あたらしい眼科

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLS国の施設からの報告とほぼ一致する49）．一方，Angらはシンガポールでは1.8％のみ，イギリスではまったく認められていないことを報告し，本疾患が欧米ではほとんど問題とならず，アジア，とりわけ日本に特異的に多いことを示した9,10）．本疾患の平均発症（発見）年齢は70歳代で高齢者に多く，その約8割が女性という．本疾患患者のLIの施行目的をみると，急性閉塞隅角緑内障（緑内障発作）発症時のLIが50％，発作眼の僚眼と狭隅角眼などの緑内障発作が発症していない眼に対する予防的LIが50％で，本疾患は緑内障発作の有無にかかわらず発症しうる4,6）．発症頻度は，原発閉塞隅角緑内障もしくは閉塞隅角症の有病率を反映すると考えられ，高齢者に多いことも一致する．また，性差は原発閉塞隅角緑内障が女性は男性の3倍，閉塞隅角症は9倍多いといわれており3,11），LI適応数の差で説明される．一方，地域差については，原発閉塞隅角緑内障は東アジアでは欧米に比べてかなり多いことが最近明らかにされた3,11）．しかし日本以外のアジア諸国において現在のところ本疾患はそれほど問題になっていない．この理由は，原発閉塞隅角緑内障，閉塞隅角症に対する治療状況の違い，使用レーザーの違いが関係していると推論されているが，今後の検討が待たれる6,9,10）．先の日本の全国調査において，使用レーザーの種類は半数例で不明で，明らかなものに限っては96％がアルゴンレーザーであったのに対し，YAGレーザー単独もはじめにレーザー虹彩切開術（LI）は緑内障発作の解除，または予防的治療として広く用いられ，数多くの患者を救済してきた．しかし，1984年にPollackがLI後の水疱性角膜症の最初のケースを報告し1），1988年にSchwartzの多数例報告によってLIと角膜内皮障害の関連性が決定づけられた2）．以後LIによる水疱性角膜症の報告は相つぎ，わが国では角膜移植患者の原因疾患の第2位を占めるに至り，この数年注目されている．時を同じくして，東アジアでの疫学調査や超音波生体顕微鏡（UBM）の発達から原発閉塞隅角緑内障のメカニズムが新たに見直され，LIを含むその治療戦略については昨年来議論の的となっている3）．本誌でも2007年（Vol.25）7号，8号でそれぞれ特集として取り上げ，詳細な解説が掲載された．本稿では，本疾患の病態と治療について最近の文献を引用整理して述べたい．I臨床プロフィール2007年の日本角膜学会水疱性角膜症スタディグループの全国調査の報告4）をはじめ，近年相ついで報告されたさまざまな施設からの臨床調査報告によって本疾患のプロフィールが明らかになってきた．島の推計によれば，LI術後の水疱性角膜症の発症頻度はLI施行症例の約1.8％とされ5,6），非常にまれな疾患と考えてよい．しかしながら，角膜移植を必要とした水疱性角膜症のなかでLIによるものは23.4％を占め，この傾向は他のわが（35）173910295特集●角膜内皮疾患を理解するあたらしい眼科26（2）：173178，2009レーザー虹彩切開術による水疱性角膜症BullousKeratopathyafterLaserIridotomy山本康明＊大橋裕一＊———————————————————————-Page2174あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009（36）以上の特徴を表1にまとめて示す．II臨床所見LIによる水疱性角膜症の臨床所見は基本的に角膜浮腫，混濁であるが，異なった病型が存在する1214）（図1）．京都府立医科大学の報告によれば，浮腫が全体に及ぶもの（全体型）が72.5％，浮腫がLI部位に一致するもの（上方型）が13.2％，下方から浮腫が生じているもの（下方型）が14.3％で，さらに上方や下方の局所の角膜浮腫症例はしだいに全体に及ぶ場合があるとしている13,15）（図2）．また，予防的LIで不穿孔の場合や偽落屑症候群を合併するケースが少なからず存在することを指摘している13）．細隙灯顕微鏡による観察では一般にLIから時間を経た初診時において前房内の炎症所見は認められない．虹彩前癒着や後癒着は緑内障発作の有無，程度によっても異なるが，瞳孔は正円に見えるものもあれば，不正で運動しない例もあり，虹彩萎縮を伴うこともある（図1）．LIによって瞳孔ブロックが解除されていても，プラしくは併用は4％のみとされている．YAGレーザーはアルゴンに比べて照射エネルギーが圧倒的に少ない．しかし，水疱性角膜症症例の照射エネルギーは10J未満が50％，1020Jが31％，20J以上が19％とされ，過剰照射でない例も多い．既往症については糖尿病5.7％，虹彩炎0.8％があげられている．LI施行から受診までの期間は2カ月20年（平均6.8年）と広範にわたり，LI後長年にわたって持続的に角膜内皮障害が継続していたことを示唆する4,6）．表1LI後水疱性角膜症の臨床プロフィール①多くのLI施行例にもかかわらず発症は限られている．②高齢，女性に多い．③欧米では少なく日本で多い．④アルゴンレーザーが多くYAGレーザーではまれ．⑤過剰凝固例ではないケースも多い．⑥緑内障発作眼，予防的治療眼はそれぞれ50％程度．⑦糖尿病，角膜内皮疾患が存在するケースもある．⑧LI施行から発症までの年月は平均67年で晩発例も多い．虹彩癒着瞳孔固定例上方型下方型全体型図1LIによる水疱性角膜症―浮腫の発症パターン———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009175（37）らが提唱してきたように術中，術後の炎症や眼圧上昇に対するコントロールが大切で，ステロイドの全身投与，点眼，あるいは降圧剤を十分に投与する．また，瞳孔管理を行い虹彩癒着を避けることも念頭におく必要がある17）．本疾患の角膜移植術治療成績の報告は，ほかの水疱性角膜症と比較して良好とするものが多い．島らの報告をあげると，最終観察時の角膜透明治癒率は81.3％（最新の報告では92.9％5））で水疱性角膜症全体の透明治癒率75.6％，白内障術後水疱性角膜症の透明治癒率77.3％を上回る．また，拒絶反応，眼圧上昇も比較的少ないとされている6）（表2）．IV発症メカニズムの推察最近推察されている代表的な発症メカニズムとして，①レーザー照射による前房内の温度上昇や活性酸素やフリーラジカルの増加が関与するとする説（獨協医大妹尾，高山ら）18）や，②虹彩血管透過性亢進による前房内炎症物質の漏出（京都府立医大東原ら）13），さらにアルゴンレーザーにより散布した虹彩色素，変性蛋白に対するマクロファージの関与する免疫反応が原因とする説（東京大山上ら）19），あるいは③虹彩切開窓からの噴出流などの異常房水動態（愛媛大山本，宇野ら，筑波大加治ら）20,21）や，続発する角膜内皮細胞創傷治癒障害説（筑波大加治ら）22）などが報告されている．各説はそれぞれ単独ですべての臨床的事実を説明できるわけではなく（表3），複合して作用しているとしたほうが病態の説明に無理がない．それぞれの要因の相互関係を臨床病型に着目してまとめた（図3）．（1）LI施行部位からの浮腫をみるパターン（上方型）このパターンは，角膜浮腫発症部位は術中にレーザーエネルギーの影響を直接受けた領域と一致する．したがトー虹彩や水晶体要因（厚みの増加，前方移動）といった閉塞隅角緑内障のほかの要因が強く残存するケースでは，周辺部の前房深度が極端に狭い場合もしばしば存在する16）．その場合，周辺虹彩前癒着（PAS）の進展，白内障進行やphacodonesis，眼圧コントロール不十分，多剤緑内障点眼などの悪要因を持ち合わせて経過してきている可能性が高い．III治療本疾患の治療は，ほかの原因による水疱性角膜症と同様に角膜移植しかない．浅前房および進行した白内障を伴うケースが多いことから，白内障手術，眼内レンズ挿入を併用する．最近ではDSEK（角膜内皮移植術）も行われるが，浅前房内で視認性の悪い白内障手術が要求されるなど手技的にも難易度が高く，その適応の是非は今後の検討が待たれる17）．本疾患の角膜移植術中には，ほかの原因による場合に比べてフィブリン析出が強いことが指摘されている12）．さらに前房水の性状が粘稠であったという所見も聞かれ，東原らの指摘する虹彩血管からの蛋白漏出の亢進の存在を示唆する13）．したがって，本疾患においては木下全体型72.5％上方型13.2％下方型14.3％図2京都府立医大初診時の角膜浮腫出現部位（文献15より）表2水疱性角膜症（BK），白内障術後BK，LI後BKの予後原因眼数平均年齢（歳）拒絶反応発生率（％）術後眼圧上昇（％）透明治癒率（％）水疱性角膜症全体96368.8±12.310.815.575.6白内障手術後BK42871.7±11.010.916.977.3LI後BK22571.7±7.8810.181.3（文献6より改変）———————————————————————-Page4176あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009（38）い前房から後房への房水逆流が形成される．虹彩血管透過性の亢進による前房水性状変化も考えられる．PASがLI後に進行することや緑内障点眼の長期使用などという要因もあり，これらのすべては前房内の房水循環，クリアランス効率を低下させる可能性がある．すなわち房水循環不全を背景に重力に従って炎症物質などが前房内の下方領域に分布，沈着を起こしやすい環境が考えられる．東原らは角膜下方の浮腫を発症した偽落屑症候群眼の前眼部蛍光造影の所見として，虹彩血管より漏出した蛍光色素が時間とともに下方に貯留する現象を報告している13）．って，そのメカニズムにレーザー凝固が直接関わっている可能性が高い．またLI切開窓を通る房水の噴出が角膜内皮に衝突して刺激となる領域とも一致する．（2）LI施行部位とは離れた位置から浮腫をみるパターン（下方型）下方から発症する具体的なメカニズムは検討が必要であるが，プラトー虹彩や水晶体要因の進行（膨隆，前方移動）をはじめとする閉塞隅角緑内障に伴う浅前房による房水循環の低下の関与を考えている．物理的なシミュレーション計算をすると，前房深度が浅いほど温流スピードは遅くなる（図4）．また，LI後には生理眼にはな表3臨床的事実とメカニズム仮説臨床的事実①過剰凝固─活性酸素説─②血液房水柵破綻─炎症・免疫反応説─③噴出流─房水循環障害説─長期的な経過で起こる白内障手術で内皮減少が止まる移植後の経過は通常のブラスと同じ下方から浮腫の生じる例があるPI後ではまず起こらないYAGレーザーでは起こりにくい比較的大きな孔でも起こる切開窓は閉塞しても起こる○○○○○○○○○○○○○○＊○○○：臨床的事実の理由として，関与が強いと考えられるもの．（＊房水循環不全としてのみ）PI：peripheraliridotomy（周辺虹彩切除術）．必術前術後LI水疱性角膜症?敏??貼冐?癸?鐸評??????哲琢廬磔???疝??讓漑???疝????磔丁????瞥渧?磔?????????図3LIによる水疱性角膜症，危険因子の相互関係図4前房深度と温流スピード流体解析ソフトにて前房深度2.8，1.8，1.5，1.0mmの前房形状を構築し，角膜内皮面36℃，虹彩表面37℃に設定して角膜内皮側で下降する温流スピードをそれぞれシミュレーション計算した．0.230.110.0760.037y＝0.1094x－0.080900.050.10.150.20.250.511.522.53温流スピード（mm/s）前房深度（mm）———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009177（39）房深度が浅いままの例や白内障進行例では早期に白内障手術の追加を行う．このことは異常房水動態の緩和にもつながるが，LI後の内皮障害が白内障手術で停止したとする報告例があること22），LIによる水疱性角膜症に対するtripleprocedureの予後は比較的よいという事実，さらにはLIのみでは閉塞隅角緑内障の瞳孔ブロック以外の要因は解消されず，眼圧コントロールなど予後不良なケースが珍しくないといった緑内障治療の観点からも支持される3）．おわりに先に述べたように，LIによる水疱性角膜症は数多くのLI施行例があるにもかかわらずまれであるという事実からは，多くの悪要因の複合が長年作用した限られたケースのみに発症していることが示唆される．したがって，LIの有用性は決して否定されるものではない．しかしながら瞳孔ブロック以外の閉塞隅角緑内障や閉塞隅角症の要因がLI後に解消されるわけではないことから，LI後の無治療や放置が本疾患の最大の危険因子であることを再認識したい．上記の治療戦略を持ち合わせて対処すればわが国特有の本疾患の発症率も低下できると考えられる．（3）浮腫が全体に及ぶもの（全体型）全体型は，局所型よりも内皮障害がより進行した状態をみていると考えられる．また，糖尿病，原発性角膜内皮異常などの基礎疾患は内皮細胞障害を持続あるいは増幅する因子となる．緑内障発作，レーザー過剰照射などの手術前後の要因はその影響は一過性と考えられるものの，急激に内皮残存数を減少させるため本疾患の発症時期を早めていると考えられる．V予防対策以上のように，LIによる水疱性角膜症の臨床像や原因は輪郭が明らかになりつつあるが，実際の角膜内皮障害メカニズムについてはいまだ謎が多い．しかしながら，この疾患に対する治療が角膜移植しかない現状にあって，メカニズムが解明しないからといって手をこまねいているわけにはいかず，本疾患の特徴をふまえて予防策を講じる必要がある．