あたらしい眼科

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLSる．しかしながら，「疫学調査」の条件は，「1人でも多くの人を診る」ではなく，「偏りなく十分な人を診る」なのである．1.実施地区の選定とサンプル数日本緑内障学会が計画した疫学調査は，1）母集団を1自治体として無作為抽出法で対象者を決める，2）調査対象人数として想定有病率からサンプル数計算をして3,200人から4,000人（統計誤差0.5％，参加率7580％の計算で約4,000人の対象者が必要），3）実施地域の選択条件として，（a）標準的な地方都市で人口10万人くらいのところで実施（UrbanAreaでの実施），（b）自治体の協力が得られやすいこと，（c）年間を通じて同様の条件で検査が可能なところ，（d）緑内障専門医の協力を受けやすいところ，（e）実施中心病院の関連大学の協力をうけやすいところ，などの条件があり，数カ所の候補のなかで，最終的に「岐阜県多治見市（当時人口10万4,000人）」が候補地として選ばれた．日本の緑内障有病率を出すために「偏りなく十分な人を診る」という意味では，日本全体での無作為抽出が望ましいが，北は北海道から南は沖縄の離島までの各地域から無作為抽出することとなり，それは，たとえばある離島の寒村に抽出された1人のためだけに全国同じクオリティの眼科検査のためのすべての器械と人員を持って移動診療をするため現地に行くことを意味する．通常は1年以内と限るのが普通である疫学調査の期間内にそのはじめに「多治見スタディ」は，「日本緑内障学会多治見疫学調査」の通称である．日本において緑内障有病率調査の試みは，まず，19881989年に実施された「緑内障全国疫学調査」であった．これは，日本緑内障研究会（日本緑内障学会の前身）が日本眼科医会の後援で，潜在患者もふまえた日本全体の緑内障の実態把握を目指したものであった．全国7カ所の住民検診により計8,126人の検査を行い，1）眼圧が高くない開放隅角緑内障（当時，低眼圧緑内障とよばれた）が多いこと，2）眼圧値が欧米の報告の値より低いこと，など画期的な内容が発表された．しかし，7カ所の受診率に地域差（24.690.0％）があり，こうした疫学調査で要求される受診率は7580％が必須といわれる条件をクリアしていなかったことで地域比較が十分できないばかりではなく，まとめて全体としての受診率が50.5％であったことで不十分な参加率と批判も受けた．そこで，日本緑内障学会として，この「緑内障全国疫学調査」の結果の検証をすべく，正式な疫学的手法での調査の計画をたて，20002001年に実施された調査が，「多治見スタディ」であった（表1）．I検診と調査「緑内障全国疫学調査」では，8,000人を超える住民の検診を行った．検診機関や医療機関における検診結果の統計をみた報告は数多くある．1人でも多くの人をみれば，その集計は確かなものが得られると思いがちであ（31）31I：多治見：5078511多治見343多治見特集●わかりやすい眼科疫学あたらしい眼科26（1）：3138，2009観察研究（断研究）：多治見スタディAPopulation-BasedCross-SectionalGlaucomaPrevalenceSurvey：TheTajimiStudy岩瀬愛子＊———————————————————————-Page232あたらしい眼科Vol.26，No.1，2009（32）いわれる．したがって，1回限りの調査と考えられていた「多治見スタディ」では母集団は可能な限り多くしたいとの理由で，小さな町ではなく人口10万人の地方都市が選択された．対象は40歳以上の市民54,165人であり，住民基本台帳を元に検診専用の個人番号表を作成し「完全無作為抽出法」で4,000人を「疫学調査対象者」（以下，対象者）に選んだ．住民票だけがあって実在しない人や期間中に死亡・転出した人130人を除き最終的な疫学対象者は3,870人となった．2.疫学対象者と非対象者について通常，「疫学調査」は上記の「対象者」だけにターゲットをあて，このなかでの高い参加率を確保することをめざす．しかし，「多治見スタディ」では，このとき，同時に，非対象者にあたる同年代の市民への同等の検査を行った．これは，多治見市で疫学調査を実施しようと啓蒙活動が開始されたなかで，多治見市から，「この調査には市をあげて全面協力を惜しまないので，こうした二度とない機会に，対象者以外の同年齢の市民にも，同等の検査を実施して欲しい」という条件が出されたからであった．対象者への良好な参加率を確保するために，対象者だけではなくその家族など広く受診者を受け入れて欲しいとの意味もあった．同時に，この調査の予算確保を決定した「日本失明予防協会」の理事会からも，「多治見市で調査を実施するのを支援する．1人でも多くの市民を診てあげること，緑内障以外の疾患についてもスクリーニングすること」という条件があった．すなわち，対象者（3,870人）のなかでは高参加率をめざし，調査非対象者（50,165人の市民）には「一般検診」をして1人でも多くの眼疾患スクリーニングをするという二重構造となり，総合して「多治見市民眼科検診」（EyeHealthCareProjectinTajimi）と名づけて実施した．このプロジェクトは当時まだ制定されていなかった個人情報保護法，疫学調査倫理指針の完成レベルを予想し実施され，調査であることを明記し，同意の撤回などの自己情報コントロール権の説明も含めたインフォームド・コンセント後，自筆による文書の同意書をとり実施された．調査実施期間内に，疫学対象者は3,021人（78.1％）が参加した．非対象者の検診は14,779人が参加し個別調査を全被抽出者に行うことは不可能であると考え，1自治体で可能な限り多くの人口の中から無作為抽出をする手法をとった．無作為抽出法で選ばれた観察対象集団（サンプル）は，標的集団（母集団）を偏りなく代表するため標的集団全体を調べたのと同じ価値があると表1多治見スタディ実施機構（平成12年1月平成15年まで）総括責任者：北澤克明日本緑内障学会理事長（岐阜大学名誉教授）疫学調査委員会：東郁郎（大阪医科大学名誉教授）阿部春樹（新潟大学眼科教授）新家眞（東京大学眼科教授）＊＊井上洋一（オリンピア病院院長）岩瀬愛子（多治見市民病院眼科診療部長）宇治幸隆（三重大学眼科教授）勝島晴美（かつしま眼科・札幌）桑山泰明（大阪厚生年金病院眼科部長）澤口昭一（琉球大学眼科教授）塩瀬芳彦（塩瀬眼科・名古屋）清水弘之（岐阜大学公衆衛生学（疫学・予防医学）教授）白土城照（東京医科大学八王子医療センター眼科教授）鈴木康之（東京大学眼科講師）田原昭彦（産業医科大学眼科教授）塚原重雄（山梨医大副学長）富田剛司（東京大学眼科助教授）富所敦男（東京大学眼科講師）根木昭（神戸大学眼科教授）三嶋弘（広島大学眼科教授）＊山本哲也（岐阜大学眼科教授）五十音順・敬称略・H12年当時の役職＊：疫学調査会委員長＊＊：実行小委員会委員長下線は疫学調査実行小委員会及びデータ解析検討小委員会メンバー（二重線はデータ解析委員会から参加）参加スタッフ医師：多治見市民病院医師・日本緑内障学会理事・日本緑内障学会評議員・岐阜大学眼科医師他ORT：近隣医療機関及び東海4県視能訓練士協会から派遣看護師＆OMA：多治見市民病院スタッフ・多治見スタディ特別編成チーム多治見市職員：多治見市民病院職員・健康福祉部多治見市保健センター設営メンテナンス：使用機材関連会社スタッフ後援財団法人日本失明予防協会財団法人日本眼科学会社団法人日本眼科医会多治見市医師会岐阜県東濃地域保健所———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.1，200933（33）blingtechnology）による視野スクリーニング→眼底写真→HRT（HeidelbergRetinaTomograph）II→細隙灯顕微鏡検査・眼圧検査・vanHerick法による隅角スクリーニング→最終チェックと説明，という検査順を遵守した．二次検査には，通常の診察以外に，視野検査としてHumphrey視野計のSITA（SwedishInteractiveThresholdingAlgorithm）プログラムを採用し，隅角検査はGoldmann2ミラーを用いた検査をし，眼底の立体写真撮影は可能なかぎり散瞳して実施した．III巡回検診と常設検診過去に多治見市で実施された健康診断関連の検診受診率を検討すると，定点における検診と比較して，巡回検診あるいは地域別に複数の検診施設がある場合のほうが，圧倒的に検診受診率が高かった．したがって，対象者における調査参加率を上げるためには，検査の実施場所は複数必要であると考え，実施中心施設である多治見市民病院では「常設検診」（期間中220回）と「二次検査（精密検査）」（期間中165回）を予約制で行い，その他の複数の一時検査検診場所としては，市内の公民館・体育館などの公共施設を「臨時診療所登録」として土日を中心とした巡回検診を行った（期間中43回，当日整理券制）．この巡回検診場所は毎日移動するため，前日あるいは当日早朝よりの検査場所の設営を必要としたた．この合計17,800人の市民は，多治見市の当時の40歳以上の32.9％にあたる．調査を終わって検討してみると，受診者の年齢と性別において，一般検診では偏りがあり，得られたデータにも疫学データと一般データには有意差がみられたので，「偏りなく十分な数を診る」ことと「1人でも多くの人を診る」ことは異なることを実感した．疫学調査としての参加率は80％にわずかに及ばないものの，諸外国の緑内障有病率調査と並ぶ数字であったので，初めて，世界に通じる日本の緑内障の疫学調査といえるデータを得たことになった．同時に行った一般検診の結果からは，多くの眼疾患，全身疾患の方を発見し，この事業の住民への貢献度は非常に大であった．しかし，50,000人を超えるいわゆるUrbanAreaの市民を相手に，無作為抽出対象者に厳密な診察を必要とする調査を行うということは容易ではない．「多治見スタディ」は，国や自治体からの強制された検査ではなく，日本緑内障学会の学問的な調査にすぎない．「日本には緑内障がどのぐらいあるかを知りたい」「眼科検診はご自身の健康管理に有効である」という大義名分のみを市民に説明し続け調査を実施し，こうした結果を得たことは幸運であった．本来の目的であった疫学調査とともに，一般検診で多くの疾患を発見できたことは，眼科医冥利につきることであった．II検査項目「多治見スタディ」の検査項目は表2に示す．世界的にみて緑内障疫学調査の眼圧測定はGoldmann圧平式眼圧計により行うのが標準であったのに対して，「緑内障全国疫学調査」の眼圧測定の中心が「非接触型空気眼圧計」であった点も批判されたことをふまえ，眼圧は一次検査も二次検査も専門医による「Goldmann圧平式眼圧計」で測定を行い，二次検査（精密検査）には緑内障学会理事・評議員を中心とした専門医による診察を行いデータのクオリティを厳密に確保した．一次検査では，眼圧測定以外は，眼圧値に影響を与えない「非接触」の検査を採用した．インフォームド・コンセント→問診→血圧→身長・体重→レフ・ケラト→視力→角膜厚（スペキュラーによる非接触検査）→FDT（frequencydou-表2多治見スタディ検査項目一次検査インフォームド・コンセント問診・血圧・身長・体重屈折・視力・角膜曲率・角膜厚FDT（C-20-1）眼底写真（無散瞳眼底検査）HRTII細隙灯顕微鏡検査（vanHerick法隅角検査）精密眼圧検査（Goldmann圧平式眼圧計）二次検査細隙灯顕微鏡検査視野検査（Humphrey自動視野計：SITAProgram）眼圧測定（Goldmann圧平式眼圧計）隅角検査（Goldmann2ミラー）眼底検査・3D観察ステレオ眼底写真———————————————————————-Page434あたらしい眼科Vol.26，No.1，2009（34）を薦めた．4.二次検査対象者および一般検診ともに緑内障疑いあるいは再検査を要する場合は，すべて多治見市民病院で行う精密検査を受診してもらい，他疾患の場合，対象者は多治見市民病院の二次検査に，一般検診者は本人が受診を希望される医療機関への紹介状を発行した．必要に応じて，既往歴などの調査について精密検査を依頼し，主治医との連絡などを行い，他疾患との鑑別診断に努めた．5.判定会議二次検査後，対象者については，GONを3人の判定者が独立して読み，並行して視神経乳頭のC/D比（陥凹乳頭比），R/D比（リム乳頭径比）測定を1人の専門医が実施した．視野判定は異なる2人の判定者が行い，が，地域を回ることで参加率は上昇し効果的であった．さらに，施設入所者・病院入院者，自宅から出られない人には対象者を優先して往診（期間中17回）を行った．IV判定失明予防協会の指導により，緑内障だけを判定していることはできなかった．緑内障の診断には時間的な余裕があるが，他疾患では時間的に余裕のない場合がある．このため，判定も二重構造として行った．1.緊急性疾患の判定被験者のなかには緊急性疾患をもっているのを気づかず受診している方もあり，受診者の眼底写真の簡単なスクリーニング読影と検査結果のすべてのチェックを，当日あるいは翌日までに岩瀬が実施した（緊急性スクリーニング）．また，検診会場でもただちに対応が必要な人を発見した場合は，救急対応を手配した．巡回検診は1日600700人あり，選ばれて受診している疫学対象者よりも，何か症状があって検診を希望して受診した非対象者市民のなかにそれらの緊急性の疾患が多く，検診の途中で紹介状を発行したことも多数あった．発見した眼科疾患は，高眼圧，虹彩炎，網膜動静脈切迫閉塞，網膜裂孔，網膜離などであった．なお，検査中に全身的な緊急性対応が必要なこともあった．異常高血圧，不整脈発作を発見し，準備していた救急セットを使用したうえに，救急車に同乗して対応したことは2回のみであったが，幸いどちらも良好な経過をたどった．2.視神経の読影緑内障性視神経症（GON）の判定については，表3に示すシステムで複数の施設での判定をしGONを疑う記載が1カ所の判定でもあった場合は，すべて二次検査受診の連絡をした．3.他疾患の判定視神経中心の各大学での読影と並行して，現地にてすべての検査データをチェックしたうえで疾患疑いの場合，対象者はすべて二次検査によび，一般受診者の場合は，最寄りの眼科へ受診するための紹介状を作成し受診表3判定の流れ緑内障性視神経症の判定（一次スクリーニング）疫学対象者視神経判定（他疾患のコメントを含む）東京大学（富田剛司）・新潟大学（白柏基弘）・岐阜大学（内田英哉・杉山和久・谷口徹）一般検診者視神経判定（他疾患のコメントを含む）東京医科大学八王子（白土城照）・山梨大学（柏木賢治）・日本大学（山崎芳夫）・神戸大学（根木昭）・広島大学（三嶋弘）・琉球大学（澤口昭一）＋現地総合判定および結果送付（判定結果とコメントを記載した手紙を発送）当日検査で得られた数値データ視野データ眼底写真チェック緑内障確定診断のための判定会議視神経読影班：新家眞（東京大学），阿部春樹（新潟大学），山本哲也（岐阜大学）視野判定班：白土城照（東京医科大学八王子），桑山泰明（大阪厚生年金病院）現地：岩瀬愛子（多治見市民病院）視神経乳頭比計測二次検査データ，他疾患情報データ管理他———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.1，200935（35）式眼圧計を使用して初めて得られたこの疫学的眼圧値は，欧米人などよりは低いものの，他のアジアの国と比較して大きな差はない．緑内障の危険因子の解析からも，「眼圧」，「近視」，「年齢」が関連が高いことがわかった26）．2.視覚障害統計「多治見スタディ」の検査結果から，目的とした有病率以外の結果も得ることができた．身体障害者手帳からみた視覚障害の統計の報告はあるものの，疫学的視覚障害統計は多治見スタディで初めて得られた．多治見市においては，他の国の疫学調査での報告と比較すると，ロービジョン率は低いが，特に，失明原因疾患として，「白内障」，「近視性変性症」と「緑内障」が上位疾患であるのが特徴であった27）（表6）．3.屈折状態に関する統計28）近視は東アジアにおいて多いことが報告されているが，実際に日本人の屈折状態についての疫学調査は詳細には行われていなかったが，多治見スタディの結果から屈折異常についての疫学的データも初めて得られたことになった．結果として，等価球面度数0.5D未満の近視が41.8％（95％信頼区間：40.043.6），5.0D未満の強度近視が8.2％（同：7.29.2）という高率に認められた．これは他のアジアの地域や欧米に比較して非常に高い結果であった．緑内障の関連因子としても，視覚障害の原因因子としても，日本において「近視」は失明予防上の大きな課題であることを指摘する結果であった．最後にすべての結果を総合し，他疾患情報，二次検査データなどを総合的に判定し有病率計算を行った．診断は，最初は，緑内障診療ガイドライン第1版に基づいて，緑内障有病率は5.8％（95％信頼区門（CI）：5.06.6）と判定された．しかし，同時期に「緑内障性視神経症をもって緑内障とする」というISGEO（Interna-tionalSocietyofGeographicalEpidemiologicalOph-thalmology）判定で緑内障の定義を標準化する主旨の論文が先行の海外の緑内障疫学調査グループから出たことで，再度，多治見スタディの結果をこれにあわせて再計算した．この定義によると閉塞隅角緑内障および続発緑内障の有病率が変わり，緑内障有病率は5.0％（95％CI：4.25.8）となった．V疫学調査の結果1.緑内障有病率他表4に確定した緑内障の各病型有病率を示す1,2）．また，検査により発見された緑内障患者のうち全体の89％は未治療・無自覚の潜在患者であり，特に，正常眼圧緑内障のそれは95.5％であった．原発開放隅角緑内障の有病率を世界の調査と比較する（表5）324）と，多治見スタディで得られた有病率は，欧米の報告より高く，黒人の報告より低い値であった．眼圧についての結果は，参加者での平均眼圧（95％CI）は，男性14.6mmHg（95％CI：14.414.7），女性14.5mmHg（95％CI：14.414.6）であった25）が，緑内障眼の平均眼圧は15.4±2.8mmHg，非緑内障眼では14.5±2.5mmHgであり，両者には有意差が認められた（p＝0.0004）．