみが3眼，エンサークリングのみが6眼，バックリングとエンサークリングの併用が1眼であった．Stage4Bはすべてエンサークリングを選択していた．このうちベバシズマブ投与を併用したものが2眼あり，いずれも進行は停止し復位を得ている．視力については，精神発達遅滞などがあり測定できない児もあるが，短期間の結果としては0.1が最高視力であった．しかし，まだ視力の発達途上でもあり，適切な屈折矯正を行って訓練を行うことで，前述のようにご飯粒を拾ったり，風船のひもをつかむなど日常生活に役立つ視力が得られていることも多い．2007年1月から2009年2月までに初回硝子体手術を行ったstage5では，復位しているものが15眼中9眼（60％，このうちシリコーンオイル下での復位は2眼），離が残存しているものが15眼中6眼（40％）であった．復位率はこれまでの報告とほぼ同様6）の結果で図4網膜下出血を伴う全網膜離の例超音波B-modeで増殖膜（→）や出血（※）は高輝度に描出される．この例では網膜下出血（※）がニボーを形成している．ZoneIの例と比較して，trough（網膜が谷のようになっている部分）はなく，増殖膜と網膜は隙間なく癒着している（▼）．———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009471（39）prematurity.Ophthalmology111：2274-2277,20045）HartnettME,MaguluriS,ThompsonHWetal：Compari-sonofretinaloutcomesafterscleralbuckleorlens-spar-ingvitrectomyforstage4retinopathyofprematurity.Retina24：753-757,20046）Mintz-HittnerHA,O’MalleyRE,KretzerFL：Long-termformidenticationvisionafterearly,closed,lensectomy-vitrectomyforstage5retinopathyofprematurity.Oph-thalmology104：454-459,1997AmJOphthalmol142：636-643,20062）平岡美依奈，渡辺とよ子，川上義ほか：超低出生体重児における未熟児網膜症：東京都多施設研究．日眼会誌108：600-605,20043）KusakaS,ShimaC,WadaKetal：Ecacyofintravitrealinjectionofbevacizumabforsevereretinopathyofprema-turity：apilotstudy.BrJOphthalmol92：1450-1455,20084）PrennerJL,CaponeAJr,TreseMT：Visualoutcomesafterlens-sparingvitrectomyforstage4Aretinopathyof

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLSトを示す．1.無呼吸発作のリスク評価「早期産児では，麻酔後に無呼吸発作（post-operativeapnea）が頻発する」3）ため，早期産児の周術期管理は，無呼吸のリスクを極力減らす管理に集約される．無呼吸のリスク因子4）をあげ，各項目について述べる．a.受胎後週数受胎後週数（在胎週数＋出生後週数）（post-conceptualage：PCA）が少ないほど無呼吸発作は頻発する．推奨される手術のタイミングは，受胎後4460週以降などはじめに未熟児〔＝早期産児（formerpreterminfant）〕とは，在胎37週以前に生まれた児である．免疫系が未熟なため感染症に陥りやすい，脳室内出血をきたしやすい，無呼吸発作が頻発する，体温調節が未熟である，低血糖や高血糖に陥りやすい，凝固障害をきたしやすいなど，その管理は特別な配慮を要する1）．しかし，早期産児は，健康な児から，たとえば在宅酸素療法が必要な慢性肺疾患を合併している超低出生体重児まで多種多様である．手術の必要性，全身状態の把握，麻酔について，眼科医・小児科医・麻酔科医により総合的に判断することは，安全に手術を行うためには必須である．周産期医療の発達により，早期産児の数は増加しており，こういった患児群が全身麻酔を受ける機会も増えている．本稿では，全身麻酔が予定された未熟児網膜症患児における術前評価，術中・術後の管理のポイントについて麻酔科医の視点から述べる．I術前評価早期産児の手術を円滑かつ安全に行うためには，麻酔科医へのコンサルテーションが有用である2）．未熟児網膜症手術患児における，当院での手術施行までの流れを示す（図1）．手術適応が決定されると，術前スクリーニングが行われ，まず小児科医が全身状態を評価する．その後，麻酔科医へコンサルトされ，手術の可否を決定する．以下に，麻酔科医の視点にたった術前評価のポイン（29）461aaa麻酔・46655065麻酔・特集●未熟児網膜症診療―最近の考え方あたらしい眼科26（4）：461466，2009未熟児の全身麻酔とインフォームド・コンセントGeneralAnesthesiaandInformedConsentfortheFormerPretermInfant矢野華代＊西脇公俊＊手術応の術前スクリーン血液心図部児受診症の診理など麻酔受診のの性症のコントールなど手術の麻酔麻酔診手術図1未熟児網膜症患児のコンサルテーションの流れ———————————————————————-Page2462あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（30）あるため，リスクを考慮したうえで手術を行う場合もある．手術適応が決定した時点で，かぜ症候群に関するリスクをインフォームド・コンセントすることは，より安全に手術を行うために大切であると考える．II術中管理円滑に手術を行うために，麻酔による全身管理だけでなく，術野を的確に確保するために気管チューブを固定・保護し，手術および麻酔によるストレスや合併症を最小限に抑えるよう努めている．1.無血野の確保未熟児網膜症手術は，眼球内手術であり，無血野が必要である．麻酔により出血を助長しない管理が重要となる．a.スムーズな麻酔導入と静かな覚醒咳や怒責が眼圧を上昇させるため，スムーズな麻酔導入と覚醒が望ましい．新生児や乳児はあやせば落ち着くため，前投薬を必要としないが，なるべく泣かさないように配慮する．b.良好な気道確保未熟児網膜症患児では，人工呼吸管理の既往がある場合が多い．声門下狭窄が潜在的に存在することを考慮し，細めの気管チューブを第一選択とし，エアーリークを見ながら適切なチューブサイズを決定する．最近，新と幅があり，一定していない．また，在胎週数もしくは出生後週数のどちらかでも少ないと，無呼吸の頻度は高くなる．一般には，受胎後週数60週以上が推奨されている．b.日常的に無呼吸発作があるかどうか健康な早期産児でも，睡眠中に呼吸が不規則になったり停止したりする．日常的に15秒以上続く無呼吸・無呼吸に徐脈を伴う患児では，リスクが高い．c.貧血ヘモグロビン値が10g/dl未満の場合，術後無呼吸を起こしやすい．鉄剤などを投与し，ヘモグロビン値が10g/dl以上になるまで予定手術を延期することが推奨される．d.中枢神経障害脳室内出血，痙攣，動静脈奇形，先天性中枢性低換気症候群など重篤な中枢神経障害を合併している患児は，リスクが高い．e.慢性肺疾患（chroniclungdisease：CLD）慢性肺疾患が重症なほど術後無呼吸発作を生じるリスクが高い．現在投与されている酸素濃度や酸素投与期間は，慢性肺疾患の重症度を知るうえでよい指標となる．人工呼吸管理をした日数，持続気道陽圧（continuouspositiveairwaypressure：CPAP）の必要性の有無なども指標となる．このうち，長期人工呼吸の既往のある患児では，肺障害だけでなく，声門下狭窄（subglotticstenosis）を合併している可能性がある5）．正面および側面の頸部単純X線撮影により，声門下のみならず，鼻咽腔から喉頭，気管に至る気道の状態を評価することは重要である．2.かぜ症候群の評価かぜ症候群とは，呼吸器系，特に上気道から気管支に至る急性の炎症性変化に伴う症候群である．上気道感染がある場合，気道の過敏性が増強し，喉頭・気管支痙攣・無気肺・息こらえなどの合併症が数倍増加する．当院では，かぜスコア（表1）を使用し，手術の可否を判断している．気道の過敏性は数週間にわたって持続するため，発見後26週間は手術を延期する．しかし，これだけの延期は，家族の社会的負担を重くする可能性も表1乳幼児のかぜスコア項目（各1点）1．鼻閉・鼻汁・くしゃみ2．咳漱・喀痰・嗄声3．咽頭発赤・扁桃腫脹4．呼吸音異常5．発熱（乳児38.0℃，幼児37.5℃以上）6．食思不振・嘔吐・下痢7．胸部X線写真異常8．白血球増多（乳児12,000/mm3，幼児10,000/mm3以上）9．かぜの既往（入院前2週間以内）10．年齢因子（生後6カ月未満）かぜスコア02点健常群通常どおり麻酔実施34点境界群十分な麻酔管理と合併症への対策の準備5点以上危険群麻酔中止すべき———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009463（31）チューブの深さが変わる可能性がある．手術体位を確立した後は，聴診して，気管チューブの位置を再確認しておく．2.手術操作による弊害a.気管チューブの保護手術中，気管チューブは覆布に隠れてしまう．術者の手や手術器具などが患児の口元に当たると，気管チューブが屈曲する，気管チューブと麻酔器との接続が外れるなどして，換気不全に陥る可能性がある．患児の口元を保護するため，当院では‘顔面保護器’（図4）を使用している．この器具により，患者の口元周辺に空間ができるため，万が一術中にチューブトラブルが発生しても，麻酔科医は対処しやすい．術中に使用する灌流液は，覆布に取り付けられた袋に回収される．袋の重みにより，頭部が動きやすい．早期産児では，頭部のちょっとした回転により気管チューブがずれてしまう可能性がある．この重みを軽減するため，回収した灌流液を持続吸引している（図5）．b.低体温未熟児網膜症手術では，手術前後に眼内検査を行うことが多い．眼底検査や超音波による検査では，かけ水やスコピゾル点眼液を用いるが，頻回の点眼により頭部が濡れる．また，術中の灌流液が覆布を伝って，頭部を濡生児用カフ付き気管チューブが発売され，適切なサイズを決めるまで挿管をくり返す必要がなくなった．c.良好な患児の手術体位早期産児では，左右どちらかに顔を向けて寝ていることが多い．この影響のため，後頭部が張り出し，横径より縦径が長い特徴的な頭部の形（図2）となり，良好な手術体位を取ることがむずかしい．肩枕を入れ，頭頂部を円座で固定すると，まっすぐ正面を向いた顔位となる（図3）．頭部の位置は挿管したときと異なるため，気管AB図2未熟児網膜症患児の頭部後頭部が張り出し，横径が縦径より短いのが特徴である．A：上から見る，B：頭頂部から見る．図3手術体位肩の下に枕を挿入し，後頭部がすっぽり入る大きさの円座（やや大きめのもの）で安定を図る．———————————————————————-Page4464あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（32）らすこともある．頭部の体表面積が大きい乳幼児にとって，この状態では体温が低下しやすい．低体温は，麻酔からの回復の遅れ，血液凝固の阻害，呼吸抑制，不整脈の誘発などをもたらす．このため，小児手術では，手術室の環境温度を24℃以上に設定する，空気ヒーター（BairHuggerR）を敷くなど加温に努めるが，特に未熟児網膜症手術では，頭部に垂れこんだ点眼液はすぐに拭き取る，または垂れこまないようにすることも重要である．c.眼心臓反射小児では，眼心臓反射（oculocardiacreex）が強力である．この反射は，眼筋を徐々に牽引するより，急に牽引したときに起こりやすい．重篤な徐脈になることもあるため，眼操作時には，細心の注意が必要である．心拍数を十分モニターし，アトロピン（0.010.02mg/kg）静注も考慮する．3.麻酔薬の選択早期産児はオピオイドや筋弛緩薬に感受性が高い．麻酔方法は，できるだけこれらの薬剤を使用しない方法を選択する．眼科手術の麻酔は，眼球が中心に固定して動かなくなるよう麻酔深度を保つ必要がある．全身麻酔が図5回収した灌流液の重みを軽減する工夫バックのビニールや小さいものが誤って吸い込まれないよう，ガーゼで包んだ持続吸引器を回収袋に挿入しておく．すべての準備が整うまで，眼瞼が自然に開かないよう，デガダームRで上下眼瞼をとめておく．AB図4顔面保護器手術操作から気管チューブを保護するために当院で開発した器具．上部板の高さは調節可能．A：顔面保護器，B：実際に使用している状態．———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009465（33）る無呼吸発作は，術後12時間以内であるため，術後12時間は酸素飽和度（SpO2）をモニタリングする．無呼吸発作時に徐脈を伴う場合は，心電図のモニタリングも併用する．無呼吸のリスク因子がない健康な早期産児では，「健康な乳児では，最初に生じる無呼吸発作は，全症例で術後4時間以内に起こった」という報告6）に基づき，術後6時間SpO2モニタリングする．