あたらしい眼科

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.25，No.4，2008???0910-181008\100頁JCLSい頻度で分離される非結核性抗酸菌である????????,?????????????????はESAT-6/CFP-10をもたないので，QFT-2GはBCG接種および大多数の非結核性抗酸菌感染症の影響を受けずに結核菌感染を診断できる．?検査法の実際のやり方QFT-2Gの検査法は血液培養とヒトIFN-g定量測定の2つのステージに分けられる2）（図1）．ステージ1は，ヘパリン採血した全血約5m?を採血後12時間以内に抗原を添加し，37℃で16～20時間刺激する．結核感染患者血はESAT-6またはCFP-10の抗原添加によりTリンパ球が活性化され，IFN-gが産生される．ステージ2では血漿中に産生されたIFN-g量をサンドイッチ酵素免疫測定（ELISA）法で測定する．あらかじめヒトIFN-g標準液の希釈液を調製し，検体とともに測定する．得られた標準液の吸光度から，IFN-gの標準曲線を作成し，バックグラウンドを引いた値を検体中のIFN-g量新しい治療と検査シリーズ（87）?バックグラウンド現在，結核の「発症」を調べる方法には，画像診断，喀痰塗抹・培養検査，結核菌遺伝子増幅検査などがある．一方，「結核菌感染の診断」にはツベルクリン反応が広く利用されていた．しかし，ツベルクリン反応検査は，結核菌感染で反応するだけでなく，BCG接種後や非結核性抗酸菌感染症時にも反応する，時間とともに反応が減弱する，ブースター現象のために二段階法による検査が必要になる，判定のために48時間後に再受診が必要になる，ことなど多くの問題点があった．近年，結核菌特異抗原を用いた全血インターフェロンg（IFN-g）応答が定量的に測定できるQuantiferonTB-2G（QFT-2G）測定法が開発され，血清学的に結核菌感染を調べることが可能となった1）．本検査法は平成18年1月1日に保険収載（410点）されている．?新しい検査法（原理）ヒトはいちど結核菌に感染すると，発症しなくても生体内の細胞免疫応答により，ヘルパーT細胞のなかのTh1細胞が活性化され，その一部はメモリーT細胞として保存される．外部から再び結核菌あるいは結核菌と同じ抗原が入り込むと，このT細胞が免疫応答を起こし，IFN-gが産生される．QFT-2Gは，結核菌特異蛋白であるESAT-6（theearlysecretedantigenictarget6kDaprotein）とCFP-10（10kDaculture?ltratepro-tein）を抗原として全血に添加し，結核感染によって感作されたリンパ球を刺激して誘導されたIFN-g産生量を指標に結核菌感染を判定する検査法である．ESAT-6/CFP-10をもつ抗酸菌には結核菌群（???????????????????????????,?????????????,BCGを除いた????????）と???????????,??????????,??????????,?????????????,??????????がある．一方，BCGと臨床検体から高181.QuantiferonTB-2G検査（結核の検査）プレゼンテーション：小森敏明1）藤田直久2）1）京都府立医科大学附属病院臨床検査部2）京都府立医科大学臨床分子病態・検査医学教室コメント：竹内大東京医科大学眼科学教室ステージ1：血液培養（抗原刺激によるIFN-gの産生）ステージ２：サンドイッチELISA法によるIFN-gの定量ESAT-6CFP-10陽性コントロール陰性コントロール発色基質抗原提示細胞IFN-gIFN-gTリンパ球抗原刺激37℃，16～20時間上清（血漿）採取・保存採血後12時間以内に刺激抗原滴下保存可能期間・2～8℃で14日間・－20℃以下で3カ月間：抗ヒトIFN-g抗体HRP標識抗ヒトIFN-g抗体吸光度測定450/620nm図1QFT-2Gの検査手順———————————————————————-Page2???あたらしい眼科Vol.25，No.4，2008として算出する．IFN-g値から結果判定を行い，「陽性」，「陰性」，「判定保留」，「判定不可」に分類する（図2）．?本方法の良い点QFT-2Gでは解決すべき課題がいくつかあげられる．結核に感染してからQFT-2G陽性化までの期間が不明（2～3カ月とされている），陽性化してからの反応持続期間が不明，化学予防や化学療法が測定値に及ぼす影響が不明，5歳未満の小児に対する検査の適用が現在はない，採血量（5m?）が量的に多い，採血後12時間以内の処理が必要であること，免疫抑制状態にある宿主でのQFT-2G応答性の低下があるなどである．しかし，QFT-2Gはツベルクリン反応で問題になるBCGの影響を受けることがなく，結核菌感染を診断する検査法としてはカットオフ値（0.35IU/m?）における感度89.0％，特異度98.1％と優れた方法である3）．また，結核患者と接触した者の接触の程度とQFT-2G陽性率が相関する4）ことから，接触者検診特に結核菌曝露の機会の多い医療従事者での利用が考えられる．QFT-2Gは活動性結核の補助診断や潜在性結核の補助診断として有効な検査法である．文献1）CDC：GuidelinesforusingtheQuantiFERON?-TBtestfordiagnosinglatent???????????????????????????infection??????52（No.R-2）：15-18,20032）インターフェロンg遊離試験キットクォンティフェロン?TB-2G添付文書，2006年9月改訂（第3版），株式会社ニチレイバイオサイエンス3）MoriT,SakataniM,YamagishiFetal：Speci?cdetectionoftuberculosisinfection,aninterferon-g-basedassayusingnewantigens.?????????????????????????170：59-64,20044）原田登之，森亨，宍戸眞司ほか：集団感染事例における新しい結核感染診断法QuantiFERON?TB-2Gの有効性の検討．???????79：637-643,2004（88）☆☆☆?本方法に対するコメント?QuantiferonTB-2G検査は，結核菌の細胞壁に存在する糖蛋白質（TBGL）に対する抗体を測定する抗TBGL抗体検査とともに，眼科領域における結核菌感染の診断にその有用性が期待されている．結核性ぶどう膜炎（内眼炎）は多彩な眼所見を呈するが，網膜下に結核種を生じるものは少なく，最も多くみられるのは閉塞性網膜血管炎様所見を呈するぶどう膜炎であり，その原因は結核菌の直接感染ではなく結核の菌体成分に対するアレルギー反応と考えられている．また，眼病変のみを生じる結核菌感染では，肺結核などの他臓器病変と比較して病巣部位は小さく，さらに眼は特異な免疫機構を有することなどから，本稿に述べられている結核菌感染陽性基準（カットオフ値0.35IU/m?）が結核菌感染による眼疾患の診断に適切であるか否かは，今後の知見の積み重ねによって検討していくことが必要であろう．抗原刺激EAST-6のIFN-g濃度：IFN-gE抗原刺激CFP-10のIFN-g濃度：IFN-gC陽性コントロール添加検体のIFN-g濃度：IFN-gM陰性コントロール添加検体のIFN-g濃度：IFN-gN測定値E（IU/m?）＝IFN-gE－IFN-gN測定値C（IU/m?）＝IFN-gC－IFN-gN測定値M（IU/m?）＝IFN-gM－IFN-gN測定値EorC判定解釈0.35以上陽性

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.25，No.4，2008???0910-181008\100頁JCLS円盤状角膜炎とは，角膜中央の実質に円形の病巣を形成する病型を指す．ここでは最も一般的な単純ヘルペスウイルス（herpessimplexvirus：HSV）感染による円盤状角膜炎について述べるが，水痘帯状疱疹ウイルス，ワクシニアウイルスなどによっても生じうる．角膜内でのHSV増殖が病因である上皮型角膜ヘルペスに対して，円盤状角膜炎はウイルス抗原に対する免疫反応，つまり感染アレルギー反応によって病態を形成するのが特徴的といえる．臨床的には充血・視力低下・羞明などを訴え，毛様充血や角膜後面沈着物を伴った角膜中央部での類円形の角膜浮腫・混濁を示す（図1）．角膜知覚低下や，ときに免疫輪の形成を認める（図2）．ウイルス分離は困難であり，ヘルペス感染の既往や涙液・前房水polymerasechainreaction（PCR）によるHSV確認が診断への重要な情報となる．HSV抗原に対する抗ウイルス薬（アシクロビル軟膏）の投与と，宿主免疫抑制のためのステロイド点眼の併用投与を行う．早期に適切な治療を行うと炎症・混濁は消失することが多いが，再発をくり返すと血管侵入・瘢痕形成し，壊死性角膜炎の状態になり不可逆性の混濁を残すこともある．■病態形成の免疫アレルギー的メカニズム幼児期の初感染から，潜伏感染を経て再発病変として円盤状角膜炎が発症する．本態は角膜実質内での抗原・抗体反応の結果としてのアレルギー・遅延型過敏反応である．実質中に停留したHSV抗原に感作されたTリンパ球が侵入して炎症反応を惹起し，角膜実質浮腫・混濁を呈する細胞性免疫反応で，遅延型過敏反応（delayed-typehypersensitivity：DTH）および細胞障害性Tリンパ球（cytotoxicicTlymphocyte：CTL）が重要である．DTHとは抗原に曝露されたヘルパーT細胞1型（Th1）より産生されたインターロイキン（IL）-2，インターフェロンg（IFN-g）やケモカインがマクロファージを活性化することによってひき起こされる炎症反応である．つまりHSV感染細胞からの抗原に対してヘルパーT細胞が作用して種々のサイトカインが放出され，マクロファージを主体とする炎症細胞が感染巣を周囲組織とともに（85）眼感染アレルギーセミナー─感染症と生体防御─●連載④監修＝木下茂大橋裕一4.円盤状角膜炎を感染アレルギーの観点から考える井上智之大阪大学大学院医学系研究科眼科学円盤状角膜炎とは，単純ヘルペスウイルスなどによる角膜中央の実質に円形の病巣を形成する病型で，ウイルス増殖よりもウイルス抗原に対する免疫反応が主体である．本稿では，円盤状角膜炎の臨床像と病態形成を免疫アレルギー的視点より考察し，ワクチン療法の可能性についても言及する．図1初期円盤状角膜炎角膜中央部実質浅層に淡い浸潤病巣を認める．図2浸潤病変と免疫輪小型の円形浸潤病変とその周囲を囲む免疫輪を認める．———————————————————————-Page2???あたらしい眼科Vol.25，No.4，2008破壊していく．CTLはHSV感染細胞表面の抗原を標的として特異的にウイルス感染細胞を破壊する．IL-2によって増殖してくるキラーT細胞による細胞障害反応によって，HSV感染細胞を破壊する．ヘルパー機能を有するCD4＋Tリンパ球はHSVに対するおもなメディエーターで，CD8＋Tリンパ球はHSV重症度のレギュレーターである．サイトカイン産生のパターンよりヘルパーT細胞（Th）はTh1とTh2に分類できる．Th1はIL-2やIFN-gを産生しDTHをひき起こし，Th-2はIL-4，IL-10およびヘルパーB細胞を産生する．Th1細胞はTh2細胞に比して，角膜ヘルペスの病態形成に重要なかかわりをもつ．IL-2は直接的に多核白血球を誘導する．IFN-gは多核白血球浸潤の足場をつくるPECAM1の発現を促進する．逆にIL-10などのTh2サイトカインは角膜内炎症を抑制する働きをもつ．IL-10点眼によってヘルペス性の炎症が抑制されたという報告もある．炎症性サイトカインであるIL-1aやIL-6のレベルが上昇する．また，多種のケモカインが発現し，MIPs（macrophargein?ammatoryproteins）は好中球浸潤を促進する．Langerhans細胞などの抗原提示細胞は早期のDTH発症に関与している．角膜中の抗原に対して輪部血管からの抗体が反応し沈降線が形成されたものが免疫輪で，これは液性免疫反応によって生じる．角膜中央部の抗原と角膜輪部からの抗体が反応する場所である免疫沈降線である．これら免疫反応は，感染を収束するのに働くが，透明性を維持することが不可欠な角膜組織においては，病変の治癒過程において混濁を残すことになる．ゆえに実質性の混濁を取り除くために，ウイルス増殖の抑制はもちろん，過剰なDTHの抑制，液性免疫の賦活化が重要である．ウイルス増殖の抑制にはアシクロビル製剤，免疫抑制にはステロイド，液性免疫賦活化にはgグロブリン製剤の投与が有効である．さらなる免疫賦活の方法として下記のHSVワクチン療法が開発中である．■ワクチン療法の可能性HSVウイルスのエンベロープに存在する蛋白質gly-coproteinはビリオンや感染細胞表面に発現し，中和反応・CTL・DTHなどの感染防御免疫の主要なターゲットであるため，HSVに対する免疫賦活能が高いと考えられ，ワクチンの研究がなされてきた．なかでもglyco-proteinD（gD）はHSV1型と2型の共通抗原で，ウイルス中和および細胞性免疫とも関係が深い．gD蛋白はHSV感染に対して致死予防効果が示され，角膜炎においても実質病変の抑制効果が示された．さらに，gDにIL-2を融合させたgD-IL-2蛋白は，gD単独よりも高い免疫誘導能を示した．また，ワクチンを蛋白質ではなくて，発現ベクターに組み込んだプラスミドとして使用したDNAワクチネーションが開発され，低コスト・頻回投与可能・細胞性免疫の惹起などの有効性から注目をあびるようになった．筆者らのグループはgDおよびgD-IL-2のプラスミドDNAワクチネーションの効果を評価し，中和抗体値の上昇に加え，CTLおよびDTH細胞性免疫の誘導が認められた．今後，HSV再活性化モデルなどに適用していくことで臨床応用可能なワクチンの実現が待たれる．まとめ円盤状角膜炎の病態は複雑なアレルギー免疫反応の組み合わせによって形成されており，この機序を理解することで，個人レベルでの免疫制御機構により新しい治療法の開発が期待される．文献1）大橋裕一：角膜ヘルペス─新しい病型分類の提案─Herpet-ickeratitis．眼科37：759-764,19952）井上幸次：ウイルス感染免疫と眼疾患．眼科NewInsight4，新しい免疫学的アプローチと眼疾患（望月學編），p66-76，メジカルビュー社，19953）InoueY,OhashiY,ShimomuraYetal：HerpessimplexvirusglycoproteinD.?????????????????????????31：411-418,19904）井上智之，井上幸次，中村孝夫ほか：インターロイキン2（IL-2）融合単純ヘルペスウイルスglycoproteinD（gD-IL-2）によるマウスヘルペス性角膜炎の予防効果．日眼会誌105：223-229,20015）InoueT,InoueY,NakamuraTetal：Preventivee?ectoflocalplasmidDNAvaccineencodinggDorgD-IL-2onherpetickeratitis.?????????????????????????41：4209-4215,2000

