あたらしい眼科

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.25，No.6，20088110910-1810/08/\100/頁/JCLS（61）宮井尊史宮田和典宮田眼科病院ミナー監修／島﨑潤横井則彦289.急性水腫に対する前房内空気注入2図1のシェーマ①：注入した空気．②：急性水腫による角膜浮腫．③：30ゲージ鈍針．①②③1円錐角膜急性水腫，前房内空気注入（28歳，男性）円錐角膜の急性水腫に対して，前房内空気注入を行っている．4円錐角膜急性水腫，前房内空気注入後図1と同一症例．Descemet膜の角膜実質への接着，角膜の浮腫が消退していることがわかる．患者の疼痛は改善し，視力は左眼＝0.1（0.2×（cyl＋3.0DAx130°）まで改善した．3円錐角膜急性水腫，前房内空気注入前図1と同一症例．スリット光で，Descemet膜が離していることがわかる．Descemet膜離部分に強い浮腫を生じている．患者は疼痛を訴え，視力は左眼＝20cm/n.d.まで低下している．———————————————————————-Page2812あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（00）急性水腫は，Descemet膜破裂を生じる疾患でみられる角膜実質および上皮の浮腫で，重症の円錐角膜や鉗子分娩，外傷などで生じうる．円錐角膜ではその約3％に発症がみられ1,2），疾患の進行により角膜中央部付近が極端に突出，これに伴いDescemet膜が伸展し，限界を超えるとDescemet膜破裂を生じる．破裂部位より前房水がDescemet膜裏面に回り込み，角膜実質および上皮の浮腫を生じる．症状は視力低下，疼痛で激痛を訴えることもある．治療は，圧迫眼帯，ソフトコンタクトレンズ，高張食塩水眼軟膏などを用いた保存療法が一般的であるが，消退までは約24カ月と長い期間を必要とする2）．治療期間を短縮する治療法として，前房内に空気を注入し，離したDescemet膜を角膜に押し付け接着を促す方法がある．この方法では，約3週間程度で急性水腫を消退させることができる3）．円錐角膜の急性水腫では，社会生活上，長期休暇をとりにくい若年者に多いこともあり，早期に疼痛を改善し，治療期間を短縮する意味で有効な選択肢の一つである．点眼麻酔で行うことができるが，内眼操作を含むので，手術室など清潔度の高い場所で行ったほうがよい．空気はミリポアフィルターなどを通して濾過し，清潔なものを用いる．空気があるうちは仰臥位姿勢を保持するため，入院したほうがよい．タンポナーデ効果が不十分な場合は，空気の再注入を行う．治療の問題点としては，空気を入れすぎた場合，瞳孔ブロックを生じる可能性があることと，空気により角膜内皮が障害されうることがあげられる．空気の代わりにSF6（六フッ化イオウ）4）やC3F8（パーフルオロプロパン）5）を用いる方法もある．急性水腫後の瘢痕治癒では，瘢痕部が瞳孔領にかかることがあり，視力を改善させるために全層角膜移植が必要な場合もある．文献1）TuftSJ,GregoryWM,BuckleyRJ：Acutecornealhydropsinkeratoconus.Ophthalmology101：1738-1744,19942）GrewalSG,LaibsonPR,CohenEJetal：Acutehydropsinthecornealectasia：associatedfactorsandoutcomes.TransAmOphthalmolSoc97：187-198,19993）MiyataK,TsujiH,TanabeTetal：Intracameralairinjectionforacutehydropsinkeratoconus.AmJOphthal-mol133：750-752,20024）ShahSG,SridharMS,SangwanVS：Acutecornealhydropstreatedbyintracameralinjectionofperluoropro-pane（C3F8）gas.AmJOphthalmol139：368-370,20055）SiiF,LeeGA,GoleGA：Perforatedcornealhydropstreat-edwithsulfurhexaluoride（SF6）gasandtissueadhesive.Cornea24：503-504,2005

———————————————————————-Page10910-1810/08/\100/頁/JCLSこの発見が診断の契機になることが多い．人工水晶体眼では，眼内レンズの表面に沈着している所見もよく観察される．また，散瞳した際に未散瞳状態では確認できなかった水晶体周辺部に沈着した落屑物質が明らかにされることもまれならず経験される（図1）．はじめに続発緑内障とは他の眼疾患，全身疾患，または薬物が原因となって眼圧上昇が生じるタイプの緑内障である．したがって続発緑内障の治療の大原則は眼圧上昇原因の除去，つまり原疾患の治療が最優先され，本来の緑内障治療の主役である眼圧下降薬は補助的な役割を果たすにすぎない．すなわち続発緑内障を治療するうえで最も重要なポイントは，症例が示しているさまざまな所見や臨床経過から眼圧上昇機序を的確に把握することにある．そこで本稿では，日常臨床の現場で遭遇する機会が多い続発緑内障の病型を中心に，どのように診断し，いかに病態に応じた治療薬剤を選択すべきか，私見を交えながら述べさせていただく．I落屑緑内障落屑緑内障とは，眼内の偽落屑物質の沈着を特徴とする落屑症候群に続発する開放隅角緑内障である．最近では，落屑症候群における落屑物質の沈着は，眼内のみに留まらず，脳，心血管組織，および皮膚など，全身の組織に及ぶ1）ことが明らかにされており，全身疾患として捉えられている．1.臨床所見の特徴a.前眼部所見最も特徴的な所見は，眼内の白色ふけ状の落屑物質であり，瞳孔縁，水晶体表面に沈着している場合が多く，（55）805＊ShiroMizoue：愛媛大学大学院医学系研究科視機能外科学〔別刷請求先〕溝上志朗：〒791-0295愛媛県東温市志津川愛媛大学大学院医学系研究科視機能外科学特緑内障点眼薬─選択のポイントあたらしい眼科25（6）：805809，2008続発緑内障への薬物選択─落屑緑内障・ぶどう膜炎による緑内障・内眼手術後の緑内障MedicalTreatmentofSecondaryGlaucoma溝上志朗＊図1水晶体表面に沈着した白色の落屑物質（散瞳眼）図2Sampaolesi線（矢印）———————————————————————-Page2806あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（56）一選択とすることが望ましく，高齢の患者が多いことから，全身的副作用の少ないラタノプロストやトラボプロストを第一選択とする．第二選択薬としては，炭酸脱水酵素阻害薬やb遮断薬の点眼剤が候補としてあげられる．また，低濃度のピロカルピンが奏効することもしばしば経験されるが，縮瞳や白内障進行などの副作用や，Zinn小帯が脆弱化している浅前房の症例においては，さらに前房が浅くなることにより逆説的瞳孔ブロックをきたし，逆に眼圧が上昇する可能性もあることから慎重に投与する．点眼治療のみでコントロール不可能な場合には炭酸脱水酵素阻害薬の内服も考慮されるが，やはり高齢患者が多いことから全身副作用の発現が懸念され，長期投与が必要とされる場合には観血的治療を考慮すべきである．また本症は，ある受診日に眼圧が高値を示しても，次回受診時には通常の眼圧に復しているなど，変動する眼圧に翻弄されたあげく観血的治療に踏み切るタイミングを逸しやすい傾向があるので注意を要する．IIぶどう膜炎に伴う緑内障ぶどう膜炎患者の視神経乳頭，視野に緑内障性変化がみられる頻度は9.6％と報告されている5）．ぶどう膜炎に伴う緑内障の眼圧上昇機序はさまざまであるが，大きくは開放隅角緑内障と閉塞隅角緑内障に分類される．開放隅角の場合は，炎症細胞による線維柱帯の閉塞や線維柱帯の炎症，閉塞隅角の場合には周辺虹彩前癒着や虹彩後癒着に伴う瞳孔ブロック（irisbombe）が主たる発症機序としてあげられる．1.臨床所見の特徴ぶどう膜炎の病型によって性状はさまざまではあるが，前房内の炎症細胞，フレアの増強，前房蓄膿および角膜後面沈着物をみる．サルコイドーシスによるぶどう膜炎では，隅角に特徴的な白色半透明の結節（図4）や，テント上，台形の虹彩前癒着がしばしば認められる（図5）．虹彩後癒着の進行により，完全瞳孔ブロックをきたすとirisbombeとなり，前房は消失し眼圧は急激に上昇する．b.隅角所見強い色素沈着が本症の隅角にみられる特徴的所見である．色素沈着が高度な症例では，下方の隅角にSchwal-be線を超える波状の色素沈着がしばしば認められ，Sampaolesi線と称されている（図2）．2.薬物治療のポイント落屑緑内障は，原発開放隅角緑内障と比較して，眼圧レベルが高く，眼圧変動も大きいことがKonstasらにより報告されている2）．さらに，彼らは眼圧変動の大きい症例は，より進行しやすいことも明らかにし，5年間継続して治療した症例について，進行を認めた群と進行を認めなかった群とを比較し，進行群の治療中の平均眼圧と眼圧変動幅が非進行群よりも大きいことを報告している3）（図3）．落屑症候群の眼圧変動の原因としては，短期的には散瞳により一斉に色素が散布され，一過性に急激な眼圧上昇をきたす4）ことがよく知られているが，本症はZinn小帯の脆弱化を伴いやすいため，水晶体の前方偏位を生じやすく，瞳孔ブロックの増大に起因する隅角閉塞機転が生じる可能性も高いことに留意する．このような場合には，レーザー虹彩切開術や白内障手術によって，まず瞳孔ブロックの解消を図ることが薬物治療に優先されるべきである．薬剤の選択としては，強力な眼圧下降，眼圧変動幅の抑制を得られ，さらに24時間効果が持続する薬剤を第図3落屑緑内障患者の眼圧変動の分布（文献3より）：進行例：非進行例12345678910111213141516173432302826242220181614121086420患者数平均眼圧（mmHg）———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008807（57）ある．このような場合，状況が許せばステロイド投与を中止して眼圧経過を見守る．ステロイド緑内障である場合，眼圧はステロイド中止後，数日から数週間で下降するとされている6）．しかし実際の臨床上，眼圧上昇は炎症所見が沈静化した後に，ステロイドを漸減している最中の症例や，少量持続投与中の症例に発生することがよく経験され，原疾患の再燃による眼圧上昇との判別に戸惑うことは決して少なくない．眼圧下降治療に関しては，炭酸脱水酵素阻害薬，およびb遮断薬を中心とした房水産生抑制作用をもつ薬剤を処方する．炎症眼に対するプロスタグランジン製剤の使用に関しては意見が分かれるところである7,8）．筆者らの施設では禁忌とはしていないが，現在までに胞状黄斑浮腫（CME）の発症，および炎症の増強や再燃に関して，プロスタグランジン製剤投与と明らかな因果関係が疑われた症例は経験していない．しかし炎症眼に対するピロカルピンの使用については，炎症が及んでいる毛様体筋に作用することで毛様痛の誘因となるほか，血管透過性亢進作用による炎症の遷延化，そして虹彩後癒着の原因ともなるため原則として禁忌とする．ほかの病型の緑内障と同様，最大限の薬物治療を行っても眼圧コントロールが得られず，視機能の維持が困難と判断された場合には，速やかに観血的治療に踏み切る．肉芽腫性ぶどう膜炎では，虹彩前癒着の範囲が広範囲に及ぶほど，手術治療を要する頻度が高くなることが報告されている9）（表1）．III内眼手術後の緑内障内眼手術に続発する緑内障としては，悪性緑内障，白内障や角膜移植などの前眼部手術に続発する緑内障，および硝子体術後の硝子体内ガスやシリコーンオイル注入2.薬物治療のポイント薬物治療を開始する前の大原則は，ぶどう膜炎の原因検索を十分に行うことである．鑑別方法の詳細については他書に譲るが，片眼性か両眼性か，炎症反応を起こしている部位と性状，経過は急性か慢性か，随伴する全身症状の有無などが診断を下すうえでのキーポイントとなる．感染性のぶどう膜炎が疑われる場合は，病原微生物に対する血清抗体価の上昇が参考になる．またサルコイドーシス，Behcet病など全身管理を要する場合には他科との連携が重要となる．非感染性ぶどう膜炎の治療は，基本的に副腎皮質ステロイド薬の局所および全身投与が主軸となる．局所投与としてはリン酸ベタメタゾンやデキサメタゾンの点眼を1日46回行い，病状の変化に応じて増減する．さらに前眼部に強い炎症反応を認める場合には，結膜下注射を行う．中間部，もしくは後眼部が主体の病変に対しては，トリアムシノロンアセトニドの後部Tenon下注射を行う．通常眼圧は眼内炎症の寛解に伴って下降することが多い．しかし，一旦下降していた眼圧が一転して上昇する場合にはステロイド緑内障の発症を疑う必要が表1隅角の虹彩前癒着（PAS）所見と治療成績隅角眼薬物治療緑内障手術に眼隅角上文献図4サルコイドーシスにみられた隅角の結節（矢印）図5サルコイドーシスにみられた隅角の虹彩前癒着（矢印）———————————————————————-Page4808あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（58）房と高眼圧をきたす疾患である．発症機序としては，本来なら後房から前房へ流出すべき房水がmisdirectionされ，後方の硝子体腔に貯留することにより，水晶体，虹彩隔壁を角膜側に押し上げ，浅前房，隅角閉塞が生じる（図6）．現在のところ，房水がmisdirectionされる詳細な機序は明らかにされていないが，近年，毛様体脈絡膜離との関連を示唆する報告がなされている12）．a.臨床所見の特徴緑内障濾過手術，白内障手術，およびレーザー虹彩切開術などの内眼手術後に生じ，浅前房化に伴う眼圧上昇が診断の契機となる．緑内障濾過手術後の場合は，術後に過剰濾過をきたすと通常は低眼圧，浅前房となるが，眼圧が維持されているにもかかわらず浅前房である場合は，たとえ明らかな眼圧上昇をきたしていなくとも本症の発症を疑う必要がある．診断には超音波生体顕微鏡（UBM）が有用であり，毛様体突起が硝子体腔より圧排されることで扁平化し，前方回旋した所見が特徴的である．b.薬物治療のポイント毛様体ブロックを解除する目的で，毛様体筋の弛緩作用により前方偏位している毛様体の後方移動を促進するために1％アトロピン点眼を開始する．ピロカルピンが投与されている場合には，毛様体の前方移動促進作用により病態を悪化させるため，ただちに中止する．また，硝子体容積を減少させる目的にて，高浸透圧薬の点滴を行う．さらに房水産生を抑制する目的で，炭酸脱水酵素阻害薬の点眼，内服，b遮断薬の点眼を行う．約50％の症例が薬物治療によって寛解可能であるとする報告がある13）．薬物治療が奏効しない場合や，再発をくり返す場合には，レーザー治療や，前部硝子体切除によって房水動態の正常化を目指す．による緑内障などがあげられる．このなかでも特に経験する機会が多い，白内障術後の眼圧上昇と，発症初期の病態把握と薬物治療の選択が予後を左右する悪性緑内障について述べる．1.白内障術後の緑内障白内障術後の眼圧上昇は，術後いずれの段階でも起こりうる．術後早期では，粘弾性物質の残留，前房内炎症，ステロイド点眼，晩期では慢性炎症，YAGレーザーによる後切開術などが代表的であるが，日常臨床で遭遇する機会が多い術後早期の眼圧上昇への対応を考えてみたい．a.臨床所見の特徴近年の白内障手術の低侵襲化により，術後早期の眼圧上昇原因として術後炎症に起因するケースは著しく減少している．したがって，術中合併症なく終わった症例が術翌日に眼圧上昇をきたした場合，前房内に残留した粘弾性物質をまず疑う必要があろう．典型的な臨床所見としては，粘弾性物質によって満たされた前房水の熱対流の遅延であり，これは前房内を浮遊している炎症細胞の移動速度の低下として観察される．緑内障症例など，房水クリアランスが低下している眼は眼圧上昇の頻度が高い10）．眼圧上昇は通常1216時間後にピークに達し，その後約72時間でヒアルロン酸ナトリウムが加水分解されることで下降する11）．b.薬物治療のポイント眼圧上昇原因として，線維柱帯の房水通過障害が考えられており，房水産生抑制を目的として，b遮断薬や，炭酸脱水酵素阻害薬の点眼剤を処方する．筆者らは，すでに術後点眼を多剤併用していること，眼圧上昇が通常一過性であることより，炭酸脱水酵素阻害薬の内服を処方することが多い．眼圧上昇が長期に及ぶ場合は，前房洗浄を考慮する必要があるが，手術終了時に粘弾性物質を可能な限り除去することで，発症そのものの予防を心がけることが大切である．2.悪性緑内障悪性緑内障とは，毛様体ブロック緑内障とも称され，瞳孔ブロックが解除されている眼に起こる進行性の浅前図6悪性緑内障の前眼部前した体水———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008809（59）rienceandincidenceinaretrospectivereviewof94patients.Ophthalmology105：263-268,19988）山口恵子，東永子，中島花子ほか：内因性ぶどう膜炎におけるラタノプロストの起炎性．臨眼95：498-501,20019）沖波聡：ぶどう膜炎による緑内障とその治療．眼紀39：1396-1403,198810）HandaJ,HenryJC,KrupinTetal：Extracapsularcata-ractextractionwithposteriorchamberlensimplantationinpatientswithglaucoma.ArchOphthalmol105：765-769,198711）StamperRL,LiebermanMF,DrakeMV：Secondaryopen-angleglaucoma：Becker-Shaer’sdiagnosisandtherapyoftheglaucomas,7thed,p317-355,Mosby,StLouis,199912）SakaiH,Morine-ShinjyoS,ShinzatoM：Uvealeusioninprimaryangle-closureglaucoma.Ophthalmology112：413-419,200513）SimmonsRJ,MaestreFA：Malignantglaucoma.TheGlaucomas,Vol2,2nded（edbyRichR,ShieldsMB,KrupinT）,p841-855,Mosby,StLouis,1996文献1）Schlotzer-SchrehardtUM,KocaMR,NaumannGOetal：Pseudoexfoliationsyndrome.Ocularmanifestationofasys-temicdisorderArchOphthalmol110：1752-1756,19922）KonstasAG,MantzirisDA,StewartWC：Diurnalintraoc-ularpressureinuntreatedexfoliationandprimaryopen-angleglaucoma.ArchOphthalmol115：182-185,19973）KonstasAG,HolloG,AstakhovYS：Factorsassociatedwithlong-termprogressionorstabilityinexfoliationglau-coma.ArchOphthalmol122：29-33,20044）大蔵文子：落屑緑内障の散瞳試験．落屑症候群─その緑内障と白内障─，p60-70，メディカル葵出版,19945）Merayo-LlovesJ,PowerWJ,RodriguezAetal：Second-aryglaucomainpatientswithuveitis.Ophthalmologica213：300-304,19996）Kass,MA：Corticosteroid-inducedglaucoma.TheGlauco-mas（edbyRitchR）,p1161-1168,Mosby,StLouis,19897）WarwarRE,BullockJD,BallalD：Cystoidmacularedemaandanterioruveitisassociatedwithlatanoprostuse.Expe-

———————————————————————-Page10910-1810/08/\100/頁/JCLS重篤になる可能性がある．小児では薬物代謝も遅いために薬物が蓄積する可能性が高く，全身副作用を有する点眼薬では成人以上に血漿中濃度が上昇する危険性をはらんでいる．以上のことより小児に対する点眼治療の際には，低濃度薬剤から投与するのみならず副作用発現に対してつねに監視する姿勢が大切である．一方，小児においては毛様体機能，房水流出路形態ともに発達途中にあるため，緑内障治療薬が成人と同じ作用をするという保証はない．実際の投与においてもコンプライアンスが高いとは言い難く，刺激のある点眼薬の場合には涙液の刺激性分泌により濃度が低下する可能性もある．さらに小児では本人の協力が得られにくく，視力や視野検査はもちろんのこと眼圧測定も困難であることが多いため，実際の薬効の評価がむずかしい．したがってこのような場合には薬物療法で長期にわたって経過観察を行うのではなく，眼圧コントロールがつかなければ手術を行うことを考慮して使用し，手術の時期を逸しないように注意を払う必要がある．実際の薬物治療としてはプロスタグランジン製剤を最初に用いることが多いが，ぶどう膜強膜路の未発達性から幼小児緑内障では無効例が多く，眼圧下降率も小さいとの報告1）がある．b遮断薬ではチモロールの使用報告2,3）が最も多くなされており，重篤な無呼吸発作や徐脈例の報告もあるものの，喘息や不整脈の既往例を避ければ小児に長期間使用しても深刻な問題はないとされている．しかし近年，日本では小児喘息が増加傾向にあはじめに小児，妊婦，高齢者はいずれも通常の成人とは体格，体内生理環境，内分泌環境などが異なるため，眼圧下降作用が同じとは限らず何らかの配慮が必要となる．副作用に関しても小児，妊婦，高齢者の場合にはより強く発現する可能性がある．一般に小児，妊産婦に対する薬物使用に関しては詳細な科学的データが少ないために添付文書に「安全性は確立されていない」としか記載されていないことが多く，実際の治療に関しては緑内障の病態を見計らいながら症例ごとに対応せざるを得ないものと考えられる．I小児の場合小児に対する緑内障治療の原則は手術療法である．薬物療法は術前の眼圧下降あるいは術後の眼圧下降を補う補助療法として位置づけられるが，いずれの眼圧下降薬も添付文書上「使用経験がないため安全性が確立されていない」との記載（表1,2）があり，使用の可否は医師の裁量に任されている．「小児は小さな大人ではない」ことは小児科における原則であるが，点眼薬を投与する場合においてもつねにその点には留意する必要がある．内服薬や注射薬では体重当たりに換算する投与法が可能であるが，点眼に関しては現在のところ換算が困難である．したがって通常の成人と同じ投与法では体重に比して点眼量が過多となり作用が強力に発現するだけではなく，副作用が高頻度・（49）799＊KazuhikoMori：京都府立医科大学大学院視覚機能再生外科学〔別刷請求先〕森和彦：〒602-0841京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町465京都府立医科大学大学院視覚機能再生外科学特集緑内障点眼薬選択のポイントあたらしい眼科25（6）：799804，2008小児，妊婦，高齢者への薬剤選択MedicalTherapyforChildren,PregnantWomenandElderlyPersons森和彦＊———————————————————————-Page2800あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（50）表1各種緑内障治療薬の添付文書一覧（交感神経遮断薬）薬分類交感神経遮断薬b遮断薬ab遮断薬a1遮断薬薬剤名チモプトールR点眼液0.25%/0.5%チモプトールRXE点眼液0.25%/0.5%ミケランR点眼液1%/2%ミケランRLA点眼液1%/2%ベトプティックR点眼液0.5%ベトプティックRS懸濁性点眼液0.5%ミロルR点眼液0.5%ハイパジールRコーワ点眼液0.25%デタントールR0.01％点眼液妊婦，産婦，授乳婦等への投与1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．〔妊娠中の投与に関する安全性は確立されていない．