術中に，予想外の呼吸機能障害が生じた場合，手術時間が長時間になった場合は，無呼吸のリスク因子を合併している場合に準じたモニタリングを行っている．IVインフォームド・コンセントについてインフォームド・コンセント（informedconsent）とは，医師が患者に対して，受ける治療内容の方法や意味，効果，危険性，予期される合併症や代替方法などについて，十分かつ，わかりやすく説明し，そのうえで治療の同意を得ることである7）．乳幼児では，保護者の同意のもとに治療行為が行われる．未熟児網膜症患児は，予備能力が低下しているため，予期せぬ合併症を生じる可能性も高い．特に，受胎後週数60週未満，貧血のある場合は術後無呼吸発作の頻度が高くなるため，状況に応じて集中治療室での管理が必要となること，人工呼吸の既往がある場合は全身麻酔をすることで声門下狭窄が発見されることがあること，発見された場合，集中治療室での管理が必要となること，手術当日2週間以内にかぜ症候群であった既往がある場合は手術中の呼吸器系合併症がかなり増加することは十分説明しておくべき内容である．また，くり返し手術を受けなければならない患児も多い．小児では，‘成長’による身体変化があるため，手術を受ける時期により，周術期に起こりうる合併症も異なる．手術既往のある患児でも，小児科医・麻酔科医の浅いと，しばしば眼球が上転する．吸入麻酔薬であるセボフルラン（セボフレンR）を使用することが多いが，吸入麻酔薬を主体とした麻酔管理は，その心抑制作用により血行動態の変動を招きやすい．また，吸入麻酔薬は脂肪や筋肉組織に蓄積する作用があり，長時間手術での使用は麻酔からの覚醒に時間がかかる．最近では，超短時間作用性オピオイドであるレミフェンタニル（アルチバR）を使用して管理している．レミフェンタニルの使用により吸入麻酔薬の必要量を減少させることができるため，血行動態がより安定し，覚醒が早くなった．III術後管理未熟児網膜症の術後管理は，眼圧の上昇予防と術後無呼吸発作のモニタリングとその対応がポイントとなる．1.眼圧上昇予防眼圧の上昇を防ぐためには，十分な鎮静と鎮痛が必要である．吸入麻酔薬を使用した全身麻酔では，覚醒時興奮を起こすことがある．一般的に覚醒時興奮は，セボフルランを使用した全身麻酔後に多い．対策としてまず，疼痛管理を十分に行ってから対処する．疼痛のコントロールは，アセトアミノフェン（アンヒバR）で，対処可能である．2.無呼吸発作の対応無呼吸のリスクが高い患児では，周術期管理は集中治療室で行う．無呼吸のリスク因子をもつ患児では，術後集中治療室での管理が行えるようバックアップ体制を整えておく．この場合，手術終了した時点で，集中治療室で管理するかどうか，麻酔科医が判断する．それ以外の患児は，病棟で管理する（表2）．無呼吸のリスク因子を合併している場合，最初に生じ表2未熟児網膜症患児の術後管理重症無呼吸リスク患児無呼吸リスク合併患児健康な患児術前集中治療室（NICU）病棟病棟術後集中治療室（NICU）病棟（集中治療室バックアップ）病棟術後モニタリング集中治療室の管理に準ずるSpO2（12時間）SpO2（6時間）———————————————————————-Page6466あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（34）2）表圭一：コンサルテーションの流れ．麻酔科医とコンサルテーション─他科からの相談・依頼に対する適正な対応と実際（並木昭義，表圭一編），p2-3，克誠堂出版，20023）WelbornLG,RiceLJ,HannallahRSetal：Postoperativeapneainpreterminfants.Anesthesiology72：838-842,19904）Walther-LarsenS,RasmussenLS：Theformerpreterminfantandriskofpost-operativeapnoea：recommenda-tionsformanagement.ActaAnaesthesiolScand50：888-893,20065）宮坂恵子：症例検討◎小児の気道確保・未熟児出生の問題点：人工呼吸の既往のある例ではその合併症に注意．LiSA9：400-402,20026）AllenGS,CoxCS,WhiteNetal：Postoperativerespirato-rycomplicationsinex-prematureinfantsafteringuinalherniorrhaphy.JPediatrSurg33：1095-1098,19987）前田正一：医療におけるインフォームド・コンセントとその法律上の原則．インフォームド・コンセント─その理論と書式実例─，p1-15，医学書院，2005コンサルテーションを行い，インフォームド・コンセントを行うことが求められる．まとめ未熟児網膜症患児は，多種多様な全身状態にある．そのリスク評価は個々に行い周術期管理を決定するべきである．術後最も注意するべき合併症は，無呼吸発作である．受胎後週数60週未満，日常的な無呼吸発作がある，慢性肺疾患の既往，中枢神経障害，貧血がある患児では，術後無呼吸発作を起こすハイリスク群であり，厳重な術後モニタリングが必要である．文献1）StewardDJ：早期産児のための特別な配慮，小児麻酔マニュアル（共訳：宮坂勝之，山下正夫）：p127-129，克誠堂出版，1997

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLSは至らなかった．近年，乳幼児用の接触型広画角デジタル眼底カメラ（RetCamR）が開発され，ベッドサイドにて仰臥位で簡便に広範囲の眼底撮影をすることが可能となった．解像度や立体感はやや劣るが，画角が120°（RetCam120R）～130°（RetCamIIR）と広く，未熟児網膜症の周辺部病変の撮影にも適している．RetCamRは未熟児の眼底所はじめに蛍光眼底造影は，網膜の血管病態を捕らえるために必須の検査として成人に汎用されているが，未熟児網膜症に対しては，これまで簡便な撮影方法がなく日常診療における応用がむずかしかった．近年，広画角デジタル眼底カメラ〔RetCamR（MassieResarchLaboratories,Inc.,Pleasanton,CA）〕が開発され，未熟児の眼底記録のみならず，蛍光眼底撮影も容易に施行することが可能となり，病態解析や治療適応・効果の評価に非常に有用な手段となっている．本稿では，RetCam120Rを用いた蛍光眼底造影を未熟児網膜症の臨床に応用した結果を提示し，重症未熟児網膜症に対するよりよい治療について考察したい．I未熟児の蛍光眼底撮影法1.蛍光眼底撮影法の変遷未熟児網膜症に対する蛍光眼底造影に関しては1969～1977年に眼底カメラを用いて122例を撮影したFlynnの報告1）がある．わが国では手持眼底カメラ（倒像法）を用いた木村2），上原3）の報告，眼底カメラ（直像法）を用いた高木4）の報告などがあり，病態の解明に有用と評価されたが，鎮静や全身麻酔を要し，目的とする部位を撮影するために体幹・頭位や眼球の固定を要すること，網膜症の一部分しか撮影できないこと，短時間に連続撮影が必要であるが焦点を合わせにくく検者，介助者ともに熟練を要することから，臨床に広く普及するに（23）455achioishina眼15785352101眼特集●未熟児網膜症診療―最近の考え方あたらしい眼科26（4）：455～460，2009蛍光眼底造影による病態解析FundusFluoresceinAngiographyforInvestigatingPathologyinRetinopathyofPrematurity仁科幸子＊図1RetCamRを用いたベッドサイドでの蛍光眼底造影———————————————————————-Page2456あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（24）を主とする新生血管増殖因子が過剰に放出され異常血管吻合・新生血管の増生が起こる網膜症の病態と活動性，自然治癒または治療による鎮静化の過程について詳しく解析することが可能となった．2.I型網膜症I型網膜症では，一般に国際分類のzone,stage,plusdiseaseの有無に基づいたprethresholdROPを基準に光凝固治療の適応・時期を判断する9）．しかし重症瘢痕（瘢痕期3度以上）のみならず，牽引乳頭（瘢痕期2度）の形成を防止し，より良好な視力予後を獲得するには，II型の鑑別はもとより，I型に対しても重症型にはより早期の治療が望ましい．蛍光眼底造影を行うと，網膜血管の発達が全域にわたってよく描出され，重症化しやすいzoneIROPが一部でも発症していないか，早期に判別することができる（図2）．I型では，網膜血管が正常に構築されて発達するが，国際分類stage2になると，境界線の後極側の毛細血管が拡張し，細動静脈の吻合と周囲の毛細血管網の消失が起こり，ridgeやtuftに蛍光漏出像を認めるようになる．Stage3になると，さらに分岐した周辺血管が拡張して血管透過性が亢進し，硝子体へ向かう線維血管増殖組織から著明な漏出を認めるようになる．硝子体血管から漏出を認めることもあり，網膜症が進行しやすい．後極部の静脈拡張・動脈蛇行も増加する．検眼鏡的にzoneIIで治療適応を決める際には増殖病変の程度，位置，範囲も重要な所見であり，鼻側や後極側の増殖病変の有無，硝子体への立ち上がり，融合，厚み，充血，網膜との接面をよく観察することが大切である．蛍光眼底造影によって後極側の網膜血管の変化，硝子体血管の残存，増殖病変の蛍光漏出を検出すると，血管の活動性をより的確に評価できるため，光凝固の適応，凝固条件，凝固部位（後極側有血管野の凝固の必要性）の決定に有用である（図3）．光凝固治療を行うと新生血管増殖因子の放出が抑制され，I型では約1週間で活動性が低下するが，血管の拡張・蛇行が軽快せず，線維血管増殖が残存し充血しているときは追加凝固を行う．検眼鏡的には退縮しているように見えても，蛍光眼底造影を行うと，残存した増殖組見の記録，眼底スクリーニング，telemedicineなどに利用されているが5,6），蛍光眼底造影を観察し撮影することもできるため，簡便な撮影法として普及しつつある（図1）．2.RetCamRを用いた蛍光眼底造影7,8）RetCamRの蛍光眼底造影ユニットを用い，フルオレセインナトリウム0.1ml/kgを静脈内投与（生理食塩水3.0mlでフラッシュ）して撮影を行う．仰臥位で未熟児用開瞼器を用い，ヒドロキシエチルセルロース（スコピゾルR）を十分に角膜に滴下して手持ちカメラ部を接触させ，ディスプレイの画像を見ながらフットスイッチで焦点を調節して連続撮影する．一般に未熟児ではフルオレセインが網膜中心動脈に達する時間に遅延やばらつきがある．また硝子体血管の残存，新生血管からの漏出が著しい場合には，ごく短時間（約2～3分）のうちに左右眼の目的とする病変を捕らえて撮影しなくてはならない．あらかじめ撮影する順番や部位を確認しておくことが肝要である．これまでフルオレセインによる重篤な副作用は認めていないが，患児の全身状態を十分に考慮し，家族のインフォームド・コンセントを得て，新生児科医師の管理のもと施行すべきである．II未熟児網膜症の蛍光眼底所見と病態1.蛍光眼底造影の有用性未熟児網膜症に対する治療の基本は，未熟児の眼底所見を的確に捕らえて病型・病期を診断し，至適時期に網膜レーザー光凝固を施行することである．特に厚生省分類II型（aggressiveposteriorretinopathyofprematu-rity：AP-ROP）では，初期に診断してただちに光凝固を行うのが鉄則であり，I型でも重症化する兆候を早期に見きわめて検査間隔，治療時期を決めることが大切である．蛍光眼底造影は，検眼鏡所見に比して微細な血管変化を明瞭に観察できるため，早期診断・治療に有用である．また蛍光眼底造影によって，網膜の血管構築の未熟性，虚血による血管収縮，毛細血管消失・無灌流域の形成，続いてVEGF（vascularendothelialgrowthfactor）———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009457（25）芽病変を生じていたり，血管の拡張・蛇行を起こしはじめていたら，ただちに光凝固を実施する．2,3日のうちに網膜血管の著明な蛇行・怒張が起こり，滲出および増殖性変化が急速に進んで光凝固治療が困難となってしまう．しかし，初期には網膜血管が細く，眼底の色調が淡く，無血管野を区別しにくいうえ，しばしば硝子体血管や水晶体血管膜が残存し，異常所見を十分に観察しにく織に蛍光漏出（血管活動性）を認め，凝固不足の領域（skiparea）を容易に検出できる．3.II型網膜症II型網膜症10～12）では，初期兆候として網膜血管はむしろ細く発育不良である．網膜血管の先端領域に異常吻合や走行異常，出血を認め，鼻側や後極側に境界線や発ab2ZoneI,stage3ROP（在胎24週，690g出生，修正35週，左眼）a：眼底所見．硝子体血管残存のためhazyであるが，耳側にridgeおよび線維血管増殖を形成．b：蛍光眼底所見．周辺血管が分岐・拡張し，周囲の毛細血管網が消失．耳側弯入部はzoneIに蛍光漏出を伴う増殖病変を形成していることがわかる．硝子体血管からの漏出も認める．光凝固治療の適応．