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.25，No.4，2008???0910-181008\100頁JCLS●緑内障治療薬の効果判定と片眼トライアル緑内障点眼薬の効果には個人差があり一定ではない．また，緑内障治療薬点眼後の眼圧変化には，点眼薬の薬理作用による眼圧下降（薬剤反応性）と日内・日々変動や検者・被検者の測定条件などの眼圧変動が含まれる．そこで，片眼のみに点眼し，他眼の眼圧変化を眼圧変動分として補正する片眼トライアルが国内外で推奨されてきた（図1）．緑内障診療ガイドライン1）では，「点眼の導入に当たって，できれば片眼に投与してその眼圧下降や副作用を判定（片眼トライアル）し，効果を確認の後両眼に投与を開始することが望ましい」とされている．しかし，片眼トライアルの成立には，前提条件2）がある（表1）．緑内障患者では健常者に比べて眼圧の左右差が大きく3），眼圧日内変動の非対称性も大きいと報告されている4）．したがって，厳密な意味では片眼トライアルを適応できる患者は少ないかもしれない．また，眼圧変動が非対称性であるために，片眼トライアルにおいて非点眼側を眼圧変動補正のためのコントロール眼にできないとする報告がある5）．特に片眼性の緑内障や点眼前の眼圧の左右差がかなり大きい症例では，片眼トライアルの結果の解釈に注意を要するといえる．●理想的な条件での片眼トライアルの検討：健常者とラタノプロスト前提条件ができるだけ満たされた場合に，片眼トライアルが真の薬剤反応性を正しく評価できるかを筆者らは検討した6）．眼圧やその日内変動の左右差が小さいと考えられる健常者を被検者とし，眼圧下降作用が最も大きく他眼への影響がないラタノプロストを用いて，左右眼に交互に片眼トライアルを行う群と両眼点眼を行う群の間で左右眼の眼圧下降の対称性を比較した（表2）．その結果，両群とも3つの時刻それぞれの平均眼圧は日内平均値と同様であった．点眼開始前日の左右眼の眼圧は，両群とも有意な強い相関を示した（r2＝0.729～0.949）．ラタノプロストによる点眼側の眼圧下降幅（ΔIOP1）は両群および左右眼において同程度であった（2.6～2.8mmHg）．片眼トライアルでの左右眼の平均眼圧下降幅の相関は，非点眼側の眼圧変動分を補正したΔIOP2を用いても弱かった（ΔIOP1：r2＝0.102，p＜0.05，ΔIOP2：r2＝0.097，p＜0.05）．一方，両眼点眼では，左右眼の平均眼圧下降幅（ΔIOP1）は強い相関を示した（r2＝0.849，p＜0.001）（図2）．（83）●連載?緑内障セミナー監修＝東郁郎岩田和雄94.緑内障治療薬の片眼トライアル東出朋巳金沢大学附属病院眼科緑内障点眼薬の効果には個人差があり，点眼前後の眼圧変化によって評価できる．しかし，点眼薬の薬理作用そのものによる眼圧変化以外にも種々の眼圧変動がこれに影響を与える．そこで，片眼のみに点眼し，他眼の眼圧変化を眼圧変動分として補正する片眼トライアルが推奨されてきたが，実際の適用には注意が必要である．ケース1眼圧点眼側眼圧下降幅眼圧変動薬剤反応性点眼前点眼後ケース2眼圧点眼側眼圧下降幅眼圧変動薬剤反応性点眼前点眼後：点眼側：非点眼側図1片眼トライアルによる薬剤反応性の評価表1緑内障治療薬の片眼トライアルにおける前提条件2）1．トライアル開始時の両眼の眼圧が一致している．2．両眼の眼圧日内変動が一致している．3．点眼薬が非点眼側の眼圧に大きな影響を与えない．———————————————————————-Page2???あたらしい眼科Vol.25，No.4，2008●片眼トライアルにおける新たな問題点両眼点眼において，左右眼の眼圧下降幅（ΔIOP1）が強い相関を示したことから，今回の研究においてはラタノプロストに対する薬剤反応性のみならず眼圧変動にも高い対称性があったと考えられる．したがって，それぞれの片眼トライアルにおけるΔIOP2は，真の薬剤反応性を示していると考えられる．また，片眼トライアルでの眼圧下降幅の左右眼の相関が，非点眼側の眼圧変動分を補正したΔIOP2を用いてもまったく改善されなかったことから，眼圧変動が相関の悪さの主因とは考えにくい．したがって，2回の片眼トライアルにおいて，ラタノプロストに対する真の薬剤反応性が異なっていたと考えざるを得ない．薬剤反応性が経時的に変化するかどうかについて過去に十分な知見はないが，筆者らの検討からその可能性が示唆された．点眼前後の1回ずつの眼圧測定による片眼トライアルでは，その瞬間の薬剤反応性しか知りえないので，それによってその後他眼に同じ薬剤を投与した際の眼圧反応を予測することは，困難でありかつあまり意味がないと思われる．したがって，片眼トライアルでは，点眼前後にそれぞれ日を変えて同様の（84）時刻に複数回の眼圧測定を行い，平均的な薬剤反応性を知ることが重要といえる．また，複数回の眼圧測定に基づいた片眼トライアルを行えば，緑内障眼で危惧される眼圧変動の非対称性による影響が少なくなり，片眼トライアルの有用性が高まると考えられる．文献1）阿部春樹，北澤克明，桑山泰明ほか：緑内障診療ガイドライン（第2版）．日眼会誌110：777-814,20062）SmithJ,WandelT：Rationalefortheone-eyetherapeutictrial.??????????????18：8,19863）SitAJ,LiuJH,WeinrebRN：Asymmetryofrightversusleftintraocularpressuresover24hoursinglaucomapatients.?????????????113：425-430,20064）WilenskyJT,GieserDK,DietscheMLetal：Individualvariabilityinthediurnalintraocularpressurecurve.??????????????100：940-944,19935）RealiniT,BarberL,BurtonD：Frequencyofasymmetricintraocularpressure?uctuationsamongpatientswithandwithoutglaucoma.?????????????109：1367-1371,20026）TakahashiM,HigashideT,SakuraiMetal：Discrepancyoftheintraocularpressureresponsebetweenfelloweyesinone-eyetrialsvs.bilateraltreatment：veri?cationwithnormalsubjects.??????????（inpress）表2健常者における片眼トライアルと両眼点眼の比較1．片眼トライアル群，両眼点眼群：各41名（平均年齢24.0±1.2歳，24.1±2.2歳，平均±標準偏差）2．眼圧測定：Goldmann圧平眼圧計，結果解析からマスクされた同一検者による．3．片眼トライアル：右眼のみに7日間連続で午前9時に0.005％ラタノプロストを点眼．点眼開始前日と終了日の午前9時，午後1時半，午後6時に眼圧を測定．2カ月以上間隔をおいて，同一対象者に左眼を点眼側として再度片眼トライアルを施行．4．片眼トライアルでの眼圧下降幅の計算式式1：ΔIOP1＝Tpre－Tpost（mmHg）式2：ΔIOP2＝ΔIOP1－（Cpre－Cpost）（mmHg）T,C：点眼側，非点眼側眼圧；Pre,Post：点眼開始前日，終了日5．両眼同時点眼：7日間連続で午前9時に両眼に0.005％ラタノプロストを点眼し，点眼開始前日と終了日の午前9時，午後1時半，午後6時に眼圧を測定．眼圧下降幅は式1（ΔIOP1）を用いて計算．図2ラタノプロスト点眼による眼圧下降幅の左右対称性：片眼トライアルと両眼点眼との比較健常者にラタノプロスト点眼を7日間行う片眼トライアルを左右眼交互に行い，点眼前後の眼圧下降幅の左右対称性を，両眼点眼の場合と比較した．図は日内平均眼圧によるプロット．ΔIOP1：点眼側の眼圧下降幅，ΔIOP2：ΔIOP1から非点眼側の眼圧変動分を差し引いたもの．

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.25，No.4，2008???0910-181008\100頁JCLSはじめにVisanteTMOCT（光干渉断層計）は2006年1月よりCarlZeissMeditec社から販売されている前眼部OCTである．筆者らは，特に，後房型有水晶体眼内レンズに関わる検査にこれを使用し，有用な情報を得ている．●前眼部OCTVisanteTMについて（図1）VisanteTMOCTは1,300nmの近赤外線光を使用し，その光干渉により混濁や強膜を透過した画像を得ることができる．そのため，細隙灯顕微鏡では限界のあった前眼部の観察が可能となり，しかも，観察したい任意の場所を短時間にスキャンすることができるため，検者に左右されず画像の解析を行うことができる．また，これまで困難であった前眼部の定量化ができ，非接触，非侵襲検査であるため手術直後でも検査を行うことが可能である．さらに，全周のパキメトリーマップも短時間に構築することができ，調節負荷による前眼部観察も可能となっている．●後房型有水晶体眼内レンズICLTMについて高度近視や角膜形状に問題のある症例に対してはエキシマレーザーによる矯正ではなく，水晶体を残したまま眼内レンズを挿入する有水晶体眼内レンズ（以下，Pha-kicIOL）が注目されている．そのなかで，後房型Phak-icIOLのICLTM（ImplantableCollamerLens）はワンピース型foldablelensで生体適合性に優れた原料でできており，ガスや栄養素の透過性がよい．全長約10.8～13.0mmで，光学部4.5～5.5mm，厚みは100?mととても薄い（図2）．1997年CEmark，2005年にはFDA（米国食品医薬品局）の認可を得，10年の実績で現在9万例以上施行されている．術中合併症として水晶体損傷，角膜内皮障害，前房出血が，術後合併症としては緑内障，白内障，角膜内皮細胞減少，眼内炎がある．（81）屈折矯正手術セミナー─スキルアップ講座─●連載?監修＝木下茂大橋裕一坪田一男95.後房型有水晶体眼内レンズにおける前眼部OCT中村友昭名古屋アイクリニックVisanteTMOCT（光干渉断層計）は近赤外線光の干渉を使用した前眼部OCTである．前眼部の観察とともに定量化ができるため，後房型有水晶体眼内レンズのように，解剖学的に狭小かつ動的な部位に挿入する場合，多くの貴重な情報を得ることができる．図1VisanteTMOCTCarlZeissMeditec社の前眼部OCT．1,300nmの近赤外線光を使用し，その光干渉により混濁や強膜を透過した画像を得ることができる．図2ICLTM（ImplantableCollamerLens）StaarSurgical社から販売されている後房型PhakicIOL．プレートハプティック型foldablelensで素材はcol-lamer．矯正範囲は近視用－3.0～－20.0D，遠視用＋3.0～＋17.0D．ToricICLTMは6Dまでの乱視矯正が可能．図3VisanteTMOCTによるvaultingの測定ICLTMと水晶体との距離，vaultingを1/100mm単位で測定可能．最適なvaultingは角膜の厚み，つまり0.5mmくらいで，その前後0.25mm（0.25～0.75mm）がよいとされている．———————————————————————-Page2???