あたらしい眼科

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.25，No.6，20088190910-1810/08/\100/頁/JCLSVEGF血管新生緑内障における眼圧上昇の原因であるルベオーシス形成には，血管内皮増殖因子（vascularendo-thelialgrowthfactor：VEGF）が深く関与している．これに関する最初の報告は，1994年にさかのぼる1）．Aielloらは，増殖糖尿病網膜症による虹彩ルベオーシスを有する眼において前房水中のVEGF濃度が上昇していることを報告した．その後，サル眼の硝子体にVEGFを注入すると虹彩ルベオーシスが惹起されること2）や，網膜中心静脈閉塞症による血管新生緑内障における虹彩ルベオーシスの消長に前房水中VEGF濃度が密接に相関していることなどが報告され3），抗VEGF薬による血管新生緑内障の治療の可能性が期待されていた．と場する抗VEGF薬抗VEGF薬として最初に市販された薬剤は，Avas-tinR（bevacizumab）である．これは，VEGFに対するヒト化マウス抗体であり，転移性大腸癌の治療に対して2004年2月に米国FDA（食品医薬品局）に認可された．一方，眼疾患では，MacugenR（pegaptanib，VEGF165を特異的に阻害するRNAアプタマー）とLucentisR（ranibizumab，VEGFに対するヒト化マウス抗体断片）がそれぞれ2004年12月と2006年6月に滲出型の加齢黄斑変性症に対してFDAに認可された．さらに，現在米国で治験中のものとして，VEGF-Trap（VEGFレセプターの結合ドメインをもつデコイ蛋白）やSirna-27（VEGFレセプター遺伝子に対するsiRNA）がある．しかし，血管新生緑内障に対して現時点で適応のある薬剤はない．2008年1月現在のPubMedの検索では，ルベオーシス眼に対する効果の報告は，LucentisRの1例4）以外すべてAvastinRによる．さらに，AvastinRの報告は2006年3月のAvery5）をはじめとして16報（46例55眼）あるが，前房内注射の1報6）以外すべて硝子体内注射である．血管新生緑内障の治療におけるAvastinRの位置づけ血管新生緑内障の治療には，新生血管の消退と眼圧下降を同時にかつ速やかに図る必要がある（表1）．新生血管と高眼圧は互いに悪影響を与えるため，一方の治療が不十分であると病態の遷延化や再発を起こし難治性となる．また，新生血管による隅角閉塞が進展すると観血的緑内障手術や毛様体破壊術が不可避となる．新生血管の治療として，その原因である網膜虚血の解消のために汎網膜光凝固術や網膜冷凍凝固術が従来から行われている．しかし，即効性でないことや光凝固では中間透光体の影響，冷凍凝固では炎症の惹起が問題となる．一方，AvastinRの硝子体内注射は即効性であり，中間透光体の影響を受けず，炎症などの合併症の報告もほとんどない．しかし，AvastinRは網膜虚血そのものを解消するわけではないので，虚血が遷延している場合には，効果の減弱とともに新生血管の再発をきたす可能性がある．（69）緑内障セミナー監修＝東郁郎岩田和雄96.血管新生緑内障に対する抗VEGF薬東出朋巳金沢大学附属病院眼科近年開発された抗VEGF（vascularendothelialgrowthfactor，血管内皮増殖因子）薬は，加齢黄斑変性症や黄斑浮腫などの新たな薬物治療として脚光を浴びている．血管新生緑内障に対してもAvastinR（bevacizumab）が，ルベオーシスの消退，眼圧下降や濾過手術に伴う出血抑制に有効と報告された．しかし，現時点では適応外使用であり，長期的安全性などさらなる検討が必要である．表1血管新生緑内障の治療における抗VEGF薬の位置づけ新生血管薬療抗薬薬生療血体生———————————————————————-Page2820あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008管新生緑内障に対するAvastinRの効果当科では，学内倫理委員会での承認と慎重な同意取得の下にAvastinR（1.25mg/0.05ml）の硝子体内注射を施行している．2007年12月の時点で血管新生緑内障に対する初回投与例17例20眼について検討したところ（経過観察期間＝5.1±3.2カ月，111カ月），注射後14日に新生血管の明らかな消退が全例にみられ（図1），20％以上の眼圧下降が2/3にみられた．14眼には注射125日（6.4±6.9日）後にマイトマイシンC併用線維柱帯切除術が施行されたが，術中・術後の著明な出血はみられなかった．3眼において10日7.5カ月後に新生血管の再発がみられたが，網膜光凝固の追加によって消退した．これらの結果は，過去の報告によく一致していた．また，術後経過観察期間が3カ月以上の11眼について，当科での以前のAvastinR非使用例34眼と比較したところ，AvastinR使用例のほうが翌日の前房出血と7日を超えて持続する前房出血の頻度が有意に少なく，生命表解析において15mmHgを基準眼圧とした場合に有意に眼圧コントロールが良好であった．後の展と題AvastinRの硝子体内注射は，今までのところ比較的安全であり，速やかにかつ確実にルベオーシスを消退させうる．これによって，隅角閉塞進展の抑制，難治・進行例の減少，濾過手術の予後の改善などが期待される．（70）さらに，今後使用可能となる新しい抗VEGF薬との効果との比較も注目される．しかし，網膜光凝固が不要になるわけではなく，AvastinRによって一時的に病態が修飾され，新生血管の再発を見逃すと難治化するおそれもある．さらに，現時点では大規模な多施設臨床治験は報告されておらず，今後安全性など未知の問題が生じてくる可能性もある．何よりも適応外使用であることから，慎重な使用と厳重な経過観察が不可欠である．文献1）AielloLP,AveryRL,ArriggPGetal：Vascularendotheli-algrowthfactorinocularuidofpatientswithdiabeticretinopathyandotherretinaldisorders.NEngJMed331：1480-1487,19942）TolentinoMJ,MillerJW,GragoudasESetal：Vascularendothelialgrowthfactorissucienttoproduceirisneo-vascularizationandneovascularglaucomainanonhumanprimate.ArchOphthalmol114：964-970,19963）BoydSR,ZacharyI,ChakravarthyUetal：Correlationofincreasedvascularendothelialgrowthfactorwithneovas-cularizationandpermeabilityinischemiccentralveinocclusion.ArchOphthalmol120：1644-1650,20024）DunavoelgyiR,ZehetmayerM,SimaderCetal：Rapidimprovementofradiation-inducedneovascularglaucomaandexudativeretinaldetachmentafterasingleintravitre-alranibizumabinjection.ClinExpOphthalmol35：878-880,20075）AveryRL：Regressionofretinalandirisneovasculariza-tionafterintravitrealbevacizumab（Avastin）treatment.Retina26：352-354,20066）GrisantiS,BiesterS,PetersSetal：Intracameralbevaci-zumabforirisrubeosis.AmJOphthalmol142：158-160,2006図1AvastinRの硝子体内注射を行った血管新生緑内障の1例70歳，男性，左眼増殖糖尿病網膜症による血管新生緑内障．左：AvastinRの硝子体内注射直後．隅角新生血管から著明な前房出血をきたした．瞳孔縁にもルベオーシスがみられる．右：注射後4日目．前房出血とルベオーシスはかなり消退した．しかし，眼圧は50mmHgで角膜浮腫がみられる．

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.25，No.6，20088170910-1810/08/\100/頁/JCLS視機能への欲求が増大しており，従来は当たり前として受け入れられてきた老視をも何とか矯正しようという試みが始まっている．老視に対する対策としては，古典的方法である遠近両用の眼鏡を装用する方法が現状でも最も普及している．しかし，近年，コンタクトレンズ世代の高齢化に伴い，遠近両用コンタクトレンズの装用を選択する症例も徐々に出現してきた．また，白内障術後成績の向上により，眼内レンズ（IOL）自体をマルチフォーカルに設計したものや，アコモダティブIOLといわれる虹彩の動きにより調節力を得ようとするレンズも開発されている．一方，LASIK（laserinsitukeratomileusis）の普及と安全性の確立に伴い，従来は見合わせることの多かった，調節力が低下している中高年者にLASIKが行われる頻度が高まっている．近見視力を維持するため意図的に軽度の近視を残存させたり，片眼を遠見，反対眼を近見にあわせるモノビジョンを応用し，一定の良好な成績が報告されている1,2）．しかし，個々の生活や就労の環境，ライフスタイルは千差万別であり，現状では老視治療の選択肢は多様なことが望まれる．今回紹介するPAC（pseudo-accommo-dativecornea，偽調節角膜）は，加齢により失われた調節力を，角膜をマルチフォーカルな形状にすることにより焦点深度を増加させ，網膜上に多焦点イメージを与える原理になっている．つまり，角膜をPAC形状にする新しいLASIKである．PACの原理角膜をマルチフォーカルに切除する方法として，現在2種類の切除方式が考案されている．角膜中央部を近見用に，周辺部を遠見用にするものと，反対に中央部を遠見用に，周辺部を近見用に切除する方法があり，PACは後者の方法を選択している．老視矯正用切除形状の概略を図1に示す．中央部35mm径に遠見用のエリア，周辺部67mm径に近見用エリアを有し，10mm径のスムーズなトランジション・ゾーンを有する．PACCalculatorというソフトを用い，照射プログラムを作成する．患者の年齢，術後屈折値，近見の加入度（67）図1PACの原理中央部を遠見用に，周辺部を近見用にデザインされている．：遠視切除：近視切除?周辺部6～7mm径：近見用（大きなOZ径の遠視切除）?10mm径のスムーズなトランジション・ゾーン?中央部3～5mm径：遠見用近見用遠見用図2PACCalculatorの入力画面：患者データ年齢，度数，加入度，瞳孔径などを入力する．屈折矯正手術セースルアップ●連載監修＝木下茂大橋裕一坪田一男97.