ab3ZoneII,stage3ROPwithplusdisease（在胎31週，578g出生─IUGR（intrauterinegrowthretardation），修正40週，右眼）a：眼底所見．耳側に線維血管増殖を形成し，後極部血管の拡張・蛇行を認める．b：蛍光眼底所見．幅広く融合した線維血管増殖に顕著な蛍光漏出を認める．後極側の血管の拡張・蛇行も明瞭に観察される．光凝固治療の適応．———————————————————————-Page4458あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（26）であり，治療後に鎮静化しても後極部血管の構築に異常が残る3,13）．したがって，新生血管増殖因子の著明な放出を抑制して高度の血管活動性を低下させるためには，初期に無血管野のみならず有血管野にも広汎に光凝固を施行する必要がある．初回に未凝固部位が残らないように全周を密に強力に凝固し，周辺部網膜まで十分に凝固，有血管野も後極側の異常血管吻合や増殖を含めて広汎に凝固すい．全身状態が不良であると施行できないが，蛍光眼底造影を行うと，網膜血管の発育不全，狭細化，異常吻合・走行異常，新生血管の増殖を早期に検出することができる．さらに蛍光眼底造影によってII型網膜症（AP-ROP）では広汎な無血管野の存在のみならず，後極部網膜の血管構築の異常が特徴的であることが明らかとなった（図4）13）．II型では初期に後極側の有血管野に広汎な毛細血管網の消失がみられ，異常吻合や走行異常が顕著ab4II型網膜症の初期像（在胎27週，920g出生，修正33週，右眼）a：眼底所見．眼底の色調が淡く判別しにくいが，鼻側の血管がzoneIで途絶し，異常吻合や小出血がみられる．b：蛍光眼底所見．後極部血管の異常吻合や走行異常が顕著であり，広汎な毛細血管網の消失がみられる．ただちに光凝固．ab5II型網膜症，光凝固治療後の所見（在胎28週，2,118g出生─胎児水腫，修正32週，左眼）a：眼底所見．光凝固治療後3日目，最周辺部から後極側まで全周に光凝固を施行したが，後極部上方に顕著な異常血管吻合が残存している．b：蛍光眼底所見．後極部上方に蛍光漏出を認め，凝固不足の領域が明瞭となった．ただちに追加凝固を施行．全周無血管野を密に凝固，有血管野をさらに後極側まで凝固した．———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009459（27）のみで鎮静化することが困難である．II型では，光凝固が奏効せずに増殖が立ち上がり始めたら1～2週間のうちに硝子体手術を実施する必要がある14）．I型でも，少しでも牽引性変化を生じたら（stage4A初期），光凝固治療は無効であり，無理に凝固すると裂孔を形成する．早期に硝子体手術や輪状締結術の適応を検討する．蛍光眼底造影を行うと，術前の増殖組織の範囲や活動性（蛍光漏出），血管の拡張・蛇行，異常血管吻合の存在が明瞭に描出されるが，早期硝子体手術後1～2週以内に蛍光漏出や血管拡張が消失し，活動性が著しく低下することがわかる（図6）．蛍光眼底造影によって硝子体る．また通常1回の凝固では十分な効果が得られないため，毎日または隔日検査して網膜症の悪化をみたら，ただちに追加凝固を実施する．蛍光眼底造影を行うと，検眼鏡的に判別困難な増殖病変や異常血管吻合部の蛍光漏出（血管活動性）を検出できるため，追加凝固の際にも有用である（図5）．4.早期硝子体手術の適応と効果II型網膜症では，初期の光凝固治療が奏効していったん鎮静化しても，修正34～42週頃にしばしば再増殖を起こし追加凝固が奏効しにくい．また最重症型は光凝固cdab6早期硝子体手術前後の所見（在胎24週，428g出生，修正40週にて手術，左眼）a：眼底所見（術前）．光凝固瘢痕部に耳側半周にわたる線維血管増殖が立ち上がり，硝子体手術目的で紹介された．b：蛍光眼底所見（術前）．耳側の増殖組織に著明な蛍光漏出を認め，上方の網膜血管の拡張・蛇行がみられる．c：眼底所見（術後2週）．増殖組織が退縮し瘢痕化している．d：蛍光眼底所見（術後2週）．蛍光漏出は消失し，血管拡張も軽減した．———————————————————————-Page6460あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（28）5）SchwartzSD,HarrisonSA,FerronePJetal：Telemedicalevaluationandmanagementofretinopathyofprematurityusingberopicdigitalfunduscamera.Ophthalmology107：25-28,20006）RothDB,MoralesD,FeuerWJetal：Screeningforretin-opathyofprematurityemployingtheRetCam120：sensi-tivityandspecicity.ArchOphthalmol119：268-272,20017）NgEYJ,LaniganB,O’KeefeM：Fundusuoresceinangiographyinthescreeningforandmanagementofretinopathyofprematurity.JPediatrOphthalmolStrabis-mus43：85-90,20068）AzadR,ChandraP,KhanMAetal：Roleofintravenousuoresceinangiographyinearlydetectionandregressionofretinopathyofprematurity.JPediatrOphthalmolStra-bismus45：36-39,20089）EarlyTreatmentforRetinopathyofPrematurityCoopera-tiveGroup：Revisitedindicationforthetreatmentofretinopathyofprematurity.ArchOphthalmol121：1684-1696,200310）植村恭夫，塚原勇，永田誠ほか：未熟児網膜症の診断および治療に関する研究─厚生省特別研究費補助金昭和49年度研究報告．日本の眼科46：553-559,197511）森実秀子：未熟児網膜症II型（劇症型）の初期像及び臨床経過について．日眼会誌80：54-61,197612）植村恭夫，塚原勇，永田誠ほか：未熟児網膜症の分類（厚生省未熟児網膜症診断基準，昭和49年度報告）の再検討について．眼紀34：1940-1944,198313）YokoiT,HiraokaM,MiyamotoMetal：Vascularabnor-malitiesinaggressiveposteriorretinopathyofprematuritydetectedbyuoresceinangiography.Ophthalmology,inpress14）AzumaN,IshikawaK,HamaYetal：Earlyvitreoussur-geryforaggressiveposteriorretinopathyofprematurity.AmJOphthalmol142：636-643,2006手術や輪状締結術の治療適応や効果を評価することができる．III今後の展望RetCamRを用いた蛍光眼底造影の導入によって，未熟児網膜症の血管病態がより明瞭に捕らえられるようになった．重症網膜症の病態の解明，光凝固治療や硝子体手術治療のよりよい適応，さらには今後の抗VEGF治療の適応や効果を検討するためにも，蛍光眼底造影は必須の手段であると考えられる．重症未熟児網膜症に対するこの数年の治療の進歩はめざましく，より高度な未熟児診療が要求される昨今のNICU（新生児集中治療室）においてRetCamRの普及は急務である．現在RetCamIIRが入手可能であるが，高額機器のため一般の施設では設備しにくい．この撮影技術の有用性が十分に評価され，広く応用されることが今後の第一の課題である．文献1）FlynnJT,CassadyJ,EssnerDetal：Fluoresceinangiog-raphyinretrolentalbroplasia：experiencefrom1969-1977.Ophthalmology86：1700-1723,19792）木村肇二郎：倒像螢光眼底撮影法による未熟児網膜症の臨床的研究．臨眼30：207-215,19763）上原雅美，上野明広，糸田川誠也：未熟児網膜症の蛍光眼底撮影による研究．日眼会誌80：1204-1215,19764）高木郁江，岡義祐，西村みえ子：未熟児網膜症の進行と治癒─蛍光眼底撮影所見による検討─．日眼会誌81：950-957,1977

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLS因子であるvascularendothelialgrowthfactor（VEGF）が関与する．VEGFは網膜の低酸素状態が刺激となり血管内皮細胞に作用し血管の発育を誘導する3,4）．低出生体重児では，出生時には網膜血管の発育はまだ中途である．出生直後の酸素投与や全身状態の影響により血液循環動態は大きく変わり，網膜は出生前と比べ相対的に高酸素状態となりやすい．高酸素状態はVEGFの産生を低下させ，網膜血管の発育は一時的に停止する（図1）．早ければ修正週数30週頃には網膜は再び虚血状態となりやすく，VEGFの産生が亢進し網膜血管の発育が促される．網膜血管の発育が生理的な状態に近いときは周辺部に向かう血管の発育が再開し自然寛解となる．一方，高度の網膜虚血やVEGFの発現亢進があると病的な新生血管が硝子体に向かって形成される．新生血管とそれをとりまく増殖組織の形成は硝子体の変性による網膜の牽引を生じ，網膜離をひき起こす．網膜離が進行するに従い増殖膜は水晶体裏面に一塊となり，いわゆる白色瞳孔を形成する．2.活動期進行度分類活動期の未熟児網膜症は以上のような自然経過をとるが，国際分類では進行度をstage1～5の5段階に分けている（図1）5）．Stage1～2は出生早期に網膜血管の発育が停止した際に無血管領域との境界に一致して境界線（demarca-はじめに未熟児網膜症（retinopathyofprematurity：ROP）は網膜離の併発により失明を余儀なくされる代表的な乳幼児眼底疾患であり，網膜離への進行を回避するために網膜凝固による治療が行われてきた．近年，網膜光凝固の時期・適応を評価し，標準化する試みが奏効し，多くの症例で網膜離への進行を阻止することができている1,2）．しかし，超低出生体重児の増加とともに，未熟児網膜症の管理と治療は変わりつつある．在胎週数が短く網膜症発症の危険性が高い児であっても，タイムリーかつ十分な光凝固治療により網膜離への進行が抑止できるが，重症例ほど適切な治療のタイミングは限られ，より早期の治療が必要である．光凝固は有効な治療法である一方，過剰に治療を行うと，患児が成長したのちに晩発性網膜離などの合併症を惹起する懸念もある．このため，未熟児網膜症の病態を理解し，各症例に適した光凝固治療の適応を考慮することがますます重要となっている．本稿では，活動期の未熟児網膜症の病期分類と重症度所見を整理し，光凝固治療の適応を概説する．I活動期未熟児網膜症の自然経過と病期分類1.未熟児網膜症の自然経過未熟児網膜症は生理的な網膜血管の発育を基盤として発症する．胎生初期には網膜は無血管であり，胎生14週より視神経を起点として周辺部へ向かう血管の発育が始まる．網膜血管の発育には，血管内皮細胞特異的成長（17）449irouiondo814018041特集●未熟児網膜症診療―最近の考え方あたらしい眼科26（4）：449～453，2009光凝固の適応と病期分類StagingandIndicationsforLaserTreatmentofRetinopathyofPrematurity近藤寛之＊———————————————————————-Page2450あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（18）tionline）が形成される時期である．境界線はグリア細胞の網膜内での増殖所見であり，白色で細く平坦な所見を呈する．境界線が出現した時期がstage1である．境界線の高さと厚みが増した所見を隆起（ridge）とよぶ．隆起がみられるとstage2と定義する．隆起は初め白色調でありやがて赤みを帯びる．この病変は蛍光眼底造影検査では動静脈シャントの所見を呈し，網膜内に限局した増殖性変化と考えられている．孤立性の球状の発芽病変tuftが隆起付近に散在することがある．Stage3は網膜外線維血管増殖を伴った隆起（ridgewithextraretinalbrovascularproliferation）とよばれ，線維増殖を伴う新生血管が硝子体に向かって垂直に立ち上がり，発芽病変も多発する．網膜内には滲出物が増加する．隆起の後極側では網膜血管の多分岐と怒張所見が顕著となる．新生血管が破綻すると硝子体出血を生じる．Stage3は網膜虚血の亢進が顕著となった時期であり，網膜症の予後を決定する分岐点であるため，一般的には光凝固療法の適応を考慮するタイミングである．す発症前自然寛解Stage1Stage2ABCDabcfdeeStage3Stage5Stage4図1未熟児網膜症の自然経過と進行度分類国際分類5）による進行度（stage1～5）を示す．