図5に角膜内皮を減らさないための予防対策フローチャートをまとめてみた．①予防的LIの適応を考え直すことも予防策である．隅角の十分な評価なしに安易にLIを行うことは慎むべきである．特に，非発作眼に対する予防治療においては内皮異常の有無のチェックは欠かせない．さらに偽落屑（PE），Zinn小帯脆弱，糖尿病の有無，患者の生活環境なども考慮したうえで白内障手術適応を含めて判断すべきことは言うまでもない．②過剰なレーザー凝固を避ける．アルゴンレーザーは出血予防と前房深度の確保目的で前段階照射のみにとどめ，YAGレーザーを使用してLIを完成させる．特に発作眼の場合は角膜浮腫が強いままでの無理な照射を避け，困難例では観血的虹彩切除術を選択する．③術後消炎は十分に行い定期観察をマメに行う．LI後の虹彩血管透過性亢進という事実から，東原らは低濃度ステロイドを長期使用することを推奨している．④白内障手術の追加を検討する．予後や移植の必要性に対する理解と準備が十分整っている条件下に限定されるが，角膜内皮減少が進行する例も適応になりうる．また，LIが完成しても周辺部の前内皮異常のチェックYAG-LI施行進行性の内皮減少，極端な浅前房，PAS進行，白内障進行，眼圧コントロール不良白内障手術発作眼非発作眼困難なとき観血的虹彩切除術なしなし定期的観察異常あり観血的虹彩切除術前房深度房水の生理的流れの回十分な術後消炎白内障手術適応評価YAG-LI施行隅角の評価適応あり図5予防対策フローチャート———————————————————————-Page6178あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009（40）レーザー虹彩切開術後水疱性角膜症の病態─血液・房水柵破綻説─．あたらしい眼科24：871-878,200714）LaurenceS,LeonardPK,TinAetal：Inferiorcornealdecompensationfollowinglaserperipheraliridotomyinthesuperioriris.AmJOpthalmol142：166-168,200615）森和彦：原発閉塞緑内障のカッティングエッジ．レーザー虹彩切開術と角膜障害：LIに続発する角膜内皮障害についての最新の知見．あたらしい眼科24：1011-1014,200716）HeM,FriedmanDS,GeJetal：Laserperipheraliridoto-myinprimaryangle-closuresuspects：biometricandgonioscopicoutcomes：theLiwanEyeStudy.Ophthalmol-ogy114：494-500,2007,Epub2006Nov2117）木下茂：レーザー虹彩切開術後水疱性角膜症を解剖する．レーザー虹彩切開術後に生じた水疱性角膜症に対する角膜移植．あたらしい眼科24：897-900,200718）妹尾正，高山良，千葉桂三：レーザー虹彩切開術後水疱性角膜症を解剖する．レーザー虹彩切開術後水疱性角膜症の病態─過剰凝固説─．あたらしい眼科24：863-869,200719）山上聡：レーザー虹彩切開術後水疱性角膜症を解剖する．レーザー虹彩切開術後水疱性角膜症の発症機序─マクロファージ説─．あたらしい眼科24：885-890,200720）YamamotoY,UnoT,ShisidaKetal：Demonstrationofaqueousstreamingthroughalaseriridotomywindowagainstthecornealendothelium.ArchOphthalmol124：387-393,200621）KajiY,OshikaT,UsuiTetal：Eectofshearstressonattachmentofcornealendothelialcellsinassociationwithcornealendothelialcelllossafterlaseriridotomy.Cornea24：S55-S58,200522）加治優一，榊原潤，大鹿哲郎：レーザー虹彩切開術後水疱性角膜症を解剖する．レーザー虹彩切開術後水疱性角膜症の発症機序─角膜内皮創傷治癒説─．あたらしい眼科24：891-895,200723）園田日出男，中枝智子，根本大志：白内障手術により進行が停止したレーザー虹彩切開術後の角膜内皮減少症の1例．臨眼58：325-328,2004文献1）PollackIP：Currentconceptsinlaseriridotomy.IntOph-thalmolClin24：153-180,19842）SchwartzAL,MartinNF,WeberPA：Cornealdecompen-sationafterargonlaseriridectomy.ArchOphthalmol106：1572-1574,19883）栗本康夫：原発閉塞隅角緑内障の新しい展開緑内障診療の新しい展開．臨眼61：128-135,20074）ShimazakiJ,AmanoS,UnoTetal,JapanBullousKer-atopathyStudyGroup：Naturalsurveyonbullousker-atopathyinJapan.Cornea26：274-278,20075）ShimazakiJ,UchinoY,TsubotaK：Lateirreversiblecor-nealoedemaafterlaseriridotomy.BrJOphthalmol93：125-126,20096）島潤：レーザー虹彩切開術後水疱性角膜症を解剖する．レーザー虹彩切開術後水疱性角膜症─国内外の状況─．あたらしい眼科24：851-853,20077）松田理恵，山田直之，原田大輔ほか：レーザー虹彩切開術後に発症した水疱性角膜症に対する全層角膜移植手術成績の検討．臨眼62：1001-1005,20088）今村直樹：角膜移植に至った水疱性角膜症の検討．臨眼61：585-588,20079）AngLP,HigashiharaH,SotozonoCetal：Argonlaseriri-dotomy-inducedbullouskeratopathyagrowingprobleminJapan.BrJOphthalmol91：1613-1615,200710）KinoshitaS,AngLPK,HigashiharaHetal；Authors’response：Managementofangle-closureglaucomainEastAsianeyes：aresponsetoargonlaseriridotomy-inducedbullouskeratopathy,agrowingprobleminJapan.BrJOphthalmol92：1300-1301,200811）鈴木康之：多治見スタディから見えてきたこと緑内障診療の新しい展開．臨眼61：123-126,200712）金井尚代，外園千恵，小室青ほか：レーザー虹彩切開術後の水疱性角膜症に関する検討．あたらしい眼科20：245-249,200313）東原尚代：レーザー虹彩切開術後水疱性角膜症を解剖する．

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLSII角膜内皮炎はウイルス感染が原因である1982年にKhodadoustらは，角膜移植をしていない患者において拒絶反応線によく似た角膜後面沈着物と進行性の角膜内皮障害を生じた2症例を報告し1），その後に角膜内皮炎とよばれる疾患概念が確立された．移植後拒絶反応によく似た所見を示しステロイド治療にある程度反応することから，当初，角膜内皮炎は自己免疫が関与する病態であると考えられていた．その後ステロイド薬のみでは治療は困難であることが明らかになり，ウイルス感染が関係していると考えられるようになった2）．検査技術の進歩とともに，患者の角膜内皮細胞や前房水から単純ヘルペスウイルス（HSV）や水痘帯状ヘルペスウイルス（VZV）の抗原やDNAが検出されるようになり3,4），現在では，角膜内皮炎はヘルペス性角膜炎の一病型と考えられている．最近では，HSVやVZV以外にもサイトメガロウイルス（CMV）による角膜内皮炎があることが報告されており，免疫機能不全のない患者に発症するCMV感染症として注目されている510）．III角膜内皮炎の病態HSV，VZV，CMVはいずれも成人では既感染である場合が多く，潜伏感染したウイルスが，角膜内皮細胞，あるいは隅角組織など角膜内皮の周囲の組織において再活性化されて角膜内皮細胞に感染し，炎症を惹起するものと考えられる．ZhengとOhashiらは，家兎を用いてI角膜内皮炎とは？角膜内皮炎は角膜内皮細胞に特異的な炎症を生じる疾患で，限局性の角膜浮腫と，角膜浮腫の範囲に一致して角膜後面沈着物を生じる．角膜実質炎や角膜ぶどう膜炎などにおいても，角膜内皮細胞に炎症が波及すると角膜浮腫や角膜後面沈着物を伴った角膜内皮の炎症を生じることがあるが，ここでは他の部位の炎症に随伴するのではなく炎症の主体が角膜内皮に存在する，いわゆる“狭義の角膜内皮炎”について述べる．狭義の角膜内皮炎では角膜実質の細胞浸潤や血管侵入を伴わないことが臨床的な特徴であり，角膜には半透明なスリガラス状の浮腫を生じる．角膜内皮細胞をターゲットとする炎症が生じる結果，病変部の角膜内皮細胞は障害されて脱落するのであるが，ヒトの角膜内皮細胞は生体内ではほとんど増殖することができないために角膜内皮細胞密度が低下する．正常の角膜内皮細胞の密度は2,000あるいは2,500個/mm2以上とされるが，内皮細胞密度が500個/mm2以下に低下すると角膜内の含水率を適切に保つことができなくなり，不可逆性の角膜浮腫を生じる水疱性角膜症となる．水疱性角膜症の原因としては，外傷やFuchs角膜内皮ジストロフィ，内眼手術やアルゴンレーザーによる虹彩切開術などの手術によるものがよく知られているが，角膜内皮炎も水疱性角膜症の原因疾患の一つであることを強調したい．（29）167oroom610032113特集●角膜内皮疾患を理解するあたらしい眼科26（2）：167171，2009角膜内皮炎CornealEndotheliitis小泉範子＊———————————————————————-Page2168あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009（30）は遷延しやすい印象がある．網膜炎を合併することはまれである．HSVあるいはVZVによる角膜内皮炎では，軽度の虹彩毛様体炎や眼圧上昇を伴うことがあるとされるが，CMV角膜内皮炎では眼圧上昇を伴う症例が多く，ときに40mmHgを超える高眼圧を示す症例もある．角膜移植後症例に発症した場合には，拒絶反応との鑑別が治療法を決定するうえで重要である．拒絶反応ではKPsが移植片内に限局するのに対して，角膜内皮炎では移植片のみならずホスト角膜側にも角膜浮腫やKPsが存在することが特徴である（図3）．しかし周辺部角膜に混濁を伴う症例などでは鑑別に苦慮することも少なくない．角膜内皮炎が進行すると水疱性角膜症となるが，すでに水疱性角膜症となった症例ではKPsがみられないことも多く，原因が角膜内皮炎であったことを診断するのはむずかしい．過去のカルテの記載や前眼部写真などが参考になる．V診断には前房水を用いたウイルスPCRが有用角膜内皮炎の原因ウイルスを同定し，治療方針を決定するためにPCR（polymerasechainreaction）を用いた前房水中のウイルスDNAの検索が有用である．ウイルスPCRは研究室で行うほか，外注検査機関に依頼して行うことができる．注意すべき点として，PCRは非常に感度が高いために，病態とは無関係のウイルスDNAを検出する偽陽性を生じる可能性がある．特にHSV，VZV，CMVなどのヘルペス属ウイルスは，正常人でも無症候性に体液中に分泌されるsheddingとよばれる現象が知られており，検査のタイミングやPCRの感度によってはsheddingによって体液中に出現したウイルスDNAを検出することがある．京都府立医科大学眼科では，角膜ヘルペスの臨床診断目的で検出感度をコントロールしたウイルスPCRを行っており，正常人の涙液および前房水からはウイルスDNAを検出しないことを確認している．また最近では，realtimePCRによってウイルスDNA量の経時的変化を調べる試みがなされており，病態の解明および治療効果の判定に有用な情報が得られることが期待される．いヘルペス性角膜内皮炎の動物モデルを作製し，ACAID（anteriorchamber-associatedimmunedeviation）とよばれる前房内の特異的な免疫抑制状態がヘルペス性角膜内皮炎の発症に関与することを報告した11）．潜伏感染しているウイルスが，無症候性に再活性化されて前房内にしばしば散布されることにより，ウイルス抗原に対するACAIDが成立し，そこへ再び活性化したウイルスが感染することによって角膜内皮細胞への感染が成立して角膜内皮炎を発症すると推測されている．神経節に潜伏感染していることが知られているHSVに対して，CMVの潜伏感染および再活性化のメカニズムは明らかにされていない．神経細胞や骨髄細胞に潜伏していると考えられているCMVが，なんらかの機序で前房近傍の組織において再活性化され，上記と同様にCMVに対するACAIDの成立した前房内において角膜内皮炎を発症すると推測される．IV臨床所見の特徴細胞浸潤や血管侵入を伴わない限局性の角膜浮腫が特徴で，病変は角膜周辺部から中心に向かって進行することが多い．