老視矯正エキシマレーザー照射プログラム：PACの実際原祐子愛媛大学医学部眼科PAC（pseudo-accommodativecornea，偽調節角膜）は角膜をマルチフォーカルな形状に切除し，網膜に多焦点のイメージを与えることによって老視を矯正する新しいコンセプトのLASIK（laserinsitukeratomileusis）である．症例の選択，長期的な予後，術後視力のqualityなど今後さらなる検討が必要であるが，従来は“仕方がない”とあきらめられていた老視をも克服できる可能性がみえてきていることは間違いない．———————————————————————-Page2818あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008数と瞳孔径を入力する（図2）．また，患者の日常生活についての問診入力画面があり（図3），生活労働環境，運転頻度，読み書き頻度などを確認し，遠方視，中間視，近方視のうち，どこを重要視するのかを決定すると，照射プログラムが自動的に作成される（図4）．まず，円柱矯正をあらかじめ行ったのち，遠視矯正と近見加入度数分を矯正し，一旦過剰な遠視状態にする．その後中心部を遠見用に戻し，スムージングを行う．術前後のOPDマップを図5に示すが，中心部のグリーンの部分が遠見用，周辺の赤い部分が突出した近見用の部分になる．瞳孔径が極端に小さい症例は，近見用の部分が有効に使用できないため，良好な結果が期待できない．術成績PACを考案したTerandroらは，遠視83眼，近視77眼に対する成績を報告している3）．術前平均度数は，遠視群は＋1.54±0.90D，近視群は4.31±2.62D，術前の近見加入度数は，遠視群では2.40D，近視群は1.75Dであった．術後3カ月の屈折度数は，遠視群は0.19±0.58D，近視群は0.50±0.75Dであり，近見加入度数が遠視群では0.11D，近視群では0.07Dと劇的に減少するすばらしい成績である．すでに，フランス，ドバイ，フィリピンなどで約5,000眼以上がPACによる老視矯正手術を施行されている．長期的な予後，術後視力のqualityなど今後さらなる検討が必要であるが，老視矯正の新たな選択肢になる可能性は高い．文献1）GhanemRC,delaCruzJ,TobaigyFMetal：LASIKinthepresbyopicagegroup：safety,ecacy,andpredict-abilityin40-to69-year-oldpatients.Ophthalmology114：1303-1310,20072）ReillyCD,LeeWB,AlvarengaLetal：Surgicalmonovi-sionandmonovisionreversalinLASIK.Cornea25：136-138,20063）TelandroA：Pseudo-accommodativecornea：anewcon-ceptforcorrectionofpresbyopia.JRefractSurg20：S714-717,2004（68）☆☆☆図4PACCalculatorの照射プログラム画面必要事項を入力することにより照射プログラムが自動的に作成される．まず、円柱矯正近見用の矯正中心エリアを遠見用に戻すスムージング図3PACCalculatorの入力画面：問診患者の日常生活についての問診を入力し，遠方視，近方視のいずれを重視しているか確認する．図5術前後のOPDマップグリーンの部分が遠方視用，周辺の赤い部分が突出した近方視用の部分．

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.25，No.6，20088150910-1810/08/\100/頁/JCLS海外で，遠方のみでなく近方も裸眼で見ることができる多焦点眼内レンズが注目され，わが国でも2007年に，新世代の屈折型および回折型多焦点眼内レンズが厚生労働省の承認を受けた．どちらのタイプも20年前に使用された屈折型および回折型多焦点眼内レ（65）ンズと基本構造は同じである．これらのレンズの利点と問題点を理解しないで挿入すると，以前と同様に，多焦点眼内レンズという新しいレンズに飛びついたものの，十分な臨床結果が得られず，その後の挿入を断念するといった結果にもなりかねない．ここでは，わが国で使用ビッセン宮島弘子東京歯科大学水道橋病院眼科眼内レンズセー監修／大鹿哲郎262.屈折型多焦点眼内レンズ屈折型多焦点眼内レンズは，遠用と近用度数を同心円状に合わせたデザインで，わが国ではAMO社リズームが使用されている．回折型と比べ，遠方優位デザインなので，遠方視力は良好，近方視力は，近用度数部分を使える瞳孔径が必要なので，比較的若い症例で良好である．回折型に比べ夜間グレア，ハローがでやすい点に注意する．1リズームアクリル製スリーピースレンズ．光学部は単焦点眼内レンズのセンサと同じく，シャープエッジとなっており，後発白内障抑制効果が期待される．図2リズームの特徴と改良点シリコーン製アレイと基本的には同様の5ゾーンデザインである．近方視力について，第2ゾーン（近用）の面積を5％大きくしている．夜間のグレア，ハローについて，第3ゾーンの面積を大きくし，第4，5ゾーンを小さくすることで対処．各ゾーンの直径ゾーンリズームアレイ12.1mm2.1mm23.45mm3.4mm34.30mm3.9mm44.6mm4.6mm54.6mm～4.6mm～第5ゾーン（遠用）第1ゾーン（遠用）第2ゾーン（近用）移行部（非球面）第4ゾーン（近用）第3ゾーン（遠用）アレイより面積＋5％アレイより面積－55％アレイより面積＋80％54321←図3アレイ挿入後→図4リズーム挿入後———————————————————————-Page2可能なアクリル製屈折型多焦点眼内レンズについて，従来のシリコーン製屈折型多焦点眼内レンズ（アレイ）からの改良点などを含め，その特徴を紹介する．屈折型多焦点眼内レンズは，光学部が5ゾーンのポリメチルメタクリレート（PMMA）製PA154Nが1996年に，シリコーン製SA40Nが2000年に承認を受け，アレイという名称で，リズームが出るまでわが国で使用され，その臨床成績が報告された1.2）．広く普及しなかった理由は，近方視力が期待ほどでなかったこと，夜間グレア，ハローを訴える例が多いことであった．PMMAからシリコーン素材となり小切開から挿入可能になったが，単焦点眼内レンズ挿入後より，視力が後発白内障に影響されやすく，YAGレーザーを必要とする例が多い印象であった．夜間グレア，ハローは，瞳孔が散大した際，近用ゾーンである第4ゾーンを通った光が影響することが危惧され，この部分の面積が大幅に減少された．実際のリズーム挿入例で，以前のアレイに比べて，グレア，ハローを訴える症例の割合は減っているが，単焦点眼内レンズや回折型多焦点眼内レンズよりも多い．遠方視力は，遠用ゾーンが中央にあり遠方優位の多焦点眼内レンズであるため，非常に良好である．単焦点眼内レンズ挿入後の遠方の見え方に比べ，昼間に関しては同等の視力結果が得られている．米国で，回折型多焦点眼内レンズが承認を受け，急速に挿入例が増加したが，術後の見え方に不満を訴える例が発生した．いわゆるwaxyvisionまたはvasalinevisionと表現されている見え方である．近方裸眼視力は明らかに屈折型よりも良好であるが，基本となる遠方視力に関しては，屈折型の利点が再認識された．筆者らは実際の挿入成績を報告したが，両眼挿入例において，遠方視力は裸眼および矯正とも単焦点と同等，近方裸眼視力は平均で0.4と単焦点の0.2より良好であった3）．焦点深度測定では，なだらかな二峰性の焦点深度曲線が得られている4）．グレア，ハローについては術前に十分説明しインフォームド・コンセントをとることで，術後に問題になった例はなかった3）．文献1）NegishiK,Bissen-MiyajimaH,KatoKetal：Evaluationofazonal-progressivemultifocalintraocularlens.AmJOphthalmol124：321-330,19972）HayashiK,HayashiH,NakaoFetal：Correlationbetweenpupillarysizeandintraocularlensdecentrationandvisualacuityofazonal-progressivemultifocallens.Ophthalmology108：2011-2017,20013）中村邦彦，ビッセン宮島弘子，大木伸一ほか：アクリル製屈折型多焦点眼内レンズ（ReZoom）の挿入成績．あたらしい眼科25：103-108,20084）大木伸一，ビッセン宮島弘子，上野里都子ほか：多焦点眼内レンズの焦点深度．日本視能訓練士協会誌47：72,2006

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.25，No.6，20088130910-1810/08/\100/頁/JCLS読者のもっとも知りたいポイントは，遠近両用ソフトコンタクトレンズ（老視用SCL）の処方成功率であろう．なぜなら，老視用SCLを処方するには，非常に多くの労力が必要であり，コンタクトレンズ（CL）が初めての患者には1時間30分以上の検査と装脱練習の時間が必要となり，結果として満足せずに中止になれば，今のCL診療の報酬ではまったく割に合わないからである．失敗すれば医師への信頼も薄くなるので，検査を始める前に，欠点などを説明し，成功率などを患者に説明することが重要である．成功率に影響する因子はいくつかある．まず，患者の性格である．ある程度見えれば良いというのであれば成功率は高いが，遠方視力が1.2以上見えたいという患者は満足しない．また，年齢によっても異なり，50歳を超えると，老視用SCLの加入度数を増やしても視力に不満がでてくる．近視，遠視の程度でも異なってくる．正視であれば成功率5％以下，中等度以上の近視眼であれば成功率70％となる．これについては次回述べることにする．鏡との比較遠近両用の眼鏡の場合，角膜と眼鏡のレンズの距離は（63）12mmあるので，目線を変えることにより，中央部で遠方を見て，下方で近方を見るので，遠近ともによく見える．一方，老視用SCLの場合は，角膜に接しているために目線を変えてレンズの使う部分を変えることができない．したがって，瞳孔に入ってきた光の半分を遠方視に，残りの半分を近方視に使うので，眼鏡に比べると見にくいのは当然となる．患者にこの説明をすると，遠方視力が見えにくくても納得してもらえることが多い．ードかソフトか老視用ハードレンズ（老視用HCL）と老視用SCLの比較であるが，見え方については，交代視の効果があるなどで老視用HCLが優位である．しかし，老視用HCLは，装用感が大きな問題となる．HCLを長年使用している人には，老視用HCLがお薦めである．ワタナベ眼科では，そのような場合，サンコンタクトレンズ社のサンコンマイルドⅡバイフォーカルを選択している．しかし，最近は，HCLの装用経験者が少なく，老視用HCLを装用すると異物感が我慢できずに中止になることもある．ンズデザインの選択レンズデザインは各社いろいろ工夫をしている．