出生後は血管の発育は一時的に停止するが，のちに再開して自然寛解となる症例がある一方（破線A），網膜虚血が高度となった症例では網膜症に進行する（実線矢印B）．Stage1～3の時期では自然寛解が起こりうる（四角で囲んだ部分）．Stage3は，自然寛解により網膜血管が再び周辺に向かって発育するか（破線C），増殖病変がさらに悪化して網膜離を併発するか（実線D），網膜症の予後を決定する分岐点であり，原則的には光凝固療法の適応を考慮するタイミングである．a：境界線（demarcationline），b：隆起（ridge），c：網膜外線維血管増殖を伴った隆起（ridgewithex-traretinalbrovascularproliferation），d：増殖膜，e：牽引性網膜離，f：水晶体裏面線維血管増殖（retrolentalbro-vascularproliferation）．図2Stage3（網膜外線維血管増殖を伴った隆起）の眼底所見病変はzoneIIの後極寄りに位置し，隆起付近に網膜血管の怒張と発芽病変が多数みられる．後極部の動脈の蛇行がみられるが静脈の怒張は軽度であり，pre-plusdisease6）の所見を呈する．Stage3病変の範囲が拡大するか，plusdiseaseとなった場合には網膜光凝固の適応である．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009451（19）の改訂では，plusdiseaseよりも軽度な後極部動静脈の変化をpre-plusdiseaseとして重視し，plusdiseaseへの進行への注意を促した（図2）6）．IIAggressiveposteriorROPAggressiveposteriorROP（AP-ROP）も2005年の国際分類の改訂により定義された概念であるが，これまでわが国でII型とよばれてきた劇症型の網膜症と同一である6～8）．AP-ROPは隆起や新生血管の形成（stage2～stage3早期）の時期を経ることなく，急激かつ高度の硝子体出血や線維血管増殖所見を呈するもので，近年の超低出生体重児の増加に伴い増加傾向にある．AP-ROPは血管の伸びが悪い未熟な症例にみられ，網膜血管の発育はzoneIまたはzoneIIの後極側までである．後極部血管の怒張・蛇行（plusdisease）が顕著である一方，新生血管は平坦であるために見逃しやすい．蛍光眼底造影検査では隆起部以外にも網膜血管のシャントがみられることがあるが肉眼では観察しにくいなど，早期の診断は容易ではない．しかし，病変の進行が始まると光凝固治療に対する反応が悪く，網膜離を併発しやすい．このため，zoneI病変で，plusdisease所見を認めた場合はより早期，すなわちstage3となる前に光凝固を行うことが望ましい（後述）．一旦網膜離を併発すると進行も早いため，stage4A早期での手術が推奨されている．III光凝固の適応Stage3は，未熟児網膜症が自然寛解して網膜血管がなわち，網膜症はこの時期を境として自然寛解により網膜血管が再び増殖領域を越えて鋸状縁に向かって発育するか，網膜離を生じるかに分かれる（図1，2）．Stage4～5は網膜症の活動性が低下せず，網膜離を生じた時期をさす．網膜離が局所的な時期がstage4であり，網膜が全離となるとstage5と定義する．Stage4は，網膜離が黄斑部に及ぶ前までのstage4Aと網膜離が黄斑部に及んだstage4Bに分けられる．3.血管の発育度在胎週数が少ないほど網膜血管の発育は未熟である．出生時にみられる網膜血管の長さが短いほど，のちに網膜の虚血が高度となりやすく，血管の発育の悪さは重症度を反映する．国際分類では網膜血管の発育度を血管先端部の位置によりzoneI～IIIに分類している（図3）5）．ZoneIは視神経乳頭-黄斑間の距離の2倍を半径とした円の内側，zoneIIは視神経乳頭-鼻側網膜端を半径とした円の内側，zoneIIIは残りの外側の領域をさす．Zoneの分類は網膜血管の伸びが一番短い部分で表記する．増殖組織が形成された場合，その範囲は時計の時間と同様に表し，1時間は30°である．4.Plusdisease後極部の静脈の怒張と動脈の蛇行は病変の進行が切迫していることを示す所見である．このような所見が2象限以上みられた場合をplusdiseaseと定義し，光凝固の適応を考慮する2,5）．2005年の未熟児網膜症の国際分類12ZoneIII黄斑部視神経乳頭鋸状縁ZoneIIZoneI693右眼ZoneIII黄斑部視神経乳頭ZoneIIZoneI12639左眼図3未熟児網膜症のzone分類の記載法国際分類では網膜血管の発育度を血管先端部の位置によりzoneI～IIIに分類している．ZoneIは視神経乳頭-黄斑間の距離の2倍を半径とした円の内側，zoneIIは視神経乳頭-鼻側網膜端を半径とした円の内側，zoneIIIは残りの外側の領域をさす．Zoneの分類は網膜血管の伸びが一番短い部分で表記する．増殖組織が形成された場合，その範囲は時計の時間と同様に表示する．（原図「文献5」をもとに改変）———————————————————————-Page4452あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（20）たものをさす．Type2ROPは，（1）plusdiseaseのみられないzoneI病変がstage1または2となったものか，（2）plusdiseaseのみられないzoneII病変がstage3となったものをさし，注意深く観察すべきであるとした（表1）．光凝固は無血管領域と隆起部を隙間なく埋めるようにする．光凝固により網膜症が改善されると網膜血管の怒張・蛇行が軽減するが，効果の発現は数日から数週間とばらつきも大きい．光凝固後に未施行部分に新たに増殖性変化がみられた場合には追加凝固を行う．一旦網膜離を併発した場合には凝固斑が網膜裂孔となる危険があるため，追加凝固は避ける．すでに凝固した部分への重ね凝固は行わない．AP-ROPなど活動性が高いと思われる症例では隆起の後極側に数列程度凝固を追加する9）．このようにETROPStudyによる限界域前網膜症のtype1ROPが現在受け入れられている光凝固の適応である．CRYO-ROPStudyによる限界域網膜症と比べ，解剖学的な不良例は減少したが，視力予後不良例の減少は限られており，現在の治療適応には限界があることも銘記すべきである1,2）．まとめ未熟児網膜症の活動期病期分類と光凝固の適応についてまとめた．病期分類はstage1～5の5段階に分けられ，stage3は網膜症の予後を決定する分岐点である．光凝固の適応はstage3が原則であるが重症例ではより早期に行う．その診断には病期（stage）だけでなく，網再び周辺に向かって発育するか，増殖病変がさらに悪化して網膜離を併発するか，予後を決定する分岐点であり，光凝固治療の適応を考慮すべき重要な時期である．このような考えに基づき，米国のCryotherapyforRetinopathyofPrematurity（CRYO-ROP）Study（多施設前向き研究）をもとに，光凝固の適応とされたのが限界域網膜症（thresholdROP）である（表1）1）．限界域網膜症は血管先端部がzoneIかIIに位置し，stage3網膜症（線維血管増殖組織）の範囲が5時間（150°）連続，または合計して8時間（240°）を超えたものと定義された．しかし，実際には，網膜症の予後は進行度だけでなく，網膜の未熟さ（網膜血管の発育程度）や血管所見からみた病勢（plusdisease）も加えて評価する必要がある．網膜血管の発達が未熟であるほど網膜症は重症化しやすい（進行が早く治療が間に合わないために，網膜離を併発する危険が高い）．実際のところ劇症型であるAP-ROPの多くはzoneI病変である．また，plusdis-easeを示す症例も重症化しやすい．このような考えから，現在は，重症化が予測される症例では限界域網膜症より早期〔限界域前網膜症（prethresholdROP）〕に光凝固を考慮することが一般的となっている（表1）2）．米国のEarlyTreatmentforRetinopathyofPrema-turity（ETROP）Studyでは，限界域前網膜症をtype1ROPとtype2ROPにわけ，type1ROPを光凝固の適応とした．Type1ROPは，（1）plusdiseaseがみられるzoneI病変すべて（stage1～3），（2）zoneI病変でplusdiseaseはないがstage3となったもの，（3）plusdiseaseを示すzoneII病変がstage2または3に進行し表1進行度（stage分類）と血管の発育度（zone），病勢（plusdiseaseの有無）からみた光凝固の適応Zone分類進行度ZoneIZoneIIZoneIIIPlusdiseaseありPlusdiseaseなしPlusdiseaseありPlusdiseaseなしPlusdiseaseありPlusdiseaseなしStage1Type1Type2Stage2Type1Type2Type1Stage3（限界域前）Type1Type1Type1Type2Stage3（限界域）ThresholdThreshold光凝固の適応を灰色で示した．限界域前網膜症はType1ROPとType2ROPに分かれる2）．Stage3は限界域前網膜症と限界域網膜症に分けた（二重線と矢印）．限界域網膜症（Threshold）は血管先端部がzoneIかIIに位置し，stage3網膜症（線維血管増殖組織）の範囲が5時間（150°）連続，または合計して8時間（240°）を超えたものをさす1）．———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009453（21）hypoxia’isthestimulusfornormalretinalvasculogenesis.InvestOphthalmolVisSci36：1201-1214,19954）SmithLE：Pathogenesisofretinopathyofprematurity.GrowthHormIGFRes14（SupplA）：S140-144,20045）TheCommitteefortheClassicationofRetinopathyofPrematurity：Aninternationalclassicationofretinopathyofprematurity.ArchOphthalmol102：1130-1134,19846）InternationalCommitteefortheClassicationofRetinopa-thyofPrematurity.TheInternationalClassicationofRetinopathyofPrematurityrevisited.ArchOphthalmol123：991-999,20057）植村恭夫，馬嶋昭生，永田誠ほか：未熟児網膜症の分類（厚生省未熟児網膜症診断基準，昭和49年度報告）の再検討について．眼紀34：1940-1944,19838）森実秀子：未熟児網膜症第II型（劇症型）の初期像及び臨床経過について．日眼会誌80：54-61,19769）林英之：未熟児網膜症の光凝固療法．あたらしい眼科18：1467-1472,2001膜血管の発育度（zone）と活動性所見（plusdisease）も重要である．AP-ROPは近年増加傾向にあり，治療に難渋しやすいためより早期の光凝固治療を考慮すべきである．文献1）CryotherapyforRetinopathyofPrematurityCooperativeGroup：Multicentertrialofcryotherapyforretinopathyofprematurity.One-yearoutcome─structureandfunction.ArchOphthalmol108：1408-1416,19902）EarlyTreatmentforRetinopathyofPrematurityCoopera-tiveGroup：Revisedindicationsforthetreatmentofretin-opathyofprematurity：resultsoftheearlytreatmentforretinopathyofprematurityrandomizedtrial.ArchOph-thalmol121：1684-1694,20033）Chan-LingT,GockB,StoneJ：Theeectofoxygenonvasoformativecelldivision.Evidencethat‘physiological

