あたらしい眼科

———————————————————————-Page1（137）4190910-1810/09/\100/頁/JCLSあたらしい眼科26（3）：419422，2009cはじめに網膜血管腫には，vonHippleが報告した先天性（vonHip-pel-Lindau病1））と，Shieldsらが報告した片眼性，孤立性，非家族性の後天性のもの2）がある．本疾患は，通常進行が緩除で，比較的予後良好とされているが，合併症として，黄斑上膜や滲出性網膜離が起きると視力低下をきたすことがある35）．今回筆者らは，孤立性の網膜血管腫に黄斑下脈絡膜新生血管を伴い，さらに，滲出性網膜離を合併したため硝子体手術に至った症例を経験したので報告する．I症例患者：30歳，女性．主訴：左眼の視力低下．既往歴，家族歴：特記すべきことなし．現病歴：平成15年8月に約1週間前から左眼の視力低下を自覚し，徐々に悪化するため当院を受診した．初診時所見：視力は右眼1.0（n.c.），左眼0.1（0.3×sph1.0D）で，眼圧は右眼14mmHg，左眼15mmHgであった．両眼とも前眼部，中間透光体は清明であった．左眼眼底には，黄斑部浮腫を認め，耳上側血管は著しい蛇行と拡張を認め，耳上側周辺部に橙赤色に一部白色が混在した1から2乳頭径大の球状の腫瘤が認められた（図1a）．インドシアニングリーン蛍光眼底撮影において，腫瘤は強い過蛍光を示し，血管腫への導入出血管を認めた（図1b）．右眼眼底には異常は認められなかった．経過：頭部computedtomography（CT），magneticreso-nanceimaging（MRI）検査では異常なく，後天性網膜血管腫と診断した．その後，約6カ月間来院されず放置され，再診時には左眼視力0.04（n.c.）まで低下していた．左眼前眼部，中間透光体は異常なく，眼底所見としては，黄斑部には〔別刷請求先〕櫻井寿也：〒550-0024大阪市西区境川1-1-39多根記念眼科病院Reprintrequests：ToshiyaSakurai,M.D.,TaneMemorialEyeHospital,1-1-39Sakaigawa,Nishi-ku,Osaka550-0024,JAPAN網膜血管腫に黄斑下脈絡膜新生血管を伴った1例櫻井寿也前野貴俊木下太賀山田知之田野良太郎福岡佐知子竹中久張國中真野富也多根記念眼科病院ACaseofSubmacularChoroidalNeovasucularizationwithRetinalHemangiomaToshiyaSakurai,TakatoshiMaeno,TaigaKinoshita,TomoyukiYamada,RyotaroTano,SachikoFukuoka,HisashiTakenaka,KokuchuChoandTomiyaManoTaneMemorialEyeHospital後天性網膜血管腫に黄斑下脈絡膜新生血管を伴い，さらに，滲出性網膜離を合併したため硝子体手術に至った症例を経験したので報告する．30歳，女性が後天性網膜血管腫に黄斑下脈絡膜新生血管のために視力障害を生じた．硝子体手術を施行し腫瘍に対し光凝固術を行った．術後合併症もなく，黄斑下脈絡膜新生血管の消退を認め，今回の網膜血管腫に対する硝子体手術は有効な治療法と考えられた．Wereportontheecacyofvitrectomyinaneyewithsubmacularchoroidalneovascularizationandserousretinaldetachmentwithacquiredretinalhemangioma.Thepatient,a30-year-oldfemale,experiencedvisualdistur-bancebecauseofsubmacularchoroidalneovascularizationwithacquiredretinalhemangioma.Sheunderwentvit-rectomyandintraoperativephotocoagulationtreatmentofthetumor.Aftersurgery,thechoroidalneovasculariza-tiondisappeared,withoutcomplications.Vitrectomyisconsideredeectiveforretinalhemangioma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）26（3）：419422,2009〕Keywords：脈絡膜新生血管，硝子体手術，網膜血管腫．choroidalneovasculalization,vitrectomy,retinalhemangioma.———————————————————————-Page2420あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（138）黄斑下に脈絡膜新生血管と考えられる隆起性変化と漿液性黄斑部網膜離を認めた．初診時に認められた網膜血管腫の大きさおよび導入出血管の太さ，蛇行も著明な変化はなかった．さらに下方の網膜は6時方向を中心にほぼ半周にわたり滲出性網膜離を広範囲に認めた．インドシアニングリーン蛍光眼底撮影にて初期より黄斑部に過蛍光を示し，さらに光干渉断層計の所見から，この過蛍光部分の隆起は脈絡膜新生血管と考えた（図2）．網膜血管腫に対し光凝固を開始，条件は色素レーザー黄色（577nm），スポットサイズ200400μm，照射時間0.4秒，パワー200300mWで導入血管と腫瘤に直接凝固を試みるも，最終的には患者の協力が得られず十分な凝固は施行できなかった．その後再診時から8カ月ab図1初診時所見a：初診時眼底写真，b：初診時インドシアニングリーン蛍光眼底撮影（血管腫部分）．acb図2再診時所見a：術前眼底写真，b：術前インドシアニングリーン蛍光眼底撮影，c：術前光干渉断層像．矢印：脈絡膜新生血管．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009421（139）後に眼内からの光凝固を希望され硝子体切除術を施行した．II硝子体手術所見通常の3ポート（20ゲージ）法にてcorevitrectomyを行った．後部硝子体は未離であったのでトリアムシノロンアセトニド（ケナコルトR）を用いて黄斑部より周辺に向かって人工的後部硝子体離を作製した．腫瘤と硝子体の癒着は硝子体カッターではずすことは可能であったが，少量の出血を認めた．周辺部硝子体は可能なかぎり切除した．腫瘤と導入血管に対しては眼内光凝固を用いて直接凝固した．眼内光凝固の条件は波長532nm，照射時間0.2秒，出力300mWにより照射数75発行った．術後視力は次第に回復し，術後6カ月に矯正視力は0.1に改善した．術前黄斑下に認めた，脈絡膜新生血管の退縮に伴い漿液性網膜離も消退した（図3）．III考察先天性の網膜血管腫で全身症状を伴わないものはvonHippel病，小脳などに血管腫を合併しているものはvonHippel-Lindau病とよばれている1）．後天性網膜血管腫は，Shieldsらによって家族歴がなく，片眼性，孤立性で，全身，中枢神経に異常がなく，多くは30歳以降に発症すると報告された2）．今回の症例についても眼底所見からは典型的な血管腫，および著明な流入流出血管の拡張を認めることから，先天性の可能性が非常に高いものの年齢，家族歴，全身中枢神経異常のないことから，完全に先天性と断定することはできない．今回の症例に関しては後天性網膜血管腫の可能性も考えられる．また，発症後5年経過した現時点においても小脳などのhemangioblastomaなども認められない．後天性網膜血管腫に合併する網膜病変としては，硬性白斑，網膜出血，硝子体出血，滲出性網膜離，網膜上膜，胞様黄斑浮腫などがある．これまで合併症に対する硝子体手術の多くは黄斑上膜であり，筆者らの知る限り，黄斑下脈絡膜新生血管を合併した症例の報告はない．脈絡膜新生血管の成因については不明な点も多いが，網膜血管腫などで血管の透過性が亢進していることが推測され，種々のサイトカインなどの細胞増殖を促進する物質が硝子体腔内へ放出されたためと考えられる7）．網膜血管腫の治療法としては現在光凝固が第一選択とされている．比較的予後良好とされる本疾患ではあるが，滲出性網膜離などの合併症を伴って予後不良となる可能性があることから併発症が起こる前に光凝固を開始すべきとの考えもある8）．今回の症例では，滲出性網膜離，黄斑下脈絡膜新生血管を生じ，最終的に硝子体手術に踏み切った．手術所見としては，後部硝子体離を人工的に起こす際にも血管腫からの出血が少量であったが，比較的安全に操作が行われた．また，腫瘤と流入血管を眼内光凝固することで瘢痕化が得られた．術後，黄斑下脈絡膜新生血管は，検眼鏡的に線維化を呈し，黄斑部周辺の漿液性網膜離も消失した．これは，術中の血管腫への光凝固による血管増殖因子などの物質の減少，さらに術中，硝子体可視化の目的で使用したトリアムシノロンアセトニド（ケナコルトR）の血管透過性亢進抑制作用および，抗炎症作用によるものと考えられる9）．網膜血管腫に対する治療は光凝固治療をできるだけ早期に行い，滲出性網膜離などの合併症が出現する前に血管腫の瘢痕形成を行う必要があり，合併症が出現し視力低下した場合には硝子図3術後6カ月所見a：術後6カ月の眼底写真，b：術後6カ月の光干渉断層像．ab———————————————————————-Page4422あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（140）体手術を考慮すべきである．今回，後天性網膜血管腫に合併した黄斑下脈絡膜新生血管に対する治療としては，硝子体手術が効果的ではあったが，今後は，腫瘍などの病的新生血管を伴う疾患の病態には血管内皮細胞増殖因子（vasucularendotherialgrowthfactor：VEGF）が深く関与すること10）からも，抗VEGF剤の使用や腫瘍に集積する特性をもった光感受性物質を用いた光線力学的療法11,12）も選択肢の一つとして期待される．本論文の要旨は第46回日本網膜硝子体学会総会にて発表した．文献1）vonHippelE：UebereinesehrselteneErkrankungderNetzhaut.vonGraefesArchOphthalmol59：93-106,19042）ShieldsJA,DeckerWL,SanbornGEetal：Presumedacquiredretinalhemangioma.Ophthalmology90：1292-1300,19833）ShieldsCL,ShieldsJA,BarretJetal：Vasoproliferativetumorsoftheocularfundus.Classicationandclinicalmanifestationsin103patients.ArchOphthalmol113：615-623,19954）今泉寛子，竹田宗泰，奥芝詩子ほか：硝子体手術を施行した後天性網膜血管腫の3例．眼臨88：1594-1597,19945）筑田真，高橋一則，橋本浩隆ほか：網膜血管腫による網膜・硝子体病変への硝子体手術．日眼会誌49：975-978,19956）飯田知子，南政宏，今村裕ほか：黄斑上膜を伴う網膜血管腫に硝子体手術を施行した1例．眼科手術16：545-548,20037）MachemerR,WilliamsJMSr：Pathogenesisandtherapyoftractionretinaldetachmentinvariousretinalvasculardiseases.AmJOphthalmol105：170-181,19888）戸張幾生：網膜血管腫の診断と治療．眼科MOOK19：104-113,19839）CiullaTA,CriswellMH,DanisRPetal：Intravitrealtri-amcinoloneacetonideinhibitschoroidalneovascuralizationinalaser-treatedratmodel.ArchOphthalmol119：399-404,200110）DvorakHF,BrownLF,DetmarMetal：Vascularperme-abilityfactor/vascularendotherialgrowthfactor,micro-vascularhyperpermeability,andangiogenesis.AmJPathol146：1029-1039,199511）尾花明，郷渡有子，生馬匡代：乳頭上血管腫に対して光線力学療法を行ったvonHippel-Lindau病の1例．日眼会108：226-232,200412）AtebaraNH：Retinalcapillaryhemangiomatreatedwithvertepornphotodynamictherapy.AmJOphthalmol134：788-790,2002＊＊＊

———————————————————————-Page1（131）4130910-1810/09/\100/頁/JCLSあたらしい眼科26（3）：413417，2009cはじめに網膜色素変性症（RP）に伴う黄斑病変として，黄斑円孔や黄斑前膜，黄斑浮腫が報告1）されている．今回筆者らは，1年以上持続した薬物治療に抵抗するRPに伴う胞様黄斑浮腫（CME）に対して硝子体手術を行い，術後改善が認められた1例を経験したので報告する．I症例患者：47歳，男性．現病歴：3年前からの夜盲，視力低下を主訴に，2005年8月10日，近医を受診した．硝子体中に軽度の炎症細胞および黄斑浮腫を認め，後部ぶどう膜炎の疑いで，当院紹介とな〔別刷請求先〕田内慎吾：〒060-8604札幌市中央区北11西13市立札幌病院眼科Reprintrequests：ShingoTauchi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,SapporoCityGeneralHospital,West13,North11,Chuo-ku,Sapporo-shi,Hokkaido060-8604,JAPAN網膜色素変性症に伴う胞様黄斑浮腫に対して硝子体手術が有効と思われた1例田内慎吾木下貴正竹田宗泰市立札幌病院眼科ACaseinwhichVitrectomySeemedtobeEectiveforCystoidMacularEdemaAssociatedwithRetinitisPigmentosaShingoTauchi，TakamasaKinoshitaandMuneyasuTakedaDepartmentofOphthalmology，SapporoCityGeneralHospital目的：網膜色素変性症（RP）に伴う胞様黄斑浮腫（CME）に対して，硝子体手術が有効と思われた1例を経験したので報告する．症例：47歳，男性．3年前からの夜盲，視力低下を主訴に，2005年8月10日，近医を受診した．硝子体に軽度の炎症細胞および黄斑浮腫を認め，後部ぶどう膜炎の疑いで，当院紹介となった．初診時視力は右眼（0.8），左眼（0.9）であった．眼底は網膜動脈狭細化，色素沈着を伴う網膜変性があり，網膜電図（ERG）は消失型で典型的なRPを認めた．黄斑部に高度のCMEを伴っていた．炭酸脱水酵素阻害薬（アセタゾラミド）の投与を行い，一時的に改善傾向があるものの再燃と視力低下をくり返した．術前視力は右眼（0.8）（2007年8月8日）で，同年9月10日，右眼硝子体手術を施行した．術後，CMEは改善し，2008年4月15日，矯正視力は右眼（0.9）となった．結論：薬物治療に抵抗するRPに伴うCMEに対する硝子体手術は有効である可能性がある．