あたらしい眼科Vol.25，No.4，2008●Vaultingの計測とその意義ICLTM手術が成功するか否かはレンズのサイズ，つまり術後のレンズと水晶体との距離vaultingにかかっているといっても過言ではない．最適なvaultingは角膜の厚み（0.5mm）くらいで，その前後±0.25mmがよいといわれている．レンズが大きければ，vaultingは深くなり（0.75mm以上），隅角が狭くなる．また，縮瞳が困難になるなどの弊害が出てくることがある．逆に，vaultingが浅くなる（0.25mm以下）と水晶体への物理的な刺激や房水循環が不全となり代謝障害などの影響により，水晶体の混濁をきたすことがある．これまではvaultingは細隙灯顕微鏡所見でのみ判定していたが，VisanteTMOCTにより1/100mm単位で測定可能である（図3）．また，再現性も得られることにより，経時的な変化（図4）や，散瞳など瞳孔運動に伴う変化を捉えることが可能である．さらに，内部固視灯による調節負荷がかけられ，それに伴うvaultingの変化（図5）を観察することもできる．●レンズサイズ決定への有用度，隅角間距離（angletoangle：ATA）の測定サイズ決定に際し，本来測定したい部位は，レンズを固定する毛様溝（sulcus-tosulcus：STS）であるが，それを正確に測定することは現時点では困難である．したがって，それに代わるものとして，通常は角膜の直径，すなわち，white-to-white（WTW）を用いている．ただし，症例によっては，レンズが大きすぎたり小さすぎたりして，最適なvaultingが得られないことがある．VisanteTMOCTは隅角間距離（ATA）が測定できる（図6）ので，ATAとレンズサイズ，vaultingとの関係をみたところ，WTWよりむしろATAのほうがレンズサイズ選択に望ましいという結果を得た．ただし，現時点では隅角の検出精度に問題があるので，それのみで決定することは危険である．近々行われるアップグレードにより測定精度が上がり300倍までの拡大表示が可能となれば，その有用度がさらに増すものと思われる．（82）図4Vaultingの経時的変化Vaultingは術後1カ月まで減少するものの，その後安定することがわかった．Paired?-test，＊p＜0.05，＊＊p＜0.001．（小島隆司：第30回日本眼科手術学会，2007）0.000.100.200.300.400.500.600.700.800.901.001.10Vaulting（mm）NS0.720.660.600.60翌日１週間1カ月3カ月＊＊＊n＝25図5調節負荷に伴うvaultingの変化＋1から＋4Dの調節負荷に伴い前房深度（A）と角膜後面からICLTMまでの距離（I）は減少したが，vaulting（V）の変化は認められなかった．つまり，調節時ICLTMは水晶体と同等に移動することが推測できた．＊p＜0.001．AI＊AIV－0.15－0.1－0.0500.050.001.002.003.004.00Vaulting変化量（mm）調節負荷量（D）ODからの変化量

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.25，No.4，2008???0910-181008\100頁JCLS超音波チップに灌流スリーブを装着し，灌流と乳化吸引を1つのポートで行うCo-axialフェイコに対し，Bimanualフェイコは灌流と乳化吸引のポートを別にし，小さな2つのポートで超音波乳化吸引する術式である．1つの創口がより小さくなるという利点だけでなく，眼内での水流動態をうまく利用することによって?内での乳化吸引が可能になり，より低侵襲で安全な手術が実現する可能性を秘めている．（79）強角膜切開では創口のトンネルが長いため超音波チップの操作性が少し悪くなるが，創口は角膜切開でも強角膜切開でも可能である．20ゲージの超音波チップを用いる場合は，1.4mmの創口から挿入し，20ゲージのirrigatingchopper（ASICO社製・MST社製）を120?以上離れた位置の創口から挿入する（図1）．創口幅が狭すぎると角膜や創口の変形を，広すぎると漏出過多による前房不安定をきたすので注意が必要である．常岡寛東京慈恵会医科大学眼科眼内レンズセミナー監修／大鹿哲郎260.BimanualフェイコBimanual法では，切開幅・超音波乳化吸引装置のパラメータ・核の乳化吸引手技を適切に選択すれば，?内フェイコが可能になるため，後?破損や角膜内皮障害を回避しやすく，難症例にも安全性が高くなる．しかし，誤った設定や創口を損傷させやすい手技を用いると，非効率で危険な術式になってしまうため注意が必要である．図1溝掘りIrrigatingchopper超音波チップ1.4mm1.4mm図2大きな核片の乳化手技超音波チップフック大きな核片図3大きな核片を押さえて乳化吸引（サイドビュー）フックで押さえられた核片超音波チップIrrigatingchopper図4小さな核片の乳化手技（サイドビュー）＊＊＊小さな核片———————————————————————-Page2前房の安定性を良くする目的でボトルを高くすると，創口へ向かう水流が強くなり，分割された核片が超音波チップ挿入部に集まってしまい，乳化吸引がむずかしくなってしまう．また，吸引効率を良くしようとして吸引圧を高くすると，核片がチップを突き抜けてしまい，かえって吸引効率が悪くなる．Bimanualフェイコでは，灌流ポートと吸引ポートの位置が離れているため，Coaxialフェイコのように灌流液の一部がすぐに超音波チップの吸引孔から吸引されてしまうというshortcutflowがなく，灌流液は核を吸引孔に押し付ける方向に流れるようになることから，Co-axialフェイコに比して低い吸引圧でも効率的に核を吸引することが可能になるのである．灌流圧と吸引圧を低く設定しても，吸引効率が悪くならないことがBimanualフェイコの特徴であり，前房内を穏やかな状態のままで核を効率的に乳化吸引することができるため，低侵襲手術が可能になる．乳化吸引手技は，フェイコチョップ法よりも超音波チップとirrigatingchopperを動かす量が少ないディバイドアンドコンカー法のほうが適していると思われる．最初に中央に深い溝を掘り，2分割した後，核を回転させて4分割していく．低吸引圧でもしっかりと核片を保持，引き出すことを可能にするためには，hydrodissection・hydrodelaminationを十分に行い，確実な核分割をしておくことが重要である．4分の1になった核片を乳化吸引（図2）する際は，大きな核片を.内から前房内に完全に引き出してしまうと，超音波チップを突き抜けた小さな核片が前房内を飛散することがある．Irrigatingchopperのフックで核片を.内に押さえながら乳化吸引していくとよい（図3）．核片が小さくなったら，irrigatingchopperの開口部を下に向け，灌流液の水流で後.を押し下げるようにする（図4の＊＊）ことが重要である．つねに吸引孔が灌流孔の前（下）にあり，その位置関係を変えることはできないCo-axialフェイコと異なり，Bimanualフェイコでは灌流孔と吸引孔の位置関係を自由に変えることができることがポイントである．Irrigatingchopperの灌流孔を.内に入れて下に向け，超音波チップの吸引孔よりも下におけば，灌流液の水流で後.を押し下げることができるため，後.の誤吸引やサージが起こらず，後.破損を防ぐことが可能となる．さらには，超音波チップを.内に入れて吸引孔を下方に向けたままで乳化吸引すれば（図4の＊），.内フェイコが可能になる．.内フェイコを行えば灌流液は.内で循環することになるため，前房内での灌流液の乱流が少なくなり，眼内を静かな状態にしたままで核を乳化吸引できる．したがって，角膜内皮障害を回避することができるのである．灌流圧を高くせず，吸引圧も低く設定して，超音波チップを下に向けたまま核片を乳化吸引していると，一旦前房内に出て行った核片でも，前房内に飛散することなく.内に戻ってくる．灌流液をできるだけ.内で循環するように設定すれば，前房内を循環する灌流液の流れが遅くなり，核片が前房内の乱流で飛散することを回避できる．Irrigatingchopperの開口部を前.の上に向けるのと下に向けるのでは，前房内・.内の状態が大きく変わる．核片が分割されて自由に動くようになったときに，irrigatingchopperの開口部を上に向けていると，核片は前房内を飛散したり超音波チップの根元に集まって動かなくなり，捕まえにくくなる．また，サージによって後.は上がってくるため，後.破損も起こしやすくなってしまうので，開口部の向きには十分に注意する必要がある．文献1）常岡寛：低侵襲眼手術─BimanualPhaco．眼科手術20：5-11,20072）TsuneokaH：Uniquefluidicsofbimanualphacoforactualizingminimallyinvasivesurgery.MasteringthePhacodynamics（edbyGargA,TsuneokaHetal）,p338-343,JaypeeBrothers,NewDelhi,2007

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.25，No.4，2008???0910-181008\100頁JCLS●使い捨てコンタクトレンズと円錐角膜東京医科歯科大学円錐角膜外来では，使い捨てコンタクトレンズ（DSCL）が登場して以来，約20年間，これをハードコンタクトレンズ（HCL）の下にキャリアーレンズとして装用させるピギーバックレンズシステム（PBLS）（図1）を処方し続け好評を得てきた．DSCLを用いることの最大の利点は，その良好なフレキシビリティと清潔さにある．DSCLが登場するまで，ソフトコンタクトレンズ（SCL）材料はポリヒドロキシエチルメタクリレート（HEMA）が主流であり，SCLとはいえ，何種類ものベースカーブ（BC）が揃っていたことを，コンベンショナルレンズに慣れていない今の研修医は知らないかもしれない．わが国でDSCLが発売される前，筆者の一人の佐野が，ニューヨーク帰りの先輩医師のおみやげであったVistacon製DSCLを見て，そのベースカーブの極端に少ないフリーサイズTシャツ的な発想に戸惑いながらも，円錐角膜にもよくフィットするかもしれないと試してみたのが，当外来におけるDSCLを用いたPBLS処方のはじまりである．この商品名Acu-vue?の材料Eta?lconAはHEMAをベースにメタクリル酸を配合し，その電気的反発によって含水率を高めて架橋密度を低くするという手法で，現在でも最も軟らかくフレキシビリティに富んだCL素材として一つのポジションを獲得，維持しており，円錐角膜の不正な角膜曲面には見事にフィットしてくれる（図2）．BC8.5mmの1DayAcuvue?MoistTMは，筆者らが最も好む最強のPBLS用キャリアーレンズである．●シリコーンハイドロゲルレンズとPBLS超酸素透過性のO2Optixが登場したとき，筆者らの仲間うちで，やはり何人かの医師がPBLS用のキャリアーレンズとして試したが，結果はみな失敗に終わったようである．もともと低含水で剛性も高いこのレンズは，円錐角膜を押さえ込みながらフィットはしてくれる（77）のであるが，メカニカルストレスが強くPBLS用には向かない．PureVision?は，これよりは軟らかくて，何とか装用可能．Acuvue?のOasysTMとAdvanceTMであれば，まったく問題なく装用が可能である．Acuvue?黒石川誠佐野研二東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科眼科学コンタクトレンズセミナー監修／小玉裕司渡邉潔糸井素純TOPICS＆FITTINGTECHNICS286.円錐角膜へのハードコンタクトレンズ処方（4）―ピギーバックレンズシステム―図1Acuvue?OasysTMとメニコンZを組み合わせたPBLS計算上Dk/t値は67.6，連続装用可能な値である．数あるシリコーンハイドロゲルレンズのなかで，Acu-vue?OasysTMとAcuvue?AdvanceTMのみがキャリアーレンズとしての使用に耐えうるフレキシビリティをもつが，やはり装用感の良さから1Dayのハイドロゲルレンズを好む患者のほうが多い．図2裸眼（左）と，1DayAcuvue?（－0.5D）を装用させた円錐角膜形状（右）特に軟らかい1DayAcuvue?とはいえ，その屈折度数（－0.5D）以上に円錐角膜形状を見かけ上フラット化させる．すなわち，PBLSでは，HCLから角膜局所へのメカニカルストレスをさらに分散することができる．———————————————————————-Page2O図3PBLSのフィッティングフルオレセイン染色後，瞬き2～3回まではフルオレセインパターンを読み取ることができる．ビデオに残してチェックするのが望ましい．図4SCL上のHCLのムーブメントHCLは基本的に3点接触法で処方する．フルオレセイン染色後，最初の瞬きのその一瞬，持ち上げられたHCL下に涙が流入する様子をチェックする．asysTMとメニコンZを組み合わせた場合，PBLSの酸素透過率（Dk/t）値は計算上67.6となり，理論上は連続装用可能な値である．数あるシリコーンハイドロゲルレンズのなかで，このAcuvueROasysTMとAcuvueRAdvanceTMのみがキャリアーレンズとしての長期使用に耐えうる能力をもつが，やはり装用感の良さから1Dayのハイドロゲルレンズを好む患者のほうが多い．●PBLSのフィッティングチェック以前，フルオロソフトRなる商品名で，フルオレセインと高分子ポリマーを組み合わせたSCLフィッティング用のハイドロゲル内に浸透しにくい染色液があり，これがPBLS用のSCL上のHCLのフィッティングに非常に威力を発揮してくれたが，現在は市販されていない．仕方がないので筆者らは，通常のフルオレセイン染色液を使うことにしているが，2～3回の瞬目でDSCLは染色されてしまうので，スピーディな観察を要する．慣れれば大したことはないが，ビデオに撮って再チェックするのが望ましい．DSCLならでは可能となるフィッティング検査である（図3）．HCLは基本的に直径を大きくしたほうが十分な表面張力を稼ぎ出すことができて脱落しにくい．3点接触法で処方し，フルオレセイン染色後，最初の瞬きのその一瞬，瞼によって持ち上げられたHCL下に涙が流入する様子を確認できたら（図4），そのサイズとベースカーブで処方，経過観察に移ってよい．