〕1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．〔妊娠中の投与に関する安全性は確立されていない．〕1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．（妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．）1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．（妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．）1.動物実験で，胚・胎児の死亡の増加が報告されているので，妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと．1.動物実験で，胚・胎児の死亡の増加が報告されているので，妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと．1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．[妊娠中の投与に関する安全性は確立されていない．]1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．〔妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．また，動物実験で高用量の経口投与により胎児の死亡率増加及び発育抑制，死亡児数の増加，新生児生存率の低下が報告されている．〕妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．動物実験（ラット：経口）で催奇形作用が報告されている．］（参考）器官形成期のラットに500mg/kg/dayを経口投与した試験で化骨遅延が，マウスに1,000mg/kg/day，ウサギに200mg/kg/dayを経口投与した試験で死亡胎児数の増加が認められている．（参考）器官形成期のラットに500mg/kg/dayを経口投与した試験で化骨遅延が，マウスに1,000mg/kg/day，ウサギに200mg/kg/dayを経口投与した試験で死亡胎児数の増加が認められている．（参考）器官形成期のラットに200mg/kg/日，ウサギに10mg/kg/日を経口投与した試験で死亡胎児数の増加が認められている．また，周産期及び授乳期のラットに100mg/kg/日を経口投与した試験で眼瞼開裂の遅延が，ラットに200mg/kg/日を経口投与した試験で生産児数の減少，生後7日目生存率の低下などが認められている．2.本剤投与中は授乳を中止させること．〔ヒト母乳中へ移行することがある．〕2.本剤投与中は授乳を中止させること．〔ヒト母乳中へ移行することがある．〕2.授乳中の婦人には投与しないことが望ましいが，投与する場合は授乳を避けさせること．［動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている．］2.授乳中の婦人には投与しないことが望ましいが，投与する場合は授乳を避けさせること．［動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている．］2.動物実験で，乳汁中へ移行することが報告されているので，授乳婦に投与する場合は，投与中は授乳を避けさせること．2.動物実験で，乳汁中へ移行することが報告されているので，授乳婦に投与する場合は，投与中は授乳を避けさせること．2.授乳中の婦人には投与しないことが望ましいが，投与する場合は授乳を避けさせること．[ヒト母乳中へ移行する可能性がある．］2.本剤投与中は授乳を避けること．〔動物実験で，経口投与で母乳中へ移行することが報告されている．］2.授乳中の婦人には投与しないこと．やむを得ず投与する場合には，授乳を中止させること．[授乳婦に投与した場合の乳児に対する安全性は確立していない．動物実験（ラット：経口）で乳汁中への移行が報告されている．］小児等への投与小児等に対する安全性は確立されていない．小児等に対する安全性は確立されていない．低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験が少ない）．（食事摂取不良等体調不良の状態の患児に本剤を投与した症例で低血糖が報告されている．低血糖症状があらわれた場合には，経口摂取可能な状態では角砂糖，あめ等の糖分の摂取，意識障害，痙攣を伴う場合には，ブドウ糖の静注等を行い，十分に経過観察すること．）低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）．（ミケランR点眼液1％・2％を食事摂取不良等体調不良の状態の患児に投与した症例で低血糖が報告されている．低血糖症状があらわれた場合には，経口摂取可能な状態では角砂糖，あめ等の糖分の摂取，意識障害，痙攣を伴う場合には，ブドウ糖の静注等を行い，十分に経過観察すること．）低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）．低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）．小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）．小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）．小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008801（51）表2各種緑内障治療薬の添付文書一覧（その他）薬分類ンン薬薬交感神経薬交感神経薬トント薬剤レスキュラR点眼液0.12%キサラタンR点眼液トラバタンズR点眼液0.004%トルソプトR点眼液0.5%/1%エイゾプトR懸濁性点眼液１%ピバレフリンR0.04%/0.1%アイオピジンRＵＤ点眼液1%サンピロR（0.5%/1%/2%/3%/4%）ウブレチドR点眼液0.5%/1%妊婦，産婦，授乳婦等への投与1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．また，生殖毒性試験において器官形成期のラットの高用量群（5mg/kg/day），周産期・授乳期のラットの高用量群（1.25mg/kg/day）及び器官形成期のウサギの高用量群（0.3mg/kg/day）で流早産の増加傾向がみられた．］1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．なお，動物実験（妊娠ウサギ）における器官形成期投与試験において，臨床用量の約80倍量（5.0μg/kg/日）を静脈内投与したことにより，流産及び後期吸収胚の発現率増加，胎児体重の減少が認められた．］1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．動物実験では，妊娠ラットに10μg/kg/日（臨床用量※）の250倍）を静脈内投与した場合に，催奇形性が認められ，妊娠マウスに1μg/kg/日（臨床用量※）の25倍）を皮下投与，又は妊娠ラットに10μg/kg/日（臨床用量※）の250倍）を静脈内投与した場合に，着床後胚死亡率の増加及び胎児数の減少が認められた．また，妊娠ウサギに0.1μg/kg/日（臨床用量※）の2.5倍）を静脈内投与もしくは0.003％点眼液（体重当りの投与量として臨床用量※）の約10倍に相当）を投与した場合，全胚・胎児死亡が観察された．さらに，妊娠・授乳ラットに0.12μg/kg/日（臨床用量※）の3倍）以上の用量を妊娠7日目から授乳21日目に皮下投与した場合に，発育及び分化に対する影響（早期新生児の死亡率の増加，新生児の体重増加の抑制，又は眼瞼開裂の遅延等）が認められた．また，摘出ラット子宮を用いた実験では，日本人健康成人で認められた本剤の最高血漿中濃度（0.025ng/ml＝0.05nmol/l）の約6倍以上の濃度（0.3nmol/l）で，用量依存的な子宮収縮作用が認められた．］※）本剤0.004％を体重50kgの患者に1回1滴（25μl）を両眼に投与したと仮定して算出された投与量（0.04μg/kg/日）との比較．1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．また，生殖毒性試験において器官形成期のラットの高用量群（5mg/kg/day），周産期・授乳期のラットの高用量群（1.25mg/kg/day）及び器官形成期のウサギの高用量群（0.3mg/kg/day）で流早産の増加傾向がみられた．］1.動物実験で胎盤を通過することが報告されているので，妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．］1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．］1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．また，ウサギに3.0mg/kgを経口投与して胎児に影響があったことが報告されている．］妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい．［子宮筋の収縮を起こす可能性がある．］妊婦，産婦等に対する安全性は確立していない．2.授乳中の婦人に投与することを避け，やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること．［動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている．］2.授乳中の婦人に投与することを避け，やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること．［動物実験（ラット：静脈内投与）で乳汁中へ移行することが報告されている．］2.授乳中の婦人に投与することを避け，やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること．［動物実験（ラット：皮下投与）で乳汁中へ移行することが報告されている．］2.授乳中の婦人に投与することを避け，やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること．［動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている．］2.動物実験で乳汁中に移行することが報告されているので，授乳中の婦人には授乳を避けさせること．［授乳中の投与に関する安全性は確立していない．］2.授乳中の婦人には投与しないこと．やむを得ず投与する場合には，授乳を中止させること．［授乳婦に投与した場合の乳児に対する安全性は確立していない．］2.授乳婦への投与は避けることが望ましいが，やむを得ず投与する場合には授乳を避けさせること．［ヒト母乳中へ移行するかどうかは不明である．］小児等への投与小児等に対する安全性は確立していない．（使用経験が少ない．）小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）．低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）．小児等に対する安全性は確立していない．低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）．小児に対する安全性は確立していない．低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立されていない（使用経験がない）．小児投与に関する記載なし．長期連用時に虹彩腫があらわれることがあるので，この場合は休薬するかアドレナリン，フェニレフリンの点眼を行うこと．———————————————————————-Page4802あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（52）特に胎児の重要な器官形成に関わる妊娠初期（妊娠47週）には催奇形性という意味では絶対過渡期となるため，基本的にはすべての薬物は使用しないほうがよい．抗緑内障薬に関しても同様であり，いずれもヒト胎児への影響の有無は確立されていない．抗緑内障薬の妊娠時，周産期における影響については米国FDA（食品医薬品局）がカテゴリー（表3）別に示している（表46））．従来，妊婦に対して抗緑内障薬をやむを得ず使用する場合にはb遮断薬が用いられることが多かったが，これまで妊婦あるいは胎児に対して何らかの悪影響を与えたとする報告は今のところ存在しない．しかしb遮断薬は容易に乳汁中へ移行し，乳児に重篤な無呼吸発作をひき起こしたとの報告もある．したがって授乳婦に対するb遮断薬の投与は控えるべきである．プロスタグランジンは妊娠維持や出産に関して重要な役割を担っており，なかでもF2aは子宮収縮を惹起するだけではなく胎盤血管の収縮作用も有しており，プロスタグランジン製剤が胎盤や子宮に対して何らかの悪影響を及ぼす可能性は否定できない．さらにピロカルピンは子宮筋を収縮させて切迫流産を惹起するおそれがあるため，妊婦に対する投与は避けることが望ましい．また炭酸脱水酵素阻害薬は動物実験で催奇形性が認められり，診断基準に適合しない軽度の症例も含めれば約2割の小児にb遮断薬が投与できないともいわれている4）．したがってb遮断薬を投与する場合にはつねに喘息や夜間喘鳴の出現に注意を払う必要がある．炭酸脱水酵素阻害薬点眼はこれまで重篤な副作用は報告されていないが，小児の使用症例が少ないうえに点眼時の刺激症状が強いためアドヒアランスの点で問題が多い．II妊婦・授乳婦の場合妊産婦に対しては「治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること」（表1,2）とされ，抗緑内障薬は医師の判断で投与することとなる．一般に妊娠により緑内障が発症あるいは増悪することはないとされ，むしろ妊娠中期から後期にかけて眼圧は下降し，出産後も眼圧下降が数カ月持続することが知られている5）．妊娠中には末梢血管抵抗が低下し上強膜静脈圧が下がることで眼圧が下降する機序や妊娠中に増加するプロスタグランジンやヒト絨毛ゴナドトロピンなどのホルモンの影響が考えられている．したがって緑内障患者が妊娠した場合には妊娠中期以降は眼圧コントロールが良好となることも少なくなく，抗緑内障薬を休薬していても影響がない場合もある．表3米国FDAによる薬剤胎児危険度分類トの妊娠の胎児への危険はまそのの妊娠危険るとのは胎への危険はるト妊婦のはのるは（まはの）るトの妊娠のはまそのの妊娠危険るとはのは胎に胎その他のるとトののるはトとにはのに分類る薬剤は胎児への危険よ場合にのるとトの胎児にに危険るとる危険妊婦へのによるるの（と危険にるとまは薬剤とるはとその薬剤るる場合）まはトの胎児る場合るはトの経胎児への危険のる場合まはそのの場合の薬剤妊婦にるとは他ののよよに危険ののに分類る薬剤は妊婦まは妊娠るのる婦にはる———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008803（53）用を軽減するために患者教育の一環として点眼後12分間の閉瞼と涙部圧迫を患者に対して指示することが重要である．特に70歳以上の高齢者では循環器系や呼吸器系の予備能が低下しており，点眼薬の影響とわからず全身状態が悪化することもまれではない．したがって全身状態の変化につねに注意を払いつつ，ときどきは血圧や心拍数を測定するとともに自覚症状の有無について問診を行い，年に1度は心電図や呼吸器機能検査を施行したほうがよい．高齢者では身体的・精神的要因から点眼・内服療法が困難となる場合がある．たとえば，手が不自由なために点眼困難である場合や認知症によってコンプライアンスが悪い場合などである．点眼回数の少ない点眼液への変更や点眼補助器具の利用，家族を含めた介助者の教育などが重要となる．まとめ緑内障薬物治療におけるキーポイントは患者のコンプライアンスであり，自覚症状がない緑内障患者の多くは指示どおり薬物を使用しようとする動機が乏しいだけでなく，副作用による合併症出現時には安易に中止してしまう傾向がある．したがって患者が正しく薬物を使用しているかチェックするのみならず，薬物の投与・変更時には使用法・使用量とともに予期される副作用を十分知妊娠早期の投与は避けるべきである．一方，ジピベフリン，ブリモニジンはFDAカテゴリーで唯一カテゴリーBであり，他剤と比較して安全性が若干高いといえる．妊産婦に対する緑内障治療方針としては，原則として妊娠授乳期間中の薬物の中止であり，視神経障害が高度で休薬により悪化が予想される場合にはあらかじめ緑内障手術を行うことも考慮すべきである．胎児もしくは乳児に万一のことがあった場合，親として一生その負い目を感じて生きていかねばならない．最低でも妊娠中の9カ月間，たとえ多少眼圧が上昇して視野が障害されたとしても，次世代に危険が及ぶ可能性のあることは慎むべきであろう．いずれにしても十分なインフォームド・コンセントが重要であることはいうまでもない．III高齢者の場合高齢者緑内障治療の原則は「QOL（qualityoflife）を損なわない範囲で最大限のQOV（qualityofvision）を余命が尽きるまで維持すること」であり，点眼薬選択に当たっては治療効果と副作用のバランスをしっかりと評価する必要がある．点眼薬の全身へ及ぼす影響は意外と軽視されやすいが，緑内障治療薬のなかには全身副作用をきたす薬が多い．局所投与された点眼液の5565％が全身に吸収されるといわれており，少しでも全身副作表4抗緑内障薬の妊娠への影響薬剤胎への影響胎の乳分ンンンンンンンンaあり不明不明Ｃマンニトール不明不明不明Ｃグリセリン不明あり不明Ｃ5-FU不明不明不明ＤマイトマイシンC不明不明不明Ｄ（文献6より改変）———————————————————————-Page6804あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（54）oflatanoprostforthetreatmentofpediatricglaucoma.JAAPOS3：33-39,19992）ZimmermanTJ,KoonerKS,MorganKS：Safetyandecacyoftimololinpediatricglaucoma.SurvOphthalmol28：262-264,19833）HoskinsHD,HetheringtonJ,MageeSDetal：Clinicalexperiencewithtimololinchildhoodglaucoma.ArchOph-thalmol103：1163-1165,19854）宮田博：小児への緑内障治療薬の処方，特集緑内障治療薬物選択と指導のポイント．臨床と薬物治療19：1112-1114,20005）SunnessJS：Thepregnantwoman’seye.SurvOphthalmol32：219-238,19886）木村泰朗：症例に学ぶマネジメント．若い女性のNTG，治療中に妊娠した点眼は継続？中止？．緑内障3分診療を科学する！（吉川啓司，松元俊編），p110-113，中山書店，2006らせておくことが重要である．一方，ひとたび重篤な合併症が発症すると，以後その薬物の使用が著しく制限されるのみならず，視力に影響を及ぼすような後遺症を残す場合もある．したがって異常出現時には遅滞なく受診するように指示し，早期に異常を発見して適切な処置を行うことが重要である緑内障はどのような患者にとっても一生にわたってかかわってゆかねばならない疾患であり，有効な視機能を一生涯維持するためにも，良好な医師患者関係を構築しておくことが非常に重要である．文献1）EnyediLB,FreedmanSF,BuckleyEG：Theeectiveness外眼部外来手術マニアルの手術を写真・イラストを多用しわかりやすく，読みやすく！【編集】稲富誠（昭和大学教授）・田邊吉彦（昭和大学客員教授）Ⅰ眼瞼の疾患1．霰粒腫（三戸秀哲井出眼科新庄分院）2．麦粒腫（三戸秀哲）3．眼瞼下垂（久保田伸枝帝京大学）4．眼瞼内反（根本裕次帝京大学）5．眼瞼外反─老人性（八子恵子福島医科大学）6．兎眼（八子恵子）7．睫毛乱生（柿崎裕彦愛知医科大学）8．眼瞼皮膚弛緩症（井出醇・山崎太三・辻本淳子井出眼科病院）9．眼瞼良性腫瘍（小島孚允さいたま赤十字病院）Ⅱ結膜・眼球の疾患1．翼状片（江口甲一郎江口眼科病院）2．眼窩脂肪脱出（金子博行帝京大学）Ⅲ涙器の疾患1．涙道ブジー（先天性狭窄）（吉井大国立身体障害者リハビリテーションセンター）2．涙小管炎（吉井大）3．涙点閉鎖（吉井大）B5判総122頁写真・図・表多数収載定価6,300円（本体6,000円＋税300円）メディカル葵出版株式会社〒113─0033東京都文京区本郷2─39─5片岡ビル5F振替00100─5─69315電話（03）3811─05440（かっこ内は執筆者）

———————————————————————-Page10910-1810/08/\100/頁/JCLSる無治療時眼圧21mmHg未満の群では18％と眼圧下降率は低かったものの，両群での進行率に差はなかったと報告されており，ここでもNTGでは眼圧下降率20％弱でも進行が抑制されるという結果が示されている．したがって，NTGで目標とされる眼圧下降率は無治療時の眼圧から20～30％以上と幅があると考えるべきで，画一的に30％以上を目標とすることによる過剰な治療は慎まなければならない．CNTGSでは30％以上の眼圧下降達成のため約半数の症例で濾過手術が施行されているが，研究時期の関係で現在の緑内障薬物療法の第一選択薬となっているプロスタグランジン関連薬は使用されておらず，b遮断薬も心血管系を介して視神経循環に影響を与えるという理由で使用されていない．これに対して現在では，プロスタグランジン関連薬，b遮断薬，炭酸脱水酵素阻害点眼薬，a1遮断薬，a1b遮断薬と多種の薬剤が使用可能であり，単剤使用あるいは併用療法はじめに正常眼圧緑内障（normal-tensionglaucoma：NTG）に対して眼圧下降療法が有効であることはCollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudy（CNTGS）1,2）やEarlyManifestGlaucomaTrial（EMGT）3）といった大規模な前向き無作為試験で示されているが，わが国と欧米でのNTGの眼圧レベルや試験当時に使用可能であった薬剤と現存の薬剤に相違があり，これらの臨床試験の結果を現在のわが国でのNTG診療にそのまま適応することはできない．本稿では，日本におけるNTGに対する薬物療法の実際と注意点について述べる．I眼圧下降の目安CNTGS1,2）ではNTGを対象として30％以上の眼圧下降を目標として試験が行われ，白内障進行例を除いた症例での生命表解析の結果，5年での視野非悪化率は治療群80％，無治療群40％と，治療群では視野の進行が有意に少ないことが示されている（図1）．しかし，無治療でも40％の症例では進行がなかったことや，目標眼圧達成に手術を行った場合には再手術を避ける目的で20％以上の眼圧下降での経過観察が目標達成群として認められていることから，必ずしも30％の眼圧下降が必要ではないことが示唆される．また，NTGを含む初期緑内障を対象としたEMGT3）でも，無治療時眼圧が21mmHg以上の群での眼圧下降率が25％であったのに対し，いわゆるNTGと考えられ（45）795＊KatsuhikoMaruyama：東京医科大学眼科学教室〔別刷請求先〕丸山勝彦：〒160-0023東京都新宿区西新宿6-7-1東京医科大学眼科学教室特緑内障点眼薬選択のイントあたらしい眼科25（6）：795～798，2008正常眼圧緑内障に対する薬剤選択MedicalTherapyforNormal-TensionGlaucoma丸山勝彦＊図1CollaborativeNormalTensionGlaucomaStudy視野非悪化率（5年）治療群：80％，無治療群：40％．012345678経過（年）治療群（n＝66）30％眼圧下降（手術施行例：20％眼圧下降）無治療群（n＝79）視野非悪化率1.00.80.60.40.20———————————————————————-Page2796あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（46）下する夜間には房水産生抑制作用が低下するため眼圧下降作用が弱まることが知られているが，ラタノプロストにはそのようなことがなく，24時間を通した眼圧下降を期待することができる．