Wereportacaseinwhichvitrectomyseemedtobeeectiveforcystoidmacularedema（CME）associatedwithretinitispigmentosa（RP）.Thepatient,a47-year-oldmale,hadacheckupfromalocaldoctoronAugust10,2005,withchiefcomplaintofnightblindnessanddecreasedvisualacuityofthreeyears’duration.Mildinammatoryvitreouscellsandmacularedemawereseen.Becauseofsuspectedposterioruveitis,hewasreferredtoourdepartment.Atinitialexamination,hisvisualacuitywas（0.8）righteyeand（0.9）lefteye.Thefundusshowedretinalarterynarrowingandretinaldegenerationwithpigmentation.Asfortheelectroretinogram（ERG）,itsatnessreectedtypicalRP.ExtensiveCMEwasalsonotedinthemaculararea.Weadministeredcarbonicanhydraseinhibitor（acetazolamide）fortheCME,butitshowedonlytemporaryimprovement,followedbyrecur-renceandvisualloss.OnApril8,2007,visualacuitywas（0.8）righteye；weperformedvitrectomyonSeptember10.CMEdecreasedpostoperatively；correctedvisualacuityhadimprovedto（0.9）righteyeonApril15,2008.Vit-rectomymaybeeectiveforCMEwithpharmacotherapy-resistantRP.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）26（3）：413417,2009〕Keywords：網膜色素変性症，胞様黄斑浮腫，硝子体手術．retinitispigmentosa，cystoidmacularedema,vitrectomy.———————————————————————-Page2414あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（132）った．既往歴：高血圧症で内服中．家族歴：母親に夜盲（＋）．初診時所見（2005年8月23日）：視力は，右眼0.6（0.8×0.75D），左眼0.7（0.9×0.75D）．眼圧は，右眼12mmHg，左眼13mmHg．細隙灯顕微鏡では，前眼部：角膜，前房は異常なし．中間透光体：初発白内障（両眼），硝子体cell＋（右眼2＋，左眼1＋）．眼底：両眼底で網膜動脈の狭細化，アーケード外の網膜の変性を認めた．視神経萎縮は認めなかった．両眼にCMEと思われる所見を認めた．フルオレセイン蛍光造影（FA）（2005年9月2日）：右眼のFA早期像（図1）で，周辺部には点状の色素沈着が散在していた．Vasculararcade付近から赤道部にかけて，網膜色素上皮の萎縮によるびまん性顆粒状の過蛍光（windowdefect）があり，左眼も同様の所見を呈していた．FA後期像（図2）では，両眼のCMEと思われる蛍光貯留および乳頭部に蛍光漏出を認めた．GP（Goldmann視野計測）（2005年8月26日）：両眼に地図状の暗点を認めた．フラッシュERG（網膜電図）（2005年8月26日）：a波，b波の振幅低下（消失型）を認めた．光干渉断層計（OCT）（2005年9月2日）：両眼の中心窩網膜の肥厚および内部に胞様変化を認めた．以上の所見より，RPおよびそれに伴うCMEと診断した．治療の経過：図3に示すように，2006年7月11日より，アセタゾラミド750mg/日（3×n）およびアスパラKR3T/日（3×n）の内服を開始した．9月13日，両眼の矯正視力1.0まで改善し，アセタゾラミドを休薬した．1カ月後，両眼の視力低下を認めたため，内服を再開した．再開後の視力は改善傾向で，アセタゾラミドの長期投与による全身性の副作用も懸念されたため，翌年2月28日，再び休薬とした．OCTの推移（図4）では，アセタゾラミド休薬後，両眼のCMEの悪化を認めた．内服再開後，CMEは左眼では軽減したが，右眼ではわずかな軽減にとどまった．経過のなかで，OCT上，両眼ともに後部硝子体膜は後極部網膜に広範囲で接着しており，膜の肥厚や黄斑にかかる牽引は認められなかった．図5に示すように，2月28日のアセタゾラミド休薬後，再び両眼の視力低下を認め，中心窩網膜は肥厚した．4月アセタゾラミド750mg/日数視力右眼OCT左眼OCT左眼右眼1.41.210.80.60.40.22006年7/118/99/13①④②⑤③⑥10/1812/202/282007年図3治療の経過（1）OCT欄の①⑥の数字は図4のOCT像に対応．図1フルオレセイン蛍光造影（右眼早期，2005年9月2日）周辺部に点状の色素沈着の散在を認めた．また，網膜色素上皮の萎縮による過蛍光（windowdefect）を認めた．右眼（12分53）左眼（13分43）図2フルオレセイン蛍光造影（後期，2005年9月2日）両側のCMEと思われる蛍光の貯留を認めた．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009415（133）13日に内服再開後，6月15日時点で両眼ともに視力は改善し，中心窩網膜厚も改善した．しかし，右眼ではわずかな改善にとどまり，8月8日の時点でCMEが持続していたため，患者への十分な説明と同意を得て，9月10日，右眼のみ硝子体手術を行った．手術の概要：アルコン社の23ゲージシステムを用いた．トリアムシノロンを使用して後部硝子体離（PVD）を作製し，内境界膜（ILM）は離しなかった．水晶体は温存した．術中，特に合併症はなかった．術後の経過：図5にみるように右眼硝子体手術後，OCTで中心窩網膜厚は244.2297.9μmと改善し，視力は，2008年4月15日現在，0.9を保っている．これに対して，左眼はアセタゾラミド休薬後，中心窩網膜の肥厚が449.3527.4μmと持続し，視力も（0.4）（0.7）と低下傾向である．2008年1月11日のOCT（図6）上，右眼のCMEは軽減し，左眼はCMEが持続している．現在まで手術を行っていない左眼に対し，硝子体手術を施行した右眼のみ，視力およびCMEの改善を認めた．II考按RPでCMEが生じるメカニズムとして，網膜色素上皮のポンプ作用の障害2），抗網膜抗体による自己免疫反応による炎症3），硝子体による黄斑の機械的牽引4），などが報告されているが，まだ不明なところが多い5）．RPにおけるCMEの発生率は1020％という報告6,7）もある．本症例では，術前のOCT上，硝子体による黄斑の牽引は確認されなかった．RPに伴うCMEに対する治療は，薬物治療として，ステロイドや炭酸脱水酵素阻害薬の内服，眼内局所投与が報告8,9）①③②⑤④⑥悪化悪化軽減わずかに軽減図4OCTの推移①→②：CME悪化，②→③：CMEわずかに軽減，④→⑤：CME悪化，⑤→⑥：CME軽減．経過のなかで，OCT上，両眼ともに硝子体による黄斑の牽引は認められなかった．1.41.210.80.60.40.27006005004003002001000中心窩網膜厚小数視力右眼OCT⑦9/10，右眼硝子体手術施行アセタゾラミド750mg/日視力1.41.210.80.60.40.26005004003002001000（μm）2/282007年2008年4/136/158/810/411/1512/271/114/15中心窩網膜厚小数視力左眼OCT⑧視力図5治療の経過（2）図中の⑦，⑧の数字は図6のOCT像に対応．———————————————————————-Page4416あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（134）されている．海外では，アバスチンRを硝子体腔に投与したという報告10）もある．今回筆者らは，CMEに対してアセタゾラミドを3度にわたり750mg/日（3×n）使用し，一時的に効果を認めたが，休薬により再燃をくり返した．このため，右眼のみ硝子体手術を実施した．RPに伴うCMEに対する薬物治療については，投与間隔および効果の持続，長期投与による副作用などの問題点が残されている．RPに伴うCMEに対して硝子体手術を行った最近の報告では，国内では，玉井らが，術後2カ月でCMEが再発したと報告4）している．海外では，Garciaらが，術後観察期間1年で，12例中10例（83.3％）で視力，CMEが改善したと報告11）している．今回筆者らは，薬物治療に抵抗するRPに伴うCMEに対して硝子体手術を施行し，術後の経過は良好であった．このような病態に対して，症例によっては硝子体手術は有効である可能性があり，薬物治療に抵抗し，中心窩網膜厚や視力が進行性に悪化する症例には試みても良い治療と考えられる．しかし，今回は1例のみの経験であり，引き続き慎重な経過観察をしていく予定である．本論文の要旨は，第46回北日本眼科学会（ポスター講演）にて報告した．文献1）高橋政代：網膜色素変性の黄斑病変．眼科44：65-70,20022）NewsomeDA：Retinaluoresceinleakageinretinitispig-mentosa.AmJOphthalmol101：354-360,19863）HeckenlivelyJR,JordanBL,AptsiauriN：Associationofantiretinalantibodiesandcystoidmacularedemainpatientswithretinitispigmentosa.AmJOphthalmol127：565-573,19994）玉井洋，和田裕子，阿部俊明ほか：網膜色素変性に伴う胞様黄斑浮腫と硝子体手術．臨眼56：1443-1446,20025）高橋牧，岸章治：胞様黄斑浮腫をきたす疾患．眼科50：721-727,20086）FetkenhourCL,ChoromokosE,WeinsteinJetal：Cystoidmacularedemainretinitispigmentosa.TransSectOph-thalmolAmAcadOphthalmolOtolaryngol83：515-521,19777）FishmanGA,MaggianoJM,FishmanM：Foveallesionsseeninretinitispigmentosa.ArchOphthalmol95：1993-1996,1977⑦右眼左眼⑧図6術後のOCT（2008年1月11日）硝子体手術を施行した右眼にCMEの改善が認められた．———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009417（135）8）KimJE：Intravitrealtriamcinoloneacetonidefortreat-mentofcystoidmacularedemaassociatedwithretinitispigmentosa.Retina26：1094-1096,20069）ScorolliL,MoraraM,MeduriAetal：Treatmentofcys-toidmacularedemainretinitispigmentosawithintravit-realtriamcinolone.ArchOphthalmol125：759-764,200710）MeloGB,FarahME,AggioFB：Intravitrealinjectionofbevacizumabforcystoidmacularedemainretinitispig-mentosa.ActaOphthalmolScand85：461-463,200711）Garcia-ArumiJ,MartinezV,SararolsLetal：Vitreoreti-nalsurgeryforcystoidmacularedemaassociatedwithretinitispigmentosa.Ophthalmology110：1164-1169,2003＊＊＊

———————————————————————-Page1（123）4050910-1810/09/\100/頁/JCLSあたらしい眼科26（3）：405412，2009cはじめに現在，緑内障の薬物治療においては，b遮断薬やプロスタグランジン（prostaglandin：PG）関連薬が第一選択薬として用いられているが，単剤では十分な眼圧下降が得られず，多剤併用を要する症例も少なくない．また，長期にわたる治療では副作用などの問題で薬剤の変更を余儀なくされる場合もある．そのため，緑内障治療には複数の作用機序の異なる治療薬から患者の状態に応じて選択できることが望ましい．デタントールR0.01％点眼液（以下，「本剤」と略す）は参天製薬株式会社が開発し，2001年9月に発売した緑内障・高眼圧症治療点眼薬である．本剤は，ブナゾシン塩酸塩を有効成分とし，選択的交感神経a1受容体遮断作用を有する唯〔別刷請求先〕樋口直子：〒533-8651大阪市東淀川区下新庄3-9-19参天製薬株式会社市販後調査グループReprintrequests：NaokoHiguchi,PMSGroup,SantenPharmaceuticalCo.,Ltd.,3-9-19Shimoshinjo,Higashiyodogawa-ku,Osaka533-8651,JAPANブナゾシン塩酸塩点眼液（デタントールR0.01％点眼液）使用成績調査における安全性および有効性の検討樋口直子＊1宮本悦代＊1神田佳子＊1岡本紳二＊1橋本公子＊1國廣英一＊1石田智恵美＊2柳井知子＊2福本充＊2＊1参天製薬株式会社市販後調査グループ＊2参天製薬株式会社安全性管理室SafetyandEcacyofBunazosinHydrochlorideOphthalmicSolution（DetantolR0.01％OphthalmicSolution）inaPost-marketingObservationalStudyNaokoHiguchi1）,EtsuyoMiyamoto1）,YoshikoKanda1）,ShinjiOkamoto1）,MasakoHashimoto1）,EiichiKunihiro1）,ChiemiIshida2）,TomokoYanai2）andMitsuruFukumoto2）1）PMSGroup,SantenPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）Drug&DeviceSafetyInformationManagementOce,SantenPharmaceuticalCo.,Ltd.ブナゾシン塩酸塩点眼液（デタントールR0.01％点眼液）の市販後の使用実態下における安全性および有効性を検討するため，ブナゾシン塩酸塩点眼液が新たに投与された緑内障および高眼圧症患者を対象とし，中央登録方式による前向きな使用成績調査を実施した．852施設より6,740例を収集した．副作用発現症例率は4.11％（254/6,178）で，おもな副作用は眼充血（結膜充血を含む）107件などの眼障害が233例（3.77％）279件であった．眼圧は，平均観察期間76.5日で，投与開始時19.2±5.8mmHgに対して2.7±5.0mmHgの有意な下降を示した（p＜0.001）．ブナゾシン塩酸塩点眼液は市販後の使用実態下においてもその安全性および有効性が確認され，緑内障および高眼圧症治療の第二選択薬として有用な薬剤であると考えられた．