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.25，No.4，2008???0910-181008\100頁JCLS（75）羽藤晋国立病院機構東京医療センター写真セミナー監修／島﨑潤横井則彦287.結膜リンパ腫図2図1のシェーマサーモンピンク色の真性リンパ腫図1左眼結膜円蓋部の悪性リンパ腫サーモンピンク様の色調でやや膨隆している．病理組織診断でMALTリンパ腫と診断された．図3MALTリンパ腫（弱拡大）異型的なリンパ球がびまん性に増生している．濾胞内への浸潤傾向のため濾胞構造は不明瞭となっており，単調に増殖する像を示している．図4MALTリンパ腫（強拡大）腫瘍細胞は中型の大きさの核を有し，胞体は淡明である．核内に淡明の偽封入体構造（Dutcher体：矢印）を有する細胞が多数みられ，形質細胞への分化傾向を示している．Dutcher体は，核の湾入により細胞質が封入体のようにみえる構造である3）．———————————————————————-Page2???あたらしい眼科Vol.25，No.4，2008（00）リンパ増殖性疾患は良性か悪性，原発性か転移性，さらには病理組織の形態学的，免疫学的，分子生物学的所見により分類される．良性のリンパ増殖性疾患は反応性リンパ過形成（reactivelymphoidhyperpla-sia：RLH）とよばれ，悪性のリンパ増殖性疾患は悪性リンパ腫（malignantlymphoma）と総称される．結膜におけるRLHと悪性リンパ腫の臨床所見は非常に似ており，片眼あるいは両眼の球結膜あるいは結膜円蓋部にサーモンピンク色の隆起性の充実性病変として認められる（図1）．異物感などの自覚症状はないことが多い．慢性結膜炎やアレルギー性結膜炎などの病名で長く治療されていることがある．特徴的な外観から他の結膜腫瘍と鑑別が必要なことは少ないが，悪性か否かは臨床所見から鑑別することは不可能であり，診断には腫瘍生検による病理組織診断が必須である．結膜はリンパ節を欠く節外組織であるが，粘膜に固有のリンパ装置（mucosa-associatedlymphoidtissue：MALT）をもっており，結膜の悪性リンパ腫は，ほとんどがMALTを基盤として発症するMALTリンパ腫である1）．発育が緩徐で，粘膜局所に限局するなどの臨床的特徴を有することから，他のリンパ腫から独立したグループとして扱われる2,3）．組織学的には，低悪性度，濾胞（胚中心）内への浸潤，形質細胞への分化傾向（Dutcher体の存在），B細胞タイプなどの特徴をもつ（図3～5）2,3）．一般に悪性リンパ腫は単クローン性増殖であるのに対し，RLHは多クローン性増殖であるが，ときにMALTリンパ腫とRLHの鑑別は困難である．RLHをMALTリンパ腫の前駆病変であるとする考え方もある3）．診断には通常の病理検査だけでなく，免疫組織学的検査やサザンブロットによる遺伝子再構成の有無，フローサイトメトリーが確定診断に用いられる．フローサイトメトリーを用いた表面マーカーの単クローン性増殖の証明は，感度，特異度とも良好であると報告されている4）．悪性リンパ腫と診断されたら原発巣がないか全身検索を行う．MALTリンパ腫は胃や肺に生じやすいので，消化管内視鏡，胸部腹部CT（コンピュータ断層撮影），ガリウムシンチグラフィ，骨髄生検などが行われる．悪性リンパ腫の外科的完全切除は困難であるが，放射線感受性が高く化学療法にもよく反応する．放射線治療は30Gy程度の総線量が適当であるとされる4）．MALTリンパ腫の予後は良好で，放射線治療を行ったMALTリンパ腫では5年生存率は91％であったとする報告がある5）．文献1）ChoEY,HanJJ,ReeHJetal：Clinicopathologicanalysisofocularadnexallymphomas：extranodalmarginalzoneB-celllymphomaconstitutesthevastmajorityofocularlymphomasamongKoreansanda?ectsyoungerpatients.????????????73：87-96,20032）萩原正博：悪性リンパ腫．眼科臨床プラクティス14，眼病理組織像の読み方（丸尾敏夫ほか編），p107-109，文光堂，19943）吉野正：反応性リンパ組織過形成vsMALTリンパ腫．眼科臨床プラクティス8，今すぐ役立つ眼病理（石橋達朗ほか編），p107-109，文光堂，20064）?元暢：結膜の展望2003年度．眼科49：111-126,20075）UnoT,IsobeK,ShikamNetal：Radiotherapyforextran-odal,marginalzone,B-celllymphomaofmucosa-associat-edlymphoidtissueoriginatingintheocularadnexa：amultiinstitutional,retrospectivereviewof50patients.???????98：865-871,2003図5MALTリンパ腫（免疫染色）B細胞マーカーで陽性に染色され，B細胞タイプのリンパ腫であることがわかる．

———————————————————————-Page10910-181008\100頁JCLSIアレルギー疾患と遺伝子20世紀後半から今日に至るまで，分子生物学的手法が遺伝学的解析に応用され，多くの単一遺伝子疾患による遺伝子病の原因遺伝子が同定されてきた．さらに今日のポストゲノムの時代に至ってはその原因遺伝子の特定は以前にも増して迅速に行えるようになってきた．しかし，このありふれたいわゆるcommondiseaseに関しての原因遺伝子や重症化因子にかかわる解析にはいまだ困難をきわめている．たとえば，疾患の原因となる特定の候補遺伝子を対象とした解析結果を解釈するうえだけでも，それぞれの報告により結果が異なる場合がある．結局のところ，われわれは，人種差，地域差を超えた包括的かつ十分な理解を得ることにいまだ難渋している．なぜ，それほど困難であるのか．一つには，アレルギー性結膜炎やアトピー性皮膚炎といったcommondiseaseは多因子疾患であり，遺伝因子と環境因子が複雑にからみあって発症することが原因であると考えられる．このような複雑な疾患の原因あるいは素因となる遺伝子をとらえるためにどのような方法がとられるのであろうか．まず，発症や重症化にかかわる原因遺伝子を特定するうえでは，症例対照研究,大家系や兄弟例を用いた罹患同胞対解析や連鎖解析といった遺伝学的方法が用いられる．これらの手法はきわめて重要な知見を与えてくれる．たとえば，一般的に解析の初期の段階で用いられる連鎖解析は，患者間で共通して遺伝しているマイクロはじめにアレルギー性結膜炎の有病率は高くほぼ5人に1人が罹患している．その病態は，軽度から重症のものまでさまざまであるが，重症化しやすいタイプの病態は，結膜の増殖性病変の有無，アトピー性皮膚炎の有無により春季カタル，アトピー性角結膜炎に分類される．これらの頻度は，アトピー性角結膜炎が13.9％，春季カタルが1.6％となっている（1996年，日本眼科医会アレルギー眼疾患調査研究班）．重症例を含めアレルギー性結膜炎は，なぜこれほど有病率が高いのであろうか．いったいアレルギー性結膜炎は，遺伝的な素質によりなりやすかったりあるいはなりにくかったりするのであろうか．あるいは，環境要因として発症が規定されるのであろうか．同様に重症化のしやすさといったことは遺伝的にある程度きまっているのだろうか，それとも環境要因により規定されるのであろうか．ここで，重症化症例の特徴を考えてみると，重症例においては，喘息やアトピー性皮膚炎の合併例が多く，特にアトピー症状の悪化は眼症状の悪化につながりやすいことに思い至る．では，全身的なアレルギー疾患は同様な観点からどの程度わかっているのだろうか．このような素朴な疑問に答えるため，アレルギー性結膜炎のみならず，アレルギー疾患全般に対して多くの努力が費やされてきた．本稿では，これまでの道筋と成果をスナップショットし，分子遺伝学的病態としてどこまでわかってきたかに関して概略を提示してみたい．（29）???＊DaiMiyazaki：鳥取大学医学部視覚病態学〔別刷請求先〕宮?大：〒683-8504米子市西町36-1鳥取大学医学部視覚病態学特集●眼アレルギーの知識はいまあたらしい眼科25（2）：163～170，2008結膜アレルギー重症化のメカニズムはここまでわかった─ゲノムからみた重症化因子─?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????宮?大＊本誌Vol.25,No.2の特集「眼アレルギーの知識はいま」のうち，宮﨑大先生の論文（p.163～170）中に印刷工程で“文字（a，b，e，g）の脱落（p.166，168，169）”が生じました．宮﨑先生並びに読者諸先生には大変ご迷惑をおかけいたしました．深くお詫び申しあげますと共に，以下に訂正後の論文を「再掲載」いたします．再掲載———————————————————————-Page2???あたらしい眼科Vol.25，No.2，2008（30）伝子の特定にきわめて有効に活用できる．機能面では，SNPは，その生じた部位によって表現型への影響が異なり，特にアミノ酸変化が生じる翻訳部位や，遺伝子発現量に影響する調節領域に存在する場合，表現型へ大きく影響することになる．IIアレルギー疾患における染色体と遺伝子の関連これまでアレルギー疾患においてどのような染色体と遺伝子の関連が判明しているのであろうか．表1には，アトピー，喘息に関して，関連性がある，あるいはないと報告された遺伝子群の要約のアップデートをまとめてみた．関連性があると報告された遺伝子は，cholinergicreceptormuscarinic3（CHRM3），インターロイキン-4（IL-4），CD14，IL-13，b2アドレナジックレセプター（ADRB2），HLA-DRs，HLA-DQs，HLA-DBs，インターフェロンgレセプター1（IFNGR1），glutathioneS-transferase（GSTP1），FceRIb鎖，一酸化窒素合成酵素1（NOS1），STAT6，cysteinylleukotrienerecep-tor2（CYSLTR2），IL-4レセプター（IL-4R），RANT-ES，血小板活性化因子分解酵素（PAFAH），NOS2A，トロンボキサンA2レセプター（TBXA2R），インターフェロンgレセプター2（IFNGR2）である（表1にsと示した）．一瞥してわかるのは，多くの候補遺伝子が調べられたにもかかわらず実際に有意な関連性が証明されたものはそれほど多くはないという点であろう．染色体でみた場合は，1番，5番，6番，11番，12番，13番，16番，17番，19番，21番に関連遺伝子が認められている．このなかで関連性が検出された遺伝子（s）が比較的多い染色体は5番と17番であり，それぞれ特徴的な遺伝子領域を含んでいる．しかも，興味深いことに5番と17番はNishimuraら1）によって報告されたアレルギー性結膜炎の関連染色体とも一致している．これらの候補領域にいったいどのような遺伝子があるのであろうか．まず，前述の5番染色体には，ヘルパーT細胞（Th）2型のアレルギー関連サイトカイン遺伝子が多く認められる．インターロイキンIL-3，IL-4，IL-5，IL-13は肥満細胞の分化/活性化/アポトーシス抑制，B細胞の活性化，IgEの産生，好酸球の活性化などに深くかサテライトマーカーといわれる単純なくり返し配列を標的として設置しそれを疾患のマーカーとして代用して解析する手法である．この手法をベースに，染色体11q13にはどうもアトピー関連遺伝子の一つが位置していることが判明し，実は11q13にある高親和性免疫グロブリンE（IgE）レセプター（FceRI）b鎖がアトピーと関連することが1994年に初めて報告され大きな注目を浴びた．高親和性IgEレセプターb鎖は，肥満細胞上に発現し，アレルゲン特異的な脱顆粒をひき起こすうえでの要となるIgEのレセプターサブユニットである．つぎに，全ゲノムを網羅的に解析し，関連する領域がないか調べられるようになってきた．その流れとして，アトピーや喘息患者の全ゲノムを対象にした連鎖解析の結果もいくつか報告されている．