以上のことからNTGに対する第一選択薬は，禁忌事項がない症例に対してはプロスタグランジン関連薬のラタノプロスト，あるいは今後の検証次第ではトラボプロストとなり，これらの薬剤が禁忌で使用不可能な症例に対してはウノプロストンあるいはb遮断薬となるであろう．しかし図2にあるように，NTGに対する単剤での眼圧下降作用は最も強力なラタノプロストでも眼圧下降率30％に及ばず，さらに無治療時眼圧が低ければ低いほど眼圧下降幅も小さくなる傾向がある．対象を日本人に限ってみてみると，NTGに対する各種薬剤の眼圧下降率はラタノプロストでも15％前後とされ，ウノプロストンや0.5％チモロール（含：ゲル化製剤），2％カルテオロールは10％前後と報告されており（表1），無治療時眼圧が低値であるNTG症例に対しては単剤では十分な眼圧下降が得られないことがある．一般に単剤にて目標眼圧が達成できない場合には他薬剤を追加し併用療法とするが，作用機序から考えてラタノプロストとの併用薬として適切な炭酸脱水酵素阻害点眼薬あるいはb遮断薬のラタノプロストへの追加効果に関するNTGを対象とした報告は，研究水準の高いものは数少ない．そのにより手術が回避できる症例は多いと考えられる．II薬剤の選択無治療時眼圧が15mmHgのNTG症例に対して20％の眼圧下降を目指す場合の目標眼圧は12mmHg，30％の場合は10.5mmHg，無治療時眼圧12mmHgの症例では20％で9.6mmHg，30％で9.1mmHgとかなり低い眼圧が要求されることになるが，このような非常に低い眼圧下降を達成するためには，必然的に眼圧下降作用が強力な薬剤を選択せざるをえない．NTGに対する眼圧下降効果に関するおもな報告から，各薬剤の無治療時眼圧と眼圧下降幅の関係をプロットしたものを図2に示したが，ラタノプロストの眼圧下降効果が最も強力であることがわかる．わが国の緑内障診療ガイドラインにはプロスタグランジン関連薬あるいはb遮断薬が第一選択薬の候補として示されているが，眼圧下降作用を優先して考えると，現在日本でのNTGに対する薬物療法の第一選択薬はプロスタグランジン関連薬のラタノプロストがより望ましいと考えられる．なお，最近わが国でも発売が開始されたトラボプロストは，海外からの報告では眼圧が高い緑内障に対してはラタノプロストと同等，あるいはラタノプロストより若干強い眼圧下降作用を有することが示されている．しかしわが国での結果は明らかではなく，NTGを対象にした眼圧下降効果もまだ十分にはわかっていないため，今後検討が必要である．また，b遮断薬よりラタノプロストが第一選択薬としてより好ましい他の理由として，両者の夜間眼圧下降作用の差があげられる．b遮断薬は交感神経のトーンが低表1わが国でのNTGに対する各種薬剤の眼圧下降効果薬剤無治療眼圧眼圧下降眼圧下降ラタノプロストNakamotoら（2007）13.8mmHg1.9mmHg14％Ishibashiら（2006）13.9mmHg2.0mmHg13％Tomitaら（2004）15.0mmHg2.1mmHg14％中元ら（2004）14.0mmHg2.1mmHg15％橋本ら（2004）15.3mmHg3.8mmHg25％ウノプロストン藤森ら（1993）15.6mmHg1.8mmHg12％0.5％チモロールTomitaら（2004）15.9mmHg1.9mmHg12％中元ら（2004）13.7mmHg1.3mmHg9％橋本ら（2004）13.9mmHg1.9mmHg14％2％カルテオロール小関ら（1994）16.9mmHg1.4mmHg8％図2正常眼圧緑内障に対する眼圧下降効果543210眼圧下降幅（mmHg）1314151617181920投与前眼圧（mmHg）30％下降20％下降：ラタノプロスト：カルテオロール：ベタキソロール：ウノプロストン：チモロール———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008797（47）である．また，眼圧には日内変動があり，正常人同様にNTGでも平均5mmHg程度の日内変動があることが知られている．したがって，1～2回のみの眼圧測定値を無治療時眼圧として生涯にわたる治療の基準値と決定するのは危険であり，緑内障の診断後ただちに治療が開始され，眼圧下降が得られたとの判断から漫然と経過観察され，その後視野障害が進行したという理由で紹介となる症例のなかには，試みに投薬を中止してみると眼圧は上昇せず，無治療時眼圧そのものが疑わしい例も少なくない．眼圧下降が現在の緑内障診療における唯一の確立した治療手段であることを考えると，拙速な治療開始によって将来の効果判定が不可能になる事態は避けなければならず，そのため筆者は病期が許せば3カ月前後の無治療期間を設け，眼圧日内変動測定を含め少なくとも3回以上の眼圧測定を行って無治療時眼圧を把握している．2.片眼投与試験の施行治療開始にあたっては可能であれば片眼投与試験を行って，非投与眼との比較から薬効の有無を判定することが有用である．第一選択薬の一つであるラタノプロストには約1割の症例に無効例が存在することがわかっているが，最初から両眼投与とすると眼圧下降が得られた場合，薬剤による効果なのか，あるいは日内変動によるものか判定できなくなる場合がある．片眼投与を行ったまま眼圧日内変動測定や数回の日々変動検査が行われれば効果判定が確実になる．b遮断薬から試用する場合には，片眼投与によっても非投与眼の眼圧も下降させるため（交感性眼圧下降効果），無治療時の眼圧日内変動と片眼投与試験中の日内変動を比較することが効果確認に有効である．片眼投与試験で効果が確定すれば両眼点眼とするが，無効と判断されれば他の薬剤での片眼投与試験による効果確認を行う．眼圧下降が得られたものの効果不十分と判断されれば他の薬剤を追加することになるが，効果不明の薬剤を盲目的に追加するのではなく，やはり片眼試用による追加効果の確認が望ましい．特にNTGでは，眼圧下降効果は投薬前眼圧が低いほど小さくなるため眼圧下降幅が低値となりやすく，その効果が眼圧日内変動や季節変動によって過小評価され，不必要な多剤なかで，ラタノプロストと炭酸脱水酵素阻害薬ブリンゾラミドの併用による眼圧下降効果についてのNakamotoら4）の報告によると，無治療時13.6mmHgであった眼圧は両薬剤の併用療法により2.3mmHg下降し，17％の眼圧下降が得られたとしている．また，橋本ら5）はラタノプロストと0.5％チモロールの併用による眼圧下降効果について報告しており，無治療時14.8mmHgであった眼圧は併用療法により2.8mmHg下降し，19％の眼圧下降が得られたとしている．このように，無治療時眼圧が低い症例に対しては併用療法によっても眼圧下降率が20％程度であることが多いが，たとえ20％に満たなくてもやみくもな薬剤追加は避けるべきである．コンプライアンスの点から薬剤数は多くて3種類が限界と考えられ，外科的治療を含めたこれ以上の治療追加に関しては，後期症例や中心視野障害が危惧される症例などを除き，安全かつ耐用可能な点眼療法で経過観察を行う過程で視神経障害や視野障害の進行を確認してから決定したほうが良い．なお，NTGに対する神経保護療法の有用性に関しては現在も盛んに研究が行われているが，いまだ確立されていないのが現状である．III治療時の注意点（表2）1.正確な無治療時眼圧の把握一般的にNTGの進行は緩徐で，数カ月の無治療期間が原因で視野障害が急激に増悪するとは考えにくいため，治療開始前に無治療での眼圧日内変動，あるいは日々変動を測定して基礎データが揃ってから治療を開始するべきである．緑内障性視神経症が存在し，視野検査の結果，対応する視野異常が検出されると単回しか眼圧測定を行っていないにもかかわらずすぐに薬物療法が開始されるケースがあるが，眼科受診当初患者は眼圧測定に慣れていないため緊張で息んだり閉瞼が強かったりすることがあり，測定値の信頼性に欠けるので注意が必要表2治療時の注意点正確な無治療時眼圧の把握片眼投与試験の施行目標眼圧の修正———————————————————————-Page4798あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（48）した後，目標眼圧下降率を20％程度に定め，片眼投与試験による薬効確認を行い，必要に応じて薬剤切り替え，あるいは追加投与を行い，しかる後に本格的な治療開始を行う．また，治療後も視神経障害，視野障害の進行程度に応じて目標眼圧を細かく修正することが重要である．文献1）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpres-sures.AmJOphthalmol126：487-497,19982）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19983）HeijlA,LeskeMC,BengtssonBetal；EarlyManifestGlaucomaTrialGroup：Reductionofintraocularpressureandglaucomaprogression：resultsfromtheEarlyMani-festGlaucomaTrial.ArchOphthalmol120：1268-1279,20024）NakamotoK,YasudaN：Eectofconcomitantuseoflatanoprostandbrinzolamideon24-hourvariationofIOPinnormal-tensionglaucoma.JGlaucoma16：353-357,20075）橋本尚子，原岳，高橋康子ほか：正常眼圧緑内障に対するチモロール・ゲル，ラタノプロスト点眼の短期使用と長期眼圧下降効果．日眼会誌108：477-481,2004併用療法が行われている例も少なくない．これを避けるためにも片眼投与試験による効果確認は重要な試験であり，試用点眼期は生涯にわたる治療方針決定のための重要な期間であることを銘記し，確実な効果判定の積み重ねが大切である．3.目標眼圧の修正治療開始の際に設定される目標眼圧に固執しないことも重要で，目標眼圧達成は確かに視野障害進行阻止に有効であるが，進行阻止を保障するものではなく，逆に目標眼圧未達成が進行に直結するものでもないことは前述したCNTGSで示されている．緑内障治療の目的は目標眼圧達成ではなく，視機能障害進行阻止にあることを銘記して，過度な治療は慎むべきことを忘れてはならない．目標眼圧を設定するにあたり，臨床研究から得られたエビデンスにおのおのの症例を適応させて治療を行っていくことは重要であるが，エビデンスに示された数値に依存することなく，個々の眼圧下降効果や副作用，薬剤に対する忍容性，社会的背景も含めさまざまな観点から治療後も目標眼圧を細かく修正していくことが重要である．まとめ眼圧日内変動測定を含めて無治療時眼圧を複数回測定

———————————————————————-Page10910-1810/08/\100/頁/JCLSどの目的で用いられる．点眼薬中の添加剤の成分を表1に示す3）．この添加剤のうち防腐剤は多くの点眼薬に含まれており，その利点としては，静菌あるいは殺菌作用，食物・薬品の保存寿命延長および薬物の浸透性亢進などがあげられる．一方，防腐剤の欠点としては，眼表面への障害が昔から問題視され，細胞毒性およびアレルギー反応を起こすことが知られている．これらは防腐剤の界面活性作用によるところがほとんどとされ，これにより細胞膜の透過性を高め，膜破壊，細胞質の変性を起こし，細胞増殖抑制，細胞接着性低下，過敏症発現などに結びつくと考えられている4）．図2は角膜ブロックを用いて角膜上皮細胞伸張に対する塩化ベンザルコニウムはじめに点眼治療は緑内障治療の主流である．現在は多種多彩な緑内障点眼薬がでてきているので点眼治療に依存する傾向が強くなってきていると感じる．1剤で効果が不十分であれば2剤，3剤と点眼数を増やしていくのが一般的な流れである．このとき私たちは眼圧と視野結果ばかりに目が奪われ，点眼薬が常に接触する眼表面にはあまり関心が払われていないのが現状ではないだろうか．図1に緑内障点眼薬によると思われる角膜上皮障害（中毒性角膜症）の例を示す．3剤の点眼を続けているうちに「かすむ」，「しみる」という訴えが強くなり，点眼治療を中止せざるをえなかった．緑内障治療の対象は高齢者が多い．その高齢者はすでに眼表面に異常を有している場合が多い1）．そして，緑内障点眼数が増えるほど眼表面異常を呈する割合が多くなる1,2）．したがって緑内障患者は内因的にも外因的にも眼表面異常を発症しやすいことを考慮して対策をたてる必要がある．I防腐剤が問題視される理由では，点眼薬の何が問題なのであろうか点眼薬の組成は薬理効果が期待される主剤と添加剤に大別される．添加剤は製剤に含まれる有効成分以外の物質で，医薬品の有用性を高める，製剤化を高める，製剤化を容易にする，品質の安定化を図る，または外観をよくするな（39）789＊TakeshiSagara：山口大学大学院医学系研究科眼科〔別刷請求先〕相良健：〒755-8505宇部市南小串1-1-1山口大学大学院医学系研究科眼科特集●緑内障点眼薬─選択のポイントあたらしい眼科25（6）：789794，2008オキュラーサーフェスへの影響─防腐剤の功罪MeritsandDemeritsofPreservativesRegardingtheOcularSurfaceinGlaucoma相良健＊図1緑内障点眼薬による中毒性角膜症88歳，男性．PG関連薬，b遮断薬および炭酸脱水酵素阻害薬を併用していた．点状の角膜表層欠損が集簇している．———————————————————————-Page2790あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（40）II防腐剤の種類と含有量防腐剤非含有の点眼容器を実際に臨床使用した後，内容液を調べてみると高頻度で微生物による汚染が起こることが知られている．米国では1953年にマルチドーズ点眼容器（反復使用タイプ）内に防腐剤を含有させることを米国食品医薬品局が要求している．眼科用防腐剤としてBAC，塩化ベンゼトニウム，グルコン酸クロルヘキシジンなどの逆性石けん類，クロロブタノール，パラオキシ安息香酸エステル（パラベン）類，およびソルビン酸などが単独あるいは組み合わされて配合されている（表2）3）．これらのうち，水に溶けやすく，抗菌力および防腐力の強いBACが第一選択としてよく用いられている．緑内障点眼薬中に含まれている防腐剤の種類を表3に，BAC濃度を表4に示す．最近はBACによる細胞毒性を考慮してBAC濃度を減少した点眼薬（ハイパジ（benzalkoniumchloride：BAC）の抑制効果をみたものである5）．濃度依存性に角膜上皮伸張が阻害され，BACは角膜上皮細胞に対する細胞毒性を有しており，さらに点眼薬中に含まれる濃度（20100μg/ml）以下でも細胞毒性が認められる．24時間連続してBACに曝露した結果であるので，涙液によるクリアランスが行われる眼表面の環境とは大きく異なる．しかしながらドライアイや多剤併用などの条件が揃うと薬剤の毒性が蓄積され，容易に角結膜障害を発症すると考えられる，また防腐剤のみが角膜上皮に対して細胞毒性をもつのでなく，主剤そのものも細胞毒性を有することが明らかとなっている6）（図3）．表1点眼薬に含まれる添加剤の成分種類効果成分剤有効成分をト，，ポルート，ポキレン，プロレンール剤防ン液，液，液剤圧ト，，，ン安剤加分分防ン，トト，ト，ト剤膜内薬ポニルルール，ルルロー，ポレンール，ン，ロキルルロー，ルキニルポー剤，ト防腐剤防表図2BACによる角膜上皮に対する細胞毒性の検討BACを含む培養液中にウサギ角膜ブロックを24時間培養し，角膜上皮伸長に対する抑制効果を検討した．10μg/mlBACでは著しく上皮が障害されている．（文献5より一部改変）＊＊＊020406080100120角膜上皮伸長（%ofcontrol）塩化ベンザルコニウム濃度（?g/m?）0110100None3?g/m?10?g/m?n＝6,Mean±SE＊:p＜0.05＊＊:p＜0.01vscontrol図3緑内障治療薬による角膜上皮に対する細胞毒性の検討緑内障点眼薬主剤による角膜上皮伸長に対する抑制効果．（文献6より一部改変）n＝6，Mean±SEDunnett’stest＊：p＜0.05＊＊：p＜0.01：ラタノプロスト：チモロール：ニプラジロール薬剤濃度（mM）＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊00.010.1110020406080100120140角膜上皮伸長（%ofcontrol）———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008791（41）チマバック点眼液（日本点眼薬研究所）もフィルターを内蔵したBAC非含有点眼薬であるが，日本での販売契約が終了（2008年6月）するため，今回は割愛する．2.BAC以外の防腐剤をもつ製剤新しい防腐剤システムを採用した点眼薬が発売されている．a.トラバタンズ（日本アルコン株式会社）プロスタグランジン（PG）関連薬であるトラバタンズ（薬品名：トラボプロスト）にはsofZiaという防腐剤ール，リズモンTG），BAC非含有製剤として点眼容器内にフィルターを内蔵し無菌化を可能とした点眼薬や，BAC以外の新しい防腐剤を採用した点眼薬が発売されてきている．IIIBAC非含有製剤の種類1．フィルター内蔵式製剤海外では防腐剤非含有チモロールのシングルドーズ（1回使い切りタイプ）が発売されている．日本では防腐剤非含有製剤として，フィルター内蔵マルチドーズ点眼薬が2社から発売されている．a.ブロキレートPF点眼薬，ニプラジロールPF点眼薬（日本点眼薬研究所）これに採用されたPF（Preservative-Free）デラミ容器はノズル先端に0.22μmのフィルターを配置し，微生物による2次汚染を防ぐこと，容器本体の二重構造化，およびシリコーン弁を採用することで汚染された空気の流入を防ぐことを特徴としている（図4a）．b.ニプラジロール点眼液0.25％「わかもと」（わかもと製薬）これに採用されたNP（Non-Rreservative）容器には親水性，疎水性の2種類のメンブランフィルターが装着されている．親水性フィルターがノズルからの微生物侵入を制御し，疎水性フィルターが容器内への外気の無菌的な取り込みを実現している（図4b）．表2点眼薬に用いられる防腐剤性類塩化ベンザルコニウム塩化ベンゼトニウムグルコン酸クロルヘキシジン（ヒビテン）パラオキシ安息香酸エステル（パラベン）類メチルパラペンエチルパラペンプロピルパラベンブチルパラベンアルコール類クロロブタノールフェニルエチルアルコール有機酸およびその塩類デヒドロ酢酸ナトリウムソルビン酸ソルビン酸ナトリウム表4緑内障点眼薬中のBAC濃度％％％％％含有キラタンレキラ，トプィ，イプトプトール，ラン，トルプト，タントールイジールズンバ，ブロキレート，ニプラジロール，ニプラジロール％表3緑内障点眼薬に含まれる防腐剤ンルニラン類ロロブタールプトールランイジールトプィキラタンレキラバレフンンロ●●●●●●●●●●図4フィルター内蔵式BAC非含有点眼容器a：PF容器，b：NP容器．（いずれも社内資料より抜粋）ab———————————————————————-Page4792あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（42）汚染の軽減が期待できると報告されている12）．2.sofZiaa.基礎研究ヒト結膜由来細胞を用いたinvitro試験において，BAC含有トラボプロストとラタノプロストおよびBAK単独は明らかな細胞毒性を示したのに対し，sofZia含有トラボプロストは細胞毒性が認められなかった13）．白色家兎を用いた実験ではsofZia含有トラボプロストとBAK含有ラタノプロストを1日1回30日以上点眼した角膜と結膜の状態を比較し，sofZia含有トラボプロストがより角膜形状変化が少なく，結膜の炎症所見が少ないことを報告している14）．b.臨床研究外国人を対象としたBAC含有トラボプロストの臨床試験（431眼）でのおもな副作用をみてみると，眼の充血36.4％，痒感5.6％，角膜炎1.5％であった8）．トラボプロストのsofZia含有製剤とBAC含有製剤の比較試験（690眼）7）では，統計学的有意差はないものの充血は前者が6.4％，後者が9.0％にみられた（充血の発現率が文献8）と大きく異なるのは充血の訴えがあった症例のみを集計しているため）．また軽度の上皮障害を前者で0.3％，後者で1.2％に認めた（有意差なし）．日本人を対象としたBAC含有トラボプロストの臨床試験（127眼）での副作用は，眼の充血22.0％，痒感6.3％，角膜炎2.4％，角膜びらん1.6％であった8）が，sofZia含有トラボプロストの臨床試験の報告がまだないため，今後検討が必要と思われる．3.Puritea.基礎研究Puriteの製剤無菌化試験では米国薬局方の基準はクリアできているものの，欧州薬局方の基準に一部満たないことが指摘されている15）．b.臨床研究アレルギー性結膜炎発症頻度は，Purite含有ブリモニジンとBAK含有ブリモニジンの比較ではPurite含有ブリモニジンで有意に減少している16）．ただし，この報告ではアレルギー性結膜炎，充血などの評価にとどまが採用されている7）．sofZiaにはホウ酸，ソルビトール，塩化亜鉛，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40，プロピレングリコールなどが含まれている．ホウ酸/ソルビトール（緩衝剤）存在下で塩化亜鉛が保存効果を示すことが米国アルコン社によって見出された．Zn＋がNADHの酸化作用を抑制することで細菌，真菌などのエネルギー（ATP）産生を阻害して死滅させる効力をもつとされる．また，ホウ酸とソルビトールは抗菌力は強くないものの，静菌作用を有することが知られている．トラバタンズの抗菌保存効力は日本薬局方の基準に適合したことが確認されている8）．b.AlphaganP（Allergan，日本未発売）選択的a2刺激薬であるAlphaganP（薬品名：ブリモニジン）には0.005％（0.05mg/ml）のPuriteという防腐剤が採用されている9）．Puriteはstabilizedoxychlorocomplex（SOC）と称されることもある．Puriteは1996年に眼科用防腐剤として導入され，99.5％の亜塩素酸ナトリウム（NaClO2），0.5％の塩素酸ナトリウム（NaClO3），ごく微量の二酸化塩素（ClO2）から構成されている10）．現在ではAlphaganP以外にも一部の人工涙液およびコンタクトレンズ洗浄液に採用されている．Puriteも微生物の細胞膜を破壊し，脂質，蛋白質，DNAなどに作用し細胞質の変性を起こす．広域な抗菌作用をもつが，哺乳類動物細胞に対しての毒性は低いことが報告されている．Puriteは光に当たると涙液に似た成分（Na＋，Cl，O2，H2O）に分解される．IVBAC非含有製剤の安全性は？1.フィルター内蔵式PFデラミ容器内からの微生物流出および容器外からの微生物流入の検証の結果，微生物コロニーの増殖は観察されず，PFデラミ容器は内容液を微生物の2次汚染から防止できたと報告している11）．臨床使用されたPFデラミ容器の収集結果では，キャップ内側，ノズル先端，フィルター表面には一部微生物汚染は認めたものの，内容液には微生物が検出されなかったと報告している．ノズル先端，フィルター汚染の回避策として汚染が疑われた場合（ノズル先端に患部や手が触れた場合），ただちに「捨て点眼」（点眼液23滴を滴下する）操作により———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008793（43）て述べた．臨床的な検証がまだ不十分と感じるものの，BAC非含有製剤の安全性について現在までのところ大きな有害事象の報告はなく，眼表面への障害性は軽減されるものと期待される．興味深いのがBAC非含有製剤の眼圧下降力が含有製剤と同等とする報告が多いことである．白色家兎を用いたトラボプロストの薬物動態に関する報告では，BAC含有トラボプロストに比べsofZia非含有トラボプロスト群のほうがトラボプロスト遊離酸の濃度は有意に低い8）．角膜上皮バリアを変化させることが薬剤透過性亢進につながるのは間違いのないところであるが，必ずしも臨床的薬理効果と直結していないことになる．経角膜以外の薬剤眼内移行経路の再評価，眼内での薬物至適濃度，BACそのものの眼圧に対する影響など，改めて検討する必要があるかもしれない．前述したように緑内障は長期管理を要し，多剤点眼併用の必要が高い疾患である．点眼治療開始前あるいは治療中は改めて眼表面に注意を払い，状況に応じてBAC非含有点眼薬に切り替える配慮を忘れないようにしたい（図5）．