①同時視型，②同心円型または偏心型，③二重焦点または累渡邉潔ワタナベ眼科コンタクトレンズセナー監修／小玉裕司渡邉潔糸井素純1遠近両用SCLのデザイン同時視型同心円型二重焦点（中心遠用，周辺近用）同時視型同心円型二重焦点（中心近用，周辺遠用）同時視型同心円型累進屈折力（中心遠用，周辺近用）同時視型同心円型累進屈折力（中心近用，周辺遠用）遠用部近用部近用部遠用部遠用部近用部近用部遠用部———————————————————————-Page2814あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（00）進屈折力などに分類できる．また，レンズの中央部に遠用が位置するもの，逆に近用が位置するものがある（図1）．たとえば，ロートi.Q.14バイフォーカルは，中心部が遠用のDタイプと，近用のNタイプがあり，DタイプとNタイプを1眼ずつ使用する方法を提案している．中心部に遠用があるほうが遠方視力は良いように思うが，筆者の印象では大差はないように思う．特殊なデザインとしては，中央から遠近遠近遠と5つの同心円状のゾーンがあるアキュビューバイフォーカルRがあり，筆者は発売と同時に愛用している．5つのゾーンがあれば，明暗で瞳孔の大きさが違っても見え方は安定している（図2）．ほかに，偏心型としてメニフォーカルソフトSRがある．ソフトレンズのセンタリングが耳下側に安定しやすいこともあり，近用部が中央部より鼻側に位置している．回転を防止するためにプリズムバラストの形状になっており，右眼用左眼用を区別しなくてはならない．ワタナベ眼科では，多くの種類のレンズの在庫を置くことができないので，アキュビューバイフォーカルRだけを処方している．2特殊なデザインの遠近両用SCLS（右眼用）同時視型同心円型二重焦点（5つのゾーン）同時視型偏心型二重焦点（近用と遠用の間に別の度数のゾーンがある）遠用部近用部遠用部近用部移行部

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.25，No.6，20088110910-1810/08/\100/頁/JCLS（61）宮井尊史宮田和典宮田眼科病院ミナー監修／島﨑潤横井則彦289.急性水腫に対する前房内空気注入2図1のシェーマ①：注入した空気．②：急性水腫による角膜浮腫．③：30ゲージ鈍針．①②③1円錐角膜急性水腫，前房内空気注入（28歳，男性）円錐角膜の急性水腫に対して，前房内空気注入を行っている．4円錐角膜急性水腫，前房内空気注入後図1と同一症例．Descemet膜の角膜実質への接着，角膜の浮腫が消退していることがわかる．患者の疼痛は改善し，視力は左眼＝0.1（0.2×（cyl＋3.0DAx130°）まで改善した．3円錐角膜急性水腫，前房内空気注入前図1と同一症例．スリット光で，Descemet膜が離していることがわかる．Descemet膜離部分に強い浮腫を生じている．患者は疼痛を訴え，視力は左眼＝20cm/n.d.まで低下している．———————————————————————-Page2812あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（00）急性水腫は，Descemet膜破裂を生じる疾患でみられる角膜実質および上皮の浮腫で，重症の円錐角膜や鉗子分娩，外傷などで生じうる．円錐角膜ではその約3％に発症がみられ1,2），疾患の進行により角膜中央部付近が極端に突出，これに伴いDescemet膜が伸展し，限界を超えるとDescemet膜破裂を生じる．破裂部位より前房水がDescemet膜裏面に回り込み，角膜実質および上皮の浮腫を生じる．症状は視力低下，疼痛で激痛を訴えることもある．治療は，圧迫眼帯，ソフトコンタクトレンズ，高張食塩水眼軟膏などを用いた保存療法が一般的であるが，消退までは約24カ月と長い期間を必要とする2）．治療期間を短縮する治療法として，前房内に空気を注入し，離したDescemet膜を角膜に押し付け接着を促す方法がある．この方法では，約3週間程度で急性水腫を消退させることができる3）．円錐角膜の急性水腫では，社会生活上，長期休暇をとりにくい若年者に多いこともあり，早期に疼痛を改善し，治療期間を短縮する意味で有効な選択肢の一つである．点眼麻酔で行うことができるが，内眼操作を含むので，手術室など清潔度の高い場所で行ったほうがよい．空気はミリポアフィルターなどを通して濾過し，清潔なものを用いる．空気があるうちは仰臥位姿勢を保持するため，入院したほうがよい．タンポナーデ効果が不十分な場合は，空気の再注入を行う．治療の問題点としては，空気を入れすぎた場合，瞳孔ブロックを生じる可能性があることと，空気により角膜内皮が障害されうることがあげられる．空気の代わりにSF6（六フッ化イオウ）4）やC3F8（パーフルオロプロパン）5）を用いる方法もある．急性水腫後の瘢痕治癒では，瘢痕部が瞳孔領にかかることがあり，視力を改善させるために全層角膜移植が必要な場合もある．文献1）TuftSJ,GregoryWM,BuckleyRJ：Acutecornealhydropsinkeratoconus.Ophthalmology101：1738-1744,19942）GrewalSG,LaibsonPR,CohenEJetal：Acutehydropsinthecornealectasia：associatedfactorsandoutcomes.TransAmOphthalmolSoc97：187-198,19993）MiyataK,TsujiH,TanabeTetal：Intracameralairinjectionforacutehydropsinkeratoconus.AmJOphthal-mol133：750-752,20024）ShahSG,SridharMS,SangwanVS：Acutecornealhydropstreatedbyintracameralinjectionofperluoropro-pane（C3F8）gas.AmJOphthalmol139：368-370,20055）SiiF,LeeGA,GoleGA：Perforatedcornealhydropstreat-edwithsulfurhexaluoride（SF6）gasandtissueadhesive.Cornea24：503-504,2005

———————————————————————-Page10910-1810/08/\100/頁/JCLSこの発見が診断の契機になることが多い．人工水晶体眼では，眼内レンズの表面に沈着している所見もよく観察される．また，散瞳した際に未散瞳状態では確認できなかった水晶体周辺部に沈着した落屑物質が明らかにされることもまれならず経験される（図1）．はじめに続発緑内障とは他の眼疾患，全身疾患，または薬物が原因となって眼圧上昇が生じるタイプの緑内障である．したがって続発緑内障の治療の大原則は眼圧上昇原因の除去，つまり原疾患の治療が最優先され，本来の緑内障治療の主役である眼圧下降薬は補助的な役割を果たすにすぎない．すなわち続発緑内障を治療するうえで最も重要なポイントは，症例が示しているさまざまな所見や臨床経過から眼圧上昇機序を的確に把握することにある．そこで本稿では，日常臨床の現場で遭遇する機会が多い続発緑内障の病型を中心に，どのように診断し，いかに病態に応じた治療薬剤を選択すべきか，私見を交えながら述べさせていただく．I落屑緑内障落屑緑内障とは，眼内の偽落屑物質の沈着を特徴とする落屑症候群に続発する開放隅角緑内障である．最近では，落屑症候群における落屑物質の沈着は，眼内のみに留まらず，脳，心血管組織，および皮膚など，全身の組織に及ぶ1）ことが明らかにされており，全身疾患として捉えられている．1.臨床所見の特徴a.前眼部所見最も特徴的な所見は，眼内の白色ふけ状の落屑物質であり，瞳孔縁，水晶体表面に沈着している場合が多く，（55）805＊ShiroMizoue：愛媛大学大学院医学系研究科視機能外科学〔別刷請求先〕溝上志朗：〒791-0295愛媛県東温市志津川愛媛大学大学院医学系研究科視機能外科学特緑内障点眼薬─選択のポイントあたらしい眼科25（6）：805809，2008続発緑内障への薬物選択─落屑緑内障・ぶどう膜炎による緑内障・内眼手術後の緑内障MedicalTreatmentofSecondaryGlaucoma溝上志朗＊図1水晶体表面に沈着した白色の落屑物質（散瞳眼）図2Sampaolesi線（矢印）———————————————————————-Page2806あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（56）一選択とすることが望ましく，高齢の患者が多いことから，全身的副作用の少ないラタノプロストやトラボプロストを第一選択とする．第二選択薬としては，炭酸脱水酵素阻害薬やb遮断薬の点眼剤が候補としてあげられる．また，低濃度のピロカルピンが奏効することもしばしば経験されるが，縮瞳や白内障進行などの副作用や，Zinn小帯が脆弱化している浅前房の症例においては，さらに前房が浅くなることにより逆説的瞳孔ブロックをきたし，逆に眼圧が上昇する可能性もあることから慎重に投与する．点眼治療のみでコントロール不可能な場合には炭酸脱水酵素阻害薬の内服も考慮されるが，やはり高齢患者が多いことから全身副作用の発現が懸念され，長期投与が必要とされる場合には観血的治療を考慮すべきである．また本症は，ある受診日に眼圧が高値を示しても，次回受診時には通常の眼圧に復しているなど，変動する眼圧に翻弄されたあげく観血的治療に踏み切るタイミングを逸しやすい傾向があるので注意を要する．IIぶどう膜炎に伴う緑内障ぶどう膜炎患者の視神経乳頭，視野に緑内障性変化がみられる頻度は9.6％と報告されている5）．ぶどう膜炎に伴う緑内障の眼圧上昇機序はさまざまであるが，大きくは開放隅角緑内障と閉塞隅角緑内障に分類される．開放隅角の場合は，炎症細胞による線維柱帯の閉塞や線維柱帯の炎症，閉塞隅角の場合には周辺虹彩前癒着や虹彩後癒着に伴う瞳孔ブロック（irisbombe）が主たる発症機序としてあげられる．1.臨床所見の特徴ぶどう膜炎の病型によって性状はさまざまではあるが，前房内の炎症細胞，フレアの増強，前房蓄膿および角膜後面沈着物をみる．サルコイドーシスによるぶどう膜炎では，隅角に特徴的な白色半透明の結節（図4）や，テント上，台形の虹彩前癒着がしばしば認められる（図5）．虹彩後癒着の進行により，完全瞳孔ブロックをきたすとirisbombeとなり，前房は消失し眼圧は急激に上昇する．b.隅角所見強い色素沈着が本症の隅角にみられる特徴的所見である．色素沈着が高度な症例では，下方の隅角にSchwal-be線を超える波状の色素沈着がしばしば認められ，Sampaolesi線と称されている（図2）．2.薬物治療のポイント落屑緑内障は，原発開放隅角緑内障と比較して，眼圧レベルが高く，眼圧変動も大きいことがKonstasらにより報告されている2）．さらに，彼らは眼圧変動の大きい症例は，より進行しやすいことも明らかにし，5年間継続して治療した症例について，進行を認めた群と進行を認めなかった群とを比較し，進行群の治療中の平均眼圧と眼圧変動幅が非進行群よりも大きいことを報告している3）（図3）．落屑症候群の眼圧変動の原因としては，短期的には散瞳により一斉に色素が散布され，一過性に急激な眼圧上昇をきたす4）ことがよく知られているが，本症はZinn小帯の脆弱化を伴いやすいため，水晶体の前方偏位を生じやすく，瞳孔ブロックの増大に起因する隅角閉塞機転が生じる可能性も高いことに留意する．