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLSI出生数と死亡率の推移わが国の出生数は第二次ベビーブームの1970年代には約200万人であったのに対し，2007年には約100万人と半数近くまで減少し，1人の女性が生涯に生む子どもの平均数を表す合計特殊出生率は1.34まで低下した．このように出生数が著しく減少している一方で，低出生体重児の占める割合は増加している．これには出産年齢の高齢化，不妊治療の進展に伴う多胎の増加，女性の喫煙率の上昇などが大きな要因となっている．また在胎22週，23週で出生した児の成育例が報告されるようになったことをうけ，1991年には優生保護法（現母体保護法）の改正により，人工妊娠中絶が可能な期間がそれまでの妊娠24週未満から22週未満となったことも，低出生体重児の出生数増加の大きな要因となった．新生児死亡率（出生千対）は1950年の27.4から2004はじめに近年わが国では出生数が年々減少している反面，低出生体重児の出生数は増加しており，なかでも出生体重1,500g未満の極低出生体重児が全出生に占める割合は年々増加する傾向にある1）（図1）．いうまでもなく極低出生体重児の救命には集中治療が不可欠であるが，近年の医療技術の進歩によりその死亡率は徐々に改善されている．本稿では近年の出生数・新生児死亡率の現況について触れた後，未熟性の強い極低出生体重児の救命の向上に大きく寄与していると考えられる，最近の胎児，新生児管理の進歩，退院後の管理と今後の課題について述べる．（9）44112児466855065特集●未熟児網膜症診療―最近の考え方あたらしい眼科26（4）：441447，2009最近の新生児管理CurrentMedicalCareofNewbornInfants中山淳＊1山本ひかる＊2早川昌弘＊119801990200020012002200320041905.0.40.40.50.0.0.0.0.85.26.38.68.899.49.1生児生児10.09.08.0.06.05.04.03.02.01.00図1全出生数に占める低出生体重児および極低出生体重児の割合極低出生体重児，低出生体重児ともに年々増加傾向にあり，1970年に比し，2004年では極低出生体重児で約1.6倍，低出生体重児で2倍となっている．（厚生労働省：人口動態統計）8.76.84.93.42.62.21.81.61.71.71.510.08.06.04.02.00.0死亡率（出生千対）19701975198019851990199520002001200220032004（年）図2新生児死亡率の年次推移1970年に比し2004年では1/5以下に減少した．（厚生労働省：人口動態統計）———————————————————————-Page2442あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（10）などの可能性を示唆するため，さらなる妊娠継続が可能かどうか判断する必要に迫られる．また羊水過多・過少は胎児消化管奇形，腎・尿路奇形や染色体異常症の存在を示唆し，その進行具合や奇形の種類によっては分娩時期を適切に判断する必要がある．胎児心拍モニターでは，子宮収縮と胎児心拍数の変動の関係を観察して胎児の活動性を推定することが可能であるが，正確な評価には観察者の経験と長時間のモニタリングが必要であり，常時観察できないことが難点である．早産出生の要因は，母体側要因（常位胎盤早期離，頸管無力症，切迫早産など）と胎児側要因（胎児発育不良，胎児切迫仮死など）に大別されるが，両要因が絡み合っている場合も多く，必ずしも厳密に区別できない．やむをえず早産となる場合，児の予後は胎児の肺成熟度に左右されるとの報告があるため，羊水マイクロバブルテストなどで胎児肺の成熟が不十分と判断された場合には，保険適用はないものの母体に糖質コルチコイド投与を行って胎児肺成熟を促す，という治療がなされている．母体への糖質コルチコイド投与は胎児肺成熟の促進以外にも，出生後の循環動態を安定させる，頭蓋内出血を減少させるなどの効果も報告されており，人工肺サーファクタントが普及した今日でも児の予後改善に有効と考えられる．年には1.5と著しく低下し，世界最高の新生児医療水準といわれている1）（図2）．わが国では，ハイリスク新生児医療に関する全国調査が1981年以降ほぼ5年に一度ずつ行われており，その結果から，いずれの出生体重群においても，死亡率の改善が認められるが，特に500999g，1,0001,499gの群では，1985年にそれぞれ41.2％，11.6％であった死亡率が，2000年には15.2％，3.8％と約1/3に低下している．しかしながら，出生体重500g未満の児に関しては，1985年に91.2％であった死亡率は2000年には62.7％と低下が認められてはいるものの，いまだ半数以上の児が死亡しているのが現状である（図3）．在胎期間と死亡率との調査結果では，いずれの在胎期間においても死亡率の改善がみられるが，特に在胎2629週では，死亡率が約1/3に減少している（図4）．II胎児管理母体内にいる胎児の状態を客観的に把握する方法は限られており，一般的に行われているのは，超音波検査と胎児心拍モニターである．前者では胎児発育，奇形の検索，羊水量の評価，臍帯血流の評価などが可能であり，後者では胎児心拍数やその変動の様子から胎児の「元気さ」を評価する．超音波検査において，胎児発育の不良や臍帯血流の途絶や逆流といった所見は，胎盤機能低下1009080706050403020100（）5005009991,0001,4991,5001,9992,0002,499出生体重（g）：1985年：1990年：1995年：2000年図3出生体重別新生児死亡の年次推移いずれの出生体重群においても死亡率の改善が認められるが，特に5001,499gの群では，1985年に比し2000年では約1/3に低下した．（文献2より，一部改変）70605040302010022,2324,2526,2728,2930,3132,3334在胎期間（週）：1990年：1995年：2000年：2005年（）図4在胎期間別新生児死亡の年次推移いずれの在胎期間においても死亡率の改善がみられるが，特に在胎26週以降では，死亡率が1/3以下に減少している．（文献2，3より，一部改変）———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009443（11）慢性肺疾患は，早産出生に伴う気管気管支肺胞構造の未熟性に，無気肺，肺炎，胃食道逆流症，長期人工呼吸管理などによる肺損傷と未熟な修復機転が加わって，肺の線維化，気腫化が進行して発症すると考えられている．このうち，人工呼吸管理では過剰な酸素，過剰な圧設定による圧損傷・量損傷などがおもな肺損傷の要因である．早産児では呼吸中枢の未熟性に加え，呼吸筋が未発達であることから修正30週頃まで何らかの呼吸補助を必要とする場合が多い．その期間は在胎24週で出生した児では2カ月半にも及ぶため，いかに肺損傷なく管理して慢性肺疾患を減らすかが重要となり，これは退院後の予後の改善へと通じる．具体的には，①可能な限り早期に抜管し人工呼吸器から離脱して，鼻腔式持続陽圧呼吸法（nasalcontinuouspositiveairwaypres-sure：n-CPAP）に移行する，②胎児の血液酸素分圧と同等に，早産児の経皮的動脈血酸素飽和度を90％前後で管理して酸素投与量を減らす，③肺の虚脱を防ぎ，吸気圧をなるべく低くする観点から，呼気終末陽圧（posi-tiveend-expiratorypressure：PEEP）を高めに，最大吸気圧・吸気時間を低めに設定する，といった呼吸管理方法がとられるようになっており，これらを肺保護戦略とよんでいる．実際この戦略により慢性肺疾患の発症は抑えられるようになっているが，その一方で低酸素血症は未熟児網膜症（retinopathyofprematurity：ROP）の発症リスクを高めるため，肺と眼の両者を守るバランスよい管理が必要であろう．3.新しい人工呼吸器前項で述べた肺保護戦略を人工呼吸管理で実践するためには，呼吸数が毎分4060回と生理的に多呼吸で，一回換気量が510mlしかない超低出生体重児の呼吸を感知し，間髪入れず同期して呼吸を補助する高性能な人工呼吸器が必要である．医療スタッフ，医療機器メーカーの協力の下，2000年頃より体重500g程度の児にも使用可能な同期型間欠的陽圧換気（synchronisedinter-mittentmandatoryventilation：SIMV）モードを搭載した新しい人工呼吸器が登場し，現在臨床の場で活躍中である．一般的なIMV，SIMVモードと違ったタイプの換気III新生児の呼吸管理1.人工肺サーファクタント肺サーファクタントは肺胞上皮II型細胞により産生・分泌される界面活性物質で，出生時に新生児が外界に適応する際，肺の表面張力を下げ，肺呼吸を可能にする．肺サーファクタントは一般的に妊娠2224週頃から産生が開始されるが，妊娠34週以前では分泌量が十分ではなく，この場合呼吸窮迫症候群（respiratorydistresssyndrome：RDS）を発症する．人工肺サーファクタント（サーファクテンR）は1987年に薬事承認され新生児医療に導入されて以来，RDSに著しい効果を示しており，早産児救命率の飛躍的向上に寄与している．以前は，陥没呼吸，多呼吸，チアノーゼなどの呼吸困難症状があり，胸部単純X線写真上で網状顆粒状陰影や気管支透亮像を認め，人工呼吸管理下においても高設定・高濃度酸素の投与を要する場合にのみ人工肺サーファクタントの気管内投与が行われていた．近年，出生後早期のサーファクタント投与が有効であるという報告もなされており，臨床所見からRDSと診断すれば出生直後に投与する場合も増えている．一方，新生児肺炎，胎便吸引症候群，肺出血，慢性肺疾患といった疾患では，肺サーファクタントを十分に産生する能力があっても，肺胞液中に漏出した蛋白成分によってサーファクタントの不活化が起こり，二次的欠乏を生じ呼吸困難をひき起こす場合がある．このような病態は二次性RDSと考えられ，やはりサーファクタント投与が有効なため，補充療法が考慮されることもある．2.慢性肺疾患と肺保護戦略厚生労働省研究班では「先天性奇形を除く肺の異常により酸素投与を必要とするような症状が，新生児期に始まり日齢28を超えて続くもの」を慢性肺疾患と定義しており，出生時RDSの有無，絨毛膜羊膜炎の有無，胸部単純X線写真の所見から慢性肺疾患をIVI型に分類している．一方，米国では修正36週時点で酸素投与が必要な場合に慢性肺疾患としている場合が多い．どちらにせよ，慢性肺疾患の有病率は早産児の呼吸器系の短期予後の指標と考えられている．———————————————————————-Page4444あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（12）（動脈管の閉鎖，過剰な容量負荷を避ける）や後負荷の軽減（血管拡張剤による末梢血管抵抗の軽減）といった戦略を併せてとることにより，未熟で小さな心臓が最大限の力を発揮し，全身の血液循環がスムーズに行えるようにする管理方法に移行し，以前ほど血圧を上昇させることに重きを置かなくなってきている．2.循環不全に起因する合併症極低出生体重児にみられる合併症のうち，頭蓋内出血，脳室周囲白質軟化症，壊死性腸炎などはさまざまな因子が絡み合って生じる重篤な合併症であるが，循環不全がその発症に関与する．これらの合併症を抑えることは，慢性肺疾患やROPなどの慢性期合併症の発症リスクも下げることにもつながり，また精神・運動発達などの長期予後を改善させるうえで非常に重要である．頭蓋内出血は従来，未熟血管の脆弱性に起因する動脈性出血が主因であると考えられてきた．このため急激な血圧変動により出血のリスクが増大するため，塩酸モルヒネなどの鎮静薬の投与が行われてきた．しかし近年はこれに加えて，人工呼吸管理などによる胸腔内圧上昇や心不全に伴って静脈還流が悪化し，これにより脳うっ血をきたして静脈壁が破綻する静脈性出血の要素もある，と考えられるようになっている．したがって前項で述べたような血液循環をスムーズにする循環管理を行うことは，頭蓋内出血の発症を抑えるのに有効であると考えられる．同様に脳室周囲白質軟化症や壊死性腸炎も，それぞれ脳血流，腸管血流を超音波検査で観察しつつ循環管理をすることにより，発症を抑えられる可能性がある．V新生児の栄養管理低出生体重児や早産児の栄養管理は，その救命率が上がるにつれて近年ますます重要視されている．脳をはじめ，全身臓器の健全な成長・成熟には至適な栄養投与が必要で，これが神経学的予後に大きく関わってくるからである．近年の栄養管理を経腸栄養と経静脈栄養に分けて述べる．1.経腸栄養早産児では出生直後からの経腸栄養が進めにくい．そ方法の呼吸器も存在する．高頻度振動換気法は日本で考案，開発された呼吸管理法で，その換気に関するメカニズムはいまだ不明であるが，高めのPEEPと毎秒15回の振動で空気対流を生じさせ換気を行う方法である．その有用性についてはまだ議論の余地はあるが，肺胞の伸縮が少ないため，理論的には肺に優しいとされている．一方，n-CPAPは鼻に装着したプラスチック製のプロングから持続的に空気を送り込み，肺の虚脱を防ぎ，機能的残気量を増加させ呼吸仕事量を減少させるという呼吸補助装置である．1970年代に人工呼吸器のはしりとして導入され，その後一旦廃れていたものが肺に優しいという理由から再び注目を浴びてきている．出生時RDSを有した児に対して，気管内挿管のうえサーファクタントを投与し，直後に抜管してn-CPAPで管理をするといった手法がとられることもあり，今後も早産児管理には必須のデバイスとなると考えられる．IV新生児の循環管理1.近年の極低出生体重児の循環管理従来の極低出生体重児の循環管理は，塩酸ドパミンや塩酸ドブタミンなどの強心作用をもつカテコールアミン製剤や生理食塩水や血液製剤などの循環血漿量増加輸液製剤を用いた強心・昇圧に重点が置かれていた．