あたらしい眼科

———————————————————————-Page1（105）8550910-1810/08/\100/頁/JCLS《第41回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科25（6）：855859，2008cはじめにペニシリンによる駆梅療法が確立し，梅毒性ぶどう膜炎を診療現場で治療する機会は少なくなっている．しかし，近年梅毒は再び増加傾向にあるとされ1,2），ぶどう膜炎の原因として周知する必要がある．一般に梅毒性ぶどう膜炎は梅毒第二期または第三期にみられ3,4），臨床症状は多彩で特徴的な所見に乏しいとされている57）．しかし，後眼部病変としては脈絡網膜炎が一般的とされ，ごま塩眼底（pepper-and-saltfundus）は鎮静化した脈絡膜炎の所見としてよく知られている8）．今回，脈絡膜炎ではなく，視神経炎/網膜血管炎で発症した梅毒性ぶどう膜炎の1症例を経験した．ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の重複感染はなかったが，神経梅毒を合併し，通常の駆梅療法に抵抗したので以下に報告する．I症例患者：37歳，男性．主訴：左眼の視力低下および左眼窩深部痛．現病歴：2006年7月上旬より主訴を自覚し，同月21日に〔別刷請求先〕原ルミ子：〒675-8611加古川市米田町平津384-1加古川市民病院眼科Reprintrequests：RumikoHara,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KakogawaMunicipalHospital,384-1Hiratsu,Yoneda-cho,Kakogawa675-8611,JAPAN網膜炎として発症した梅毒性ぶどう膜炎の1例原ルミ子＊1三輪映美子＊1佐治直樹＊2安積淳＊3＊1加古川市民病院眼科＊2兵庫県立姫路循環器病センター神経内科＊3神戸大学大学院医学系研究科外科系眼科学分野ACaseofRetinitisinaPatientwithSyphilisRumikoHara1）,EmikoMiwa1）,NaokiSaji2）andAtsushiAzumi3）1）DepartmentofOphthalmology,KakogawaMunicipalHospital,2）DepartmentofNeurology,HyogoBrainandHeartInstitute,3）DepartmentofSurgeryRelatedDivisionofOphthalmology,KobeUniversityGraduateSchoolofMedicine：梅毒性ぶどう膜炎の一般的臨床所見は脈絡網膜炎とされている．症例報告：37歳，男性．左眼視力低下と眼窩深部痛を自覚し近医を受診，精査加療目的にて加古川市民病院眼科へ紹介された．左眼眼底に視神経乳頭の発赤腫脹と黄斑浮腫を認め，黄斑耳側の血管は強く白鞘化し，網膜静脈分枝閉塞症様の網膜出血があった．梅毒血清反応が高値である以外に異常はなく，梅毒性ぶどう膜炎と診断した．髄液検査結果から神経梅毒の合併も確認された．従来のペニシリン内服治療では眼底所見の改善が得られず，神経梅毒の治療に準じたペニシリン大量点滴治療（ステロイド内服併用）で病勢の収束が得られた．結論：網膜病変の強い梅毒性ぶどう膜炎では，神経梅毒に準じてより強力な治療法を選択する必要があると思われた．Background：Chorioretinitisisacommonpresentationofacquiredsyphiliticuveitis.CaseReport：A37-year-oldmalevisitedanophthalmologistwithacomplaintofblurredvisionofthelefteyewithdeeporbitalpainandwasreferredtoKakogawaMunicipalHospitalforfurtherexaminationandtreatment.Onexamination,hislefteyehaddiscswellingwithhyperemiaandmacularedema.Perivascularexudateswereseenassociatedwithbranchretinalveinocclusion-likeretinalhemorrhageatthetemporalretina.Syphiliticuveitiswasdiagnosedbasedonthelackofanyspecicndingotherthanpositiveresultsofserologyforsyphilis.Thediagnosiswasnarrowedtoneu-rosyphiliswhenresultsofserologictestingofspinaluidwerepositiveforsyphilis.Uveitiswasnotcontrolledbytheusualantiluetictherapybutdisappearedafterhigh-doseintravenouspenicillinandoralcorticosteroidmedica-tion.Conclusions：Incasesofsyphiliticuveitisinwhichtheretinaandopticdiscaremainlyaected,high-dosetherapysuchashasprovenusefulforneurosyphilisshouldbeconsidered.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（6）：855859,2008〕Keywords：梅毒，脈絡網膜炎，神経梅毒，ペニシリン大量点滴治療．syphilis,chorioretinitis,neurosyphilis,mas-sivedosetherapywithpenicillin.———————————————————————-Page2856あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（106）がみられたが，網膜細静脈の淡い過蛍光は網膜全周性にみられた（図3）．Goldmann動的量的視野（GP）検査では右眼に異常はなく，左眼では視神経病変および血管病変に一致した，Mariotte盲点から連続する水平性比較暗点が検出された（図4）．限界フリッカー値（CFF）は右眼39Hz，左眼25Hzであった．全身検査所見：胸部X線では異常所見がなく，ツベルクリン反応は陰性で，そのほか血液，生化学検査でも異常はなかった．梅毒血清反応で脂質抗原試験（rapidplasmareagin：RPR）法32倍，ガラス板法8倍，血清トレポネーマ抗原試験（treponemapallidumhemagglutinationassay：TPHA）法が10,240倍と高値を示していた．HIV検査は陰性であった．経過：梅毒性ぶどう膜炎と診断し皮膚科を受診させたが，梅毒を疑わせる皮疹などはないとされた．