文献1）InoueK,OkugawaK,KatoSetal：Ocularfactorsrele-vanttoanti-glaucomatouseyedrop-relatedkeratoepithe-liopathy.JGlaucoma12：480-485,20032）山崎芳夫，白土城照，新家眞：ニプラジロール点眼液（ハイパジールコーワ点眼液）の長期投与における安全性およびっており，角膜障害に関する記載がない．VBAC非含有点眼薬の眼圧下降効果は？点眼薬の眼内移行は0.11％程度と推測されている．その眼内移行の最も大きな障壁は角膜上皮と考えられている．前述したとおりBACはじめイオン性界面活性剤を添加することは，角膜上皮バリア機能を変化させることにより薬物の角膜透過性を亢進させると考えられている．では，BAC非含有あるいは防腐剤非含有にすることは，従来の防腐剤含有点眼薬に比べ眼圧下降効果が減少することは考えられないだろうか？まずトラボプロストであるが，BACの有無によるトラボプロストの3カ月にわたる比較試験では両群間の平均眼圧に差はみられなかった7）．つぎにブリモニジンであるが，Purite含有ブリモニジン（0.15％，0.2％）およびBAC含有ブリモニジン（0.2％）の比較試験でも3群間の平均眼圧には差がみられなかった16）．一方，Purite含有ブリモニジンのほうがBAC含有ブリモニジンに比べ若干眼圧下降が強かったという報告もみられる17）．また，フィルター内蔵式BAC非含有製剤とBAC含有製剤の効果および安全性のprospectiveな臨床比較試験は現在まで行われていない．おわりに以上BAC非含有緑内障点眼薬の安全性と効果につい図5BAC非含有点眼薬切り替えによる中毒性角膜症改善例左：68歳，女性．PG関連薬とBAC含有b遮断薬併用中にみられた中毒性角膜症．右：PG関連薬のみ継続し角膜上皮障害が改善．BAC非含有b遮断薬を加えて2カ月後であるが角膜所見の悪化はみられない．———————————————————————-Page6794あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（44）evaluationofapreservative-freemultidosecontainerofeyedrops.ARVOabstract,200512）窪田傑文，平野裕子，高島英滋ほか：防腐剤無添加マルチドーズ点眼薬について─汚染の回避策と検証─．日本薬剤師会雑誌57：823-826,200513）BaudouinC,RianchoL,WarnetJMetal：Invitrostudiesofantiglaucomatousprostaglandinanalogues：travoprostwithandwithoutbenzalkoniumchlorideandpreservedlatanoprost.InvestOphthalmolVisSci48：4123-4128,200714）KahookMY,NoeckerRJ：Comparisonofcornealandcon-junctivalchangesafterdosingoftravoprostpreservedwithsofZia,latanoprostwith0.02％benzalkoniumchlo-ride,andpreservative-freearticialtears.Cornea27：339-343,200815）CharnockC：Aremultidoseover-the-counterarticialtearsadequatelypreservedCornea25：432-437,200616）MundorfT,WilliamsR,WhitcupSetal：A3-monthcom-parisonofecacyandsafetyofbrimonidine-Purite0.15％andbrimonidine0.2％inpatientswithglaucomaorocularhypertension.JOculPharmacolTher19：37-44,200317）KimCY,HongS,SeongGJ：Brimonidine0.2％versusbri-monidinePurite0.15％inAsianocularhypertension.JOculPharmacolTher23：481-486,2007有効性の検討．あたらしい眼科23：93-103,20063）河嶋洋一：点眼薬の設計思想．眼科NewInsight2，点眼薬─常識と非常識─，p6-14，メジカルビュー社，19944）河嶋洋一：防腐剤の功罪（使い捨て点眼薬を含む）．眼科診療プラクティス42，点眼薬の使い方，p86-87，文光堂，19995）中村雅胤，山下哲司，西田輝夫ほか：塩化ベンザルコニウム（BAK）の家兎角膜上皮に対する影響．日コレ誌35：238-241,19936）HiranoS,SagaraT,SuzukiKetal：Inhibitoryeectsofanti-glaucomadrugsoncornealepithelialmigrationinarabbitorganculturesystem.JGlaucoma13：196-199,20047）LewisRA,KatzGJ,WeissMJetal：Travoprost0.004％withandwithoutbenzalkoniumchloride：acomparisonofsafetyandecacy.JGlaucoma16：98-103,20078）医薬品インタビューフォーム：トラバタンズ点眼液0.004％：日本アルコン株式会社，20079）KatzLJ：Twelve-monthevaluationofbrimonidine-puriteversusbrimonidineinpatientswithglaucomaorocularhypertension.JGlaucoma11：119-126,200210）NoeckerRJ,HerrygersLA：Eectofpreservativesinchronicoculartherapy.ClinSurgJOphthalmol21：88-94,200311）TanakaM,YamadaE,KajiharaYetal：Microbiological

———————————————————————-Page10910-1810/08/\100/頁/JCLSmann圧平眼圧計で座位にて無治療時眼圧日内変動を測定し，1日平均眼圧（全測定時刻の眼圧平均値），最高眼圧および最低眼圧をきたした時刻，眼圧変動幅（最高眼はじめに緑内障治療において唯一エビデンスのある治療法は眼圧を低く安定させることである．しかし，外来診察時間帯の眼圧は十分低くても視野障害が徐々に進行する症例も珍しくない．このような症例のなかには，実は夜間に著しく眼圧が上昇している場合があることが知られている（図1）13）．また，近年，夜間の眼圧上昇と全身血圧低下による視神経乳頭血流障害が緑内障視神経障害の原因の一つである可能性が指摘されており4），昼間のみならず夜間も含めた24時間眼圧コントロールの重要性が高まっている．そこで，本稿では正常人，各種緑内障の無治療時眼圧日内変動の特徴およびおもな緑内障点眼薬の眼圧日内変動に及ぼす効果について解説する．I無治療時の眼圧日内変動1.正常人および原発開放隅角緑内障（広義）正常人および原発開放隅角緑内障（広義）における無治療時眼圧は，座位または仰臥位のいずれかの姿勢で測定された場合，一般に昼間高く夜間低い変動をする57）．また，原発開放隅角緑内障のほうが正常人より眼圧変動幅が大きいことが知られている5）．最近では，生活姿勢（昼間は座位，睡眠時間帯は仰臥位）に合わせて眼圧を測定すると睡眠時間帯の眼圧のほうが昼間より高くなることも報告されている8）．筆者らは正常眼圧緑内障145例290眼を対象にGold-（33）783＊KenjiNakamoto：東京警察病院眼科〔別刷請求先〕中元兼二：〒102-0071東京都千代田区富士見2-10-41東京警察病院眼科特緑内障点眼薬─選択のイントあたらしい眼科25（6）：783788，2008眼圧日内変動への影響EfectofOcularHypotensiveDrugsonDiurnalIntraocularPressureVariation中元兼二＊図1視野障害進行と治療時眼圧日内変動における夜間眼圧上昇61歳，男性，正常眼圧緑内障．ラタノプロスト両眼夜1回，ゲル基剤チモロール0.5％両眼朝1回点眼にて外来診察時間帯の眼圧は10mmHg以下で推移していたが，Humphrey視野検査中心プログラム10-2（グレースケール，パターン偏差）で両眼視野障害が進行した症例．治療時眼圧日内変動測定で夜間の眼圧上昇を認めた．1013161922137測定時刻（時）681012141618：右眼：左眼左眼右眼眼圧（mmHg）2000年6月2003年9月———————————————————————-Page2784あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（34）3.落屑緑内障落屑緑内障では，正常人や原発開放隅角緑内障患者と同様に昼間に最高眼圧をきたす11,12）が，正常人17），原発開放隅角緑内障12）より1日平均眼圧，最高眼圧，最低眼圧はいずれも高く，眼圧変動幅も広いことが報告されている．II緑内障点眼薬の眼圧日内変動に及ぼす効果緑内障点眼薬の眼圧下降効果にも薬剤の種類により特有の日内変動がある．より質の高い24時間眼圧コントロールを得るためには，それぞれの点眼薬の24時間にわたる効果の特徴について知る必要がある．ここでは，代表的な緑内障点眼薬の眼圧日内変動への効果について述べる．1.プロスタグランジン（PG）関連薬ラタノプロスト1319）（図5），トラボプロストはいずれも24時間を通して眼圧を著明に下降させる1820）．ラタノプロストとトラボプロストの眼圧日内変動における効果を比較した報告には，両者に差がないとするもの18）や夕方19,21,22）または点眼24時間後19,21,23）でトラボプロストのほうがラタノプロストより有意に眼圧が下降していたとするものがある．その他，両薬剤点眼中止後48時間まで両薬剤の眼圧下降効果を比較した報告21）に圧最低眼圧）を検討した（図24）．この結果，全体の2/3の症例は外来時間内に最高眼圧を示すが，1/3の症例は外来時間外に最高眼圧を示した．また，正常眼圧緑内障においても10mmHgにも及ぶ大きな眼圧変動をする症例があることもわかった．外来診察時間内に眼圧が低いとされている正常眼圧緑内障患者の3割程度に，実際は診察時間外に最高眼圧がもっと高い症例があることを念頭におかなければならない．2.原発閉塞隅角緑内障レーザー虹彩切開術前の原発閉塞隅角緑内障は，夜間に最高眼圧を示す9）．レーザー虹彩切開術後では，昼間に最高眼圧をきたすことが多いことが報告されている9,10）．図2正常眼圧緑内障の無治療時眼圧日内変動正常眼圧緑内障145例290眼．全対象の眼圧平均値は10時に最高値を，夜間の22時に最低値を示した．1日平均眼圧（全測定時刻の眼圧平均値）は13.5±2.5mmHgであった.Mean±SE13141510131619221370測定時刻（時）12眼圧（mmHg）図3最高眼圧，最低眼圧を記録した時刻正常眼圧緑内障145例290眼．最高眼圧は昼間に，最低眼圧は夜間に多く認められた．全体の1/3の症例は外来時間外に最高眼圧を示しているのが注目される．040801201601013161922137測定時刻（時）眼数（眼）：最高眼圧（16.0±2.4mmHg）：最低眼圧（11.5±2.1mmHg）図4正常眼圧緑内障の眼圧変動幅正常眼圧緑内障145例290眼．眼圧変動幅（最高眼圧最低眼圧）は4.3±1.6mmHgであった．約3割の症例で眼圧変動幅が6mmHg以上あり，10mmHgに及ぶ症例もあった．020406080眼数（眼）12345678910眼圧変動幅（mmHg）———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008785（35）ている26）．また，チモプトールRXE0.5％とリズモンRTG0.5％を比較した報告では，両者の眼圧下降効果は同等であったとされている27）．カルテオロールの眼圧日内変動に及ぼす効果に関しては現時点では報告がない．筆者らは正常眼圧緑内障患者10例10眼に2％カルテオロールを点眼し，治療前後で眼圧日内変動を測定したよると，仰臥位眼圧は1248時間までトラボプロストのほうがラタノプロストより眼圧が下降していた．現在のところ，海外の文献ではトラボプロストのほうがラタノプロストより眼圧下降持続時間が長い可能性を示唆する報告が多い21,23,24）．ただし，わが国で使用できるトラボプロストは塩化ベンザルコニウム非含有剤であり，眼圧日内変動における効果が海外で使用されている塩化ベンザルコニウム含有製剤と同等であるかは不明である．その他，プロスタグランジン関連薬は，点眼時刻により眼圧下降効果が異なることが報告されている．ラタノプロスト16,18），トラボプロスト20）いずれの薬剤も，夜点眼では昼間の眼圧下降効果が朝点眼より良好となる特徴がある（図6）．2.b遮断薬チモロールの24時間眼圧日内変動に及ぼす効果については，これまで多くの報告がある1315,24）．ほとんどの報告において，チモロール0.5％は，昼間は強力な眼圧下降効果を示すが，夜間は減弱またはほとんど効果を示していない（図7）．チモロール（チモプトールR）0.5％とゲル基剤チモロール（チモプトールRXE）0.5％は，落屑緑内障，原発開放隅角緑内障を対象とした比較試験で，朝10時（点眼2時間後）で有意にチモプトールRのほうがチモプトールRXEより眼圧下降効果が優れていることが示され図6ラタノプロスト朝点眼と夜点眼の眼圧日内変動に及ぼす効果の違い正常眼圧緑内障17例34眼の左右眼のうち1眼をラタノプロスト朝点眼，もう片眼をラタノプロスト夜点眼として治療前後で眼圧日内変動を測定した．午前中は夜点眼のほうが，逆に夜間は朝点眼のほうが，眼圧下降効果が大きい傾向があった．朝7時において夜点眼の眼圧下降効果が朝点眼を有意に上回っていた．：朝点眼：夜点眼＊p＜0.05Mean±SE＊05101520251013161922137眼圧下降率（％）測定時刻（時）図7ゲル基剤チモロール0.5％の治療前後の眼圧日内変動正常眼圧緑内障22例22眼．ゲル基剤チモロール（チモプトールRXE）0.5％治療後，眼圧は大方の時刻で有意に下降していたが，夜間の22時と3時には有意な眼圧下降を認めなかった．チモロールは房水産生が低下する夜間における眼圧下降効果が少ないと考えられる．（文献13より）：治療前：治療後＊p＜0.05Mean±SE＊＊＊＊＊＊＊101316192213710測定時刻（時）01012141618眼圧（mmHg）図5ラタノプロスト治療前後の眼圧日内変動正常眼圧緑内障25例25眼．ラタノプロスト治療後，すべての時刻で有意に眼圧が下降していた．ラタノプロストは無治療時に低値を示す夜間の低い眼圧にも有意な眼圧下降効果を発揮する．（文献13より）01012141618101316192213710測定時刻（時）眼圧（mmHg）：治療前：治療後＊p＜0.05Mean±SE＊＊＊＊＊＊＊＊＊———————————————————————-Page4786あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（36）れの薬剤がふさわしいか．ラタノプロスト（夜点眼）とチモロール（チモプトールRまたはチモプトールRXE）0.5％の眼圧下降効果を眼圧日内変動で比較した報告によると，原発開放隅角緑内障，正常眼圧緑内障，高眼圧症において，昼間の眼圧下降効果は両者同等13,14,16）あるいはラタノプロストのほうが大きく15），夜間の眼圧下降効果はラタノプロストのほうが優れているとしている（図9）1316）．よって，眼圧日内変動への効果を考慮すると，緑内障治療の第一選択薬は，現時点では眼圧下降効果が強力で，かつ，夜間も含めた24時間眼圧下降効果を維持できるラタノプロスト（あるいはトラボプロスト）がふさわしいと考える．IVラタノプロストと他剤併用効果Tamerら30）の報告によると，ラタノプロスト単独治療における眼圧コントロールが不良な原発開放隅角緑内障患者36例36眼にチモロール0.5％とドルゾラミド2％（1日2回点眼）をそれぞれ4週間ずつ追加し，両者のラタノプロストとの併用効果を眼圧日内変動で比較したところ，ラタノプロストとドルゾラミド併用眼は24時間すべての測定時刻でラタノプロスト単独治療を上回ところ，カルテオロールもチモロール同様夜間の眼圧下降効果はほとんどなかった（図8）．3.炭酸脱水酵素阻害薬ドルゾラミド2％は，1日3回点眼により24時間眼圧下降効果を示す．ドルゾラミド2％とチモロール0.5％を比較すると，日中の眼圧下降効果はドルゾラミド2％のほうがチモロール0.5％より小さいが，夜間はドルゾラミド2％のほうがチモロール0.5％より眼圧下降効果が大きい14,15）．ただし，わが国で使用可能なドルゾラミドは2％ではなく1％であることに留意されたい．4.a遮断薬ブナゾシンの眼圧日内変動に対する効果に関しては，正常人を対象に午前7時から午後9時まで2時間ごとに眼圧測定し比較した報告があり，すべての測定時刻で有意な眼圧下降を示している28）．III眼圧日内変動を考慮した薬剤選択（第一選択薬は？）現在，緑内障治療薬の第一選択薬には，優れた眼圧下降効果と良好な認容性により，プロスタグランジン関連薬またはb遮断薬が推奨されている29）．では，眼圧日内変動を考慮すると，第一選択薬はいず図8カルテオロール2％点眼前後の眼圧日内変動正常眼圧緑内障10例10眼．カルテオロール2％治療後の眼圧は，昼間（10時，13時，16時，7時）は有意な下降を示したが，夜間（19時，22時，1時，3時）は有意な眼圧下降を示さなかった．：治療前：治療後＊p＜0.05＊＊p＜0.01Mean±SE0121416182010眼圧（mmHg）13161922137測定時刻（時）108＊＊＊＊＊＊＊：ラタノプロスト（n＝25）：ゲル基剤チモロール（n＝22）＊p＜0.05眼圧下降率（％）＊101316192213710測定時刻（時）0510152025図9ラタノプロストとゲル基剤チモロールの眼圧日内変動に及ぼす効果比較ラタノプロスト（夜1回）点眼群（正常眼圧緑内障25例25眼），ゲル基剤チモロール（チモプトールRXE）点眼群（正常眼圧緑内障22例22眼）の各測定時刻の眼圧下降率を両群間比較すると，夜間の3時において，ラタノプロスト点眼群のほうがゲル基剤チモロール点眼群より眼圧下降効果が有意に大きかった．（文献13より）———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008787（37）があるなら後者というように個々の症例に応じた治療ができれば理想的である．しかし，日常診療では夜間の測定が困難であるため，高齢で全身的安全性を考えるなら後者，角膜内皮障害があるなら前者というように副作用やコンプライアンスを考慮して使い分けることが現実的であると考える．おわりに24時間眼圧コントロールにより，眼圧下降治療の質を高めることができる．クリニックの外来診察時間帯のみでもこの考えを取り入れることは可能であり，具体的にはできる限り治療前後で時刻を変えて複数回眼圧を測定する．治療の第一選択薬にはラタノプロストやトラボプロストのような眼圧下降効果が大きく，夜間も含めた24時間眼圧下降効果を有する薬剤を用いる．ここで，注意すべき点は，無治療時の最高眼圧は，先に述べたように2/3の症例が外来診察時間帯にみられるのに対して，点眼治療時の最高眼圧は無治療時とは逆に2/3が外来診察時間外にあること1）や早朝に最高眼圧をきたす症例が多いことである2,3）．よって，外来時間帯の眼圧が低くても，視野障害が進行するようであれば，外来時間外の眼圧も気にかけなければならない．可能であれば外来診察時間外の早朝または夜間に，患者を来院させ眼圧測定するなど，症例に応じたきめ細かな対応が重要である．文献1）NakakuraS,NomuraY,AtakaSetal：Relationbetweenoceintraocularpressureand24-hourintraocularpres-sureinpatientswithprimaryopen-angleglaucomatreat-edwithacombinationoftopicalantiglaucomaeyedrops.JGlaucoma16：201-204,20072）KragS,AndersenHB,SorensenTetal：Circadianintraocularpressurevariationwithbeta-blockers.ActaOphthalmolScand77：500-503,19993）HughesE,SpryP,DiamondJ：24-hourmonitoringofintraocularpressureinglaucomamanagement：aretro-spectivereview.JGlaucoma12：232-236,20034）HayrehSS,PodhajskyP,ZimmermanMBetal：Roleofnocturnalarterialhypotensioninopticnerveheadisch-emicdisorders.Ophthalmologica213：76-96,19995）ZeimerRC：Circadianvariationsinintraocularpressure.In：RitchRetal（eds）：TheGlaucomas,2nded,p429-る眼圧下降効果を示したのに対して，ラタノプロストとチモロール併用眼では，大方の時刻で有意な眼圧下降効果があったが，午前3時において有意な眼圧下降効果を示さなかった．両薬剤のラタノプロスト単独治療時からの眼圧下降値は，ドルゾラミド併用では平均3.0mmHgで，チモロール併用では平均2.3mmHgであり，わずかではあるが有意にドルゾラミド併用治療が優れていることが示された．また，筆者らは，正常眼圧緑内障患者20例40眼の左右眼の片眼にラタノプロストのみを，他眼にラタノプロストにブリンゾラミドを併用し，8週後両眼の眼圧日内変動を比較した．2剤併用治療眼は日中・夜間ともラタノプロスト単独治療眼より，有意に眼圧下降効果が大きかった17）（図10）．V併用薬の使い分けラタノプロストまたはトラボプロスト単独治療で眼圧下降効果が不十分な症例に対して，b遮断薬を加えるか，炭酸脱水酵素阻害薬を加えるかは症例によって使い分けることが勧められる．可能であれば，治療時眼圧日内変動で昼間に最高眼圧がある場合は前者，夜間に最高眼圧図10ラタノプロスト単独治療とラタノプロスト・ブリンゾラミド併用治療の眼圧日内変動への効果比較正常眼圧緑内障20例40眼の同一患者の左右眼のうち片眼はラタノプロスト単独治療（夜1回），他眼はラタノプロスト・ブリンゾラミド併用治療を行い，治療前後で眼圧日内変動を測定した．ラタノプロスト・ブリンゾラミド併用治療は日中，夜間ともにラタノプロスト単独治療より有意に眼圧下降効果が大きかった．