これは，極低出生体重児では血圧と関係なく脳血流を一定に保つ血管反射（divingreex）が十分に働かないため，平均血圧が30mmHg未満の場合に血圧依存性に脳血流が減少するという報告があったため，脳保護の観点から平均血圧を30mmHg以上に保とうとしたことに起因する．しかし，血圧は心拍出量と血管抵抗の積で表されるため，血圧の上昇は必ずしも心拍出量の増加を意味せず，したがって脳血流をはじめ全身の臓器血流の増加とは必ずしも相関しない，という指摘がなされた．このため，血圧を上げる治療よりも，各臓器を流れる臓器血流を増加させる方法が考えられるようになった．極低出生体重児の未熟な心筋は，成人のものと比較して「伸びにくく縮みにくい」という性質であるため，出生に伴う前負荷や後負荷の上昇に耐えきれず容易に心不全となる．これに対して，ただ単に強心薬による心収縮力増強で解決しようとするのではなく，前負荷の軽減———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009445（13）ている．積極的な経腸栄養とともに積極的な経静脈栄養を導入することにより神経学的予後が改善したとする報告は今のところなされていないが，体重増加や頭囲の発育は明らかに改善しているため，非常に有効な手段であると考えられる．VI退院後の管理1.退院にあたって極低出生体重児をはじめとする早産児は，経過が順調であれば，分娩予定日頃には体重が2,500gに到達し，体格的には退院が視野に入ってくることが多い．しかし，実際に退院に到達するには慢性肺疾患，ROP，未熟児骨減少症（未熟児くる病），未熟児貧血などの慢性期疾患に目途を立てる必要がある．特に慢性肺疾患は，肺高血圧症を合併して不可逆的変化をきたすこともあるため，酸素飽和度の低下を認めたり，肺高血圧症の徴候がみられる場合には，在宅酸素療法が積極的に導入される必要がある．2.感染症対策児の免疫系は出生と同時に成熟を始めるが，妊娠後期に母体から移行抗体を獲得することのできない早産児では，やはり免疫力は通常の新生児よりも劣っている．一旦感染症に罹患すると，慢性肺疾患を合併している児では容易に呼吸困難をきたすため注意が必要である．特に乳児の細気管支炎の原因となるRSウイルス（respira-torysyncytialvirus）は冬季に流行し，早産児で重症化しやすく，人工呼吸管理を要することも少なくないため，近年では抗RSウイルスヒト化モノクローナル抗体であるパリビズマブの予防投与が行われている．三種混合などのワクチンは，多くの場合通常の接種が可能とされている．3.発育退院時点では体格が小さめであることが多く，慢性肺疾患などのため哺乳量が増えにくいため，極低出生体重児では一般的に成長がゆっくりめである．極低出生体重児用の標準成長曲線も作成されており，これを参考に適切な栄養指導をしていく必要がある．の要因として，①出生後早期は循環動態が不安定で，腸管の血流が不十分となりやすく壊死性腸炎のリスクがある，②細い腸管に粘稠な胎便がつまっており通過障害をきしやすい，③母乳が手に入りにくい，などが考えられる．このため従来は，全身状態が落ち着き，排便を認め，腹部単純X線上で腸管ガスが進んでくるまで経腸栄養は開始されず，生後1週間以上絶食となっている例も珍しくなかった．これに対して生後24時間以内に経腸栄養を始めることの是非を調査すべく，平成1316年度にかけて厚生科学研究で「超低出生体重児における超早期授乳の検討」と題した多施設共同研究が行われた．その結果，生後早期に経腸栄養を開始しても有害事象が増えないことが確認され，現在では全身状態が安定し次第，速やかに経腸栄養が開始されるようになっている．この早期経腸栄養導入によって，経腸栄養が進むだけでなく，腸内細菌叢の早期確立，免疫能の強化による重症感染症の減少，頭蓋内出血，慢性肺疾患，胆汁うっ滞などの合併症の減少も報告されている．2.経静脈栄養妊娠中期の胎児はその成長に1日当たり34g/kgの蛋白質を必要とし，胎盤を通して母体から供給されている．しかし早産児の場合，出生後はこの供給が絶たれるうえ，経腸栄養が確立するのに順調でも10日2週間程度を要し，それまでの期間は体の異化が進行してしまう．経静脈栄養には肝機能障害，血糖異常，高アンモニア血症，易感染性などの有害事象が知られている．早産児ではこれらの有害事象が生じやすいと考えられており，従来は経腸栄養が順調に増量できれば経静脈栄養が併用されないことも多く，また経静脈栄養を行う場合も，全身状態が落ち着いた生後1週頃より開始され，アミノ酸や脂質の投与量も1日当たり0.250.5g/kgの少量から開始され，数日おきに増量していくものであった．しかし近年，生後24時間以内に経静脈栄養を開始しても有害事象は増えないとの報告や，経静脈栄養によるアミノ酸や脂質の初期投与量を1日当たり23g/kgで開始しても安全に施行できるとの報告がなされ，経静脈栄養はより早期に，より多量に行われるようになってき———————————————————————-Page6446あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（14）VII今後の課題極低出生体重児をはじめとする早産児の救命率は，周産期医療に携わる多くの関係者の努力の結果劇的に改善している．しかし，そのなかにはさまざまなハンディキャップを抱えている児も多く含まれている．1990年に出生した超低出生体重児548人を対象に，6歳時点での予後を日本小児科学会新生児委員会が全国調査したところ，脳性麻痺13.5％，知的障害17.5％，重度聴覚障害2％，両眼失明2.2％などの後遺障害を有していることが判明した46）（表1）．このため，救命もさることながら，これらのハンディキャップを減らしていくことが重要と考えられるようになっており，近年の新生児医療のキーワードは，「救命から後遺症なき生存」へと変化している．また，長期予後の結果を急性期の新生児医療の現場にフィードバックし，管理方法の見直しなどにつなげていく必要がある．在胎週数に比し体格が小さい児をSGA（smallforgestationalage）児とよぶが，SGA児のうち約10％は成人になっても身長が2SD未満であることが疫学調査から判明している．そこで，3歳以上の「骨端線閉鎖を伴わないSGA性低身長」の児を対象として在宅成長ホルモン療法が2008年から保険適用となった．4.発達入院中に頭蓋内出血など明らかな中枢神経系異常を認めなかった児でも，その後に神経学的異常を認める場合があるため注意深い経過観察が必要である．発達は大きく運動発達と精神発達（知的発達）の2つに分けて評価する．痙性などで運動発達に問題が生じた場合には，速やかに理学療法を開始する．精神発達は言語発達のほか，広汎性発達障害や注意欠陥・多動性障害などの社会性の異常や，就学後に明らかとなる学習障害などにも注意が必要である．発達検査は修正18カ月，3歳では新版K式発達検査が，それ以降は田中・ビネー式知能検査，WISC-III（WechslerIntelligenceScaleforChildren-ThirdEdition），WISC-R（WechslerIntelligenceScaleforChildren-Revised）などの知能検査がおもに行われており，この結果を参考に，得意・苦手分野の把握や育児指導などが行われる．5.養育支援極低出生体重児では妊娠中期に予期せぬ分娩となり，その後も長期のNICU（neonatalintensivecareunit）入院で母子（親子）分離を余儀なくされるため，親子間の愛着形成が通常よりも形成されにくい．また退院後も，各種の合併症のため病弱であり，同年齢の児と比較して体格が小さく，発達も遅めであり，いわゆる育てにくい児となることも少なくない．これに加えて「早産出生させてしまった」という母親自身の悔悟の念から児の存在を受け入れられず，前向きに育児ができない場合もある．そのような場合児童虐待などにつながる危険性もあるため，入院中から，医師，看護師のみならず，臨床心理士，保健師など他職種が関わっての支援体制作りも必要である．表1わが国における1990年出生の超低出生体重児の3歳，6歳，小学3年生の予後年齢3歳6歳小学3年生施設数19313768症例数853548257脳性麻痺13.1％13.5％14.5％知的障害13.4％17.5％16.4％視覚障害両眼失明片眼失明弱視斜視眼鏡使用2.2％0.6％5.5％2.2％0.9％12.6％11.1％3.7％1.6％11.1％5.3％35.7％聴覚障害（重度）1.6％2.0％2.0％てんかん4.2％5.8％9.8％注意欠陥/多動性障害3.3％4.3％反復性呼吸器感染10.9％4.0％0.0％喘息9.1％7.8％8.8％在宅酸素療法3.8％0.0％0.0％超低出生体重児は生存退院をしても，その後も各種のハンディキャップを有している．（文献46より，一部改変）———————————————————————-Page7あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009447文献1）厚生労働省「人口動態統計」2）日本小児科学会新生児委員会新生児医療調査小委員会：わが国の主要医療施設におけるハイリスク新生児医療の現状（2001年1月）と新生児死亡率（2000年112月）．日児誌106：603-613,20023）板橋家頭夫：超低出生体重児の死亡率の推移．周産期医学38：141-143,20044）中村肇：超低出生体重児3歳時予後に関す全国調査成績．日児誌99：1266-1274,19955）中村肇：超低出生体重児6歳時予後に関す全国調査成績．日児誌103：998-1006,19996）中村肇：1990年度出生の超低出生体重児9歳時予後の全国調査集計結果平成11年度厚生科学研究報告書（主任研究者中村肇）2，p97-101，2002（15）

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLSI新生児死亡率の最近の推移全国主要施設を対象にハイリスク新生児医療に関する調査が5年ごとに実施されており，集計報告では周産期医療評価の重要指標として超低出生体重児の死亡率が示されている1,3）．それによると調査時点ごとにすべての出生体重群において死亡率は低下している．たとえば，未熟児網膜症の発症リスクが高い在胎週数でみると，22～25週区分での新生児死亡率は2000年で39.6％，2005年で29.5％である．また，出生体重500g未満の新生児死亡率は2000年で68.7％，2005年で47.7％とともに顕著な改善を認めている1）．このようにNICU（neonatalintensivecareunit）病床の拡充に象徴されるハイリスク新生児医療は全般に向上する傾向であるが，同時に施設により医療内容のレベルに差があることも指摘されている3）．II未熟児網膜症の発症因子1.動脈血酸素濃度の影響未熟児網膜症は在胎週数と出生体重に規定される未熟性，とりわけ網膜血管の未熟性を基盤に多因子が作用する反応である．なかでも動脈血酸素動態の影響が大きいと考えられる．ただし，これは未熟児網膜症が一疾患として確認された1940年代の高濃度酸素投与に対する再考の時代は遠く過ぎ，新生児管理の向上した近年においては網膜血管の成長に関与する血管内皮増殖因子（vas-はじめに近年，周産期医療の発達，ハイリスク新生児管理の向上により1,000g未満の超低出生体重児の出生率および生存率の上昇が顕著である1）．より未熟性の高い児が未熟児網膜症の発症母集団に含まれる結果，未熟児網膜症の重症化が懸念されるところである．実際，修正在胎32，3週以前，網膜血管の発達初段階で急性発症する劇症型の未熟児網膜症（aggressiveposteriorretinopathyofprematurity：AP-ROP）2）が注目されている．この未熟児網膜症の診療環境の変化に対して，新生児科および眼科それぞれにおいて以前の管理方法，治療基準の見直しがなされている．前者で注目すべきは低出生体重児を対象に従来の基準より血中酸素濃度を低めに維持する管理方法physiologicreducedoxygenprotocol（PROP）である．また，眼科管理面では早期の治療判断を推奨する米国のEarlyTreatmentforRetinopathyofPrema-turity（ETROP）の影響が大きい．本稿では未熟児網膜症の発症因子について概説したうえで，重要因子である動脈血酸素動態に関与するPROPの主旨を解説，その成果を紹介する．早期治療については未熟児網膜症の予後不良例の減少に有効であることは明らかであるが，同時に自然治癒の可能性がある例に対しても治療を許容する側面があることを認識する必要がある．（3）435oora6540081111特集●未熟児網膜症診療―最近の考え方あたらしい眼科26（4）：435～440，2009未熟児網膜症発症の背景ContextsofRetinopathyofPrematurityDevelopment野村耕治＊———————————————————————-Page2436あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（4）にて在胎23週5日，出生体重590gで出生．直後より高換気条件を要し合成肺サーファクタントを投与，生後9日目に気胸と右肺門部小胞を発症した．このため，通常より遅い28週からPROPによる酸素管理が可能となった．32週4日，後極部網膜血管の全象限で迂曲，怒張を確認，AP-ROPと診断のうえ，翌日，レーザー光凝固術を施行，治療反応は良好であった．