Toclarifythesafetyandecacyofbunazosinhydrochlorideophthalmicsolution（DetantolR0.01％ophthalmicsolution）inareal-worldsetting,weprospectivelyperformedthispost-marketingobservationalstudyonpatientswithglaucomaorocularhypertensionwhowereadministeredbunazosinhydrochlorideforthersttime.Atotalof6,740caseswerecollectedfrom852medicalinstitutions.Theincidenceofadversedrugreactions（ADR）was4.11％（254/6,178）.AstomajorADR,279eyedisorderswerenotedin233patients（3.77％）includedhyperaemia（1.73％）.Meanintraocularpressurewassignicantlydecreasedby2.7±5.0mmHgatamean76.5daysafteradminis-tration,ascomparedto19.2±5.8mmHgbeforeadministration（p＜0.001）.Thisstudyshowsbunazosinhydrochlo-rideophthalmicsolutiontobesafeandeectiveasasecond-linedrugforthetreatmentofglaucomaorocularhypertension,inareal-worldsetting.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）26（3）：405412,2009〕Keywords：ブナゾシン塩酸塩点眼液，使用成績調査，安全性，有効性．bunazosinhydrochlorideophthalmicsolution,post-marketingobservationalstudy,safety,ecacy.———————————————————————-Page2406あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（124）一の緑内障治療薬で，ブドウ膜強膜流出路からの房水流出を促進することで眼圧を下降させる13）．本剤は他の緑内障治療薬で効果不十分な場合，または副作用などにより他の緑内障治療薬の使用が継続できない場合に使用される第二選択薬であり，おもに併用あるいは他の緑内障治療薬から切り替えて使用されるが，このような使用状況における開発時のデータは限られている4,5）．今回，承認後6年間の再審査期間中に，本剤の市販後の使用実態下における安全性および有効性に関する情報収集を目的とした使用成績調査を実施した．その結果を基に，使用状況による影響も含め，本剤の安全性および有効性につき検討したので報告する．I対象および方法1.調査方法本調査は「医薬品の市販後調査の基準に関する省令（GPMSP）」および「医療用医薬品の使用成績調査等の実施方法に関するガイドライン」に従い，目標症例数を6,000例，調査期間を2001年9月2004年8月で実施した．調査対象は，本調査の契約を締結した医療機関にて本剤が新たに投与された症例とし，中央登録方式にて実施した．すなわち，医療機関との契約締結日以降，本剤を投与開始した症例について投与開始から2週間以内に症例登録し，登録症例について標準4週間の観察期間終了後，調査票に記入することとした．調査項目は，患者背景，緑内障治療歴，本剤の投与状況，併用薬剤，眼圧などの臨床経過，有害事象とした．2.安全性の検討本剤の投与中または投与後に発現した医学的に好ましくないすべての事象を有害事象とし，有害事象のうち本剤との因果関係が否定できないものを副作用とした．収集症例のうち，登録の不備および初診以降来院がなく有害事象の有無を確認できなかった症例を除いた集団を安全性解析対象とし，副作用の種類，重篤度，発現率などを検討した．また，安全性に影響を及ぼす要因を探索するため，要因別の副作用発現率を検討した．さらに，本剤と併用される可能性の高いb遮断点眼薬やPG関連点眼薬では角膜障害の副作用が知られているため68），角膜障害の発現状況について検討した．なお，副作用用語はMedDRA/J（MedicalDictionaryforReg-ulatoryActivities/Japaneseedition：ICH国際医薬用語集日本語版）のVer.8.1を用いて集計した．3.有効性の検討有効性の指標には眼圧変化値（最終観察時眼圧値投与開始時眼圧値）を用いた．安全性解析対象症例のうち，効能・効果外使用および眼圧変化値評価不能症例を除いた集団を有効性解析対象とし，眼圧の推移を検討した．有効性評価対象眼は，本剤投与眼のうち，投与開始時眼圧値の高いほうの眼を，同じ場合には右眼とした．有効性に影響を及ぼす要因を探索するため，要因別，使用状況別の眼圧の推移を検討した．なお，眼圧および眼圧下降度は平均±標準偏差mmHgで示した．4.統計解析手法要因別の副作用発現率の検討にはc2検定を，眼圧の推移には対応のあるt検定を使用し，また，投与開始時眼圧値と眼圧変化値との関連性を検討するため，ピアソン（Pearson）の積率相関係数と回帰係数を求めた．有意水準は両側5％とした．II結果1.症例構成（図1）852施設より6,740例の調査票を収集した．このうち，登録の不備および初診以降来院なしの症例562例を除く6,178例を安全性解析対象症例とした．また，安全性解析対象症例より効能・効果外使用および眼圧変化値評価不能の症例727例を除いた5,451例を有効性解析対象症例とした．2.安全性a.副作用発現状況（表1）安全性解析対象症例6,178例における副作用発現率は4.11％（254/6,178）で，承認時までの臨床試験における副作用発現率3.30％（17/515）と比較して有意差は認められなかった（p＝0.435，c2検定）．おもな副作用の種類は，眼障害233例（3.77％）279件で，内訳は，眼充血（結膜充血を含む）107件，眼刺激および霧視が各16件，角膜炎15件，角膜びらんおよび眼の異物感が各14件，眼そう痒症および眼瞼炎が各12件，眼痛および点状角膜炎が各10件などであった．重篤な副作用は脳梗塞1件であった．本症例は85歳，女性で，本剤投与開始後1カ月以内に脳梗塞を発症し，本剤投与継続中に軽快した．b.要因別副作用発現状況（表2）検討した要因のうち，性別，年齢別，医薬品副作用歴有無別，緑内障薬物治療歴有無別および本剤1日平均投与回数別安全性解析対象除外症例562例安全性解析対象症例6,178例有効性解析対象除外症例727例有効性解析対象症例5,451例調査票収集症例6,740例図1症例構成———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009407（125）の副作用発現率に有意差が認められた．性別では女性，年齢別では65歳未満の非高齢者，医薬品副作用歴有無別では副作用歴「有」，緑内障薬物治療歴有無別では治療歴「有」で副作用発現率が高かったが，要因ごとの層別における副作用の種類に差は認められなかった．本剤1日平均投与回数別では，1日2回投与の症例が99.2％（6,129/6,178）を占めていたが，1日2回未満の副作用発現率が最も高く，投与回数の多い層で副作用が多いわけではなかった．緑内障治療点眼薬の併用が安全性に及ぼす影響を検討したところ，併用の有無で副作用発現率に有意差は認められず，表1副作用発現状況一覧表承認時迄の状況使用成績調査計安全性解析対象症例数5156,1786,693副作用発現症例数17254271副作用発現件数27308335副作用発現症例率3.30％4.11％4.05％副作用の種類承認時迄の状況使用成績調査計副作用種類別発現症例（件数）率（％）精神障害1（0.02）1（0.01）不眠症1（0.02）1（0.01）神経系障害2（0.39）11（0.18）13（0.19）異臭感頭痛頭皮異常感覚脳梗塞浮動性めまい2（0.39）1（0.02）7（0.11）1（0.02）1（0.02）1（0.02）1（0.01）9（0.13）1（0.01）1（0.01）1（0.01）眼障害16（3.11）233（3.77）249（3.72）アレルギー性眼瞼炎アレルギー性結膜炎ブドウ膜炎角膜びらん角膜炎角膜障害角膜上皮欠損角膜浸潤乾性角結膜炎眼そう痒症眼の異物感眼の違和感眼の乾燥感眼圧迫感眼乾燥眼刺激眼充血（結膜充血を含む）眼精疲労眼痛眼部不快感眼瞼そう痒症眼瞼炎眼瞼下垂眼瞼紅斑眼瞼湿疹眼瞼皮膚炎1（0.19）1（0.19）1（0.19）4（0.78）4（0.73）11（2.14）1（0.19）1（0.02）5（0.08）1（0.02）14（0.23）15（0.24）2（0.03）2（0.03）1（0.02）1（0.02）12（0.19）14（0.23）3（0.05）3（0.05）1（0.02）1（0.02）16（0.26）107（1.78）1（0.02）10（0.16）1（0.02）2（0.03）12（0.19）2（0.03）1（0.02）1（0.02）8（0.13）1（0.01）6（0.09）1（0.01）14（0.21）16（0.24）2（0.03）2（0.03）1（0.01）1（0.01）13（0.19）18（0.27）3（0.04）3（0.04）1（0.01）1（0.01）20（0.30）118（1.76）2（0.03）10（0.15）1（0.01）2（0.03）12（0.18）2（0.03）1（0.01）1（0.01）8（0.12）副作用の種類承認時迄の状況使用成績調査計副作用種類別発現症例（件数）率（％）眼障害（つづき）眼瞼浮腫強膜炎結膜炎結膜出血結膜乳頭状増殖結膜浮腫結膜濾胞点状角膜炎虹彩毛様体炎霧視網膜静脈閉塞流涙増加涙液分泌低下1（0.19）1（0.19）2（0.03）1（0.02）1（0.02）2（0.03）1（0.02）1（0.02）1（0.02）10（0.16）2（0.03）16（0.26）1（0.02）3（0.05）1（0.02）2（0.03）1（0.01）1（0.01）2（0.03）1（0.01）1（0.01）2（0.03）10（0.15）2（0.03）17（0.25）1（0.01）3（0.04）1（0.01）心臓障害4（0.06）4（0.06）動悸4（0.06）4（0.06）血管障害2（0.03）2（0.03）高血圧潮紅1（0.02）1（0.02）1（0.01）1（0.01）呼吸器，胸郭および縦隔障害1（0.02）1（0.01）喘息1（0.02）1（0.01）胃腸障害2（0.03）2（0.03）悪心2（0.03）2（0.03）全身障害および投与局所様態2（0.03）2（0.03）気分不良浮遊感1（0.02）1（0.02）1（0.01）1（0.01）臨床検査6（0.10）6（0.09）眼圧上昇血圧上昇血圧低下4（0.06）1（0.02）1（0.02）4（0.06）1（0.01）1（0.01）———————————————————————-Page4408あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（126）発現率を高めるような種類の併用薬もなかった．また，併用薬剤数別の検討で発現率に有意差が認められたが，薬剤数が多いほど発現率が高いという傾向はなかった．c.角膜障害発現状況（表3）角膜障害の発現率は0.71％（44/6,178）であった．内訳は，角膜炎15件，角膜びらん14件，点状角膜炎10件などで，重篤なものはなかった．緑内障治療点眼薬の併用が角膜障害表2要因別副作用発現状況一覧表要因症例数副作用発現症例数副作用発現症例率（％）検定安全性解析対象症例6,1782544.11性男性女性2,6023,576831713.194.78p＝0.002年齢平均：67.7歳65歳未満65歳以上2,0314,147991554.873.74p＝0.041使用理由緑内障高眼圧症その他複数疾患5,461634127122724034.163.7904.23p＝0.869合併症無有不明・未記載1,5124,5181485619353.704.273.38p＝0.375医薬品副作用歴無有不明・未記載4,87791238916367243.347.356.17p＜0.001緑内障薬物治療歴無有不明・未記載1,5864,555374620712.904.542.70p＝0.006本剤1日平均投与回数平均：2.0回2回未満2回2回超256,129244250016.004.080p＝0.007緑内障治療併用点眼薬無有不明・未記載1,9974,181378217214.114.112.70p＝1.000薬剤種類プロスタグランジン関連点眼薬無有3,2992,8791231313.734.55p＝0.119b遮断点眼薬無有4,0012,177188664.703.03p＝0.002ab遮断点眼薬無有5,787391242124.183.07p＝0.347交感神経作動点眼薬無有6,1255325134.105.66p＝0.824副交感神経作動点眼薬無有6,04613224954.123.79p＝1.000炭酸脱水酵素阻害点眼薬無有5,532646237174.282.63p＝0.058薬剤数無1剤2剤3剤4剤5剤1,9972,5111,24838536182118467014.114.703.691.820100p＜0.001検定手法：c2検定（不明・未記載を除く）．———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009409（127）発現に及ぼす影響を検討したところ，併用の有無および併用薬剤数別で発現率に有意差は認められず，発現率を高めるような種類の併用薬もなかった．3.有効性a.眼圧の推移有効性解析対象症例5,451例における眼圧変化値は2.7±5.0mmHgで，投与開始時の19.2±5.8mmHgから最終観察時（平均観察期間76.5日）の16.5±5.0mmHgへ有意な下降を示した（p＜0.001）．また，投与開始時眼圧値と眼圧変化値には相関が認められ（r2＝0.340，p＜0.001，y＝0.494x＋6.802），投与開始時眼圧値が高いほど眼圧変化値は大きかった（図2）．b.要因別使用状況別の眼圧の推移（表4）性別，使用理由別，投与開始時眼圧値別，緑内障薬物治療歴有無別でそれぞれ眼圧の推移を検討した．眼圧変化値は，各要因とも投与開始時眼圧値に相応した差は認められるものの，いずれの層も有意な下降を示した．使用状況別として，他の緑内障治療薬から切り替えて本剤を使用した場合，すでに使用されている緑内障治療薬に本剤を追加投与した場合，および少なくとも最終観察時に他の緑内障治療薬を併用していた場合についてそれぞれ検討した．他剤から切り替えて本剤を使用した症例は14.0％（763/5,451）であり，前治療薬の種類は，PG関連点眼薬（切り替え症例の45.5％），b遮断点眼薬（38.8％）が多かった．眼圧変化値は，切り替え例全体で1.0±4.9mmHg，前治療薬の種類別で0.92.8mmHgで，いずれも有意な下降を示した．他剤への追加併用で本剤を使用した症例は44.1％（2,404/5,451）であり，被併用薬剤の種類は，PG関連点眼薬（追加併用症例の67.5％），b遮断点眼薬（53.2％）が多かった．眼圧変化値は，追加併用症例全体で2.7±4.0mmHg，被併用20－15－10－505100510152025303540投与開始時眼圧値（mmHg）眼圧変化値（mmHg）r＝－0.583y＝－0.494x＋6.802r2＝0.340p＜0.001図2投与開始時眼圧値と眼圧変化値の散布図表3角膜障害発現状況要因症例数角膜障害発現検定症例数症例率（％）安全性解析対象症例6,178440.71併用薬剤数無1剤2剤3剤4剤5剤1,9972,5111,2483853611316132000.650.641.040.5200p＝0.748併用薬剤種類プロスタグランジン関連点眼薬無有3,2992,87918260.550.90p＝0.130b遮断点眼薬無有4,0012,17731130.770.60p＝0.525ab遮断点眼薬無有5,7873914130.710.77p＝1.000交感神経作動点眼薬無有6,125534310.701.89p＝0.841副交感神経作動点眼薬無有6,0461324400.730p＝0.645炭酸脱水酵素阻害点眼薬無有5,5326464040.720.62p＝0.960検定手法：c2検定．