2006年8月2日より5週間の予定で合成ペニシリンであるアモキシシリン近医を受診したところ，視神経乳頭の発赤腫脹を指摘された．精査加療目的にて同月24日，加古川市民病院眼科へ紹介され受診した．既往歴：右眼不同視弱視（未治療）．初診時所見：視力は右眼0.06（0.1×sph＋9.0D），左眼0.2（0.3×sph＋0.75D），眼圧は右眼17mmHg，左眼15mmHgであった．前眼部所見では左眼の前房に中等度の炎症細胞と角膜後面沈着物がみられたが，前房蓄膿やフィブリン形成などはなく，中間透光体では軽度の炎症細胞浸潤を伴う硝子体混濁があった．左眼眼底には視神経乳頭の発赤腫脹と黄斑浮腫を認め，黄斑耳側の血管は強く白鞘化し，網膜静脈分枝閉塞症（BRVO）様の網膜出血があった（図1）．右眼に異常はなかった．フルオレセイン蛍光眼底造影（FA）検査では右眼に異常はなかったが，左眼には造影初期から視神経乳頭からの強い蛍光漏出があり，徐々に増強した（図2）．造影後期にかけて，黄斑耳側の白鞘化した網膜静脈からは強い蛍光漏出図1初診時の左眼眼底所見視神経乳頭の発赤腫脹と耳側静脈の白鞘化・網膜静脈分枝閉塞症様の出血を認める．図2初診時の左眼フルオレセイン蛍光眼底造影（FA）所見（造影初期）視神経乳頭からの強い蛍光漏出を認める．図3初診時の左眼FA所見（造影後期）白鞘化した網膜静脈からの強い蛍光漏出，網膜全体の網膜細静脈からの淡い過蛍光を認める．図4初診時の左眼Goldmann動的量的視野検査視神経および血管病変に一致した水平性比較暗点がみられた．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008857（107）II考按厚生労働省の「性感染症サーベイランス研究班」の報告書1）によると，19982000年にかけてわが国では年間4,0005,000例の新規梅毒患者が発生したと推定されている2）．一般に免疫反応の確立にもかかわらず，感染が全身に拡大する第二期梅毒（感染後12週2年）の4.6％にぶどう膜炎を発症するとされている10）ので，眼科医は一定頻度で梅毒性ぶどう膜炎に遭遇すると思われる．本症例では高度な網膜血管の白鞘化とBRVO様の出血があり，はじめ結核性のぶどう膜炎が疑われた．しかし，ツベルクリン反応が陰性で，胸部X線でも結核を示唆する陰影はなかった．サルコイドーシスやBehcet病も鑑別にあげられたが，臨床経過や各種検査所見は厚生労働省の診断基準を満たさなかった．一方，血清学検査で梅毒反応は陽性であり，梅毒性ぶどう膜炎と診断し駆梅療法を開始した．しかし，通常の駆梅療法（アモキシシリン内服2週間）では臨床所見に変化がみられず，神経梅毒の治療（ペニシリン大量点滴治療（ステロイド内服併用））の開始後，病勢が急速に衰えた．髄液の血清学検査所見も改善し，最終的に神経梅毒を合併した梅毒性ぶどう膜炎と診断した．なお，神経梅毒とは梅毒トレポネーマ（Treponemapallidum：T.pallidum）が中枢神経に感染し，髄膜，血管，さらに脳脊髄の実質を障害する一連の病態の総称である．神経梅毒の診断基準は1．梅毒血清反応が陽性，2．髄液の炎症所見がある（細胞数および蛋白質の増加），3．髄液中の梅毒血清反応が陽性，4．神経症状があるもの，とされている11）．本症例はこの神経梅毒の診断基準をすべて満たしていた．梅毒感染後未治療の場合はその約5％に神経梅毒を発症するといわれている12）が，実際には神経症状がなくとも30％に髄液の異常があるとされて（750mg/日）の経口投与を開始した．同月16日（治療開始2週目）の梅毒血清反応はRPR法2倍，TPHA法640倍と治療効果を認めたが，視力は左眼0.15（0.3）で，眼底所見の改善傾向がなかった．一方，神経梅毒の合併も疑い，同月17日に兵庫県立姫路循環器病センター神経内科を受診させた．神経学的検査では神経伝達速度に異常はなかったが，上下肢の振動覚が低下していた．髄液検査ではリンパ球主体の細胞数の増加と蛋白質の増加があり（表1），髄液中のTPHA2,560倍，uorescenttreponemaantibodyabsorp-tion（FTA-ABS）が80倍と高値であったため神経梅毒と診断され，CentersforDiseaseControlandPrevention（以下，CDC）の神経梅毒の治療ガイドライン9）に準じた治療が開始された．同月18日よりペニシリン大量点滴（注射用ベンジルペニシリンカリウム；2,400万単位/日）をプレドニゾロン内服（30mg/日）と併用して開始した．治療開始後網膜静脈の白鞘化が消失し，同時に髄液検査所見（表2）と神経学的検査所見も改善した．しかし，視神経乳頭上に新生血管が生じ，FA検査では耳側網膜の無灌流領域が出現したため網膜光凝固術を施行した．その後，黄斑部および上方網膜に増殖変化が起こり一部牽引性網膜離も出現した（図5）．光干渉断層計（OCT）でも黄斑上の強い増殖変化と牽引による黄斑浮腫が確認された．FA検査では全体の炎症は消退していたが，強い増殖変化を生じていた．視力も左眼0.2（0.2）と改善がみられなかったため，11月30日に硝子体手術を施行した．現在までに視神経乳頭の発赤腫脹および静脈の拡張は消失した．GPでは初診時の比較暗点が消失し，CFFも左眼38Hzと改善した．左眼視力は（0.9）である．図5ペニシリン大量点滴治療後の左眼眼底所見黄斑上方網膜にかけての強い増殖変化と一部牽引性網膜離を認める．耳側網膜には網膜光凝固術が施行されている．表1ペニシリン大量点滴治療前の髄液検査所見（2006年8月17日）細胞数628/3↑リンパ球主体（基準値015個）糖41mg/dl（基準値5075mg/dl）蛋白質83.1mg/dl↑（基準値1041mg/dl）TPHA2,560倍↑（基準値10未満）FTA-ABS80倍↑（基準値1未満）リンパ球主体の細胞数の増加と蛋白質の増加を認める．TPHA：treponemapallidumhemagglutinationassay，FTA-ABS：uorescenttreponemaantibodyabsorption．表2ペニシリン大量点滴治療後の髄液検査所見（2006年9月21日）細胞数84/3（基準値015個）糖53mg/dl（基準値5075mg/dl）蛋白質44.6mg/dl（基準値1041mg/dl）TPHA80倍（基準値1.0未満）FTA-ABS5倍（基準値4.0以下）細胞数の軽度増加はあるが，治療前に比べ著明に減少している．また，蛋白質はほぼ正常域である．———————————————————————-Page4858あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（108）浮腫をきたした場合にはステロイドが必要ではないかという報告2022）もある．実際にはステロイド併用なしで治癒した報告2325）も多い．今後，ステロイドの併用に関しても検討の余地がある．以上，神経梅毒を合併した梅毒性ぶどう膜炎の1例を報告した．一般の駆梅療法が奏効しない視神経炎/網膜血管炎が強い梅毒性ぶどう膜炎においては，神経梅毒の合併を常に念頭におき，治療にあたるべきである．文献1）熊本悦明，塚本泰司，利部輝男ほか：日本における性感染症（STD）流行の実態調査─2000年度のSTD・センチネル・サーベイランス報告─．