Goldmann圧平表4多治見スタディによる緑内障有病率男性女性計原発開放隅角緑内障（広義）4.1（3.05.2）3.7（2.84.6）3.9（3.24.6）眼圧＞21mmHg（狭義）0.3（0.00.7）0.2（0.00.5）0.3（0.10.5）眼圧≦21mmHg（正常眼圧緑内障）3.7（2.74.8）3.5（2.64.4）3.6（2.94.3）原発閉塞隅角緑内障0.3（0.00.7）0.9（0.51.3）0.6（0.40.9）続発緑内障0.6（0.21.0）0.4（0.10.7）0.5（0.20.7）計5.0（3.96.2）5.0（4.06.0）5.0（4.25.8）高眼圧症0.6（0.21.0）0.9（0.51.4）0.8（0.51.1）（）内は95％CI．———————————————————————-Page636あたらしい眼科Vol.26，No.1，2009（36）へと引き継いだ．日本緑内障学会として「緑内障疫学調査の手法」は確立できた．「久米島スタディ」における結果と比較することで，1989年の「緑内障全国疫学調査」で計画したものの低受診率地域があったことで実現しなかった地域差の検討が可能となり，この結果の比較は，日本の地域差の検討ばかりではなく，アジアの緑内障有病率，ひいては欧米との比較検討に非常に興味深い結果を得ることが可能となった．多治見スタディの実施過程に考案されたデータ管理方法，保管方法におけるコンピュータソフトの開発は，眼科領域の電子カルテ化用ソフトとして，現在臨床応用されているものがあり非常に有効であった．2.「多治見スタディ」から今後の課題「多治見スタディ」は，失明予防協会の予算を用い，多治見市の現場をふまえて「日本緑内障学会疫学調査委員会・同実行小委員会」が中心となって実施の詳細を同VI多治見スタディ後1.緑内障疫学調査の手法多治見スタディを実施するにあたって考案した「緑内障の疫学調査の手法」は，その後反省点などを考慮し，これらをすべて改善した形で「久米島スタディ」の手法表5各国の原発開放隅角緑内障（POAG）有病率国スタディ名論文出版年度人種対象年齢NoofsamplePartici-pationrate（％）POAG粗有病率（％）POAG標準化有病率（％）JapanJapanNationWide3）1991日本人40歳＜8,12650.52.53.5USABaltimoreEyeSurvey4）1991黒人40歳＜5,30879.24.23.5USABaltimoreEyeSurvey4）1991白人40歳＜5,67379.21.10.9USABeaverDamEyeStudy5）1992白人4386歳1,06283.12.1NetherlandTheRotterdamStudy6）1995白人5595歳3,27179.71.10.7WestIndiesTheBarbadosEyeStudy7）1997白人，黒人4084歳4,63184.07.15.3ItalyTheEgna-NeumarktStudy8）1998白人40歳＜50073.921.6AustraliaTheMelbourneVisualImpairmentProject9）1998白人40歳＜3,27183.01.81.3IndiatheAndhraPradeshEyeDiseaseStudy10）2000インド人40歳＜2,52285.41.93.4Tanzania（Kongwadistrict）11）2000黒人40歳＜3,26890.03.13.2USAProyectVER12）2001ラテン系アメリカ人40歳＜4,77472.021.7SouthAfrica（Kwazulu-Natal）13）2002黒人40歳＜1,00590.12.82.3AustraliaTheBlueMountainEyeStudy14）2002白人59歳＜4,29782.431.3SingaporetheTanjongPagarStudy15）2003中国人4079歳1,23271.81.8IndiatheAravindComprehensiveEyeSurvey16）2003インド人40歳＜5,15093.01.21.3Thailand（RomKlao）17）2003タイ人50歳＜70188.72.3SouthAfricaTheTembaGlaucomaStudy18）2003黒人40歳＜83974.93.72.9JapanTheTajimiStudy1）2004日本人40歳＜3,02178.13.93.5BangladeshBangladeshStudy19）2004バングラディッシュ人35歳＜2,34765.91.22.1USALALES（LosAngelesLatinoEyeStudy）20）2004ラテン系アメリカ人40歳＜6,14296.64.75SpainTheSegoviaStudy21）2004スペイン人4079歳5,22389.621.5IndiatheWestBengalGlaucomaStudy22）2005インド人50歳＜1,59483.133MyanmartheMeiktilaEyeStudy23）2007ミャンマー人40歳＜2,07683.74.9GreecetheThessalonikiEyeStudy24）2007白人60歳＜2,55471.03.8表6多治見市の年齢別人口補正した疾患別の視力障害率（40歳以上の住民におけるロービジョン＋失明，アメリカ合衆国基準）疾患％95％信頼区間世界人口補正白内障0.440.230.650.25緑内障0.110.040.310.09近視性黄斑変性0.100.030.290.11角膜混濁0.090.030.280.04糖尿病網膜症0.060.020.240.06視神経萎縮0.070.020.240.05ぶどう膜炎0.080.020.260.06網脈絡膜萎縮0.090.030.280.04網膜色素変性0.030.010.190.03弱視0.040.010.210.02———————————————————————-Page7あたらしい眼科Vol.26，No.1，200937時進行で決定しながら実施された．すなわち緑内障専門医による緑内障にターゲットを絞った疫学調査であった．市民には「緑内障の有病率を調べることの大切さと眼科検診の大切さ」を訴えるという「大義名分」だけで実施した．この手法は，欧米や他の日本のスタディでみられるように他科領域の疾患の調査との協力を国などの予算で行う場合や，多数の疾患の調査を目的とした調査の場合と異なり，他疾患の情報が限定されており，またアピール度や強制力も小さい．緑内障という多因子が関与しているであろうと推測される疾患において他科領域の情報の検討が今後必要かと思う．もう一つの課題は，遺伝情報である．多治見スタディを行い，その後久米島スタディを行い，同じ手法で同じ診断基準でみて緑内障の地域差は遺伝的要因と環境要因で決定されると考えられる．特に，閉塞隅角緑内障の有病率に反映されるような解剖学的な問題は，欧米との比較の意味も含めて，人種差，民族差の検討が必要である．そこに遺伝情報が必要かと考えている．しかし，「多治見スタディ」では「緑内障全国疫学調査」で達成できなかった「高い参加率」を目標にしていたことから，拒否されやすい「遺伝子調査」は実施できなかった．この点も，今後のスタディに期待するしかない．「参加率」に関していえば，「多治見スタディ」は54,000人からの無作為抽出という方法を取り，「UrbanArea」としては高い参加率を得て終了したが，本来は地域特性の調査を目的とした「RuralArea」としての久米島のように，サンプル数に近い人口の地域での全員調査が実施しやすいと考えられる．それでも「高参加率」を得るにはハードルは高く，今後行われるかもしれない疫学調査は，限られたチャンスに何を目的として行うかについては，緑内障専門医の多施設共同研究という枠を超え，実施内容を検討されるべきかもしれない．疫学調査は，その時点での最高の眼科的知識と考えられる最高の器材を使用して行われるべきであるが，一方で後の時代に追試可能な方法で客観的に行われるべきである．また，世界での比較をするには，もちろん統計的な意味での「世界人口の使用」などによる「標準化」だけではなく，「診断基準の標準化」が必須である．この点が緑内障領域ではまだ進行形であるように思う．「有病率（Prevalence）」は知ることができたが，だからといって，多因子が関与しているであろう病態の解明には至っていない．「多治見スタディ」により「緑内障の疫学調査としての手法」は確立された．しかし，その後「多治見市」の事情で，残念ながら「罹患率（Inci-dence）」をみるFollowUpStudyはできていない．今後，他の緑内障の疫学調査にすべての知識を継承し，発症機序の解明を期待するしかないのが残念である．まとめ「多治見スタディ」は，日本緑内障学会実施の緑内障有病率調査で20002001年に岐阜県多治見市において実施された．40歳以上の市民54,165人から無作為抽出法で選ばれた4,000人を対象者として実施され参加率は78.1％であった．結果から，全緑内障の有病率は5.0％（95％信頼区間：4.25.8）であり，疑い例を含むと7.5％（同：6.58.4）であった．解析より，原発開放隅角緑内障の危険因子としては，「眼圧」，「近視」，「年齢」が関与することがわかった．調査結果からは，過去に眼科領域の疫学調査による報告のなかった「視覚障害者統計」，「眼圧」，「屈折」などの疫学データを得た．文献1）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal；TajimiStudyGroup,JapanGlaucomaSociety：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese：theTajimiStudy.Oph-thalmology111：1641-1648,20042）YamamotoT,IwaseA,AraieMetal；TajimiStudyGroup,JapanGlaucomaSociety：TheTajimiStudyreport2：prevalenceofprimaryangleclosureandsecondaryglaucomainaJapanesepopulation.Ophthalmology112：1661-1669,20053）ShioseY,KitazawaY,TsukaharaSetal：EpidemiologyofglaucomainJapan.Anationwideglaucomasurvey.JpnJOphthalmol35：133-155,19914）TielschJM,SommerA,KatzJetal：Racialvariationintheprevalenceofprimaryopen-angleglaucoma.TheBal-timoreEyeSurvey.JAMA266：369-374,19915）KleinBEK,KleinR,SponselWEetal：Prevalenceofglaucoma.TheBeaverDamEyeStudy.Ophthalmology99：1499-1504,19926）WolfsRC,BorgerPH,RamrattanRSetal：Changingviewsonopen-angleglaucoma：Denitionandprevalenc-es─TheRotterdamStudy.InvestOphthalmolVisSci（37）———————————————————————-Page838あたらしい眼科Vol.26，No.1，200941：3309-3321,20007）LeskeMC,ConnelAMS,SchachatAPetal；theBarbadosEyeStudyGroup：TheBarbadosEyeStudy.Prevalenceofopenangleglaucoma.ArchOphthalmol112：821-829,19948）BoromiL,MarchiniG,MarraaMetal：Prevalenceofglaucomaandintraocularpressuredistributioninadenedpopulation.TheEgna-NeumarktStudy.Ophthal-mology105：209-215,19989）WensorMD,McCartyCA,StanislavskyYLetal：TheprevalenceofglaucomaintheMelbourneVisualImpair-mentProject.Ophthalmology105：733-739,199810）DandonaL,DandonaR,SrinivasMetal：Open-angleglaucomainanurbanpopulationinSouthernIndia.TheAndhraPradeshEyeDiseaseStudy.Ophthalmology107：1702-1709,200011）BuhrmannRR,QuigleyHA,BarronYetal：PrevalenceofglaucomainaruraleastAfricanpopulation.InvestOph-thalmolVisSci41：40-48,200012）QuigleyHA,WestSK,RodriguezJetal：Theprevalenceofglaucomainapopulation-basedstudyofHispanicsub-jects.ProyectoVER.ArchOphthalmol119：1819-1826,200113）RotchfordAP,JohnsonGJ：GlaucomainZulus.Apopula-tion-basedcross-sectionalsurveyinaruraldistrictinSouthAfrica.ArchOphthalmol120：471-478,200214）MitchellP,SmithW,AtteboKetal：Prevalenceofopen-angleglaucomainAustralia.TheBlueMountainsEyeStudy.Ophthalmology103：1661-1669,199615）FosterPF,OenFTS,MachinDetal：TheprevalenceofglaucomainChineseresidentsofSingapore.Across-sec-tionalpopulationsurveyoftheTanjongPagardistrict.ArchOphthalmol118：1105-1111,200016）RamakrishnanR,NirmalanPK,KrishnadasRetal：Glau-comainaruralpopulationofsouthernIndia.TheAravindComprehensiveEyeSurvey.Ophthalmology110：1484-1490,200317）BourneRR,SukudomP,FosterPJetal：PrevalenceofglaucomainThailand：apopulationbasedsurveyinRomKlaoDistrict,Bangkok.BrJOphthalmol87：1069-1074,200318）RotchfordAP,KirwanJF,MullerMAetal：TembaGlau-comaStudy：Apopulation-basedcross-sectionalsurveyinUrbanSouthAfrica.Ophthalmology110：376-382,200319）RahmanMM,RahmanN,FosterPJetal：TheprevalenceofglaucomainBangladesh：apopulationbasedsurveyinDhakadivision.BrJOphthalmol88：1493-1497,200420）VarmaR,Ying-LaiM,FrancisBAetal：Prevalenceofopen-angleglaucomaandocularhypertensioninLati-nos：TheLosAngelesLatinoEyeStudy.Ophthalmolgy111：1439-1448,200421）AntonA,AndradaMT,MujicaVetal：Prevalenceofpri-maryopenangleglaucoma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———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLSれたのが久山町スタディである．I久山町とは複数の候補地のなかから，福岡市東部に隣接する久山町（図1）が選ばれた理由はいくつかある．研究開始時の1961年当時，久山町の人口は約6,500人の都市近郊型の農村地域で，①対象とした40歳以上の町人口の年齢分布，職業構成が日本全体の平均に近似していること，②人口の流出入が年平均5％以内と小さいこと（町の96％が市街化調整区域に指定），③九州大学に近く，住民の検診，往診体制がとれること，そして④町当局と住民の理解と全面的な協力が得られることなどがあげられる1）．はじめにEvidence-basedmedicine（EBM）が求められるなか，わが国独自のエビデンスは少ない．しかし九州大学病態機能内科学を中心に福岡県久山町で1961年から進められている「久山町スタディ」は，日本においても世界の水準をゆく大規模な前向きコホート研究であり，その臨床疫学研究データはわが国独自のエビデンスとなっている．久山町の長期疫学研究は40年以上もの間，久山町当局・住民と良好な信頼関係を築き，常に40歳以上の住民の8割以上を検診し，徹底した追跡調査（追跡率99％）を行うとともに全町死亡例の8割以上を剖検して死因を明らかにするなど，世界でも類をみない精度で多種多様な臨床記録を収集してきている．この研究の全貌を知ることは，疫学研究のあり方やわが国独自の臨床医学のあり方を検討するうえで意義深いと思われる．そもそも久山町スタディが始まったきっかけはわが国の死亡統計の信憑性に疑問が投げかけられたことに始まる．