浮腫の範囲に一致して角膜後面沈着物（ker-aticprecipitates：KPs）を認め，ときに拒絶反応線に類似した線状のKPsや，円形に配列したKPsからなる衛星病巣（コインリージョン）を伴う（図1，2）．角膜内皮細胞の脱落による角膜内皮細胞密度の低下を生じることが特徴であり，進行すると水疱性角膜症に至る．片眼性の症例が多いが，一部に両眼性症例もあり，両眼性症例周辺部から中心へ進行する角膜実質浮腫拒絶反応線様の線状に配列する角膜後面沈着物（KPs）軽度の毛様充血ときに円形に配列するKPからなる衛星病巣を認める図1角膜内皮炎でみられる特徴的な臨床所見———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009169（31）ずれにしても，ウイルスPCRの結果と臨床所見，抗ウイルス治療に対する反応などを総合的に判断してウイルス性角膜内皮炎と診断する必要があると考えられる．VI角膜内皮炎の治療臨床所見とウイルスPCRによって原因ウイルスが同定された角膜内皮炎では，抗ウイルス薬とステロイド薬を併用した治療を行う．治療プロトコールの1例を表1に示す．HSVあるいはVZV角膜内皮炎と考えられる症例では，アシクロビル眼軟膏（5回）と0.1％フルオロメトロンなどの低濃度ステロイド点眼薬（4回）を使用し，バラシクロビル内服（1,0002,000mg）を併用する．炎症図3角膜移植後に発症した角膜内皮炎（文献7より許可を得て引用）abc2角膜内皮炎の臨床所見（前房水からサイトメガロウイルスDNAが検出された症例）a：スリットランプでは角膜上方に角膜浮腫が認められるが，細胞浸潤や血管新生を伴わないことが特徴である．b：間接撮影（スクレラルスキャッタリング）を用いると，角膜上方の浮腫と円形に配列する角膜後面沈着物からなるコインリージョンが明瞭に観察される（矢印）．c：散瞳して眼底からの反帰光を用いた間接撮影（レトロイルミネーション）によってもコインリージョンを観察できる（矢印）．（b,cは文献5より許可を得て転載）———————————————————————-Page4170あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009（32）臨床的にはウイルス性角膜内皮炎の特徴を示す症例のなかには，前房水ウイルスPCRでいずれのウイルスも検出されないこともある．適切な治療がなされなければ水疱性角膜症へと至る疾患であることから，まずはHSVあるいはVZV角膜内皮炎としての治療を行い，治療効果が得られない場合には速やかにCMV角膜内皮炎の治療に切り替える．治療に対する反応を注意深く観察することによって，原因ウイルスの推測が可能な場合がある．VII注目されるサイトメガロウイルス角膜内皮炎CMVは多くの人が幼少期に感染しているウイルスであり，骨髄や血液細胞，神経組織に潜伏感染する．免疫機能正常者においてはCMVが増殖して感染症を発症することはないが，AIDS（後天性免疫不全症候群）や臓器移植後など，免疫抑制状態の患者では，日和見感染症として網膜炎や肺炎を生じる．眼科領域におけるサイトメガロウイルス感染症としては，免疫不全患者に発症するCMV網膜炎がよく知られているが，CMV角膜内皮炎は全身的な免疫機能低下のない症例で発症しており，通常は網膜炎を合併しないことから，CMV網膜炎とは異なる発症機序による疾患であると考えられる．ヘルペス性角膜内皮炎の発症にはACAIDが関連していることが実験的に示されているが，サイトメガロウイルスによる角膜内皮炎においても，前房内という免疫抑制環境が発症に関与していることが推測される．治療に難渋する再発性角膜内皮炎，あるいは原因不明の水疱性角膜症のなかにはある程度の頻度で本疾患が含まれると考えられ，鑑別診断の一つとして念頭におくことが重要であると思われる．VIIIACAIDrelatedsyndromeという概念角膜内皮炎の原因としてHSV，VZV，CMVが関与していること，しばしば虹彩炎や続発緑内障を合併することはすでに述べたが，一方で，Posner-Schlossman症候群やFuchs虹彩異色性虹彩毛様体炎においてもHSVやCMVなどのウイルスの関与が報告されている．一部の症例では，これらの前眼部炎症と角膜内皮炎は一による角膜浮腫が高度な症例では，ステロイド薬の内服を追加することがある．23週間程度で角膜の炎症所見が改善すれば，投薬を漸減し，アシクロビル眼軟膏とステロイド点眼薬を1日3回，バラシクロビル内服を5001,000mgに減量して投与を続ける．CMV角膜内皮炎と診断された症例では，CMV網膜炎に準じた方法によりガンシクロビルの全身投与による抗サイトメガロウイルス治療を行う（ガンシクロビル点滴5mg/kgを1日2回投与，14日間）．内服投与が可能なバルガンシクロビルを使用した報告もある．筆者らの経験では，発症後早期にガンシクロビル全身投与を行った症例では速やかに角膜浮腫やKPsが改善され，角膜内皮機能を維持することが可能であった．しかし，発症から確定診断までに長期間が経過した症例では，診断時にすでに著明な角膜内皮密度の低下を生じており水疱性角膜症となる場合がある．ガンシクロビル点滴終了後，あるいは水疱性角膜症に至った症例の角膜移植後の再発予防の目的で，筆者らは大学倫理委員会の承認を受けて，自家調整した0.5％ガンシクロビル点眼液（6回/日）を使用している．いずれのウイルスが原因の場合でも，角膜内皮細胞密度がすでに低下している症例が多く，再発すれば水疱性角膜症に至る危険性が高いため，基本的には長期間の局所治療を続ける必要のある疾患であると考えられる．CMV角膜内皮炎は新しく認識された疾患であり，再発予防も含めた確実な治療法は確立されていないことから，抗ウイルス薬を用いた治療は患者への十分なインフォームド・コンセントを行ったうえで診療施設の倫理委員会の承認を得るなど所定の手続きを経て行うことが必要である．表1角膜内皮炎の治療プロトコールの例単純ヘルペスウイルス・水痘帯状疱疹ウイルスによる角膜内皮炎の治療（局所投与）アシクロビル眼軟膏5回/日0.1％フルオロメトロン点眼46回/日（全身投与）バラシクロビル内服1,0002,000mg/日サイトメガロウイルスによる角膜内皮炎の治療（局所投与）0.5％ガンシクロビル点眼（自家調整）46回/日0.1％フルオロメトロン点眼46回/日（全身投与）ガンシクロビル点滴10mg/kg/日———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009171（33）Ophthalmol127：721-722,19995）KoizumiN,YamasakiK,KawasakiSetal：Cytomegalovi-rusinaqueoushumorfromaneyewithcornealendothe-liitis.AmJOphthalmol141：564-565,20066）KoizumiN＊,SuzukiT＊,UnoTetal：Cytomegalovirusasanetiologicfactorincornealendotheliitis.Ophthalmology115：292-297,2008（＊co-rstauthors）7）小泉範子：サイトメガロウイルス角膜内皮炎．あたらしい眼科24：1619-1620,20078）SuzukiT,HaraY,UnoTetal：DNAofcytomegalovirusdetectedbyPCRinaqueousofpatientwithcornealendo-theliitisfollowingpenetratingkeratoplasty.Cornea26：370-372,20079）ShiraishiA,HaraY,TakahashiMetal：Demonstrationof“Owl’sEye”patternbyconfocalmicroscopyinpatientwithpresumedcytomegaloviruscornealendotheliitis.AmJOphthalmol114：715-717,200710）YamauchiY,SuzukiJ,SakaiJetal：Acaseofhyperten-sivekeratouveitiswithendotheliitisassociatedwithcyto-megalovirus.OculImmunolInamm15：399-401,200711）ZhengX,YamaguchiM,GotoTetal：Experimentalcor-nealendotheliitisinrabbit.InvestOphthalmolVisSci41：377-385,200012）SuzukiT,OhashiY：Cornealendotheliitis.SeminOphthal-mol23：235-240,2008連の疾患の異なる病期をとらえている可能性がある．Suzukiらは前房という免疫学的に特殊な部位に発症するこれらのウイルス感染による前眼部炎症をACAID-relatedsyndromeとして包括的にとらえる新しい概念を提唱している12）．前房を取り巻く環境における原因不明の前眼部炎症性疾患のなかの一部のものは，ACAIDという特殊な環境において発症したウイルス感染症という共通の概念で病態を解明することができる可能性がある．文献1）KhodadoustAA,AttarzadehA：Presumedautoimmunecornealendotheliopathy.AmJOphthalmol93：718-722,19822）OhashiY,KinoshitaS,ManoTetal：Idiopathiccornealendotheliopathy.Areportoftwocases.ArchOphthalmol103：1666-1668,19853）OhashiY,YamamotoS,NishidaKetal：DemonstrationofherpessimplexvirusDNAinidiopathiccornealendo-theliopathy.AmJOphthalmol112：419-423,19914）AmanoS,OshikaT,KajiYetal：Herpessimplexvirusinthetrabeculumofaneyewithcornealendotheliitis.AmJ

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLS加していることもある．通常，角膜内への血管の侵入は認められない．Peters異常や強膜化角膜などと異なり，通常は前眼部，後眼部ともに異常所見を伴わない．また，一般に全身的な先天異常や精神発達遅滞を伴わない．常染色体優性遺伝と劣性遺伝の場合があり，後者では家族歴がはっきりしない（孤発例）ことがある．一般に優性遺伝のCHED1では発症年齢が遅く，混濁の程度が軽い傾向がある4,5）．視力が比較的良好な例はCHED1でみられやすく，逆に劣性遺伝のCHED2では視力予後が不良で，眼振を伴いやすい．角膜所見は基本的に変化しないか，緩徐に進行する．ただし，成人例では2次的な変化が加わり，spheroid変性や血管侵入を伴ってくることがある．図2は40歳代のCHED1症例の前眼部写真であるが，角膜浮腫に加えて続発性にspheroid変性を生じていることがわかる．小児の全層角膜移植は手術手技や術後管理に困難な点が多く，予後不良であることが多いが，CHEDに関しては比較的良好な成績が報告されている6,7）．これは，1）虹彩や水晶体などに異常を伴わないこと，2）全身合併症や精神発達遅滞などを伴わないこと，3）発症時期は生後早期であっても，手術は成長してから行っている場合が多いこと（成人になって手術を行う場合もある）などが関係しているものと推測される．術後観察期間が3年程度の2つの報告6,7）では，移植片透明治癒率は90％程度ときわめて高く，視力予後でも0.2以上の視力が6684％の症例で得られている．はじめに先天性遺伝性角膜内皮ジストロフィ（congenitalhereditaryendothelialdystrophy：CHED）は1893年にLaurenceにより初めて報告されたまれな先天性角膜ジストロフィであり1），わが国でも少数の報告例がある．本疾患は先天性の水疱性角膜症とでも言うべき疾患であり，さまざまな名称が付けられていたが，Pearceらにより提唱されたCHEDが現在は広く用いられている2,3）．遺伝形式には常染色体優性遺伝と劣性遺伝の両方があり，前者をCHED1，後者をCHED2とよぶ．両者の責任遺伝子は異なることがわかってきており，臨床的にも違いがみられる．非常にまれな角膜ジストロフィであるが，乳幼児の両眼性の角膜混濁を診た場合には鑑別疾患の一つである．幼少時より発症するために視性刺激遮断弱視の問題があるが，場合によっては角膜移植の適応となる．ここでは本症の臨床所見，検査所見，鑑別診断について概説する．I臨床所見および臨床経過両眼の角膜混濁が生直後から生後12年以内に生じることがほとんどで，進行はごく緩徐であることが多い（図1）．視力予後は一般に不良であり，特に眼振を伴う場合は視力不良のサインである．ただし，発症時期が遅い症例や混濁が著明でない症例では，ある程度の視力の発達がみられる．