共通して認められた領域は，ほぼ5q,6p,12q,13qといった領域であるが，その他同定された染色体領域も含め，その結果は，必ずしも一致していない．おそらく環境背景が異なること，人種差などがその原因として考えられよう．アレルギー性結膜炎に関しては，発症は遺伝的に規定されているのだろうか．これに関しては，全ゲノム解析ではないが，喘息などアレルギー関連遺伝子の存在が推定されていた5,6,11,12,16,17番染色体を対象に罹患同胞対法で解析した報告がある1）．その結果によれば，アレルギー性結膜炎との関連は，5,16,17番染色体に認められ，弱い関連が，6番染色体にあると報告された．一般に，連鎖解析のみでは，遺伝子同定まで至ることは困難である．このため，通常，連鎖不平衡を手がかりに，さらに候補領域を狭めることになる．連鎖不平衡解析は，異なった家系であっても共通の遺伝子変異がかかわっているとの前提（仮定）のもと，疾患と遺伝子変異の関連性を探る手法である．特に最近では，一塩基多型SNP（singlenucleotidepolymorphism）のデータベースが整備され疾患遺伝子との関連性の解析が以前にもまして効率的に行われるようになってきた．SNPとは，数百から千塩基対に一カ所程度存在する多型である．SNPは連鎖解析に用いられるサテライトマーカーとは，大きく異なった特徴がある．すなわち，かなり高密度にゲノム上に分布し，かつ，populationにより特定のパターンの配列で存在するという点である．こヱ———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.2，2008???（31）表1アレルギー疾患と関連する遺伝子遺伝子病態染色体関連の有意性AGTアトピー1FCER1A＊1気道過敏性，アトピー1FCER1G＊2気道過敏性1CHRM3喘息，アトピー1sPTGS2喘息，アトピー1LELP1喘息，アトピー1IL-10喘息，アトピー1FCGR2Aアトピー1IL-12RB2アトピー1SELPアトピー1CTLA4喘息，アトピー2CD28喘息，アトピー2IL-1aアトピー2IL-1RAアトピー2IL-1b喘息，アトピー2SLC11A1アトピー2CCR5喘息，アトピー3BCL6アトピー3CD86喘息，アトピー3MUC4喘息，アトピー3TLR9アトピー3GYPAアトピー4IL-2アトピー4ADRB2喘息，アトピー5IL-4喘息，アトピー5sSPINK5アトピー5CD14アトピー5sIL-13アトピー5sIL-3喘息，アトピー5IL-5喘息，アトピー5ADRB2喘息5sLTC4S喘息，アトピー5IRF1喘息，アトピー5CSF2喘息，アトピー5HAVCR2アトピー5ITKアトピー5TAP1アトピー6HLA-DRs喘息6sHLA-DQsアトピー6sHLA-DBsアトピー6sEDN1アトピー6TNFアトピー6LTAアトピー6ARG1喘息，アトピー6TNF喘息，アトピー6HLA-Cアトピー6TNFアトピー6IFNGR1アトピー6s遺伝子病態染色体関連の有意性IL-6喘息，アトピー7NAT2アトピー8DEFB1喘息，アトピー8TLR4喘息，アトピー9PLAU喘息，アトピー10MS4A2喘息，アトピー11SCGB1A1アトピー11GSTP1喘息11sIL-18喘息，アトピー11GPR44喘息，アトピー11MUC2喘息，アトピー11MUC5AC喘息，アトピー11MUC5B喘息，アトピー11FCER1B＊3アトピー11sTIMELESS喘息，アトピー12AICDAアトピー12NOS1喘息12sIFNGアトピー12STAT6喘息12sCYSLTR2アトピー13sARG2喘息，アトピー14IGHG1アトピー14RAGEアトピー14IL-16喘息，アトピー15IL-4Rアトピー16sCX3CL1喘息，アトピー16CARD15喘息，アトピー16SPNアトピー16IL-21Rアトピー16RANTES喘息，アトピー17sPAFAH喘息17sCCL2喘息17sCCL11喘息，IgE17sACEアトピー17NOS2Aアトピー17sPAFAH喘息，アトピー17LILRB4アトピー19TBXA2R喘息19sFCER2アトピー19C5R1喘息，アトピー19IFNGR2喘息21sCSF2RB喘息，アトピー22MIF喘息，アトピー22IL13RA1喘息，アトピーXCYSLTR1喘息，アトピーX＊1高親和性IgEレセプターa鎖（FCER1A）．＊2高親和性IgEレセプターg———————————————————————-Page4???あたらしい眼科Vol.25，No.2，2008（32）意な関連を示したことと一致している．また，実際，春季カタルにおいてもIL-4の産生量が増大することが知られている．詳細は，福田ら2）のreviewに譲るが，重症性アレルギー性結膜炎の特徴である結膜のリモデリングをひき起こすうえで，IL-4は，線維芽細胞の増殖，遊走，アポトーシス抑制，Ⅰ型コラーゲン，Ⅲ型コラーゲン，フィブロネクチンなどの細胞外マトリックス成分の合成促進，TIMP-1，TIMP-2の産生促進といったきわめて重要な役割を果たす．アレルギー性結膜炎との関連が示されたもう一つの染色体は，6番染色体であり，ここにはHLA-DRs，DQs，DBsといったクラスII遺伝子群に加え，IFNGR1との関連性が報告された．クラスII遺伝子は，抗原提示細胞により提示されるアレルゲンがCD4T細胞上のT細胞レセプターを活性化するうえで必須の遺伝子であり，その多型がアトピーなどの発症に関連するであろうことは理解しやすい．最近では，松田らにより，IFNGR1が眼病変を伴うアトピー性皮膚炎やアトピー性白内障と関連することが報告され3），白内障発症はiNOSの増大によるものではないかと示された．この場合インターフェロンgとLPS刺激により水晶体上皮細胞で産生されるiNOSが白内障発症を誘導する可能性がある．一方，マウスアレルギー性結膜炎モデルでみた場合，IFN-gの阻害により好酸球浸潤が抑制されることも報告されている4）．では，他の因子はどうであろうか．松田らの報告においては興味深いことに，眼症状をもつアトピー患者において肥満細胞の活性化に強く関与する高親和性IgEレセプターb鎖や，IL-13との関連性が認められなかった．このことは，アレルギー関連遺伝子群は，組織特異的な役割をもつものとそうでないものに分けられる可能性があることを示唆している．IIIアレルギー性結膜炎とサイトカインこのように，アレルギー発症に関連して重症化に寄与する可能性のある因子群が遺伝学的アプローチから判明しつつある．アレルギー性結膜炎の病態を理解するうえでもこれらの知見はきわめて重要であると考えられる．ただし，ここで留意すべき点がある．たとえば，有意な関連性が認められなかったと報告された遺伝子であってかわるサイトカイン群であり，このなかでTh2型細胞の活性化やIgEの産生に強く関与するIL-4,IL-13の関連性が報告された．さらに，5番染色体では，CD14とADRB2の関連性が報告された．CD14は，グリコシル?ホスファチジルイノシトール（GPI）結合型単鎖膜糖蛋白であり，リポポリサッカライド（LPS）とLPS結合蛋白の複合体のレセプターとして機能する．おもに単球やマクロファージ，Langerhans細胞や濾胞樹状細胞に発現し，細菌由来のLPS刺激に応答して免疫応答を制御する役割がある．意義としては，幼少時の細菌感染によりアトピーになりにくい体質になるといった現象に関連している可能性があろう．ADRB2は，内因性のカテコールアミンに反応するb-agonistのレセプターであり，喘息に特異的な因子と考えられる．17番染色体に位置する関連遺伝子は，RANTES，PAFAH，NOS2Aである．RANTESは，重要なCCケモカインの一つであり，そのレセプターCCR1，CCR3，CCR5を介してこれらを発現するマクロファージ，好酸球，肥満細胞，Th1型細胞を活性化する．血小板活性化因子（PAF）は，気管支喘息の種々の症状の発症に関与している．PAFAHは，PAFの分解をする酵素であり，喘息では，PAFの増大とともにPAFAHレベルの低下が知られている．InducibleNOsynthase（NOS2A，iNOS）は，一酸化窒素合成酵素であり，喘息の重症度，好酸球レベルとの相関が報告された．さらに興味深いことにiNOSは，染色体17q11.2-q12にあるCCchemo-kineclusterregionに存在する．ここには，eotaxin-1，MIP-1a，MCP-1，MCP-2，MCP-3，MCP-4，HCC-1，RANTES，I-309，など多くのCCケモカイン群が位置しており，eotaxin-1（CCL11）やMCP-1（CCL2）は喘息との関連が示唆されている．特に，春季カタルなど重症のアレルギー性結膜炎において増大が認められ，かつその病理像に大きく寄与していると考えられるCCケモカインは，eotaxin-1，MIP-1a，MCP-1，RANTESなどであり，これらの因子群の病態への関与が遺伝的にも示唆される．アレルギー性結膜炎に関してNishimuraら1）が報告したなかで残りの染色体領域は，6番と16番である．まず，16番染色体には，IL-4レセプター（IL———————————————————————–Page5あたらしい眼科Vol.25，No.2，2008???（33）アレルギー性結膜炎の重症化を考えるうえでサイトカインおよびそれぞれの炎症細胞の関連性を図1にまとめた．このなかで肥満細胞は，即時相のかゆみや浮腫といった症状を生じさせる中心となる炎症細胞である．肥満細胞はさらにIL-4，IL-9，IL-10など多くのTh2型炎症性サイトカインを合成するのみならず，トリプターゼ，キマーゼなど好酸球や好中球浸潤，さらに結膜の乳頭形成などリモデリングにも関与する大量のプロテアーゼを放出する．また，活性化好酸球と同様，組織障害性のmajorbasicproteinも合成する．つまり，肥満細胞自体が重症化の重要な一翼を担っていることは想像に難くない．解析するモデルによりその寄与は異なると考えられるが，筆者らの作製した肥満細胞欠損マウスを用いたアレルギー性結膜炎においては，欠損により好酸球浸潤が有意に抑制され，肥満細胞を戻してやること（移入）も，現実として関連性がまったくないというわけではない．実際，報告により関連性の有無が異なる場合もある．これは環境因子，遺伝的背景両方が影響していると考えられよう．多因子疾患の場合，環境因子，遺伝的背景といったパラメータを制御したうえで解析する必要性もある．そこで，このためには細胞レベルの網羅的解析に加え，モデル動物による解析が必須であり，これらが遺伝学的アプローチの解析結果を補完しあうものとなろう．臨床でみた場合，実際春季カタルといった重症のアレルギー性結膜炎で増大するサイトカインは何であろうか．涙液中には，IFN-g，IL-1b，IL-2，IL-4，IL-6，IL-7，IL-6sR，IL-12，IL-13，eotaxin-1，eotaxin-2，MCP-1，MIP-1d，M-CSF（macrophage-colonystimulationfoctor）の増大が報告されている5,6）．ここで図1アレルギー性結膜炎重症化のメカニズムB細胞Th2細胞好中球線維芽細胞肥満細胞好酸球IL－8IL－8MIP－1MIP－1αTNF－αGM－CSFMIP－1αRANTESEotaxin－1Eotaxin－1Eotaxin－1MCP－1IP－10MIGIL－4TNF－αIL－4IL－6IL－12GM－CSFTNF－αIL－5IL－4IL－6IL－10SOCS3CCR2CCR1CCR1CCR3CCR3CCR2CCR5CCR1CCR3CXCR1CXCR3CXCR2CXCR2CXCR4GATA3抗原提示細胞単球/マクロファージ———————————————————————-Page6———————————————————————-Page7———————————————————————-Page8???あたらしい眼科Vol.25，No.2，2008（36）???????50：195-204,20066）LeonardiA,CurnowSJ,ZhanHetal：Multiplecytokinesinhumantearspecimensinseasonalandchronicallergiceyediseaseandinconjunctival?broblastcultures.????????????????36：777-784,20067）YoshikawaM,TamariM,HasegawaKetal：MarkedincreaseinCCchemokinegeneexpressioninbothhumanandmousemastcelltranscriptomesfollowingFcepsilonreceptorIcross-linking：aninterspeciescomparison.??????100：3861-3868,20028）MiyazakiD,NakamuraT,TodaMetal：Macrophagein?ammatoryprotein-1alphaasacostimulatorysignalformastcell-mediatedimmediatehypersensitivityreactions.?????????????115：434-442,20059）MiyazakiD,TominagaT,Kakimaru-HasegawaAetal：Therapeutice?ectsoftacrolimusointmentforrefractoryocularsurfacein?ammatorydiseases.?????????????,2007Sep25［Epubaheadofprint］文献1）NishimuraA,Campbell-MeltzerRS,ChuteKetal：Geneticsofallergicdisease：evidencefororgan-speci?csusceptibilitygenes.????????????????????????124：197-200,20012）福田憲，熊谷直樹，藤津揚一朗ほか：アレルギー性結膜膝下におけるリモデリング．日眼会誌111：699-710,20073）MatsudaA,EbiharaN,KumagaiNetal：Geneticpoly-morphismsinthepromoteroftheinterferongammareceptor1geneareassociated