性感染症学雑誌13：147-167,20022）橋戸円，岡部信彦：わが国における性感染症の現状．化学療法の領域21：1083-1089,20053）KanskiJJ：Uveitis.p34-39,Butterworths,London,19874）松尾俊彦：梅毒性ぶどう膜炎．臨眼57：191-195,20035）後藤浩：全身疾患と眼性感染症と眼．眼科45：335-342,20036）横井秀俊：硝子体・網膜病変の診かた（2）梅毒．眼科46：1527-1532,20047）鈴木重成：梅毒性ぶどう膜炎．眼科診療プラクティス47，感染性ぶどう膜炎の病因診断と治療（臼井正彦編），p14-18，文光堂，19998）Duke-ElderS,PerkinsES：Diseaseoftheuvealtract．SystemofOphthalmology,Ⅸ,p297-321,HenryKimpton,London,19669）CentersforDiseaseControlandPrevention：1998Guide-linesfortreatmentofsexuallytransmitteddiseases.MMWRMorbMortalWklyRep47（RR-1）：1-118,199810）MooreJE：Syphiliticiritis.Astudyof249patients.AmJOphthalmol14：110-126,193111）松室健士，納光弘：炎症性疾患スピロヘータ感染症梅毒トレポネーマ．別冊領域別症候群シリーズ神経症候群Ⅰ．日本臨牀26：615-619,199912）VermaA,SolbrigMV：Syphilis,Bradley,NeurologyinClinicalPractice.p1496-1498,Butterworth,Philadelphia,200413）高津成美：真菌，スピロヘータ，原虫および寄生虫感染神経梅毒．ClinNeurosci23：801-803,200514）松村雅義，中西徳昌：HIV感染と合併した梅毒性ぶどう膜炎の2例．臨眼49：979-983,199515）TamesisRR,FosterCS：Ocularsyphilis.Ophthalmology97：1281-1287,199016）ChessonHW,HeelngerJD,VoigtRFetal：EstimatesofprimaryandsecondarysyphilisrateinpersonswithHIVintheUnitedStates,2002.SexTransmDis32：265-269,200517）占部冶邦：最近の性病の傾向と治療の進歩梅毒．臨床と研究70：408-412,199318）後藤晋：疾患別くすりの使い方梅毒性ぶどう膜炎．眼科診療プラクティス11，眼科治療薬ガイド（本田孔士編），p138-139，文光堂，1994いる13）．梅毒性ぶどう膜炎はT.pallidumが血流を介して眼内組織に到達し，炎症が惹起された病態である．一般に臨床症状は虹彩毛様体炎や脈絡網膜炎など多彩で，特徴的な所見はないとされる57）．しかし，梅毒が散見された時代の古典的成書によれば，梅毒性ぶどう膜炎の一般型は脈絡網膜炎であり，脈絡膜毛細血管板からの炎症細胞浸潤がBruch膜/網膜色素上皮を侵して進展する8）とされている．一方，本症例は視神経乳頭病変や高度に白鞘化した網膜静脈炎があり，FA検査では乳頭上新生血管や静脈壁の染色がみられた．視野ではMariotte盲点と連なる水平性半盲があり，最終的に血管新生を伴う増殖性変化から硝子体手術を要した．これらは，本症例の病巣の主座が視神経や網膜血管にあったことを示唆しており，上述した梅毒性ぶどう膜炎の一般的臨床所見と異なる．こうした臨床像は近年のHIV感染を伴う梅毒性ぶどう膜炎に類似例をみつけることができる14）．HIV感染が早くから社会問題化した米国では，梅毒とHIVとの重複感染に警鐘がならされてきた15）．HIV感染者では梅毒性ぶどう膜炎の頻度が非感染より有意に高いこと，神経梅毒を早期から発症しやすいこと16）がよく知られている．本症例でHIV感染は証明されなかったが，感染の比較的早い時期に神経梅毒を発症しており，こうした場合梅毒性ぶどう膜炎は視神経や網膜を主座とする病巣を形成しやすいのではないか，と思われた．一般に駆毒治療に関しては，感染後2年以内の早期梅毒では十分なペニシリンを少なくとも10日間投与すればT.pal-lidumが死滅し，梅毒は完治すると証明されている17）．梅毒性ぶどう膜炎についても梅毒第二期以降に出現するため，治療は一般の駆梅療法第二期に準じて行うとされている18）．しかし，神経梅毒ではより強力な治療が必要とされる．CDCの神経梅毒の治療ガイドライン9）によれば，水性ペニシリン静脈注射（以下，静注）（ペニシリンG1,800万2,400万単位/日）を1014日間施行することが推奨されている．これはPolnikornら19）が水性ペニシリン静注（ペニシリンG2,400万単位/日），および水性ペニシリン静注（ペニシリンG200万単位/日）とプロベネシド内服（2g/日）を施行した症例で，T.pallidumに殺菌的に作用する髄液ペニシリン濃度が検出されたとの報告などに則っている．本症例では通常の駆梅療法で十分な治療効果を得られず，神経梅毒の治療開始後に病勢の収束をみた．網膜や視神経は中枢神経系と連続性のある組織である．本症例のように脈絡網膜炎ではない，視神経炎/網膜血管炎とすべき梅毒性ぶどう膜炎には，神経梅毒に準じて初期からペニシリン大量点滴治療が選択されるべきである，と思われた．今後，症例を重ねて検証する必要がある．なお，副腎皮質ステロイド薬（以下，ステロイド）の併用に関しては統一した見解はなく，特に視神経症や胞様黄斑———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008859（109）どう膜炎（田野保雄編），p122-123，メジカルビュー社，199923）新井根一，滝昌弘，稲葉浩子：視神経網膜炎で発見された2期梅毒の1例．臨眼61：197-201,200724）中山亜紀，高橋康子，大島隆志ほか：梅毒性網脈絡膜炎の4例．眼紀43：991-997,199225）菅英毅，岩城陽一：梅毒性ぶどう膜炎の1例．臨眼49：1453-1455,199519）PolnikornN,WitoonpanichR,VorachitMetal：Penicillinconcentrationsincerebrospinaluidafterdierenttreat-mentregimensforsyphilis.BrJVenterDis56：363-367,198020）玉置泰裕：梅毒性視神経網脈絡膜炎の2例．臨眼45：113-117,199121）吉川啓司，馬場裕行，井上洋一ほか：梅毒性ぶどう膜炎の1例．眼紀40：2167-2174,198922）安藤一彦：梅毒．新図説臨床眼科講座第7巻，感染症とぶ＊＊＊