角膜混濁は内皮機能不全による実質浮腫によるものであり，角膜厚は正常の23倍にまで増（25）163s先152251特集●角膜内皮疾患を理解するあたらしい眼科26（2）：163166，2009先天性遺伝性角膜内皮ジストロフィCongenitalHereditaryEndothelialDystrophy山田昌和＊———————————————————————-Page2164あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009（26）2.遺伝子検査所見常染色体優性遺伝のCHED1の責任遺伝子の染色体座位は染色体20番の20p11.2-q11.2の領域にあり9），劣性遺伝のCHED2は同じ20番染色体の別の領域（20p13）にマップされ，両者は異なる遺伝子背景をもつことが2000年までに報告されていた10）．最近，CHED2の責任遺伝子がsolutecarrierfamily4（sodiumboratetransporter）member11（SLC4A11）であることが明らかとなり，SLC4A11領域の遺伝子変異が相次いで報告されている11,12）．Sodiumboratetransporterは細胞内外のイオン輸送に関与する膜蛋白であり，その異常は角膜内皮の主要な機能であるポンプ機能の障害に繋がるものと推測されている．Fuchs角膜内皮ジストロフィの一部でもSLC4A11領域のヘテロの遺伝子変異が報告されており13），sodiumboratetrans-porterが角膜内皮の機能維持に重要な膜蛋白であることが示唆される．優性遺伝のCHED1の責任遺伝子は確定されていないが，20p11.2-q11.2の領域は後部多形性角膜内皮ジストロフィがマップされている領域14）とoverlapしており，両者には何らかの関連があることが示唆される．遺伝子異常からみるとCHED1とCHED2は別疾患であり，CHED1が後部多形性角膜内皮ジストロフィと，CHED2がFuchs角膜内皮ジストロフィとの関連が示唆この数字は，成人の角膜ジストロフィに対する全層角膜移植の成績と比較しても極端に劣るものではない．ただし，重症例で乳幼児のうちに手術を行う場合には，周術期の管理の問題と視性刺激遮断弱視の存在があるので，これほどの成績は期待できない．II検査所見1.病理組織所見病理組織所見では，Descemet膜の肥厚と角膜内皮細胞の欠如，もしくは著明な減少が特徴とされている3,8）．角膜上皮には，細胞間隙の拡大や上皮基底細胞下の水疱性変化がみられ，Bowman膜は一部で消失していたり，線維性組織で置換されていることもある．角膜実質は著明に厚みが増しており，ラメラ構造の乱れが著明である．これらは水疱性角膜症で一般的にみられる変化であり，続発性の変化と考えられる．病理所見として重要なのはDescemet膜と角膜内皮の所見である．Descemet膜の肥厚は劣性遺伝のCHED2で著明であることが多い．また肥厚したDescemet膜のうち内皮側にPAS染色（過ヨウ素酸Schi染色）で染色されない領域があることも特徴とされている8）．年齢の高い症例ほどDescemet膜の肥厚が著明であることから，CHEDでの角膜の変化は生後も続いていることが示唆される．図1先天性角膜内皮ジストロフィ角膜上皮，実質に浮腫状混濁がみられるが，優性遺伝の症例であり，混濁の程度は比較的軽い．図2先天性角膜内皮ジストロフィ成人例であり，浮腫状混濁の程度は軽いが，spheroid変性や周辺からの血管侵入など続発性の変化を生じている．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009165（27）腫の軽減がみられない場合には本症の合併を疑う必要がある．Peters異常や強膜化角膜などの前眼部発生異常は，両眼の所見に左右差がみられる場合が多いこと，虹彩や隅角，水晶体などの異常所見から鑑別される（図3，4）．されるのは興味深い．他の角膜ジストロフィのように臨床型ではなく，分子遺伝学からの分類がなされ，CHEDの疾患概念が再構成される日が近いのかもしれない．III鑑別疾患鑑別疾患として問題になるものを表1に示す．生下時もしくは乳幼児に両眼性に角膜混濁をきたす疾患が鑑別の対象となる．先天緑内障ではDescemet膜破裂により浮腫性の角膜混濁をきたすことがあるが，眼圧の上昇，角膜径の増大により鑑別される．ただし，先天緑内障と合併した症例の報告があり，先天緑内障で眼圧が正常化しても角膜浮表1先天性角膜内皮ジストロフィ（CHED）の鑑別疾患罹患眼発症時期他の眼異常全身異常遺伝形式CHED両眼生下時なしなし常優，常劣先天緑内障両眼または片眼生下時さまざま高眼圧，牛眼伴うことありさまざまPeters異常両眼または片眼生下時虹彩，水晶体の異常Peters’plus症候群不明が多い鉗子分娩片眼生下時なしなし非遺伝性梅毒性角膜実質炎両眼幼児期以降網脈絡膜炎虹彩萎縮，癒着Hutchinson3徴非遺伝性ムコ多糖症両眼12歳以降網膜変性視神経萎縮ガーゴイル顔貌全身症状主に常劣後部多形性角膜内皮ジストロフィ両眼生下時さまざまなしなし常優先天性角膜実質ジストロフィ両眼生下時なしなし常優常優：常染色体優性遺伝，常劣：常染色体劣性遺伝．図3Peters異常角膜混濁が中央に限局しており，虹彩と角膜の不分離と白内障を合併している．図4Peters異常角膜混濁が広範で両眼性の例では先天性角膜内皮ジストロフィとの鑑別が問題になる（A）が，前眼部エコーで虹彩と角膜の不分離が確認される（B）．AB———————————————————————-Page4166あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009（28）文献1）LaurenceGZ：Corneitisinterstitialisinutero.KlinMonatAugenheilkunde1：351，18932）MaumeneeAE：Congenitalhereditarycornealdystrophy.AmJOphthalmol50：1114-1124,19603）PearceWG,TripathiRC,MorganG：Congenitalendotheli-alcornealdystrophy：clinical,pathologicalandgeneticstudy.BrJOphthalmol53：577-591,19694）KenyonKR,MaumeneeAE：Furtherstudiesofcongeni-talhereditaryendothelialdystrophyofthecornea.AmJOphthalmol76：419-439,19735）JudischGF,MaumeneeIH：Clinicaldierentiationofrecessivecongenitalhereditaryendothelialdystrophyanddominanthereditaryendothelialdystrophy.AmJOphthal-mol85：606-612,19786）KirknessCM：Thecornealendothelialdystrophies.AnnAcadMed18：158-164,19897）SajjadiH,JavadiMA,HemmatiRetal：Resultsofpene-tratingkeratoplastyinCHED（congenitalhereditaryendothelialdystrophy）.Cornea14：18-25,19958）KirknessCM,McCartneyA,RiceNSetal：CongenitalhereditarycornealoedemaofMaumenee：itsclinicalfea-tures,managementandpathology.BrJOphthalmol71：130-144,19879）TomaNMG,EbenezerND,InglehearnCFetal：Linkageofcongenitalhereditaryendothelialdystrophytochromo-some20.HumanMolGenet4：2395-2398,199510）CallaghanM,HandCK,KennedySMetal：Homozygositymappingandlinkageanalysisdemonstratethatautosomalrecessivecongenitalhereditaryendothelialdystrophy（CHED）andautosomaldominantCHEDaregeneticallydistinct.BrJOphthalmol83：115-119,199911）VithanaEN,MorganP,SundaresanPetal：Mutationsinsodium-boratecotransporterSLC4A11causerecessivecongenitalhereditaryendothelialdystrophy（CHED2）.NatureGenet38：755-757,200612）JiaoX,SultanaA,GargPetal：Autosomalrecessivecorenalendothelialdystrophy（CHED2）isassociatedwithmutationsinSLC4A11.JMedGenet44：64-68,200713）VithanaEN,MorganP,RamprasadVetal：SLC4A11mutationsinFuchsendothelialcornealdystrophy.HumanMolGenet17：655-666,200814）HeonE,MathersWD,AlwardWLetal：Linkageofpos-teriorpolymorphouscornealdystrophyto20q11.HumanMolGenet4：485-488,199515）WitschelH,FineBS,GrutznerPetal：Congenitalheredi-tarystromaldystrophyofthecornea.ArchOphthalmol96：1043-1051,197816）GinderdeurenRV,VosRD,CasteelsIetal：Reportofanewfamilywithdominantcongenitalhereditystromaldystrophyofthecornea.Cornea21：118-120,2002鑑別で問題となるのは先天性角膜実質ジストロフィ（congenitalhereditarystromaldystrophy：CHSD）であると思われる（図5）．CHSDはきわめてまれな先天性角膜ジストロフィであり，生下時より存在し，非進行性の両眼性の角膜混濁を特徴とする15,16）．スリガラス状のびまん性の混濁は中央部の実質浅層に強く，角膜厚は正常である．常染色体優性遺伝であり，原因遺伝子は特定されていない．実質のコラーゲン線維の形成異常と考えられており，角膜内皮やDescemet膜に異常はない．CHEDと臨床診断されている症例のなかにCHSDが混在している可能性があり，実際，CHEDと臨床診断された症例のなかに病理所見からはCHSDと考えられる症例が報告されている15）．おわりに先天性の角膜混濁は10万人の出生に3人の割合といわれ，基本的にはまれな病態である．先天性角膜混濁にはさまざまな原因があり，CHEDはそのうちの一つにすぎないので，一般眼科医が遭遇する機会はなかなかないかもしれない．しかし，最近の知見からは，角膜内皮ジストロフィがCHEDや後部多形性角膜内皮ジストロフィからFuchs角膜内皮ジストロフィまで一連のスペクトラムで整理される可能性があり，その意味も含めて角膜専門医でなくとも知っておきたい疾患と考えられる．図5先天性角膜実質ジストロフィスリガラス状のびまん性実質混濁は角膜中央部に強く，実質の厚みは正常である．

