———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLSに有効であることが明らかになったこと3)や,糖尿病網膜症や網膜静脈閉塞疾患に合併する黄斑浮腫の軽減や脈絡膜新生血管の退縮などにも効果があることがわかり,トリアムシノロンが網膜硝子体疾患の治療薬としてや手術補助薬として広く用いられるようになった.トリアムシノロンの投与が増えるに伴い,近年,トリアムシノロン誘発性眼圧上昇がクローズアップされるようになった.IIステロイド緑内障の発症機序ステロイド緑内障患者の線維柱帯組織には,細胞外マトリックスの異常蓄積がみられること4)や,培養実験でステロイド刺激による線維柱帯細胞の細胞外マトリックスの産生亢進5)や貪食作用の低下6)がみられることなどがさまざまな研究グループから報告されている.また,グルココルチコイド受容体アルファとよばれる細胞内の受容体がステロイドと結合し,核内転写因子を活性化させることが知られている7).したがって,ステロイドが線維柱帯細胞のステロイド受容体に作用して,細胞外マトリックスの産生亢進や貪食機能低下を惹起させ,線維Iステロイド緑内障の歴史ステロイドの臨床応用は,1948年にアメリカのHenchらが副腎皮質から単離されたステロイドを慢性関節リウマチの患者に投与し劇的にその症状が改善した報告が始まりとされている1).この臨床応用の後,さまざまな自己免疫疾患でステロイドが用いられるようになったが,同時に,ステロイドによる副作用もつぎつぎ指摘され,Henchはこの功績でノーベル医学生理学賞を受賞したにもかかわらず,ステロイドによる副作用があまりにも深刻であるため,晩年,意気消沈していたという(表1).ステロイド投与による眼副作用には,緑内障や白内障,ヘルペス性角膜炎などの眼感染症の誘発などがあり,特に,緑内障は,1950年代からすでにステロイドの副作用として報告されており2),ステロイドを全身投与されている患者でも点眼治療を受けている患者でも常に注意の必要な眼合併症の一つである.2000年代に入ってから,徐放性ステロイド薬トリアムシノロンが硝子体手術における硝子体の可視化に用いられ,トリアムシノロンの使用が,硝子体手術における合併症の減少(13)295Inn8608556111特集●続発緑内障は変わった!あたらしい眼科26(3):295299,2009ステロイド緑内障の今Steroid-InducedGlaucomaNow稲谷大*表1ステロイドの副作用眼局所投与全身投与ステロイド緑内障,白内障,角膜ヘルペス,角膜真菌症,創傷治癒遅延緑内障,白内障,感染症誘発,糖尿病,高血圧,消化性潰瘍,精神障害,骨粗鬆症,血栓,副腎不全,脂肪沈着,多毛,皮膚萎縮,心不全,月経異常,更年期症状,白血球増加———————————————————————-Page2296あたらしい眼科Vol.26,No.3,2009(14)ともと続発性の眼圧上昇をしやすい疾患であるために,ステロイドレスポンダーかどうかの判断がむずかしい.ステロイドレスポンダーの頻度に関する報告は,ステロイドの投薬内容や患者背景に大きく依存しているので,その頻度についてはまちまちであるが,一般的に正常人のおおよそ1040%で存在するようであり,そのうち約5%で著しい眼圧上昇をきたす素因があるとされている.ステロイドレスポンダーの鑑別方法として,ステロイド負荷試験があり,Armalyの方法10)とBeckerの方法11)とが有名である(表3).しかし,過去にステロイドによる眼圧上昇の既往がなくても,徐放性ステロイド薬であるトリアムシノロンを注射すると,13%の症例で眼圧上昇をきたしたという報告もある12).したがって,ステロイド負荷試験で陽性の患者に関しては,その患者ではステロイド投与による眼圧上昇が起こりやすいという情報が得られたという程度にとどめておくべきであり,陰性の患者がステロイドで眼圧が上がらないという保証ではないことに注意したい.Vステロイド緑内障に対する対処ステロイドによる眼圧上昇がみられた場合は,速やかにステロイド投薬を中止する.Garbeらの1997年の報告13)によると,ステロイドの内服治療を受けていた症例のうち,眼圧上昇のリスクが高いのは,ステロイドの柱帯組織への細胞外マトリックスの異常蓄積による房水流出抵抗の増大がひき起こされていると考えられている.IIIステロイド緑内障の診断ステロイド緑内障は,隅角や前房に特徴的な所見がなく,原発開放隅角緑内障や高眼圧症の臨床所見と非常に似ている.ステロイドによる眼圧上昇は,休薬すれば眼圧が下降する症例がほとんどであり,ステロイドが投薬されていることが問診で判明すれば,まず,ステロイドの休薬を行う.