———————————————————————-Page1（101）8510910-1810/08/\100/頁/JCLS《第41回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科25（6）：851854，2008cはじめに原田病の視力予後はおおむね良好といわれているが，炎症の遷延化に伴い網膜変性を生じた場合や再燃をくり返す場合には視力低下をきたすこともあり，速やかな消炎が治療の目標となる．そのためには，発症早期に十分な副腎皮質ステロイド薬（以下，ステロイド）の全身投与が必要であるとされている1）．ステロイド投与の方法としては，従来，内服あるいはステロイド大量点滴療法が行われていた．最近，発症早期に十分なステロイド投与が可能であることと，ステロイドの全身的な副作用は総投与量よりも投与期間に影響を受けやすいとされていることより，ステロイドパルス療法が用いられるよう〔別刷請求先〕島千春：〒530-0005大阪市北区中之島5-3-20住友病院眼科Reprintrequests：ChiharuShima,M.D.,DepartmentofOphthalmology,SumitomoHospital,5-3-20Nakanoshima,Kita-ku,Osaka530-0005,JAPANステロイドパルス療法を行った原田病患者の治療成績の検討島千春春田亘史西信良嗣大黒伸行田野保雄大阪大学大学院医学系研究科感覚器外科学（眼科学）講座SignicanceofCorticosteroidPulse-DoseTherapyinPatientswithVogt-Koyanagi-HaradaDiseaseChiharuShima,HiroshiHaruta,YoshitsuguSaishin,NobuyukiOhguroandYasuoTanoDepartmentofOphthalmologyandVisualScience,OsakaUniversityGraduateSchoolofMedicine目的：原田病では，発症早期の十分な副腎皮質ステロイド薬（ステロイド）投与がその消炎に必要とされている．ステロイドパルス療法を行った原田病患者について，発症から治療開始までの期間と臨床経過の相違について検討した．方法：ステロイドパルス療法を施行した初発の原田病患者で，6カ月以上経過観察できた21例42眼を対象とした．視力予後，再発・遷延の頻度，発症から治療開始までの期間と治療開始から寛解までの期間，ステロイド内服の期間と総投与量，晩期続発症の発生頻度について検討した．結果：39眼（92.9％）で最終視力が1.0以上であった．再発・遷延例は5例で，非遷延例に比べ有意に発症から治療開始までの期間が長かった．発症から治療開始までの期間と治療開始から寛解までの期間に有意な相関関係を認めた（r＝0.655，Pearsontest）．Dalen-Fuchs斑，脱毛および白髪，皮膚白斑は再発・遷延例で有意に多くみられた．結論：発症から治療開始までの期間が短いほど，速やかな消炎が可能であったことから，早期治療が重要であると考えられる．Purpose：WeretrospectivelyanalyzedtherelationshipbetweentheperiodofinitiationoftreatmentafteronsetandtheclinicalcourseofVogt-Koyanagi-Harada（VKH）disease.Methods：Forty-twoeyesof21patientstreatedwithpulse-dosecorticosteroidtherapywerefollowedfor6monthsorlongerafterinitiationoftherapy.Finalvisualacuity,recurrenceorprolongationofinammation,periodoftimefromonsetofVKHtoinitiationoftreatmentandfromtreatmentinitiationtoremission,thetotaldaysofsystemicallyadministeredcorticosteroid,andocularcomplicationswererecorded.Results：Thirty-nineeyesattainedanalvisualacuityof20/20.Recurrenceorprolongedinammationoccurredin5cases.Inthese5cases,theperiodbetweenonsetandinitiationoftreat-mentwaslongerthanforcaseswithoutprolongation.TherewasastatisticallysignicantcorrelationbetweentheperiodoftimefrominitiationonsetofVKHtooftreatmentandtheperiodoftimefrominitiationoftreatmenttoremission（r＝0.655,Pearsontest）.Conclusions：EarlyuseofsystemiccorticosteroidtherapyincasesofVKHdis-easemayshortenthedurationofinammation.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（6）：851854,2008〕Keywords：原田病，ステロイドパルス療法，再発，合併症．Vogt-Koyanagi-Haradadisease,steroidpulsethera-py,recurrence,complication.———————————————————————-Page2852あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（102）4.統計Mann-Whitneyranksumtestを用い，p＜0.05を統計学的に有意であるとした．II結果今回の症例を2001年，国際原田病診断基準2）に基づいて分類すると，完全型8眼，不全型（疑い例を含む）34眼であった．また，主病変の存在部位で大別すると，後極部離型が38眼，乳頭周囲浮腫型が3眼，前眼部病変型が1眼と90.5％の症例が後極部離型であった．まず視力の推移であるが，平均視力は初診時0.66であったが，1カ月後，3カ月後，6カ月後の平均視力はそれぞれ1.0，1.2，1.2といずれも1.0を超えていた．最終視力が1.0以上であったものは42眼中39眼（92.9％）であった．再発例，遷延例の頻度を表1に示した．21例中，再発例は1例，一度消炎が得られたにもかかわらず再燃し，その結果1年以上消炎できなかった再発かつ遷延例が4例であった．また，前駆期にみられた症状の発生頻度を再発・遷延例とそれ以外で比較検討したものを表2に示した．前駆期の症状は再発・遷延例と非再発・遷延例の間で有意差がなかった．しかしながら，発症から治療開始までの期間は遷延例で60±48日であったのに対し，非遷延例では11±8日と有意に非遷延例のほうが短かった（p＝0.014，Mann-Whitneyranksumtest）．