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLSに一定の傾向はなく，孤発性にみられたり集族してみられたりと，多彩なパターンを呈する．SMでは，この病変は直径約1～0.1mmの大きさを呈しており，暗い円形病変として描出される．その内部には何も描出されなかったり，高輝度の曲線や点がみられたりする．病理学的には病変部の内皮が複数の層をなしており，Descemet膜も不均一な厚さとなっている一方，液体の貯留を示唆する所見はみられないことから，一見して水疱様にみえるこれらの病変の内部は液体ではなく，コラーゲンなどの線維成分で満たされていると考えられている．本病変の間の角膜内皮は多くが正常よりも大きくなっており，不揃いな形状を呈している．b.帯状病変（bandlesion）細隙灯顕微鏡では，Descemet膜～内皮レベルに水平方向に伸びる，複数の平行な帯状の混濁として観察される．本病変は角膜中心部～周辺部に至るまで，一定の濃さの混濁を呈する．本病変は水疱様病変と同様，角膜のあらゆる場所に出現しうるが，おおむね中央～下方に出現することが多い．先天緑内障・外傷などでも似たような病変がみられるが，これらの疾患の場合，帯状の病変が角膜周辺にいくに従って混濁が徐々に薄くなっていく点から，PPCDとの鑑別が可能である．SMでは，本病変は融合した水疱様病変から伸びる溝のような所見を呈している．この溝に沿って存在している内皮は，水疱様病変でみられたものと同様，正常よりも大きくて不揃いな形状である．I後部多形性角膜内皮ジストロフィ後部多形性角膜内皮ジストロフィ（posteriorpoly-morphouscornealdystrophy：PPCD）は比較的まれな角膜内皮ジストロフィである．両眼性に発症するが多くの場合無症状であり，検診などを通じて20～30歳代頃に偶然に発見されることが多い1）．PPCDは常染色体優性遺伝の形式をとり，20番染色体に原因遺伝子があると推定されている．原因遺伝子の候補としてはVSX1が有力視されているが，本遺伝子は新生児期にしか角膜に発現していないこともあり，いまだ原因遺伝子として確定されるには至っていない2）．1.細隙灯顕微鏡とスペキュラーマイクロスコープによる角膜所見PPCDは両眼性に発症するものの，しばしば各眼で程度が異なっており，内皮所見もさまざまな形をとる．古典的には細隙灯顕微鏡とスペキュラーマイクロスコープ（SM）を用いて診断するが，これは大きく3つの所見に分けられる．組織学的所見など詳細は成書1）に譲るが，ここでは要点を簡潔に述べる．a.水疱様病変（vesicle-likelesion）最も多くの患者にみられるが，つぎの帯状病変（bandlesion）とともにみられることが多い．細隙灯顕微鏡ではDescemet膜～内皮のレベルに，灰白色の“halo”に囲まれた透明なシスト様の所見が認められる．出現場所（21）159hunioouraohiishida5411特集●角膜内皮疾患を理解するあたらしい眼科26（2）：159～162，2009後部多形性角膜内皮ジストロフィとPosteriorCornealVesiclesPosteriorPolymorphousCornealDystrophyandPosteriorCornealVesicles横倉俊二＊西田幸二＊———————————————————————-Page2160あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009（22）にある，高輝度の病変として描出される．b.帯状病変（bandlesion）溝様の病変がDescemet膜レベルにみられ，その病変に沿って不揃いな形状の内皮が並んでいる．この形状異常を呈している内皮細胞のなかには，核が正常よりも明るいものがみられる．c.びまん性混濁（difuseopacity）細隙灯顕微鏡上混濁がみられる部位の実質にはケラトサイトの遊走がみられ，実質の瘢痕と同様の変化であると考えられる．SMで不揃いな内皮細胞の集族として観察される領域は，やはり同様の内皮細胞の集族として観察されるが，輝度が低く，空隙（lacuna）様の変化として観察される．また，その周囲を輝度が高い内皮細胞が取り囲んでいる．3.PPCDとの鑑別を要する疾患PPCDと似た内皮異常を呈する疾患としては，a.Fuchs内皮ジストロフィ，b.虹彩角膜内皮症候群（ICE），c.ICE以外の原因による先天緑内障，d.分娩時外傷，e.Posteriorcornealvesicle（PCV）があげられる．鑑別点は表1にあげるが，以下に要点を述べる．a.Fuchs内皮ジストロフィ両眼性，常染色体優性遺伝であるが，40～50歳代で発症することが多い．PPCDに比べて内皮減少が著しく，角膜浮腫を伴うことが多い．SMでguttataは暗く抜けた病変として観察されるが，PPCDの水疱様病変に比べて小さい．b.虹彩角膜内皮症候群（ICE）青年期～中年期の女性に好発し，ほとんどが片眼性であり，非遺伝性である．PPCDに比べて角膜浮腫・c.びまん性混濁（difuseopacity）本病変はPPCDの1割程度にしか認められない．細隙灯顕微鏡では，Descemet膜のレベルに小さな斑状の混濁が複数みられたり，これらが融合して地図状の混濁を呈したりする．SMでは病変部は正常よりも大きくて不揃いな形状の内皮細胞の集族として観察され，その周囲の内皮は正常ないしは正常よりも小さく，高輝度を呈している．PPCDにみられるその他の所見としては，内皮面のguttata，内皮機能障害による角膜浮腫，周辺部虹彩前癒着（PAS），眼圧上昇（開放隅角・閉塞隅角いずれのタイプも呈しうる）の頻度が比較的高い．また典型的ではないが，帯状角膜変性様の実質沈着，円錐角膜様の実質菲薄化，偽老人環などがみられることもある．2.HRTIIRCMによる角膜所見近年，Rostock角膜モジュールを装着したHeidelbergRetinaTomographII（HRT-II-RCM）を用いた角膜の観察により種々の知見が得られるようになっている．以下，HRT-II-RCMによる角膜所見について述べる3）．a.水疱様病変（vesicle-likelesion）HRT-II-RCMではこれらの病変は小さなもので10μmの水疱様病変として認められる（これはSMでみられる病変の1/10の大きさである）．また，水疱の周囲にDescemet膜のレベルまで高輝度の反射がみられる．SMで水疱様病変の内部にみられる高輝度の曲線は内皮細胞であることがHRT-II-RCMでははっきりとわかる．SMでhaloとして捉えられている部分（水疱様病変の周囲）は，HRT-II-RCMではDescemet膜レベル表1PPCDと他疾患の鑑別点疾患好発年齢遺伝性片眼or両眼眼圧上昇後部多形性角膜内皮ジストロフィ（PPCD）20～30歳代あり両眼約30％Fuchs内皮ジストロフィ40～50歳代あり両眼頻度低虹彩角膜内皮症候群（ICE）10～50歳代なし片眼（両眼もあり）高率先天緑内障乳幼児期あり（弧発例あり）両眼高率分娩時外傷出生時なし片眼頻度低Posteriorcornealvesicle（PCV）10～20歳代なし片眼なし———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009161（23）膜に線状の混濁がみられるが，上記cの場合と同様，線状の混濁が角膜周辺にいくに従って徐々に薄くなる．線状の混濁が縦方向であることが多い（PPCDや先天緑内障では横方向）ことも鑑別に重要である．詳細な問診だけでも診断が可能である．e.Posteriorcornealvesicle（PCV）細隙灯顕微鏡やSMではPPCDの水疱様病変や帯状PAS・緑内障の合併が高率にみられる．c.ICE以外の原因による先天緑内障眼圧上昇が乳幼児期からみられる．内皮に線状の混濁（Haab線）がみられるが，角膜周辺部にいくに従って徐々に混濁が薄くなる．d.分娩時外傷幼少時より水疱性角膜症を呈していることが多い．角図1PCVの細隙灯顕微鏡所見（15歳，女性）PPCDの帯状病変に類似した所見がみられる．図2図1と同一症例のスペキュラーマイクロスコープ所見融合した水疱様の所見と，不均一な形状の内皮細胞がみられる．図3図1と同一症例のHRTIIRCM所見Descemet膜～内皮のレベルに，融合した水疱様の所見がみられる．図4図1と同一症例のHRTIIRCM所見水疱様病変に沿って，やや輝度の高い，不均一な形状の内皮細胞がみられる．———————————————————————-Page4162あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009（24）met膜～角膜内皮レベルにPPCDの水疱様病変や帯状病変に非常に類似した病変が認められる（図1～4）．しかしながら，これらは片眼性で非遺伝性である点で，臨床上PPCDとは別個の疾患であると定義されている．また，発見される時期がPPCDよりもやや若年（10～20歳代）である点もPPCDと異なる点である．鑑別はPPCDの項にあげたとおりである．基本的に非進行性であり，角膜移植に至ることは非常にまれである．文献1）WeisenthalRW,StreetenBW：Posteriormembranedys-trophies.Cornea2ndedition（edbyKrachmerJH,MannisMJ,HollandEJ）,p929-954,ElsevierMosby,Philadelphia,20052）HosseiniSM,HerdS,VincentALetal：Geneticanalysisofchromosome20-relatedposteriorpolymorphouscornealdystrophy：geneticheterogeneityandexclusionofthreecandidategenes.MolVis16（14）：71-80,20083）BabuK,MurthyKR：Invivoconfocalmicroscopyindiferenttypesofposteriorpolymorphousdystrophy.Indi-anJOphthalmol55：376-378,2007病変に似た所見を呈するが，片眼性で遺伝性がない点でPPCDと明確に区別される．先に述べたように，PPCDはほとんどが無症候性であるが，角膜内皮機能の低下が進行して水疱性角膜症を呈し，最終的に角膜移植術が必要になる症例が全体の10％程度にみられる．全層角膜移植の予後は良好であることが多いが，術前に眼圧のコントロールが不良である例や，隅角鏡なしで大きなPASがみられるような症例では術後の視力予後が悪いといわれている．このため全層角膜移植に際しては術前の眼圧コントロールが重要であると考えられるが，このようなリスクが高い症例に対しては近年普及しつつある角膜内皮移植術（Descemetstrippingautomatedendothelialkeratoplasty：DSAEK）がよい適応になる可能性があると考えられる．IIPosteriorcornealvesiclePosteriorcornealvesicle（PCV）ではPPCDでの鑑別診断でも述べたように，細隙灯顕微鏡やSMで，Desce-

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLSある角膜浮腫による視力障害で受診する場合である．多くの例は無症候のままで一生を終えることになる．臨床所見としては，細隙灯顕微鏡で角膜後面に小さな隆起物が認められ，数が多いとコンクリートの歩道のようにデコボコが目立つようになる．これをスペキュラーマイクロスコープで観察すると，角膜後面からの反射が戻ってこないために黒くみえることになる．滴状角膜は正常と思われる人であっても40歳以上であれば数パーセントの頻度で認められると欧米の教科書には記載されている．日本でも，白内障手術前の詳細な細隙灯顕微鏡検査では，12％の頻度で数個の滴状角膜を角膜中央部に認める．この滴状角膜は，角膜内皮細胞にストレスが生じているためにみられる所見と考えればわかりやすくなる．角膜内皮細胞密度にほぼ変化がなく，しかし角膜中央部に数個の滴状角膜が認められる場合，加齢による変化であることが多い．外傷などで角膜内皮細胞密度が極端に減少している場合にも，細胞へのストレスによると考えられる滴状角膜を認めることがある．2.滴状角膜の病態滴状角膜は，角膜内皮細胞が異常コラーゲンをDescemet膜側に産生するために生じる隆起物であるとされており，内皮細胞がストレスにより生じさせると想像されている．ごく初期であれば，1個の内皮細胞がそのDescemet膜側にコラーゲンを異常蓄積して滴状角膜はじめにFuchs角膜内皮ジストロフィが角膜内皮細胞異常により生じる疾患であることは周知の事実であるが，1910年，ErnestFuchsが報告したときには，この疾患は角膜上皮ジストロフィと考えられていた．というのも，当時，角膜内皮細胞が角膜実質の水輸送に関わるポンプ機能をもつという生理学の知識はなく，また，細隙灯顕微鏡は発明されていなかったからである．この疾患で認められる所見は両眼性の角膜上皮浮腫のため，上皮ジストロフィとされたわけである．その後，細隙灯顕微鏡の発展とともに，病態に関わる細胞（内皮）と臨床所見でみられる異常な細胞（上皮）が異なるということが理解されてきた．Fuchs角膜内皮ジストロフィは日本ではまれな疾患とされてきたが，現在は，かなりの頻度でみかけるようになってきており，その理由がこの疾患に対する認知度が低かったためか，あるいは脂質主体の食事などの環境因子が関与しているためなのかが不明な状態となっている．本稿では，この疾患の臨床的な捉え方について整理をしてみる．I滴状角膜（corneaguttata）1.臨床症状と臨床所見滴状角膜は，ほとんどの場合に無症候であり，患者が何かを訴えて眼科を受診することはない．あるとすれば，それはFuchs角膜内皮ジストロフィの初期所見で（15）153ShgeuKnoshta62841465特集●角膜内皮疾患を理解するあたらしい眼科26（2）：153158，2009滴状角膜とFuchs角膜内皮ジストロフィCorneaGuttataandFuchsCornealEndothelialDystrophy木下茂＊———————————————————————-Page2154あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009（16）を予測させる．したがって，白内障手術の術前検査で滴状角膜を認めれば，インフォームド・コンセントで，「手術後に角膜内皮機能の一時的低下が生じて，視力回復がやや遅いことがありうる，場合によっては角膜内皮細胞の予想を上回るロスがありうる」ことを了解してもらう必要がある．IIFuchs角膜内皮ジストロフィ1.臨床症状と臨床所見Fuchs角膜内皮ジストロフィでは，第一段階として多数の滴状角膜を角膜中央部に認めることになる（図2，3）．角膜後面がコンクリート面のように凹凸不整であるように感じられる．この時点での症状は，無症候であるか，あるいは角膜後面の不整のためにやや視力低下を訴えることがある．しかし，角膜による光の屈折には前面を形成するが，進行すると角膜中央部がほぼすべて滴状角膜ということもありうる（図1）．3.