———————————————————————-Page6410あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（128）薬剤の種類別で2.53.5mmHgと，いずれも有意な下降を示した．他の緑内障治療薬を最終観察時に併用していた症例は67.4％（3,675/5,451）であった．内訳は，1剤併用2,252例（併用症例の61.3％），2剤併用1,095例（29.8％），3剤併用299例（8.1％）で，4剤以上の併用も29例あった．投与開始時眼圧値は，併用症例が19.8±6.0mmHg，非併用症例（本剤単剤治療症例）が18.0±5.3mmHgと併用症例のほうが高く，また，併用薬剤数が多いほど高かった．投与開始時眼圧値に相応した眼圧変化値の差は認められたものの，併用薬の有無あるいは併用薬剤数にかかわらず眼圧は有意な下降を示した．III考按現在，臨床に供されているおもな緑内障治療薬の種類には，房水産生抑制作用を有するb遮断薬，炭酸脱水酵素阻害薬（carbonicanhydraseinhibitor：CAI），房水流出促進作用を有するPG関連薬，房水産生抑制と房水流出促進作用を併せもつab遮断薬があり，a1遮断薬である本剤は房水流出促進系の薬剤に分類される．このうち，緑内障治療の第一選択薬はb遮断薬，PG関連薬およびab遮断薬であり，CAIおよびa1遮断薬は第二選択薬に位置付けられる．第二選択薬の多くは緑内障治療の2剤目，3剤目として使われるため，他剤併用時の安全性および有効性の検討が必要だが，表4要因別使用状況別の眼圧推移要因症例数眼圧値眼圧変化値（mmHg）検定投与開始時（mmHg）最終観察時（mmHg）有効性解析対象症例5,45119.2±5.816.5±5.02.7±5.0p＜0.001性男性女性2,3063,14520.0±6.418.7±5.417.0±5.316.2±4.82.9±5.52.5±4.5p＜0.001p＜0.001使用理由緑内障高眼圧症4,84660518.8±5.922.6±4.016.2±5.118.8±3.72.6±5.03.8±4.7p＜0.001p＜0.001投与開始時眼圧値15mmHg未満15mmHg以上20mmHg未満20mmHg以上25mmHg未満25mmHg以上1,1001,8861,73872712.3±1.717.0±1.421.7±1.429.4±6.212.0±2.715.4±3.018.6±3.821.1±7.20.3±2.41.6±2.93.1±3.78.2±8.8p＜0.001p＜0.001p＜0.001p＜0.001緑内障薬物治療歴無有不明・未記載1,3904,0342720.0±7.018.9±5.319.2±9.115.8±4.516.8±5.115.0±4.34.2±6.02.2±4.44.2±7.3p＜0.001p＜0.001p＝0.006他剤からの切替無有4,68876319.5±5.917.5±5.316.5±4.916.4±5.53.0±4.91.0±4.9p＜0.001p＜0.001前治療薬種類（重複集計）プロスタグランジン関連点眼薬b遮断点眼薬ab遮断点眼薬炭酸脱水酵素阻害点眼薬3472961354517.2±5.417.7±5.117.5±5.419.6±6.316.3±4.916.4±5.716.1±4.916.8±6.40.9±4.91.3±5.11.4±4.22.8±8.1p＜0.001p＜0.001p＜0.001p＝0.027他剤への追加併用無有3,0472,40419.1±6.319.3±5.216.4±5.116.6±4.92.7±5.62.7±4.0p＜0.001p＜0.001被併用薬剤種類（重複集計）プロスタグランジン関連点眼薬b遮断点眼薬ab遮断点眼薬炭酸脱水酵素阻害点眼薬1,6221,27823132219.3±5.119.8±5.219.0±4.821.8±6.816.6±4.817.1±5.116.5±4.618.3±6.22.7±4.12.7±4.22.5±3.53.5±5.2p＜0.001p＜0.001p＜0.001p＜0.001緑内障治療併用点眼薬無有1,7763,67518.0±5.319.8±6.015.8±4.716.9±5.12.2±4.32.9±5.2p＜0.001p＜0.001薬剤数1剤2剤3剤4剤5剤2,2521,09529928119.0±5.320.6±6.622.4±7.024.5±5.147.016.2±4.517.8±5.718.3±5.919.4±7.120.02.8±4.62.9±5.94.1±6.25.1±8.727.0p＜0.001p＜0.001p＜0.001p＝0.004平均±標準偏差．検定手法：対応のあるt検定（投与開始時との比較）．———————————————————————-Page7あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009411開発時に把握できる事項は限られる．したがって，市販後の使用実態下において，種々の使用状況における安全性および有効性を検討し，適正使用情報として提供することが重要と考える．本調査では，使用状況別に十分検討できるよう，目標症例数6,000例にて実施し，その結果，全国852施設より6,740例の調査票を収集した．安全性は6,178例において検討し，副作用は254例（4.11％）308件に認められた．1990年以降に上市された他の緑内障治療点眼薬，ベタキソロール塩酸塩，ニプラジロール，イソプロピルウノプロストンおよびラタノプロストの市販後の調査における副作用発現率はそれぞれ10.17％（ベトプティックR添付文書），8.07％（ハイパジールRコーワ添付文書），13.70％（レスキュラRインタビューフォーム），25.5％（キサラタンR添付文書）であり，調査時期や調査方法の違いを考慮する必要はあるものの，本剤の副作用発現率はこれらの薬剤と比べ高いものではなかった．おもな副作用の種類は眼障害で，233例（3.77％）に認められた．このうち，最も高頻度であったのは眼充血（結膜充血を含む）で，発現率は1.73％であったが，重篤なものはなかった．眼充血は，本剤のa1遮断作用により，眼局所の末梢血管が拡張して起こるものと考えられた．全身性の副作用に関しては，b遮断点眼薬で全身性の副作用が問題とされていること9），また，本剤の有効成分ブナゾシン塩酸塩の内服薬は高血圧治療薬として使用され，起立性低血圧，動悸などの副作用が知られていることから，循環器系副作用の発現状況を検討した．本調査における循環器系副作用は，動悸4件，高血圧，潮紅，血圧上昇および血圧低下が各1件であり，いずれも非重篤であった．安全性に影響を及ぼす要因の検討で，性別，年齢別，医薬品副作用歴有無別などで副作用発現率に有意差が認められたが，各層別の副作用の種類に差はなく，安全性に影響を与える患者集団は見当たらなかった．また，他の緑内障治療薬の併用についても，本剤の安全性に影響を及ぼすような薬剤はなく，併用薬剤数と副作用発現率との間にも一定の傾向は認められなかった．b遮断点眼薬やPG関連点眼薬では角膜障害の副作用が知られており68），これらの併用時には発現頻度が高まるとの報告もあることから6），角膜障害の発現状況を検討した．本調査において，角膜炎，角膜びらんなどの角膜障害の発現率は0.71％であった．前述の4種類の緑内障治療薬では，市販後の調査において，ベタキソロール塩酸塩で角膜びらん，角膜炎などの角膜障害が1.50％，ニプラジロールで表層角膜炎が1.17％，イソプロピルウノプロストンで角膜びらん，角膜炎などの角膜症状が5.49％，およびラタノプロストで点状表層角膜炎が4.8％，角膜びらんが2.5％認められている．副作用用語の集計方法，調査方法などに違いはあるものの，本剤の角膜障害発現率はこれらの薬剤と比べ高いものではなかった．また，緑内障治療薬の併用の有無，薬剤数および種類と角膜障害発現との関連を検討したが，併用による影響は認められなかった．有効性は5,451例において検討した．本剤投与後に眼圧は平均2.7mmHg下降し，投与開始時眼圧値が高いほど眼圧の下降は大きかった．有効性に影響を及ぼす要因として，性別，使用理由別などの要因別に眼圧の推移を検討したところ，いずれの層も有意な眼圧の下降を示した．各層別で眼圧下降度にやや差が認められたものの，いずれも投与開始時眼圧値に相応したものと推察された．使用状況別では，他の緑内障治療薬から切り替えて本剤を使用した症例は14.0％で，眼圧は切り替え後に平均1.0mmHg下降した．また，他の緑内障治療薬への追加併用で本剤を使用した症例は44.1％で，眼圧は本剤追加後に平均2.7mmHg下降した．なお，被併用薬剤の種類により眼圧の下降は2.53.5mmHgとやや差が認められた．併用効果が最も小さかったものはab遮断薬で，投与開始時眼圧値は19.0mmHgであった．一方，最も大きかったものはCAIで，投与開始時眼圧値は21.8mmHgであった．これより，眼圧変化値の差は投与開始時眼圧値に相応したもので，本剤の追加併用効果は被併用薬剤の種類には関連しないと考えられた．以上の調査結果より，デタントールR0.01％点眼液は，市販後の使用実態下においても安全性および有効性が確認され，他の緑内障治療薬と併用した場合にも，その種類にかかわらず安全性に問題点を認めず，明らかな眼圧下降を示したことから，緑内障・高眼圧症治療の第二選択薬として有用な薬剤であると考えられた．謝辞：稿を終えるにあたり，本調査にご協力賜り，貴重なデータをご提供いただきました多数の先生方に厚く御礼申し上げます．文献1）NishimuraK,KuwayamaY,MatsugiTetal：SelectivesuppressionbyBunazosinofalpha-adrenergicagonistevokedelevationofintraocularpressureinsympathecto-mizedrabbiteyes.InvestOphthalmolVisSci34：1761-1766,19932）景山正明，西村和夫，松木雄ほか：家兎における塩酸ブナゾシン点眼液の眼圧下降作用機序．眼紀46：1066-1070,19953）西村和夫，白沢栄一，木下満紀子ほか：a1遮断点眼剤Bunazosinのウサギおよびネコにおける眼圧下降作用．日眼会誌95：746-751,19914）土坂寿行，金恵媛，石綿丈嗣ほか：塩酸ブナゾシン（DE-（129）———————————————————————-Page8412あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009070）点眼液，b遮断剤からの切り替え試験．眼臨88：1562-1568,19945）東郁郎，北澤克明，塚原重雄ほか：原発開放隅角緑内障および高眼圧症に対する塩酸ブナゾシン点眼液とマレイン酸チモロール点眼液の併用効果の検討─塩酸ジピベフリン点眼液との比較─．あたらしい眼科19：261-266,20026）高橋奈美子，籏福みどり，西村朋子ほか：抗緑内障点眼薬の単剤あるいは2剤併用の長期投与による角膜障害の出現頻度．臨眼53：1199-1203,19997）橘信彦，木村泰朗，石井るみ子ほか：イソプロピルウノプロストン（レスキュラ）点眼液によると思われる角膜上皮障害．あたらしい眼科13：1097-1101,19968）田聖花，中島正之，植木麻理ほか：ラタノプロストによると考えられる角膜上皮障害．臨眼55：1995-1999,20019）福地健郎：緑内障の治療─緑内障の薬物治療，緑内障治療薬・交感神経阻害剤b遮断薬．眼科44：1458-1463,2002（130）＊＊＊

———————————————————————-Page1（113）3950910-1810/09/\100/頁/JCLS45回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科26（3）：395398，2009cはじめに近年の優れた広域スペクトルの抗菌薬の開発・使用によって感染性角膜炎の治癒率は向上してきた感がある．一方において，耐性菌の出現や抗菌薬が無効である真菌やアカントアメーバによる角膜炎の増加，角膜感染の契機として重要なコンタクトレンズ（CL）の普及と消毒方法の変化に伴い，感染性角膜炎の様相も変化してきている1）．そこで，筆者らはNTT西日本九州病院眼科（以下，当科）における最近の感染性角膜炎の動向を検討したので報告する．I対象および方法対象は平成18年11月より平成20年2月までの1年4カ月間に当科を受診し，細菌，真菌，あるいはアカントアメーバによると考えられる感染性角膜炎患者（菌が分離されていないが塗抹鏡検で診断されたものや，臨床所見からのみ診断されたものも含む）で入院治療を行った41例41眼（男性17例17眼，女性24例24眼）である．これらの①年齢分布，②感染の誘因，③起炎菌，④治療経過，⑤視力予後について検討した．また，その結果を感染性角膜炎全国サーベイラン〔別刷請求先〕中村行宏：〒862-8655熊本市新屋敷1丁目17-27NTT西日本九州病院眼科Reprintrequests：YukihiroNakamura,M.D.,DepartmentofOphthalmology,NTTWestKyushuGeneralHospital,1-17-27Shinyashiki,Kumamoto862-8655,JAPANNTT西日本九州病院眼科における感染性角膜炎中村行宏＊1松本光希＊1池間宏介＊1谷原秀信＊2＊1NTT西日本九州病院眼科＊2熊本大学大学院医学薬学研究部視機能病態学InfectiousKeratitisDiagnosedandTreatedatNTTWestKyushuGeneralHospitalYukihiroNakamura,KokiMatsumoto,KousukeIkema1）andHidenobuTanihara2）1）DepartmentofOphthalmology,NTTWestKyushuGeneralHospital,2）DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,KumamotoUniversityGraduateSchoolofMedicalSciences目的：NTT西日本九州病院眼科における感染性角膜炎の最近の動向を検討した．方法：対象は平成18年11月より平成20年2月までに入院治療を行った41例41眼である．年齢分布，誘因，起炎菌，治療経過および視力予後について検討し，感染性角膜炎全国サーベイランス（2003）と比較検討した．結果：年齢分布は20代と60代にピークを認めた．誘因はコンタクトレンズ（CL）によるものが最多であった．起炎菌は緑膿菌が8株，Corynebacteriumspp.4株，アカントアメーバ4株などであった．7眼に観血的手術が必要であった．初診時失明眼を除き，全例に視力改善を認めた．結論：起炎菌は若年者ではCLに関連した緑膿菌やアカントアメーバが多く，中高齢者では既存の角膜疾患でのCorynebacteriumが目立った．今回の結果は全国サーベイランスと酷似し，全国的な傾向を反映していた．