———————————————————————-Page10910-181008\100頁JCLS事件も軍事的な出来事であり，また少数例のため，眼の臨床像に関し詳細な報告はなされていない4,5）．そのような意味で，1994年6月に松本市で起きたサリン事件，1995年3月に起きた東京サリン事件は医学的な面で，貴重な事例となった6～15）．IIサリンの特徴サリンの化学名はisopropylmethylphosphono?uori-dateで，常温で無色，無臭の液体で，水に溶けやすく揮発性が高いため溶剤中で保存される．作用は組織中のコリンエステラーゼの働きを抑制することにより，アセチルコリンが過度に蓄積し，発症する．皮膚や粘膜に少量でも直接接触すれば死に至る．空気中に散布されれば，呼吸器や結膜粘膜より2～7分以内に体内に吸収される．タブン，ソマン，サリン，VXガスのなかではサリンが一番気化しやすく，毒性ではタブンを1とすると，サリンは2倍，ソマンは4倍，VXは20倍といわれている．サリンは作製の容易さより，米国軍，ロシア軍に多量に保存されているといわれている．IIIサリンによる眼症状1.急性期の自覚症状（表1）急性期の自覚症状としては，訴えの多さの順に，1）暗い，2）見にくい，3）近くを見ると眼が痛い，4）眼痛，はじめに1995年3月20日に東京の都心部で起きた地下鉄サリン事件は，一般市民に対して猛毒ガスである「サリン」が使用されたきわめて異常な事件であった．事件当日，被害者が最も多かった場所が地下鉄築地駅であり，聖路加国際病院に近かったため，当院では，当日641人の患者を治療し，その後1週間で，1,410人の患者を診療した．眼科では，そのうちの約600人の患者を治療した．その際，患者から得られた眼症状と，手探りで見出した治療法を礎に述べてみる．Iサリンの歴史神経ガスは有機リン系の農薬の研究中に発見され，化学兵器として第2次世界大戦前から戦中にかけて開発された．1936年にタブン（Tabun），1937年にサリン（Sarin），1944年にソマン（Soman），第2次世界大戦後の1952年にVXガスが開発された1～3）．いずれのガスも中枢ならびに末?神経系のアセチルコリンエステラーゼの作用を阻害し，呼吸筋を麻痺させ，少量で死に至らせるものである．実際にサリンが用いられたのは，イラク軍がクルド人住民の大量虐殺を行ったときとされているが，詳細は不明である．その他，サリンは漏れやすいガスのため，米国国防省の発表では1950～1960年にかけて1,000件近い漏洩事故が起きており，1969年には沖縄で米国の兵士23人が中毒を起こしたとのことであるが，いずれの（69）???＊TatsuoYamaguchi：聖路加国際病院眼科〔別刷請求先〕山口達夫：〒104-8560東京都中央区明石町9-1聖路加国際病院眼科特集●眼科における薬剤副作用あたらしい眼科25（4）：491～496，2008サリン中毒の眼症状と治療???????????????????????????????????????????????????????????????????山口達夫＊———————————————————————-Page2???あたらしい眼科Vol.25，No.4，2008（70）5）頭痛後頭部痛を訴える者が多かったが，縮瞳の軽減とともに改善した．6）見ようとしても集中力がない調節力の不全を主とした不定愁訴的な自覚症状である．縮瞳の軽減とともに改善した．7）異物感毛様充血や結膜充血によって生じたものと，少数例ではあるが，角膜や結膜にフルオレセインでびまん性表層性に染まる例に多くみられた．8）視野が狭い強度の縮瞳によって生じたもので，散瞳薬の点眼によって速やかに改善した．9）後頭部がしめつけられる縮瞳によるものであるが，事故後2週間以上経過し，後頭部痛が消失したあとでも認められ，不定愁訴的に長期（3カ月）にわたり自覚された．10）近くを見ると長続きしない急性期の「3）近くを見ると眼が痛い」に似た訴えであるが，事故後1～2カ月以上経過しても認められた．11）眼の違和感受傷後2週間以上経過し，他覚的な症状がなくても「眼の違和感」を訴える患者がいるが，原因は不明である．精神的なものも含めて不定愁訴的な訴えであり，事故後10年以上経過しても持続する．5）頭痛，6）見ようとしても集中力がない，7）異物感，8）視野が狭い，などがある．2.亜急性期の自覚症状受傷後2週間以上を経るとさらに，9）後頭部がしめつけられる，10）近くを見ると長続きしない，11）眼の違和感，が加わった．3.慢性期の自覚症状受傷後3カ月以上経過すると，12）羞明，13）眼の疲労感が長く自覚された．つぎにおのおのの症状について記す．1）暗い強度の縮瞳によって生じたもので，視覚が喪失する感覚により，患者はかなりの恐怖感を感じた．散瞳薬の点眼により徐々に軽減した．対光反応の出現とともにこの訴えはなくなった．2）見にくい縮瞳と毛様体筋の緊張によって生じたもので，散瞳薬の点眼によって軽減するが，緊張によって生じたものは改善に日数を要した．3）近くを見ると眼が痛い調筋力の変化によるものと思われた．対光反応の出現とともに改善した．4）眼痛毛様痛のほかに充血によって生じた眼表面の痛みも加わって生じたものである．散瞳薬の点眼によって軽減したが，特にミドリンP?（トロピカミド）はフェニレフリンを含むため，毛様充血や結膜充血を軽減させ効果的であった（図1）．表1サリンによる急性期の眼の自覚症状1．急性期1）暗い2）見にくい3）近くを見ると眼が痛い4）眼痛5）頭痛6）見ようとしても集中力がない7）異物感8）視野が狭い2．亜急性期9）後頭部がしめつけられる10）近くを見ると長続きしない11）眼の違和———————————————————————-Page3———————————————————————-Page4???あたらしい眼科Vol.25，No.4，2008（72）は0.55～0.56mmで時間の経過とともに減少傾向にあるが，サリンによるものか，溶剤によるものか，あるいは事故以前から認められたものであるかは不明であり，今後も精査を要すると思われた．アレルギー性結膜炎も同様である．調節力は緊張傾向を示す例が40％と多くあったが，受診のたびに変動を認めた．サリンに化学構造が近い有機リン農薬などの慢性中毒といわれた，いわゆる「佐久の奇病」でも石川16）は近視化を示すとしている．今回のサリンの症例は急性中毒であり，佐久の有機リン農薬は慢性中毒であるが，いずれにしても毛様体を中心に異常をきたしたものと考えられる．6.受傷後1年の眼所見（表4）受傷後1年が経過しても通院している患者は26人であったが，眼所見では，自覚症状としては眼疲労感（34.6％），視力低下（15.4％）などが主たるものであっことから縮瞳に伴い出現したものと考えられる．7）網膜電図の異常強縮瞳状態では，a波の遅延と反応の低下，b波の増強がみられたが，散瞳すると改善した．受傷後3カ月経過してもb波の形が不完全なsubnormalを示す症例がかなりあったのが，受傷後9カ月までにはほとんど改善した．しかしながら，2年経過してもいまだに波形の異常を示す症例が少数ではあるが認められる．8）視野強縮瞳では20～30?の求心性の狭窄を示した．散瞳状態になれば正常化したが，症例によってはMariotte盲点の拡大，I-2イソプターの低下がみられたがその後正常に復した．9）眼圧の低下眼圧は正常範囲であったが，やや低めであった11）．10）調節力の不安定さ調節力は受傷後3～4日の時点ではほぼ正常であったが，受傷後2週間以上経過しても片眼のみ低下している例もあった．3カ月，6カ月と経過を追うと，全体的に緊張状態にある例が多く，また緊張と低下を行き来する不安定な症例もあった．11）角膜厚の増大，角膜浸潤1例であるが，両眼に軽度の角膜浸潤（実質前層）と角膜厚の増大を伴った症例を認めた．角膜中央部の角膜厚は0.560mmくらいで受傷後6カ月でも変化はないが，角膜浸潤は受傷後3カ月で消失した．これらの変化が本当にサリンによるものか否かは不明である．5.受傷後3カ月の眼所見（表3）事故後，当院眼科を受診した患者のなかから無作為に41人（全体の約1割）を抽出し，受傷後3カ月となる1995年6月末に眼科外来を受診してもらい検査を行った．受傷後3カ月の自覚症状としては，疲労感，不快感などの不定愁訴的な訴えが主なものであった．視力の低下はなかった．縮瞳は全体の29％に認められた．対光反応の欠如あるいは遅延は7％に認められた．網膜電図の変化が15.9％に認められたが，縮瞳が主な原因であると思われた．角膜厚の増加を示すものが1例2眼にあった．角膜厚表3サリンガス事故3カ月後の眼所見（41人）視力低下0/82眼（0％）縮瞳24/82眼（29.3％）（瞳孔径4mm以下または左右差0.5mm以上）対光反応の遅延6/82眼（7.3％）網膜電図の異常13/82眼（15.9％）視神経の異常4/82眼（4.8％）（うっ血：2眼，境界不鮮明：2眼）視野異常3/82眼（3.6％）角膜厚の増加2/82眼（2.4％）アレルギー性結膜炎2/82眼（2.4％）表4サリンガス事故後1———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.4，2008???（73）くであり，点状表層角膜症に対しては眼軟膏，0.1％ヒアレイン点眼，1％コンドロン点眼を用いる．自覚症状のなかで，縮瞳に伴う「暗さ」，「視野狭窄」に対し患者の不安が強いので，散瞳剤を点眼すると少しずつ軽快することを伝え，精神的な不安感を和らげることは大事なことであると考える．おわりに従来，サリンによる被曝は偶発的事故によるものであり，また被曝した人数も少数であったことより，文献的にサリンによる眼症状の記載は少なく，記載されているのは縮瞳，充血，眼痛，視野の変化などであった．しかしながら，1995年3月に東京で起きたサリン事件では当院で多数例を観察することになり，サリンが多彩な臨床像を呈することが判明した．サリン中毒患者の急性期の自覚症状としては，「暗い」，「見にくい」，「近くを見ると眼が痛い」，「眼痛」，「頭痛」，「見ようとしても集中力がない」，「異物感」，「視野が狭い」，などであった．急性期の他覚症状としては，強度の縮瞳，毛様充血，結膜充血，視力低下，浅前房，角膜と結膜のびまん性表層性のフルオレセインの染色，網膜電図の変化，眼圧の低下，調節力の緊張などが主なものであった．なかでも強度の縮瞳がサリン中毒の特徴と思われた．その後の観察で，従来いわれていたよりも一部の症状は長期に及ぶことが判明した．た．他覚症状としては縮瞳（17.3％），対光反応の遅延（15.4％），網膜電図の異常（7.7％）などが主たるものであった．調節力の緊張が54.0％と比較的多数例に認められたが，サリン中毒によるものか否か断定することは困難であった．対光反応の遅延については，文献上，縮瞳が5～6週間続いたとのSidellら3）の報告があるが，筆者らは2名に縮瞳対光反応の欠如を認めた．7.受傷後13年の眼所見現在当院眼科に受診している患者は6名で，そのうち自覚症状を有している者は2名である．1名は強い羞明を自覚しており，体調の良いとき以外はまぶしさで窓のカーテンが開けられず，外出もままならないとのことである．体温調節も困難で自律神経失調症も伴っていると思われる．被曝前はまったく健康体であったとのことである．真面目な方で詐病の可能性はない．眼科的な検査では，現在のところ，異常な所見は認められない．もう1名は眼の疲労感，体の不調を訴えているが，眼科的な検査では異常は認められない．他の4名は自覚的にも他覚的にも異常を認めていない．IVサリン患者への眼科的治療（表5）サリン事件直後に筆者らが報告した6）ごとく，直接曝露では洗浄，洗眼し，ヨウ化プラリドキシム（pralidoxi-meiodine：PAM）または硫酸アトロピンの点滴を行う．ガスの吸引後，患者自身で来院し，全身状態がよく曝露7分以内であれば洗眼をまず行い，7分以上経過している場合には結膜充血がなければ洗眼は不要である．全身状態が悪ければPAMまたは硫酸アトロピンを点滴する．縮瞳に対しては，ミドリンP?点眼またはサイブレジンの点眼を行う．充血に対しては，毛様充血にはミドリンP?点眼を，結膜充血には0.02％フルメトロン点眼を行う．