滴状角膜が意味するもの滴状角膜を認めれば，その細胞，さらには角膜内皮細胞層すべてが，加齢性変化か酸化ストレスを受けており，内皮細胞の機能低下，ひいては細胞寿命が短いこと図1角膜中央部に認める滴状角膜左：細隙灯顕微鏡による拡大像．右：同じ部位のスペキュラーマイクロスコープ像．図2接触型スペキュラーマイクロスコープによる広視野角膜内皮写真多数の滴状角膜を認めるが，角膜内皮細胞密度はそれほど減少していない．前房Descemet膜Descemet膜図3滴状角膜（矢印）の増悪していく模式図———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009155（17）を合併していることがある．何故なら，角膜実質の厚さが増大する場合には，前房側に膨潤するため，前房深度が浅くなり閉塞隅角症と見間違われるのである．3.発生頻度と病態欧米では40歳以上の数パーセントの人が発症するといわれており，その30％は常染色体優性遺伝であるとされている．男女では，女性が3倍程度高頻度に発症するとされているが，日本では，臨床経験から，男女差はあまり目立たないように思われる．病態には，遺伝的素因，ミトコンドリアと関係する酸化ストレス，加齢などが提唱されている．最近になって，8型コラーゲンのa2鎖をコードするCOL8A2にmissensemutationがあると報告されているが，その頻度は決して高くない．これからの研究成果が待たれるところである．4.治療初期の段階で，朝方の視力低下を訴える患者では，5％食塩軟膏を就眠時に使用し，昼間は5％食塩水を点眼することで一定の効果を上げることがある．場合によっては，ドライヤーを用いて涙液蒸発を促進させることも効果的である．角膜中央部に上皮浮腫を生じると，異物感を感じるとともに視力低下を生じることになる．一般的には，この時点でソフトコンタクトレンズの連続装着をすることにより，角膜上皮への微細なダメージを減じ，蒸発亢進を促進し，そして角膜前面カーブの代わりにソフトコンタクトレンズ前面が屈折面となり，視力が改善する．さらに視力低下が生じると，角膜移植の適応となる．ただ，この時期の患者の多くは高齢者であり，可能であれば白内障手術と角膜移植の同時手術が推奨される．つい最近までは全層角膜移植が第一選択であったが，術後視力改善が早く得られるDSAEK（Descemet’sstrip-pingautomatedendothelialkeratoplasty）に手術手技が変わりつつある．これは角膜前面カーブに手を付けない手術方法のために術後の視力改善が良いこと，そして大きなサイズのドナー角膜を挿入することができるためである．DSAEKと白内障手術の同時手術は，慣れてくカーブが大きく関与しており，後面カーブはさほどではないため，上皮浮腫が生ずるまで視力低下はわずかである．むしろ朝方の視力低下を訴えることが多い．この現象は，就眠時における閉瞼のために，眼表面からの涙液蒸発が低下するため，さらには涙液浸透圧が低下するためなどがこの機序として考えられている（図4）．第二段階として，角膜厚の増大とともに角膜上皮浮腫が生じてくる．上皮浮腫は角膜前面カーブに不整を生じるために，極端な視力低下を，突然に自覚することになる．これは角膜内皮細胞のポンプ機能が低下して，角膜実質の膨潤圧に見合うだけの水を前房側に引き出せないからである．ただ，角膜厚と上皮浮腫は，角膜内皮細胞機能のみならず眼圧にも影響されるため，できれば眼圧を低く保つことは浮腫の軽減に役立つことになる．第三段階として，持続する角膜上皮浮腫による角膜上皮下および表層実質の混濁を生じることになる．場合によっては，周辺部角膜から一部血管の侵入を認めることもありうる．2.鑑別診断Fuchs角膜内皮ジストロフィ，後部多形性角膜内皮ジストロフィ，そして先天性遺伝性角膜内皮ジストロフィが類縁疾患となる．しかし，ほとんどの場合に，これら3疾患を混同することはまれである．むしろ，レーザー虹彩切開術が施行されている眼が，実は数多くの滴状角膜を示すごく初期のFuchs角膜内皮ジストロフィ図4Fuchs角膜内皮ジストロフィの初期像わずかな上皮浮腫とともに角膜実質浮腫を認める．実質浮腫のために後面にはDescemet膜皺襞を認める．———————————————————————-Page4156あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009（18）acegbdfh図5DSAEKの手術方法a：術前，b：角膜上皮離，ICGによる前染色と白内障手術，c：IOL挿入，d：逆SinskeyフックによるDescemet膜離，e：耳側角膜切開，f：Businglideへのドナー角膜フラップの装，g：DSAEKフラップの前房挿入，h：前房内に空気充された手術終了時．———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009157（19）光を用いると，角膜浮腫はさほど気にならずに核処理などが行える．眼内レンズを内固定した後に，アセチルコリンで縮瞳させる．前房メインテナーを角膜下方に設置し，8mm径程度のDescemet膜離を逆Sinskeyれば，角膜上皮をがすことと，手術用顕微鏡にサージカルスリットを装着させることでほぼ可能となる．5.DSAEK（図57）Fuchs角膜内皮ジストロフィにおけるDSAEKの特徴は，白内障手術との同時手術が多いということである．DSAEKの手術方法を以下に簡単に解説してみる．同時手術では術前に散瞳を行う．白内障手術では，まず中央の角膜上皮を掻爬して前房内を視認できるようにし，つぎに安全のために前をICG（インドシアニングリーン）などで染色しCCC（continuouscurvilinearcapsulorrhexis）を施行する．CCCが完了すれば超音波による核破砕と吸引である．このとき，角膜浮腫を通してであることから視認が不十分であると危険なため，手術用スリットの使用は必須である．やや太めのスリット術前VS＝0.02術後6カ月VS＝0.7図7DSAEK術前と術後6カ月の写真手術眼にはレーザー虹彩切開術も施行されている．図6DSAEK術後1カ月のOCT像ドナー角膜フラップが角膜後面に接着していることがわかる．———————————————————————-Page6158あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009（20）な遺伝子異常が発見されるかは興味深い．そのヒントとなりえそうなものは，ミトコンドリア異常疾患にときに合併する水疱性角膜症である．治療では，DSAEKが主流となっており，次世代はDescemet膜と内皮細胞だけを移植するDMEK（Descemet’smembraneendothelialkeratoplasty）ともいわれている．さらには，培養した角膜内皮細胞の移植も有力な手段となりつつある．これからの10年間，角膜内皮細胞からは目が離せないというのが実感である．文献1）FuchsE：Dystrophiaepithelialiscornea.AlbrechtvonGraefesArchKlinExpOphthalmol76：478,19102）AbbottRL,FineBS,WebsterRGJr：Specularmicroscop-icandhistologicobservationsinnonguttatecornealendothelialdegeneration.ArchOphthalmol88：788-800,19813）OhguroN,MatsudaM,FukudaMetal：Gasstresstestforassessmentofcornealendothelialfunction.JpnJOph-thalmol44：325-333,20004）GottschJD,SundinOH,LieSHetal：InheritanceofanovelCOL8A2mutationdenesadistinctearly-onsetsubtypeofFuchscornealdystrophy.InvestOphthalmolVisSci46：1934-1939,20055）JurkunasUV,BitarMS,RaweIetal：IncreasedclusterinexpressioninFuchs’endothelialdystrophy.InvestOph-thalmolVisSci49：2946-2955,20086）JurkunasUV,RaweI,BitarMSetal：Decreasedexpres-sionofperoxiredoxinsinFuchs’endothelialdystrophy.InvestOphthalmolVisSci49：2956-2963,2008フックで行う．67mm程度の角膜切開を耳側に置き，離したDescemet膜を除去，DSAEKフラップをBusinglideに装着し，ヒアルロン酸ナトリウムでドナー角膜内皮面を被覆して前房内に引き入れる．このフラップの位置を修整したのちに，前房内を空気で充満し，散瞳薬を点眼して手術を終える．DSAEKが角膜内皮移植法として内皮細胞の寿命を長くできるか否かは現在のところわかっていない．この点が，DSAEKがこの疾患への第一選択手術となりえるかどうかの決め手となると思われる．IIINonguttataFuchs角膜ジストロフィ1981年，Abottにより滴状角膜を認めない角膜内皮変性が報告されている．これはnon-guttatatypeのFuchsdystrophyとよばれている．臨床現場で，両眼ともに，極端に角膜内皮細胞が減少している有水晶体眼に遭遇することがある．これが，はたして加齢変化による内皮減少だけなのか，あるいはミトコンドリアDNAなどの関与したものなのかは不明であり，今後の研究が待たれるところである．おわりにFuchs角膜内皮ジストロフィが遺伝子異常により生じているか否かは，いまだに解決されていない問題である．8型コラーゲンとの関連から始まり，今後どのよう

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLSでの間に細胞密度の急激な減少があり，その後は一定の率での減少がみられる．この論文ではさらに細胞数の減少と角膜直径の増加の関係の検討から（図2），胎児期および1歳くらいまでの角膜内皮細胞密度の急激な減少は，成長に伴う角膜径の増加に伴うものであり，角膜内皮細胞の脱落により細胞の総数が減少しているわけではないと報告している．10歳代以降の角膜内皮細胞面積・密度の変化については，スペキュラーマイクロスコープを用いた多くの報告があり，人種差や使用機材，解析方法などの違いにより，同じ年代でもその値に多少の違いがみられる．日本はじめに角膜内皮細胞は角膜後面を覆う単層の細胞層で，そのバリア機能とポンプ機能により角膜の含水率を一定に保ち，角膜透明性を維持するうえで必要不可欠な細胞層である．以下に，正常者の角膜内皮細胞についての知見を述べる．I細胞密度・細胞面積1.年齢による変化角膜内皮細胞の密度は，胎児期から生後1歳くらいまでの間に急激に減少する（図1）．この報告では角膜内皮数を組織切片上の100μm当たりの細胞の核の数として検討している1）．その結果，胎児期と生後1歳くらいま（9）147ioAano1138655731特集●角膜内皮疾患を理解するあたらしい眼科26（2）：147152，2009正常者の角膜内皮細胞CornealEndothelialCellsintheNormalPopulation天野史郎＊生後年齢胎生週数のの数出生図1胎生週数および生後年齢と角膜内皮数との関係1歳くらいまでに急激に減少し，それ以降は一定の率で減少していく．（許可を得て文献1より転載引用）12023456789101112023456789101100.51.00.10.30.5出生生後年齢胎生数角膜直径（μm）100μm当たりの核の数図2胎児および生後1歳までの角膜直径（黒丸）と角膜内皮数（白丸）との関係成長に伴う内皮数の減少は角膜直径の増加のためである．（許可を得て文献1より転載引用）———————————————————————-Page2148あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009（10）とされる400個/mm2まで200歳でもまだ余裕がある．角膜内皮細胞は，加齢性の変化だけであれば，一生の間，角膜透明性を維持するに十分な密度がある．200歳までとなると体のほうがもたないし，加齢性の減少率も変化していくであろうから単純にはいえないが，角膜は200歳以上生きられるといわれる所以である．人での代表的なデータを示す2）（図3，4，表1）．10歳代以降，加齢に伴い細胞密度は減少していく（図5，6）．減少率は1年に0.30.7％である．50歳時に細胞密度が2,500個/mm2あり，年間0.5％ずつ減ったとすると，角膜内皮細胞密度は100歳で1,940個/mm2，200歳で1,180個/mm2と計算される．角膜内皮細胞密度の限界年齢（歳）細胞面積（?m2）102030200300400500405060708090図3年齢と角膜内皮細胞面積との関係加齢とともに平均細胞面積は増加する．（許可を得て文献2より転載引用）1020302345405060708090年齢（歳）細胞密度（1,000個/mm2）図4年齢と角膜内皮細胞密度との関係加齢とともに平均細胞密度は減少する．