（文献17より）01013161922137121416：無治療時（両眼平均値）：ラタノプロスト単独治療：ラタノプロスト・ブリンゾラミド併用治療Mean±SE眼圧（mmHg）測定時刻（時）———————————————————————-Page6788あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（38）eectsoflatanoprost,travoprost,andbimatoprostoncir-cadianintraocularpressureinpatientswithglaucomaorocularhypertension.Ophthalmology113：239-246,200619）KonstasAG,KozobolisVP,KatsimprisIEetal：Ecacyandsafetyoflatanoprostversustravoprostinexfoliativeglaucomapatients.Ophthalmology114：653-657,200720）KonstasAGP,MikropoulosD,KaltsosKetal：24-hourintraocularpressurecontrolobtainedwithevening-ver-susmorning-dosedtravoprostinprimaryopen-angleglaucoma.Ophthalmology113：446-450,200621）Garcia-FeijooJ,Martinez-de-la-CasaJM,CastilloAetal：CircadianIOP-loweringecacyoftravoprost0.004％ophthalmicsolutioncomparedtolatanoprost0.005％.CurrMedResOpin22：1689-1697,200622）NetlandPA,LandryT,SullivanEKetal：Travoprostcomparedwithlatanoprostandtimololinpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOph-thalmology132：472-484,200123）DubinerHB,SircyMD,LandryTetal：Comparisonofthediurnalocularhypotensiveecacyoftravoprostandlatanoprostovera44-hourperiodinpatientswithelevateintraocularpressure.ClinicalTher26：84-91,200424）SitAJ,WeinrebRN,CrownstonJGetal：Sustainedeectoftravoprostondiurnalandnocturnalintraocularpres-sure.AmJOphthalmol141：1131-1133,200625）LiuJH,KripkeDF,WeinrebRN：Comparisonofthenoc-turnaleectsofonce-dailytimololandlatanoprostonintraocularpressure.AmJOphthalmol138：389-395200426）KonstasAG,MantzirisDA,MaltezosAetal：Comparisonof24hourcontrolwithTimopticRandTimoptic-XETM0.5％inexfoliationandprimaryopen-angleglaucoma.ActaOphthalmolScand77：541-543,199927）須田生英子，福地健郎，原浩昭ほか：2種のゲル化剤添加チモロール点眼液の比較─第2報：眼圧日内変動について─．あたらしい眼科20：123-125,200328）栂野哲哉，福地健郎，須田生英子ほか：塩酸ブナゾシン点眼の眼圧日内変動に対する効果．あたらしい眼科21：957-959,200429）日本緑内障学会：緑内障診療ガイドライン第2版．日眼会誌110：777-814,200630）TamerC,OksuzH：Circadianintraocularpressurecon-trolwithdorzolamideversustimololmaleateadd-ontreat-mentsinprimaryopen-angleglaucomapatientsusinglatanoprost.OphthalmicRes39：24-31,2007445,Mosby,StLouis,19966）狩野廉，桑山泰明：正常眼圧緑内障の眼圧日内変動．日眼会誌107：375-379,20037）HasegawaK,IshidaK,SawadaAetal：Diurnalvariationofintraocularpressureinsuspectednormal-tensionglau-coma.JpnJOphthalmol50：449-454,20068）LiuJH,KripkeDF,TwaMD,HomanREetal：Twenty-four-hourpatternofintraocularpressureintheagingpopulation.InvestOphthalmolVisSci40：2912-2917,19999）ShapiroA,ZaubermanH：Diurnalchangesoftheintraoc-ularpressureofpatientswithangle-closureglaucoma.BrJOphthalmol63：225-227,197910）SihotaR,SaxenaR,GogoiMetal：Acomparisonofthecircadianrhythmofintraocularpressureinprimarychronicangleclosureglaucoma,primaryopenangleglau-comaandnormaleyes.IndianJOphthalmol53：243-247,200511）Altintas，O,YukselN,Karabas，VLetal：Diurnalintraocu-larpressurevariationinpseudoexfoliations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———————————————————————-Page10910-1810/08/\100/頁/JCLSえて，b2受容体も密に分布している．眼では，眼圧調節に関して，毛様体無色素上皮細胞にb2受容体が存在する．b1，b2受容体は，サイクリックAMP合成を介して作用を発揮する．b3受容体は，脂肪組織においてサイクリックAMPの経路を介して脂肪分解を起こす．また，消化管や気道平滑筋を拡張させる．さらに，一酸化窒素合成酵素の活性化を介してサイクリックGMPを増加させ，血管拡張をひき起こす．b遮断薬の一つであるカルテオロールはb3作動性に働くと報告されている7）．IIb遮断薬と眼圧下降b遮断薬が眼圧下降をひき起こすことは，40年以上前にPhillipsらによって発見された．プロトタイプのb遮断薬であるプロプラノロールを開放隅角緑内障患者に静脈内投与したところ，眼圧下降がみられた．プロプラノロールを点眼しても眼圧下降がみられたが，局所麻酔作用（膜安定化作用）のために一般に使用されることはなかった．その後，重篤な眼毒性がない初めての点眼薬としてチモロールが1978年に市販され，その後長期にわたり緑内障治療薬の第一選択薬として位置づけられてきた．しかし，b遮断薬による眼圧下降機序の全容はいまだに解明されていない．ヒトの眼圧は一般に二相性の日内変動を示し，日中高く夜間低い．その原因として，日中は交感神経の活動性が高いため房水産生が増加するが，はじめにb遮断薬は，アドレナリン作動性受容体であるb受容体の遮断効果を作用機序とする眼圧下降薬である．b受容体は眼のみでなく広く全身に分布し，さまざまな生理現象を司る．全身のb受容体は，b遮断薬の点眼によっても影響を受ける可能性がある．b遮断薬点眼による副作用については各薬剤の添付文書に詳細な記載があるが，長年多くの成書や総説で取り上げられてきた16）．これらに最近の知見を合わせて，b遮断薬の作用機序や点眼薬としての特徴および起こしうる副作用について薬理学的観点から概説する．Ib受容体：サブタイプとその分布G蛋白質共役型受容体スーパーファミリーのメンバーであるアドレナリン作動性受容体には，aサブファミリーとbサブファミリーがある．bサブファミリーは，少なくとも3つの受容体サブタイプ（b1，b2，b3）から構成される．それぞれのb受容体サブタイプの分布や密度は，臓器や組織によって大きく異なり，それぞれに特有な生理作用に関与する．b1受容体は，おもに心臓に分布し，その刺激によって心拍数の増加や収縮力の増大をひき起こす．b2受容体は，気管支，血管，子宮および腸管などさまざまな臓器の平滑筋細胞に分布し，その刺激によって気管支や血管の拡張をひき起こす．また，心臓では，固有筋にはb1受容体が多いが，ペースメーカーにはb1受容体に加（25）775＊TomomiHigashide：金沢大学附属病院眼科〔別刷請求先〕東出朋巳：〒920-8641金沢市宝町13-1金沢大学附属病院眼科特緑内障点眼薬選択のポイントあたらしい眼科25（6）：775782，2008b遮断薬─副作用の薬理Beta-AdrenergicBlockers：PharmacologicalAspectsofAdverseEfects東出朋巳＊———————————————————————-Page2776あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（26）水溶性点眼液を点眼した場合，薬剤の約80％は鼻涙管を通って鼻粘膜に達し，密に分布する毛細血管から吸収され全身へ至る．この場合，経口投与と異なり，静脈内注射と同様に肝臓での代謝を受けずに直接的に全身性に作用しうる．健康成人に2％カルテオロールを点眼した場合，15分後に血漿中濃度は最高値約1ng/mlに達する．この濃度は経口薬を内服した場合の100分の1以下であるが，全身的な副作用をひき起こす可能性がある．特に小児では，循環血液量が成人より小さいために，b遮断薬の血中濃度が成人よりかなり高くなり，無呼吸発作などの重篤な副作用を起こす可能性がある．そこで，低濃度の製剤の使用（0.25％チモロール，1％カルテオロールなど）や点眼後の涙点圧迫と閉瞼による全身への吸収抑制が望まれる．1分間以上の涙点圧迫と閉瞼が困難な場合には，瞼裂から溢れる余剰の点眼液を拭うことも有効である．また，ゲル化剤なども全身性の吸収を抑制するのに有効である．さらに，b遮断薬は動物やヒトへの経口投与あるいは点眼で母乳中に分泌されることが報告されている．0.5％チモロール点眼の場合には，母乳中の濃度は心臓に影響する濃度の1/8と報告されている．授乳中の母親にb遮断薬を処方する場合には，十分な注意が必要であり，各点眼薬の薬剤添付文書は授乳を避けることとしている．チモロールは，肝臓に存在する代謝酵素であるチトクロームP4502D6（CYP2D6）によって不活性な代謝物となり，腎から排泄される．したがって，重篤な肝・腎障害がある場合には，高い血中濃度が持続する可能性がある．また，CYP2D6遺伝子には遺伝子多型がある．CYP2D6酵素活性がとても低いか欠如しているヒトは夜間は交感神経の活動性が低下し房水産生も低下するためと考えられている．b遮断薬は交感神経の活動性亢進による房水産生を抑制すると考えられ，b遮断薬による眼圧下降が夜間よりも日中に大きいことはこれを裏づけている．房水を産生する毛様体無色素上皮細胞にはb2優位にb受容体が存在し，これを遮断すれば房水産生が抑制される．さらに，b2受容体は毛様体血管にも存在するので，これの遮断によってa受容体を介した血管収縮が起こり，限外濾過の減少によって眼圧が下降する可能性がある．しかし，b遮断薬による眼圧下降がb受容体の抑制のみによって説明できるかという点には異論がある．b刺激薬は，G蛋白を介してアデニールサイクラーゼを活性化し，サイクリックAMPを増加させ，房水産生を増加させる．しかし，サイクリックAMPを直接増加させる薬物を投与すると房水産生は減少する．さらに，眼以外でのb遮断作用が著明に弱い立体異性体（d-timolol）にチモロール（l-timolol）よりもやや弱いものの同様の眼圧下降作用がある8）ことは，b遮断薬による眼圧下降作用が受容体依存性であることに合致しない．b遮断薬による眼圧下降は，チモロールの場合には点眼後30分から1時間で現れ，2時間で最大となり，12時間から24時間後にベースラインに戻る．連続点眼によって効果が減弱することがあり，“short-termescape”と“long-termdrift”として知られる．前者は，点眼開始後数週間で起こり，b受容体数のアップレギュレーションによると考えられている．後者は，数カ月から数年後に起こり，数カ月の休薬（timololholiday）と交感神経刺激薬の投与によって回復するとされている．IIIb遮断薬：点眼剤の薬物動態（図1）b遮断薬には，メラニン親和性がある．前房内に移行したb遮断薬が虹彩のメラニンに結合すると，メラニンがb遮断薬の徐放剤として働く．このため，日本人など虹彩色素の多い人種では，同等の効果発現のために白人より高濃度の点眼液が必要であるとされている．また，b遮断薬の血中半減期が数時間であるにもかかわらず，完全にウオッシュアウトされるのに2週間以上かかるのは，この特徴が一因と考えられている．図1b遮断薬点眼剤の薬物動態b遮断薬点眼前房内移行涙道全身移行副作用鼻粘膜メラニン親和性（虹彩）眼圧下降（毛様体）代謝（肝酵素）排泄（腎）呼吸器・循環器など———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008777（27）心拍数減少などの全身性の副作用が軽減される可能性がある．しかし，ゲル化剤には点眼後の霧視（チモプトールRXE）や刺激感（リズモンRTG）を起こしやすい欠点がある．2.カルテオロール非選択的b遮断薬であり，水溶性である．b遮断薬の点眼薬のなかで点眼後の眼刺激症状が最も少ない．ISAをもつことが特徴である．これは，b刺激薬や内因性カテコールアミンの存在下ではb受容体遮断作用を示すが，これらが存在しない場合には逆にb1あるいはb2受容体を介して弱い刺激作用を示すものである．ISAをもつことは，カルテオロールの理論的な長所である．つまり，b受容体遮断による心拍数の減少，低血圧，気管支収縮，血管収縮あるいは脂質代謝異常を抑える可能性がある．たとえば，チモロールを健常人に点眼すると，HDL（高比重リポ蛋白）コレステロールが減少しトリグリセリドが増加するが，カルテオロール点眼ではその影響が少ない．カルテオロールによる血圧下降や心拍数減少は他のb遮断薬と同様であるが，Netlandらによるランダム化比較試験では，チモロール点眼よりもカルテオロール点眼のほうが高眼圧症や原発開放隅角緑内障患者に対する夜間の心拍数減少が有意に少なかった10）．さらに，カルテオロールが健常人や緑内障患者の視神経乳頭血流を増加させたという報告がある．プラセボ点眼側にも血流増加がみられたことから，これはISAの作用と考えアジア人には12％存在すると報告されている6）．これらのヒトにチモロールが投与された場合には，高い血中濃度が持続し全身性の副作用が強く出る可能性がある．一方，カルテオロールもCYP2D6によって代謝されるが，ウサギやサルに点眼した実験では，代謝物の8-ハイドロキシカルテオロールにも眼圧下降作用がある9）．カルテオロールにみられる内因性交感神経刺激作用（intrinsicsympathomimeticactivity：ISA）は，この代謝物によるという説がある．IVb遮断薬：各薬剤の薬理作用現在日本で市販されている点眼薬のなかでb遮断薬に属するものは以下の5つである（表1）．b受容体選択性やb受容体遮断以外の作用の有無に違いがある．眼圧下降作用の強さは，ベタキソロールは比較的弱く，それ以外はほぼ同等とされている．1.チモロール非選択的b遮断薬であり，比較的脂溶性が高い．脂溶性が高い薬剤は，点眼後に全身に吸収された場合に中枢神経系に作用しやすい．b遮断薬による中枢神経系の副作用報告の多くがチモロール点眼によることは，この特徴が一因と考えられる．ゲル化剤（チモプトールRXE：イオン反応性ゲル，リズモンRTG：熱反応性ゲル）は，1日1回点眼で水溶液の2回点眼と同等の眼圧下降効果があり，点眼コンプライアンスの点で有利である．さらに，ゲル化剤では全身への吸収が抑制されるため，表1現在日本で使用可能なb遮断薬点眼剤の特徴チモロールカルテオロールベタキソロールレボブノロールニプラジロールチモプトールなランなベトプテ日本ルンロルイジールーなb遮断作用（プロプラノロール＝1）610462b1選択性＋その他の作用ISA（＊）b3刺激L型カルシウムチャンネル拮抗作用（弱い）a1遮断（弱い）a1遮断一酸化窒素放出点眼回数2回1回（ゲル化剤）2回1回（ミケランRLA）2回1回2回（効果不十分の際）2回＊：内因性交感神経刺激作用（intrinsicsympathomimeticactivity：ISA）．———————————————————————-Page4778あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（28）ある．また，a1刺激薬フェニレフリンによるウサギの摘出毛様体筋の収縮を濃度依存的かつ競合的に抑制したことから，弱いa1受容体遮断作用を有するとされ，日本ではa1b遮断薬として位置づけられている．しかし，眼圧下降作用はおもにb受容体遮断を介する房水産生抑制によるとされている．5.ニプラジロール非選択的b遮断薬であり，a1受容体遮断作用を併せもつa1b遮断薬である．b遮断作用による房水産生抑制に加え，a1遮断作用によるぶどう膜強膜流量の増加および房水流出率の増加により眼圧を下降させる．さらに，ニトログリセリンと同様に分子内にNO2ラジカルをもち，一酸化窒素を遊離することによって，血管拡張を起こす．ニプラジロール点眼によって網膜や視神経乳頭などの眼血流量が増加することが報告されている7）．Vb遮断薬の副作用（表2）1.眼局所の副作用b遮断薬点眼による自覚症状として5％未満に眼刺激症状（しみる感じ，灼熱感，眼痛，異物感，不快感など）がみられる．ベトプティックRでは5％以上にみられたが，基剤を変更したベトプティックRSでは改善した．これらの自覚症状や局所の炎症所見の多くは防腐剤などの薬効成分以外の含有物によると考えられる．b遮断薬自体の影響としては，膜安定化作用（局所麻酔作用）による角膜知覚低下がある．これによって，表層角膜炎や涙液分泌減少が起こるが，その強さはベタキソロール＞チモロール＞カルテオロールの順である．また，チモロール点眼と鼻涙管閉塞との関連が従来から指摘されている11）．鼻粘膜の慢性刺激によると推測されているが，チモロール局所投与により鼻涙管径の縮小が起こる12）ことも関連している可能性がある．2.呼吸器系の副作用b刺激薬は，気道のb2受容体を刺激して気管支拡張を起こすので，気管支喘息の治療に使用される．一方，b遮断薬は点眼剤でも逆の作用によって喘息患者の呼吸機能を悪化させ，喘息発作の誘発・増悪を招く．喘息患られている．しかし，気管支喘息患者の呼吸機能に対する影響は，チモロールと有意差がなかった．また，カルテオロールはb3受容体に作用し，血管内皮由来の一酸化窒素を介して血管拡張をひき起こすと報告されている7）．ミケランRLA点眼液は，アルギン酸を含むことによって眼表面での滞留性が向上し，1日1回点眼で通常の点眼液の2回点眼と同等の効果を発揮する．この持続製剤は，通常の製剤に比べ房水中へのカルテオロールの移行量が増加することによって，作用持続時間が延長すると考えられている．低粘性であるためゲル化剤に比べて霧視が少ない利点がある．また，ゲル化剤と同様に血中への移行が抑制されるため，全身性副作用軽減に有利と考えられる．3.ベタキソロール唯一のb1選択的遮断薬である．房水産生に関与する毛様体のb受容体はb2優位であるが，高濃度ではb1選択性が低いためb2受容体にも作用し，房水産生を抑制すると考えられている．1日2回点眼であるが，眼圧下降効果はチモロールよりもやや弱い．ベトプティックR点眼液0.5％は眼刺激症状が強かったが，2002年に発売された0.5％懸濁液であるベトプティックRSでは改善した．比較的脂溶性が高く蛋白結合性が高いことから，血中濃度が他のb遮断薬よりも低い．このため，心拍数や血圧にほとんど影響を及ぼさないと考えられている．b1選択的であるため理論的に他のb遮断薬よりも呼吸器系への影響が少ない．実際，チモロール点眼からベタキソロール点眼への変更による呼吸機能の改善が報告されている．しかし，ベタキソロール点眼に起因する呼吸困難などの副作用の報告がある．一方，b遮断作用のほかにも，ベタキソロールはL型カルシウムチャンネルに作用してカルシウム拮抗作用を呈する．眼血流増加やモデル動物における網膜虚血による網膜神経節細胞死の抑制は，この作用によると考えられている．4.レボブノロール非選択的b遮断薬であり，代謝物のb遮断作用により長時間作用性を有することから，通常1日1回点眼で———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008779（29）たした．また，新たに気道閉塞を発症するリスクは，非選択的b遮断薬と差がないとする報告がある14）．したがって，すべてのb遮断薬において呼吸器系副作用には留意すべきである．3.心血管系の副作用心臓のb受容体を遮断すると，陰性変時・変力作用によって心拍数，心拍出力および血圧の低下が起こる．特に，運動時やカテコールアミン過剰の状態で起こる心拍数や心筋収縮力の増加を強く抑制する．たとえば，チモロールの点眼による安静時心拍数の減少は有意差なし平均11回/分であるのに対し，運動時のピークの心拍数減少は平均722回/分と報告され，運動時のほうが心拍数の抑制が強い6）．しかし，運動時の心肺能力については，健常人では心拍数当たりの酸素摂取量の増加によって心拍数の減少が代償されるために影響はないとの報告がある15）．徐脈は，洞結節リズムや房室結節を通る伝導速度の遅延によるが，通常自覚症状はない．徐脈による症状がみられる場合には，もともとペースメーカーの埋め込みが必要な刺激伝導系の異常を有していることが多い．したがって，自覚症状のある徐脈，房室ブロック（Ⅱ・Ⅲ度：心房から心室への伝導の途絶がみられるもの），洞停止や心室静止の延長および診断されていない意識消失発作には，b遮断薬は禁忌である．自覚症状がない場合でも，脈拍が55回/分未満の場合には循環器専門医に者の気道過敏性は一定ではないため，b遮断薬に対する反応は予測できない．気管支攣縮による死亡例も報告されており，気管支喘息患者へのb遮断薬の使用は禁忌である．一方，慢性閉塞性肺疾患（肺気腫および慢性気管支炎）でも，気道過敏性や気道分泌を抑制し気道抵抗を減少させるためにb刺激薬が処方される．したがって，これらの患者へのb遮断薬の使用も控えるべきである．慢性閉塞性肺疾患の最大の原因は喫煙であるので，息切れ，咳嗽，喀痰などの症状をもつ喫煙者ではこの疾患の可能性を考慮し，b遮断薬の使用の前に呼吸器専門医にコンサルトすべきである．一方，呼吸機能の正常な緑内障患者へのb遮断薬の長期使用が，呼吸機能の低下や気道過敏性の増加をひき起こすかについて，チモロール3年点眼によって1秒率が有意に低下し，約半数（6/11例）において気道過敏性が上昇したとする前向き試験がある13）．この報告では，1年のウオッシュアウト後も3/6例において気道過敏性が残存した．ISAのあるカルテオロールとb1選択的遮断薬であるベタキソロールは，理論的に他のb遮断薬よりも気管支平滑筋収縮作用が弱いと考えられるが，薬剤添付文書では気管支喘息や慢性閉塞性肺疾患に対して，カルテオロールは禁忌，ベタキソロールは慎重投与としている．ベタキソロールは気管支喘息患者の呼吸機能を悪化させなかったとする報告があるが，長期使用によって気管支喘息や慢性閉塞性肺疾患患者の5％に気道閉塞症状をき表2b遮断薬点眼剤によって起こりうるおもな副作用副作用副作用の・所副作用の眼局所眼下管剤な作用局所作用b遮断（鼻涙管径縮小）？呼吸器系喘息発作の誘発・増悪慢性閉塞性肺疾患の症状悪化b2遮断（気管支平滑筋収縮，気道過敏性上昇）循環器系徐脈心不全増悪（＊）b遮断（陰性変時作用）b1遮断（陰性変力作用）中枢神経系抑うつ（＊＊）b遮断（中枢性カテコールアミン・セロトニン受容体を抑制）脂質・糖代謝HDLコレステロール減少，トリグリセリド増加低血糖症状をマスク（インスリン依存性糖尿病）b2遮断（脂肪代謝酵素抑制）b遮断（代償性交感神経活動亢進の抑制）＊：急性心不全，慢性心不全の急性増悪・重症例のみ．＊＊：エビデンスなし．———————————————————————-Page6780あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（30）かった2）．したがって，重症ではない閉塞性動脈硬化症にはb遮断薬の点眼は処方可能と考えられる．4.中枢神経系の副作用点眼薬の中枢神経系への移行を考えた場合，チモロールなど脂溶性が高い薬剤は，点眼後に全身に吸収され中枢神経系に作用しやすいと考えられる．b遮断薬は中枢性にカテコールアミンやセロトニン受容体を抑制する．一方，抗うつ薬は受容体でのカテコールアミンやセロトニンの濃度を高める作用をもっている．したがって，b遮断薬は抑うつを促進する方向に働くと長年考えられてきた．また，b遮断薬点眼による疲労感，めまい，頭痛，幻覚，健忘，錯乱，不安，不眠などが報告されている．しかし，Patternらは，evidencebasedmedicineの立場から薬剤起因性の抑うつについて系統的レビューを行い，b遮断薬の使用と抑うつとを関連付ける研究は少数あるものの他の多くは否定的であり，明確なエビデンスはないとしている16）．したがって，抑うつの発症や増悪を恐れてb遮断薬の使用を避ける必要はないと考えられる．ただし，緑内障患者には高齢者が多く，うつ病の有病率も高齢者に高いこと，緑内障が慢性進行性の疾患であり失明を危惧する患者が多いことを考えると，因果関係が不明であっても抑うつ状態を合併している緑内障患者はまれではないと考えられる．さらに，b遮断薬によって起こりやすい易疲労感が抑うつと間違われる可能性がある．