外科手術や侵襲の高い検査なども全身麻酔に伴う動脈血酸素濃度の変動をきたす点においては未熟児網膜症の発症因子になる可能性がある．当院における新生児の麻酔管理を例にあげると，セボフルラン麻酔を使用することが多く，吸入気酸素濃度（FIO2）を21～30％程度に，あるいは，SpO2：90～95％を基準に酸素および空気を混合し，2～3％のセボフルランで麻酔を維持している．酸素濃度を低値に保つべく留意して管理をしているが，挿管の前後や覚醒時にはFIO2：50～100％の高濃度酸素管理が必要となる場合もある9）．動脈血酸素濃度の変動ということでは眼底検査もその誘因になる．未熟児鈎で眼筋を牽引する際に呼吸抑制が起こるが，酸素管理中の児の場合，SpO2の低下に対してFIO2の調整が必要になる．眼底検査中はSpO2にも注意し，的確かつ迅速に眼底の観察を行うことが大切である．III新生児の酸素管理方法が未熟児網膜症に与える影響既述のごとく未熟児網膜症の発症因子として動脈血酸素動態の影響が大きいと考えられるが，このことは臨床面でも確認されつつある．1.低出生体重児の酸素管理に関する新しい考え方2003年にChowらは酸素管理と未熟児網膜症発症との関連について以下の報告をしている．彼らは超低出生体重児に対して出生直後から2週間ないし8週間，FIO2の増減の微調整をはじめ，緻密な酸素管理を徹底するとともにSpO2の基準値を90～98％から85～93％に下げた結果，未熟児網膜症進行例は12.5％から2.5％に，また，未熟児網膜症治療率は4.5％から0％に減少したとしている10）．この研究成果をもとに同グループのcularendothelialgrowthfactor：VEGF）との関連で論じられる問題である．未熟児網膜症の発症機序として以下のことが想定される．生後早期の未熟児は子宮内の胎児と異なり，比較的高酸素の状態におかれる．このため成長段階に見合って本来，必要であるVEGFの産生が抑制される．その結果，未熟な網膜において血管の伸長抑制と高酸素による閉塞が起こり，さらに人為的，受動的な酸素濃度の動揺がVEGFの変調をきたすことで未熟児網膜症が発症する4,5）．その後，網膜周辺部の虚血がVEGFの過剰な産生を介して有血管野と無血管野の境界において異常新生血管の発芽と線維組織増殖を促す．新生児は通常，パルスオキシメーターにより動脈血酸素飽和度（SpO2）の測定，監視が行われる．上記，発症機序に関連した臨床応用として米国では未熟児のSpO2を以前より低い基準値で酸素管理することが推奨されている（後述）．2.全身疾患や手術の影響未熟児に好発する全身疾患のうち，未熟児網膜症の発生に関係するものとしては呼吸窮迫症候群と新生児慢性肺疾患がある．呼吸窮迫症候群は肺胞表面に分泌され肺胞の維持に働く肺サーファクタントの欠乏，低活性が原因となり，肺胞の虚脱や肺内シャントにより肺胞低換気，低酸素血症をきたす．処置として人工サーファクタント補充療法が行われるが，その前後，人工呼吸器による呼吸管理が必要となる6）．最近の報告によると，呼吸窮迫症候群の発症率は未熟児網膜症の発症母集団である在胎28週未満の児の50％に達する7）．新生児慢性肺疾患は肺の未熟性を背景に人工呼吸管理による肺の損傷をはじめ，感染や動脈管開存症など種々の要因により炎症が遷延する病態である．即効性のある治療はなく，比較的長期間の人工呼吸管理が必要となる8）．両疾患ともに，超低出生体重児の出生率，生存率の上昇により，今後も増加傾向にあると予想される．肺の機能不全に加え人工呼吸管理による動脈血酸素濃度の変動が避けられず，未熟児網膜症の発症因子として注意が必要である．【自験例】患児は胎胞形成のため緊急母胎搬送，帝王切開———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009437（5）ったとする代表的な報告の成績を示す10,11,13,14）．わが国でもすでに同様の酸素管理方法を採用している施設があり，今後，増加するものと思われる．2.兵庫県立こども病院における未熟児網膜症の状況図1に当院における1997年以降の未熟児網膜症の発症および治療状況の推移を示す．2001年頃より発症率，治療率はともに減少傾向にある．また，一定数の発症があった瘢痕期分類3度以上の重症瘢痕形成例についても2005年後期以降は認めていない．新生児管理の向上が未熟児網膜症の発症および進行の抑制にも寄与することはすでに指摘されるところである15,16）が，当院の場合，従来の傾向であるI型の改善のみならずII型をはじめ重症未熟児網膜症の発症も減少している点で過去の報告と大きく異なる17）．未熟児網膜症の診療状況の改善がはじまった2001年，当院では人工呼吸器離脱後の無呼吸発作や新生児慢性肺疾患などの呼吸管理にnasalCPAP（nasalcontinuouspositiveairwaypressure；鼻腔式持続陽圧呼吸法）を導入している．同装置は鼻腔経由で送られる陽圧の空気が舌根の周囲の軟部組織を拡張することで吸気時の気道狭Wrightらは新しい酸素管理の方法をphysiologicreducedoxygenprotocol（PROP）として推奨するとともに，人種構成の異なる地域でも未熟児網膜症の改善があったと報告している11）．PROPは子宮内の胎児が動脈血酸素分圧（PaO2）：22～25mmHg程度の「生理的低酸素状態」にあることに注目し，この制御された低酸素状態がVEGFの産生を介して全身の血管の発達を促すとの考えに基づいている．つまり，早期に出生する低出生体重児を対象に生後早期の一定期間，酸素濃度を低めに維持することでVEGFの産生が確保され，その結果，網膜血管の伸長抑制ではじまる未熟児網膜症の発症が予防できるとの主張である．また，SpO2の管理基準値を下げることはFIO2などの調整頻度が減少することを意味し，結果的に児の酸素飽和度の変動が小さくなる．これもVEGFの安定という形で未熟児網膜症の発症抑止に有効と考えられる．なお，網膜血管の発達は酸素に依存しない成長ホルモンの一種，insulin-likegrowthfactorI（IGF-I）の制御も受けるとされる12）が，PROPがIGF-Iに及ぼす影響は未検討のようである．表1にPROPに準ずる酸素管理により未熟児網膜症の発症，治療状況に改善があ表1PROPにより未熟児網膜症の改善があったとする報告報告者（報告年）検討対象未熟児SpO2の管理基準値光凝固の治療率Tinら（2001）13）＜27週高値群88～98％低値群70～90％27％6％Chowら（2003）10）500～1,500g高値群90～98％低値群85～93％4.5％1.3％～0％Andersonら（2004）14）＜1,500g高値群＞92％低値群＜92％3.3％1.3％VanderVeenら（2005）＜1,250g高値群87～97％低値群85～93％限界および限界前ROPが60％の減少Wrightら＊（2006）11）施設CSMC高値群＞90％低値群83～93％3/92（3.3％）0/88（0％）GSH高値群89～94％低値群83～93％8/54（14.8％）2/41（4.9％）NUH高値群90～95％低値群83～93％3/45（6.7％）0/30（0％）兵庫県立こども病院（2007）＜1,000g高値群＞90％低値群＞85％33.5％11.1％＊NUH（NationalUniversityHospital）はシンガポールの施設で，CSMC，GSHは在ロサンゼルスの施設．———————————————————————-Page4438あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（6）RetinopathyofPrematurityCooperativeGroupにより26施設，出生体重1,250g以下の828例を対象に未熟児網膜症の早期治療に関する前向き研究が行われた．CRYO-ROP（CryotherapyforRetinopathyofPrema-turity）Study以来の治療時期であるthresholdROPより早期のprethresholdROP（表2a）を定義し，この病態に至った場合，危険因子分析（RM-ROP218））で網膜離の危険性が高いとされるhighriskgroupについて無作為抽出のうえ，48時間以内に治療を行った．その結果，9カ月時点における重症瘢痕形成例の割合がthresholdROP治療群における15.6％からprethresholdROP治療群では9.1％と有意に減少し，また，視力もTAC（TellerAcuityCard）にて1.85cycles/degree，すなわち小数視力0.05/50cm相当以下の不良例の割合が19.5％から14.5％と減少した．この結果をもとに，同研究グループはEarlyTreatmentforRetinopathyofPrematurity（ETROP）として未熟児網膜症の新しい治療基準が提示された．すなわち，type1ROPの3病態およびtype2ROPの2病態を定義するとともにtype1ROPは即時治療が望ましく，type2ROPは経過観察を継続しtype1ROPに至った時点で治療を行う19）（表2b）．さらに，prethresholdROPの4病態自体が治療時期として推奨されている20）．窄を回避する利点がある．NasalCPAPの使用は肺虚脱を予防し，無呼吸発作によるSpO2の変動を抑制する効果がある．さらに2003年より生後2週以降の児について，SpO2を従来の90％から85％での管理に移行した．このPROPを参考にした基準値の変更により，呼吸動態が不安定な児における一過性のSpO2低下に際して過剰な酸素投与の適応が減少した．これら酸素管理方法の変更と運用の向上が児の動脈血酸素濃度の安定，ひいては未熟児網膜症診療の成績改善に寄与しているものと考える．なお，SpO2の基準値を下げることにより未熟児動脈管開存症，脳質周囲白質軟化症などの増加を危惧する意見もあるが，当院において，また，Chowらの報告でもこれら合併症の発症頻度に変化はない．IV治療時期について1.早期治療に関する米国での多施設共同研究米国で2000～2002年にかけEarlyTreatmentfor（年）（）1997199819992000200120022003200420052006200720081009080706050403020100naselCPAPの使用開PROPに移行：発症率：治療率：重症瘢痕形成率図1兵庫県立こども病院における未熟児網膜症の発症と治療状況：年次推移対象の臨床特徴はつぎのとおり．超低出生体重児，前期（1997～2001年）218例，後期（2002～2006年）225例において，出生体重，在胎週数および生存率は前期，後期で有意差なし．ただし，ROPのハイリスクグループである在胎22～24週（前期53例，後期54例）の生存率は56.4％から73.6％に，出生体重700g未満の生存率は63％から76％と後期で有意に改善し対象の未熟性は高まる傾向．（厚生省新分類の活動期分類2期以上を発症，瘢痕期分類3度以上を重症瘢痕形成とした．治療の判断はI型では3期中期以上で増殖性変化の進行が認められる場合に，II型は診断次第，原則，全身麻酔下にて網膜光凝固術を施行している．）表2aETROPが規定するprethresholdROP①ZoneI,anyROP②ZoneII,stage2ROPwithplusdisease③ZoneII,anyamountofstage3ROPandnoplusdisease④ZoneII,stage3ROP（＜5contiguousor8cumulativehours）withplusdiseasePlusdisease：2象限以上に及ぶ後極部網膜血管の迂曲，怒張．表2bETROPの治療基準Type1ROP①ZoneI,anystageROPwithplusdisease②ZoneI,stage3ROPwithorwithoutplusdisease③ZoneII,stage2or3ROPwithplusdiseaseType2ROP①ZoneI,stage1or2ROPwithoutplusdisease②ZoneII,stage3ROPwithoutplusdiseaseType1ROPが治療の適応でType2ROPは経過観察のうえType1ROPに至った時点で治療を行う．———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009439（7）児網膜症に対する診療経験値も例外ではない．筆者は過去20年間の未熟児網膜症の経過，特に近年の改善を通じて，改めて未熟児網膜症の発症および進行に対し新生児科が主体となる全身管理の影響が大きいと感じている．眼科医としては網膜症の病態診断，治療に責任をもつことはもちろんであるが，同時に児の合併症や酸素動態など全身の因子にも注意を向ける必要がある．この姿勢は今後，治療対象に占める劇症型未熟児網膜症の相対的な増加が予想されるなか，ますます重要と考える．文献1）板橋家頭夫：超低出生体重児の死亡率の推移．