1953～1957年の脳血管疾患死亡率は日本で欧米諸国の約2倍の高率を示し，かつ脳出血の比率は約10倍以上と圧倒的に多く脳出血で死亡していた．このことについて，米国の疫学者は日本人医師の診断習慣と能力に疑問を投げかけたが，これに科学的に反論できる国内データがなかった．この疑問を解明するために，特定の地域住民を対象に，その集団内の脳卒中死亡・発症を正確にとらえた疫学研究が立案され，同時に発症要因を明らかにすることにより，疾病の予防につなげようと始めら（25）25Mioasuda：研究久山町研究：8112501久山町久18221スター久山町研究特集●わかりやすい眼科疫学あたらしい眼科26（1）：25～30，2009研究（コホート研究）：久山町スタディObservationalStudy（CohortStudy）：TheHisayamaStudy安田美穂＊久山町142万人65万人福岡市8,000人6,500人久山町2007年1960年九州大学図1久山町と人口推移（あたらしい眼科24：1278-1290，2004より改変）———————————————————————-Page226あたらしい眼科Vol.26，No.1，2009（26）患は脳血管障害，虚血性心疾患，腎疾患，悪性腫瘍，老年期痴呆，肝疾患からその危険因子である高血圧，糖尿病，高脂血症，肥満，栄養，運動，飲酒，喫煙などに及んでおり，久山町の住民は生活習慣を長期にわたり包括的に検討できるわが国で唯一の集団といえる．九州大学眼科学分野ではこれに1998年から本格的に参画し，40歳以上の住民を対象に大規模な健診データに基づく眼科疾患の疫学調査を現在進行中である．久山町スタディに参画し大規模な眼科健診を長期的に行うことにより，前向きの眼科疫学研究（コホート研究）が可能となり，包括的な健診成績のなかより種々の眼科疾患の危険因子，防御因子および疾患と生活習慣や環境要因との関係を明らかにすることができる．III久山町スタディのしくみ久山町スタディでは1年に一度の通常健診と5年ごとの大健診を行っている．眼科健診もこれに従って，1年に一度の通常健診と5年ごとの大健診を行っている．通常健診での眼科健診項目は，眼圧，眼底写真（無散瞳）の2項目で，大健診時の健診項目は，屈折，眼圧，眼軸長，網膜厚（光干渉断層計：OCT），眼底写真（散瞳），細隙灯検査（散瞳），眼底検査（散瞳）の7項目を基本としているが，健診年次により項目の追加や削除を行って1961年開始時の40歳以上の対象人口は全人口6,521名の27.6％を占め，全国の27.8％と変わらず，年齢分布も近似している．職業構成は農林業の第一次産業従事者が5％，第二次産業（工業）が23％，第三次産業（サービス業）が72％と全国のそれ（5％，28％，67％）と基本的には変わらない（図2,3）．ほかに生活様式，疾病構造（高血圧，高脂血症，肥満，糖尿病など）は各時代とともに全国統計と差異がなく，久山町はわが国の平均的な集団であり，普遍性に富んでいる．人口は40年間に1,000人増えたにすぎず，移動の少ない町である．II久山町スタディの特徴久山町スタディは1961年の成人健診を皮切りに始まり，研究の基本的スタイルは脳卒中をはじめとする心血管病の前向き追跡研究である．最近ではその研究対象疾男性女性01040203070～7960～6950～5940～4980～4030200101960年40歳以上の割合日本全国27.8%久山町27.6%男性女性2000年40歳以上の割合日本全国51.8%久山町55.2%：日本全国：久山町（歳）70～7960～6950～5940～4980～（歳）（%）（%）010402030403020010（%）（%）図2久山町と全国の年齢階級別人口構成の比較（あたらしい眼科24：1278-1290，2004より）500％久山町25全国1005237252867：第三次産業：第二次産業：第一次産業75図3久山町と全国の就労人口の産業別割合（あたらしい眼科24：1278-1290，2004より）———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.1，200927（27）1.加齢黄斑変性の有病率現在どれぐらいの加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）患者がいるのかは有病率で示される．1998年と2007年での久山町スタディの結果を比較することで，わが国におけるAMDの有病率の時代的変化が明らかになった．まず1998年に50歳以上の1,486人を対象として両眼散瞳下で倒像検眼鏡，細隙灯顕微鏡，カラー眼底写真による眼底検査が施行されAMDの程度別分類と有病率の調査を行った．9年後の2007年に50歳以上の2,676人を対象として同様の方法でAMDの程度別分類と有病率の調査を行った．AMDに分類には，Birdらが提唱した国際分類を使用した2）．Birdらは，加齢に関連した黄斑の変化を加齢黄斑症（age-relatedmaculopathy：ARM）としてまとめ，国際分類として提唱し，初期と後期に分けた．初期加齢黄斑症（earlyage-relatedmaculopathy：earlyARM）とは，ドルーゼンや網膜色素上皮の色素異常（hyperpig-mentation，hypopigmentation）などがみられるもので，後期加齢黄斑症（lateage-relatedmaculopathy：lateARM）がいわゆるAMDを指す．lateARMは，脈絡膜いる．健診で発見された異常あるいは疾病は町役場からの通知と指導により自主的に町内外の医療機関を受診し，管理治療を受ける（図4）．したがって，大学側は疾病の治療には直接的には介入しない．このことによって，各疾病の治療下あるいは非治療下の自然歴（naturalcourse）をみることができる．治療に介入すると疾病構造が変わり，普遍性が失われてしまう．IVこれまでの研究成果1998年から眼科健診を開始し，現在まで10年間にわたり3,000人以上に及ぶ住民を追跡しデータを収集して，眼科疾患の病態の把握に努めてきた．その結果，久山町当局・住民・実地医家と良好な信頼関係を築き，継続的な眼科健診が可能となり，眼科健診受診率も大幅に向上した．久山町スタディに参画し大規模な眼科健診を長期的に行うことにより，包括的な健診成績のなかから種々の眼科疾患の危険因子，防御因子および疾患と生活習慣や環境要因との関係を明らかにすることが可能となった．今までの10年間にわたる久山町住民の眼科健診から得られた眼科臨床所見や眼底写真と内科健診成績，内科臨床記録の結果を解析し，わが国における加齢黄斑変性，糖尿病網膜症，網膜静脈閉塞症，黄斑上膜などの眼底疾患を中心としたおもな眼科疾患についての時代的推移や現状を解析し，発症に関わる危険因子についての分析を現在行っている．そのなかから，今後高齢者の失明や視覚障害の主原因になると予想される加齢黄斑変性発症の9年間の追跡調査の結果について以下に述べる．町役場大学住民開業医報告報告指導報告二次治療往診検診一次治療図4久山町スタディのしくみ加齢黄斑症（earlyage-relatedmaculopathy：earlyARM）2.後期加齢黄斑症（lateage-relatedmaculopathy：lateARM）ドルーゼン網膜色素上皮の色素異常滲出型萎縮型図5加齢黄斑変性の国際分類（文献2より）———————————————————————-Page428あたらしい眼科Vol.26，No.1，2009（28）と報告されているものが多く，わが国で男性のほうが女性より有意に有病率が高いということは日本人の特徴である．これらの性差の原因は明らかではないが，特に日本人において男性の有病率が非常に高いことは，高齢者における男性の喫煙者割合が高いことが影響していると思われる．2.加齢黄斑変性の発症率どれぐらいの割合でAMD患者が増加しているのかは発症率で示される．1998年から2007年にかけての9年間で新たに発症したAMD患者を調査することによりAMDの長期発症率が明らかになった．1998年の久山町健診を受診した住民のうち眼底検査でAMDを認めなかった住民に対してその後2007年までの9年間追跡調査を行った（追跡率78.9％）．この結果，AMDの累積9年発症率は1.4％であり，そのうち滲出型AMDの発症率が1.4％，萎縮型AMDの発症率が0.04％であった．欧米のpopulation-basedstudyにおいても9年以上の長期間の発症率に関する報告は数少なく，米国のTheBeaverDamEyeStudy，オーストラリアのTheBlueMountainEyeStudy，西バルバドス諸島で黒人を対象としたTheBarbadosEyeStudy新生血管が関与する滲出型と，脈絡膜新生血管が関与せず網膜色素上皮や脈絡膜毛細血管の地図状萎縮病巣を認める萎縮型（dryAMD）に分類される．滲出型の定義は，網膜色素上皮離，網膜下および網膜色素上皮下新生血管，網膜上，網膜内，網膜下および色素上皮下にフィブリン様増殖組織の沈着，網膜下出血，硬性滲出物などのいずれかを伴うものとされている．萎縮型の定義は，脈絡膜血管の透見できる円形，楕円形の網膜色素上皮の低色素，無色素および欠損部位で少なくとも175μm以上の直径をもつもの（30oあるいは35oの眼底写真において）とされている（図5）．1998年のAMDの有病率は0.9％であり，おおよそ100人に1人の頻度であった．AMDの分類別では，滲出型の有病率が0.7％，萎縮型の有病率が0.2％であり，滲出型が萎縮型よりも多くみられた．また女性（0.3％）に比べて男性（1.7％）は有意に高い有病率を認めた．一方，2007年のAMDの有病率は1.3％に増加し，おおよそ80人に1人の頻度であった．AMDの分類別では，滲出型の有病率が1.2％，萎縮型の有病率が0.1％であり，滲出型の有病率が増加していた．AMDの有病率の増加は滲出型の増加によるものと推測される．さらに，男性（2.2％），女性（0.7％）ともに有病率の増加を認めたが，1998年と同様に男性のほうが有意に高い有病率を認めた．わが国のAMDの有病率を欧米のpopulation-basedstudyによる結果と比較してみると，日本人では白人より少なく黒人より多いことが推定される（表1）3～7）．これは眼内の色素や遺伝的因子，環境的要因などが関係しているのではないかと考えられている．また，欧米においては加齢黄斑変性の有病率および発症率は女性に多い表1Populationbasedstudyによる加齢黄斑変性の有病率研究対象人数（人）対象年齢（歳）AMDの有病率（％）男性女性計RotterdamEyeStudy（オランダ，白人，1995年）＊6,25155～1.41.91.7BlueMountainsEyeStudy（豪州，白人，1995年）3,65455～1.32.41.9BarbadosEyeStudy（西インド諸島，黒人，1992年）3,44440～0.30.90.6久山町スタディ（福岡，日本，1998年）1,48650～1.70.30.9久山町スタディ（福岡，日本，2007年）2,67650～2.20.71.3＊wettypeAMDのみ．表2Populationbasedstudyによる加齢黄斑変性の9年発症率研究AMDの9年発症率男性女性合計BlueMountainsEyeStudy（豪州，白人）＊2.54.0＊3.3BarbadosEyeStudy（西インド諸島，黒人）0.70.70.7久山町スタディ（福岡，日本）2.60.8＊1.4＊10年発症率を9年発症率に換算したものを示す．———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.1，200929（29）加齢黄斑変性の予防のためにはぜひ禁煙の重要性を啓蒙する必要がある．おわりに久山町スタディの結果では，この9年間でAMDの頻度が増加していることが明らかとなった．今後かつてない超高齢化社会を迎え，AMD患者数はさらに増加することが予想される．わが国においては久山町スタディのように地域一般住民を対象とした長期追跡研究のデータが少なく，欧米のデータを参考とすることはできるが，欧米での研究を参考とするには人種や生活習慣が異なる．効率的な発症予防，進展予測のためにもこのような大規模住民研究を継続していくことが必須であり，さらなる追跡調査が必要であると思われる．文献1）KatsukiS,HirotaY：Recenttrendsinincidenceofcere-bralhemorrhageandinfarctioninJapan.Areportbasedondeathrates,autopsycaseandprospectivestudyoncerebrovasculardisease.JpnHeartJ7：26-34,19662）BirdAC,BresslerNM,BresslerSBetal：Aninternationalclassicationandgradingsystemforage-relatedmaculop-athyandage-relatedmaculardegeneration.TheInterna-tionalARMEpidemiologicalStudyGroup.SurvOphthal-mol39：367-374,19953）MitchellP,SmithW,AtteboKetal：Prevalenceofage-relatedmaculopathyinAustralia.TheBlueMountainsEyeStudy.Ophthalmology102：1450-1460,19954）VingerlingJR,DielemansI,HofmanAetal：Thepreva-lenceofage-relatedmaculopathyintheRotterdamStudy.Ophthalmology102：205-210,19955）SchachatAP,HymanL,LeskeMCetal：Featuresofage-relatedmaculardegenerationinablackpopulation.TheBarbadosEyeStudyGroup.ArchOphthalmol113：728-735,19956）OshimaY,IshibashiT,MurataTetal：PrevalenceofagerelatedmaculopathyinarepresentativeJapanesepopula-tion：theHisayamastudy.BrJOphthalmol85：1153-1157,20017）KleinR,KleinBEK,TomanySCetal：Ten-yearinci-denceandprogressionofage-relatedmaculopathy.TheBeaverDamEyeStudy.Ophthalmology109：1767-1779,20028）WangJJ,RochtchinaE,LeeAetal：Ten-yearincidenceandprogressionofage-relatedmaculopathy.TheBlueMountainsEyeStudy.Ophthalmology114：92-98,20079）LeskeMC,WuSY,HennisAetal：Nine-yearincidenceの3つの報告に限られている8～10）．これらの欧米のpop-ulation-basedstudyによる疫学調査の結果と比較すると，日本人のAMDの長期発症率は白人より少なく黒人より多いことがわかった（表2）．9年間という長期追跡調査でみると，日本人のAMDの発症率は白人より少なかったものの，年々増加傾向にあることは有病率調査から明らかであり，今後は欧米並みに患者数が増加することが予想される．3.加齢黄斑変性の危険因子久山町スタディにおいて1998～2003年の5年間の追跡調査の結果，加齢，男性，喫煙がAMD発症の有意な危険因子であることがすでに明らかになっている10）．1998～2007年の9年間へと追跡期間を延ばし，新たに発症したAMD患者を調査することによりさらなるAMDの危険因子が明らかになった．それによると，日本人におけるAMD発症には加齢，喫煙のほかに，白血球数の増加が危険因子として関与していることがわかり，AMD発症と炎症との関連が示唆された（表3）．AMDと炎症の関連は以前から報告されており，高感度CRP（C反応性蛋白）や白血球数の増加が危険因子であるという疫学的報告やドルーゼンの形成過程，ドルーゼンに対する反応としての慢性炎症がAMD発症に関与しているという実験的報告がある11）．今回の結果は疫学的見地からAMDと炎症との関連を示すものとして興味深い．予防できる危険因子としては以前から指摘されている喫煙が重要である．特に日本人の男性においては喫煙の影響により発症率が増加していることが推測される．表3AMD発症に関連する危険因子の多変量解析結果：久山町スタディ（1998～2007）危険因子オッズ比95％信頼区間年齢（1歳）1.10＊＊1.05～1.16喫煙3.98＊1.07～14.7白血球数（1,000/mm3個）1.38＊1.07～1.79＊p＜0.05，＊＊p＜0.01．AMDの発症に関連する危険因子を多変量解析すると，AMDの発症に関連するものは年齢，喫煙，白血球数であった（年齢，性別，高血圧，糖尿病，高脂血症，喫煙，飲酒，BMI，白血球数の因子で調整）．———————————————————————-Page630あたらしい眼科Vol.26，No.1，2009（30）InvestOphthalmolVisSci46：1907-1910,200511）AndersonDH,MullinsRF,HagemanGSetal：Aroleforlocalinammationintheformationofdrusenintheagingeye.AmJOphthalmol134：411-431,2002ofage-relatedmaculardegenerationintheBarbadosEyeStudies.Ophthalmology113：29-35,200610）MiyazakiM,KiyoharaY,YoshidaAetal：Theve-yearincidenceandriskfactorsforagerelatedmaculopathyinageneralJapanesepopulation：theHisayamastudy.