したがって，b遮断薬の処方の際には，精神状態のベースラインを把握し，処方後に変化がみられれば必要に応じて精神科医にコンサルトすることが望ましいと思われる．5.脂質・糖代謝への影響b遮断薬の内服は，脂肪組織や筋肉の毛細血管にあるリポプロテイン・リパーゼの活性を抑えることによってHDLコレステロールを減少させ，トリグリセリドを増加させる．また，レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼの活性を抑えることもHDLコレステロールの減少につながる可能性がある．この脂質の変化は非選択的b遮断薬で最も強いが，ISAをもつb遮断薬ではISAがリポプロテイン・リパーゼの活性を維持すコンサルトすべきである．ただし，有酸素運動の習慣によって徐脈である人やペースメーカーの埋め込み患者では，b遮断薬の処方が可能である．b遮断薬の処方の前に，安静時脈拍数の確認，運動習慣，めまいや失神の既往を確認すべきである．一方，心不全について，すべてのb遮断薬の点眼剤は薬剤添付文書においてコントロール不十分な心不全を禁忌としている．心不全状態では心筋収縮機能が低下しており，b受容体遮断によって，さらなる心機能の悪化や代償性の交感神経活動亢進の抑制によって症状が増悪すると長年考えられてきた．しかし，慢性心不全患者では心不全の重症度に比例して血漿ノルエピネフリン濃度が増加し，それが生命予後の指標になることやノルエピネフリンの阻害によって長期予後が改善する可能性が報告された．その後，欧米あるいは国内での多くの大規模臨床試験によって，b遮断薬が心不全患者の予後を改善することがエビデンスとして確立された．b遮断薬の有用性の機序として，b2受容体遮断によってレニン産生を抑制し，全身の血管抵抗を減少させることによって心ポンプ機能が改善することがあげられる．また，カテコールアミンによる心筋毒性を抑制することや心室性不整脈による突然死を減少させる効果もある．日本の慢性心不全治療ガイドライン（2005年改訂版，http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2005_matsuzaki_h.pdf）の冒頭でも，21世紀に入ってb遮断薬が心不全治療薬として承認され，慢性心不全患者の重要な治療薬の一つとなったことを取り上げている．ちなみに，本ガイドラインにおけるb遮断薬の禁忌は，気管支喘息，ケトアシドーシス，高度の徐脈，慢性閉塞性肺疾患および重症の閉塞性動脈硬化症（末梢動脈疾患）である．したがって，心不全の既往がある患者では自動的にb遮断薬の処方をあきらめずに，処方の可否について循環器専門医にコンサルトすべきである．また，閉塞性動脈硬化症（末梢動脈疾患）では間欠性跛行が特徴的症状であるが，b遮断薬は末梢血管拡張性のb2受容体を遮断することによって骨格筋への血流を阻害し，症状を悪化させると長年考えられてきた．しかし，ランダム化比較試験のメタアナリシスでは，b遮断薬の内服による有意な症状の悪化や血流減少はみられな———————————————————————-Page7あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008781（31）よって房室伝導障害，左室不全，低血圧を起こす恐れがある．ジギタリス製剤では，心刺激伝導障害（徐脈，房室ブロックなど）が現れる恐れがある．b遮断薬は肝薬物代謝酵素P-450（CYP2D6）によって代謝される．したがって，この酵素活性を阻害する薬剤を併用すると，血中濃度が上昇しb遮断作用（心拍数減少，徐脈）の増強が起こりうる．抗不整脈剤であるキニジン，抗うつ薬である選択的セロトニン再取り込み阻害剤，胃潰瘍治療薬であるヒスタミンH2受容体拮抗剤（シメチジンなど）はこの作用がある．また，機序は不明であるがチモロール点眼によって，エピネフリンの散瞳作用が助長されたとの報告がある．おわりにb遮断薬の点眼剤は，その薬理作用からさまざまな副作用を起こす可能性があり，プロスタグランジン関連薬などに比べて患者背景による使用制限を受けやすいことが強調される傾向がある．しかし，b遮断薬はすべての緑内障病型に対して有効であり，チモロールにはじまる約30年の歴史のなかで比較的安全に使用されてきた．b遮断薬のもつ眼圧下降以外の薬理作用を理解し，禁忌となりうる患者背景の有無や処方後の全身状態の変化を確認し，b遮断薬の点眼剤を有効に活用することが望まれる．文献1）RafuseP：Adrenergicantagonists.Glaucoma.ScienceandPractice（edbyMorrisonJC,PollackIP）,p374-382,Thie-mePublishers,NewYork,20032）LamaPJ：Systemicadverseeectsofbeta-adrenergicblockers：anevidence-basedassessment.AmJOphthal-mol134：749-760,20023）HanJA,FrishmanWH,WuSunSetal：Cardiovascularandrespiratoryconsiderationswithpharmacotherapyofglaucomaandocularhypertension.CardiolRev16：95-108,20084）Detry-MorelM：Sideeectsofglaucomamedications.BullSocBelgeOphtalmol299：27-40,20065）HennessS,SwainstonHarrisonT,KeatingGM：Ocularcarteolol：areviewofitsuseinthemanagementofglau-comaandocularhypertension.DrugsAging24：509-528,20076）NieminenT,LehtimakiT,MaenpaaJetal：Ophthalmicるため無視しうる．b1選択的遮断薬はその中間である．しかし，長期（1年）の経過をみた研究では，b遮断薬の脂質に対する副作用は時間とともに減少するとしている．一方，b遮断薬の点眼による影響をみた研究のなかでは，Freedmanらはランダム化クロスオーバー試験によって0.5％チモロールと1％カルテオロールのそれぞれ8週間点眼の影響を比較し，HDLコレステロールの減少はチモロールの8％に対してISAのあるカルテオロールは3.3％と低かったと報告している17）．高脂血症は冠動脈疾患などの危険因子ではあるものの，b遮断薬によって起こりうる脂質の変化は，スタチンなどの有効な治療薬の存在を考慮すれば重篤なものではなく，b遮断薬点眼を控える必要はないと思われる．一方，糖尿病に関しては，状況によってb遮断薬点眼は薬剤添付文書上慎重投与とされている．その一つは特にインスリン依存性糖尿病における低血糖状態であり，これに対する防衛反応として副腎からエピネフリン放出が起こり，交感神経の活動性が亢進し肝臓での糖新生が起こる．同時に交感神経の活動性を反映して頻脈，動悸などの症状が起こるが，b遮断薬はこれらを抑えるため低血糖症状がわかりにくくなるので慎重投与とされている．また，糖尿病性ケトアシドーシスおよび代謝性アシドーシスのある患者では，b遮断薬はアシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強するおそれがあるとされている．6.他の薬剤との相互作用b遮断薬と相加作用をもつ薬剤あるいはb遮断薬の代謝を抑制する薬剤は副作用が増強される可能性があり要注意である．したがって，点眼処方の前に既往歴のみならず，現在使用している薬剤についても確認することが必要である．相加作用をもつ薬剤の例として，経口のb遮断薬はb遮断薬点眼と併用すると，徐脈性の不整脈，失神，低血圧，心不全，運動耐性の低下を起こしうる．高血圧治療薬であるレセルピンは，カテコールアミンの枯渇を起こす薬剤であり，b遮断薬点眼との併用によって交感神経系を過剰に抑制し，過度の低血圧を起こすことがある．また，カルシウム拮抗薬を併用すると，相互作用増強に———————————————————————-Page8782あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008nistonwidthofnasolacrimaldrainagesystemlumen.JOculPharmacolTher23：467-475,200713）GandolSA,ChettaA,CiminoLetal：Bronchialreactivi-tyinhealthyindividualsundergoinglong-termtopicaltreatmentwithbeta-blockers.ArchOphthalmol123：35-38,200514）KirwanJF,NightingaleJA,BunceCetal：DoselectivetopicalbetaantagonistsforglaucomahaverespiratorysideeectsBrJOphthalmol88：196-198,200415）DicksteinK,HapnesR,AarslandTetal：Comparisonoftopicaltimololvsbetaxololoncardiopulmonaryexerciseperformanceinhealthyvolunteers.ActaOphthalmol（Copenh）66：463-466,198816）PattenSB,BarbuiC：Drug-induceddepression：asys-tematicreviewtoinformclinicalpractice.PsychotherPsy-chosom73：207-215,200417）FreedmanSF,FreedmanNJ,ShieldsMBetal：Eectsofocularcarteololandtimololonplasmahigh-densitylipo-proteincholesterollevel.AmJOphthalmol116：600-611,1993timolol：plasmaconcentrationandsystemiccardiopulmo-naryeects.ScandJClinLabInvest67：237-245,20077）TodaN：Vasodilatingbeta-adrenoceptorblockersascar-diovasculartherapeutics.PharmacolTher100：215-234,20038）杉山和久，河合憲司，北澤克明：d-チモロール点眼液の正常人眼眼圧などに及ぼす影響について．日眼会誌90：866-870,19869）SugiyamaK,EnyaT,KitazawaY：Ocularhypotensiveeectof8-hydroxycarteolol,ametaboliteofcarteolol.IntOphthalmol13：85-89,198910）NetlandPA,WeissHS,StewartWCetal：Cardiovasculareectsoftopicalcarteololhydrochlorideandtimololmaleateinpatientswithocularhypertensionandprimaryopen-angleglaucoma.NightStudyGroup.AmJOphthal-mol123：465-477,199711）SeiderN,MillerB,BeiranI：Topicalglaucomatherapyasariskfactorfornasolacrimalductobstruction.AmJOph-thalmol145：120-123,200812）NariokaJ,OhashiY：Eectsofbeta-adrenergicantago-（32）

———————————————————————-Page10910-1810/08/\100/頁/JCLS詳細が明らかになるにつれ，実際の薬理作用はそれほど単純ではないことが判明した．クローニングされた遺伝子によりa1，a2受容体ともに，さらに少なくとも3つのサブタイプに細分された．すなわち，a1a,a1b,a1dおよびa2a,a2b,a2cであり，その遺伝子産物である受容体蛋白は，それぞれa1A,a1B,a1Dおよびa2A,a2B,a2Cと表記される．基本的にはb受容体に似た構造をしており，アミノ酸数466～572個から成る，7回膜貫通型GTP結合蛋白質共役型受容体である1～4）．眼内における発現は，動物種によって異なり，一概にはいえない．a1受容体に関していえば，RT-PCR（real-timepolymerasechainreaction）,insituhybridization,bindingassayのいずれでも，おもにa1Aサブタイプが虹彩，毛様体，脈絡膜，網膜に発現しているとされる4,5）．割合は低いが，同様の部位にa1Bも発現している5）．a2受容体は，少なくともブタにおいては，脈絡膜，虹彩，毛様体にはa2Aのみが発現し，網膜にはa2Aとa2Cが発現しているとされる6）．II受容体以降の細胞内情報伝達経路受容体以降の細胞内情報伝達経路も完全には解明されたわけではないが，a1とa2受容体では，その様式はまったく異なる．すなわち，a1A,とa1D（a1Bは不明）はカルシウム（Ca2＋）をセカンド・メッセンジャーにするのに対して，a2A,a2B,a2Cは，いずれもアデニル酸シはじめに交感神経の星状神経節後線維（以後，節後線維）から分泌される神経伝達物質ノルエピネフリンと，その受容体に対する薬理学的介入は，比較的古くから眼圧下降効果のある緑内障治療として，臨床の場に導入されてきた．エピネフリン製剤とb遮断薬である．しかし，その後，もう一つの節後線維の受容体サブタイプであるa受容体の研究が進み，この作用を調節することによっても眼圧下降を得られることがわかってきた．本稿では，まずa受容体の種類，眼内分布，受容体以降の細胞内情報伝達経路について復習し，その後現在上市されている主要薬剤について概説したい．Ia受容体の種類と眼内分布交感神経a受容体は大きく，a1とa2受容体に分類される．もともとa1受容体は効果器側，すなわちシナプス後（post-synaptic）に，a2受容体は交感神経終末側，すなわちシナプス前（pre-synaptic）に局在すると思われていた．そして，a1受容体はカテコラミン（エピネフリン，ノルエピネフリン，ドパミン）の生理作用（血管収縮，気管支拡張など）を促し，a2受容体は神経終末からのノルエピネフリンの放出を抑える，ネガティブ・フィードバックの作用をもつと，単純に区分されてきた．しかし，その後の研究で前者はシナプス前にも，後者はシナプス後にも存在し，また細胞内の情報伝達経路の（21）771＊MakotoNakamura：神戸大学大学院医学系研究科外科系眼科学〔別刷請求先〕中村誠：〒650-0017神戸市中央区楠町7-5-1神戸大学大学院医学系研究科外科系眼科学集緑内障点眼薬選択のイントあたらしい眼科25（6）：771～774，2008a受容体作動薬─a1遮断薬とa2刺激薬Alpha1-AntagonistandAlpha2-Agonist中村誠＊———————————————————————-Page2772あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（22）素上皮でこの作用が高まると，房水産生が促進されるが，その機序についてはまだよくわかっていないのが実情である．一方，Giのiはこの経路を抑制する，すなわちinhibi-torである．3種類のa2受容体に共役するG蛋白はGiである．その意味で，a2受容体とb受容体は，効果器側において拮抗的に作用している．よってa2受容体を刺激すると房水産生が抑えられることになる（図1）．これに対して，a1受容体に共役しているG蛋白はGqないしGq/11で，これはホスホリパーゼCという酵素活性を高め，ホスファチジルイノシトール二リン酸を分解して，イノシトール三リン酸（IP3）とジアシルグリセロールとする．IP3が小胞体IP3受容体に結合し，Ca2＋の細胞質内流入を高め，このため毛様体筋の収縮が生じて，ぶどう膜強膜流出路を減少させる（図2）．したがって，この経路を阻害すればぶどう膜強膜流出が亢進して，眼圧が下降すると考えられている．これに対して，代表的な眼圧下降薬剤ラタノプロストは，毛様体のFP受容体刺激により，マトリックスメタロプロテイナーゼによる細胞外マトリックスの分解を促すことによりぶどう膜強膜流出を亢進させるといわれている．したがって，理論上，作用機序が異なるため，a1受容体阻害薬とラタノプロストは相加効果があると考えられている．IIIa1受容体阻害薬a受容体阻害薬には，大きく分けて非選択的阻害薬，a1受容体選択的阻害薬，およびa1Aサブタイプ選択的阻害薬が存在する．代表的薬剤として，それぞれ，フェントラミン，プラゾシン，タムスロシンがあげられる3）（図3）．非選択的阻害薬では，眼瞼下垂，縮瞳，血圧低下を伴うため，緑内障治療薬にはならなかった．一方，プラゾシンは，眼圧下降作用を有することが知られていたが，ヒトではタキフィラキシーのため，効果が不安定であった．これは，短時間の反復作用で感度が下がり，ついには無効となる状態である．このため，海外では，a1受容体阻害薬の緑内障治療薬としての臨床応用は見合わされていた3）．クラーゼと環状AMP（cAMP）を抑制することを基本様式とする1,2）．Iの項で述べたように，a受容体は，GTP結合蛋白質（＝G蛋白）共役型受容体である．要するにG蛋白質を介して下流の標的を動かすのであるが，共役するG蛋白質が異なる．G蛋白質は，下流標的物質の発見の歴史から，Gs,Gi,およびその他に分けられる．Gsは下流のアデニル酸シクラーゼという酵素活性を高め，その結果，多機能生理活性を有する代表的なセカンド・メッセンジャーであるcAMP産生を増加させる．つまり下流のカスケードを促進するという意味で，stimulatorのsがついている．このGs蛋白と共役するのはb受容体である．毛様体色図1a2受容体の細胞内情報伝達経路のシェーマGiアデニル酸シクラーゼcAMPAキナーゼ房水産生抑制ノルエピネフリン放出抑制毛様体色素上皮細胞（シナプス後受容体）節後交感神経終末（シナプス前受容体）a2受容体図2a1受容体の細胞内情報伝達経路のシェーマPLC：ホスホリパーゼC，PIP2：ホスファチジルイノシトール二リン酸，IP3：イノシトール三リン酸，DAG：ジアシルグリセロール．Gq/11PLCPIP2IP3+DAGCa2+Cキナーゼ毛様体筋収縮ぶどう膜強膜流出抑制？a1受容体———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008773（23）し，末梢血管を拡張させ，眼圧を下降させるとされる．動物では，上強膜静脈圧，流出抵抗，房水産生のすべての要素を下げることが知られている．しかしながら，このように脂溶性で中枢性にも作用するため，眼圧下降以外の中枢性副作用を生じるため，臨床応用には至らなかった．現在上市されているアプラクロニジンとブリモニジンは，このクロニジンの誘導体である．アプラクロニジン（アイオピジンR）は，ベンゼン環のC4位置にアミド基が付加されたイミダゾリン誘導体で，p-アミノ-クロニジンともよばれる3）（図4）．このアミド基のために，生理的pHで高度にイオン化されている．そのため，血液脳関門も通過しにくく，中枢性の副作用も少ない．ただし，角膜透過性や毛様体での生理活性も低い．房水流出抵抗は変えずに，房水産生を抑えて眼圧を下降させる．a2受容体への作用とは別に，イミダゾリン受容体I1とI2を介している可能性も推察されており，ぶどう膜強膜流出路の増強作用もあるのではないかという向きもある．ただし，長期連用でアレルギー性の角結膜炎，ドライマウスとドライノーズが生じたり，血管収縮作用により，動脈抵抗が上がる可能性があるため，わが国では，前眼部のレーザー治療に伴う一過性の眼圧スパイク上昇を抑制する目的でのみ使用されている11）．1％，0.1mlの容器．レーザー施行1時間前と実施直後に点眼する．軽度の眼瞼後退，散瞳，結膜蒼白化の合併症を認めることがある．ブリモニジンは，欧米ではすでに緑内障治療薬として使用されている．クロニジンに似て脂溶性で，角膜の透プラゾシンの誘導体ブナゾシン（デタントールR）は，高濃度では上記の副作用が出現するものの，0.01％では生じず，またプラゾシンにみられるタキフィラキシーも起こらなかった．1日2回の投与で，0.5％チモロールにやや劣る程度の眼圧下降効果を示す．房水産生，経Schlemm管房水流出量，上強膜静脈圧に変化を与えず，先に述べたようにぶどう膜強膜流出路からの房水流出を促進する4,7）．また，上述のように，網膜ではa1A受容体が発現し，エンドセリンによる血管収縮を抑制する効果も実験的に報告されている8）．最近，前立腺肥大の治療薬であるa1A受容体選択的阻害薬（タムスロシンなど）の使用患者において，白内障手術中の虹彩緊張低下症候群（intraoperativeoppyirissyndrome）が話題となった9）．これは，水流による虹彩のうねり，虹彩の脱出・嵌頓，進行性の縮瞳を三徴とする虹彩異常であり，白内障手術全症例の1～2％にみられると報告されている9,10）．ブナゾシンの局所点眼でもその発生が懸念されたが，Oshikaらの報告10）によれば，そのような事例はみられなかった．したがって，これまでの抗緑内障点眼薬のいずれとも作用機序が異なり，副作用が少ないことから，第二選択ないし第三選択薬として，使いやすい薬剤である．IVa2受容体作動薬代表的なa2受容体作動薬はクロニジンである1,2）（図4）．クロニジンは脂溶性で，血液脳関門を容易に通過し，脳幹の血管運動中枢におけるシナプス前a2受容体を刺激する．これにより，中枢性交感神経活動を抑制図3a1受容体阻害薬の構造式NNNCH3OCH3ONH2NO・HClCO塩酸プラゾシン・HClNNNCH3OCH3ONH2NOCH3塩酸ブナゾシン図4a2受容体作動薬の構造式NClHNNHNClHNNHClH2NクロニジンアプラクロニジンNHNNHNNBrブリモニジン———————————————————————-Page4774あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（24）4）小林博：a1遮断薬（a受容体拮抗薬）．増田寛次郎，小口芳久，田野保雄編集主幹，先端医療シリーズ23・眼科．眼科の最新医療，p209-216，先端医療技術研究所，20035）Wikberg-MatssonA,UhlenS,WikbergJE：Characteriza-tionofalpha（1）-adrenoceptorsubtypesintheeye.ExpEyeRes70：51-60,20006）Wikberg-MatssonA,WikbergJE,UhlenS：Characteriza-tionofalpha2-adrenoceptorsubtypesintheporcineeye：identicationofalpha2A-adrenoceptorsinthechor-oid,ciliarybodyandiris,andalpha2A-andalpha2C-adrenoceptorsintheretina.ExpEyeRes63：57-66,19967）徳岡覚：交感神経遮断薬．眼科プラクティス11，緑内障診療の進めかた（根木昭編），p257-261，文光堂，20068）IchikawaM,OkadaY,AsaiYetal：Eectsoftopicallyinstilledbunazosin,analpha1-adrenoceptorantagonist,onconstrictionsinducedbyphenylephrineandET-1inrab-bitretinalarteries.InvestOphthalmolVisSci45：4041-4048,20049）ChangDF,CampbellJR：Intraoperativeoppyirissyn-dromeassociatedwithtamsulosin.JCataractRefractSurg31：664-673,200510）OshikaT,OhashiY,InamuraMetal：Incidenceofintra-operativeoppyirissyndromeinpatientsoneithersys-temicortopicala1-adrenoceptorantagonist.AmJOph-thalmol143：150-151,200711）木村泰朗：交感神経系刺激薬．眼科プラクティス11，緑内障診療の進めかた（根木昭編），p265-267，文光堂，200612）BaptisteDC,HartweickAT,JollimoreCAetal：Compari-sonoftheneuroprotectiveeectsofadrenoceptordrugsinretinalcellcultureandintactretina.InvestOphthalmolVisSci43：2666-2676,200213）KimHS,ChangYI,KimJHetal：Alterationofretinalintrinsicsurvivalsignalandeectofalpha2-adrenergicreceptoragonistintheretinaofthechronicocularhyper-tensionrat.VisNeurosci24：127-139,2007過性がよい．1日2回点眼で，流出抵抗を変えずに，房水産生を抑えることで眼圧を下降させる．ただし，このように脂溶性のため，中枢性副作用として，疲労，眠気，低血圧が生じる可能性がある．0.2％ブリモニジン（アルファガンR）と，0.15％ブリモニジンを用いて，防腐剤を塩化ベンザルコニウムから亜塩素酸ナトリウムに変えたブリモニジン・ピュライト（アルファガンPR）がアラガン社より販売されている．わが国ではまだ未承認であるが，現在千寿製薬が第三相治験を行っている．これまで述べてきたように，ブリモニジンは脂溶性で血液脳関門を通過する一方，網膜でa2Aとa2C受容体が発現している．ブリモニジンは，虚血再灌流，グルタミン酸硝子体注入，ならびに眼圧上昇動物モデルにおいて，局所点眼で，網膜神経節細胞死を抑制することが知られている12,13）．新しい眼圧下降機序を有することに加えて，このような神経保護効果をもつ薬剤として，ブリモニジンのわが国での承認が待たれるところである．文献1）MittagTW：Adrenergicanddopaminergicdrugsinglau-coma.RitchR,ShieldsBM,KrupinT（ed）,TheGlauco-mas.2nded,Vol.III,p1409-1424,Mosby,StLouis,19962）WhikehartDR：OcularNeurochemistry.InBiochemistryoftheEye.2nded,p231-248,Butterworth-Heinmann,Birmingham,20033）GieserSC,JuzychM,RobinALetal：Clinicalpharmacol-ogyofadrenergicdrugs.RitchR,ShieldsBM,KrupinT（ed）,TheGlaucomas.2nded,Vol.III,p1425-1448,Mosby,StLouis,1996