異物感では毛様充血，結膜充血に対しては上記のごと表5サリンの急性中毒患者の眼科的治療直接曝露洗浄，洗眼，PAMまたは硫酸アトロピン点滴ガスの吸引曝露7分以内──洗眼曝露7分以降──結膜充血なければ洗眼不要PAMまたは硫酸アトロピン点滴縮瞳ミドリンP（トロピカミド＋フェニレフリン）点眼またはサイプレジン点眼充血毛様充血──ミドリンP点眼結膜充血──0.02％フルメトロン点眼異物感毛様充血──ミド———————————————————————-Page6???あたらしい眼科Vol.25，No.4，2008（74）4）DunnM,SidellFR：Progressinmedicaldefenseagainstnerveagents.????262：649-652,19895）Rengstor?RH：Visionandocularchangesfollowingacci-dentalexposuretoorgano-phosphates.?????????????????14：115-118,19946）山口達夫，眞鍋洋一，大越貴志子ほか：サリン中毒患者の眼科での対応．日本の眼科66：343-349,19957）山口達夫：聖路加国際病院サリン患者診療報告会から．三．眼症状の取り扱い．日本医事新報3706：47,19958）MoritaH,YanagisawaN,NakajimaTetal：Sarinpoison-inginMatsumoto,Japan.??????346（8970）：290-293,19959）YasudaA,YamaguchiT,ManabeK：SarinterrorisminTokyo.?????????????????????????37（Suppl）：S943,199610）眞鍋洋一，山口達夫，大越貴志子ほか：サリン患者急性期の眼症状と経過．臨眼50：765-767,199611）KatoT,HamanakaT：Ocularsignsandsymptomscausedbyexposuretosaringas.???????????????121：209-210,199612）野原雅彦，中村道紀，中村公俊ほか：松本市における有機リン系ガス（サリン）中毒の眼症状の解析．臨眼50：769-774,199613）谷瑞子，秦誠一郎，清水敬一郎ほか：サリン曝露後にみられた瞼球癒着．臨眼50：1845-1848,199614）山口達夫：有機リン中毒（サリン中毒）地下鉄サリン事件の臨床と基礎（家城隆次編著），p50-57，診断と治療社，199715）野原雅彦，関島良樹，中島民江ほか：松本サリン事件後の健康診断における眼科所見．臨眼53：659-663,199916）石川哲：公害と眼，有機燐と眼．慢性有機燐中毒症の疫学，臨床及び実験的研究．日眼会誌77：1835-1886,1973筆者らが観察した症例は軽度～中程度の傷害によるものであったと思われ，これらの他覚症状も，さらに重症な症例では変わる可能性があると考えられる．また，溶剤が変われば臨床像が多少修飾されて変わる可能性があると考えられる．眼科的治療は，全身症状を伴わなければ，縮瞳と充血に対する処置を主に行えばよいと考えられる．受傷後2年が経過しても対光反応が不完全な患者は少数ながらおり，調節力が不安定な患者はかなりの数にのぼった．受傷後約13年が経過し，眼科的に積極的な治療を要する症例はないが，羞明や眼精疲労的な訴えは続いており，外傷後精神的ストレス症候群などの精神的な障害も含め，今後とも長期の観察が必要である．文献1）GrobD：Themanifestationsandtreatmentofpoisoningduetonervegasandotherorganicphosphateanticholin-esterasecompounds.???????????????????98：221-239,19562）GrobD,Harv

———————————————————————-Page10910-181008\100頁JCLSチオン，フェニトロチオン（図1b），ジプテレックス，クロルピリフォス（図1c）などが中心である．急性毒性では縮瞳，痙攣，肺水腫，発汗，腹痛，嘔吐，下痢，失禁，しびれ，などで代表され，ニコチン，ムスカリン作用が起こる．原因物質が明確な場合その診はじめに有機リン化合物（organophosphoruspesticide：以下，OPと略）はリンを含む有機化合物であるが，リンは本来生体にある安全なものから人を死に至らしめる毒性の強いものまである．2008年1月31日にメタミドフォス，ディプテレックスなどで中毒した症例が日本で発生し大問題になった．患者は急性中毒が中心であるが，視覚系毒性は慢性中毒でみられることが多い．OPは欧州先進国を中心に使用中止に向かう方向である．REACH（Registration,EvaluationandAuthorizationofChemicals，欧州化学物質規制）法案とよぶ．現在は感覚器毒性，精神・神経毒性が各国で深く研究され，従来のコリンエステラーゼ抑制によるcholinergicな変化よりも，有機リン剤のnon-cholinergicな毒性が詳しく研究されている．日本では毒性に対する認識が十分ではなく対策も甘い．さらに，一般医師への慢性毒性の情報伝達がきわめて不十分である．今回の総説はそのgapをできるだけ少なくしたいことを目的として総説的に解説する．I急性と慢性毒性表1に有機リン剤の歴史をまとめた．OPは第2次大戦で毒ガスとしてサリン，ソマン，タブン，VX（バリトキシン）など猛毒の有機リン化合物がつくられた．戦後それらの毒性が弱められ，農薬おもに殺虫剤一部は除草剤として用いられてきた．パラチオン（図1a），マラ（57）???＊SatoshiIshikawa,MikioMiyata＆MitsuguSakabe：北里大学北里研究所病院臨床環境医学センター〔別刷請求先〕石川哲：〒108-8642東京都港区白金5丁目9番1号北里大学北里研究所病院臨床環境医学センター特集●眼科における薬剤副作用あたらしい眼科25（4）：479～490，2008慢性有機リン中毒─神経感覚器毒性を中心に─???????????????????????????????????????????????─???????????????????????????????????-??????????????─石川哲＊宮田幹夫＊坂部貢＊表1有機リン剤の歴史第2次大戦時代：毒ガス，神経ガスとして製造．サリン，ソマン，タブン，VXなど．戦後：平和利用独シュラーダン（S），パラチオン，TEPP，殺虫剤として製造，使用．1970年代：有機塩素剤規制・パラチオン，TEPP,使用禁止，視覚系毒性の研究開始．1980年代：1970年前後から東大眼科で有機リン人体の神経毒性研究開始，日本・欧州学会発表石川哲（眼科），宇尾野公義（第3内科），瀬川昌也（小児科）浅間病院大戸建らとOP患者の神経毒性，診断基準設定を行い「佐久農薬眼症」の発表に至る1990年代：有機リン毒性研究の拡大，免疫系（過敏反応），内分泌系，遺伝子分析への研究発展．米国でエチルクロルピリフォス（CP）中心に免疫異常，小児の神経毒性，化学物質過敏症，シックビル症候群，湾岸帰還兵士症候群などが出現，規制される．2000年代：有機リン神経毒性研究さらなる進展・非コリンエステラーゼ（ChE）作用．酵素FAAH阻害ほか遺伝子研究neurotoxictargetesterase，paraoxonase研究などがなされる．2005年～：欧州で可塑剤，難燃剤（electronics関係），リン酸トリエステルなどの毒性問題出現．2007年～：REACH法案（2006-2007）欧州有機リン殺虫剤使用ほとんど不可とする．ヘリコプター散布禁止．などが盛り込まれた．———————————————————————-Page2???あたらしい眼科Vol.25，No.4，2008（58）はCPによるCS訴訟の急増によりエチルCPの使用規制を行った．日本でも同様である．化学的には，OPは不可逆的コリンエステラーゼ（ChE）阻害薬に位置づけられる．II遅発性神経毒性とは有機リンの遅発性神経毒性の記載はかなり古い．表2aに要点をまとめてみた．1930年代から遅発性神経毒性が報告されている．人間は動物よりもOPに敏感であるとされ，特に思春期頃の女性がより敏感であるとされる．有機リンの亜急性，慢性の神経毒性で大切な物質はtri-ortho-cresyl-phosphate（TOCP）である．1930～1950年代米国，メキシコなどで，“ジャマイカ麻痺”といわれ重症の末?神経障害，特に下肢麻痺，下痢，自律神断は容易である．慢性毒性は微量，くり返し摂取による発症で，症状発現には長時間を要する．OP作用により体内での種々なエステラーゼ阻害が起こる．分解過程で酵素の遺伝的特異性が影響するので症状発現に個体差が発生する．慢性かつ低用量のOPに接した場合ハイリスク群は症状を示すが，逆に正常者は反応がない群も出てくる．しかし，酵素・代謝系の発達が未熟な小児への影響は大きく，特に神経系への毒性が重要である．母親の胎内でOPに曝露されると乳児，小児，思春期から成人していく過程で正常な精神神経機能発育に影響を与える場合がある．犯罪やうつ，自殺行為などとOP慢性毒性の因果関係が欧州，農業国カナダで深刻に討議されている．米国，日本で現在規制されているエチルクロルピリフォス（CP：シロアリ駆除剤）は中枢，末?神経系，免疫系，内分泌系，循環器系などの広範囲な臓器に異常をきたす（図1c）．CPは低用量長期曝露により生体の過敏反応（low-dosageexposuresensitivitysyndrome：LESS）が発生した．米国ではCPにある程度の量・期間接すると過敏状態となり，その後，他の化学物質たとえばタバコ，香水，アルコール，フォルムアルデヒドなどに触れると極端な反応が出現することがある．これが，化学物質過敏症（multiplechemicalsensitivity：CS）である．米国でCH3OCH3OPSNO2CH3図1bフェニトロチオン（MEP）「スミチオン」C2H5OC2H5OPSNO2図1aエチルパラチオン・ホリドールC2H5OC2H5OPSNOClClCl図1cエチルクロルピリフォス表2a遅発性神経毒性─歴史的考察─1930年代はtri-ortho-cresylphosphate（禁酒法時代）1953年以後mipafox（末?神経障害）などTriarylphosphates：潤滑油，可塑剤に多く用いられた．JohnsonMK：BiochemJ.111：487-495,1969視覚系毒性─1970年代日本でmalathion中心に報告（石川ら）．他の遅発性神経毒性惹起物質：DFP，EPN，トリクロルフォン，DDVP，leptophos，fenthionほか．エジプトおよびUSA，メキシコなどで発症例報告．全体的に遅発性毒性はつぎの順序で敏感であるという．ヒト＞ニワトリ＞ウシ＞ブタ＞ウサギ＞ラット＞モルモット，動物の年齢にもよるが，一応思春期女性を中心に毒性発現の強さが人ではみられるという．表2b有機リン剤の神経系中心の作用機序・病態ステージ———————————————————————-Page3———————————————————————-Page4———————————————————————-Page5———————————————————————-Page6???あたらしい眼科Vol.25，No.4，2008（62）れ重ねられた所見で，良い再現性がある．図7（患者でCS症状あり）は4回の同じ検査の重ね合わせ図であるが，6月8日散布前は正常の大きさを示すが，8月4日にヘリコプター散布でOP剤を浴びた後，縮瞳症状が長期にわたり残留している例である．つまり，一度散布を浴びただけで，瞳孔に残存する症状はなかなか消えないことを明瞭に示すものである．この詳細は50年以上歴史のある27回国際瞳孔学会（2007年10月：Interna-題である5,23～26）．OPによる平衡機能障害（めまい）も慢性例での顕著な症状である：重心動揺計（EGG）検査で異常所見が得られやすい27）．最近の重心動揺計では障害を前庭性か中枢性かに自動的に判別可能である．OP患者の調査ではこの機能障害は中枢性異常を示すことが多い．輻湊・調節異常も早期に最も出やすい症状である．調節緊張と調節性輻湊痙攣，すなわちAC/A比（accom-modativeconvergence/accommodation）の一過性増加と，その後の低下なども重要所見である．これらは，最近Tri-IRISC,9000が浜松フォトニクスより発売され，正確に判定が可能になった．眼症状の最後にOP中毒診断上重要な瞳孔所見について述べる．瞳孔所見：Iriscorderによる赤外線瞳孔計検査を行う．患者は急性期には縮瞳する例が多いが，OP剤により，縮瞳しない物質もある．また，時間が経つと，正常に戻るが長期を要する．対光反応の測定結果で基線が動き非常に不安定な波形を示す例もいる．特に自律神経失調を示す例に多い．つぎに瞳孔につき少し詳しく説明を加える．瞳孔は初期縮瞳（いわゆるpinholepupil），慢性期は縮瞳したままゆっくりと正常化する例とがある．対光反応でのdynamicsを分析すると異常を証明できる．光刺激で，反応遅鈍，縮瞳?散瞳系の遅延，同時に調節性輻湊障害をきたす．以下その例を示す．図6（コントロール）は散布を受けていない健常者の3回（7月11日，8月24日，11月16日のほぼ同時刻に15分暗順応下）測定さ図6健常者（非曝露40歳，女性）の3つの異なる日時に計測された光刺激による瞳孔反応正常コントロールとする．記録データをsuperimposeすると，すぐれた再現性を認める．