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLSI対象および方法1.対象（図1）1996年9月，アイスランド統計局によって年代別，男女別に人口の6.4％を無作為抽出したレイキャビック在住の50歳以上の一般住民1,700名のうち，死亡や引っ越しによる65名を除外した1,635名に眼科総合検診受診希望者を呼びかけ，連絡が取れた1,379名のうち，これに応じた1,045名（男性：464名，女性：581名，受診率：75.8％）を対象に第1回眼疫学調査を行った（表1）．人種は全症例において白人であった．2001年9月に，第1回参加者1,045名のうち，死亡例87名を除いた958名を対象に呼びかけ，845名（男性：375名，女性：470名，受診率［対1996年対象者数］：80.9％，受診率［対生存者数］：88.2％）について第2回調査を行った．2008年8月には，第1回参加者1,045名のうち，死亡例243名を除いた802名中573名（男性：252名，女性：321名，受診率［対1996年対象者数］：54.8％，受診率［対生存者数］：71.4％）を対象に第3回調査を行った．2.問診眼科検診前にあらかじめ26項目にわたる問診票を受診予定者に配布し，受診前に回答可能な範囲で質問事項を満たしたものを検査当日持参させた．検診前にトレーはじめに筆者らは以前より紫外線と眼疾患の関連を調査するため，気象条件の異なる国内外の地域での疫学調査を行ってきた1）．石川県輪島市門前町をメインフィールドとし，1996年に鹿児島県奄美地区およびアイスランド・レイキャビック，1997年にシンガポール，2003年に中国遼寧省，2005年に中国海南省および山西省での調査を行っている．このうち，石川県では5年目の調査が終了し，現在10年目の縦断的調査が進行中で，本稿で紹介するアイスランドの調査は2001年，2008年に縦断的調査を終了している．アイスランドは先進国のなかでは紫外線レベルが最も低い地域の一つであり，転居することなく国内に居住している住民が多いことから，紫外線による眼健康障害を評価するには非常に適している対象であるといえる．金沢医科大学グループの行ってきた眼疫学調査のおもな対象疾患は，紫外線との関連が報告されている白内障，翼状片であるが，それ以外の疾患についても同時に検査を行い，日本人，中国人などと比較を行ってきた．本稿では，アイスランド大学と共同の縦断的眼疫学調査ReykjavikEyeStudyについて，その方法と結果の一部を紹介する．2008年8月に12年目の調査が終了したが，今回は5年目までの調査で明らかになった結果について，白内障を中心に，緑内障，落屑症候群，加齢黄斑変性症，滴状角膜，屈折異常などに関しての報告を紹介したい．（17）17：（）：920029311（）特集●わかりやすい眼科疫学あたらしい眼科26（1）：1724，2009観察（コート）：レイキャビック・アイ・スタディObservationalCohortStudy：TheReykjavikEyeStudy佐々木洋＊———————————————————————-Page218あたらしい眼科Vol.26，No.1，2009（18）散瞳後の前眼部スリット像と徹照像の撮影，水晶体所見の観察，眼底観察，視神経乳頭部所見および黄斑部所見の写真撮影を行った．水晶体の所見は，混濁・透明にかかわらず，全症例でスリット像と徹照像の撮影を行った．混濁水晶体の3主病型（核，皮質，後下混濁）はWHO白内障分類2）に従って程度03に分類し，瞳孔領3mm以内の皮質混濁についてはcentral（CEN）（＋/）で判定した．2001年調査からは，3主病型以外の6つの水晶体混濁副病型（Retrodots，Waterclefts，Focaldots，Vacuoles，Fiberfolds，Coronarycataract）についても併せて評価した．水晶体所見の診断は同一検者（筆者）がすべて行った．最終診断は撮影画像を解析することによって行ったが，画像の解像度不良症例や散瞳不良例については肉眼で判定した．4.検討項目屈折状態，瞼裂斑，翼状片，老人環，滴状角膜，水晶体所見，落屑症候群，後部硝子体離，緑内障，加齢黄斑変性症，糖尿病網膜症，前眼部の生体計測について検討を行った．また，水晶体混濁と生活習慣，戸外生活歴ニングを受けた問診担当者がこれをチェックし，受診者とともに未回答項目を埋めた．使用した問診票は，基本的に他の疫学調査で使用したものと変わりないが，本疫学調査では戸外活動歴をより具体的に把握するために，この項については詳細な聞き取り調査を行った．3.眼科検査検査の内容は，屈折検査，裸眼・矯正視力測定，眼圧測定，スペキュラーマイクロスコープ，眼軸長測定，前眼部細隙灯顕微鏡検査，前眼部解析システムによる散瞳前の前眼部スリット撮影，散瞳可能症例については極大表11996年参加者の詳細年齢無作為標本＊（人数＝1,700）検診対象者参加者男/女合計男/女合計男/女合計50代262/265527216/224440167/19436160代220/283503182/259441146/21035670代181/206387160/186346119/13425380歳以上68/15021861/9115232/4375合計731/9041,635619/7601,379464/5811,045＊死亡，引っ越しなどによる65人は除外．レイキャビック在住50歳以上の一般住民を年齢層別に無作為抽出：1,700名（死亡・引っ越しなどによる不在65名および連絡不能者256名を除外：321名）検診対象者：1,379名不参加者：334名1996年眼科総合検診受診希望者の呼びかけに応じた対象者：1,045名（受診率［対検診対象者］：75.8％）2001年眼科総合検診受診者：845名（受診率［対1996年生存者数］：88.2％）19962001年死亡者：87名不参加者：113名2008年眼科総合検診受診者：573名（受診率［対1996年生存者数］：71.4％）19962008年死亡者：243名不参加者：229名図11996～2008年レイキャビック・アイ・スタディ参加者チャート———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.1，200919（19）れた．シンガポール人は50代から核白内障がみられ，他の2人種に比べ著しく多い．熱帯地区の特徴的な所見と考えてよく，シンガポール人における核混濁の高有所見率は人種の特異性よりも環境によるものと考察される．筆者らは水晶体の透明度をLensTransparencyProp-erty（LTP）という指標で表している4）．LTPは加齢との相関が最も高い前，前成人核，中心間層の散乱光強度とその層間厚から算出し，透明水晶体では加齢に伴いほぼ直線的に増加する．LTPが高い水晶体は白内障発のなかでの太陽光被曝歴の関係についても検討した．II結果1.白内障人種別水晶体混濁有所見率について，アイスランドの第1回調査結果およびシンガポールと石川県輪島市門前町で行った疫学調査結果とを比較した（表2）3）．アイスランド人では皮質白内障が最も多く，ついで核，後下白内障の順であった．他人種との比較では，日本人に比べ皮質白内障はやや少なく，核白内障が多い傾向がみら50代60代男性女性男性女性男性女性男性女性男性女性男性女性レイキャビックレイキャビックシンガポールシンガポール石川石川300400500600700800平均LTP（±SD）NSNSNS＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊NSNS413.8（55.3）423.7（64.0）578.5（76.7）578.1（72.9）422.4（74.9）395.7（64.1）558.2（74.4）538.8（72.3）660.9（85.5）672.6（81.4）502.3（70.6）465.3（70.1）＊:p＜0.05，＊＊:p＜0.01，＊＊＊:p＜0.005．図2レイキャビック，シンガポール，石川における対象者の平均LTP（±SD）表2白内障有所見率の比較（WHO白内障分類程度1以上）年齢地域皮質白内障（％）核白内障（％）後下白内障（％）男性女性全体男性女性全体男性女性全体50代レイキャビック7.95.86.71.81.61.70.01.60.8シンガポール11.020.016.411.36.68.46.01.63.4石川8.57.67.90.00.00.01.40.00.560代レイキャビック20.416.818.311.39.110.02.11.41.7シンガポール39.638.939.341.243.942.611.87.99.7石川22.843.334.72.61.92.23.32.83.070歳以上レイキャビック46.054.050.233.342.838.24.35.34.8シンガポール48.663.355.474.482.877.948.630.040.3石川55.759.057.522.418.320.25.74.45.0＊：p＜0.05,＊＊：p＜0.01．＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊———————————————————————-Page420あたらしい眼科Vol.26，No.1，2009（20）この傾向は，太陽南中高度の高い低緯度地域の住民でより顕著にみられた．皮質白内障と太陽紫外線被曝の関係を間接的に支持する結果と考えたい．2.緑内障第1回調査において，42名（男性：22名，女性：20名）が開放隅角緑内障と診断された（図5）7）．50歳以上での全体の有所見率は4.0％（95％CI：2.85.2）で，加齢とともに増加傾向にあった（オッズ比：1.10/年，95％CI：1.071.13，p＝0.000）．また，視神経乳頭径を測定し，緑内障眼（垂直径0.206±0.029インチ）では正常眼（0.189±0.018インチ）に比べ有意に大きく，大きなサイズの視神経乳頭は緑内障の危険因子の一つと考えられる8）．3.落屑症候群アイスランドを含め，北欧では落屑症候群の有所見率が高いことが知られている．今回の第1回調査においても，108名（10.7％）に落屑症候群がみられた9）．50代症リスクが高いことがわかっている．アイスランド人，日本人，シンガポール人におけるLTPの比較では，白内障有所見率が最も高いシンガポール人でのLTPが有意に高く，LTPが水晶体加齢変化の評価，白内障発症リスク予測に有用であることを示唆する結果と考える（図2）．白内障発症危険因子について，第1回調査の結果，2030代および4050代の週末に1日4時間以上戸外で過ごした対象者には重度皮質混濁がみられ，1日の戸外生活時間が4時間未満の者に対する皮質混濁グレードII以上の相対危険度はそれぞれ2.80（95％信頼区間；CI：1.017.80），2.91（95％CI：1.139.62）であった5）．その他，全身副腎皮質ステロイド投与，虹彩の色調，屈折状態，食物摂取状況，飲酒と皮質白内障に有意な相関がみられた（表3）．皮質白内障の混濁部位について，第1回調査結果とそれ以前に行ったシンガポールやメルボルンでの疫学調査結果と比較し，皮質混濁はいずれの地域でも水晶体の鼻側下部に高率で局在していることがわかった（図3,4）6）．表3皮質白内障の危険因子StudyI─グレードI〔相対危険度（95％CI）〕StudyII─グレードII&III〔相対危険度（95％CI）〕薬物治療（有/無）副腎皮質ステロイド局所0.95（0.511.75）1.35（0.473.89）全身0.92（0.263.23）3.70（1.439.56）＊ビタミン0.97（0.701.35）0.87（0.461.65）虹彩色グレー/ブラウン0.82（0.491.36）0.50（0.181.35）混合/ブラウン0.67（0.401.10）0.37（0.510.92）＊眼疾患（有/無）遠視0.68（0.480.96）＊0.65（0.311.36）食物摂取（現在）ニシン，イワシ，エビ頻繁＋度々/めったにない＋一度もない0.49（0.290.83）＊＊0.27（0.110.71）＊＊時々/めったにない＋一度もない0.81（0.561.20）0.30（0.150.62）植物油頻繁＋度々/めったにない＋一度もない1.15（0.761.76）0.41（0.180.95）＊時々/めったにない＋一度もない1.12（0.691.18）0.61（0.251.49）アルコール摂取中程度/禁酒0.56（0.350.91）＊0.52（0.211.27）＊：p＜0.05，＊＊：p＜0.01．———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.1，200921（21）1,021例と左眼1,020例を評価した10）．右眼と左眼には統計的な有意差は認められなかった．50代の片眼において，大きさ63125μmの中型軟性ドルーゼンが4.8％（95％CI：2.67.0），125μm超の大型軟性ドルーゼンが1.2％（95％CI：0.02.3），結晶状もしくは半固体状の大型軟性ドルーゼンが0.6％（95％CI：0.01.4）にみられた．80歳以上においては，それぞれ18.2％（95％CI：9.826.6），10.9％（95％CI：4.017.8），25.5％（95％CI：18.432.6）であった．また，萎縮型は，での有所見率は2.5％だったが，80歳以上では40.6％に増加した（図6）．女性（12.3％）は男性（8.7％）より顕著で，年齢調整後解析でも統計的に有意であった（p＜0.001）．落屑眼は非落屑眼に比べ，眼圧が高かった（p＜0.05）．しかし，多変量解析において，落屑症候群は角膜中央厚，前房深度，水晶体厚，水晶体核混濁，乳頭形態との有意な相関はなかった．4.加齢黄斑変性症第1回調査において，黄斑部画像で解析可能な右眼耳側78.2鼻側89.9上部耳側上部鼻側下部耳側下部鼻側上部70.6下部90.952.854.868.478.845.781.570.680.732.528.155.470.614.118.537.073.946.886.127.291.3レイキャビック（64?08￠N，21?58￠W）メルボルン（37?46￠S，144?58￠E）シンガポール（0?17￠N，103?51￠E）図4皮質白内障の局在の比較（％）01020男性女性全体有所見率（，95CI）12.8（5.521.2）9.1（0.217.9）7.4（2.911.9）2.9（0.65.1）1.2（0.02.9）2.8（0.15.5）8.6（3.413.8）17.6（4.131.1）0.08.0（4.611.3）2.8（1.14.6）0.6（0.01.3）：50代：60代：70代：80歳以上図5開放隅角緑内障有所見率性性有所見率（，）（～）（～）（～）（～）（～）（～）（～）（～）（～）（～）（～）（～）（～）（～）（～）図6落屑症候群の頻度図3皮質白内障の局在反帰照明デジタル画像において，07mmの同心円および8本の放射線状直線によって分割された56部位に局在する水晶体混濁部位を判定．瞳孔径は7mm以上．上部下部耳側鼻側———————————————————————-Page622あたらしい眼科Vol.26，No.1，2009（22）14.4），70代の25.7％（95％CI：18.433.0）にみられた（表5）11）．後期加齢黄斑変性症は50代での発症はなく，70歳以上において萎縮型が4.6％（95％CI：1.27.9）にみられたが，滲出型はみられなかった．アイスランドでは，萎縮型は加齢黄斑変性症の最多型であり，70歳以上の片眼において9.2％，80歳以上においては25.0％にみられ，滲出型はそれぞれ2.3％，9.8％にみられた（表4）．第2回調査結果では，5年間における色素脱失発症が，ベースライン時の年齢50代の10.7％（95％CI：6.9表4加齢黄斑変性症の萎縮型および滲出型の有所見率萎縮型滲出型後期黄斑変性男性女性全体男性女性全体男性女性全体50代0.0％0.6％0.3％0.0％0.0％0.0％0.0％0.6％0.3％60代1.5％1.0％1.2％0.0％0.0％0.0％1.5％1.0％1.2％70代4.0％6.5％5.3％1.0％0.0％0.5％5.1％6.5％5.8％80歳以上21.7％27.6％25.0％8.7％10.7％9.8％21.7％34.5％30.8％全体2.7％3.5％3.2％0.7％0.7％0.7％2.9％3.9％3.5％表55年間の加齢黄斑変性症の発症率─累積的発症率（95％CI）．