———————————————————————-Page10910-1810/08/\100/頁/JCLS2002年にブリンゾラミド（エイゾプトR）が発売となり，両者はプロスタグランジン関連薬（以下，PG関連薬），b遮断薬とともに，現在の緑内障点眼薬のゴールデン・スタンダードの三角形を成している．さらに今後，b遮断薬とCAIの合剤であるコソプトRが導入されることにより，より多くの緑内障患者にCAIが単剤または合剤の形で使用されることになると予想される．本稿では，CAIの薬理作用と代謝，現在発売されている2剤のCAI点眼薬の眼圧下降効果や使用感などの違い，経口CAIとの切り替え・併用による眼圧下降効果，さらにPG製剤と併用した場合の2番手薬としての位置づけなどについて小括する．はじめに経口の炭酸脱水酵素阻害薬（以下，CAI）であるアセタゾラミド（ダイアモックスR）が眼圧下降薬として臨床応用されたのは1954年のBeckerの報告1）以来であり，半世紀以上の長きにわたって緑内障薬物治療の一端を担ってきた．当時の他の緑内障点眼薬を上回る強力な眼圧下降作用を有する一方で，代謝性アシドーシス，低カリウム血症，手足のしびれ感，全身倦怠感，尿路結石，消化器症状，体重減少，血球系機能障害などさまざまな全身的副作用がみられるため（表1），アセタゾラミド内服は，使用できる症例が限られる，長期投与には向かない，などの問題点があった．このような理由から開発が待ち望まれていた点眼使用可能なCAIとして，1999年にまずドルゾラミド（トルソプトR）が，ついで（15）765＊JunUeda：新潟大学大学院医歯学総合研究科視覚病態学分野〔別刷請求先〕上田潤：〒951-8510新潟市旭町通一番町754新潟大学大学院医歯学総合研究科視覚病態学分野特緑内障点眼薬─選択のイントあたらしい眼科25（6）：765770，2008炭酸脱水酵素阻害薬─2剤の位置づけCarbonicAnhydraseInhibitor─ThePlaceofTwoDrugsinMedicalTherapy上田潤＊表1内服炭酸脱水酵素阻害薬の全身的副作用眼ののしびのしびドースリ酸作下重全身めいけい障害全全機下障害機障害表薬のによりに用し———————————————————————-Page2766あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（16）CA-II，CA-IVに対して同等の阻害作用をもつが，ブリンゾラミドはCA-Iに対しても強い阻害作用を有している．毛様体での房水産生にはおもにCA-IIが関与しているので，両点眼薬による房水産生阻害には差がなく，臨床的にも眼圧下降には差がないとする報告が多I作用機序炭酸脱水酵素（CA）は，二酸化炭素と水から水素イオンと炭酸イオンを作る酵素であり，毛様体無色素上皮にはその14種類あるアイソザイムの一つであるCA-IIが存在している．アセタゾラミド，ドルゾラミド，ブリンゾラミドは，いずれもCA-IIに高い選択性をもつCAIである（図1）．当初CAIの点眼薬を開発する目的で，アセタゾラミドを点眼や結膜下注射で投与する実験が行われたが，水溶性で角膜透過性が低いために眼圧下降は得られなかった．また，CAは非常に活性の高い酵素であるために，房水産生抑制の作用を得るためにはきわめて強力に酵素活性を抑制する必要があった．脂溶性が高く若干の水溶性も備えているスルホンアミド系薬剤で，有望なものが見つかったのは1987年のことである．米国メルク社の開発によりthienothiopyran-2-sulfon-amide系の薬剤から，酵素阻害作用が強く，眼刺激症状が少ないドルゾラミドが選択された．その後アルコン社により，ドルゾラミドとほぼ同じ骨格をもつブリンゾラミドが開発された（図1）．Friedenwaldは，毛様体無色素上皮ではNa＋-K＋ATPaseによってナトリウムイオンが後房側に分泌され，生じた浸透圧勾配によって水が後房側に輸送されることによって房水産生が行われているとする，酸化還元説を提唱した2）．CAはナトリウムイオンの逆イオンである炭酸イオンを供給することで房水産生の調節に関与しており，CAの阻害薬であるCAIは炭酸イオンの生成を抑制することでナトリウムイオンの能動輸送機構を抑制し，その結果房水産生を低下させる（図2）と考えられている．ドルゾラミドとブリンゾラミドの両者は表2内服炭酸脱水酵素阻害薬の禁忌および慎重投与禁忌スルンミド薬剤にるののし機障害全のドースのに副機全ルンスミゾール投与慎重投与重重障害機障害重タリススロイドは副ルモン投与塩療法時図13種類の炭酸脱水酵素阻害薬の構造式CH3CONHHHSO2NH2SO2NH2SO2NH2アセタゾラミドドルゾラミドブリンゾラミドNHCH2CH3HNHCH2CH3CH3SSSSOOSSSSOOCH3O（CH2）2NNNNNNSS炭酸脱水酵素阻害薬毛様体無色素上皮後房CO2CO2＋H2OCACl－Cl－HCO3－HCO3－H＋H＋Na＋Na＋Na＋K＋K＋K＋H2OH2OH2OH2OH2OTightjunctionATPATP×＋図2炭酸脱水酵素阻害薬の作用機序（文献18より）———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008767（17）用に加えて，基剤に対する溶解度の問題があり，ドルゾラミドの至適pHとして5.55.9の酸性度が必要であった．そのため，どうしても点眼時の刺激感（しみる感じ）が避けられなかった．一方，ブリンゾラミドは後発の点眼薬であり，しみる感じを抑え，しかも1日2回で点眼コンプライアンスの向上を期待できるCAIとして登場した．刺激感を軽減するために，ブリンゾラミドは剤形を懸濁液に変えて，生理的pH（約7.5）で製剤化することに成功した．こうすることで，pHの低さによる刺激感は改善されたものの，粒子が点眼後に涙液中で徐々に溶解する徐放剤であるため，点眼してから数分のあいだ視界が曇るという新たな使用感の欠点を生じた．この点について，小林ら3）は60名の原発開放隅角緑内障（POAG）患者を対象とする2剤の切り替え試験における使用感の比較で，軽度以上の刺激感を訴えた患者数はドルゾラミドでは21名（53％）であったが，ブリンゾラミドに変更して7名（18％）に有意に減少したと報告した．点眼後の霧視については，ブリンゾラミドに変更した後，全員が霧視あるいは「白っぽく見えた」と回答し，その程度は重度18名（45％），中等度16名（40％），軽度6名（15％）であったが，2日1週で慣れてしまい「点眼する上で問題点にはならない」と回答したと報告している．また添田ら4）は健常者24名を対象に2剤を点眼した後の自覚的な刺激感と霧視を5段階のスコアで評価した．点眼直後に刺激感があったのは，ドルゾラミドが22名（92％），ブリンゾラミドが9名（38％）であり，刺激の程度のスコアでも前者が有意に高かった．逆に，点眼直後の霧視について気になったのは前者が9名（38％），後者が15名（63％）であり，霧視の程度のスコアでも有意差はみられなかったものの後者が高い．詳細については後述する．CAIはさまざまな副作用（表1）を有し，使用に際しては禁忌・慎重投与（表2）を常に念頭におく必要のある薬剤であり，代謝過程を理解しておくことは重要である．経口投与されたアセタゾラミドは腸管で吸収され，1時間後に血中濃度は最高となる．血液中ではCAIは赤血球および血漿中に存在し，血漿中のアセタゾラミドは分解修飾されないまま腎から排出される．一方，点眼薬のドルゾラミド，ブリンゾラミドはおもに角膜から吸収され，ウサギを用いた動物実験のデータでは，両者の角膜の半減期はそれぞれ2時間と35時間である．頻回点眼によって，眼内では特に，虹彩，毛様体，網膜，脈絡膜に蓄積がみられる．眼局所から血液中にも吸収されるが，血液中ではただちに赤血球に取り込まれるため，血漿中にはほとんど存在せず無視できる．点眼後血漿濃度が低いことにより全身的な副作用が少ないことは，12年の長期点眼で血液のアシドーシスや電解質異常がないことからも裏付けられている．ドルゾラミドは赤血球のCA全体の活性を42％まで減少させ，ブリンゾラミドは約30％まで減少させるが，全身的な副作用（表3）はまれで，最終的には数カ月かけて腎から排出される．II2剤の違いわが国では，CAI点眼液として1999年5月に0.5％および1％ドルゾラミド（トルソプトR）が，2002年12月に1％ブリンゾラミド（エイゾプトR）が発売されており，前者は無色透明な水溶液で1日3回点眼，後者は水性懸濁液で1日2回点眼の使用方法となっている．CAIの点眼化にあたっては，角膜透過性や強力な酵素阻害作表3点眼炭酸脱水酵素阻害薬の副作用塩酸ドルゾラミド点眼の副作用眼局所副作用眼刺激症状（点眼時しみる），流涙，結膜充血，点眼直後のかすみ，羞明，痒感，アレルギー性結膜炎，白色結膜下沈着物，眼瞼への付着全身副作用点眼後のにがみ，頭痛，悪心ブリンゾラミド点眼の副作用眼局所副作用霧視，不快感（点眼時べたつき感），結膜充血，角膜炎，眼痛，異物感，眼瞼炎，乾燥感角膜炎，アレルギー性結膜炎，複視，眼瞼への付着，眼瞼辺縁痂皮，流涙全身副作用点眼後のにがみ（味覚倒錯），口内乾燥，嘔気，下痢，頭痛，鼻炎，胸部痛，呼吸困難，めまい（主に添付文書より引用）———————————————————————-Page4768あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（18）が変化する可能性も考慮する必要があると考察し，相互切り替え試験の検討結果としては両者の眼圧下降効果には差がないと報告した．さらに，Michaudら10）は，チモロールを前投与されている，多施設241眼のPOAG，高眼圧症を2群に振り分け，2％ドルゾラミド1日2回点眼と，1％ブリンゾラミド1日2回点眼とでb遮断薬との併用効果を比較したが，眼圧下降に関して両群に有意差はみられなかった．2剤の眼圧下降作用に差がないことは，薬理作用として両者のCA-II阻害作用に差がないことと矛盾していない．III内服との違いアセタゾラミドの内服は，点眼での眼圧コントロールが困難な症例で，手術までの期間緊急回避的に用いるというような場合が多いが，確かに強力な降圧作用を有している．ダイアモックスR500mg内服後，前房内濃度は1.5時間から有意に上昇し，6時間後にピーク値41±7％まで達する．緑内障・高眼圧症に対する眼圧下降効果も内服後26時間で最高となり，約3040％の眼圧下降率を示し，これは点眼CAIの眼圧下降率である約20％を上回る．Mausら11）は，フルオロフォトメトリー法で房水流量測定を行い，内服CAIの房水産生抑制作用が30％に対して，点眼CAIでは17％であり，有意に内服CAIの眼圧下降作用のほうが強力である可能性を示している．わが国における臨床試験では，北澤ら12）による内服CAIからドルゾラミド点眼への切り替え試験があり，それによるとドルゾラミド点眼で内服CAIと同等あるいはそれ以上の眼圧下降効果があることが示された．内服CAIも点眼CAIも作用点が同じであるため，両者の併用による相加作用は望めない．Rosenbergら13）は，ドルゾラミド点眼後にアセタゾラミド250mg内服によってさらに眼圧下降が得られるか，逆に内服前投与後に点眼を併用した場合はどうか，眼圧と房水産生量の測定で評価したが，いずれの場合も相加効果はみられなかったと報告した．ただし，内服CAIの眼圧下降効果は，それ自体点眼CAIを上回っており，内服量を増やせば用量依存的に降圧効果も増すので，どうしても眼圧を下げたいケースでは，今後も依然として内服CAIのかった．これらの刺激感や霧視は時間とともに軽減し，5分後ではすべて消失した．長谷川ら5）も，同じく2剤の切り替え試験における使用感や点眼コンプライアンスに関する問診結果について報告している．それによると，ドルゾラミドでは，さし心地がよいという症例が25名中10名（40％）を占めていたのに対し，ブリンゾラミドではさし心地が悪いという症例が7名（28％）に上った．ドルゾラミドでは，18名（72％）で自覚症状がなく，7名（28％）に，べとつき感，白い付着物，刺激感などの自覚症状を訴えた．一方，ブリンゾラミドへの点眼の変更に対して抵抗のなかったものはわずか2名のみで，23名（92％）の症例で自覚症状があった．内容としては，べとつき感（64％），白い付着物（28％），一過性の霧視（40％），充血（8％），味覚倒錯（苦み）（4％）であった．逆に，点眼コンプライアンスに関しては，ドルゾラミドでは「70％以上点眼した」と「50％以上点眼した」を合わせて8名（32％）がコンプライアンス不良，「指示通り点眼した」と答えたのが17名（68％）であったのに対し，ブリンゾラミドでは25名全例（100％）が「指示通り点眼した」と答えており，昼間の点眼が必要ない分，点眼コンプライアンスの向上が期待できるという結果となった．では，2剤の眼圧下降効果についてはどうだろうか．わが国では1％ドルゾラミド1日3回点眼と，1％ブリンゾラミド1日2回点眼の切り替え試験による眼圧下降効果に関して幾つか報告されており，両者に有意な差はないとするものが多い．海外のデータでは，2％ドルゾラミド1日3回点眼と1％ブリンゾラミド1日2回点眼との比較で同等の眼圧下降効果とされており6），わが国では2％と1％のドルゾラミド1日3回点眼の効果が同等と報告されている7）ので，1％ドルゾラミドと1％ブリンゾラミドでは同等の効果と予想される．長谷川ら5）や秦ら8）の報告では，ドルゾラミドからブリンゾラミドに切り替えた後，さらなる眼圧下降がみられているが，今井ら9）は一旦ブリンゾラミドにswitchし眼圧が下降した後，さらにドルゾラミドにswitchbackしたところ再上昇しなかったとしている．切り替え試験による眼圧下降には，通常の外来診療から臨床試験にエントリーしたことによる「動機づけ」があり，点眼コンプライアンス———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008769（19）ので，副交感神経優位な夜間の眼圧下降作用が弱いため，24時間眼圧のうち夜間についてはCAIが勝るとされている．Tamerら17）の眼圧日内変動に対する作用の検討によると，PG関連薬との併用効果で比べると，CAIは夜間（24時および3時）においてb遮断薬に比べ有意な眼圧下降効果を示した（図3）．以上をまとめると，PG関連薬との併用による眼圧下降効果に関しては，CAIはb遮断薬と同等あるいはそれ以上の作用が期待できると考えられる．おわりに全身的な副作用の少ないCAI点眼薬が登場してから，緑内障点眼治療のゴールデン・スタンダードとしてPG関連薬，b遮断薬，CAIの三角形を軸とするパラダイムができつつある．現在市販されている2剤のCAI点眼薬については，単剤でも併用療法でも，眼圧下降作用に大きな差はなく，刺激感や霧視などさし心地の違い，点眼回数の減少による点眼コンプライアンス改善などが，処方を決めるうえでのカギになりそうである．今後，チモロールとドルゾラミドの合剤であるコソプトRが日本でも発売となると，緑内障点眼薬に占めるCAIの位置づけが変化していく可能性がある．しかし，それぞれの患者に，点眼ごとの眼圧下降効果をきちんと評価し，病型に応じた適応・不適応を見きわめ，また副作用を十分考慮したうえで使用しなければ，合剤を用いる本来の効有用性は高いと思われる．IV2番手薬としての併用効果現在市販されている緑内障点眼薬のなかでは，ラタノプロスト（キサラタンR）やトラボプロスト（トラバタンズR）などのPG関連薬の眼圧下降効果が最も高いことから，CAIはb遮断薬と並んで2番手薬に位置する．PG関連薬が使いにくい，血管新生緑内障やぶどう膜炎に伴う続発緑内障，内眼手術後間もない症例，角膜ヘルペスや黄斑浮腫の既往のある眼，色素沈着など美容上の副作用が気になる患者などでは，当然CAIが第一選択となりうる．また，単剤使用の場合，CAIの眼圧下降率はb遮断薬よりもわずかに劣るといわれているが，緑内障患者の多くは高齢者であり，心血管系，呼吸器系の疾患をもつ患者も多いことから，CAIが第一選択となる症例も少なくない．ただし，そうした副作用からくる適応の問題を除くと，多くの場合PG関連薬の作用のみで視野進行が止められない症例に2剤併用（あるいは多剤併用）として用いられるのが，おもなCAIの位置づけである．では，PG関連薬との併用による眼圧下降効果はb遮断薬と比べてどうだろうか．b遮断薬は単剤ではCAIよりも眼圧下降率に優れ，PG関連薬と作用点が異なることから，従来PG関連薬と併用する場合CAIよりもb遮断薬のほうが優先されていた．しかし最近の報告によると，O’Connorら14）は，PG関連薬の単剤点眼を行った緑内障73眼に，CAI，b遮断薬，a2刺激薬を1年間併用したところ，CAIでさらに3.9mmHg，b遮断薬で2.0mmHg，a2刺激薬で2.0mmHgとCAIを併用した群で有意に眼圧下降が得られたと報告した．また，Maruyamaら15）によると，3カ月間ラタノプロスト単剤点眼を行ったPOAG眼64眼に対して，ドルゾラミド点眼とカルテオロール点眼を3カ月ずつ併用したランダム化，相互切り替え前向き検討では，両群間で併用効果に有意差はみられなかったとしている．Miuraら16）も32眼の緑内障，高眼圧症に対しPG関連薬を1カ月単剤投与した後，CAIとb遮断薬を併用して12週間の眼圧下降効果を比較したが，やはり両群間に有意差はみられなかったと報告している．また，b遮断薬は交感神経に作用して眼圧下降させる図324時間眼圧におけるドルゾラミド（◇）とチモロール（▲）のラタノプラストとの併用療法による眼圧下降作用（文献17より）06：0009：0012：0015：0018：0021：0024：0003：00（時）24.0022.0020.0018.00眼圧（mmHg）ラタノプロスト単剤（ドルゾラミド併用前）ラタノプロスト＋ドルゾラミドラタノプロスト単剤（チモロール併用前）ラタノプロスト＋チモロール———————————————————————-Page6770あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（20）阻害点眼薬の相互切り替えにおける眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科22：987-990,200510）MichaudJE,FrirenB,theInternationalBrinzolamideAdjunctiveStudyGroup：Comparisonoftopicalbrinzol-amide1％anddorzolamide2％eyedropsgiventwicedailyinadditiontotimolol0.5％inpatientswithprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.AmJOph-thalmol132：235-243,200111）MausTL,LarssonLI,MclarenJWetal：Comparisonofdorzolamideandacetazolamideassuppressionofaqueoushumorowinhumans.ArchOphthalmol115：45-49,199712）北澤克明，山本哲也，東郁郎ほか：炭酸脱水酵素阻害薬MK-507点眼液─経口炭酸脱水酵素阻害薬からの切り替え効果の検討─．眼紀45：914-929,199413）RosenbergLF,KrupinT,TangLQetal：Combinationofsystemicacetazolamideandtopicaldorzolamideinreduc-ingintraocularpressureandaqueoushumorformation.Ophthalmology105：88-92,199814）O’ConnorDJ,MartoneJF,MeadA：Additiveintraocularpressureloweringeectofvariousmedicationswithlatanoprost.AmJOphthalmol133：836-837,200215）MaruyamaK,ShiratoS：Additiveeectofdorzolamideorcarteololtolatanoprostinprimaryopen-angleglaucoma.Aprospectiverandomizedcrossovertrial.JGlaucoma15：341-345,200616）MiuraK,ItoK,OkawaCetal：Comparisonofocularhypotensiveeectandsafetyofbrinzolamideandtimololaddedtolatanoprost.JGlaucoma17：233-237,200817）TamerC,OksuzH：Circadianintraocularpressurecon-trolwithdorzolamideversustimololmaleateadd-ontreat-mentsinprimaryopen-angleglaucomapatientsusinglatanoprost.OphthalmicRes39：24-31,200718）中島正之：III.1.2）炭酸脱水酵素阻害薬．眼科プラクティス11，緑内障診療の進めかた，p262-264，文光堂，2006果と安全性は保たれない．利便性の高い治療薬が登場してくる一方で，それを処方する医師側には今後ますます高い知識と経験が要求されることを肝に銘じなければならない．文献1）BeckerB：Decreaseinintraocularpressureinmanbyacarbonicanhydraseinhibitor,Diamox.AmJOphthalmol37：13-15,19542）FriedenwaldJS：Theformationofintraocularuid.AmJOphthalmol32：9-27,19493）小林博，小林かおり，沖波聡：ブリンゾラミド1％とドルゾラミド1％の眼圧下降効果と使用感の比較─切り替え試験．臨眼58：205-209,20044）添田祐，塚本秀利，野間英孝ほか：日本人における1％ブリンゾラミド点眼薬と1％ドルゾラミド点眼薬の使用感の比較．あたらしい眼科21：389-392,20045）長谷川公，高橋知子，川瀬和秀：ドルゾラミドからブリンゾラミドへの切り替え効果の検討．臨眼59：215-219,20056）SilverLH：Clinicalecacyandsafetyofbrinzolamide（Azopt）,anewtopicalcarbonicanhydraseinhibitorforprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.BrinzolamidePrimaryTherapyStudyGroup.AmJOph-thalmol126：400-408,19987）KitazawaY,AzumaI,IwataKetal：Dorzolamide,atopi-calcarbonicanhydraseinhibitor：atwo-weekdose-responsestudyinpatientswithglaucomaorocularhyper-tension.JGlaucoma3：275-279,19948）秦桂子，田中康一郎，杤久保哲男：1％ドルゾラミドから1％ブリンゾラミドへの切り替えにおける降圧効果．あたらしい眼科23：681-683,20069）今井浩二郎，森和彦，池田陽子ほか：2種の炭酸脱水酵素