（許可を得て文献2より転載引用）表1日本人正常者の角膜内皮細胞面積・密度（平均±標準偏差）平均細胞面積（μm2）平均細胞密度（個/mm2）10歳代296±303,410±35820歳代301±293,350±33330歳代314±273,202±26840歳代328±363,081±33550歳代336±423,012±34360歳代345±462,950±38570歳代352±552,907±43880歳代367±522,777±367（文献2より許可を得て引用）図5若年者（20歳代）の角膜内皮細胞スペキュラー像図6老年者（70歳代）の角膜内皮細胞スペキュラー像細胞密度および六角形細胞出現率の減少を認める．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009149（11）中央部と周辺部で異なる性質をもつことを示す一つの結果である．V培養角膜内皮細胞の性質ヒトの角膜内皮細胞は生体内ではほとんど分裂能がないが，生体外に取り出し適切な細胞外基質でコーティングした培養皿と適切な培地を用いると，分裂させ，培養することが可能である．培養したヒト角膜内皮細胞の性2.中央と周辺の比較同一眼での角膜中央部と周辺部とでの内皮密度を比較すると，中央部よりも周辺部のほうが細胞密度が多い．一つの報告では，ノンコンタクトスペキュラーマイクロスコープで観察した結果，中央部で2,730±224個/mm2，角膜中央より4.7mm離れた周辺部で2,993±229個/mm2としている3）．II変動係数細胞面積の標準偏差を平均値で割った値が変動係数（CV値）であり，細胞面積の不均一性，大小不同性を表す値である．角膜内皮細胞の変動係数は，10歳代の0.26から80歳代の0.40まで，加齢性に増加する（図7）．加齢性に細胞面積の不均一性が増加することを示している．III六角形細胞出現率角膜内皮細胞は正常では六角形をしており，六角形細胞出現率は細胞形態の均一性を示す指標である．六角形細胞出現率は，10歳代での67％から80歳代での55％までと加齢性に減少していく（図8）．IV老化マーカー老化のマーカーとして知られるsenescence-associa-tedb-galactosidase（SA-b-gal）のヒト角膜内皮細胞での発現は，若年者ではみられず，老年者の中央部内皮のみにみられる4）（図9）．ヒトの生体内の角膜内皮細胞は，CV値（標準偏差/平均値）1020300.200.300.400.50405060708090年齢（歳）図7年齢と角膜内皮細胞変動係数との関係加齢とともに平均変動係数は増加する．（許可を得て文献2より転載引用）102030304060507080405060708090年齢（歳）六角形細胞出現率（％）図8年齢と六角形細胞出現率との関係加齢とともに六角形細胞出現率は減少する．（許可を得て文献2より転載引用）16歳68歳図9老化マーカーsenescenceassociatedβgalactosidase（SA-b-gal）のヒト角膜内皮細胞での発現若年者ではみられず，老年者の中央部内皮のみにみられた．Bars＝100μm．（許可を得て文献4より改変引用）———————————————————————-Page4150あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009（12）ことであるが，若年者と老年者の間に，テロメア長に差はなく，加齢に伴う角膜内皮細胞の老化にテロメア長の短縮は関係ないことがわかった．3.糖化最終産物の蓄積加齢とともに蓄積する細胞障害の原因としては，紫外線，活性酸素種などがよく知られているが，もう一つの要因として知られるadvancedglycationendproducts（AGE）に注目し，角膜内皮細胞老化の原因としての役割について検討した．蛋白質のアミノ基はグルコースなどの還元糖のアルデヒド基と反応し，アマドリ化合物を質について述べる．1.ドナー年齢の影響各年齢層のドナーからの角膜内皮細胞を同一条件で培養し，継代4代目の細胞がコンフルエントの状態になったときの細胞の状態をみると（図10），ドナー年齢が高いほど大型細胞が多くみられることがわかる5）．ドナー年齢と2,000μm2以上の大きな細胞の出現率は有意に正の相関があった．上記の老化マーカーの結果と培養細胞での結果から，角膜内皮細胞はヒトの加齢とともに老化していることがわかる．一般に，細胞老化の機序としては，DNA末端にありDNAの安定と複製に寄与するテロメアが短縮すること，紫外線や活性酸素種などによる細胞障害が蓄積することなどがある．角膜内皮細胞老化の機序は何であろうか2.テロメア長ヒト角膜内皮細胞のテロメア長について検討した（表2）．生体内から直接採取したヒト角膜内皮細胞は70歳代でも12.0kilobase（kb）と長いテロメア長を有していた．継代培養していくと徐々にテロメア長が短縮したが，年齢の違いによるテロメア長の差はみられなかった．コントロールとして測定した白血球では年齢が高いほどテロメア長の短縮がみられた．この結果から，ヒト角膜内皮細胞は生体内で分裂しないことから予想される4歳44歳75歳図10培養内皮細胞（継代4代目）の形態へのドナー年齢の影響高齢ほど大型細胞が多く出現する．（許可を得て文献5より改変引用）表2生体内および培養ヒト角膜内皮細胞のテロメア長ドナー年齢（歳）テロメア長（kb）平均（kb）直接採取707212.012.112.1±0.054継代（16回分裂）24203944687511.510.49.810.410.69.29.810.2±0.738継代（32回分裂）4758.98.48.7±0.73白血球（対照）1247310.58.06.1———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009151（13）膜中央部と周辺部で比較すると，周辺部のほうが高い前駆細胞産生効率をもつことがわかった（図12）8）．前述した，細胞密度や老化マーカー発現の角膜中央部と周辺部の差と考え合わせると，角膜内皮細胞では周辺部のほうがより未熟性の残った細胞が含まれていると考えられる．文献1）MurphyC,AlvaradoJ,JusterRetal：Prenatalandpost-natalcellularityofthehumancornealendothelium.InvestOphthalmolVisSci25：312-322,19842）大原國俊，水流忠彦，伊野田繁：角膜内皮細胞形態のパラメーター．日眼会誌91：1073-1078,19873）AmannJ,HolleyGP,LeeSBetal：Increasedendothelialcelldensityintheparacentralandperipheralregionsofthehumancornea.AmJOphthalmol135：584-590,20034）MimuraT,JoyceNC：Replicationcompetenceandsenes-cenceincentralandperipheralhumancornealendotheli-um.InvestOphthalmolVisSci47：1387-1396,20065）MiyataK,MiyataK,DrakeJetal：Eectofdonorageonmorphologicalvariationofculturedhumancornealendothelialcells.Cornea20：59-63,20016）天野史郎：第106回日本眼科学会総会宿題報告Ⅱ，眼の再生医学，角膜内皮細胞移植．日眼会誌106：805-836,2002形成する．前期反応アマドリ化合物がさらに脱水，酸化，縮合，環状化などの反応を経由して，蛍光・褐色変化・分子架橋形成を特徴とするAGEを生じる．生体内蛋白質におけるAGE形成は加齢とともに進行し，白内障や加齢黄斑変性などの加齢性疾患の発症や進展に関与していることが示されている．AGEの蓄積をヒト角膜内皮細胞で観察したところ，若年者ではみられず，老年者では強く蓄積していることがわかった（図11）6）．その他の研究結果も合わせて考えると，AGEや酸化ストレス産物が，角膜内皮老化の機序の一つと考えられる．4.中央と周辺の比較角膜内皮細胞をスフェア法という浮遊培養系で培養することによって，多分化能をもつ角膜内皮細胞の前駆細胞を単離することができる7）．前駆細胞の産生効率を角AB図11糖化最終産物の角膜内皮細胞での蓄積若年者（A）ではみられず，老年者（B）で強くみられた．（許可を得て文献6より引用）CAB中央（＜6.0mm,n＝10）Group100203040周辺（6.0～10mm,n＝10）10,000細胞当たりの1次スフェア数＊図12角膜内皮前駆細胞産生効率の中央部と周辺部での差得られるスフェアの大きさは中央部（A）と周辺部（B）で差はみられないが，角膜周辺部の内皮細胞のほうが高い前駆細胞産生効率をもつ（C）．Bars＝50μm．（許可を得て文献8より引用）———————————————————————-Page6152あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009（14）rabbitcornealendothelialcellprecursorsinthecentralandperipheralregions.InvestOphthalmolVisSci46：3645-3648,20057）YokooS,YamagamiS,YanagiSetal：Humancornealendotheliumprecursorsisolatedbysphere-formingassay.InvestOphthalmolVisSci46：1626-1631,20058）MimuraT,YamagamiS,YokooSetal：Comparisonofお方法：おとりつけの，また，そののない合は直接あて注文ください．メディカル葵出版あたらしい眼科Vol.26月刊／毎月30日発行A4変形判総140頁定価／通常号2,415円（本体2,300円＋税）（送料140円）増刊号6,300円（本体6,000円＋税）（送料204円）年間予約購読料32,382円（増刊１冊含13冊）（本体30,840円＋税）（送料弊社負担）最新情報を，整理された総説として提供！眼科手術Vol.22（本体2,400円＋税）（送料160円）年間予約購読料10,080円（本体9,600円＋税）（4冊）（送料弊社負担）日本眼科手術学会誌特集】毎号特集テーマと編集者を定め，基本的事項と境界領域についての解説記事を掲載．【原著】眼科の未来を切り開く原著論文を医学・薬学・理学・工学など多方面から募って掲載．【連載】セミナー（写真・コンタクトレンズ・眼内レンズ・屈折矯正手術・緑内障・眼感染アレルギーなど）／新しい治療と検査／眼科医のための先端医療他【その他】トピックス・ニュース他毎号の【特集】あらゆる眼科手術のそれぞれの時点における最も新しい考え方を総説の形で読者に伝達．【原著】査読に合格した質の高い原著論文を掲載．【その他】トピックス・ニューインストルメント他社〒1130033東京都文京区本郷2395片岡ビル5F振替00100569315電話（03）38110544：//www.medical-aoi.co.jp

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLS性角膜症となる．一般的に角膜内皮細胞密度が400500個/mm2以下になると全体的な機能代償ができず水疱性角膜症になるといわれている．このように角膜内皮細胞は角膜の生理的機能維持に重要な意味をもち，加齢性変化に加え，Fuchsジストロフィをはじめとする種々の状況下で内皮細胞減少が認められるため，その臨床的モニターリングは非常に重要な意義をもつ．本稿ではスペキュラーマイクロスコープを中心とする角膜内皮細胞観察について述べる．II内皮細胞観察・測定の原理―Specularreexについて角膜内皮細胞の観察は鏡面反射の原理を利用しており，1918年Vogtのスリットランプによる観察が最初である．スペキュラーマイクロスコープを用いた生体観察は，1968年にMauriceが初めて角膜内皮細胞の撮影に成功し，その後改良を重ねて今日に至った．鏡面反射とは，光源からの観察光を斜めから当てることによる角膜からの反射（上皮細胞層側と内皮細胞層側に分かれる）が観察光の入射角度と同じ角度で反射することに基づいて，観察部を同角度に位置させて内皮層からの反射光のみを捉えるという原理である（図1）．細隙灯下では鏡面法において，内皮細胞層にスリット光を反射させることによって内皮細胞像を得ることができる．角膜中央より45°スリットを傾けて，入射角と反射角を一致させるようにする．スリットの拡大率を30倍以上に上げて，I角膜内皮細胞とは角膜内皮細胞は角膜前房側の最内層に存在する単細胞層で，六角形の細胞がモザイクパターンに配列している．ヒト角膜内皮細胞は，invitroにて一定条件で細胞培養を行うと増殖が可能であるが，通常のinvivoの状態では細胞増殖できないので，生下時の細胞数より増加することはない．正常の細胞密度は約3,000個/mm2であり，通常角膜周辺部が中央部に比べて角膜内皮細胞密度は高い．よって病的もしくは外的要因にて角膜内皮細胞が脱落した場合は，周囲の細胞が拡大・伸展して脱落箇所を補償する．角膜内皮細胞は機能的に角膜透明性維持に重要な作用を担い，角膜実質に水分が浸透するのを制限するバリア機能と水分を前房側へ汲み出すポンプ機能の2つの機能を有する．ポンプ機能は，角膜の含水率を一定にするために，角膜実質のイオンを前房側へ能動輸送し，前房内の浸透圧が実質内の浸透圧より高くなることで浸透圧勾配を作り出し，実質内から前房へ水を移動させる．