このような場合には，レーザー虹彩切開術や白内障手術によって，まず瞳孔ブロックの解消を図ることが薬物治療に優先されるべきである．薬剤の選択としては，強力な眼圧下降，眼圧変動幅の抑制を得られ，さらに24時間効果が持続する薬剤を第図3落屑緑内障患者の眼圧変動の分布（文献3より）：進行例：非進行例12345678910111213141516173432302826242220181614121086420患者数平均眼圧（mmHg）———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008807（57）ある．このような場合，状況が許せばステロイド投与を中止して眼圧経過を見守る．ステロイド緑内障である場合，眼圧はステロイド中止後，数日から数週間で下降するとされている6）．しかし実際の臨床上，眼圧上昇は炎症所見が沈静化した後に，ステロイドを漸減している最中の症例や，少量持続投与中の症例に発生することがよく経験され，原疾患の再燃による眼圧上昇との判別に戸惑うことは決して少なくない．眼圧下降治療に関しては，炭酸脱水酵素阻害薬，およびb遮断薬を中心とした房水産生抑制作用をもつ薬剤を処方する．炎症眼に対するプロスタグランジン製剤の使用に関しては意見が分かれるところである7,8）．筆者らの施設では禁忌とはしていないが，現在までに胞状黄斑浮腫（CME）の発症，および炎症の増強や再燃に関して，プロスタグランジン製剤投与と明らかな因果関係が疑われた症例は経験していない．しかし炎症眼に対するピロカルピンの使用については，炎症が及んでいる毛様体筋に作用することで毛様痛の誘因となるほか，血管透過性亢進作用による炎症の遷延化，そして虹彩後癒着の原因ともなるため原則として禁忌とする．ほかの病型の緑内障と同様，最大限の薬物治療を行っても眼圧コントロールが得られず，視機能の維持が困難と判断された場合には，速やかに観血的治療に踏み切る．肉芽腫性ぶどう膜炎では，虹彩前癒着の範囲が広範囲に及ぶほど，手術治療を要する頻度が高くなることが報告されている9）（表1）．III内眼手術後の緑内障内眼手術に続発する緑内障としては，悪性緑内障，白内障や角膜移植などの前眼部手術に続発する緑内障，および硝子体術後の硝子体内ガスやシリコーンオイル注入2.薬物治療のポイント薬物治療を開始する前の大原則は，ぶどう膜炎の原因検索を十分に行うことである．鑑別方法の詳細については他書に譲るが，片眼性か両眼性か，炎症反応を起こしている部位と性状，経過は急性か慢性か，随伴する全身症状の有無などが診断を下すうえでのキーポイントとなる．感染性のぶどう膜炎が疑われる場合は，病原微生物に対する血清抗体価の上昇が参考になる．またサルコイドーシス，Behcet病など全身管理を要する場合には他科との連携が重要となる．非感染性ぶどう膜炎の治療は，基本的に副腎皮質ステロイド薬の局所および全身投与が主軸となる．局所投与としてはリン酸ベタメタゾンやデキサメタゾンの点眼を1日46回行い，病状の変化に応じて増減する．さらに前眼部に強い炎症反応を認める場合には，結膜下注射を行う．中間部，もしくは後眼部が主体の病変に対しては，トリアムシノロンアセトニドの後部Tenon下注射を行う．通常眼圧は眼内炎症の寛解に伴って下降することが多い．しかし，一旦下降していた眼圧が一転して上昇する場合にはステロイド緑内障の発症を疑う必要が表1隅角の虹彩前癒着（PAS）所見と治療成績隅角眼薬物治療緑内障手術に眼隅角上文献図4サルコイドーシスにみられた隅角の結節（矢印）図5サルコイドーシスにみられた隅角の虹彩前癒着（矢印）———————————————————————-Page4808あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（58）房と高眼圧をきたす疾患である．発症機序としては，本来なら後房から前房へ流出すべき房水がmisdirectionされ，後方の硝子体腔に貯留することにより，水晶体，虹彩隔壁を角膜側に押し上げ，浅前房，隅角閉塞が生じる（図6）．現在のところ，房水がmisdirectionされる詳細な機序は明らかにされていないが，近年，毛様体脈絡膜離との関連を示唆する報告がなされている12）．a.臨床所見の特徴緑内障濾過手術，白内障手術，およびレーザー虹彩切開術などの内眼手術後に生じ，浅前房化に伴う眼圧上昇が診断の契機となる．緑内障濾過手術後の場合は，術後に過剰濾過をきたすと通常は低眼圧，浅前房となるが，眼圧が維持されているにもかかわらず浅前房である場合は，たとえ明らかな眼圧上昇をきたしていなくとも本症の発症を疑う必要がある．診断には超音波生体顕微鏡（UBM）が有用であり，毛様体突起が硝子体腔より圧排されることで扁平化し，前方回旋した所見が特徴的である．b.薬物治療のポイント毛様体ブロックを解除する目的で，毛様体筋の弛緩作用により前方偏位している毛様体の後方移動を促進するために1％アトロピン点眼を開始する．ピロカルピンが投与されている場合には，毛様体の前方移動促進作用により病態を悪化させるため，ただちに中止する．また，硝子体容積を減少させる目的にて，高浸透圧薬の点滴を行う．さらに房水産生を抑制する目的で，炭酸脱水酵素阻害薬の点眼，内服，b遮断薬の点眼を行う．約50％の症例が薬物治療によって寛解可能であるとする報告がある13）．薬物治療が奏効しない場合や，再発をくり返す場合には，レーザー治療や，前部硝子体切除によって房水動態の正常化を目指す．による緑内障などがあげられる．このなかでも特に経験する機会が多い，白内障術後の眼圧上昇と，発症初期の病態把握と薬物治療の選択が予後を左右する悪性緑内障について述べる．1.白内障術後の緑内障白内障術後の眼圧上昇は，術後いずれの段階でも起こりうる．術後早期では，粘弾性物質の残留，前房内炎症，ステロイド点眼，晩期では慢性炎症，YAGレーザーによる後切開術などが代表的であるが，日常臨床で遭遇する機会が多い術後早期の眼圧上昇への対応を考えてみたい．a.臨床所見の特徴近年の白内障手術の低侵襲化により，術後早期の眼圧上昇原因として術後炎症に起因するケースは著しく減少している．したがって，術中合併症なく終わった症例が術翌日に眼圧上昇をきたした場合，前房内に残留した粘弾性物質をまず疑う必要があろう．典型的な臨床所見としては，粘弾性物質によって満たされた前房水の熱対流の遅延であり，これは前房内を浮遊している炎症細胞の移動速度の低下として観察される．緑内障症例など，房水クリアランスが低下している眼は眼圧上昇の頻度が高い10）．眼圧上昇は通常1216時間後にピークに達し，その後約72時間でヒアルロン酸ナトリウムが加水分解されることで下降する11）．b.薬物治療のポイント眼圧上昇原因として，線維柱帯の房水通過障害が考えられており，房水産生抑制を目的として，b遮断薬や，炭酸脱水酵素阻害薬の点眼剤を処方する．筆者らは，すでに術後点眼を多剤併用していること，眼圧上昇が通常一過性であることより，炭酸脱水酵素阻害薬の内服を処方することが多い．眼圧上昇が長期に及ぶ場合は，前房洗浄を考慮する必要があるが，手術終了時に粘弾性物質を可能な限り除去することで，発症そのものの予防を心がけることが大切である．2.悪性緑内障悪性緑内障とは，毛様体ブロック緑内障とも称され，瞳孔ブロックが解除されている眼に起こる進行性の浅前図6悪性緑内障の前眼部前した体水———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008809（59）rienceandincidenceinaretrospectivereviewof94patients.Ophthalmology105：263-268,19988）山口恵子，東永子，中島花子ほか：内因性ぶどう膜炎におけるラタノプロストの起炎性．臨眼95：498-501,20019）沖波聡：ぶどう膜炎による緑内障とその治療．眼紀39：1396-1403,198810）HandaJ,HenryJC,KrupinTetal：Extracapsularcata-ractextractionwithposteriorchamberlensimplantationinpatientswithglaucoma.ArchOphthalmol105：765-769,198711）StamperRL,LiebermanMF,DrakeMV：Secondaryopen-angleglaucoma：Becker-Shaer’sdiagnosisandtherapyoftheglaucomas,7thed,p317-355,Mosby,StLouis,199912）SakaiH,Morine-ShinjyoS,ShinzatoM：Uvealeusioninprimaryangle-closureglaucoma.Ophthalmology112：413-419,200513）SimmonsRJ,MaestreFA：Malignantglaucoma.TheGlaucomas,Vol2,2nded（edbyRichR,ShieldsMB,KrupinT）,p841-855,Mosby,StLouis,1996文献1）Schlotzer-SchrehardtUM,KocaMR,NaumannGOetal：Pseudoexfoliationsyndrome.Ocularmanifestationofasys-temicdisorderArchOphthalmol110：1752-1756,19922）KonstasAG,MantzirisDA,StewartWC：Diurnalintraoc-ularpressureinuntreatedexfoliationandprimaryopen-angleglaucoma.ArchOphthalmol115：182-185,19973）KonstasAG,HolloG,AstakhovYS：Factorsassociatedwithlong-termprogressionorstabilityinexfoliationglau-coma.ArchOphthalmol122：29-33,20044）大蔵文子：落屑緑内障の散瞳試験．落屑症候群─その緑内障と白内障─，p60-70，メディカル葵出版,19945）Merayo-LlovesJ,PowerWJ,RodriguezAetal：Second-aryglaucomainpatientswithuveitis.Ophthalmologica213：300-304,19996）Kass,MA：Corticosteroid-inducedglaucoma.TheGlauco-mas（edbyRitchR）,p1161-1168,Mosby,StLouis,19897）WarwarRE,BullockJD,BallalD：Cystoidmacularedemaandanterioruveitisassociatedwithlatanoprostuse.Expe-