ステロイドの点眼薬が処方されていて,片眼のみに点眼されている症例では,左右眼の眼圧値の差が鑑別のポイントになる.また,両眼に点眼されている症例では,片眼のみ休薬して,休薬した眼のみ眼圧が下降すればステロイド緑内障と診断できる.ステロイド緑内障では,ステロイドを投与されてからの眼圧上昇であるために高眼圧の期間が短く,慢性的な緑内障と比較して,眼圧が高い割には,緑内障視神経症の所見に乏しい症例が多い傾向にある.IVステロイドレスポンダーの診断法とその患者背景ステロイドを投与すると,眼圧が上昇しやすい人とそうでない人がいる.ステロイドで眼圧が上がりやすい人をステロイドレスポンダーとよぶ.若年者には,ステロイドレスポンダーが多いことが知られている.斜視手術を行った10歳未満の小児の術後点眼で0.1%デキサメタゾンを処方すると,ほとんどの患者で高眼圧を合併するが,同じ点眼処方でも10歳以上の患者では,眼圧上昇を合併しないことが報告されている8).一方,10歳未満の小児の斜視手術後のステロイド点眼で,0.1%デキサメタゾン点眼薬の代わりに,0.1%フルオロメトロン点眼薬を投与しても眼圧上昇を起こすことはないことから,眼圧上昇は,ステロイドの投薬内容にも依存している9)(表2).その他,ステロイドレスポンダーの危険因子として,開放隅角緑内障を合併した患者,強度近視の症例,糖尿病患者に多いという報告がある.また,ぶどう膜炎や網膜中心静脈閉塞症を合併している症例では,ステロイドで眼圧上昇しやすいという報告もあるが,も表3ステロイド負荷試験Armalyの方法Beckerの方法使用薬物使用法分類陰性陽性強陽性0.1%デキサメタゾン3回/日,4週間眼圧上昇度6mmHg未満615mmHg16mmHg以上0.1%ベタメタゾン4回/日,6週間眼圧絶対値20mmHg未満2031mmHg32mmHg以上表2ステロイド点眼薬の種類と眼圧上昇作用との関係0.1%ベタメタゾン(リンデロンR)0.1%デキサメタゾン(ビジュアリンR)0.1%フルオロメトロン(フルメトロンR)0.02%フルオロメトロン(フルメトロンR)眼圧上昇作用(文献9より)———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26,No.3,2009297(15)り多い投与量,投与前のより高い眼圧値が,リスクファクターであることが確認された(表4,5).トリアムシノロンは,糖尿病網膜症や網膜静脈閉塞疾患の黄斑浮腫の治療に用いられるため,黄斑浮腫の再発した症例には,くり返しトリアムシノロンが投与されることも多い.くり返し投与の際も硝子体内注射をくり返したり,大量のトリアムシノロンの注射をくり返したりした場合に眼圧上昇しやすい.また,2回目の注射の際に,1回目の注射で眼圧上昇する症例は,ステロイドレスポンダーを意味するので,1回目の注射で眼圧上昇が著しい症例には,2回目の注射は控えたほうがよい.VIIトリアムシノロン誘発性眼圧上昇の特徴筆者らが行った多施設調査からわかったこととして,トリアムシノロンを投与して眼圧が上がり始める時期は,1カ月以内が圧倒的に多く,2カ月以内,3カ月以内の順で頻度は少なくなっていく.3カ月以上経ってから,眼圧が上がり始めることはきわめてまれであり,トリアムシノロンを注射してから,最初の3カ月間は,こまめに眼圧を測っておいたほうがよい.眼圧が上昇する症例の約9割が,無治療か緑内障点眼薬を処方するだけで正常眼圧に回復していたことがわかり,やはり,トリアムシノロンによる眼圧上昇もその他のステロイドによる眼圧上昇と同様に可逆性の眼圧上昇ということになる.一方,緑内障手術が必要となってしまった症例は,投薬が継続している症例であり,15日以上休薬していた症例には,眼圧上昇のリスクは有意ではないということが示されており,ステロイドによる眼圧上昇はステロイドを中止することで可逆的に眼圧が正常化するということになる.しかし,きわめて長期にステロイドを投与され続けた場合には,ステロイドを中止しても,眼圧が正常化しない症例もある.膠原病や白血病の化学療法のためのステロイドの全身投与のために中止が無理な場合には,緑内障点眼薬によって,眼圧下降治療を行う.VIトリアムシノロン誘発性眼圧上昇の危険因子とその治療ブリストルマイヤーズ社が製造するトリアムシノロンアセトニド(ケナコルトR-A)が網膜硝子体疾患で用いられている.1アンプル1mlに40mgのケナコルトRが含まれている.もともと,整形外科の治療で慢性関節リウマチや関節周囲炎で関節腔内に注射する目的のための薬剤であるが,現在では皮膚炎やアレルギー性鼻炎にも用いられている.