ToinvestigatethecurrentstatusofinfectiouskeratitisatourHospital,wereviewedthemedicalrecordsof41eyesof41patientswithinfectiouskeratitistreatedfromNovember2006toFebruary2008,inregardtoagedistri-bution,predisposingfactor,causativemicroorganism,diseaseprocess,andvisualprognosis.WecomparedtheseresultswiththeNationalSurveillanceStudyofinfectiouskeratitisinJapan（2003）.Agedistributiondemonstrated2peaksinthe20sandinthe60s.Themostpredisposingfactorwascontactlens（CL）wear.ThemostfrequentlyisolatedmicroorganismwasPseudomonasaeruginosa（8）,followedbyCorynebacteriumspp.（4）,Acanthamoeba（4）,etc.Seveneyesrequiredsurgery.Visualacuityimprovedinalleyes,exceptingthoseblindatrstvisit.P.aerugi-nosasandAcanthamoebawerefoundtocausekeratitispredominantlyinyoungerCLwearers,whereasCorynebac-teriumspp.wererelatedtoexistingcornealdiseasesinelderly.Theseresultsweresimilartothoseofthenationalstudy.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）26（3）：395398,2009〕Keywords：感染性角膜炎，コンタクトレンズ，発症誘因，起炎菌，サーベイランス．infectiouskeratitis,contactlens,predisposingfactor,causativemicroorganism,surveillance.———————————————————————-Page2396あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（114）ス（2003）と比較した．II結果1.年齢分布年齢は293歳（平均47.9歳）であったが，その分布は図1に示すように20代を中心とする前半のピークと60代以降に後半のピークを認める二峰性の分布パターンを示した．性差では60代以降に女性が多い傾向にあった．2.感染の誘因感染の誘因と考えられたものは，ソフトコンタクトレンズ（SCL）が最多で17眼（42％），ついで水疱性角膜症や角膜白斑などの既存の角膜疾患が10眼（25％），外傷3眼（7％），コントロール不良の糖尿病（DM）2眼（5％），睫毛乱生2眼（5％），兎眼2眼（5％），慢性涙炎1眼（2％），巨大乳頭結膜炎（GPC）1眼（2％），不明が3眼（7％）であった（図2）．これらの誘因を年代別にまとめたものを図3に示す．誘因として最も多かったSCLでは，実に17眼中16眼（94％）が30代までに集中していた．特に20代では10眼全例（100％），10代では6眼中5眼（83％），30代では2眼中1眼（50％）がSCLに関連するものと考えられた．50代以降にSCLが誘因となったものは治療用SCL使用の1眼のみであった．対照的に50代以降の誘因として最も多かったのは，既存の角膜疾患で，10眼（24％）であった．ついで外傷3眼（7％），コントロール不良のDM2眼（5％），などであった．3.起炎菌対象になった41例41眼すべてにおいて初診時に角膜擦過が施行されていた．うち25眼で起炎菌が同定でき，検出率は61％であった．このうち複数の菌が検出されたものが3眼あったが，塗抹鏡検にての菌量や培養結果，角膜の所見より起炎菌と考えられるものはそれぞれ1菌種であった．緑膿菌が最多で8眼（20％），ついでアカントアメーバが4眼（10％），Corynebacteriumspp.が4眼（10％），肺炎球菌が3眼（7％），Moraxellaspp.が2眼（5％），真菌が2眼（5％），Staphylococcusaureus（MSSA）が1眼（2％），Streptcoccusspp.が1眼（2％）より同定された（図4）．これらの起炎菌と感染の誘因の関連を図5に示す．特徴的なものは，同定された起炎菌のなかで，最多であった緑膿菌はSCL装用に関連したものが多く，実に8眼中6眼（75％）を占めていた．アカントアメーバが認められた4眼はすべて（100％）SCL装用眼であった．そのほかではCorynebacteri-umspp.感染が4眼に認められ，2株はレボフロキサシン耐性であった．また，ここでもSCLの関与が1眼あり，残りの3眼は80代の既存の角膜疾患と90代の慢性涙炎の患者であった．4.治療経過発症から当科受診日までの期間は，230日（平均8.7日）であった．41例中36例（88％）が治療目的の紹介患者であ024681012：男性：女性眼数0990代80代70代60代50代40代年齢（歳）30代20代10代図1年齢分布と性差眼代代代代代代年齢（）代代代炎眼角膜図3年代別誘因眼（）眼（）眼（）性炎眼（）眼眼（）眼（）眼（）眼（）角膜眼（）図2感染の誘因菌眼（）ンー眼（）菌眼（）眼（）眼（）炎菌眼（）眼（）眼（）眼（）図4起炎菌———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009397（115）った．保存的療法で角膜炎が鎮静化したものが34眼（83％）であった．手術療法を要した症例が7眼（17％）であった．ただし，この7眼はすべて紹介患者であり，うち6眼は初診時にすでに穿孔していた．手術内容は，4眼はすでに光覚がないことが確認できたため，眼球内容除去術を施行した．その他の3眼に対しては，可及的速やかに治療的全層角膜移植術を施行した．穿孔した7眼から検出された菌は，緑膿菌が3株，肺炎球菌1株，Staphylococcusaureus（MSSA）1株，Corynebacte-riumspp.1株，起炎菌不明のものが1眼であった．潰瘍消失までの期間は，手術施行例や，アカントアメーバ角膜炎など潰瘍に至らなかったものは除外した場合，246日（平均10.3日）であった．入院期間は547日（平均17.8日）であった．5.視力予後初診時および最終視力を対数表示したものを図6に示す．初診時すでに光覚がなかったものを除くと，当院での治療後で視力が低下したものはなく，穿孔例も手術治療によって視力向上が得られた．III考察〈感染性角膜炎全国サーベイランス（2006）1）との比較検討〉今回の検討で当科を受診した感染性角膜炎の年齢分布は，20代と60代にそのピークを認める二峰性の分布パターンを示しており，これは感染性角膜炎全国サーベイランス（2006）におけるわが国での感染性角膜炎のものとほぼ一致した1）．さらに，CL使用例が42％を占めていたが，全国サーベイランスでも41.8％とほぼ同率の報告であった．そのうち，特に前半のピークでは，10代での角膜炎発症症例の83％（全国サーベイランス96.3％），20代での発症症例の100％（サーベイランス89.8％）がCL使用によるものであった．当科でのCL使用例の年齢分布も全国サーベイランスときわめて類似しており，CL使用による感染性角膜炎の増加と低年齢化は全国的規模で進んでいることが窺えた．起炎菌についてはグラム陰性桿菌である緑膿菌が最多（8株20％）であり，グラム陽性球菌は5株（12％）に留まった．一方，全国サーベイランスではグラム陽性球菌が261例中63株（24.1％）で最多であり，緑膿菌は9株（3.4％）のみであった．かねてより熊本では緑膿菌やSerratiaなどのグラム陰性桿菌が多いことは報告されていた2,3）が，今回もそれを裏付ける結果となった．海外では香港で同じように緑膿菌が多いとの報告があり4），気候的な要因があるかもしれない．アカントアメーバについては4株（10％）認められ，全国サーベイランス2株（0.7％）と比較しても多かった．最近の学会などの印象ではCLの普及とその消毒法の変化によってアカントアメーバ角膜炎が確実に増加していると思われる．その他ではCorynebacteriumspp.が4株（10％）（サーベイランス10株3.8％）認められた．Corynebacteriumが角膜炎の起炎菌に成りうるのかについては議論のあるところであるが，最近の報告5,6）と当科で認められた症例をみる限り，CLの不適切な使用や免疫不全，既存の角膜疾患など条件が揃えば起炎菌に成りうるかと思われた．このうち2株はレボフロキサシン耐性であり，1株において角膜移植後の患者より検出された．長期にわたるレボフロキサシン点眼による耐性化の可能性も考えられた．また，レボフロキサシン耐性株ではないものの，1株は穿孔例から分離されていた．Corynebac-teriumが角膜を穿孔に至らしめるとは考えにくいが，手術時に切除した角膜自体から分離培養されており，起炎菌である可能性はあると考えている．CLと起炎菌の関連について，緑膿菌8例中6例（75％），アカントアメーバ4例全例（100％）がCL装用者であり，関連性が高かった．全国サーベイランスでも緑膿菌が検出された9例中6例（66.6％），表皮ブドウ球菌が検出された17例中10例（58.8％）にCL装用が関与しており，この2菌種眼数：不明：GPC：涙炎：兎眼：睫毛乱生：DM：外傷：角膜疾患：SCLMSSAStreptcoccusspp.真菌Moraxellaspp.肺炎球菌Corynebacteriumspp.アカントアメーバ緑膿菌0123456789図5誘因と起炎菌的治療治療視力視力図6視力予後———————————————————————-Page4398あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（116）が他と比べて多かったとしている．CL普及に伴い角膜感染症の誘因として増加していること，また，若年齢化をきたしていること，さらに当県は以前より緑膿菌感染が多く認められることは前述のとおりであり2,3），これらを踏まえると今後当県におけるCL関連性角膜炎の増加や重症化が危惧される．今回の検討では緑膿菌に関しては幸いレボフロキサシン耐性菌はなく，治療予後は比較的良好であったが，フルオロキノロン全盛となっている昨今，耐性菌の出現も懸念される．治療経過では潰瘍消失までの平均日数が17.8日，平均入院日数が19.8日と全国サーベイランスの治療平均日数が28.7日であったことと比べて良好であった．今回，穿孔が7例みられたが，当科で治療したにもかかわらず穿孔に至ったものは1例（2％）のみであった．一般的に視力予後が悪いとされている緑膿菌による角膜潰瘍でも7），全例視力の向上が得られており，比較的良好な治療成績であったと思われる．その要因としては，まず，感染性角膜炎が疑われる症例に対しては全例に角膜擦過を行い，起炎菌検索を行っていることがあげられる．前医ですでに抗菌薬が使用されていたものが29例（71％）あるものの（全国サーベイランス39％），当科での起炎菌の検出率は61％（全国サーベイランス43.3％）と比較的良好であり，早期に治療方針が立てられ，これが治療成績につながったと思われる．北村ら8）も報告しているように，治療方針決定に際して何らかの形で微生物的検査の結果が反映されることが重要である．つぎに，重症例に対しては夜間も頻回点眼を行うなど積極的な治療が有効であったと思われる．しかし，このような治療でも穿孔に至った症例もあり，進行した感染性角膜炎に対しては抗菌薬のみでの治療では十分といえず，プロテアーゼインヒビターなどの新しい治療薬の開発が強く望まれる7）．今回の検討では起炎菌として緑膿菌が多いという地域性が認められたものの，年齢分布，誘因において感染性角膜炎全国サーベイランスとほぼ同様の結果であった．特に感染の誘因として重要であったCLの装用率まで酷似していた．今回の検討は全国的な感染性角膜炎の動向を反映し，CL関連の感染性角膜炎が増加し，低年齢化しているという全国サーベイランスの結果を裏付けるものとなった．謝辞：本稿を終えるにあたり，塗抹鏡検および分離培養にご尽力いただいた当院臨床検査科細菌室江藤雄史氏に深謝いたします．文献1）感染性角膜炎全国サーベイランス・スタディーグループ：感染性角膜炎全国サーベイランス─分離菌・患者背景・治療の現況─．日眼会誌110：961-972,20062）宮嶋聖也，松本光希，奥田聡哉ほか：熊本大学における過去20年間の細菌性角膜潰瘍の検討．あたらしい眼科15：223-226,19983）宮嶋聖也，松本光希，奥田聡哉ほか：熊本大学における過去3年間の細菌性角膜潰瘍症例の検討．あたらしい眼科17：390-394,20004）LamDSC,HouangE,FanDSPetal：IncidenceandriskfactorsformicrobialkeratitisinHongKong：comparisonwithEuropeandNorthAmerica.Eye16：608-618,20025）RubinfeldRS,CohenEJ,ArentsenJJetal：Diphtheroidsasocularpathogens.AmJOphthalmol108：251-254,19896）柿丸晶子，川口亜佐子，三原悦子ほか：レボフロキサシン耐性コリネバクテリウム縫合糸感染の1例．あたらしい眼科21：801-804,20047）McLeodSD,LaBreeLD,TayyanipourRetal：Theimportanceofinitialmanagementinthetreatmentofsevereinfectiouscornealulcers.Ophthalmology102：1943-1948,19958）北村絵里，河合政孝，山田昌和：感染性角膜炎に対する細菌学的検査の意義．眼紀55：553-556,2004＊＊＊