0123456780100時間（1/60sec）200300：8月24日：7月11日：11月16日瞳孔径（mm）———————————————————————-Page7———————————————————————-Page8???あたらしい眼科Vol.25，No.4，2008（64）脂質の過酸化，抗酸化機構を障害する．その結果，チトクローム?のミトコンドリアから細胞質への流出，cas-pase-3の活性化を促し，最終的にはアポトーシスを招く39）．AchE阻害作用とは別の作用で有機リン剤クロルピリフォスはラット脳神経細胞のアポトーシスをひき起こす40）．Paraoxonはコリン作動作用をまだ示さない程度の低用量でcaspase-3の活性化を示し，関連する細胞をアポトーシスへと導く41）．携帯電話から発生する900MHzの電磁波は子宮内膜のアポトーシスを促進する可能性がある42）．以上の研究から明らかなように電磁波曝露とアポトーシスは明らかで，カルシウム代謝への関与が述べられている43）．e.アセチルコリンに対する作用有機リン剤によるアセチルコリン代謝異常にも関与する．急性中毒期と慢性中毒期では症状が表現上逆転する可能性がある．たとえば，下痢と便秘，徐脈と頻脈など．16Hz，147MHz，915MHzはAchE活性を変調させる44）．海馬アセチルコリンの減少が32Hz変調の800MHz負荷で認められる45）．曝露期間やアセチルコリン過敏性体質も考慮すべき点である．f.NMDA受容器に対する作用抗NMDA受容器作動薬がパラオキソン誘導の神経毒性を減少させ，アポトーシスを低減する46）．ムスカリン性アセチルコリン受容器とNMDA受容器が関与する神経機構が，有機リン剤による急性中毒症状発現に関与し，有機リン剤による痙攣発作にはNMDA受容器関与が決定的な働きをする47）変動磁場でない静磁場でさえも培養海馬細胞のNMDA受容器サブユニット発現に修飾を加え細胞機能に影響を及ぼす．300Hz電磁波は，海馬細胞内カルシウム増加を通じてNMDA受容体活性の異常を生じる．以上のごとく，OPと電磁波の問題は今後さらに詳細が判明すると考えられる48～52）．7.個体側要因，特に感受性差環境化学物質曝露の生体影響評価の際に濃度，量，期間のほかに個体側要因，すなわち遺伝子と関係する感受性差は重要である．体内に取り込まれた生体異物（xeno-biotics）を代謝し体外に排泄する過程の主役は異物代謝酵素群である．これには，酸化，還元，加水分解に主とし序には有機リン剤との相互作用が種々な面で重なり合う．a.血液脳関門の開大有機リン剤はムスカリン作用で酸化窒素増加，過酸化亜硝酸の増加をきたし，血液脳関門が拡大し脳に毒物の流入を進める28）．915MHz電磁波曝露でラット脳血液関門は血清アルブミンやフィブリノーゲンの分子も通過するほどに開大する29）．特に矩形波が脳血液関門を拡大するという．そのために，squarewave電磁波によるナノ粒子化した薬剤の脳内導入法が臨床治療として用いられている30）．b.OxidativestressとDNA障害28）OPにより酸化ストレスとDNA障害がひき起こされ発癌や神経疾患の原因となりうることも知られてきた．農作業従事者は血中有機リン代謝産物とともに過酸化脂質も高い．酸化的ストレスマーカーである活性酸素の増加と還元型グルタチオンの減少が認められている．したがって電磁波影響も発現しやすい31）．有機リン剤が活性基の増加と抗酸化能の変調を招くことも知られており，50Hz連続曝露でマウス肝臓のグルタチオン-?-転移酵素活性異常，つまり過酸化脂質の増加とグルタチオンの減少が認められている32）．900MHz曝露でモルモット脳に酸化的ストレス増加，ある種のビタミンレベル低下をきたす．これら変化はOP作用機序と同一である33～35）．c.カルシウム代謝有機リン剤，電磁波曝露によるカルシウム代謝の異常は種々なる報告がある．神経組織のホメオスターシスに乱調をきたすとされる．有機リン剤ジクロルフォスはミトコンドリアのカルシウム摂取を高める．その結果，酸化的ストレスの発生をきたしアポトーシスの原因となる8）．パラオキソンは細胞内カルシウム貯蔵を減少させる36）．そして50Hz電磁波照射は細胞内遊離カルシウム量を増加させ37），300Hz照射は，上述のごとく海馬細胞内カルシウム濃度を上げNMDA受容器の活動にも影響を及ぼす38）．d.アポトーシス低濃度DDVP（ジクロルボス）はラット模———————————————————————-Page9———————————————————————-Page10???あたらしい眼科Vol.25，No.4，2008（66）canineopticnerveandretinatreatedbyorganophosphatepesticide.?????????????????16：877-881,197710）IshikawaS,MiyataM：Developmentofmyopiafollowingchronicorganophosphatepesticideintoxication：Anepide-miologicalandexperimentalstudy.NeurotoxicityoftheVisualSystem（edbyMeriganWH,WeissB）,p233-254,RavenPress,NewYork,198011）ImaiH,MiyataM,Uga,Setal：Retinaldegenerationinratsexposedtoorganophosphatepesticide（Fenthion）：???????????30：453-465,198312）石川哲：環境汚染物質などによる眼症特に有機リン剤の視覚毒性について（第99回日眼学会総会特別講演）．日眼会誌100：417-432,199613）Symposium,onoculare?ectsoforganophosphateexpo-sure.??????????????14：103-154,1994：以下主要論文のみ．1.RengstorffRH：Visionandocularchangesfollow-ingaccidentalexposure（Sarin）toorganophosphates,p115-118,2.Oculare?ectsoforganophosphates：ahis-toricalperspectiveofSakudisease.p119-130,3.Hamer-nikKL：Proposedprotocolsforthedeterminationofpotentialoculare?ectsoforganophosphoruspesticides.p131-134,4.BoyesWK：E?ectsoforgano-phosphatesonthevisualsystemofrats.p135-143,5.SummaryandCommentary,p153-15414）WangAG,LiuJH,TengMMetal：Positronemissiontomographyscanincorticalvisuallossinpatientswithorganophosphateintoxication.?????????????106：1287-1291,199915）HojoS,IshikawaS,KumanoHetal：Clinicalcharacteris-ticsofphysician-diagnosedpatientswithmultiplechemi-calsensitivityinJapan.???????????????????????,2007.電子版doi：10.1016/j.ijheh.2007,09.00716）WinrowCJ,HemmingML,AllenDMetal：Lossofneu-ropathytargetesteraseinmicelinksorgano-phosphateexposuretohyperactivity.?????????33：477-485,200317）QuistadGB,SparksSE,CasidaJE：Fattyacidamidehydrolaseinhibitionbyneurotoxicorganophosphoruspes-ticides.??????????????????????173：48-55,200118）DeodatiF,BechacG,PhilippotVetal：Bilateraluveitiscausedbyorganophosphorusinsecticides.???????????????????????77：857-859,197719）IshikawaS,MiyataM,OkuwakiTetal：AnalysisofHLAantigensinBehcet?sdisease―Apossibleimplicationofenvironmentalchemicals.????????????????4：81-87,198620）増田寛次郎ほか：佐久および守口地方の奇病児童の眼圧．眼臨65：472,197121）所敬，大塚任：実験的慢性有機燐中毒犬の屈折及び眼圧の推移．日眼会誌77：1237-1245,197322）JarvinenT,PateDW,LaineKetal：Cannabinoidsinthetreatmentofglaucoma.??????????????95：203-220,200223）MisraUK,NagD,MisraNKetal：Maculardegenerationassociatedwithchronicpesticideexposure.??????1レニウム）などの内服と抗コリン剤，副交感神経遮断薬pri?niumbromide（Padrin?），コリオパン?などを用いる．おわりに世界の農林業，害虫駆除作業から有機リン化合物を全廃するのが理想である．EUでは有機リン剤がほとんど使われなくなった．日本は依然として使われている．ハイリスク群の人は，体重1kg当たりで10ngでも体に影響が出る可能性があるのが有機リン化合物である．愁訴で始まり，ときに深刻な視覚障害，精神神経症状を示す患者が診療に訪れて来ることは決してまれではない．これら患者に接したときには，有機リン剤との接点を必ず聞いてほしい．本症を早期に治療すれば，劇的に改善する例が多いことをぜひ知ってほしい．———————————————————————-Page11あたらしい眼科Vol.25，No.4，2008???36）SunX,LiuXB,MartinezJRetal：E?ectsoflowconcen-trationsofparaoxononCa（2＋）mobilizationinahumanparotidsalivarycell-lineHSY.??????????????45：621-638,200037）KomazakiS,TakanoKJ：Inductionofincreaseinintracel-lularcalciumconcentrationofembryoniccellsandacceler-ationofmorphogeneticcellmovementsduringamphibiangastrulationbya50-Hzmagnetic?eld.????????????????????????????????????307：156-162,200738）ManikondaPK,RajendraP,DevendranathDetal：In?uenceofextremelylowfrequencymagnetic?eldsonCa2＋signalingandNMDAreceptorfunctionsinrathip-pocampus.?????????????413：145-149,2007,EpubDec28.200639）KaurP,RadotraB,MinzRWetal：Impairedmitochondri-alenergymetabolismandneuronalapoptoticcelldeathafterchronicdichlorvos（OP）exposureinratbrain.????????????????28：1208-1219,200740）CaughlanA,NewhouseK,NamgungUetal：Chlorpyrifosinducesapoptosisinratcorticalneuronsthatisregulatedbyabalancebetweenp38andERK/JNKMAPkinases.???????????78：125-134,200341）SalehAM,VijayasarathyC,MasoudLetal：ParaoxionindusesapoptosisinEL4cellsviaactivationofmitochon-drialpathway.??????????????????????190：47-57,200342）OralB,GuneyM,OzgunerFetal：Endometrialapoptosisinducedbya900MHzmobilephone：preventativee?ectsofvitaminEandC.????????23：957-973,200643）Santini,MT,Ferrante,A,RainaldiGetal：Ext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