徐放性のステロイド薬であり,1回の注射後,組織内に滞留し,効果の持続時間が長いのが特徴であるため,眼圧上昇が起こってしまうと,眼圧上昇が遷延してしまうのが問題点である.トリアムシノロン誘発性眼圧上昇の頻度は,10%前後から50%まで,報告によってまちまちである.トリアムシノロンの投与方法や投与量が異なると,眼圧上昇の頻度が大きく異なるようである1419).筆者の施設でも,トリアムシノロン1アンプルすべて(40mg)をTenon下注射で行うと,全体の22.6%で眼圧上昇をきたした20)が,半量の20mgに減量すると,眼圧上昇した症例はきわめて少なくなることがわかった.そこで,筆者らは,トリアムシノロン誘発性眼圧上昇の頻度とその危険因子を決定するために,全国6施設で,多施設調査を行っている21).その結果では,トリアムシノロンを投与して,眼圧上昇(24mmHg以上)をきたした割合は11.7%であった.トリアムシノロンの投与方法には,Tenon下注射と硝子体内注射の2種類の方法があるが,硝子体内注射のほうがTenon下注射よりも眼圧が上昇しやすい.トリアムシノロンによる眼圧上昇も過去のステロイドレスポンダーとして指摘されていた因子である若年者,よ表4トリアムシノロン誘発性眼圧上昇の危険因子変数ハザード比(95%信頼区間)p値年齢(歳)糖尿病硝子体内注射含むベースライン眼圧(mmHg)0.96(0.950.98)0.76(0.551.02)1.89(1.412.52)1.15(1.051.27)<0.00010.068<0.00010.003(文献21より)表5トリアムシノロンTenon下注射による眼圧上昇の危険因子変数ハザード比(95%信頼区間)p値年齢(歳)糖尿病用量(mg)ベースライン眼圧(mmHg)0.96(0.940.99)0.91(0.601.38)1.07(1.031.12)1.31(1.131.52)0.0030.6470.00060.0003(文献21より)———————————————————————-Page4298あたらしい眼科Vol.26,No.3,2009(16)イド緑内障に対しては,トラベクレクトミーが選択されることが多いようであり,その術後経過も良好である2426).ステロイドの投与は,トラベクレクトミーで作製された濾過胞を維持安定化させる効果があることが知られており27),すでにステロイドを長期間継続しているステロイド緑内障は,濾過胞が形成維持されやすく,手術成績がよいのかもしれない(図2).しかし,トラベクレクトミーでは,濾過胞感染のリスクがあり,膠原病などの全身疾患のためにステロイドを継続して投薬され続けなければならない患者で,緑内障視神経障害が進行していない症例にも,トラベクレクトミーで厳格に眼圧下降すべきかどうかに関しては,議論の余地があり,ステロイド緑内障に対する適切な観血治療の選択についてはさらに検証が必要である.文献1)HenchPS,KendallEC,SlocumbCHetal:Eectsofcorti-soneacetateandpituitaryACTHonrheumatoidarthritis,rheumaticfeverandcertainotherconditions.ArchInternMed85:545-666,19502)SternJJ:Acuteglaucomaduringcortisonetherapy.AmJOphthalmol36:389-390,19533)YamakiriK,SakamotoT,NodaYetal:Reducedinci-全体の1.4%,眼圧が上昇した症例の約1割であり,特に,8mgのトリアムシノロンを硝子体内注射した症例のなかでは,17.9%も観血治療を要していたことがわかり,大量の硝子体内注射は,緑内障点眼薬だけではコントロールしきれない頑固な眼圧上昇をきたすおそれがある.Tenon下注射では,半アンプル以下(20mg)で注射すると,観血治療を必要とした症例はみられなかった.薬効と副作用のバランスを考えると,硝子体内注射では4mg,Tenon下注射では20mgが適量である.VIIIステロイド緑内障に対する観血治療トリアムシノロンを含めて,ステロイド緑内障に対する観血治療は,トラベクロトミーが選択されることが多い(図1).筆者らのグループでステロイド緑内障に対するトラベクロトミーの術後成績を評価したところ,5年生存率(21mmHg以下)は,83.6%であった22).原発開放隅角緑内障に対するトラベクロトミーの成功率に関する過去の報告23)と比べても,ステロイド緑内障にはトラベクロトミーが効きやすいようである.ステロイド緑内障では,線維柱帯組織における細胞外マトリックスの増生によって,房水流出抵抗が増悪していると考えられる.