年代グループはベースライン時の年齢─50代60代70代80歳以上63125μm軟性ドルーゼン5.0％（2.47.7）10.8％（6.814.8）22.7％（15.330.0）6.7％（0.021.0）125μm超境界明瞭軟性ドルーゼン1.1％（0.02.4）2.0％（0.33.8）3.6％（0.56.8）6.7％（0.021.0）125μm超境界不明瞭軟性ドルーゼン1.1％（0.02.4）6.7％（3.69.8）12.8％（7.018.5）28.6％（1.555.6）63μm以上色素脱失10.7％（6.914.4）11.4％（7.415.4）25.7％（18.433.0）23.5％（1.046.0）63μm以上色素沈着1.9％（0.23.5）4.7％（2.17.3）9.2％（4.414.1）17.7％（0.037.9）色素異常9.9％（6.313.6）13.2％（8.917.5）26.5％（19.034.0）31.3％（5.756.8）早期加齢黄斑変性症14.8％（10.419.2）17.6％（12.722.5）43.9％（33.953.9）50.0％（12.387.7）後期加齢黄斑変性症0％（n.a.）0.4％（0.01.1）4.4％（0.97.9）5.9％（0.018.4）表65年間の加齢黄斑変性症発症の危険因子―年齢・性別・喫煙調整オッズ比（95％CI）―63125μm軟性ドルーゼン125μm超大型境界明瞭ドルーゼン125μm超大型境界不明瞭ドルーゼン色素脱失色素沈着色素異常早期加齢黄斑変性症アルコール摂取なし1.001.001.001.001.001.001.00月1回未満0.47＊（0.220.98）0.45（0.063.54）0.53（0.251.14）1.09（0.572.06）1.93（0.874.29）1.37（0.772.43）1.65＊（1.062.56）それ以上0.40＊（0.150.98）0.69（0.067.68）0.28＊（0.090.94）1.10（0.502.42）2.52（0.827.78）1.42（0.692.91）1.98＊（1.133.49）婚姻状態離婚・死別者1.001.001.001.001.001.001.00独身者0.72（0.261.99）0.90（0.0810.09）1.58（0.524.77）0.34＊（0.150.80）0.96（0.233.97）0.39＊（0.180.88）0.82（0.451.52）既婚者0.45＊（0.230.86）0.79（0.173.65）0.82（0.361.86）0.82（0.421.58）0.84（0.342.07）0.83（0.461.51）1.34（0.882.04）＊：p＜0.05．———————————————————————-Page7あたらしい眼科Vol.26，No.1，200923類似人種と比較すると，萎縮型の滲出型に対する比率がより高いことが特徴であった．加齢黄斑変性症の危険因子についても検討した．現在のアルコール摂取はドルーゼン発症リスクを減少させる（表6）12）．また，既婚者は離婚者や死別者よりも軟性ドルーゼン発症リスクが減少しており，独身者は離婚者や既婚者よりも色素沈着発症リスクが減少していた．食物繊維の豊富な野菜や肉および肉製品を週一度の摂取もしくは摂取頻度が低い場合，軟性ドルーゼンの発症危険因子となるが，色素異常リスクを減少させる．年間20箱以上の喫煙者は，禁煙者に比して5年間での生存率が減少していたため（オッズ比：0.46，95％CI：0.270.80，p＝0.006），加齢黄斑変性症に対する有意な影響は検出できなかった．5.滴状角膜滴状角膜は角膜中央にみられる微細なDescemet膜の疣状隆起で，加齢とともに数を増す角膜変性であり，Fuchs角膜内皮ジストロフィの前段階と考えられることもある．これまでPopulation-basedStudyでの本所見に関する報告はない．50歳以上のアイスランド一般住民における両眼での滴状角膜の有所見率は，女性11％，男性7％，全体で9.2％であった13）．石川県門前町50歳以上での滴状角膜の有所見率は男性0.6％，女性2.5％，全体で1.7％であり，アイスランドでは日本人に比べ滴状角膜が非常に多いことが明らかになった．高体重や高BMI（bodymassindex）値は滴状角膜減少と相関があった（図7）．年間喫煙20箱以上の滴状角膜発症リスクは2倍となった（p＜0.02）．また，性別においては，男性より女性により多くみられた．6.屈折異常ベースライン時の年齢50歳以上の757名の右眼を対象に屈折変化分析を行った14）．5年間での屈折変化に関して，50代と60代においてはそれぞれ0.41Dと0.34Dの遠視化，70歳以上においては0.02Dの近視化，全右眼においては0.29Dの遠視化がみられた（図8）．そのうち，ベースライン時に核混濁グレードII以上であった眼は平均0.65Dの近視化がみられた．加齢に伴いすべての年代で倒乱視化がみられた．5年で50代が0.09D，60代が0.13D，70歳以上では0.21D倒乱視化していた．眼軸長は2001年の検診でのみ測定し，50代の平均眼軸長は23.56mm（SD：1.08mm），60代は23.40mm（SD：1.01mm），70歳以上は23.23mm（SD：1.27mm）であり，加齢に伴い眼軸長は短縮する傾向がみられた．加齢に伴う屈折の遠視化は，水晶体屈折力の変化，水晶体形状と前房深度の変化，眼軸長の変化が関連してい（23）1.023（0.9941.052）1.606（0.9612.685）0.978（0.9511.007）0.975（0.9570.994）＊0.931（0.8700.995）＊0.907（0.5981.377）0.945（0.6261.428）0.954（0.6351.435）1.329（0.6782.605）2.198（1.1794.098）＊0.989（0.4882.007）0.453（0.1701.911）0.682（0.3441.352）0.978（0.9261.032）1.000（0.5891.697）00.511.522.5年齢性別身長体重BMIUV被曝（20代）UV被曝（30代）UV被曝（40代）喫煙（年間20箱未満）喫煙（年間20箱以上）アルコール摂取落屑症候群前房深度前房隅角加齢黄斑変性症＊p＜0.05図7滴状角膜の危険因子（右眼）単変量ロジスティック回帰分析：オッズ比（95％CI）．00.20.40.60.811.21.41.61.8等価球面（D）0.271.211.440.681.5550代60代70歳以上：1996年：2001年1.42図85年間の屈折変化50歳以上（ベースライン時）の参加者757名の有水晶体眼（右眼）における平均等価球面値．———————————————————————-Page824あたらしい眼科Vol.26，No.1，2009る可能性が考えられる．屈折の加齢変化に関するこれらの結果は，加齢に伴う視機能の長期予測，片眼白内障手術時のレンズパワー決定，屈折手術後の長期予測などに有用であると考えられる．おわりにアイスランドで行ったReykjavikEyeStudyについて，その結果の一部を紹介した．国外での疫学調査の実施は容易ではないが，日本人と異なる人種の眼をみることができたことは非常に意義深いものであった．水晶体一つをとっても混濁病型は日本人とは異なり，白内障発症に遺伝的な要因が密接に関与していることを強く実感することができた．今後も，眼疾患への環境因子の影響，疾患の遺伝的背景を明らかにすることを目的に，積極的に国内外での眼疫学調査を継続していきたい．文献1）SasakiK,SasakiH,KojimaMetal：Epidemiologicalstud-iesonUV-relatedcataractinclimaticallydierentcoun-tries.JEpidemiol9：S33-38,19992）ThyleforsB,ChylackLTJr,KonyamaKetal：Asimpli-edcataractgradingsystem.OphthalmicEpidemiol9：83-95,20023）SasakiK,SasakiH,JonassonFetal：Racialdierencesoflenstransparencypropertieswithagingandprevalenceofage-relatedcataractapplyingaWHOclassicationsys-tem.OphthalmicRes36：332-340,20044）SasakiH,HockwinO,KasugaTetal：Anindexforhumanlenstransparencyrelatedtoageandlenslayer：comparisonbetweennormalvolunteersanddiabeticpatientswithstillclearlenses.OphthalmicRes31：93-103,19995）KatohN,JonassonF,SasakiHetal：CorticallensopacicationinIceland.Riskfactoranalysis─ReykjavikEyeStudy.ActaOphthalmolScand79：154-159,20016）SasakiH,KawakamiY,OnoMetal：Localizationofcorti-calcataractinsubjectsofdiverseracesandlatitude.InvestOphthalmolVisSci44：4210-4214,20037）JonassonF,DamjiKF,ArnarssonAetal：Prevalenceofopen-angleglaucomainIceland：ReykjavikEyeStudy.Eye17：747-753,20038）WangL,DamjiKF,MungerRetal：IncreaseddisksizeinglaucomatouseyesvsnormaleyesintheReykjavikEyeStudy.AmJOphthalmol135：226-228,20039）ArnarssonA,DamjiKF,SverrissonTetal：Pseudoexfoli-ationintheReykjavikEyeStudy：prevalenceandrelatedophthalmologicalvariables.ActaOphthalmolScand85：822-827,200710）JonassonF,ArnarssonA,SasakiHetal：Theprevalenceofage-relatedmaculopathyiniceland：ReykjavikEyeStudy.ArchOphthalmol121：379-385,200311）JonassonF,ArnarssonA,PetoTetal：5-yearincidenceofage-relatedmaculopathyintheReykjavikEyeStudy.Ophthalmology112：132-138,200512）ArnarssonA,SverrissonT,StefanssonEetal：Riskfac-torsforve-yearincidentage-relatedmaculardegenera-tion：theReykjavikEyeStudy.AmJOphthalmol142：419-428,200613）ZoegaGM,FujisawaA,SasakiHetal：PrevalenceandriskfactorsforcorneaguttataintheReykjavikEyeStudy.Ophthalmology113：565-569,200614）GudmundsdottirE,ArnarssonA,JonassonF：Five-yearrefractivechangesinanadultpopulation：ReykjavikEyeStudy.Ophthalmology112：672-677,2005（24）

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLS臨床研究・疫学研究に対するガイドラインには，ニュルンベルグ・コード4），ヘルシンキ宣言5），ベルモント・レポート6），CIOMSの研究ガイドライン7），Interna-tionalguidelinesforethicalreviewofepidemiologicalstudies8），Americancollegeofepidemiologyethicsguideline9）（ACEガイドライン），疫学研究に関する倫理指針10）などがあり，研究を企画から実施するまでの条件が述べられている．各ガイドラインを整理してまとめると，図1のごとくまとめられる．以下，順を追って説明する11）．I研究企画時1.価値のある研究かどうか科学者が研究を行おうとした際，まず何を思い浮かべるであろうか．新しい発想で生まれた画期的な治療の効果，既存の治療法や疫学に対する検討，欧米での報告とはじめに近年，メタボリックシンドローム（MetS）1）や慢性腎臓病（CKD）2）などの疾患が，心血管病や高血圧，糖尿病などの危険因子として注目されており，成人病のスクリーニングとして重要視されている．最新の高血圧ガイドライン（JSH2009）3）では，MetSおよびCKDがリスク分類に加わり，新たな診断基準として生まれ変わった．眼科学分野でも，緑内障や加齢黄斑変性症などの疾患に対する研究などから有病率や発症率，その疾患に対する危険因子などが報告され，病院・診療所単位で行われる症例対照研究では，臨床での治療効果や副作用などを報告することにより，最善の治療法の検討を行っている．疫学研究の本質は，疾患の予防である．つまり，疾患と要因との関連を明らかにするために，人間の集団を対象とし観察を行い，場合によっては介入といった手段を用いて，疾患や健康に関する個人情報を集積することが不可欠となる．さらに，遺伝子解析研究の進展に伴い，遺伝子情報も利用されるようになり，個人情報の管理・守秘義務の重要性がより大きくなっている．では，疫学研究を始めるにあたって，何が必要となるのであろうか．本稿では，研究の企画から実行に至る過程を検討し，倫理的かつエビデンスに富む科学的な研究をいかに行うかを述べてみたい．（11）11tosr研究研究81125118221研究特集●わかりやすい眼科疫学あたらしい眼科26（1）：1116，2009観察研究企画・実行の実際RequirementsforObservationalEpidemiology荒川聡＊研究企画研究実施1.医学的，科学的に価値のある研究か2.科学的に妥当性があるか3.対象者が適切に選択されていること4.対象者のリスクが最小限であるか5.独立した機関からの審査・承認を受けること6.Informedconsentの取得7.対象者のプライバシーが守られ，研究実施中の監査を行う図1臨床・疫学研究ガイドラインのまとめ———————————————————————-Page212あたらしい眼科Vol.26，No.1，2009（12）くる．対象者には研究の目的にあった人を選ぶ必要があり，結果が適用される集団と同様な構成の集団であることが望ましい．疫学研究の倫理指針10）では研究者らは，研究対象者を不合理または不当な方法で選んではならないと記されている．参加者が容易に集められるからなどの理由で貧困な人や同意能力が不十分な人を対象にしてはならない．また，利益を受ける集団と負担を受ける集団は同一でなくてはならず，先進国が開発途上国で行う研究には注意を要する．1990年代に実際に起こった例をあげると，先進国が企画して開発途上国で行われたHIV（ヒト免疫不全ウイルス）母子感染予防のための臨床試験で，先進国では標準となっている方法を用いずに，低容量の治療法とプラセボとの比較が行われた13）．これはヘルシンキ宣言の第29条「比較対象試験は最善の治療と，それより良いかもしれない新しい治療法を比べなくてはならない」に沿ったものではなく，国際的な論議をひき起こした．先進国側がヘルシンキ宣言の改訂を求めたが退けられ，現在も議論が続いている14）．プラセボを用いた比較試験の問題もあるが，先進国が開発途上国で行ったという倫理的な問題が大きい．対象者を選択する際，このような倫理的な問題をクリアした後に考えるべきは，対象者の選択に偏り（バイアス；bias）がないかどうかである15）．観察研究で得られた結果は，真の姿を反映しているわけではない．ある疾患の有病率を観察する際，真の有病率はただ一つの値であるが，この値は神のみぞ知るものであり，われわれは種々の研究方法を用いてこれを明らかにしようと試みている．