———————————————————————-Page1390あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（00）390（108）0910-1810/09/\100/頁/JCLS45回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科26（3）：390394，2009cはじめに最近アカントアメーバ角膜炎が急増を示している1）．わが国では8590％2,3）がコンタクトレンズ（CL）装用者に発症するといわれている．アカントアメーバは土壌や水道水など身近な所に生息しており，季節性はなく4），CLの保存ケースからもしばしば発見され，CL関連の角膜炎のなかでも予後不良なものとして問題となっている．今回筆者らの施設で経験したアカントアメーバ角膜炎を検討したところ，若干の知見を得たので報告する．I症例1.対象対象は20032008年の間に当院を受診したアカントアメーバ角膜炎患者12例14眼，男性8例9眼，女性4例5眼で，年齢は1756歳（平均33.3歳），CL使用者は14眼中13眼で92.9％を占めていた．そのうち，ソフトCL（SCL）が10例12眼（85.7％），ハードCL（HCL）が1眼（7.1％）で，SCLの内訳は，頻回交換型SCL（FRSCL）6眼，定期交換型SCL2眼，非含水性SCL1例2眼，従来型SCL1例2〔別刷請求先〕野崎令恵：〒134-0088東京都江戸川区西葛西5-4-9西葛西井上眼科病院Reprintrequests：NorieNozaki,M.D.,Nishikasai-InouyeEyeHospital,5-4-9Nishikasai,Edogawa-ku,Tokyo134-0088,JAPAN当院でのアカントアメーバ角膜炎の検討野崎令恵宮永嘉隆西葛西井上眼科病院ExaminationofAcanthamoebaKeratitisinOurHospitalNorieNozakiandYoshitakaMiyanagaNishikasai-InouyeEyeHospital目的：アカントアメーバ角膜炎の臨床経過より対策を検討すること．対象：20032008年の間に当院を受診したアカントアメーバ角膜炎12例14眼，男性8例9眼，女性4例5眼で，年齢は1756歳（平均33.3歳），コンタクトレンズ（CL）使用者は14眼中13眼（92.9％）で，そのうちソフトCL（SCL）が12眼，SCLの中では頻回交換型SCLが半数を占めていた．残り1眼はCL・外傷の既往はなかった．アカントアメーバ角膜炎と診断し，治療は三者併用療法（病巣掻爬，抗真菌薬および消毒薬や抗原虫薬の局所点眼，抗真菌薬の全身投与）を行った．結果：2段階以上視力が改善したものは8眼（57.1％）で，不変5眼（35.7％），2段階以上低下したものは1眼（7.1％）であった．低下した1眼はCL装用歴・外傷の既往がなく，速い経過をたどり予後不良であった．結論：アカントアメーバ角膜炎に三者併用療法は有効である．In14eyesof12Acanthamoebakeratitispatientswhoconsultedaphysicianatourhospitalbetween2003and2008,weexaminedmeasuresfromtheclinicalcourseforAcanthamoebakeratitis.Thepatientsconsistedof8males（9eyes）and4females（5eyes）（agerange：17to56years；average：33.3years）.Contactlenses（CL）wereusedin13ofthe14eyes（92.9％）；especiallysoftCL（SCL）wereusedin12eyes,halfofthosebeingfrequentreplace-mentSCL（FRSCL）.TheremainingeyedidnothaveahistoryofCLuseorinjury.ItwasdiagnosedwithAcan-thamoebakeratitis,andreceivedthree-combinationtreatment.Eyesightimprovedmorethantwostagesin8eyes（57.1％）,therewasnochangein5eyes（35.7％）andeyesightdecreasedmorethantwostagesin1eye（7.1％）.TheeyewithnohistoryofCLuseorinjurywasatracingbadprognosisunlikeanotherasforearlypassage.Three-combinationtreatmentiseectiveagainstAcanthamoebakeratitis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）26（3）：390394,2009〕Keywords：アカントアメーバ角膜炎，三者併用療法，感染性角膜炎．Acanthamoebakeratitis,three-combinationtreatment,infectiouskeratitis.———————————————————————-Page2あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009391（109）眼であった．既往にCL装用歴のない1眼（7.1％）は外傷の既往がなく，診断が困難であった．2.初診時所見・治療経過初診時に石橋分類2,3）にて初期のものが8例8眼で視力0.061.2，移行期は3例3眼で視力0.010.3，完成期は3例3眼でいずれも視力は指数弁であった．なお，初期に点状表層角膜炎や樹枝状角膜炎を認め，角膜ヘルペスを疑われ加療されたが治療に奏効せず，難治性の角膜炎として当院へ紹介されたものがほとんどであった．臨床所見ならびに角膜擦過物の検鏡よりアカントアメーバ角膜炎と診断し，治療は石橋らの提唱する三者併用療法2,3）（①病巣掻爬，②抗真菌薬および消毒薬や抗原虫薬の点眼，③抗真菌薬の全身投与）に加えて補助療法として抗菌薬，角膜保護薬，散瞳薬，ステロイド薬の各点眼液を適宜使用した．3.結果病期ごとによる加療後の視力は初期では2段階以上改善5眼，不変3眼，移行期では改善2眼，2段階以上低下1眼，完成期では改善1眼，不変2眼であった（表1）．全体では改善したものが8眼（57.1％）で，不変5眼（35.7％），低下1眼（7.1％）と，三者併用療法は有効であった．低下したのはCL装用歴・外傷のない症例の1眼のみであった．初診時完成期であったが改善した例（症例1）と，唯一低下した1例（症例2）を以下に示す．II代表例呈示〔症例1〕37歳，女性．非含水性SCL（ソフィーナR）使用．2003年9月両眼の視力低下を自覚．近医にてレボフロキサシン（クラビットR）点眼，フルオロメトロン（フルメトロンR）点眼，アシクロビル（ゾビラックスR）眼軟膏にて加療するも改善せず，約2週間後に前医紹介となった．臨床所見よりアカントアメーバを疑い，グラム染色で確認したが真菌，アメーバともに検出されなかった．フルコナゾール（ジフルカンR）の点眼・内服にて多少の改善をみたものの，右眼の中央に上皮欠損が生じ，5日後には前房蓄膿が出現，その後も悪化傾向にあったため前医初診ab図1症例1の前眼部写真右眼（a）は完成期，左眼（b）は移行期．表1全症例の治療前後の視力症例治療前治療後CLの種類初期35歳・男性17歳・男性19歳・男性23歳・男性18歳・女性17歳・女性19歳・女性53歳・男性＊1.20.30.50.060.41.20.31.01.20.71.21.01.01.21.01.0FRSCL定期交換型SCL定期交換型SCLFRSCLFRSCLFRSCLFRSCL従来型SCL移行期53歳・男性＊37歳・女性＊＊53歳・男性0.010.050.30.71.2光覚弁従来型SCL非含水性SCLCLなし完成期37歳・女性＊＊52歳・男性56歳・男性指数弁指数弁指数弁0.9指数弁指数弁非含水性SCLHCLFRSCL＊，＊＊はそれぞれ同一人物．CL：コンタクトレンズ，SCL：ソフトCL，HCL：ハードCL，FRSCL：頻回交換型SCL．———————————————————————-Page3392あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（110）時より8日後，当院紹介となった．初診時視力は右眼指数弁，左眼0.04（0.05×5.0D（cyl3.0DAx130°），角膜組織の培養検査にてアメーバのシストを確認し，アカントアメーバ角膜炎と診断した（図1）．右眼は完成期，左眼は移行期であった．入院のうえ，三者併用療法として病巣掻爬，フルコナゾール（ジフルカンR）・0.04％クロルヘキシジン点眼1時間ごと，フルコナゾール（ジフルカンR）100mgもしくはミカファンギン（ファンガードR）150mg点滴を行った．それに加えて抗菌薬のレボフロキサシン（タリビッドR）点眼3/day，角膜保護薬のヒアルロン酸（0.3％ヒアレインRミニ）点眼と血清点眼3/day，散瞳薬のアトロピン点眼1/day，ステロイドのベタメタゾン（リンデロンRA）点眼02/dayを使用した．ステロイド点眼は消炎と角膜透明度の改善のために，厳重な経過観察のもと使用した．経過中両眼ともに前房蓄膿が出現し，難治性であり，病巣掻爬は合計右眼15回，左眼7回施行した．退院後も通院加療を続け，発症より8カ月経過したところでフルコナゾール（ジフルカンR）とクロルヘキシジン（クロルヘキシジンR）の点眼を中止した．その後は状態をみながら角膜保護薬や抗菌薬の点眼を使用している．視力は治療開始約5カ月後に左眼0.4（1.2×＋9.0D），右眼0.4（0.5×＋4.5D）と改善し，約4年4カ月後には右眼（0.9×＋1.5D（cyl2.0DAx50°），左眼（1.2×＋7.0D（cyl2.5DAx100°）となった．治療開始約10カ月後の前眼部写真を図2に示す．〔症例2〕53歳，男性．CL装用歴，外傷の既往なし．2004年4月トイレの不潔な水で洗眼し，こすった翌日に右眼痛発症．前医で角膜ヘルペスと診断され加療したが改善せず，2日後に当院紹介受診．視力は右眼0.8p（1.2×＋1.5D），左眼0.3p（0.3×＋0.5D（cyl2.0DAx70°）．当院でも当初は角膜ヘルペスと考えてアシクロビル（ゾビラックスR）眼軟膏を右眼5/dayやバラシクロビル（バルトレックスR）1,000mg分2内服などで加療を開始した（図3）．しかし発症より1週間後に前房蓄膿が出現．アカントアメーバ角膜炎を疑い検査したところ，アメーバのシストを確認し三者併用療法に加え，症例1と同様に治療を開始した．真菌，糸状菌，一般細菌，肺炎球菌，緑膿菌，嫌気性菌は入院中3回検査したが陰性であった．三者併用療法にも奏効せず，発症より5週間後に角膜穿孔を起こし（図4），大学病院へ紹介となり強角膜片移植を施行ab図2症例1の発症より11カ月後の前眼部写真（a：右眼，b：左眼）図3症例2の前眼部写真CL装用歴や外傷の既往がなく診断が困難であった．———————————————————————-Page4あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009393（111）された（図5）．移植後の視力は光覚弁であった．III考按アカントアメーバ角膜炎が初期の段階で発見され治療を開始したものでは比較的良好な予後が得られる5,6）ことは当然だが，移行期，完成期のものでも良好な視力が得られたものもあった．アカントアメーバ角膜炎の治療に三者併用療法は有効と思われる．また，両眼同時期に発症したものであっても，病期や経過は一様ではない7）ことが，今回筆者らの経験した症例からも言える．オルソケラトロジーレンズ811）や毎日交換型SCL12,13）での発症も報告があり，どんなレンズでもアカントアメーバ角膜炎は発症するが，なかでもFRSCLの発症が多く発表されている2）．これにはユーザーの数が多いことも一つの原因としてあげられるかもしれないが，2週間であればそれほど長期でないために患者がCLのケアを怠ったり，連続装用したりするような心理環境に陥りやすいのかもしれない．また，現在のマルチパーパスソリューション（MPS）ではアメーバの発育は阻止できないため，患者にこすり洗いを必ず行うように指導することが必要であるが，適切なケアを行っていても感染した事例が報告されており14），注意が必要であると思われる．前述のとおり日本では，アカントアメーバ角膜炎患者の8590％がCL装用者で，残りの1015％は外傷によるものと考えられている2,3）．欧米でも同類の報告がみられる1517）が，インドではアカントアメーバ角膜炎にCLが占める割合は68％程度で，外傷や不潔な水が眼球に接触することで発症するものが多いという18）．CL装用歴や外傷の既往がなくとも臨床所見や症状によってはアカントアメーバ角膜炎を念頭に置いて考える必要があると思われた．今回筆者らの経験したCL装用歴・外傷の既往のない1眼は，5週間という速い経過で角膜穿孔をきたし，他とは明らかに経過が異なるため，筆者らの施設では形態学的，遺伝子学的分類を施行していなかったため不明であるが，感染したアカントアメーバの株が異なる可能性が示唆された．今後はアカントアメーバの株によって臨床所見が異なるものか否かを多施設において検討することが，アカントアメーバ角膜炎の病態の解明と対策につながるのではないかと考える．稿を終えるにあたり，御指導いただきました東京女子医科大学東医療センターの高岡紀子先生に感謝いたします．文献1）IbrahimYW,BoaseDL,CreeIA：FactorsaectingtheepidemiologyofAcanthamoebakeratitis.OphthalmicEpi-demiol14：53-60,20072）大石恵理子，石橋康久：アカントアメーバについて教えてください．あたらしい眼科23（臨増）：94-97,20063）石橋康久：2.角結膜3）感染症b.真菌性（含：アカントアメーバ）．眼科47：1551-1558,20054）ManikandanP,BhaskarM,RevanthyRetal：Acan-thamoebakeratitis─AsixyearepidemiologicalreviewfromatertiarycareeyehospitalinSouthIndia.IndJMedMicrobiol22：226-230,20045）ThebpatiphatN,HammmersmithKM,RochaFNetal：Acanthamoebakeratitis：aparasiteontherise.Cornea26：701-706,2007図5大学病院での強角膜片移植後の所見図4症例2の発症より5週間後の所見角膜穿孔を起こし，大学病院に紹介となった．———————————————————————-Page5394あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（112）6）ClearhoutI,GoegebuerA,VanDenBroeckCetal：DelayindiagnosisandoutcomeofAcanthamoebakerati-tis.GraefesArchClinExpOphthalmol242：648-653,20047）渡辺敬三，妙中直子，福田昌彦ほか：両眼性に発症したアカントアメーバ角膜炎の一例．日本眼感染症学会誌2：53,20078）WongVW,ChiSC,LamPS：GoodvisualoutcomeafterprompttreatmentofAcanthamoebakeratitisassociatedwithovernightorthokeratologylenswear.EyeContactLens33：329-331,20079）福地裕子，西田幸二，前田直之ほか：オルソケトロジー装用者に認められたアカントアメーバ角膜炎の一例．眼紀58：503-506,200710）WilhelmsKR：Acanthamoebakeratitisduringorthokera-tology.Cornea24：864-866,200511）LeeSJ,JeongHJ,LeeJSetal：MolecularcharactizationofAcanthamoebaisolatedfromamebickeratitisrelatedtoorthokeratologylensovernightwear.KorJParasitol44：313-320,200612）NiyadurupolaN,IllingworthCD：Acanthamoebakeratitisassociatedwithmisuseofdailydisposablecontactlens.BrJContactLensAssoc29：269-271,200613）堀由紀子，望月清文，波多野正和ほか：ワンデーディスポーザブルソフトコンタクトレンズ装用中に生じたアカントアメーバ角膜炎の一例．あたらしい眼科21：1081-1084,200414）中川尚：アカントアメーバ角膜炎とコンタクトレンズ．日コレ誌49：76-79,200715）JoslinCE,TuEY,McMahonTTetal：EpidemiologicalcharacteristicsofaChicago-areaAcanthamoebakeratitisoutbreak.AmJOphthalmol142：212-217,200616）TzanetouK,MiltsakakisD,DroutsasDetal：Acanth-amoebakeratitisandcontactlensdisinfectingsolutions.IntJOphthalmol220：238-241,200617）ButlerTK,MalesJJ,RobinsonLPetal：Six-yearreviewofAcanthamoebakeratitisinNewSouthWales,Austra-lia：1997-2002.ClinExpOphthalmol33：41-46,200518）ErtabaklerH,TurkM,DayanirVetal：AcanthamoebakeratitisduetoAcanthamoebagenotypeT4inanon-con-tact-lenswearerinTurkey.ParasitolRes100：241-246,2007＊＊＊