したがって,その部位を切り開くトラベクロトミーが効きやすいのかもしれない.一方,海外では,ステロ1015202530354000.5123456789101112131415眼圧(mmHg)トラベクロトミー40mgトリアムシノロンTenon下注射緑内障薬物治療経過(カ月)図1トリアムシノロンTenon下注射で眼圧上昇した症例27歳,男性の糖尿病網膜症患者の胞様黄斑浮腫に対して,40mgのTenon下注射を行った.術後眼圧上昇をきたし,緑内障点眼薬で眼圧下降を試みたが,眼圧が上昇し続け,10カ月目にトラベクロトミーを施行した.その後,20mmHg未満に下降したが,視野障害が合併した.図2膠原病を合併したステロイド緑内障眼に対するトラベクレクトミー後の濾過胞写真眼圧は10mmHg前後で推移し経過良好であるが,濾過胞の壁が薄く,ステロイド内服も継続しており,今後も濾過胞感染のリスクもつきまとう.(文献9より)———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26,No.3,2009299(17)intravitrealinjectionoftriamcinolone:resultsfromaran-domizedclinicaltrial.ArchOphthalmol122:336-340,200418)ParkCH,JaeGJ,FekratS:Intravitrealtriamcinoloneacetonideineyeswithcystoidmacularedemaassociatedwithcentralretinalveinocclusion.AmJOphthalmol136:419-425,200319)MassinP,AudrenF,HaouchineBetal:Intravitrealtri-amcinoloneacetonidefordiabeticdiusemacularedema:preliminaryresultsofaprospectivecontrolledtrial.Oph-thalmology111:218-224,200420)IwaoK,InataniM,KawajiTetal:Frequencyandriskfactorsforintraocularpressureelevationafterposteriorsub-Tenoncapsuletriamcinoloneacetonideinjection.JGlaucoma16:251-256,200721)InataniM,IwaoK,KawajiTetal:Intraocularpressureelevationafterinjectionoftriamcinoloneacetonide:amulticenterretrospectivecase-controlstudy.AmJOph-thalmol145:676-681,200822)HonjoM,TaniharaH,InataniMetal:Externaltrabecu-lotomyforthetreatmentofsteroid-inducedglaucoma.JGlaucoma9:483-485,200023)TaniharaH,NegiA,AkimotoMetal:Surgicaleectsoftrabeculotomyabexternoonadulteyeswithprimaryopenangleglaucomaandpseudoexfoliationsyndrome.ArchOphthalmol111:1653-1661,199324)SihotaR,KonkalVL,DadaTetal:Prospective,long-termevaluationofsteroid-inducedglaucoma.Eye22:26-30,200825)GilliesMC,SutterFK,SimpsonJMetal:Intravitrealtri-amcinoloneforrefractorydiabeticmacularedema:two-yearresultsofadouble-masked,placebo-controlled,ran-domizedclinicaltrial.Ophthalmology113:1533-1538,200626)GregoriNZ,RosenfeldPJ,PuliatoCAetal:One-yearsafetyandecacyofintravitrealtriamcinoloneacetonideforthemanagementofmacularedemasecondarytocen-tralretinalveinocclusion