———————————————————————-Page10910-1810/08/\100/頁/JCLS重篤になる可能性がある．小児では薬物代謝も遅いために薬物が蓄積する可能性が高く，全身副作用を有する点眼薬では成人以上に血漿中濃度が上昇する危険性をはらんでいる．以上のことより小児に対する点眼治療の際には，低濃度薬剤から投与するのみならず副作用発現に対してつねに監視する姿勢が大切である．一方，小児においては毛様体機能，房水流出路形態ともに発達途中にあるため，緑内障治療薬が成人と同じ作用をするという保証はない．実際の投与においてもコンプライアンスが高いとは言い難く，刺激のある点眼薬の場合には涙液の刺激性分泌により濃度が低下する可能性もある．さらに小児では本人の協力が得られにくく，視力や視野検査はもちろんのこと眼圧測定も困難であることが多いため，実際の薬効の評価がむずかしい．したがってこのような場合には薬物療法で長期にわたって経過観察を行うのではなく，眼圧コントロールがつかなければ手術を行うことを考慮して使用し，手術の時期を逸しないように注意を払う必要がある．実際の薬物治療としてはプロスタグランジン製剤を最初に用いることが多いが，ぶどう膜強膜路の未発達性から幼小児緑内障では無効例が多く，眼圧下降率も小さいとの報告1）がある．b遮断薬ではチモロールの使用報告2,3）が最も多くなされており，重篤な無呼吸発作や徐脈例の報告もあるものの，喘息や不整脈の既往例を避ければ小児に長期間使用しても深刻な問題はないとされている．しかし近年，日本では小児喘息が増加傾向にあはじめに小児，妊婦，高齢者はいずれも通常の成人とは体格，体内生理環境，内分泌環境などが異なるため，眼圧下降作用が同じとは限らず何らかの配慮が必要となる．副作用に関しても小児，妊婦，高齢者の場合にはより強く発現する可能性がある．一般に小児，妊産婦に対する薬物使用に関しては詳細な科学的データが少ないために添付文書に「安全性は確立されていない」としか記載されていないことが多く，実際の治療に関しては緑内障の病態を見計らいながら症例ごとに対応せざるを得ないものと考えられる．I小児の場合小児に対する緑内障治療の原則は手術療法である．薬物療法は術前の眼圧下降あるいは術後の眼圧下降を補う補助療法として位置づけられるが，いずれの眼圧下降薬も添付文書上「使用経験がないため安全性が確立されていない」との記載（表1,2）があり，使用の可否は医師の裁量に任されている．「小児は小さな大人ではない」ことは小児科における原則であるが，点眼薬を投与する場合においてもつねにその点には留意する必要がある．内服薬や注射薬では体重当たりに換算する投与法が可能であるが，点眼に関しては現在のところ換算が困難である．したがって通常の成人と同じ投与法では体重に比して点眼量が過多となり作用が強力に発現するだけではなく，副作用が高頻度・（49）799＊KazuhikoMori：京都府立医科大学大学院視覚機能再生外科学〔別刷請求先〕森和彦：〒602-0841京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町465京都府立医科大学大学院視覚機能再生外科学特集緑内障点眼薬選択のポイントあたらしい眼科25（6）：799804，2008小児，妊婦，高齢者への薬剤選択MedicalTherapyforChildren,PregnantWomenandElderlyPersons森和彦＊———————————————————————-Page2800あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（50）表1各種緑内障治療薬の添付文書一覧（交感神経遮断薬）薬分類交感神経遮断薬b遮断薬ab遮断薬a1遮断薬薬剤名チモプトールR点眼液0.25%/0.5%チモプトールRXE点眼液0.25%/0.5%ミケランR点眼液1%/2%ミケランRLA点眼液1%/2%ベトプティックR点眼液0.5%ベトプティックRS懸濁性点眼液0.5%ミロルR点眼液0.5%ハイパジールRコーワ点眼液0.25%デタントールR0.01％点眼液妊婦，産婦，授乳婦等への投与1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．〔妊娠中の投与に関する安全性は確立されていない．〕1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．〔妊娠中の投与に関する安全性は確立されていない．〕1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．（妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．）1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．（妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．）1.動物実験で，胚・胎児の死亡の増加が報告されているので，妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと．1.動物実験で，胚・胎児の死亡の増加が報告されているので，妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと．1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．[妊娠中の投与に関する安全性は確立されていない．]1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．〔妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．また，動物実験で高用量の経口投与により胎児の死亡率増加及び発育抑制，死亡児数の増加，新生児生存率の低下が報告されている．〕妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．動物実験（ラット：経口）で催奇形作用が報告されている．］（参考）器官形成期のラットに500mg/kg/dayを経口投与した試験で化骨遅延が，マウスに1,000mg/kg/day，ウサギに200mg/kg/dayを経口投与した試験で死亡胎児数の増加が認められている．（参考）器官形成期のラットに500mg/kg/dayを経口投与した試験で化骨遅延が，マウスに1,000mg/kg/day，ウサギに200mg/kg/dayを経口投与した試験で死亡胎児数の増加が認められている．（参考）器官形成期のラットに200mg/kg/日，ウサギに10mg/kg/日を経口投与した試験で死亡胎児数の増加が認められている．また，周産期及び授乳期のラットに100mg/kg/日を経口投与した試験で眼瞼開裂の遅延が，ラットに200mg/kg/日を経口投与した試験で生産児数の減少，生後7日目生存率の低下などが認められている．2.本剤投与中は授乳を中止させること．〔ヒト母乳中へ移行することがある．〕2.本剤投与中は授乳を中止させること．〔ヒト母乳中へ移行することがある．〕2.授乳中の婦人には投与しないことが望ましいが，投与する場合は授乳を避けさせること．［動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている．］2.授乳中の婦人には投与しないことが望ましいが，投与する場合は授乳を避けさせること．［動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている．］2.動物実験で，乳汁中へ移行することが報告されているので，授乳婦に投与する場合は，投与中は授乳を避けさせること．2.動物実験で，乳汁中へ移行することが報告されているので，授乳婦に投与する場合は，投与中は授乳を避けさせること．2.授乳中の婦人には投与しないことが望ましいが，投与する場合は授乳を避けさせること．[ヒト母乳中へ移行する可能性がある．］2.本剤投与中は授乳を避けること．〔動物実験で，経口投与で母乳中へ移行することが報告されている．］2.授乳中の婦人には投与しないこと．やむを得ず投与する場合には，授乳を中止させること．[授乳婦に投与した場合の乳児に対する安全性は確立していない．動物実験（ラット：経口）で乳汁中への移行が報告されている．］小児等への投与小児等に対する安全性は確立されていない．小児等に対する安全性は確立されていない．低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験が少ない）．（食事摂取不良等体調不良の状態の患児に本剤を投与した症例で低血糖が報告されている．低血糖症状があらわれた場合には，経口摂取可能な状態では角砂糖，あめ等の糖分の摂取，意識障害，痙攣を伴う場合には，ブドウ糖の静注等を行い，十分に経過観察すること．）低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）．（ミケランR点眼液1％・2％を食事摂取不良等体調不良の状態の患児に投与した症例で低血糖が報告されている．低血糖症状があらわれた場合には，経口摂取可能な状態では角砂糖，あめ等の糖分の摂取，意識障害，痙攣を伴う場合には，ブドウ糖の静注等を行い，十分に経過観察すること．）低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）．低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）．小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）．小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）．小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008801（51）表2各種緑内障治療薬の添付文書一覧（その他）薬分類ンン薬薬交感神経薬交感神経薬トント薬剤レスキュラR点眼液0.12%キサラタンR点眼液トラバタンズR点眼液0.004%トルソプトR点眼液0.5%/1%エイゾプトR懸濁性点眼液１%ピバレフリンR0.04%/0.1%アイオピジンRＵＤ点眼液1%サンピロR（0.5%/1%/2%/3%/4%）ウブレチドR点眼液0.5%/1%妊婦，産婦，授乳婦等への投与1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．また，生殖毒性試験において器官形成期のラットの高用量群（5mg/kg/day），周産期・授乳期のラットの高用量群（1.25mg/kg/day）及び器官形成期のウサギの高用量群（0.3mg/kg/day）で流早産の増加傾向がみられた．］1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．なお，動物実験（妊娠ウサギ）における器官形成期投与試験において，臨床用量の約80倍量（5.0μg/kg/日）を静脈内投与したことにより，流産及び後期吸収胚の発現率増加，胎児体重の減少が認められた．］1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．動物実験では，妊娠ラットに10μg/kg/日（臨床用量※）の250倍）を静脈内投与した場合に，催奇形性が認められ，妊娠マウスに1μg/kg/日（臨床用量※）の25倍）を皮下投与，又は妊娠ラットに10μg/kg/日（臨床用量※）の250倍）を静脈内投与した場合に，着床後胚死亡率の増加及び胎児数の減少が認められた．