三村らの報告1）に基づき，治療開始までが10日以内の群と11日以上の群でも検討したが，治療開始までが10日以内の群では再発・遷延例が2例，非再発・遷延例が8例，11日以上の群では再発・遷延例が3例，非再発・遷延例が8例であり，有意差がなかった．再発例，遷延例を除いた症例，すなわち一連の治療で治癒に至った経過良好群において寛解に至るまでの期間は9138日であり，平均43日であった．それら経過良好群においても，発症から治療開始までの期間と治療開始から寛解まになってきた．今回筆者らは，原田病に対するステロイドパルス療法の長期的効果について検討したので報告する．I対象および方法1.対象19932005年に大阪大学医学部附属病院を未治療で受診し，6カ月以上の経過観察が可能であった初発の原田病21例42眼を対象とした．男性10例，女性11例であった．年齢は2358歳（平均年齢39歳）であった．観察期間は694カ月（平均34カ月）であった．2.治療プラン初診時当日あるいは翌日から3日間連続してメチルプレドニゾロン500mgあるいは1gを3日間連続投与した（ステロイドパルス療法）．ステロイドパルスの1回のステロイド投与量は500mgの症例が4例，1gの症例が17例であった．ステロイド投与量は患者の体重により決定した．すなわち，体重が50kg以上では1gを投与し，50kg未満では500mgを選択した．ステロイドパルス終了の翌日よりプレドニゾロン換算40mgから内服を開始し，内服開始約1週間後に蛍光眼底造影検査で漏出点の消失を確認した後に減量を開始し，炎症の程度を見きわめながら24週間で510mgの減量を行った．3.検討事項視力の推移，再発・遷延例の頻度，発症から治療開始までの期間，再発・遷延例を除いた症例における発症から治療開始までの期間と寛解までの期間，ステロイド内服期間と総投与量，晩期続発症の種類と頻度についてレトロスペクティブに検討した．今回用いた視力は，小数視力の数値をlogMAR視力に換算した後に平均値を求め，再び小数視力に戻したものである．なお，再発例とは経過中に一度消炎が得られたにもかかわらず，再度炎症が出現した症例とし，遷延例とは消炎のために1年以上のステロイドの投与が必要であった症例とした．寛解とは，検眼鏡的に前房内細胞，硝子体内細胞，漿液性網膜離が消失した時点とした．表1再発例，遷延例の頻度例（％）再発例1（4.8）遷延例0再発かつ遷延例4（19.0）非再発・遷延例16（76.2）表2前駆症状の内訳例再発・遷延例非再発・遷延例p値耳鳴251.000頭痛281.000治療開始から寛解まで（日）16014012010080604020005101520発症から治療開始まで（日）253035図1発症からステロイドパルス治療開始までの日数と治療開始から寛解までの日数———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008853（103）併発白内障，続発緑内障を誘発しやすく視力予後不良の原因となる．三村ら1）は，遷延例への移行防止のためには発病後10日以内のコルチコステロイド療法の開始，および発病後1カ月以内のコルチコステロイドの総投与量がプレドニゾロン換算で600mg以上であることが統計学的に有意であると報告している．今回行ったステロイドパルス療法は，最初の3日間で1,500mgあるいは3,000mgのステロイド投与が可能であり，前述の600mgという条件を十分満たすものである．筆者らは以前，ステロイドパルス療法が原田病における漿液性網膜離を早期に消失させる効果があることを報告した4）．今回の検討では長期経過をみたが，過去に報告されている大量点滴療法と比較して，再発・遷延例の発生頻度，最終視力予後に差はみられなかった5）．なお，大量点滴療法はステロイドパルス療法に比べて肝機能障害や耐糖能障害など全身副作用がやや多い傾向にあるとの報告がある6）．今回のステロイドパルス療法の経過中には，全身副作用を呈した症例はなかった．このことより，長期予後は変わらないが，副作用の面からはステロイドパルス療法は大量点滴療法より優れていると思われる．今回検討した症例（21例42眼）はほぼ同じプロトコールで加療されている．また，ステロイドパルス1g投与例と500mg投与例，および完全型と不全型でステロイド投与期間，総投与量に差がなかったので，この二つの因子については今回の検討に大きな影響を及ぼさないと考えた．それを踏まえて，再発・遷延例では発症からステロイド投与までの期間が有意に長かったこと，また，再発・遷延例を除いた経過での期間との間には，図1に示すとおり相関関係を認めた（p＜0.01）．一方，ステロイド内服期間，内服量と，1.完全型と不完全型，2.ステロイドパルス療法1回のステロイド投与量500mgと1gの2項目について比較した結果を表3，4に示した．この比較ではいずれも有意差を認めなかった．晩期続発症についての検討では，夕焼け状眼底が9例18眼（42.9％）に，Dalen-Fuchs斑が4例7眼（16.7％）に，皮膚白斑は2例（9.5％），脱毛および白髪は3例（14.3％）にみられた．経過中に白内障の進行を認めたものは2例4眼（9.5％），眼圧上昇を認めたものは4例8眼（19.0％）であった．脈絡膜新生血管，視神経萎縮を呈した症例はなかった．これらの発生頻度を再発，遷延例とそれ以外に分けて比較して検討したところ，Dalen-Fuchs斑，皮膚白斑，脱毛および白髪は再発，遷延例において有意に多かった（表5）．三村らの報告1）に基づき，治療開始までが10日以内の群と11日以上の群でも検討したが，この検討においては有意差がみられた項目はなかった（表6）．III考按原田病は基本的には増悪と寛解という時間経過をとる，自己制限的な疾患であると考えられている3）．多くの場合，前駆期，眼病期，回復期という三つの病期がみられる．前駆期症状として，耳鳴，頭痛などの髄膜刺激症状が出現した後に，あるいはこれらの症状がおさまった後に，両眼性に眼症状が出現する．その後，治療を開始すると回復基調となることが一般的である．しかしながら，ときにこれに反して，6カ月を超えて内眼炎症が持続する症例を経験することがあり，「遷延型」とよばれている．炎症の遷延は虹彩後癒着や表3ステロイド内服期間・量と病型型型ステロイド内服期間日±148204±800.513ステロイド内服量（mg：プレドニゾロン換算）3,070±852,760±1,0500.696表4ステロイド内服期間・量とステロイドパルス1回投与量ステロイドパルス回投与ステロイド内服期間日±112214±800.744ステロイド内服量（mg：プレドニゾロン換算）2,355±6802,940±1,0550.323表5晩期続発症の内訳再発・遷延例例眼再発・遷延例例眼状眼眼眼眼眼眼眼内の行眼眼眼眼眼眼眼および例例例例表6晩期続発症と治療開始までの日数治療開始までの日数日内例眼日例眼状眼眼眼眼眼眼眼内の行眼眼眼眼眼眼眼および例例例例———————————————————————-Page4854あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（104）的背景をそろえた集団内での検討が必要であるが，今回の検討から少なくともステロイドパルス療法を施行する場合においても，早期治療が重要であることが確認された．