真の姿と観察結果の差を誤差（error）とよび，偶然誤差と系統誤差に区分される．偶然誤差とは，測定ごとにばらつく誤差のことを言い，偶然誤差が少ないほど精度の高い研究といえる．他方，系統誤差とは一定の方向性をもった誤差のことをいい，系統誤差が小さいほど妥当性の高い研究である．たとえば，緑内障患者の眼圧測定に対する場合を考えてみる．測定器が測定日により，異なった値を示すのであれば，精度の低く偶然誤差の大きな観察値といえ，あるいは，実際の値よりも常に2mmHg高く表示されるのであれわが国での比較検討あるいは学会発表のための研究，専門医を取得するための論文など多種多様な目的がある．しかし，本質となるのは何か社会に対し意味のあることをやろうという思いではなかろうか．そのためには価値のある研究ということが余儀なく要求される．疫学研究であれ，臨床研究であれ，多くは人を対象とした研究であり，人間の健康増進や疾患の理解に対する知見が求められる．価値のある研究とはどのようなものであろうか．ナチスドイツによる人体実験から生まれたニュルンベルグ・コード4）の第2項では「実験は社会に貢献する結果をもたらすものであり，他の方法では達成できないこと，でたらめや不必要なものでないこと」とある．価値のない研究とは，結果が生じたところで，まったく社会に意味がないものや既存の研究結果を撫でるだけのものと言い換えることができる．研究を行う者は常に医療での不確実性を認識し，懐疑心をもって研究に望むべきである．2.科学的に妥当性があるか加齢黄斑変性症と栄養補助食品との関連を調べる研究を考えてみる．対象者が多く，人件費もかかるため自記式調査票を郵送し，調査する計画を立てた．郵送では人件費節約という利点はあるが，質問内容の回答には手間がかかり，回収率が低くなることが予測される．このような初めから精確な情報が確保できない研究では，欠損値が多くなり，いい結果を生み出すことは困難となる．郵送ではなく，直接担当者による聞き取りを行うなど，他の方法を検討する必要がある．このように研究に意義があっても，方法が悪いためにきちんとした結果が得られない研究や統計学的に有意差がでなかった場合，症例数が足りずに結果がでなかったのかわからない研究などは妥当性が乏しく，デザインや症例数の見積もりなど適切な計画が必要となる12）．3.対象者の選択研究を企画する際に最も重要なことの一つは，対象者の選択を適切に行うことである．時間をかけ，統計学的に有意差が生じたとしても，対象者の選択に問題があると，研究自体が意味をなさないものになる可能性が出て———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.1，200913（13）り，それが契機となり健診を受診していた場合，危険因子が本来の姿と異なったものとなるかもしれない．どちらにせよ偏った集団であり，真の姿を反映していないであろう．症例対照研究でもこのバイアスは生じる．症例の選択において，曝露の有無が関連してくる場合である．実際1960年代に行われた研究を例にあげる．経口避妊薬と塞栓症の関係についての研究で，この研究よりも前から，経口避妊薬の内服が塞栓症の危険因子であることは臨床医は薄々感じており，避妊薬の内服歴があると塞栓症の診断がつきやすくなるという状況があった．この場合，両者に関連がなくても見かけ上，経口避妊薬が危険因子として観察されてしまう．症例対照研究では曝露（経口避妊薬内服）と疾病発生（塞栓症）がすでに終了しているため，抽出の際に選択の偏りが生じる可能性がある．つぎに，情報の偏り（informationbias）についてであるが，別名，誤分類とよばれ，研究で得られた情報が事実と異なる場合に生じる．たとえば，緑内障患者で24時間眼圧測定（日差）を行う際，計測者があまり熟練していない場合では，正しい数値ではない可能性が出てくる．また，自宅で眼圧測定ができると仮定してみよう．3時間ごとの眼圧を測定してもらい，後日結果を収集するとする．高い眼圧を報告しにくいのは当たり前であり，実際の数値よりも低い値を報告するかもしれない．このような場合に情報の偏りが生じる．では，いかに各誤差を最小限とし，制御するかを考えてみる．偶然誤差をより小さくし，精度を上げるためには，標本サイズを大きくすることが一番である．サイズが大きければ大きいほど，母集団の真の姿に近い，精度の高い結果となるが，実際は費用や予算，調査員などの労力などにより，できるだけ標本サイズを少なくしたいという課題がある．標本サイズの推定を計算式を用いて行うことができるが，計算に必要なa値，b値，有意水準など，実際の計算方法については前章を参照していただきたい．つぎに系統誤差のうち，選択および情報バイアスの制御法についてであるが，選択バイアスの制御には事前の計画が最も大切である．症例対照研究であれば，曝露情ば，妥当性が低い系統誤差の大きなものといえる．真の姿をダーツの的の中心と考えるなら，偶然誤差（精度），系統誤差（妥当性）は，図2のようにとらえるとわかりやすい．この系統誤差のことを広義の偏り（バイアス；bias）とよび，これはさらに狭義の偏りと交絡に区分される．そして，狭義の偏りを選択の偏り（selectionbias）と情報の偏り（informationbias）に区分する．研究企画段階できちんと制御すべきは狭義の偏りであり，結果の解析段階では制御不能となる（図3）．解析段階では制御できず，企画段階で大切となる選択の偏りおよび情報の偏りについて詳しく述べる．まず，選択の偏り（selectionbias）とは，コホート研究であれば観察対象集団を抽出する際に，偏った抽出方法を行った結果生じるバイアスである．たとえば，ある疾患の有病率，危険因子について調査する場合，対象者を健康診断受診歴が掲載されている名簿から選ぶとする．健診を受けている集団は元々，健康に気を遣っていて有病率が低くなるのか，あるいは，ある疾患が元々あ精度低高高低妥当性図2偶然誤差（精度）と系統誤差（妥当性）誤差偶然誤差系統誤差のり情報のり選択のり図3誤差の分類———————————————————————-Page414あたらしい眼科Vol.26，No.1，2009（14）ように書くことが要求される．計画書で最も重要となるのは，研究の意義，妥当性である．参加者のサンプルサイズやリスクを考慮する前に，研究を行う根本的な意義，理念を再認識しておく必要がある．II研究実施時6.Informedconsentの取得研究を企画し，倫理審査委員会の審査・承認を終え，いよいよ研究が開始となる．企画段階で熟考し対象者を選択し，研究の同意を取る段階となった．Informedconsentという言葉は研究だけではなく，臨床での治療や手術に至るまで，さまざまなところで登場する．言葉の定義は言うまでもないが，「正しい情報を得た上での合意」であり，その他さまざまな訳語があるが，あくまでも対象者（患者や被験者）が主体のものであり，単に医療従事者が形式的な説明をすることでもなければ，患者のサインを求めるものではない．Informedconsentの基本理念には二つある．一つは医療従事者側からの十分な説明であり，もう一つは患者側の理解，納得，同意，選択である．前者では，医療従事者側から患者の理解が得られるよう懇切丁寧な説明が，あらゆる医療の提供において必要不可欠であることが強調されるべきである．この際，医療従事者からは医学的な判断に基づく治療方針などの提示を行うことが求められるが，患者の意思や考え方に耳を傾け，それぞれの患者に応じたより適切な説明とメニューの提示がなされることが必要である．後者においては，患者本人の意思が最大限に尊重されるのが狙いであって，患者に医療内容などについての選択を迫ることが本来の意味ではない．文書で患者の意思を確認することは，一つの手段として重要であるが，目的ではないことを理解する必要がある18,19,21）．特に遺伝子治療や新薬の治験20）ではinformedconsentがより重要となる．目的，安全性，予期される効果及び危険性，他の治療方法の有無及びその内容，同意しなくても不利益を受けないこと，同意しても随時これを撤回できること，対象者を特定できないように，匿名化を行うことなどについて，医療従事者から十分な説明を行い，患者の自由意思に基づく同意を得ることが不可欠である．その報が参考にならないようにすることが求められ，コホート研究であれば，観察集団の受診率を上げる努力が必要である．他方，情報バイアスの制御には，できるだけ客観的な情報を収集することや曝露や疾病発生について定義をあらかじめ定めておくことにより，バイアスは軽減される15）．4.対象者のリスクを最小限とすること「臨床研究に関する倫理指針」16）の研究者らの責務などでは，被験者の生命，健康，プライバシーおよび尊厳を守ることは，研究者の責務であると記されている．実際の臨床研究では，健康に関わる問題の不確実な部分を調べる目的で行われるため，予想できないリスクを生じることがある．動物実験や他の研究からできるだけ多くの情報を集め，リスクの評価を行い，社会に対する利益と比較考慮しバランスをとる必要がある．また，リスクを最小にする措置や健康被害が起きたときの対策を事前に行うことや参加者が不当に高いリスクにさらされないことを保証する必要がある．参加者のプライバシー保護については，Ⅱ-7.個人情報の保護・監査で述べることとする．5.独立した機関からの審査・承認研究を企画し，実行に移す前には，倫理審査委員会からの承認を受ける必要がある．日本では，新薬承認申請の臨床試験以外では，法的な強制はないが，委員会からの審査・承認は単なる儀式的なものではなく，臨床研究には不可欠なものである．倫理審査委員会とは，医学研究機関，ヒトの生体試料を使用する研究機関などにおいて自主的に配置される委員会であり，研究の科学的妥当性や倫理的妥当性について検討される機関である．幅広い知見が必要となるため，医学，疫学，統計学，倫理学などの専門家のほかに，一般の立場の方などで構成される17）．研究企画後，倫理審査委員会に提出するために，研究計画書（プロトコール）を作成する必要がある．審査は研究計画書に沿って行われるため，研究計画書は研究を企画した背景と根拠，目的や意義，方法，対象者の保護とその方法などについて，専門外の委員にも理解できる———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.1，200915（15）おわりに研究の企画から実施に至る過程を順を追って説明してきた．研究を立ち上げてから実際に研究を行うまでにはさまざまな規則がある．しかし，一貫して言えることは，対象者の保護と研究の妥当性である．倫理という言葉に含まれることであろうと思うが，研究は倫理外の範囲に手を伸ばしてはならない．現在研究中またはこれから研究を企画する者にとって，本稿が少しでも手助けになれば幸いである．文献1）厚生労働省：メタボリックシンドロームの概念．http://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/seikatsu/04.html2）日本腎臓学会編：CKD診療ガイド．http://www.jsn.or.jp/jsn_new/news/CKDmokuji.htm3）日本高血圧学会：高血圧治療ガイドライン2009（JSH2009）．http://www.jpnsh.org/jsh2009.html4）TheNurembergCode.JAMA276：1691,19965）WorldMedicalAssociation.DeclarationofHelsinki（日本医師会訳）．http://www.kasuya.fukuoka.med.or.jp/etc/helshin.html6）TheBelmontReport.http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/belmont.htm7）COUNCILFORINTERNATIONALORGANIZATIONSOFMEDICALSCIENCES.http://www.cioms.ch/8）Internationalguidelinesforethicalreviewofepidemiologicalstudies.19919）Americancollegeofepidemiologyethicsguidelines：Foundationsanddissemination.http://www.springerlink.com/content/a802868648622224/10）疫学研究に関する倫理指針（平成19年8月16日全部改正）．http://www.mhlw.go.jp/general/seido/kousei/i-kenkyu/ekigaku/0504sisin.html11）EmanuelEJ,WendlerDW：WhatmakesclinicalresearchethicalJAMA283：2701-2711,200012）SatoK：JNatlInstPublicHealth52（3）：200313）プラセボ対照試験の倫理的問題．http://medical.radionikkei.jp/suzuken/nal/021024html/index_3.html14）ヘルシンキ宣言改訂をめぐる議論．臨床評価（ClinicalEvaluation）28：409-422,200115）中村好一：基礎から学ぶ楽しい疫学．第2版，医学書院，200216）臨床研究に関する倫理指針（平成20年7月31日全部改正）．http://www.mhlw.go.jp/general/seido/kousei/i-kenkyu/rinsyo/dl/shishin.pdf17）機関内倫理審査委員会の在り方について．http://www8.cao.go.jp/cstp/tyousakai/life/haihu22/siryou5.pdf18）インンフォームド・コンセントの在り方に関する検討会報告書元気の出るインフォームド・コンセントを目指してためには，文書による確認が必須となる．患者が十分理解できるような説明文と同意の文書を合わせた形式の文書にすることで，説明の内容を患者がゆっくり理解し，同意の意思を示した後でも説明内容を患者と医療従事者相互が再度確認することも可能となることから，この「説明・同意文書」の普及が望ましい．7.研究実施中の監査および対象者の保護「臨床研究に関する倫理指針」では，倫理審査委員会は実施されている，又は終了した臨床研究について，その適正性及び信頼性を確保するための調査を行うことができる，とある16）．研究開始前の審査だけでなく，研究実施中も研究の進歩状況や対象者の人権保護が適切に行われているかを監査することも，研究を円滑に進めるために重要な要素の一つである．研究開始前には予期できなかった事態が起きていないかをモニタリングし，計画書と現実との間を埋めることは，進行中の研究だけではなく，今後の研究にとってよい資料となりうる．また，対象者の保護は計画段階から研究終了まで，常に考えておく必要がある．具体的には，対象者の選択に始まり，リスクマネージメント，同意手続きが適正かどうか，プライバシーの保護は適正かどうかなどである．1980年に経済協力開発機構（OECD）が示した，個人情報の保護についての8原則を表1にあげる22）．2005年に個人情報保護法23）が設立されたが，これはこの8原則に準拠したものであり，研究を行う者は自らの研究と比較検討すべきである．表1個人情報取り扱い8原則①収集制限─適切かつ公正な手段で取得しているか②データの質─データ内容の正確性の確保③目的明瞭化─収集目的の明確化④利用制限─明示された目的以外の利用禁止⑤安全保護─紛失や毀損の防止⑥公開─個人データの存在・性質・利用目的⑦個人参加1．データ管理者へ自己データの保有の照会2．自己データの開示3．上記2項目が拒否された場合の理由の開示4．自己データによる異議申立とデータの訂正，消去⑧責任─データ管理者の諸原則実施責任———————————————————————-Page616あたらしい眼科Vol.26，No.1，2009（16）21）水野肇：インフォームド・コンセント─医療現場における説明と同意．中公新書958，中央公論新社，199022）OECD個人情報保護8原則．http://www.prisec.org/pdp/#oecd823）内閣府：個人情報保護法令．http://www5.cao.go.jp/seikatsu/kojin/houritsu/index.html．http://www.umin.ac.jp/inf-consent.htm19）説明と同意（INFORMEDCONSENT）．http://209.85.175.132/searchq＝cache：DViOoRBSydwJ：www.med.niigata-u.ac.jp/obs/school/kensyu/kensyu08.pdf+informed+consent&hl=ja&ct=clnk&cd=48&gl=jp20）厚生労働省：「治験」ホームページ．http://www-bm.mhlw.go.jp/topics/bukyoku/isei/chiken/index.html