この働きはミトコンドリアでのグルコース代謝から産生されるATP（アデノシン三リン酸）による能動輸送である．角膜内皮細胞機能が正常ならば，角膜は78％の含水率で0.52mmの角膜厚が維持されているが，この機能が障害されると角膜実質内に水分が貯留し，角膜浮腫となり透明性が低下する．一時的な角膜内皮障害の場合は角膜浮腫も一過性であるが，不可逆的な角膜内皮代償不全を生じると，恒久的な角膜浮腫となり，水疱（3）141TuIue565087122特集●角膜内皮疾患を理解するあたらしい眼科26（2）：141146，2009角膜内皮細胞の臨床的観察法ClinicalObservationofCornealEndothelialCells井上智之＊———————————————————————-Page2142あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009（4）れている接触型は被験者角膜表面に対物コーンレンズをのせて撮影する．利点として広視野が得られ，角膜中央（図3）から周辺（図4）に至るあらゆる部分を撮影することが可能である．その反面，感染や過度の圧迫など撮影時には注意を要し，またマニュアル操作になるため熟練を要した．撮影の実際は，1）コーンレンズの消毒，2）患眼への点眼麻酔，3）コーンレンズ先端に角膜保護剤（スコピゾル），4）固視灯にて眼位固定，5）レンズを患眼に接触，6）画面で確認しつつ，機械本体を動かしフォスリット幅を広めとし，光源の反射とスリット光の重なった部分で内皮細胞像を得る．ピントをずらして上皮細胞像でなく，六角形の見える内皮細胞像を観察する．III接触型・非接触型スペキュラーマイクロスコープスペキュラーマイクロスコープの撮影方法も上述の原理と同じである．スペキュラーマイクロスコープには接触型（図2）と非接触型（図5）がある．従来から使用さ観察光上皮上皮像内皮側の反射上皮側の反射内皮像角膜内皮図1角膜内皮細胞の観察原理図2接触型スペキュラーマイクロスコープ図3接触型スペキュラーマイクロスコープによる角膜中央部の角膜内皮細胞（bar：100μm）図4接触型スペキュラーマイクロスコープによる角膜周辺部の角膜内皮細胞（bar：100μm）———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009143（5）mm2となる．さらに年齢が上がるごとに角膜内皮細胞は少しずつ脱落しその数が減少する．加齢に加えて，外傷，内眼手術，アルゴンレーザー虹彩切開術，薬剤毒性，コンタクトレンズ長期装用，緑内障，眼炎症疾患などにて角膜内皮細胞数は減少する．角膜内皮細胞が脱落すると，周囲の細胞が少しずつ拡大し，伸展することでその脱落箇所を充する．つまり一つひとつの角膜内皮細胞が代償肥大する像が認められる（図7）．Fuchs角膜内皮ジストロフィなどでは，Descemet膜と角膜内皮細胞の間にコラーゲン様物質が局所的に蓄積した角膜後面に凸の疣状の突起が存在して，滴状角膜（cornealgut-ーカスを合わせる，である．時間や熟練を要するため，スクリーニングには適さないが，周辺部などの角膜のあらゆる目的部分が観察可能なため，得られる情報は大きい．現在は非接触型が主流だが，今後疾患病態を考えるうえで，角膜のあらゆる部分を確認できる接触型が病態解明のための詳細な解析のため再び脚光を浴びるかもしれない．1970年Brownらによる報告から，1991年トプコン社から，さらにコーナン・メディカル社などから非接触型スペキュラーマイクロスコープが発売された．初心者でも簡単に撮影できて非侵襲検査である非接触型マイクロスコピーは一般臨床の場で広く使用されている．ジョイスティックにて角膜反射に向かって動かし，アライメントがとれると自動的に撮影する．患者負担が少なく，感染などの心配がないのが利点である．非接触であるがゆえ，空気と角膜表面の鏡面反射が高度で角膜内皮の撮影範囲が狭い．測定範囲は0.1mm2で，全体の0.1以下の角膜内皮面積をみているにすぎない．あくまでスクリーニングである．非接触型スペキュラーマイクロスコープによる正常角膜内皮像は小さな正六角形の規則正しく配列された像である（図6）．生下時の角膜内皮細胞密度は4,0005,000cells/mm2といわれており，生後2年で約3,000cells/図5非接触型スペキュラーマイクロスコープ図6非接触型スペキュラーマイクロスコープによる正常者の角膜内皮細胞図7非接触型スペキュラーマイクロスコープによる代償性肥大を示す角膜内皮細胞———————————————————————-Page4144あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009（6）cells/mm2以上，60歳以上で2,5003,000cells/mm2とされており，2,000cells/mm2以下が異常値．また，400500cells/mm2以下になると角膜の透明性が維持できず水疱性角膜症となる．②変動係数（coecientofvariation：CV値）：角膜内皮細胞の大きさのばらつきをみる値であり，細胞の大小不同の程度を表す．細胞数の減少が少なくても変動係数の増大傾向にあると角膜内皮障害の可能性が示唆される．正常値は2040歳で0.200.25，60歳以上で0.250.30とされており，0.35以上は異常値．③六角形細胞率（％）は解析した細胞のうちでの六角形細胞の頻度であり，角膜内皮細胞の形のばらつきをみる値である．角膜内皮細胞は安定した状態では六角形を示すが，内皮細胞の脱落などがみられると細胞の拡大，伸展が生じるために形にばらつきを認め，六角形細胞率が減少する．正常値は2040歳で6570％，60歳以上で6070％とされており，50％以下は異常値．V新しい内皮細胞撮影機器最近になりスペキュラーマイクロスコープのほかに，以下のような新機器にて内皮細胞撮影が可能になってきており，今後の発展が期待される．tata）とよばれる．滴状角膜はスペキュラーマイクロスコピーでは，円形に黒く抜けたdarkareaとして観察される（図8）．角膜内皮細胞密度が400500個/mm2以下になると角膜内皮のバリア機能，ポンプ機能が低下し，角膜に水分が貯留し，角膜浮腫を生じる．不可逆的な角膜内皮代償不全を生じると，恒久的な角膜浮腫となり，水疱性角膜症の状態となる．角膜浮腫や実質混濁が強い場合は鮮明な内皮細胞反射を得ることができずスペキュラー像も映らない（図9）．水疱性角膜症になると角膜浮腫による角膜混濁により視力低下および角膜上皮下の水疱の破綻による著しい眼痛をきたす．現在のところ，進行した水疱性角膜症の根本的な治療は全層角膜移植術か角膜内皮移植しかない．移植により良好な視力が得られても内皮型拒絶反応や感染症，二次性緑内障といった術後合併症の危険を伴うこととなる．IVスペキュラーマイクロスコープにおけるパラメータ臨床でよく用いられるスペキュラーマイクロスコープでの角膜内皮細胞の評価に関するパラメータとしては，角膜内皮細胞密度，変動係数，六角形細胞出現率があげられる．①内皮細胞密度〔celldensity，（cells/mm2）〕：単位面積当たりの細胞数で，正常値は2040歳で3,000図8非接触型スペキュラーマイクロスコープによる滴状角膜における角膜内皮細胞図9非接触型スペキュラーマイクロスコープによる角膜浮腫症例における角膜内皮細胞———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009145（7）ある．最近はダイオードレーザーを光源として採用したハイデルベルグ社のHRT-Ⅲに角膜観察用に開発されたRostockCornealModule（RCM）という前眼部アタッチメントを取り付けたHRT-ⅢRCM（図10）による生体共焦点顕微鏡検査（レーザースキャン型）により，より鮮明な画像が得られるようになった（図11）．RCMの光学系の前面は使い捨ての滅菌カバーで覆われており，検査時には被験者の角膜に接触する．角膜の全組織の観察が可能で，回転リングにより焦点位置を調整する．1.コンフォーカルマイクロスコピー共焦点光学系を用いた共焦点顕微鏡検査（コンフォーカルマイクロスコピー）は角膜内皮細胞のみの観察でなく，角膜上皮細胞から角膜内皮細胞まで角膜全層の細胞の生態観察が可能である．大きく分けて，タンデムスキャン型，スリットスキャン型，レーザースキャン型が図10レーザースキャン型コンフォーカルマイクロスコピー（ハイデルベルグ社HRT-ⅢRCM）図11HRTⅢRCMにて撮影した角膜内皮細胞干渉計部CCDカメラBSハロゲンランプ光学フィルタ対物レンズレンズZ-scanyYZXZXYx対物レンズ〔装置の概要〕角膜＋人工前房（液温約37℃のBBSPLUS?）中心波長790nm，波長幅80nm深さ分解能：2.6?m視野：850?m×850?mCCD画素数：500×500（1.7?m/画素）対物レンズ：10×NA-0.3水浸位相シフト法参照鏡ピエゾ素子500×500pix.検出部図12FFOCTシステムの原理図———————————————————————-Page6146あたらしい眼科Vol.26，No.2，2009（8）して取得可能な計測法である．リニク型干渉顕微鏡をベースにして，ハロゲンランプから微弱な近赤外線を角膜に照射し，光源の低干渉性と二次元CCDによる検出で，非走査で深さを分解した断面画像を取得する．さらに位相シフト法を用いたコンピュータ画像演算により共焦点型顕微鏡と同様な鉛直断面画像を作成することができる．角膜において，上皮から内皮までの角膜全層を2μmごとに撮影し，垂直方向・水平方向にて高分解能の画像が得られる．内皮細胞層も鮮明に映し出すことが可能（図13）である．文献1）PhillipsCetal：Cornea,2ndedition,Chapter19,p261-281,ElsevierMosby,Philadelphia,20052）松田司：スペキュラーマイクロスコープ．眼科診療プラクテイス18，p32-35，文光堂，19953）三方修：スペキュラーマイクロスコピー．眼科診療プラクテイス46，p66-69，文光堂，19994）小林顕：HRTⅡロストック角膜モジュール．眼科手術19：497-500,20065）AkibaM,MaedaN,YumikakeKetal：Ultrahigh-resolu-sionimagingofhumandonarcorneausingfull-ieldopti-calcoherencetomography.JBiomedOpt12：1-7,20072.フルフィールドOCT（Full-ieldopticalcoher-encetomography：FF-OCT）フルフィールドOCTシステムはTOPCON社により開発されたシステム（図12）で，水平方向の平面画像をCCDカメラにより深さ分解した二次元断層断面画像と図13FFOCTにて撮影した角膜内皮細胞

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLSら，一旦試験管内に持ち込めば分裂増殖が可能であり，比較的容易に単層培養できる．ここに，眼表面疾患の再生医療で培われた多くのノウハウが集積され，角膜内皮細胞シート移植が夢ではなくなりつつある．アイバンクの存在そのものをも揺るがしかねない．さて，角膜臨床の視点でみても，角膜内皮疾患は大変に興味をもたれている．角膜内皮ジストロフィはもちろんこと，レーザー虹彩切開術による角膜内皮障害，サイトメガロウイルスにより発症する角膜内皮炎，コンタクトレンズや外傷による角膜内皮障害の病態解明は必須である．正常角膜内皮細胞における幹細胞の有無，さらにはドナー角膜内皮細胞の著しい減少のメカニズムも不明である．このような状況のなかで登場してきたDSAEK（Descemet’sstrippingautomatedendothelialkeratoplasty）は角膜内皮細胞の生存からみて安全か否かの結論も出ていない．これからの10年，角膜内皮疾患はトピックであり続けるであろうし，今回，そのような内皮に関係する特集を組めることはこのうえない喜びである．著者の皆様のご協力に深謝する次第である．角膜内皮細胞層が，ポンプ機能を有し，角膜含水率をコントロールする重要な細胞群であることが，三島濟一先生（元東京大学眼科学教授），DavidMaurice（米国）らによって実験的に明らかにされたのが1960年代，この時代が角膜内皮研究の第一期と考えられる．これに引き続いて，1970年代には接触型スペキュラーマイクロスコープが開発され，1980年代には角膜内皮の臨床研究が積極的に行われた．角膜内皮研究の第二期である．この時期はスペキュラーマイクロスコープが広く普及しはじめた頃であり，内眼手術後の内皮創傷治癒過程や原発性角膜内皮疾患の病態の解明が，細胞形態学的な見地から精力的に行われた．現在，われわれが臨床でルーチンに使用している角膜内皮細胞密度，六角形細胞率，CV値などの有用な指標は，この時期に得られた貴重な財産に他ならないのである．1980年代初めには，Gospodarowiczを始めとする生物学者が角膜内皮細胞の培養と移植に取り組みはじめた．現在の角膜内皮細胞培養，すなわち角膜内皮研究第三期，の始まりである．ヒト角膜内皮は確かに生体内ではほとんど増殖しない．しかしなが（1）139●序説あたらしい眼科26（2）：139，2009角膜内皮疾患を解するTheBasicUnderstandingofCornealEndothelialDisease木下茂＊