今後，個々の症例の重症度，年齢，病型などに応じ適切なステロイド投与方法，および投与量を検討していく必要がある．文献1）三村康男，浅井香，湯浅武之助ほか：原田病の診断と治療．眼紀35：1900-1909,19842）ReadRW,HollandGW,RaoNAetal：ReviseddiagnosticcriteriaforVogt-Koyanagi-Haradadisease：ReportofanInternationalCommitteeonNomenclature.AmJOphthal-mol131：647-652,20013）安積淳：Vogt─小柳─原田病（症候群）の診断と治療．1．病態：定型例と非定型例．眼科47：929-936,20054）YamanakaE,OhguroN,YamamotoSetal：EvaluationofpulsecorticosteroidtherapyforVogt-Koyanagi-Haradadiseaseassessedbyopticalcoherencetomography.AmJOphthalmol134：454-456,20025）北明大洲，寺山亜希子，南場研一ほか：Vogt─小柳─原田病新鮮例に対するステロイド大量療法とパルス療法の比較．臨眼58：369-372,20046）岩永洋一，望月學：Vogt─小柳─原田病の薬物療法．眼科47：943-948,20057）瀬尾晶子，岡島修，平戸孝明ほか：良好な経過をたどった原田病患者の視機能の検討─特に夕焼け状眼底との関連．臨眼41：933-937,19878）KeinoH,GotoH,MoriHetal：AssociationbetweenseverityofinammationinCNSanddevelopmentofsun-setglowfundusinVogt-Koyanagi-Haradadisease.AmJOphthalmol141：1140-1142,20069）ReadRW,YuF,AccorintiMetal：Evaluationoftheeectonoutcomesoftherouteofadministrationofcorti-costeroidsinacuteVogt-Koyanagi-Haradadisease.AmJOphthalmol142：119-124,200610）山本倬司，佐々木隆敏：原田病におけるステロイド剤の全身投与を行わなかった症例の長期予後．眼臨84：1503-1506,1990良好群でも，発症からステロイド投与までの期間と検眼鏡的な寛解までの期間が有意に相関していたという結果は，やはり早期治療による速やかな消炎が本疾患の治療戦略として重要であることを示している．晩期続発症については，過去の報告4）では夕焼け状眼底は大量投与群で54.5％，ステロイドパルス療法群では16.7％とステロイドパルス群のほうが有意に少ないとされているが，今回の検討では42.9％と過去の報告に比べて多くみられた．このことの理由は不明であるが，今回の結果からはステロイドパルス療法が夕焼け状眼底の予防に有効という結論は導き出せなかった．夕焼け状眼底では色覚やコントラスト感度の異常がみられたとの報告もあり7），発生を少なくするべく原因の解明が課題である．また，晩期続発症のうち，脱色素，すなわちメラニン組織に対する自己免疫反応が強く生じた結果起こると考えられるDalen-Fuchs斑，脱毛および白髪，皮膚白斑が再発・遷延例で多くみられたことは，発症早期の免疫反応の抑制が十分でないとメラノサイトが破壊されるとともに不可逆的な変化をもたらすことを示していると考えられた．最近，Keinoら8）により髄液検査での細胞数の増加と夕焼け状眼底発現との間に相関関係があるとの報告が出されており，髄液検査が晩期続発症進展の予想に有用である可能性がある．今回の症例では，髄液検査を全例で施行していないため，この点については確認できなかったが，今後の検討課題としたい．最近の多施設共同研究では，ステロイド内服治療と点滴治療で視力予後や晩期続発症に差がないということが報告されている9）．欧米では一般的に原田病に対するステロイド点滴投与はあまりなされていない．また，軽症例ではステロイドの眼局所投与とステロイドの少量内服で十分消炎が可能であるといわれており，実際ステロイドの全身投与を施行せずに長期間経過を観察しても視力予後が悪くないことを山本ら10）は報告している．ステロイドの投与経路については今後遺伝＊＊＊

———————————————————————-Page1（97）8470910-1810/08/\100/頁/JCLS《第41回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科25（6）：847850，2008cはじめに家庭用永久磁石磁気治療器は，薬事法（昭和36年）の規定に基づき，厚生労働省で認可されている一般家庭での磁気治療に使用する機器である．装着部位のこり44および血行の改善を使用目的，効能または効果とする．磁気は神経細胞に働き，抗うつ効果や抗ストレス効果を与え，靱帯や筋肉その他の細胞に働き，血行の促進，疲労回復に有効とされるが，血流動態に関する詳細な報告はみられていない．今回は，磁気治療器による眼循環効果を解明するため，家兎網膜中心動脈（CRA）の血流速度を超音波パルスドプラ法で測定した．I実験対象および方法対象は雌SPFDutch種家兎12匹〔体重2.16±0.80kg（平〔別刷請求先〕山田利津子：〒216-8511川崎市宮前区菅生2-16-1聖マリアンナ医科大学眼科学講座Reprintrequests：RitsukoYamada,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,St.MariannaUniversitySchoolofMedicine,2-16-1Sugao,Miyamae-ku,Kawasaki-shi,Kanagawa-ken216-8511,JAPAN磁気治療器の家兎眼窩内網膜中心動脈の血流動態への効果山田利津子＊1上野聰樹＊1山田誠一＊2辻本文雄＊3＊1聖マリアンナ医科大学眼科学講座＊2東京医科歯科大学国際環境寄生虫病学講座＊3聖マリアンナ医科大学臨床検査医学講座EfectsofMagneticTherapyonBloodFlowKineticsinOrbitalCentralRetinalArteryRitsukoYamada1）,SatokiUeno1）,Sei-ichiYamada2）andFumioTsujimoto3）1）DepartmentofOphthalmology,St.MariannaUniversitySchoolofMedicine,2）SectionofEnvironmentalParasitology,GraduateSchool,TokyoMedicalandDentalUniversitySchoolofMedicine,3）DepartmentofLaboratoryMedicine,St.MariannaUniversitySchoolofMedicine目的：磁気治療器装着後の眼循環動態を解明するため，家兎網膜中心動脈（CRA）の血流速度を超音波パルスドプラ法で評価した．