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLS歳以上の全住民」というように地理的・時間的条件によって調査できる集団を限定する．この選ばれた集団を調査対象集団（targetpopulation）とよぶ．しかし，調査対象集団を決定したとはいえ調査対象者が不在であったりあるいは調査に協力的でなかったりして，調査対象者全員を必ずしも調査できるとは限らない．調査に実際に参加した集団（studiedpopulation）をサンプルとよぶ．疫学研究において得られた測定値がどこまで一般化できるか判断するにはサンプルと調査対象集団がどれほど合致するのか（内的妥当性：internalvalidity）検討しなければならない．一般に，健康調査に積極的に参加する人は健康への関心度が高く健全な生活習慣をもち健康であることが多い一方，不参加者はその逆であることが多い．したがって，研究への参加率が低い場合にはある疾病の率を低く見積もってしまう可能性がある．さらに，サンプルから得られた測定値が目標母集団へ一般化できるかどうか（外的妥当性：externalvalidity）についても検討されなければならない．なぜなら，すべての疾病は①時間（年齢），②人種・民族，性別，遺伝的背景といった内的因子，③教育，収入，職業，生活態度，居住環境といった外的因子と関連があり，調査対象集団とサンプルとの背景とは必ずしも一致するとは限らないからである．疫学研究は科学的な手続きで調査地域を決めるというより，研究者の都合により都市部に比較的近く人口移動の少ない地域が選定されることが多い．この外的妥当性は慎重に討議されるべきであるが，多くは研究者たちはじめに国際疫学学会によると，疫学とは「特定の集団における健康に関連する状況あるいは事象の分布あるいは規定因子に関する研究」と定義されている1）．具体的には，ある疾病の頻度を推定しさまざまな因子と疾病の因果関係を調査すること，予防・診断・治療方法を評価すること，ある疾病対策に必要な根拠を調査することなど2）が疫学の目的とされている．近年，眼科領域でも多治見スタディ・久山町スタディ・舟形町スタディ・久米島スタディなどで一般住民を対象とした数多くのpopulation-basedstudyが行われ，疫学そのものが注目を浴びるようになってきている．疫学については学生時代に一度学んでいるが，眼科医になってからは個人（患者）を対象とした治療に専念するあまり集団を対象とした考え方からは遠ざかってしまい，疫学と聞くと拒否反応を示すことが多い．本稿では，そのような眼科医に，最低限知っておくべき疫学知識（観察研究を中心に）を仮想的な集団を用いてできるだけ簡単に解説したい．I研究対象者の選定と妥当性疫学において，目標母集団（referencepopulation）とは「40歳以上の日本人男女」といったように各種属性（この場合は年齢と民族）によって定義される集団のことである．しかし，この条件に合うすべての人間を調査することは実際不可能で，「2005年に久山町に住む40（3）3KoiciOnoosineiratska：学学学：1138421本313学学学特集●わかりやすい眼科疫学あたらしい眼科26（1）：39，2009疫学の基本：デザイン・統計手法PrinciplesofEpidemiology：StudyDesignandStatisticalAnalysis小野浩一＊平塚義宗＊———————————————————————-Page24あたらしい眼科Vol.26，No.1，2009（4）も多数ある．このように予測因子と転機結果の因果関係以外にも予測因子と関連があり表には現れていない因子で，転帰に影響を与え予測因子と直接的には関連していないような因子を交絡（confounding）とよぶ．実験研究では無作為に各群に分けるので，交絡が問題になることは少ないが，観察研究では交絡は常に起こる可能性がある．交絡を除去するには研究デザインの段階とデータ解析の段階に工夫が必要となる．研究デザインの段階：最も簡単に交絡を除外する方法は，対象者のもつ交絡因子のレベルを最小限にして，その範囲外の人は対象集団に取り込まないようにすることである．たとえば，「術前点眼の頻度と白内障術後眼内炎の関係」を研究する場合，術前消毒方法を統一し，涙炎や糖尿病を合併していない患者を選択し術中に後破損を起こさないようにすればよい．この方法を，限定（specication）という．一方，症例・対照試験で年齢や性別などの属性を一致させることで交絡因子の影響を最小限にする方法があるが，これをマッチングという．たとえば，白内障術後眼内炎の発生頻度に年齢差がある場合には，症例と対照の年齢が一致するように対象者を設定する．しかし，マッチングしたデータを解析するには特別な解析方法が必要で，通常の統計学的方法を用いることができない．さらに，マッチングに用いた因子が交絡因子でない場合，統計学的パワーを減少させ真の関連がわかりにくくなることがある（オーバーマッチング）．データ解析の段階：データを収集した後，対象者を交絡因子によりサブグループに分割できる場合，そのサブグループごとに分析を行う方法がある．これを層化（stratication）という．上述の白内障手術における「術前抗生物質点眼の頻度と眼内炎発症率の関係」の例では，涙炎の有無，術前消毒方法，術中後破損，糖尿病合併の有無によりいくつかのサブグループに分け，データ解析を行う．欠点は，層化する数が多すぎると極端にサンプル数が少ないサブグループができたり，層が無数にできてしまったりすることがある．逆に層化する数が少なく層の幅が広すぎると交絡の影響を十分に減ずることができなくなってしまう．層化以外にも，統計学的補正（adjustment）を行うことによって交絡をコントロールする方法がある．これを多変量解析といい重回帰分の主観によるところが大きい．II疫学研究における誤差信頼の高い疫学研究とは，誤差（error）の少ない研究である．誤差は系統誤差（systematicerror）と偶然誤差（randomerror）に分けられ，前者はバイアス（bias）と交絡（confounding）に分けられる．これらは測定値が目的とする真の値と一致する度合い（真度：accuracy）に影響する．後者はくり返し行った測定値が一定である度合（精度：precision）に影響する．精度を高めることにより効果判定のパワー（検出力）を高めることになる．1.系統誤差a.バイアス（bias）サンプリングの問題により，調査に参加した人々が目標母集団を代表しないことがある．これを選択バイアス（selectionbias）とよぶ．調査対象集団の選定方法や，調査対象集団の応答率，コホート研究においては参加者の転居・死亡などによる脱落（打ち切り：censoring）などがこの原因となる．選択バイアスを減らすには，①目標母集団を代表するような地理的条件を明確にした調査対象集団の選定，②研究テーマにふさわしい対象者を選定できる取り込み基準と最小限の除外基準の設定，③ランダムサンプリング・系統的サンプリング・クラスターサンプリングなどの確率的サンプリングの選択，④地域と連携した調査内容の事前告知，などを行う必要がある．一方，質問者の先入観，測定・判定の誤差，参加者の思い違いや記憶違いなどによって起こるバイアスを情報バイアス（informationbias）とよぶ．この情報バイアスを減ずるには，①測定方法の標準化，②測定者の技量チェック，③測定方法の自動化と反復，そして④盲検化の実施が勧められる．b.交絡（confounding）疫学研究ではある因子（予測因子）と転機結果を推論することが重要である．白内障手術における「術前抗生物質点眼の頻度と眼内炎発症率の関係」について調査するとしよう．しかし，術前点眼の頻度以外にも涙炎の有無，術前消毒方法，術中後破損，糖尿病合併の有無など，術後眼内炎の発生と関係がありそうな因子が他に———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.1，20095（5）る．研究しようとする疾病をもっていない群を設定し，追跡調査を行い発症率（incidence）とさまざまな因子との関連性を調べるのが本研究の目的である．たとえば狭隅角の人が急性緑内障発作を起こす頻度を男女間で比較する研究を行ったとする（倫理的に許可が得られる研究とは思われないが）．このように，現在から将来に向かって追跡調査を行う研究を前向きコホート（prospectivecohortstudy）という．前向きコホートは時間と費用がかかりすぎるため効率が悪いという欠点があるが，ある疾病の発症率を直接算出できること，発症する前に発症に関係すると思われる因子がすでに測定されているためその因果関係にバイアスが入りにくいなどの長所がある．一方，診療録をもとにコンタクトレンズによる角膜潰瘍の発症率をレンズの種類ごとに調査するような研究を後ろ向きコホート研究（retrospectivecohortstudy）という．後ろ向きコホート研究では観察がすべて過去に行われているので，ほしいデータが必ずしも記載されていないなどデータの質に問題を残すことがあるが，前向きコホート研究に比べ時間や費用が少なくて済む利点や，症例・対照研究に比べ発症した群と発症しなかった群を同じ集団から選んでいるため選択バイアスの介入が少なくて済むという利点がある．図1に，狭隅角の男性8人，女性4人を集めて行った仮想的なコホート研究の結果を示す．本コホート内のID1とID9は研究開始後2年で，ID2とID10は3年で，ID3は5年で，急性緑内障発作を呈し，他の7人はコホート研究終了まで（10年間）発症しなかったことを意味している．男性8人中3人，女性4人中2人が急性緑内障発作を発症したのであるから，急性緑内障発作は男性で37.5％（＝3/8），女性で50％（＝2/4）に発症したこととなる．この一定期間観察された集団における発症者の割合を累積発症率（cumulativeincidence）といい，この2つの比（この場合，男性と女性の累積発症率の比：0.75＝37.5/50）を相対危険度（relativerisk/riskratio：以下RR）という．一般に，RRが1の場合，曝露群と非曝露群の発症割合は同じで，1より大きい場合・小さい場合は各々曝露群・非曝露群の発症の割合が大きいことを意味する．しかし，この研究で男性の急性緑内障発作の累積発症率が37.5％というだけでは急性析，因子分析，共分散分析などがある．多変量解析の最大の長所は多くの交絡因子があっても，層化に比べ少ないサンプルサイズで分析できる．しかし，多変量解析モデルは必ずしもデータが統計学的モデルに当てはまるとは限らない．2.偶然誤差（randomerror）偶然誤差とは文字通り偶然に起こる誤差で，この誤差は調査した結果の点推定（たとえば失明率）を中心にこれよりも大きいほうにもあるいは小さいほうにも均等にバラツキを生じる．たとえば，ある発展途上国の真の失明率が1.0％とした場合，その国民から無作為に10,000人を集めて調査すると失明者数は100人となるはずである．しかし，同調査をくり返し行うと，失明者数は必ずしも100人とはならず98人，99人，101人，102人などといった100人前後の値をとる可能性もある．このように，点推定（pointestimate）は，ある誤差を伴うのである．このばらつき（偶然誤差）を減らすにはサンプルサイズを大きくすればよい．しかし，やみくもにサンプルサイズを増やせばいいというものでなく，数学的にサンプルサイズを決定することができる．筆者らは無償ソフトのPowerandSampleSizeCalculation3）を好んで使っている．III研究デザイン疫学は現象をあるがままに記録し分析する観察研究（observationalstudy）と，治験のように研究者が介入してその効果を調べる実験研究（experimentalstudy）とに大別される．観察研究はある一時点のみを研究する横断研究（cross-sectionalstudy）とある期間にわたって観察を行う縦断研究（longitudinalstudy）とに分けられ，後者は診療録などを参考にしながら過去から現在までのデータを扱う後ろ向き研究（retrospectivestudy）と現在からこれから生じる現象を観察する前向き研究（prospectivestudy）とに分けることができる．以下に代表的な研究デザインについて言及する．1.コホート研究（cohortstudy）観察研究かつ縦断研究の代表例にコホート研究があ———————————————————————-Page46あたらしい眼科Vol.26，No.1，2009（6）作を発症する罹患率は男性で5/100PYs，女性で8/100PYsとなり，その2つの比incidencerateratio（IRR）は0.625＝5/8となり，男性のほうが女性より罹患率が低いということになる．表1にRRとIRRの計算式とその95％信頼区間の算出方法を示す．経過観察を開始してから転機までの期間により生存率を調査する方法を生存分析と言い，Kaplan-Meier法がよく知られている．ここで，図1の例を用いてKaplan-Meier法による生存分析の方法を述べる（表2）．男性はコホート開始時には有効観察者数が8人で急性緑内障発作を発症していない者（生存者）は8人である．したがって，生存率・累積生存率はいずれも1となる．2年後にID1がこのコホート内で初めて急性緑内障発作を発症するため発症率は0.125（8人中1人が発症），生存率は0.875となる．これに研究開始時の累積生存率1を掛け合わせると，2年後の累積生存率は0.875になる．3年後にはID2が発症するため発症率は0.143（7人中1人が発症），生存率は0.857となる．したがって累積発症率は前の段階（つまり2年）の累積発症率0.875にこの時点（3年）での生存率0.857を掛け合わせた0.750が緑内障発作が1年で発症するのか，あるいは10年で起こるのか不明である．もし，1年で37.5％に急性緑内障発作が起こるのであれば超高齢者であろうと狭隅角に対する何らかの処置が早急に必要であろうが，10年後に発症するのが37.5％であるならば必ずしも早急に処置を行う必要はない．つまり，累積発症率における最大の問題点はコホート研究という縦断研究であるにもかかわらず時間という概念がまったく考慮されていない点にある．この欠点を補う指標として罹患率（incidencerate）というものがある．これは単なる参加者の人数ではなく，人×観察期間といった人年法（person-year：PY）を用いることによって分析を試みるものである．前述のコホート研究（図1）において，ID1は2年間経過観察されているので2PYs（＝1人×2年），ID2は3PYs（＝1人×3年），ID3は5PYs（＝1人×5年），ID48は50PYs（＝5人×10年）ということになり，男性全体で60PYs経過観察されたことになる．そのうち3人が急性緑内障発作を呈したのだから罹患率は0.05/PY（＝3/60PYs＝5/100PYs）ということになる．これは20人を5年間経過観察すれば5人が（5年で）急性緑内障発作を，100人を1年間経過観察すれば（1年で）5人が発症するということを意味する．女性についても同様に計算を行うと，25PYsの間に2人が発症したため罹患率は0.08/PY（＝2/25PYs＝8/100PYs）になる．したがって，このコホート研究では狭隅角から急性緑内障発3年で発症2年で発症5年で発症2年で発症コホート研究開始からの期間10年0年3年で発症60PYs25PYs患者ID性別男男男男男男男男女女女女123456789101112図1狭隅角の男性8人，女性4人による仮想的コホート研究急性緑内障発作を転機とした．男性8人中（60PYs）3人，女性4人（25PYs）中2人が発症．発症未発症観察人数男性a（3）b（5）n1（8）PYa（60）女性c（2）d（2）n2（4）PYc（25）（）は図1のコホートより算出した値を示す．