また，妊娠ウサギに0.1μg/kg/日（臨床用量※）の2.5倍）を静脈内投与もしくは0.003％点眼液（体重当りの投与量として臨床用量※）の約10倍に相当）を投与した場合，全胚・胎児死亡が観察された．さらに，妊娠・授乳ラットに0.12μg/kg/日（臨床用量※）の3倍）以上の用量を妊娠7日目から授乳21日目に皮下投与した場合に，発育及び分化に対する影響（早期新生児の死亡率の増加，新生児の体重増加の抑制，又は眼瞼開裂の遅延等）が認められた．また，摘出ラット子宮を用いた実験では，日本人健康成人で認められた本剤の最高血漿中濃度（0.025ng/ml＝0.05nmol/l）の約6倍以上の濃度（0.3nmol/l）で，用量依存的な子宮収縮作用が認められた．］※）本剤0.004％を体重50kgの患者に1回1滴（25μl）を両眼に投与したと仮定して算出された投与量（0.04μg/kg/日）との比較．1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．また，生殖毒性試験において器官形成期のラットの高用量群（5mg/kg/day），周産期・授乳期のラットの高用量群（1.25mg/kg/day）及び器官形成期のウサギの高用量群（0.3mg/kg/day）で流早産の増加傾向がみられた．］1.動物実験で胎盤を通過することが報告されているので，妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．］1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．］1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．また，ウサギに3.0mg/kgを経口投与して胎児に影響があったことが報告されている．］妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい．［子宮筋の収縮を起こす可能性がある．］妊婦，産婦等に対する安全性は確立していない．2.授乳中の婦人に投与することを避け，やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること．［動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている．］2.授乳中の婦人に投与することを避け，やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること．［動物実験（ラット：静脈内投与）で乳汁中へ移行することが報告されている．］2.授乳中の婦人に投与することを避け，やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること．［動物実験（ラット：皮下投与）で乳汁中へ移行することが報告されている．］2.授乳中の婦人に投与することを避け，やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること．［動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている．］2.動物実験で乳汁中に移行することが報告されているので，授乳中の婦人には授乳を避けさせること．［授乳中の投与に関する安全性は確立していない．］2.授乳中の婦人には投与しないこと．やむを得ず投与する場合には，授乳を中止させること．［授乳婦に投与した場合の乳児に対する安全性は確立していない．］2.授乳婦への投与は避けることが望ましいが，やむを得ず投与する場合には授乳を避けさせること．［ヒト母乳中へ移行するかどうかは不明である．］小児等への投与小児等に対する安全性は確立していない．（使用経験が少ない．）小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）．低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）．小児等に対する安全性は確立していない．低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）．小児に対する安全性は確立していない．低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立されていない（使用経験がない）．小児投与に関する記載なし．長期連用時に虹彩腫があらわれることがあるので，この場合は休薬するかアドレナリン，フェニレフリンの点眼を行うこと．———————————————————————-Page4802あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（52）特に胎児の重要な器官形成に関わる妊娠初期（妊娠47週）には催奇形性という意味では絶対過渡期となるため，基本的にはすべての薬物は使用しないほうがよい．抗緑内障薬に関しても同様であり，いずれもヒト胎児への影響の有無は確立されていない．抗緑内障薬の妊娠時，周産期における影響については米国FDA（食品医薬品局）がカテゴリー（表3）別に示している（表46））．従来，妊婦に対して抗緑内障薬をやむを得ず使用する場合にはb遮断薬が用いられることが多かったが，これまで妊婦あるいは胎児に対して何らかの悪影響を与えたとする報告は今のところ存在しない．しかしb遮断薬は容易に乳汁中へ移行し，乳児に重篤な無呼吸発作をひき起こしたとの報告もある．したがって授乳婦に対するb遮断薬の投与は控えるべきである．プロスタグランジンは妊娠維持や出産に関して重要な役割を担っており，なかでもF2aは子宮収縮を惹起するだけではなく胎盤血管の収縮作用も有しており，プロスタグランジン製剤が胎盤や子宮に対して何らかの悪影響を及ぼす可能性は否定できない．さらにピロカルピンは子宮筋を収縮させて切迫流産を惹起するおそれがあるため，妊婦に対する投与は避けることが望ましい．また炭酸脱水酵素阻害薬は動物実験で催奇形性が認められり，診断基準に適合しない軽度の症例も含めれば約2割の小児にb遮断薬が投与できないともいわれている4）．したがってb遮断薬を投与する場合にはつねに喘息や夜間喘鳴の出現に注意を払う必要がある．炭酸脱水酵素阻害薬点眼はこれまで重篤な副作用は報告されていないが，小児の使用症例が少ないうえに点眼時の刺激症状が強いためアドヒアランスの点で問題が多い．II妊婦・授乳婦の場合妊産婦に対しては「治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること」（表1,2）とされ，抗緑内障薬は医師の判断で投与することとなる．一般に妊娠により緑内障が発症あるいは増悪することはないとされ，むしろ妊娠中期から後期にかけて眼圧は下降し，出産後も眼圧下降が数カ月持続することが知られている5）．妊娠中には末梢血管抵抗が低下し上強膜静脈圧が下がることで眼圧が下降する機序や妊娠中に増加するプロスタグランジンやヒト絨毛ゴナドトロピンなどのホルモンの影響が考えられている．したがって緑内障患者が妊娠した場合には妊娠中期以降は眼圧コントロールが良好となることも少なくなく，抗緑内障薬を休薬していても影響がない場合もある．表3米国FDAによる薬剤胎児危険度分類トの妊娠の胎児への危険はまそのの妊娠危険るとのは胎への危険はるト妊婦のはのるは（まはの）るトの妊娠のはまそのの妊娠危険るとはのは胎に胎その他のるとトののるはトとにはのに分類る薬剤は胎児への危険よ場合にのるとトの胎児にに危険るとる危険妊婦へのによるるの（と危険にるとまは薬剤とるはとその薬剤るる場合）まはトの胎児る場合るはトの経胎児への危険のる場合まはそのの場合の薬剤妊婦にるとは他ののよよに危険ののに分類る薬剤は妊婦まは妊娠るのる婦にはる———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008803（53）用を軽減するために患者教育の一環として点眼後12分間の閉瞼と涙部圧迫を患者に対して指示することが重要である．特に70歳以上の高齢者では循環器系や呼吸器系の予備能が低下しており，点眼薬の影響とわからず全身状態が悪化することもまれではない．したがって全身状態の変化につねに注意を払いつつ，ときどきは血圧や心拍数を測定するとともに自覚症状の有無について問診を行い，年に1度は心電図や呼吸器機能検査を施行したほうがよい．高齢者では身体的・精神的要因から点眼・内服療法が困難となる場合がある．たとえば，手が不自由なために点眼困難である場合や認知症によってコンプライアンスが悪い場合などである．点眼回数の少ない点眼液への変更や点眼補助器具の利用，家族を含めた介助者の教育などが重要となる．まとめ緑内障薬物治療におけるキーポイントは患者のコンプライアンスであり，自覚症状がない緑内障患者の多くは指示どおり薬物を使用しようとする動機が乏しいだけでなく，副作用による合併症出現時には安易に中止してしまう傾向がある．したがって患者が正しく薬物を使用しているかチェックするのみならず，薬物の投与・変更時には使用法・使用量とともに予期される副作用を十分知妊娠早期の投与は避けるべきである．一方，ジピベフリン，ブリモニジンはFDAカテゴリーで唯一カテゴリーBであり，他剤と比較して安全性が若干高いといえる．妊産婦に対する緑内障治療方針としては，原則として妊娠授乳期間中の薬物の中止であり，視神経障害が高度で休薬により悪化が予想される場合にはあらかじめ緑内障手術を行うことも考慮すべきである．胎児もしくは乳児に万一のことがあった場合，親として一生その負い目を感じて生きていかねばならない．最低でも妊娠中の9カ月間，たとえ多少眼圧が上昇して視野が障害されたとしても，次世代に危険が及ぶ可能性のあることは慎むべきであろう．いずれにしても十分なインフォームド・コンセントが重要であることはいうまでもない．III高齢者の場合高齢者緑内障治療の原則は「QOL（qualityoflife）を損なわない範囲で最大限のQOV（qualityofvision）を余命が尽きるまで維持すること」であり，点眼薬選択に当たっては治療効果と副作用のバランスをしっかりと評価する必要がある．点眼薬の全身へ及ぼす影響は意外と軽視されやすいが，緑内障治療薬のなかには全身副作用をきたす薬が多い．局所投与された点眼液の5565％が全身に吸収されるといわれており，少しでも全身副作表4抗緑内障薬の妊娠への影響薬剤胎への影響胎の乳分ンンンンンンンンaあり不明不明Ｃマンニトール不明不明不明Ｃグリセリン不明あり不明Ｃ5-FU不明不明不明ＤマイトマイシンC不明不明不明Ｄ（文献6より改変）———————————————————————-Page6804あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（54）oflatanoprostforthetreatmentofpediatricglaucoma.JAAPOS3：33-39,19992）ZimmermanTJ,KoonerKS,MorganKS：Safetyandecacyoftimololinpediatricglaucoma.SurvOphthalmol28：262-264,19833）HoskinsHD,HetheringtonJ,MageeSDetal：Clinicalexperiencewithtimololinchildhoodglaucoma.ArchOph-thalmol103：1163-1165,19854）宮田博：小児への緑内障治療薬の処方，特集緑内障治療薬物選択と指導のポイント．