周産期医学38：141-143,20082）InternationalCommitteefortheClassicationofRetinopa-thyofPrematurity：TheInternationalClassicationofRetinopathyofPrematurityrevised.ArchOphthalmol123：991-999,20053）堀内勁，猪谷泰史，大野勉ほか：わが国の主要医療施設におけるハイリスク新生児医療の現状（2001年1月）と新生児死亡率（2000年1～12月），日本小児科学会新生児委員会新生児医療調査小委員会，日児誌106：603-613,20024）PierceEA,FoleyED,SmithLE：Regulationofvascularendothelialgrowthfactorbyoxygeninamodelofretin-opathyofprematurity.ArchOphthalmol114：1219-1228,19965）PennJS，HenryMM,WallPTetal：TherangeofPaO2variationdeterminestheseverityofoxygen-inducedretinopathyinnewbornrats.InvestOphthalmolVisSci36：2063-2070,19956）境武男：呼吸窮迫症候群．新生児疾患35：96-99,20037）千田勝一：呼吸窮迫症候群．周産期医学36：478-479,20068）河野寿夫：慢性肺疾患．新生児疾患35：106-110,20039）DonlonJV,DoyleDJ,FeldmanMA：眼科，耳鼻咽喉科手術の麻酔．ミラー麻酔科学MillerRD編武田純三監修，p1957-1978，メディカルサイエンスインターナショナル，2007ETROPのtype1ROPおよびprethresholdROPをわが国の治療基準と比較すると，zoneIROPは厚生省新分類のII型と重なるが，zoneIIROPにはI型3期の初期から中期の病期が含まれる．つまり，I型ROPについては3期中期で進行性のあるものとするわが国の治療基準より早い病期での治療判断と言える．2.早期治療の問題点早期治療で対応した場合，自然治癒の可能性がある例についても治療を行うことになる．これはETROPの研究でも確認されている．同研究においてhighriskgroupでprethresholdROPに至りながら経過観察した372例中，thresholdROPにさえ至らず，結果的に治療不要で予後も良好であった例が136例（36.6％）あった（表2c）．対策として，早期治療を保留して良い群として，比較的，重症化の危険性が低いplusdiseaseのないzoneIのstage1とstage2ROP，および，zoneIIのstage3ROPをあげ，これらは従来のthresholdでの治療であっても予後不良となる割合は5％以下であるとしている19）．ETROPにおける早期治療群の重症瘢痕率は9.1％であるが，わが国における未熟性の高い児を管理する施設の治療成績をみると同割合は5％以下である17,21～23）．コントロールされた多施設研究と施設単位の成績を同列に扱うことはできないが，少なくともETROPの成績は治療時期の早期化のみで未熟児網膜症が克服できないことを示しているといえる．おわりに現在，医療環境，レベルの地域間および施設間格差が深刻な問題となっているが，周産期医療や眼科医の未熟表2cETROPの研究で早期治療を行わなかった例の予後Low-riskprethreshold（n＝292）Conventionallymanagedhigh-riskprethreshold（n＝372）6カ月での評価Thresholdに至らなかった例Thresholdに至った例Thresholdに至らなかった例Thresholdに至った例予後良好24544136205重症瘢痕を形成12427（文献23より）———————————————————————-Page6440あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（8）studies.BrJOphthalmol86：1122-1126,200217）野村耕治：最近の網膜症の発症および治療状況．臨眼63：130-136,200918）HardyRJ,PalmerEA,DobsonVetal：Riskanalysisofprethresholdretinopathyofprematurity.ArchOphthalmol121：1697-1701,200319）EarlyTreatmentforRetinopathyofPrematurityCoopera-tiveGroup：Revisedindicationforthetreatmentofretin-opathyofprematurity：ResultoftheEarlyTreatmentforRetinopathyofPrematurityRandomizedTrial.ArchOph-thalmol121：1684-1696,200320）EarlyTreatmentforRetinopathyofPrematurityCoopera-tiveGroup：Theincidenceandcourseofretinopathyofprematurity：FindingsfromtheEarlyTreatmentforRetinopathyofPrematurityStudy.Pediatrics116：15-23,200521）菅波絵理，原徳子，松浦豊明ほか：奈良県立医科大学における未熟児網膜症の検討．臨眼54：427-431,200022）吉村圭子：福岡市立こども病院における極低出生体重児の未熟児網膜症の検討．眼臨98：518-521,200423）平岡美依奈，渡辺とよ子，川上義ほか：超低出生体重児における未熟児網膜症：東京都多施設研究．日眼会誌108：600-608,200410）ChowLC,WrightKW,SolaA：CanchangesinclinicalpracticedecreasetheincidenceofsevereretinopathyofprematurityinverylowbirthweightinfantsPediatrics111：339-345,200311）WrightKW,SamiD,ThompsonLetal：Aphysiologicreducedoxygenprotocoldecreasestheincidenceofthresholdretinopathyofprematurity.TransAmOphthal-molSoc104：78-84,200612）HellstromA,PerruzziC,JuMetal：LowIGF-1sup-pressesVEGF-survivalsignalinginretinalendothelialcells：Directcorrelationwithclinicalretinopathyofpre-maturity.ProcNatlAcadSciUSA98：5804-5808,200113）TinW,MilliganDW,PennefatherPetal：Pulseoximetry,severeretinopathy,andoutcomeatoneyearinbabiesoflessthan28weeksgestation.ArchDisChildFetalNeona-talEd84：106-110,200114）AndersonCG,BenitzWE,MadanA：Retinopathyofpre-maturityandpulseoximetry：anationalsurveyofrecentpractices.JPerinatol24：164-168,200415）伊藤大藏，大庭静子，秋元政博ほか：出生体重1000g以下の未熟児の推移─症例数・死亡率・網膜症状況─．眼臨93：591-595,199916）LarssonE,CarlePetreliusB,CernerudGetal：IncidenceofROPintwoconsecutiveSwedishpopulationbased

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLS多方面にわたって取り上げている．発症の背景には，網膜の未熟性とともに全身状態とその管理が大きく関与しており，われわれ眼科医がNICUの診療を十分に理解しておくことが必要である．ROPの治療においては，光凝固が最も重要であることは依然変わりがない．時宜を得て，十分な光凝固が行われていれば，たとえ網膜離に進行したとしても，その後に行われる治療の予後に非常に良い影響を与える．広角度眼底カメラの導入は，眼底の全体像把握に大きく寄与したが，これに蛍光眼底造影を行うと，重症例の病態をさらによく理解することができる．この設備を持つ施設は少なく，常用することは無理であるが，今回の特集で示された写真を見れば，ROPでは通常とはまったく異なる循環動態が起こっていることが理解できる．網膜離に対する治療は，近年大きく進歩したが，I型/classicROPとII型/AP-ROPでは大きく異なり，前者は比較的緩徐に進行し治療法の選択肢も幾つかあるが，後者は急速に進行するうえに治療法も限られる．最近は，成人の糖尿病網膜症などと同様に，ROPにも血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor）に対する抗体の投与が試みられている．既存の光凝固や硝子体手術に取って代わるまでには至らないであろうが，新たな治療法として期待されている．また，これらの治療には全身麻酔が必未熟児網膜症（ROP）は発達途上の網膜血管が異常増殖する疾患であり，在胎週数が短く出生体重が少ないほど発現頻度や程度が高い．最近，新生児集中治療室（NICU）の管理の進歩によって，出生体重が300400gのような極端に少ない超低出生体重児も救えるようになり，重症例が急増している．ことに，急速に進行する厚生省分類II型/国際分類aggressiveposteriorROP（AP-ROP）の増加は大きな問題である．盲学校の小児失明原因統計でもROPの占める比率が増加して40％に達し，疾患の重篤化を示している．ROPがある程度まで進むと光凝固治療を行い，この段階で治癒できれば予後は比較的良いが，進行して網膜離へ至ればきわめて悪くなり，このギャップは大きい．また，重症化しやすい網膜症では，治療のタイミングがごく短期間に限られる．したがって，進行を予測しつつ，診断・治療を行う必要がある．このような疾患の状況の一方で，ROP診療に関する教育は十分に行われているとは言い難い．最近は，多くの病院でNICUの整備が進みつつあるので，教育が不十分のまま未熟児網膜症の診療を行う機会が増えることは，大きな問題である．いきなり，ROP診療の場に直面して戸惑っている眼科医も多いのではないかと思う．本企画では，現在のROPに関する最新の診療を，（1）433療●序説あたらしい眼科26（4）：433434，2009未熟児網膜症診療最近のえ方Up-to-DatePracticeinRetinopathyofPrematurity東範行＊———————————————————————-Page2434あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（2）て，大きく進歩している．しかし，ROPが今後さらに増加するとともに難治例も多くなることが危惧される．一方で，診療に関わる眼科医が少ないなど，解決すべき課題も多い．このような状況において，本特集がROPの診療を行ううえでの一助となれば幸いである．要になることが多い．全身状態によってはさまざまなリスクを伴うので，ROPの状態だけで治療方針を決めることはできない．新生児科，麻酔科との連携は重要である．ROPの診療は，光凝固治療の基準がEarlyTreat-mentforROPStudyで定められ，網膜離に対しては早期に硝子体手術などが行われるようになっお方法：おとりつけの，また，その宜のない場は直あてごください．メディカル葵出版年間予約購読ご案内眼における現在から未来への情報を提供！あたらしい眼科2009Vol.26月刊／毎月30日発行A4変形判総140頁定価／通常号2,415円（本体2,300円＋税）（送料140円）増刊号6,300円（本体6,000円＋税）（送料204円）年間予約購読料32,382円（増刊１冊含13冊）（本体30,840円＋税）（送料弊社負担）最新情報を，整理された総説として提供！眼科手術2009Vol.22■毎号の構成■季刊／1・4・7・10月発行A4変形判総140頁定価2,520円（本体2,400円＋税）（送料160円）年間予約購読料10,080円（本体9,600円＋税）（4冊）（送料弊社負担）日本眼科手術学会誌【特集】毎号特集テーマと編集者を定め，基本的事項と境界領域についての解説記事を掲載．【原著】眼科の未来を切り開く原著論文を医学・薬学・理学・工学など多方面から募って掲載．【連載】セミナー（写真・コンタクトレンズ・眼内レンズ・屈折矯正手術・緑内障・眼感染アレルギーなど）／新しい治療と検査／眼科医のための先端医療他【その他】トピックス・ニュース他■毎号の構成■【特集】あらゆる眼科手術のそれぞれの時点における最も新しい考え方を総説の形で読者に伝達．【原著】査読に合格した質の高い原著論文を掲載．【その他】トピックス・ニューインストルメント他株式会社〒113－0033東京都文京区本郷2－39－5片岡ビル5F振替00100－5－69315電話（03）3811－0544??：//www.medical-aoi.co.jp