———————————————————————-Page1（97）3790910-1810/09/\100/頁/JCLS45回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科26（3）：379385，2009cはじめに1972年Kerrら1）が発表したアポトーシスは，生理的に生じる不要細胞や病理的に生成される傷害細胞を積極的に排除する機構で，細胞の形態変化を伴う現象である．しかしこの形態変化は数分間で終了するためヘマトキシリン・エオジン染色（HE染色）を施した組織切片にアポトーシスがみつかることはまれである．アポトーシスの検索には，その本質がDNAのヌクレオソーム単位での断片化であることを踏まえて，当初から組織切片に特殊な染色を施して検鏡するのが一般的である2,3）．今回角膜鉄粉異物のHE染色切片を検鏡していて，錆を貪食した上皮細胞にアポトーシスが多発する現象を発見する機会に恵まれたので報告する．I方法外傷後72時間以上を経過した角膜鉄粉異物症例（45歳，男性）から摘出した上皮層錆輪と，外傷後約30時間経過の角膜鉄粉異物症例（46歳，男性）で初回の角膜鉄粉異物摘出術で実質層錆輪を取り残し2週後に再摘出した残存錆輪を覆う増殖上皮を試料にした．2症例とも摘出した錆輪を研究材料とすることの了解を得た．切片作製の手順は既報で詳述した4）．切片はHE染色と錆を特異的に染色するPerls染色を施した．上皮層錆輪は連続切片のうち錆輪の中央部分の1枚を示した．〔別刷請求先〕松原稔：〒675-1332小野市中町275-1松原眼科医院Reprintrequests：MinoruMatsubara,M.D.,MatsubaraEyeClinic,275-1Naka-cho,Ono-shi,Hyogo-ken675-1332,JAPAN角膜錆輪を覆う上皮にみられる細胞死の組織学的研究松原稔松原眼科医院HistologicalStudyofEpitheliumCellDeathwithCornealRustRingMinoruMatsubaraMatsubaraEyeClinic角膜鉄粉異物が起こす細胞死を研究した．鉄粉異物周囲の上皮と取り残した錆輪を覆う増殖上皮から連続切片を作製，ヘマトキシリン・エオジン染色とPerls染色を施し，錆に接触した細胞に起こる変化を光学顕微鏡で調べた．錆輪を覆う増殖上皮では錆を貪食した細胞はネクローシスを起こさなかったが，核クロマチンの凝縮と断片化が起こり細胞質が縮小して隣接細胞との間に大きな間隙をつくった好酸性円形のアポトーシス細胞と，細胞質がくびれちぎれたアポトーシス小体が全細胞の4.1％にみられた．これらの細胞では核断片化数と細胞質細分化数が3以上の細胞が55％を占めた．アポトーシスを起こした細胞は細胞内にPerls染色に染まる顆粒を含み，細胞分裂の多い場所に一致して発生し，対をなすことから錆を貪食した細胞が分裂を始めるとアポトーシスを起こすと推測した．Weexaminedtheepitheliumsurroundingacornealironforeignbodyandtheepitheliumcoveringthecornealrustringremainingafterextraction.Specimenswereexaminedbylightmicroscopyafterstainingbyhematoxylin-eosinandPerlsstain.Intheepitheliumcoveringtherustring,cellssurroundthelamellawhichrustdeposited,anddidphagocytosis,butdidnotdevelopnecrosis.Nuclearchromatinandcytoplasmcondenseshowingtheacidophil,andcreatedalargegapbetweenthecells.Inthesecellsthenucleifragmented；membrane-boundcellsandapop-toticbodieswereobserved.Nuclearandcytoplasmiccondensationandapoptoticbodiesareobservedin4.1％ofcells；55％ofthesecellshad3ormoreofthenuclearorcytoplasmicfragmentation.Thecellwhichcausedapopto-sisincludedaparticledyedintracellularlywithPerls’stain,andweagreedinmanyplacesofmuchmitosis,andapairisbecome.Presumably,apoptosisresultedwhenthecellsthatphagocytizedrustbegantodivied.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）26（3）：379385,2009〕Keywords：細胞分裂，アポトーシス，ネクローシス，角膜鉄粉異物，角膜錆輪．celldivision,apoptosis,necrosis,cornealironforeignbody,cornealrustring.———————————————————————-Page2380あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（98）残存錆輪を覆う増殖上皮は連続切片1020枚を載せたプレパラート15枚を作製し，各々から傷や皺のない切片を1枚選び，15枚の顕微鏡写真を印画紙に焼き付けた．写真からアポトーシスを起こした細胞（以下，アポトーシス細胞と略す）と上皮細胞を数え，切片の面積，切片の長さと厚さの最大値，実質層錆輪（錆の沈殿したラメラ）の面積と増殖上皮に接触する長さを計測し，Pearson積率相関係数を計算して表1に示した．アポトーシス細胞の定義は，核クロマチンが凝縮して核が小さくなること，核が3個以上になること，細胞質が縮小して丸くなり隣の細胞との間に間隙ができること，くびれて細分化した細胞数が3個以上になることのうち2つ以上の条件を満たす細胞とした（図1）．HE染色の光学表1錆輪を覆う増殖上皮の様相切片番号ア細胞数総細胞数切片面積切片の長さ切片の厚さ錆輪面積錆輪の長さ111291774047936368252703034721133034031137350063412412737141956185069418843281545767967771200734376307041,10083821344422735691929839226744068256749258552652751993365580071021644248102764683673622521197111954869769420041322121751860066717061227132546757561316112540614163714674611245428215622930040311116140平均2150766865317454331Pearson積率相関係数対ア細胞数0.930.880.810.800.190.34対総細胞数0.970.940.930.060.33ア細胞＝アポトーシス細胞．面積：100μm2．長さと厚さ：μm.図2アポトーシス細胞と隣接細胞との関係（HE染色，バー：10μm）a：a型．アポトーシス細胞が液胞の中央に配置．b：b型．液胞の壁の一部が隣接細胞と接触．c：c型．アポトーシス細胞が隣接する．abcab図1アポトーシスの条件（HE染色，バー：10μm）a：核クロマチン凝縮，偏在，断裂．b：細胞縮小で隣接細胞間に間隙発生，細胞質がくびれて細分化．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009381（99）顕微鏡切片では細胞分裂像と鑑別がむずかしいため，核と細胞質の数を3個で区切った．総細胞数は核の数で代用した．15枚のプレパラートから傷や皺のない切片86枚を選び，その顕微鏡写真を印画紙に焼き付けてアポトーシス細胞の核の断片化数と細胞質の細分化数を数えた．さらにアポトーシス細胞と隣接細胞との関係を3つに分類して核数と細胞数との関連を調べた．縮小した細胞が単一液胞の中央にあるのをa型（図2a），形態的に異なる隣の細胞と壁の一部で密着しているのをb型（図2b），2個のアポトーシス細胞が密着しているのをc型（図2c）とした．アポトーシス細胞の核の数を縦に細胞質の数を横に取り表2に示し，さらにa型，b型，c型の数を示した．アポトーシス細胞の顕微鏡写真を同じ様式で示した．II結果1.角膜上皮層錆輪の上皮細胞にみられる細胞死（ネクローシス）（図3）長径120μmの大きな水疱を1020μm幅の錆が囲む．水疱内壁に腐蝕して直径が数μmの球になった鉄が虫食状に残り，水疱内部には周辺では密に中央では粗に錆が広がる．水疱内径は細隙灯および実体顕微鏡写真の鉄粉の大きさに一致するので，最初は水疱全体が鉄であったことが推測できる．水疱の下方には錆で縁取られた大小不同の水疱が並び，水疱には細胞の残滓と錆が含まれる．形の残っている細胞では細胞膜に錆が数珠状に並び，形の崩れた細胞は核が崩壊，表2錆輪を覆う増殖上皮にみられるアポトーシス細胞の核断片化数と細胞質のくびれ細分化数細胞質のくびれ細分化数123456以上計核断片化数0a10a6a7a3a3a6a3579b6199b89125b11474b6728b2323b14428b3686.4％c88.1％c410.2％c46.0％c42.3％c21.9％c334.9％c251a45a13a16a10a4a1a89207b15189b73149b13187b7433b298b7573b46516.9％c117.3％c312.2％c27.1％c32.7％c0.7％c46.7％c192a14a17a5a2a2aa4036b2146b2724b1714b128b57b5135b872.9％c13.8％c22.0％c21.1％c0.7％c10.6％c211.0％c83a3a4a1a2aaa109b614b109b87b51b11b141b310.7％c1.1％c0.7％c0.6％c0.1％c0.1％c3.3％c04a3a2a1a1a1aa813b93b14b32b11b2b225b161.1％c10.2％c0.3％c0.2％c0.1％c0.2％c2.0％c15以上a7a3aaaa5a1512b57b4bbb5b24b91.0％c0.5％cccc0.4％c2.0％c0計a82a45a30a18a10a12a197356b253258b204311b273184b15971b5846b291226b97629.0％c2121.0％c925.4％c815.0％c75.8％c33.8％c5100.0％c53枠内の数値とa，b，cの数値はアポトーシス細胞数．％はアポトーシス細胞総数に対する百分率．図3上皮層錆輪周囲の上皮細胞に起こるネクローシス（HE染色，バー：50μm）———————————————————————-Page4382あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（100）細胞質は溶解して残滓を残し，細胞膜に沈殿した錆がわずかに残る．2.残存錆輪を覆う増殖上皮に起こる細胞死（アポトーシス）（図4）図4の写真は残存錆輪を覆う増殖上皮のほぼ中央の切片である．左に向かって上皮が伸び先端は折り返している．左半分には不規則に破断した実質層錆輪が残る．右半分では3重になった増殖上皮の間にわずかに錆輪が残る．錆輪に接した一部の細胞は核クロマチンが凝縮，細胞質が濃縮して好酸性を示す（f）．ほとんどの細胞は貪食した錆を細胞質内に含みながら形態的な変化を起こさない（g）．これらの細胞は増殖する細胞に押されて錆輪から離れ，78細胞列離れた位置で，核クロマチン凝縮と細胞質縮小で円形になり強い好酸性を示し，隣の細胞との間に間隙をつくる（a）．核の断片化と細胞質のくびれを起こし（b），アポトーシス小体に至る（c）．これらのアポトーシス細胞は増殖上皮表面から排出される（d）．アポトーシス細胞は錆を含むが，その隣で錆を含まない細胞の分裂像がみられる（h,i）．錆輪の貪食が終了したあとに進入した上皮細胞は活発に分裂するが，アポトーシスは起こさない（e,j）．3.残存錆輪を覆う増殖上皮の様相（表1）アポトーシス細胞数は全細胞数の4.1％を占める．アポトーシス細胞数は総細胞数に強い相関を示し，残存錆輪を覆う増殖上皮にみられるアポトーシスが細胞自体に起因する現象であることを示唆する．総細胞数は面積に強い相関を示す．図4錆輪を覆う上皮細胞に起こるアポトーシス染色法無記載はHE染色．バー：弱拡大（×40）100μm.強拡大（×100）10μm．強拡大写真aeの出所は□で示す．fjの出所は隣接切片のため該当部位を○で示す．a：核クロマチン凝縮・偏在．b：細胞質がくびれて細分化．c：アポトーシス小体．d：アポトーシス細胞の排出．e：錆を含まない細胞の分裂．f：錆輪に接触した細胞のアポトーシス．g：錆を貪食したした細胞．矢印は錆．Perls染色．hi：錆を含む細胞のアポトーシス，隣に錆を含まない細胞の分裂．矢印は錆．h：Perls染色．j：錆の貪食終了跡に進入した細胞の分裂．fgbahidejcafghijbcde———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009383（101）4.残存錆輪を覆う増殖上皮にみられるアポトーシスの形と数（表2，図5）核1個と細胞1個のアポトーシス細胞が最も多く全体の16.9％を占め，核1個と細胞3個が12.2％，核0個と細胞3個が10.2％で，残りは10％以下である．細胞分裂の可能性のある核が1個か2個，好酸性の細胞質が1個か2個の細胞は全アポトーシス細胞の45％で，核と細胞質が3個以上の細胞が全アポトーシス細胞の55％を占める．a型は核2個図5a核断片化数0，細胞質のくびれ細分化数：上段1～5，下段6以上（HE染色，バー：10μm）図5b核断片化数1，細胞質のくびれ細分化数：上段1～5，下段6以上（HE染色，バー：10μm）図5c核断片化数2，細胞質のくびれ細分化数：1～5（HE染色，バー：10μm）———————————————————————-Page6384あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（102）と細胞1個のアポトーシス細胞では39％を占め，核2個と細胞2個のアポトーシス細胞では37％を占めた．全体でみるとa型は16％，b型は80％，c型は4％で，84％のアポトーシス細胞が隣の細胞と対をなしている．III考按錆に触れた細胞にみられる細胞死にはネクローシスとアポトーシスがある．ネクローシスは細胞膜の破壊から始まる細胞死で突然の事故死にたとえられる．ある範囲の細胞が集団で侵され，細胞膜の破綻が起こるため細胞内外の浸透圧の均衡が破れ細胞は膨化し，細胞内容物があふれ出し自己融解が起こり，炎症細胞が集まり周囲を傷害する．上皮層錆輪周囲にみられるネクローシスは，涙に包まれた鉄の表面に発生する通気差電池のカソードにNaOHが生成され，この水酸基が細胞膜の脂肪酸を鹸化して細胞膜を溶かすので，上皮層錆輪周囲の上皮細胞は融解してネクローシスが起こると考える．アポトーシスはプログラムされた細胞死で自殺にたとえられる．周囲から孤立して単独の細胞に起こる現象で，核クロマチンの凝縮，核内偏在，断片化が起こる．