a）相対危険度（RR）RR＝（a/n1n/c（/）2）＝）4/2（/）8/3（＝0.7595％信頼区間（CI）の算出方法95％CIforLogRR：LogRR±n･a（/b（69.11）＋n･c（/d2）＝Log0.75±1.96）8･3（/5（＋）4･2（/2＝－1.61to1.0495％CIforRR：0.20to2.83b）Incidencerateratio（IRR）IRR＝）cYP/c（/）aYP/a（＝）52/2（/）06/3（＝0.62595％信頼区間（CI）の算出方法95％CIforLogIRR：LogIRR±1.96（1/a＋1/c）＝Log0.625±1.96（1/3＋1/2）＝－2.26to1.3295％CIforIRR：＝0.10to3.74表1狭隅角の仮想的コホートに対する相対危険度（relativeratio/riskratio）とIncidencerateratioの計算方法———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.1，20097（7）め累積発症率や罹患率を求めることはできない．代わりにある一時点での糖尿病患者における糖尿病網膜症の有無やその重症度分類を調査することとなる．したがって，横断研究ではある一時点での有病者の割合（有病率：prevalence）を調べることが目的になる．血糖のコントロールレベルも測定日のHbA1Cだけから判定することとなり，必ずしも対象者の長期的な血糖コントロールが反映されるとは限らない．したがって，ある時点での疾患の有病率（prevalence）とそれに関連した因子についての関連を調べることが目的である横断研究は，コホート研究に比べ情報量が少なく因果関係の証明は乏しくなる．一般に横断研究はコホート研究を行う準備段階（pilotstudy）で行われることが多い．ある町の学校検診の結果を調べてみたところ，2000年に小学校に入学した児童で裸眼視力が0.7未満の児童の割合が2005年（小学校6年）に40％，2008年（中学校3年）に60％だったとする．一見するとコホート研究にみえるが，ある程度の一定間隔をおいて横断研究をくり返す研究を連続横断研究（serialsurvey）とよぶ．コホート研究は最初に決めた調査対象集団を経時的に追跡調査し，最初に定義された対象者以外の者を研究に追加されることはない．しかし，連続横断研究では調査時期に一定の地域にいる者を対象とするため死亡・転出のほか，出産・転入などでもともとの集団に別の集団が追加されてしまい，コホート研究とは明らかに異なる研究デザインとなってしまう．3年における累積生存率となる．同様の計算を5年後においても行うと生存率は0.833となり，これに3年後の累積生存率0.750を掛け合わせた0.624が5年後における累積生存率ということになる．その後，コホート内の生存者のうち誰も発症しないことからこの0.624が10年後の生存率ということになる．女性についても同様に計算を行いプロットしたのが図2である．このように，ある集団の生存割合を調べてこれをプロットしていくと，その変化を視覚的に理解できる．しかし，今回の例のように観察対象者全員の経過を追えるとは限らず，実際の疫学調査はより複雑である．打ち切りの原因としては研究そのものが終わってしまった場合や参加者が転居や死亡などにより調査できなくなったことなどがある．2.横断研究（cross-sectionalstudy）あるコミュニティで糖尿病網膜症と血糖コントロール（グリコヘモグロビン：HbA1C）の関係を研究するとしよう．コホート研究でこの研究を行うのであれば，たとえば，糖尿病網膜症のない糖尿病患者を集め定期的にHbA1Cの測定と眼底検査を行い，長期的な血糖コントロールの状況と網膜症発症の時期（もちろん，打ち切り例もある）を判定することになる．HbA1Cは定期的に測定されるため血糖コントロールの状況をより正確に記録することができ，長期的な血糖コントロールの状況と糖尿病網膜症の累積発症率あるいは罹患率との関連を調査することができる．一方，横断研究ではすべての測定をある一時点で行い，そのときのHbA1Cのレベルと眼底所見からその関連性を調査することとなる．横断研究のデザインでは，ある一時点でしか眼底検査をしないた観察時期（t）生存数発症者数（r）有効観察者数（n）発症した割合（r/n）生存率累積生存率S（t）080801127180.1250.8750.87536170.1430.8570.75055160.1670.8330.62410505010.624のついた2つの値を掛けて累積生存率を求める表2各観察時期における生存率・累積生存率の計算（Kaplan-Meier法）0.000.250.500.751.000246810分析期間（年）累積生存率（％）Stata/SE10.0forindows（StataCorpLP,USA）により作成：男性：女性図2KaplanMeier法による男女別生存曲線2群間の比較はlog-ranktestで，それ以上あるいは他の因子も考える場合はCox比例ハザードモデルを用いる．———————————————————————-Page68あたらしい眼科Vol.26，No.1，2009（8）ことを意味する．表3はCRAOと喫煙歴の有無を調査した仮想的な症例・対照研究（マッチングなし）の結果を示す．今回の仮想的結果では，ORは2.0（＝2.0/1.0）ということになる．したがって，この結果は喫煙歴がある者はない者に対しCRAOのオッズが2倍高く，喫煙歴があるとCRAOになりやすいということを意味する．しかしながら，95％信頼区間は0.75.7となり，ORが1を含んでしまい，統計学的には有意とはいえない（偶然誤差）．図3は喫煙がある疾患に及ぼす影響について調べた仮想的な症例・対照研究で，マッチングしなかった場合と3.症例・対照（ケース・コントロール）研究（case-controlstudy）コホート研究や横断研究では費用と時間がかかりすぎ研究成果をすぐに出すことができない．たとえば，網膜中心動脈閉塞症（CRAO）と喫煙歴の関係を研究しようとした場合，網膜中心動脈閉塞症は比較的まれな疾患でありコホート研究ではきわめて多くの調査（観察）対象者が必要となってしまう．このような場合，CRAOの既往がある群（症例）と既往のない群（対照）との間で特定の因子の曝露状況を比較し，因子と疾患の関連性を検討する方法がある．これを症例・対照研究（case-controlstudy）という．症例・対照ともに喫煙という曝露因子は本人あるいは家族・友人から聞き取り調査などを行い，喫煙歴の有無を確認し情報バイアスの介入を最小限にする．しかし，対照者の選択方法によってはこの喫煙歴あり・なしの人数が大きく変わる可能性がある．この選択バイアスを防ぐには症例と対象をマッチングしたり，同一集団から症例・対照などを選択したり，家族や友人を対照に選ぶ（測定できない遺伝的あるいは環境的要因をマッチできる）方法をとる．症例と対照の数は研究者が任意に決定するため，症例・対照研究では疾患の有病率や罹患率を算出することはできない．そこで，疾患と曝露因子の関連の強さをオッズ比（oddsratio：OR）で計算する．ORが1の場合，曝露群と非曝露群の発症割合は同じで，1より大きい場合・小さい場合はそれぞれ，曝露群・非曝露群の発症の割合のほうが大きい図3マッチングの有無によるオッズ比（OR）変化症例・対照研究ではマッチングの有無によりその統計解析法が異なることに注意が必要である．マッチングしていない場合は通常通りに「2×2表」を埋めていく．一方，マッチングしている場合は①症例・対照とも曝露されている，②症例・対象ともに曝露されていない，③症例のみ曝露されていて対照は曝露されていない，④症例は曝露されていないが対照は曝露されているというペアがいくつあるかを「2×2表」に埋めていく．マッチングしていない場合OR＝ad/bc，c2値はc21＝122=++++nadbcacbaabcd()()()()()で求めるのに対し，マッチングしている場合，OR＝b/cでc2値はc21＝121=(bc2()bcで求める．b症例対照喫煙（＋）喫煙（＋）喫煙（＋）喫煙（＋）喫煙（＋）喫煙（－）喫煙（＋）喫煙（－）喫煙（＋）喫煙（－）喫煙（＋）喫煙（－）喫煙（－）喫煙（＋）喫煙（－）喫煙（－）喫煙（－）喫煙（－）喫煙（－）喫煙（－）マッチングなしマッチングあり対照症例（）人数症例対照喫煙歴ありa（6）（3）喫煙歴なしc（4）d（7）喫煙歴あり喫煙歴なし喫煙歴ありa（2）b（4）喫煙歴なしc（1）d（3）（）ペアー数n＝a＋b＋c＋d＝6＋3＋4＋7＝20OR＝（a/c）/（b/d）＝（6/4）/（3/7）＝3.5OR＝b/c＝4/1＝4表3網膜中心動脈閉塞症と喫煙の関係を調べた仮想的な症例・対照研究とオッズ比の計算方法網膜中心動脈閉塞症のり（症例）網膜中心動脈閉塞症のな（対照）計喫煙り（）（）＋b（35）喫煙歴なしc（10）d（15）c＋d（25）合計a＋c（30）b＋d（30）a＋b＋c＋d（60）（）は仮想的な数値．オッズ比（OR）：OR＝）d/b（/）c/a（＝）51/51（/）01/02（＝2.095％信頼区間（CI）の算出95％CIforLogOR：LogOR±1.96（1/a＋1/b＋1/c＋1/d）＝Log2.0±1.96（1/20＋1/15＋1/10＋1/15）＝－0.35to1.7495％CIforRR：0.70to5.70———————————————————————-Page7あたらしい眼科Vol.26，No.1，20099年齢と性別などでマッチングした場合のそれぞれの「2×2表」を示す．マッチングしていないとき，マッチングしたときで「2×2表」もさることながらORの計算方法が異なることに注意したい．4.実験的試験盲検的ランダム比較研究に代表される実験的研究はすでに観察研究で知見を得られ，治療方針が明確な場合において最終的な因果関係を証明するデザインである．介入群と非介入群（プラセボ）に分ける以外は上述の前向きコホート研究のデザインをとる．盲検的ランダム比較研究は疫学調査の最高峰に位置するが，サンプルサイズが少ないために，まれな副作用例に関しては検出能力が乏しいことに注意したい．おわりにHospital-basedstudyであろうとpopulation-basedstudyであろうとその疫学的な手法は同様である．正しい疫学デザインや基礎的な解析方法を理解していなければどんなに優れた統計学的手法を用いてもその結論の導き方に限界がある．本稿が今後のpopulation-basedsurveyの理解と臨床研究に役立てていただければ幸いである．本稿のきっかけを与えてくださいました山形大学医学部視覚病態学分野山下英俊教授，川崎良先生に深く感謝いたします．また，ご校閲いただきました順天堂大学眼科村上晶教授に感謝申し上げます．文献全般・GordisL：Epidemiology.3rdEdition,Elsevier-Saunders,Philadelphia,2004・SzkloM,NietoFJ：EpidemiologyBeyondtheBasis.JonesandBartlettPublisher,Boston,20041）日本疫学会：翻訳，『疫学辞典第3版国際疫学学会後援図書』，財団法人日本公衆衛生協会，20002）GordisL：Epidemiology.3rdEdition,Elsevier-Saunders,Philadelphia,20043）URLavailablefromhttp://biostat.mc.vanderbilt.edu/twiki/bin/view/Main/PowerSampleSize（9）

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLS重ねなしにいきなり臨床研究に取り組むことは無謀である．今回の特集では限られた紙面のなかであり，おもに大規模なPopulation-based研究を対象とした疫学研究に多くの紙面を割いているが，研究デザインからValue-basedMedicineまでさまざまな疫学研究の方法論とその実例に触れるための糸口になればとの意図で企画させていただいた．本特集では，はじめに疫学の方法論として，「疫学研究のデザイン，統計手法」については小野浩一先生・平塚義宗先生（順天堂大学眼科）に，そして「観察研究企画・実行の実際」として荒川聡先生（九州大学眼科学分野久山町研究室）に疫学研究の方法と結果を読み解くのに必須の知識について実に充実した内容のレビューをしていただいた．つづいて観察研究の実例として近年わが国でも盛り上がりを見せているPopulation-based研究で精力的に研究を行っている先生方に直接その結果を紹介していただいた．緑内障を中心とした大規模疫学研究である多治見スタディおよび久米島スタディについてはそれぞれ岩瀬愛子先生（多治見市民病院），澤口昭一先生（琉球大学眼科）に，加齢黄斑変性の疫学ではアジアを代表する研究である久山町スタディについては安田美穂先生（九州大学眼科学分野久山町研究室）に，眼底の動脈硬化所見や網膜症に今回の特集は眼科の疫学研究である．“わかりやすい”と銘打っているものの，“疫学研究”と聞くと少し堅苦しい印象を受け身構えてしまわれる先生方も多いのではないかと内心ひやひやしている．しかし，実は疫学研究とは私たちが日頃，「臨床研究」とよんでいる研究そのものであると考えている．このことを本特集のトップバッター小野浩一先生（順天堂大学眼科）が「疫学の基本：デザイン・統計手法」の冒頭で「（疫学研究の目的とは）疾病の頻度を推定しさまざまな因子と疾病の因果関係を調査すること，予防・診断・治療方法を評価すること，ある疾病対策に必要な根拠を調査することなど」とうまくまとめてくださっている．これはまさに「臨床研究」のことではないだろうか．そう考えると疫学研究の基本である研究デザインやその方法論について知ることは「良い臨床研究」を行うための必須の知識であると言えるだろう．これはちょうど「良い手術」を行うためには「消毒の仕方，メスの使い方，縫合の仕方」などの基礎を知ることが必須であるのに通じる．しかもそれをただ知識として聞き覚えるだけでなく，日々くり返して自分のものにすることが必要であるのは言うまでもない．メスの使い方を知らずしていきなり患者の眼に向かうことが無謀であるのと同様に，基礎の積み（1）1学学学学学学学学●序説あたらしい眼科26（1）：12，2009わかりやすい眼科疫学OcularEpidemiologyataGlance川崎良＊山下英俊＊＊———————————————————————-Page22あたらしい眼科Vol.26，No.1，2009（2）いて柿木雅志先生・大路正人先生（滋賀医科大学眼科）にレビューしていただいた．最後に医療費削減の波が押し寄せるなか，眼科疾患の重要性を適切に評価するために今後さらに重要となるであろうValue-basedMedicineについて，日本眼科学会においてもこの分野で活躍していらっしゃる平塚義宗先生と小野浩一先生が限られた字数のなかで大変多くの情報を提供してくださっている．眼科領域の疫学研究についてこのようにまとまった特集を企画させていただく機会は稀有であり，このような機会を与えてくださった「あたらしい眼科」編集委員の諸先生方，また，お忙しいなかにあってわかりやすくしかも詳細に触れながら，それぞれの研究について概説していただいた担当の先生方にこの場を借りて深くお礼申し上げたい．文献1）WongTY,HymanL：Population-basedStudiesinOph-thalmology.AmJOphthalmol146：656-663,2008ついての研究を中心に行っている舟形町スタディについては田邉祐資先生と筆者ら（山形大学視覚病態学）がそれぞれの研究の方法と結果についてレビューさせていただいている．さらに，白内障の疫学を中心に世界的に高い評価を受けている「レイキャビック・アイ・スタディ」については佐々木洋先生（金沢医科大学感覚機能病態学）がまとめてくださった．眼科領域のPopulation-based研究は世界的にみても近年多くの研究が報告されるようになっている．このような疫学研究は疾患の予防につながる環境因子，生活習慣，社会的因子の探索，あるいは遺伝的素因とそれらの危険因子を絡めたより精度の高いリスクの層別化などにつながっている．疾患によっては人種差や地域差が存在するものも知られており，日本人を対象とした疫学研究は日本人のためだけでなく，国際比較のためにも重要な資料となると考えている1）．また，臨床治験の実例としてJATスタディにつ