———————————————————————-Page10910-1810/08/\100/頁/JCLSは本来acid体で生理活性を有するが，末端のカルボキシル基をisopropyl基に置換したプロドラッグとして製品化されている．ただし，ビマトプロストだけはエチル基がアミド結合されている．プロドラッグにすることで，眼表面での活性を抑制し，角膜内でエステラーゼもしくはアミダーゼにより加水分解されてfreeacidとなった後に薬理作用を有する（図1）．プロスト系4種はフェニル基を有しC15の水酸基が保存され本来のPGF2a活性を強く有する．一方，プロストン系ウノプロストンはC15の水酸基が代謝されケト基となっているため代謝型PGとよばれており，さらに炭素鎖が長くフェニル基がない．プロスト系とプロストン系はこのように化学構造式の違いを反映して眼圧下降効果にも差があるため，区別して捉えると理解しやすい．PGの作用は，細胞膜受容体のプロスタノイド受容体を介する．現在までにプロスタノイド受容体は8種類同定されており，PGF2aはそのうちのFP受容体に最も親和性が高い（図2）．しかしプロスタノイド受容体は互いに非常に類似しており，各PGの結合特異性はやや低く，PGF2aはEP1-4受容体にもかなり結合することがわかっている．最初に開発されたプロスト系薬剤のラタノプロストはFP受容体に対する選択性が高く，それ以降のプロスト系薬剤はよりFP特異性が高いものを目指して開発された経緯がある（図2）15,38）．はじめにプロスタグランジン（PG）関連薬はPGF2aを基本骨格としたPG誘導体で，その基本骨格を修飾したプロスト系薬剤と，代謝型のプロストン系に大別できる．特にプロスト系は，緑内障病型を選ばない強い眼圧下降効果と1日1回点眼，全身副作用がないことにより世界的に第一選択薬となり，その緑内障治療への貢献度は非常に高く評価されている．発売後はや10余年経ち，今や日本でプロストン系のイソプロピルウノプロストン，プロスト系のラタノプロスト，トラボプロストの3種類が選択できるが，海外ではビマトプロスト，さらに国内開発中でヨーロッパから認可されるタフルプロストの合計5種類がさらなる将来われわれの選択肢となる可能性がある．ここでは，それぞれの薬剤の薬理学的特性から基礎実験を踏まえた作用機序，これまでに得られた臨床データを踏まえた眼圧下降効果と付加価値を整理してみたい．I薬理特性5種の薬剤の基本骨格はこれまで主として子宮収縮などに関与するPGF2aである．現在眼科薬剤として5種類存在し，ラタノプロスト，トラボプロスト，ビマトプロスト，タフルプロストの4種はその名前のとおりプロスト系とよばれる．一方，代謝型PG関連薬とよばれるプロストン系の1種イソプロピルウノプロストンがある．それらの構造式を図1に示す．これらのPG誘導体（5）755＊TadashiroSaeki＆MakotoAihara：東京大学大学院医学系研究科外科学専攻感覚運動機能医学講座眼科学〔別刷請求先〕佐伯忠賜朗：〒113-8655東京都文京区本郷7-3-1東京大学大学院医学系研究科外科学専攻感覚運動機能医学講座眼科学特緑内障点眼薬選択のポイントあたらしい眼科25（6）：755763，2008プロスタグランジン関連薬の特徴─増える選択肢ProstaglandinAnalogsforGlaucomaTreatment佐伯忠賜朗＊相原一＊———————————————————————-Page2756あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（6）のようなFP親和性がより高い薬剤ではFP受容体が主たる眼圧下降作用を担っている可能性が示唆されていたが，図2のようにFP親和性の低いウノプロストンやfreeacidにならないまま作用する可能性のあるビマトプロストの眼圧下降の受容体レベルでの作用は明確ではなかった．しかし，PG関連薬によるマウスの眼圧下降作用が確認されたことから7,8），FP受容体欠損マウスを用いて眼圧下降作用を確認したところ，5剤すべての眼圧下降作用が消失したため，PG関連薬の初期シグナルとしてマウスではFP受容体が必須であることが確認された6）．最近ではビマトプロストがカンナビノイド受容体を介して眼圧下降作用を惹起する可能性も報告されており9），ウノプロストンとビマトプロストについては完全にFP受容体のみを介するとは言い難い．III房水動態への影響開発当初より，房水動態の研究からラタノプロストは房水流量を変化させず，房水流出増大によって，眼圧下降をもたらすことが指摘され10），房水流出のうち線維柱帯経路からの流出よりもぶどう膜強膜路からの流出増大による影響の大きいことがプロスト系では示唆されていII作用機序PGF2a誘導体のうちプロスト系4剤は，FP以外のプロスタグランジン受容体にも親和性をもち（図2），それらが眼圧下降に関与する可能性もあるが，眼圧下降作用は，おもにFP受容体を介することが示唆されている6）．しかし，ウノプロストンはどのプロスタノイド受容体に対しても非常に親和性が低いことが特徴である．一方，プロスト系のビマトプロストは末端がアミド結合であり，プロスタマイドとして別系統のものと位置づけている研究者もいる．さらに，ビマトプロスト角膜のアミダーゼによる加水分解が低い可能性から，分解されずにプロスタマイドとして直接作用する可能性が否定できないが，現在までにプロスタノイド受容体と異なるプロスタマイド受容体は一切同定されていないので，ビマトプロストの作用機序は現在のところ加水分解されたfreeacid体がFPに作用すると考えざるをえない．FP受容体を介した眼圧下降基本構造がFP受容体に親和性の高いPGF2aであったことから，当初よりラタノプロストやトラボプロスト＜プロストン系＞＜プロスト系＞EsteraseEsteraseEsteraseEsteraseIsopropylunoprostoneAmidasePGF2aisopropylesterLatanoprostTravoprostHOHOHOHOOHOHOOHOHOOHOHOHOOOHOHOOOOOFFNHOOHOHOOHCF3OOOBimatoprostTa?uprost図1プロスタグランジン関連薬の構造式———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008757（7）スメタロプロテイナーゼ（matrixmetalloproteinase：MMP）によって代謝され，MMPは内因性の阻害因子（tissueinhibitorofmetalloproteinase：TIMP）によって阻害される．TIMPは活性型MMPと1：1で複合体を形成してその活性を阻害するもので，すなわちMMPとTIMPの両者のバランスによってECMの恒常性が保たれていると考えられる．これまでにラタノプロストをはじめとするFP受容体作動薬と，房水流出路におけるMMPおよびTIMPの変化の関係が報告されており，房水流出増大の機序として示唆されている1421）．ラタノプロスト投与によって，MMP-1,3は増加のみが報告されているが，MMP-2,9に関しては不変ないしは減少の報告もあり，TIMPに関してはMMP増加に対応する反応性の変化が考えられる．ただし，MMPによるECMの変化にはある程度のる11,12）が，FP受容体刺激以降ぶどう膜流出増大効果までの間の機序は完全には解明されていない．また，最近トラボプロストがヒトのoutowfacilityを増加させる一方，ぶどう膜流出は有意に変化させなかったとの報告もなされており13），線維柱帯路の流出改善も行われている可能性が高い．いずれにしろ，房水動態レベルでは房水流出改善であることは間違いない．PG関連薬のぶどう膜強膜路の流出改善機序動物組織を構成する細胞は，細胞外マトリックス（extracellularmatrix：ECM）とよばれる構造体により接着，固定されている．房水流出抵抗は，このプロテオグリカンやコラーゲンなどに代表されるECMによっておもに規定されると考えられている．ECMは，通常の蛋白分解酵素では容易に分解されず，おもにマトリックLatanoprostacidTravoprostacidPGF2aFPTPIPDPEP4EP3EP2EP1FPTPIPDPEP4EP3EP2EP1FPTPIPDPEP4EP3EP2EP1FPTPIPDPEP4EP3EP2EP1FPTPIPDPEP4EP3EP2EP1FPTPIPDPEP4EP3EP2EP1BimatoprostacidTa?uprostacidUnoprostoneacid10－1010－710－410－110－1010－710－410－110－1010－710－410－110－1010－710－410－110－1010－710－410－110－1010－710－410－1＜プロスト系＞＜プロストン系＞図2プロスタノイド受容体への親和性———————————————————————-Page4758あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（8）2.充血比較的頻度の高い副作用である．主剤のほかに防腐剤などの関与も考えられるが，主としてFP親和性の強いものほど充血が強い傾向がある．半年以上の長期使用により，徐々に頻度が減ったとの報告もある27）．3.多毛眼瞼周囲の多毛や，睫毛の太さ・長さ・密度の増大が報告されている28）．4.角膜上皮障害点状表層角膜炎，角膜びらんなどの報告がある．防腐剤の関与も考えられ，b-blockerとの併用で，頻度が増すとの指摘がある．これらの比較的頻度の高い副作用についてまとめると，表1のようになる．これらの副作用に関しては，FP受容体親和性の高い薬剤（図2）に頻度の高い傾向が疑われることから，少なくとも一部は，主作用同様にFP受容体の関与する可能性が高い．5.角膜上皮ヘルペス臨床的にラタノプロスト29），実験（家兎）的にはウノプロストンによっても30），単純ヘルペス性角膜炎の発症・再燃の惹起される可能性が多数指摘されているが，機序は不明である．時間がかかることから，薬剤投与後12時間で現れるPG製剤の眼圧下降効果のすべてを説明することがむずかしい．この点については，ヒト毛様体平滑筋にも多くのFP受容体発現が示されていることから22），毛様体平滑筋の弛緩と細胞間隙の拡大を機序とする説もあり23），今後さらなる解明が望まれる．IV副作用図2に示したように，各製剤ごとにFP受容体への親和性に加えて他のプロスタノイド受容体への親和性にも差がある．これが眼圧下降効果や種々の副作用発現に影響している可能性も考えられる．過去においてラタノプロストもPGF2a-isopropylesterの17位に，フェニル基を導入することで結膜充血，刺激感などの副作用軽減を図った経緯があり，図2からはPGF2aのFPおよびEP受容体に対する幅広い親和性と，それに比較してラタノプロストのFP受容体に対する選択性の高まりが窺われる．体内代謝が速く，血中半減期はラタノプロストでは約15分であることが知られ，全身的副作用のないことが利点とされるが，局所に関しては以下の副作用がよく知られている．1.色素沈着メラニン産生チロシナーゼmRNAの発現促進によるメラニン色素の増加24,25）が機序として考えられている．虹彩，眼瞼に色素沈着をきたすが，結膜に関しては報告がない．眼瞼に関しては可逆的（投与中止により，退色）だが，虹彩に関しては不可逆との報告がある26）．表1頻度の高い副作用比較トラプロストのたし製剤ラタノプロスト用イプロルノプロストン副作用膜充血眼色素沈着色素沈着頻度角膜角膜眼多毛頻度ンル文り用———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008759（9）でFP受容体への親和性の高いことが窺える．FP以外では，EP1およびEP3に若干の親和性を示すものの（unoprostoneacidを除く），どれもFP受容体への特異性の高いことが示されている．一方，FP受容体の情報伝達系路としてGTP結合蛋白（Gq,Gq/11）→PLC（phospholipaseC）→DAG（dia-cylglycerol）およびIP3（inositol1,4,5-trisphosphate）→PKC（proteinkinaseC）活性化およびCa2＋増加→蛋白リン酸化などによる作用発現が示唆されており39,40），FP受容体以降の伝達経路に存在するCa2＋産生量やイノシトールリン脂質代謝率からFP受容体刺激薬の細胞内活性を評価した報告もある4042）．この評価系によれば，起こしうる最大反応によって示唆される細胞内活性の高さはtravoprostacid＞latanoprostacid＞bimatoprostacid＞unoprostoneacidの順となる．さらに，最大反応の半分に達する際の濃度（EC50）から推察されるFP受容体親和性の高さはtravoprostacid＞bimatoprostacid＞latanoprostacid＞unoprostoneacidの順となり，前述のbindingassayによる結果と矛盾しない．ただしこれらは，あくまでもinvitroのデータ比較であり，実際の眼圧下降までのシグナルは解明されていないので，invivoでの眼圧下降効果に対する評価とは異なる．実際の眼圧の下降効果によるトラボプロスト，ラタノプロスト，ビマトプロストの比較結果を示す．表2は原発開放隅角緑内障（POAG），高眼圧症（OH）を対象とした多数の報告に基づいたmeta-analysis43）を引用したものである．3剤とも30％前後の良好な眼圧下降を示すが，薬剤間の差異はこの結果からはあまり明らかでない．これらプロスト系製剤にはあまり顕著な眼圧下降作6.血管透過性亢進無水晶体眼におけるエピネフリン黄斑症に似て，ラタノプロスト投与眼でも胞様黄斑浮腫（CME）や前部ぶどう膜炎の発生率増加が多数指摘された31）．CMEについては，無水晶体眼および眼内レンズ眼で特に発生しやすいことが懸念された32）が，発生率がそれほど高くないこと33）や，前房水フレア値に変化がないこと34）などから関係を疑問視する報告もある35）．また他の緑内障点眼薬においては，防腐剤塩化ベンザルコニウム（ben-zalkoniumchloride：BAC）の関与も疑われている36）．一方で，BACを含有しないトラボプロスト（トラバタンズR）によるCME発症を示唆する報告もある37）．したがって血管透過性亢進については完全な結論が得られていない．副作用に関してはいずれも念頭に置きつつ有益性投与を行う必要があると思われる．特に，上記の発生率が高い副作用に関しては，前もって言及しておくことが，信頼関係およびコンプライアンス向上の点からも望まれる．V眼圧下降作用薬剤の構造ごとに，FP受容体への親和性（受容体への結合のしやすさ）が異なり，細胞内活性（受容体に結合した後，細胞内情報伝達を経て作用を発現させる強さ）もそれぞれ異なる（たとえば，親和性が高くても細胞内活性が0に近ければ，それは阻害薬となる）．もちろん細胞内活性も測定するシグナルにより異なる．プロスタノイド受容体に対する各製剤の親和性を図2に示す．図は各プロスタノイド受容体を発現した種々の細胞におけるbindingassayの結果である．各プロスタノイド受容体刺激薬PGF2a（FP），PGE2（EP1-4），PGD2（DP），Iloprost（IP），SQ29548（TP）と各製剤を競合させ，その際の製剤による阻害定数（Ki）を評価，プロットしたものである．すなわちKi値が小さいほうがその受容体に対する親和性が高く，グラフの外側にいくほど親和性が高いことを示している．なかでも同一スタディ内でのFP受容体に対する各Ki値は，unoprostoneacid＞latanoprostacid＞bimato-prostacid＞travoprostacidの順に大きく，この逆の順表2プロスト系薬剤の眼圧下降効果比較点眼薬文献り———————————————————————-Page6760あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（10）い可能性も示唆されている．眼圧以外の要素としては，日本で上市されたトラボプロストの製剤，トラバタンズRは，BACを含まず，sof-ZiaRというイオン緩衝システムによる抗菌効果を保っているのが特徴である．上皮障害低下が期待される一方，副次的に角膜浸透性の低下などにより眼圧効果が低下する懸念もあったが，BACの有無で眼圧下降効果に差がないことが示されており48），他剤と比較しても遜色ないことが報告されている．トラボプロストは，ラタノプロストの効果が不十分であった症例（ノンレスポンダー）に対してもさらに眼圧を低下させる可能性があり，これまでは他系統の薬剤に変更せざるをえなかった症例に対しても，PG関連薬による治療継続の可能性を示すものとして，注目に値する．この点に関してはもちろん，トラボプロスト無効症例にラタノプロストが有効な可能性も考えられ，今後の症例増加とともに検討が必要と思われる．これら2種を含め製剤としては，基剤やpH，保存温度などの特徴があるので，よく理解することが重要である．表3に各製剤の概要を示した．おわりに今回おもに比較したプロスト系トラボプロスト,ラタノプロスト,ビマトプロストの3剤において，薬理学的な差ほど臨床的なデータに著明な差がみられないのは，PG製剤の副作用の一部は主作用と同じくFP受容体を介している可能性があり，臨床使用可能な程度に副作用用の相違がないが，プロストン系のウノプロストンは眼圧下降効果に劣る44,45）．ただし，このようにプロスト系製剤は薬理学的に類似していても微妙に薬理作用が異なっている可能性が高く，あるプロスト系製剤の効果が低くても他の製剤を試す価値は十分あると考える．VI製剤の差続いて，最近特に関心が高いと思われるトラボプロストとラタノプロストの比較について述べる．まず国内第Ⅲ相試験の正常眼圧緑内障（NTG）を含む開放隅角緑内障（OAG）およびOHを対象とした無作為化単盲検並行群間比較試験では，1日1回夜の6カ月間連続投与，最終点眼1214時間後の眼圧測定において，ベースライン眼圧1536mmHg（平均約20）に対してトラボプロスト投与群（70例）は5.1mmHg，ラタノプロスト投与群（66例）は4.8mmHgで有意差はなかった．別の病型として，周辺虹彩切除後も眼圧の高い（＞19mmHg）慢性閉塞隅角緑内障に対する効果の報告があり46），2剤ともに有意に眼圧下降効果を有するものの，やはり2剤間に有意差はないとする結果であった．さらに，効果持続時間の比較として，OAGに対する2週間連投の後，最終点眼後44時間までの眼圧比較結果によれば47），24時間後の時点でトラボプロスト点眼群がラタノプロスト点眼群より有意に（p＝0.012,One-WayRepeated-MeasuresANOVA）眼圧値が低かったとされ，すなわちトラボプロストのほうが効果持続の長表3プロスタグランジン関連薬一覧（開発中を含む）ウノプロストンラタノプロストトラボプロストビマトプロストタフルプロスト分子量382.5432.6500.5415.6452.5臨床濃度0.12％0.005％0.004％0.03％＊0.0015％＊系統プロストン系プロスト系プロスト系プロスト系プロスト系開発国日本米国米国米国日本国内発売1994年10月1999年5月2007年10月申請中申請中投与回数1日2回1日1回1日1回1日1回1日1回保存条件115℃，遮光28℃，遮光125℃1525℃＊未発表使用期限3年3年18カ月3年未発表防腐剤BAC0.005％BAC0.02％sofZiaR（イオン緩衝系防腐剤）BAC0.005％＊未発表BAC：塩化ベンザルコニウム．＊：海外データ．———————————————————————-Page7あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008761（11）prostoneisopropyl.JOculPharmacolTher17：433-441,20015）NomuraS,HashimotoM：Pharmacologicalprolesoflatanoprost（Xalatan）,anovelanti-glaucomadrug.NipponYakurigakuZasshi115：280-286,20006）OtaT,AiharaM,NarumiyaSetal：Theeectsofprosta-glandinanaloguesonIOPinprostanoidFP-receptor-decientmice.InvestOphthalmolVisSci46：4159-4163,20057）AiharaM,LindseyJD,WeinrebRN：Reductionofintraoc-ularpressureinmouseeyestreatedwithlatanoprost.InvestOphthalmolVisSci43：146-150,20028）OtaT,MurataH,SugimotoEetal：Prostaglandinana-loguesandmouseintraocularpressure：eectsoftau-prost,latanoprost,travoprost,andunoprostone,consider-ing24-hourvariation.InvestOphthalmolVisSci46：2006-2011,20059）RomanoMR,LogranoMD：EvidencefortheinvolvementofcannabinoidCB1receptorsinthebimatoprost-inducedcontractionsonthehumanisolatedciliarymuscle.InvestOphthalmolVisSci48：3677-3682,200710）AlmA,VillumsenJ：PhXA34,anewpotentocularhypotensivedrug.Astudyondose-responserelationshipandonaqueoushumordynamicsinhealthyvolunteers.ArchOphthalmol109：1564-1568,199111）TorisCB,CamrasCB,YablonskiME：EectsofPhXA41,anewprostaglandinF2alphaanalog,onaqueoushumordynamicsinhumaneyes.Ophthalmology100：1297-1304,199312）ZiaiN,DolanJW,KacereRDetal：Theeectsonaque-ousdynamicsofPhXA41,anewprostaglandinF2alphaanalogue,aftertopicalapplicationinnormalandocularhypertensivehumaneyes.ArchOphthalmol111：1351-1358,199313）TorisCB,ZhanG,FanSetal：Eectsoftravoprostonaqueoushumordynamicsinpatientswithelevatedintra-ocularpressure.JGlaucoma16：189-195,200714）ZhongY,GaoJ,YeWetal：Eectoflatanoprostac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