細胞質は縮小し強い好酸性を示し，周囲の細胞との間に間隙を作り，最後に核が断片化され細胞質が細分化されて小さな断片（アポトーシス小体）になる．このアポトーシス小体は実質組織では隣接する細胞に貪食されるが，上皮組織では表面から排出される．炎症細胞の出現はない．残存錆輪を覆う増殖上皮ではアポトーシスの全過程が存在する．生化学的検査は行っていないが，形態的特徴からアポトーシスと考える．残存錆輪を覆う増殖上皮細胞に起こるアポトーシスの発生機序を考察する．増殖上皮細胞は分裂をくり返して欠損部を充し，残存錆輪の錆を貪食する．錆を貪食した細胞は表面から排出され，同時に錆を含まない細胞も離脱落する．増殖細胞の4.1％がアポトーシスを起こすが，その細胞質内にはPerls染色に染まる顆粒や残滓がみられる．アポトーシス細胞に隣接して図5d核断片化数3，細胞質のくびれ細分化数：1～5（HE染色，バー：10μm）図5e核断片化数4，細胞質のくびれ細分化数：1～5（HE染色，バー：10μm）図5f核断片化数5以上，細胞質のくびれ細分化数：1～多数（HE染色，バー：10μm）———————————————————————-Page7あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009385（103）正常な細胞分裂像がみられるので，錆を貪食した細胞も細胞周期に従い同じ場所で分裂を始めたことが推測できる．アポトーシス細胞の84％は隣の細胞と対をなしており分裂の途中で変化をきたしたことを疑わせる．アポトーシス細胞は，細胞内に錆を含み，細胞分裂の多い場所に一致して発生し，細胞が対をなしていることから錆を貪食した細胞が分裂を始めるとアポトーシスを起こすと推測する．今研究ではTUNEL法によるアポトーシスの確定が将来の課題として残る．稿を終えるにあたり三重大学大学院医学系研究科ゲノム再生医学講座修復再生病理学吉田利通教授にご指導いただいたことに深く御礼申し上げます．文献1）KerrJFR,WyllieAH,CurrieAR：Apoptosis：Abasicbiologicalphenomenonwithwiderangingimplicationsintissuekinetics.BrJCancer26：239-257,19722）藤田和子：TUNEL法．アポトーシス実験プロトコール（田沼靖一監修），細胞工学別冊，p86-96，秀潤社，19983）恵口豊，辻本賀英：アポトーシス研究を支えた実験法．細胞死・アポトーシス（辻本賀英編），p28-37，羊土社，20064）松原稔，吉田宗儀，増子昇：角膜錆輪の組織学的研究．臨眼58：1957-1960,2004＊＊＊

———————————————————————-Page1376あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（00）376（94）0910-1810/09/\100/頁/JCLS45回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科26（3）：376378，2009cはじめにペニシリン耐性肺炎球菌（penicillin-resistantStreptococ-cuspneumoniae：PRSP）は，ペニシリンG（penicillinG：PCG）の最小発育阻止濃度（minimuminhibitoryconcentra-tion：MIC）が2μg/ml以上を示す肺炎球菌と定義されている．PRSP感染症は，Hansmanら1）によって，1967年に世界で初めて報告された．わが国では，1988年に報告2）されて以来，他科領域では分離頻度が増加している35）．そのためPRSP感染症は，「感染症の予防及び感染症の患者に対する医療に関する法律」において第五類感染症として登録され，全国各地でのPRSP分離状況は，行政による基幹定点把握が実施されている．しかし，わが国の眼科領域におけるPRSPに関する報告は，筆者らが知りうる限り3編68）のみである．そこで本論文では，PRSPが起炎菌であることが明らかな結膜炎症例について，その報告が少ないことに対する若干の考察を加えて報告する．I症例患者：88歳，女性．主訴：両眼の充血と眼脂．家族歴：特記すべきことなし．既往歴：数年来，両眼に鼻涙管閉塞症を伴わない慢性結膜炎があり，数種類の抗菌点眼薬投与で緩解し，起炎菌は同定されていなかった．その他，高血圧と心不全で加療中であった．現病歴：数日前から両眼の充血と眼脂を訴え，無治療の状態で平成20年2月に医療法人三野田中病院を受診した．〔別刷請求先〕江口洋：〒770-8503徳島市蔵本町3-18-15徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部感覚情報医学講座眼科学分野Reprintrequests：HiroshiEguchi,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,InstituteofHealthBiosciences,TheUniversityofTokushimaGraduateSchool,3-18-15Kuramoto-cho,Tokushima-shi770-8503,JAPANペニシリン耐性肺炎球菌結膜炎の1例江口洋＊1桑原知巳＊2大木武夫＊1塩田洋＊1田中真理子＊3田中健＊3＊1徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部感覚情報医学講座眼科学分野＊2同生体制御医学講座分子細菌学分野＊3医療法人三野田中病院ACaseofConjunctivitisCausedbyPenicillin-ResistantStreptococcuspneumoniaeHiroshiEguchi1）,TomomiKuwahara2）,TakeoOogi1）,HiroshiShiota1）,MarikoTanaka3）andTakeshiTanaka3）1）DepartmentofOphthalmology,2）DepartmentofMolecularBacteriology,InstituteofHealthBiosciences,TheUniversityofTokushimaGraduateSchool,3）MinoTanakaHospitalMedicalCorporation眼脂のグラム染色像と培養結果，および臨床経過から，ペニシリン耐性肺炎球菌（penicillin-resistantStreptococ-cuspneumoniae：PRSP）結膜炎と診断した症例を経験した．結膜炎は軽度であり，セフメノキシム点眼薬で容易に治癒した．わが国においてPRSPに関する報告は少ないが，日常診療で見逃している可能性がある．結膜炎症例では，眼脂の塗抹鏡検をすべきであり，その結果本症を疑った場合，薬剤の選択には注意が必要である．Wediagnosedacaseofpenicillin-resistantStreptococcuspneumoniae（PRSP）conjunctivitisonthebasisofgramstainingofthedischarge,cultureresultsandclinicalcourse.Theclinicalsymptomsweremildandeasilycuredusingcefmenoximeophthalmicsolution.PRSPconjunctivitiscanbeoverlookedbymanyophthalmologists,whichmaybewhyfewreportsarepublishedontheconditioninJapan.Inconjunctivitiscasesweshouldexaminethedischargesmear,andwhenPRSPissuspectedofbeingthepathogen,attentionshouldbefocusedonthedrugofchoice.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）26（3）：376378,2009〕Keywords：ペニシリン耐性肺炎球菌，結膜炎，眼脂の塗抹・鏡検．penicillin-resistantStreptococcuspneumoniae,conjunctivitis,smearexaminationofdischarge.———————————————————————-Page2あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009377（95）眼所見：視力は右眼（0.8），左眼（1.2），眼圧は両眼とも正常，両眼の瞼・球結膜の中等度の充血と，粘性で白色の眼脂，および軽度の眼瞼炎を認めた（図1）．その他，両眼とも中等度の白内障があり，眼底には特記すべき所見は認めなかった．経過：眼脂のグラム染色（図2）では，多核白血球と，莢膜をもつグラム陽性のレンサ球菌を確認し，Streptococcus属の感染を強く疑う像であった．眼脂の培養を検査機関に依頼したところ，PRSP疑いのStreptococcus属（2＋）と報告を受けた．そこで同菌を検査機関より収集し，E-testストリップ（ABBIODISK,Solna,Sweden）でPCGのMICを測図1治療前の前眼部（左：右眼，右：左眼）両眼に，粘性白色の眼脂，軽度の球結膜と瞼結膜の充血，および軽度の眼瞼炎を認める．図2眼脂のグラム染色像好中球と，莢膜を有するグラム陽性双球菌を認める．図3EtestストリップでのMIC測定一見すると阻止帯中と思われる部位にコロニーが存在する（→）ため，MICは4μg/mlであった．表1各種抗菌薬のMIC（μg/ml）薬剤CTRXPCGDOXYEMNFLXLVFXGFLXMFLXTOBGMCPIPMVCMTEICMIC1484810.250.12532840.250.50.125テトラサイクリン系，マクロライド系，アミノグリコシド系には中間，または耐性を示した．CTRX：セフトリアキソン，PCG：ペニシリンG，DOXY：ドキシサイクリン，EM：エリスロマイシン，NFLX：ノルフロキサシン，LVFX：レボフロキサシン，GFLX：ガチフロキサシン，MFLX：モキシフロキサシン，TOB：トブラマイシン，GM：ゲンタマイシン，CP：クロラムフェニコール，IPM：イミペネム，VCM：バンコマイシン，TEIC：テイコプラニン．———————————————————————-Page3378あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（96）定したところ4μg/mlであった（図3）．他の抗菌薬に対する感受性（表1）では，ノルフロキサシン以外のキノロン系やセフェム系に対する感受性は良好であったが，マクロライド系，テトラサイクリン系，アミノグリコシド系には，中間または耐性であった．眼脂のグラム染色像，薬剤感受性試験の結果，および臨床経過が合致したため，本症例をPRSP結膜炎と診断した．結膜炎および眼瞼炎は，セフメノキシム点眼薬1日4回1週間の治療で迅速に改善した．II考按他科に比べて，眼科領域でのPRSP感染症の報告が少ない理由には，以下の2点があると推測される．まず1点目は，培養時・結果報告時の見逃しの可能性があげられる．通常Streptococcus属は微好気性菌であり，培養には45％炭酸ガス培養が必要となる．検体採取後，輸送培地をそのまま静置していると，好気条件で旺盛に増殖する菌が優勢となり，検体中のStreptococcus属が確認されにくくなる可能性がある．細菌検査機関のなかには，依頼がなければ眼科の検体は好気培養しか実施しない施設もある．Streptococcus属が分離された場合でも，やはり依頼がなければPCGのMIC測定は実施しない施設が多い．2点目として，眼科医による見逃しの可能性があげられる．日常診療における軽微な結膜炎症例のなかには，眼脂の塗抹・鏡検を実施せずに，何らかの抗菌点眼薬を投与され治癒しているものが多数例あると思われるが，そのような症例のなかにPRSP結膜炎が潜んでいる可能性がある．本症例の眼脂を提出した外部委託の検査機関では，眼科からの検体について，依頼の有無にかかわらず好気培養と炭酸ガス培養を実施していた．また，Streptococcus属が分離され，ディスク法でオキサシリンの阻止円が19mm以下の場合は，「ペニシリン耐性または中間の肺炎球菌の可能性がある」との報告をしていた．さらに今回は，検体提出日に検査機関の担当者に，Streptococcus属感染症を疑っている旨を，眼脂のグラム染色像を呈示しながら直接連絡をしていたことで，スムーズな菌株収集とPCGのMIC測定ができた．したがって，本症例の早期診断には，厳密な培養と眼脂の塗抹・鏡検が必須だといえる．感染症治療の第一歩は病巣からの起炎菌の検出であり，そのためには，軽微な結膜炎であっても，眼脂のグラム染色を施行する必要があることを，本症例は表している．他科領域では，PRSP感染症は大いに臨床的意義があると考えられているが，眼科領域では，現時点で重篤なPRSP感染症の報告がないためか，その臨床的意義が少ないかのような印象を受ける．本症例も，結膜炎は重篤な印象はなく，セフメノキシム点眼薬を，1日4回点眼で1週間使用したところ，容易に治癒せしめることができた．しかしPRSPにおいて，キノロンを含め，多剤耐性化が進行しているとの報告9）があり，さらには形質転換に伴い，病原性が変化する可能性も考慮しなければならないと思われる．わが国の眼科領域では，キノロン系抗菌点眼薬が頻用されており，前記のごとく眼脂の塗抹・鏡検をせずに，キノロン系抗菌点眼薬で治癒せしめている結膜炎症例が多いのであれば，注意が必要である．また，耳鼻科領域でPRSPの分離頻度が高いことや，涙炎とPRSPに関する眼科領域の報告6,7）があることから，涙道と関連のある慢性結膜炎では，本症を念頭に置く必要がある．そして，軽微な結膜炎症例でも，眼脂の塗抹・鏡検で起炎菌の観察を試みるべきである．その際Streptococcus属による感染症を疑ったら，検査機関との連携のもとPCGのMICを測定し，PRSPであった場合，薬剤の選択には注意を払うべきと思われる．謝辞：菌株収集にご協力頂いた，三菱化学メディエンス株式会社に深謝いたします．文献1）HansmanD,BullenMM：Aresistantpneumococcus.Lan-cet2：264-265,19672）有益修，目黒英典，白石裕昭ほか：bラクタム剤が無効であった肺炎球菌髄膜炎の1例．感染症誌62：682-693,19883）岩田敏：耐性肺炎球菌感染症にいかに対処するか．3.小児科の立場から．化学療法の領域16：1285-1293,20004）高村博光，矢野寿一，末竹光子ほか：耐性肺炎球菌感染症にいかに対処するか．6.耳鼻咽喉科の立場から．化学療法の領域16：1311-1318,20005）UbukataK,AsahiY,OkuzumiKetal：Incidenceofpeni-cillin-resistantStreptococcuspneumoniaeinJapan,1993-1995.JInfectChemother2：77-84,19966）大石正夫，宮尾益也，阿部達也：ペニシリン耐性肺炎球菌による眼科感染症の検討．あたらしい眼科17：451-454,20007）今泉利雄，松野大作，神光輝：ペニシリン耐性肺炎球菌（PRSP）による涙炎の3例．あたらしい眼科17：87-91,20008）KojimaF,NakagamiY,TakemoriKetal：Penicillinsus-ceptibilityofnon-serotypeableStreptococcuspneumoniaefromophthalmicspecimens.MicrobDrugResistance12：199-202,20069）福田秀行：Streptococcuspneumoniaeにおけるキノロン系薬の作用機序に関する遺伝子解析．日化療会誌48：243-250,2000＊＊＊