.Retina26:889-895,200627)AraujoSV,SpaethGL,RothSMetal:Aten-yearfollow-uponaprospective,randomizedtrialofpostoperativecor-ticosteroidsaftertrabeculectomy.Ophthalmology102:1753-1759,1995denceofintraoperativecomplicationsinamulticentercon-trolledclinicaltrialoftriamcinoloneinvitrectomy.Oph-thalmology114:289-296,20074)RohenJW,LinnerE,WitmerR:Electronmicroscopicstudiesonthetrabecularmeshworkintwocasesofcorti-costeroid-glaucoma.ExpEyeRes17:19-31,19735)YunAJ,MurphyCG,PolanskyJRetal:Proteinssecretedbyhumantrabecularcells.Glucocorticoidandothereects.InvestOphthalmolVisSci30:2012-2022,19896)MatsumotoY,JohnsonDH:Dexamethasonedecreasesphagocytosisbyhumantrabecularmeshworkcellsinsitu.InvestOphthalmolVisSci38:1902-1907,19977)EvansRM:Thesteroidandthyroidhormonereceptorsuperfamily.Science240:889-895,19888)OhjiM,KinoshitaS,OhmiEetal:Markedintraocularpressureresponsetoinstillationofcorticosteroidsinchil-dren.AmJOphthalmol112:450-454,19919)稲谷大:ステロイド緑内障.眼科手術20:41-43,200710)ArmalyMF:Statisticalattributesofthesteroidhyperten-siveresponseintheclinicallynormaleye.I.Thedemon-strationofthreelevelsofresponse.InvestOphthalmol4:187-197,196511)BeckerB:Intraocularpressureresponsetotopicalcorti-costeroids.InvestOphthalmol4:198-205,196512)LevinDS,HanDP,DevSetal:Subtenon’sdepotcorti-costeroidinjectionsinpatientswithahistoryofcortico-steroid-inducedintraocularpressureelevation.AmJOph-thalmol133:196-202,200213)GarbeE,LeLorierJ,BoivinJFetal:Riskofocularhypertensionoropen-angleglaucomainelderlypatientsonoralglucocorticoids.Lancet350:979-982,199714)JonasJB,KreissigI,DegenringR:Intraocularpressureafterintravitrealinjectionoftriamcinoloneacetonide.BrJOphthalmol87:24-27,200315)HirookaK,ShiragaF,TanakaSetal:Riskfactorsforelevatedintraocularpressureaftertrans-Tenonretrobul-barinjectionsoftriamcinolone.JpnJOphthalmol50:235-238,200616)BakriSJ,BeerPM:Theeectofintravitrealtriamcinolo-neacetonideonintraocularpressure.OphthalmicSurgLasersImaging34:386-390,200317)GilliesMC,Simpso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