方法：雌Dutch種家兎12匹（体重2.16±0.80kg）の頸部にペット用磁気ネックレスを装着し，装着後15分，1，2，3，4時間後，超音波パルスドプラ法を用いて，眼窩内CRAの血流速度を測定した．結果：磁気ネックレス装着後，正常家兎心拍数は1，2時間後に有意に上昇した．磁気ネックレス装着後，CRAの平均流速（Vmean）は2，3，4時間後に有意な上昇を示し，resistanceindex（RI）は1時間後に有意な低下を示した．心拍数変動率は14時間後まで有意に高値を示し，Vmeanの変動率は，2，4時間後に有意な上昇を示し，RI変動率は1時間後に有意な低下を示した．結論：磁気治療器の装着により，末梢循環抵抗の低下と血流速度の上昇にみられる血流量の増加が観察される可能性が示唆された．Afterplacingamagneticnecklaceonrabbits,bloodowvelocitiesincentralretinalarteriesweremeasuredbythepulsedDopplermethodandevaluatedtoelucidatethehomodynamics.Themagneticnecklaceforpetswasplacedaroundthenecksof12femaleDutchrabbits（bodyweight：2.16±0.80kg）.BloodowvelocitiesintheorbitalcentralretinalarteriesweremeasuredbythepulsedDopplermethodat15minutes,1,2,3and4hoursafternecklaceplacement.Theheartrateintherabbitswassignicantlyincreasedat1and2hoursafterplace-mentofthenecklace.Themeanbloodowvelocitiesweresignicantlyincreasedat2,3and4hours,andresis-tanceindices（RI）weresignicantlydecreasedat1hour.Heartrateregulationwassignicantlyincreasedfrom1to4hoursafterplacement,asweremeanbloodvelocitiesregulationat2and4hours；andRIregulationweresig-nicantlydecreasedat1hour.Itissuggestedthatbloodowvolumeofthecentralretinalarteriesmaybeincreased,atleastwhilethemagneticnecklaceisinplace.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（6）：847850,2008〕Keywords：永久磁石，磁気治療，パルスドプラ法，網膜中心動脈，流速変動率．permanentmagnet,magnettherapy,pulsedDopplermethods,centralretinalartery,bloodowvelocityregulation.———————————————————————-Page2848あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（98）13：00において有意な変動を示さなかった（図1）．b.心拍数心拍数は前値247.1±1.9（以下，平均値±標準誤差）回/分で，1時間後270.8±5.4回/分，2時間後265.1±2.3回/分と有意な（各々p＜0.05，p＜0.005）上昇を示した．c.血流速度CRAの平均流速は2，3，4時間後，有意な（各々p＜0.0001，p＜0.05，p＜0.0001）上昇を示した．CRAのRIは1時間後，有意な（p＜0.01）下降を示した（図2）．2.変動率日内変動を考慮して算出した基準値からの変動率を算出したところ，以下の結果が得られた．a.心拍数心拍数の変動率は1，2，3と4時間後に有意な（各々p＜0.0001，p＜0.005，p＜0.01，p＜0.01）上昇を示した（図3）．均値±標準偏差：以下同様）〕であり，日内変動測定の対象は20匹（体重2.20±0.50kg）を用いた．動物愛護の立場から適切な実験計画を立て，全実験期間を通じて飼養および保管に配慮した．日内変動の測定は測定を行う予定の10：00，11：00，12：00，13：00に実施した．治療開始前値は7日前の対象の測定値を用いた．磁気治療器はネオジウムを磁性体とするペット用磁気ネックレス〔表面磁束密度：2,000ガウス（G）（200ミリテスラ（mT）〕で，家兎頸部に装着し，頭部を露出した状態で，木製固定器に固定した．装着後15分，1，2，3，4時間に，超音波パルスドプラ法を用いて，眼窩内CRAの血流速度を測定した．血流速度は超音波診断装置SSA-260（東芝：東京），探触子中心周波数7.5MHzを用いて測定した1,2）．CRAの血流は視神経乳頭の約3mm後方のカラードプラ信号をとらえ3），fastFouriertransformed（FFT）波形の分析を行った．心拍数，平均流速（Vmean），resistanceindex（RI）について検討した．両眼の測定を行い，平均値を測定値とした．血流速度の日内変動を考慮し，測定時刻ごとに基準値を算出した．基準値は，各時刻における20匹の平均値とした．治療開始後の各時刻における測定値（x）の，各時刻の基準値（x0）からの変動率（dx）を下記のように算出し，治療開始前値と比較した4）．dx＝100（xx0）/x0平均値の差の検定はKruskal-Wallis検定ならびにMann-WhitneyのU検定で行った．II結果1.測定値a.日内変動CRAのVmeanならびにRIは10：00，11：00，12：00，97510：0011：00時間12：0013：0010：0011：00時間12：0013：00Vmean（cm/sec）0.60.550.5RI図1網膜中心動脈の流速の日内変動Bar：SE．975前15min1hr2hr3hr4hr時間前15min1hr2hr3hr4hr時間＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊Vmean（cm/sec）0.60.4RI図2磁気治療器装着後の網膜中心動脈の流速の変動Bar：SE，＊＊＊＊p＜0.0001，＊＊p＜0.01，＊p＜0.05．－5051015前15min1hr2hr3hr4hr時間＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊dHR（％）図3磁気治療器装着後の心拍数変動率の変動Bar：SE，＊＊＊＊p＜0.0001，＊＊＊p＜0.0005，＊＊p＜0.01．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008849（99）い．今回，磁気ネックレスを装着させた家兎を用いて検討した結果，網膜中心動脈の血流速度は上昇し，末梢循環抵抗指数は下降した．