臨床と薬物治療19：1112-1114,20005）SunnessJS：Thepregnantwoman’seye.SurvOphthalmol32：219-238,19886）木村泰朗：症例に学ぶマネジメント．若い女性のNTG，治療中に妊娠した点眼は継続？中止？．緑内障3分診療を科学する！（吉川啓司，松元俊編），p110-113，中山書店，2006らせておくことが重要である．一方，ひとたび重篤な合併症が発症すると，以後その薬物の使用が著しく制限されるのみならず，視力に影響を及ぼすような後遺症を残す場合もある．したがって異常出現時には遅滞なく受診するように指示し，早期に異常を発見して適切な処置を行うことが重要である緑内障はどのような患者にとっても一生にわたってかかわってゆかねばならない疾患であり，有効な視機能を一生涯維持するためにも，良好な医師患者関係を構築しておくことが非常に重要である．文献1）EnyediLB,FreedmanSF,BuckleyEG：Theeectiveness外眼部外来手術マニアルの手術を写真・イラストを多用しわかりやすく，読みやすく！【編集】稲富誠（昭和大学教授）・田邊吉彦（昭和大学客員教授）Ⅰ眼瞼の疾患1．霰粒腫（三戸秀哲井出眼科新庄分院）2．麦粒腫（三戸秀哲）3．眼瞼下垂（久保田伸枝帝京大学）4．眼瞼内反（根本裕次帝京大学）5．眼瞼外反─老人性（八子恵子福島医科大学）6．兎眼（八子恵子）7．睫毛乱生（柿崎裕彦愛知医科大学）8．眼瞼皮膚弛緩症（井出醇・山崎太三・辻本淳子井出眼科病院）9．眼瞼良性腫瘍（小島孚允さいたま赤十字病院）Ⅱ結膜・眼球の疾患1．翼状片（江口甲一郎江口眼科病院）2．眼窩脂肪脱出（金子博行帝京大学）Ⅲ涙器の疾患1．涙道ブジー（先天性狭窄）（吉井大国立身体障害者リハビリテーションセンター）2．涙小管炎（吉井大）3．涙点閉鎖（吉井大）B5判総122頁写真・図・表多数収載定価6,300円（本体6,000円＋税300円）メディカル葵出版株式会社〒113─0033東京都文京区本郷2─39─5片岡ビル5F振替00100─5─69315電話（03）3811─05440（かっこ内は執筆者）

———————————————————————-Page10910-1810/08/\100/頁/JCLSる無治療時眼圧21mmHg未満の群では18％と眼圧下降率は低かったものの，両群での進行率に差はなかったと報告されており，ここでもNTGでは眼圧下降率20％弱でも進行が抑制されるという結果が示されている．したがって，NTGで目標とされる眼圧下降率は無治療時の眼圧から20～30％以上と幅があると考えるべきで，画一的に30％以上を目標とすることによる過剰な治療は慎まなければならない．CNTGSでは30％以上の眼圧下降達成のため約半数の症例で濾過手術が施行されているが，研究時期の関係で現在の緑内障薬物療法の第一選択薬となっているプロスタグランジン関連薬は使用されておらず，b遮断薬も心血管系を介して視神経循環に影響を与えるという理由で使用されていない．これに対して現在では，プロスタグランジン関連薬，b遮断薬，炭酸脱水酵素阻害点眼薬，a1遮断薬，a1b遮断薬と多種の薬剤が使用可能であり，単剤使用あるいは併用療法はじめに正常眼圧緑内障（normal-tensionglaucoma：NTG）に対して眼圧下降療法が有効であることはCollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudy（CNTGS）1,2）やEarlyManifestGlaucomaTrial（EMGT）3）といった大規模な前向き無作為試験で示されているが，わが国と欧米でのNTGの眼圧レベルや試験当時に使用可能であった薬剤と現存の薬剤に相違があり，これらの臨床試験の結果を現在のわが国でのNTG診療にそのまま適応することはできない．本稿では，日本におけるNTGに対する薬物療法の実際と注意点について述べる．I眼圧下降の目安CNTGS1,2）ではNTGを対象として30％以上の眼圧下降を目標として試験が行われ，白内障進行例を除いた症例での生命表解析の結果，5年での視野非悪化率は治療群80％，無治療群40％と，治療群では視野の進行が有意に少ないことが示されている（図1）．しかし，無治療でも40％の症例では進行がなかったことや，目標眼圧達成に手術を行った場合には再手術を避ける目的で20％以上の眼圧下降での経過観察が目標達成群として認められていることから，必ずしも30％の眼圧下降が必要ではないことが示唆される．また，NTGを含む初期緑内障を対象としたEMGT3）でも，無治療時眼圧が21mmHg以上の群での眼圧下降率が25％であったのに対し，いわゆるNTGと考えられ（45）795＊KatsuhikoMaruyama：東京医科大学眼科学教室〔別刷請求先〕丸山勝彦：〒160-0023東京都新宿区西新宿6-7-1東京医科大学眼科学教室特緑内障点眼薬選択のイントあたらしい眼科25（6）：795～798，2008正常眼圧緑内障に対する薬剤選択MedicalTherapyforNormal-TensionGlaucoma丸山勝彦＊図1CollaborativeNormalTensionGlaucomaStudy視野非悪化率（5年）治療群：80％，無治療群：40％．012345678経過（年）治療群（n＝66）30％眼圧下降（手術施行例：20％眼圧下降）無治療群（n＝79）視野非悪化率1.00.80.60.40.20———————————————————————-Page2796あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（46）下する夜間には房水産生抑制作用が低下するため眼圧下降作用が弱まることが知られているが，ラタノプロストにはそのようなことがなく，24時間を通した眼圧下降を期待することができる．以上のことからNTGに対する第一選択薬は，禁忌事項がない症例に対してはプロスタグランジン関連薬のラタノプロスト，あるいは今後の検証次第ではトラボプロストとなり，これらの薬剤が禁忌で使用不可能な症例に対してはウノプロストンあるいはb遮断薬となるであろう．しかし図2にあるように，NTGに対する単剤での眼圧下降作用は最も強力なラタノプロストでも眼圧下降率30％に及ばず，さらに無治療時眼圧が低ければ低いほど眼圧下降幅も小さくなる傾向がある．対象を日本人に限ってみてみると，NTGに対する各種薬剤の眼圧下降率はラタノプロストでも15％前後とされ，ウノプロストンや0.5％チモロール（含：ゲル化製剤），2％カルテオロールは10％前後と報告されており（表1），無治療時眼圧が低値であるNTG症例に対しては単剤では十分な眼圧下降が得られないことがある．一般に単剤にて目標眼圧が達成できない場合には他薬剤を追加し併用療法とするが，作用機序から考えてラタノプロストとの併用薬として適切な炭酸脱水酵素阻害点眼薬あるいはb遮断薬のラタノプロストへの追加効果に関するNTGを対象とした報告は，研究水準の高いものは数少ない．そのにより手術が回避できる症例は多いと考えられる．II薬剤の選択無治療時眼圧が15mmHgのNTG症例に対して20％の眼圧下降を目指す場合の目標眼圧は12mmHg，30％の場合は10.5mmHg，無治療時眼圧12mmHgの症例では20％で9.6mmHg，30％で9.1mmHgとかなり低い眼圧が要求されることになるが，このような非常に低い眼圧下降を達成するためには，必然的に眼圧下降作用が強力な薬剤を選択せざるをえない．NTGに対する眼圧下降効果に関するおもな報告から，各薬剤の無治療時眼圧と眼圧下降幅の関係をプロットしたものを図2に示したが，ラタノプロストの眼圧下降効果が最も強力であることがわかる．わが国の緑内障診療ガイドラインにはプロスタグランジン関連薬あるいはb遮断薬が第一選択薬の候補として示されているが，眼圧下降作用を優先して考えると，現在日本でのNTGに対する薬物療法の第一選択薬はプロスタグランジン関連薬のラタノプロストがより望ましいと考えられる．なお，最近わが国でも発売が開始されたトラボプロストは，海外からの報告では眼圧が高い緑内障に対してはラタノプロストと同等，あるいはラタノプロストより若干強い眼圧下降作用を有することが示されている．しかしわが国での結果は明らかではなく，NTGを対象にした眼圧下降効果もまだ十分にはわかっていないため，今後検討が必要である．また，b遮断薬よりラタノプロストが第一選択薬としてより好ましい他の理由として，両者の夜間眼圧下降作用の差があげられる．b遮断薬は交感神経のトーンが低表1わが国でのNTGに対する各種薬剤の眼圧下降効果薬剤無治療眼圧眼圧下降眼圧下降ラタノプロストNakamotoら（2007）13.8mmHg1.9mmHg14％Ishibashiら（2006）13.9mmHg2.0mmHg13％Tomitaら（2004）15.0mmHg2.1mmHg14％中元ら（2004）14.0mmHg2.1mmHg15％橋本ら（2004）15.3mmHg3.8mmHg25％ウノプロストン藤森ら（1993）15.6mmHg1.8mmHg12％0.5％チモロールTomitaら（2004）15.9mmHg1.9mmHg12％中元ら（2004）13.7mmHg1.3mmHg9％橋本ら（2004）13.9mmHg1.9mmHg14％2％カルテオロール小関ら（1994）16.9mmHg1.4mmHg8％図2正常眼圧緑内障に対する眼圧下降効果543210眼圧下降幅（mmHg）1314151617181920投与前眼圧（mmHg）30％下降20％下降：ラタノプロスト：カルテオロール：ベタキソロール：ウノプロストン：チモロール———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008797（47）である．また，眼圧には日内変動があり，正常人同様にNTGでも平均5mmHg程度の日内変動があることが知られている．したがって，1～2回のみの眼圧測定値を無治療時眼圧として生涯にわたる治療の基準値と決定するのは危険であり，緑内障の診断後ただちに治療が開始され，眼圧下降が得られたとの判断から漫然と経過観察され，その後視野障害が進行したという理由で紹介となる症例のなかには，試みに投薬を中止してみると眼圧は上昇せず，無治療時眼圧そのものが疑わしい例も少なくない．眼圧下降が現在の緑内障診療における唯一の確立した治療手段であることを考えると，拙速な治療開始によって将来の効果判定が不可能になる事態は避けなければならず，そのため筆者は病期が許せば3カ月前後の無治療期間を設け，眼圧日内変動測定を含め少なくとも3回以上の眼圧測定を行って無治療時眼圧を把握している．2.片眼投与試験の施行治療開始にあたっては可能であれば片眼投与試験を行って，非投与眼との比較から薬効の有無を判定することが有用である．