このことから，網膜中心動脈の血流量は増加している可能性が示唆された．変動率の算出から平均流速の上昇は，2時間で23.7％，4時間で28.0％であった．磁気治療器の作用機序は十分な解明はなされておらず，統一見解は得られていないものの，コリンエステラーゼ産生の抑制による自律神経系の活性化，ヘモグロビンの酸素放出の促進9,10）などが報告されている．本研究では心拍数は1時間後から有意な増加（変動率で約10％の増加）がみられ，交感神経系の亢進していることが示される．網膜中心動脈レベルの動脈では1時間目にはRIの低下にみられる血流量の増加が，その後2，3，4時間目には平均流速の増加による血流量の増加がみられる可能性が示唆された．マグネタイド微粒子による癌治療の開発とともに帯磁性治療器の各種医療分野への応用が期待される昨今となっている．永久磁石は治療器としての歴史が長いにもかかわらず，この効能を疑う報告11）がなされたりもし，治療器が店頭販売されることもなく，民間のものとして埋もれている感がある．しかし，今回の測定では，眼血流に関しては眼血流量の増加が期待される結果であった．磁気治療器の作用機序を解明するための一つの手がかりになったことが示唆される．文献1）YamadaR,YamadaS：Dopplerassessmentofocularcir-culationintheeyesofrabbits.JMedUltrasonics25：29-37,19982）YamadaR,KudoM,UenoSetal：Analysisofhemody-namicsinocularBehcet’sdiseasebytheDopplermethods.JMedUltrasonics24：953-957,19973）RuskelGL：Bloodvesselsoftheorbitandglobe.In：PrinceJH（ed）：TheRabbitinEyeResearch,p514-553,CharlesCThomas,Springeld,19644）山田利津子，上野聰樹，山田誠一：カリジノゲナーゼ内服後の家兎眼窩内網膜中心動脈と短後毛様動脈の血流速度の2時間後で10.8％の上昇であった．b.平均流速平均流速の変動率は2，4時間後，有意な（各々p＜0.01，p＜0.0005）上昇を示した（図4）．4時間後で28.0％の上昇であった．c.RIRIの変動率は1時間後，有意な（p＜0.05）下降を示した（図5）．1時間後で14.7％の下降であった．III考按磁気治療に使用される磁場には永久磁石によるものと，交流磁場治療器があり，永久磁石では表面磁束密度は2,000ガウス（200ミリテスラ）までと規定されている．永久磁石にはフェライト，コバルト，ネオマックス，ネオジウムなどがあり，また，希土類磁性材料であるサマリウム（Sm），ネオジウム（Nd）を表面処理することにより，多種の金属製磁石が作製されている．今回はネオジウム磁石を用いたが，磁石の種類による効能の違いについての報告はみられていない．磁気の医療への応用としては，癌の新しい治療法として，マグネタイト微粒子を発熱体とする温熱療法が研究されている．マグネタイト微粒子をカチオン製のリン脂質で被覆したマグネタイトカテオニックリボソーム（MCL）を作製し，癌細胞に対する特異的な抗体をマグネットリボソームに結合させた素材（AML）が開発された．これらの素材は交番磁界を照射すると腫瘍組織のみを選択的に加温できるため，非常に高い治療効果が得られる．このような磁性微粒子を用いた癌温熱療法が成果をあげ，治療の新たな展開として注目されてきた5,6）．生体には磁性が観測され，生体磁石はマグネタイトを脂肪酸が覆う構造である．ヒトの脳にも鼻孔後側上方，脳下垂体前方，松果体や脳表面の細胞に生体磁石が存在する．このことから，磁場をうつ病,てんかん，Alzheimer病などの治療に用いる試みがなされ，有効とされている7,8）．このような動きのなかで，磁場の眼球に対する影響は十分知られていな－100102030前15min1hr2hr3hr4hr時間＊＊＊＊＊dCRAVmean（％）図4磁気治療器装着後のVmean変動率の変動Bar：SE，＊＊＊p＜0.0005，＊＊p＜0.01．－25－5－155前15min1hr2hr3hr4hr時間＊dCRARI（％）図5磁気治療器装着後のRI変動率の変動Bar：SE，＊p＜0.05．———————————————————————-Page4850あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（100）trolledtrialandeconomicanalysis.HealthTechnolAssess11：1-54,20078）AndersonIM,DelvaiNA,AshimBetal：Adjunctivefastrepetitivetranscranialmagneticstimulationindepression.BrJPsychiatry190：533-534,20079）KawakuboT,YamauchiK,KobayashiTetal：Eectofmagneticeldonmetabolicactionintheperipheraltissue.JpnJApplPhys38：L1201-L1203,199910）KawakuboT,OkadaO,MinamiT：MoleculardynamicsstimulationsofevolvedcollectivemotionsofatomsinthemyosinmotordomainuponperturbationoftheATPasepocket.BiophysChem115：77-85,200511）RameyDW：Magneticandelectromagnetictherapy.ScienticReviewofAlternativeMedicine2：13-19,1998変動．臨眼61：561-564,20075）LeB,ShinkaiM,KitadeTetal：Preparationoftumorspecicmagnetoliposomersandtheirapplicationforhyperthermia.JournalofChemicalEngineeringofJapan34：66-72,20016）MatsuoH,IwaiT,MitsudoKetal：Interstitialhyper-thermiausingmagnetitecationicliposomesinhibittotumorgrowthofVX-7transplantedtumorinrabbittongue.JapaneseJournalofHyperthermicOncology17：141-149,20017）McLoughlinDM,MoggA,ErantiSetal：Theclinicaleectivenessandcostofrepetitivetranscranialmagneticstimulationversuselectroconvulsivetherapyinseveredepression：amulticentrepragmaticrandomizedcon-＊＊＊