第一選択薬の一つであるラタノプロストには約1割の症例に無効例が存在することがわかっているが，最初から両眼投与とすると眼圧下降が得られた場合，薬剤による効果なのか，あるいは日内変動によるものか判定できなくなる場合がある．片眼投与を行ったまま眼圧日内変動測定や数回の日々変動検査が行われれば効果判定が確実になる．b遮断薬から試用する場合には，片眼投与によっても非投与眼の眼圧も下降させるため（交感性眼圧下降効果），無治療時の眼圧日内変動と片眼投与試験中の日内変動を比較することが効果確認に有効である．片眼投与試験で効果が確定すれば両眼点眼とするが，無効と判断されれば他の薬剤での片眼投与試験による効果確認を行う．眼圧下降が得られたものの効果不十分と判断されれば他の薬剤を追加することになるが，効果不明の薬剤を盲目的に追加するのではなく，やはり片眼試用による追加効果の確認が望ましい．特にNTGでは，眼圧下降効果は投薬前眼圧が低いほど小さくなるため眼圧下降幅が低値となりやすく，その効果が眼圧日内変動や季節変動によって過小評価され，不必要な多剤なかで，ラタノプロストと炭酸脱水酵素阻害薬ブリンゾラミドの併用による眼圧下降効果についてのNakamotoら4）の報告によると，無治療時13.6mmHgであった眼圧は両薬剤の併用療法により2.3mmHg下降し，17％の眼圧下降が得られたとしている．また，橋本ら5）はラタノプロストと0.5％チモロールの併用による眼圧下降効果について報告しており，無治療時14.8mmHgであった眼圧は併用療法により2.8mmHg下降し，19％の眼圧下降が得られたとしている．このように，無治療時眼圧が低い症例に対しては併用療法によっても眼圧下降率が20％程度であることが多いが，たとえ20％に満たなくてもやみくもな薬剤追加は避けるべきである．コンプライアンスの点から薬剤数は多くて3種類が限界と考えられ，外科的治療を含めたこれ以上の治療追加に関しては，後期症例や中心視野障害が危惧される症例などを除き，安全かつ耐用可能な点眼療法で経過観察を行う過程で視神経障害や視野障害の進行を確認してから決定したほうが良い．なお，NTGに対する神経保護療法の有用性に関しては現在も盛んに研究が行われているが，いまだ確立されていないのが現状である．III治療時の注意点（表2）1.正確な無治療時眼圧の把握一般的にNTGの進行は緩徐で，数カ月の無治療期間が原因で視野障害が急激に増悪するとは考えにくいため，治療開始前に無治療での眼圧日内変動，あるいは日々変動を測定して基礎データが揃ってから治療を開始するべきである．緑内障性視神経症が存在し，視野検査の結果，対応する視野異常が検出されると単回しか眼圧測定を行っていないにもかかわらずすぐに薬物療法が開始されるケースがあるが，眼科受診当初患者は眼圧測定に慣れていないため緊張で息んだり閉瞼が強かったりすることがあり，測定値の信頼性に欠けるので注意が必要表2治療時の注意点正確な無治療時眼圧の把握片眼投与試験の施行目標眼圧の修正———————————————————————-Page4798あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（48）した後，目標眼圧下降率を20％程度に定め，片眼投与試験による薬効確認を行い，必要に応じて薬剤切り替え，あるいは追加投与を行い，しかる後に本格的な治療開始を行う．また，治療後も視神経障害，視野障害の進行程度に応じて目標眼圧を細かく修正することが重要である．文献1）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpres-sures.AmJOphthalmol126：487-497,19982）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19983）HeijlA,LeskeMC,BengtssonBetal；EarlyManifestGlaucomaTrialGroup：Reductionofintraocularpressureandglaucomaprogression：resultsfromtheEarlyMani-festGlaucomaTrial.ArchOphthalmol120：1268-1279,20024）NakamotoK,YasudaN：Eectofconcomitantuseoflatanoprostandbrinzolamideon24-hourvariationofIOPinnormal-tensionglaucoma.JGlaucoma16：353-357,20075）橋本尚子，原岳，高橋康子ほか：正常眼圧緑内障に対するチモロール・ゲル，ラタノプロスト点眼の短期使用と長期眼圧下降効果．日眼会誌108：477-481,2004併用療法が行われている例も少なくない．これを避けるためにも片眼投与試験による効果確認は重要な試験であり，試用点眼期は生涯にわたる治療方針決定のための重要な期間であることを銘記し，確実な効果判定の積み重ねが大切である．3.目標眼圧の修正治療開始の際に設定される目標眼圧に固執しないことも重要で，目標眼圧達成は確かに視野障害進行阻止に有効であるが，進行阻止を保障するものではなく，逆に目標眼圧未達成が進行に直結するものでもないことは前述したCNTGSで示されている．緑内障治療の目的は目標眼圧達成ではなく，視機能障害進行阻止にあることを銘記して，過度な治療は慎むべきことを忘れてはならない．目標眼圧を設定するにあたり，臨床研究から得られたエビデンスにおのおのの症例を適応させて治療を行っていくことは重要であるが，エビデンスに示された数値に依存することなく，個々の眼圧下降効果や副作用，薬剤に対する忍容性，社会的背景も含めさまざまな観点から治療後も目標眼圧を細かく修正していくことが重要である．まとめ眼圧日内変動測定を含めて無治療時眼圧を複数回測定

———————————————————————-Page10910-1810/08/\100/頁/JCLSどの目的で用いられる．点眼薬中の添加剤の成分を表1に示す3）．この添加剤のうち防腐剤は多くの点眼薬に含まれており，その利点としては，静菌あるいは殺菌作用，食物・薬品の保存寿命延長および薬物の浸透性亢進などがあげられる．一方，防腐剤の欠点としては，眼表面への障害が昔から問題視され，細胞毒性およびアレルギー反応を起こすことが知られている．これらは防腐剤の界面活性作用によるところがほとんどとされ，これにより細胞膜の透過性を高め，膜破壊，細胞質の変性を起こし，細胞増殖抑制，細胞接着性低下，過敏症発現などに結びつくと考えられている4）．図2は角膜ブロックを用いて角膜上皮細胞伸張に対する塩化ベンザルコニウムはじめに点眼治療は緑内障治療の主流である．現在は多種多彩な緑内障点眼薬がでてきているので点眼治療に依存する傾向が強くなってきていると感じる．1剤で効果が不十分であれば2剤，3剤と点眼数を増やしていくのが一般的な流れである．このとき私たちは眼圧と視野結果ばかりに目が奪われ，点眼薬が常に接触する眼表面にはあまり関心が払われていないのが現状ではないだろうか．図1に緑内障点眼薬によると思われる角膜上皮障害（中毒性角膜症）の例を示す．3剤の点眼を続けているうちに「かすむ」，「しみる」という訴えが強くなり，点眼治療を中止せざるをえなかった．緑内障治療の対象は高齢者が多い．その高齢者はすでに眼表面に異常を有している場合が多い1）．そして，緑内障点眼数が増えるほど眼表面異常を呈する割合が多くなる1,2）．したがって緑内障患者は内因的にも外因的にも眼表面異常を発症しやすいことを考慮して対策をたてる必要がある．I防腐剤が問題視される理由では，点眼薬の何が問題なのであろうか点眼薬の組成は薬理効果が期待される主剤と添加剤に大別される．添加剤は製剤に含まれる有効成分以外の物質で，医薬品の有用性を高める，製剤化を高める，製剤化を容易にする，品質の安定化を図る，または外観をよくするな（39）789＊TakeshiSagara：山口大学大学院医学系研究科眼科〔別刷請求先〕相良健：〒755-8505宇部市南小串1-1-1山口大学大学院医学系研究科眼科特集●緑内障点眼薬─選択のポイントあたらしい眼科25（6）：789794，2008オキュラーサーフェスへの影響─防腐剤の功罪MeritsandDemeritsofPreservativesRegardingtheOcularSurfaceinGlaucoma相良健＊図1緑内障点眼薬による中毒性角膜症88歳，男性．PG関連薬，b遮断薬および炭酸脱水酵素阻害薬を併用していた．点状の角膜表層欠損が集簇している．———————————————————————-Page2790あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（40）II防腐剤の種類と含有量防腐剤非含有の点眼容器を実際に臨床使用した後，内容液を調べてみると高頻度で微生物による汚染が起こることが知られている．米国では1953年にマルチドーズ点眼容器（反復使用タイプ）内に防腐剤を含有させることを米国食品医薬品局が要求している．眼科用防腐剤としてBAC，塩化ベンゼトニウム，グルコン酸クロルヘキシジンなどの逆性石けん類，クロロブタノール，パラオキシ安息香酸エステル（パラベン）類，およびソルビン酸などが単独あるいは組み合わされて配合されている（表2）3）．これらのうち，水に溶けやすく，抗菌力および防腐力の強いBACが第一選択としてよく用いられている．緑内障点眼薬中に含まれている防腐剤の種類を表3に，BAC濃度を表4に示す．最近はBACによる細胞毒性を考慮してBAC濃度を減少した点眼薬（ハイパジ（benzalkoniumchloride：BAC）の抑制効果をみたものである5）．濃度依存性に角膜上皮伸張が阻害され，BACは角膜上皮細胞に対する細胞毒性を有しており，さらに点眼薬中に含まれる濃度（20100μg/ml）以下でも細胞毒性が認められる．24時間連続してBACに曝露した結果であるので，涙液によるクリアランスが行われる眼表面の環境とは大きく異なる．しかしながらドライアイや多剤併用などの条件が揃うと薬剤の毒性が蓄積され，容易に角結膜障害を発症すると考えられる，また防腐剤のみが角膜上皮に対して細胞毒性をもつのでなく，主剤そのものも細胞毒性を有することが明らかとなっている6）（図3）．表1点眼薬に含まれる添加剤の成分種類効果成分剤有効成分をト，，ポルート，ポキレン，プロレンール剤防ン液，液，液剤圧ト，，，ン安剤加分分防ン，トト，ト，ト剤膜内薬ポニルルール，ルルロー，ポレンール，ン，ロキルルロー，ルキニルポー剤，ト防腐剤防表図2BACによる角膜上皮に対する細胞毒性の検討BACを含む培養液中にウサギ角膜ブロックを24時間培養し，角膜上皮伸長に対する抑制効果を検討した．10μg/mlBACでは著しく上皮が障害されている．（文献5より一部改変）＊＊＊020406080100120角膜上皮伸長（%ofcontrol）塩化ベンザルコニウム濃度（?g/m?）0110100None3?g/m?10?g/m?n＝6,Mean±SE＊:p＜0.05＊＊:p＜0.01vscontrol図3緑内障治療薬による角膜上皮に対する細胞毒性の検討緑内障点眼薬主剤による角膜上皮伸長に対する抑制効果．（文献6より一部改変）n＝6，Mean±SEDunnett’stest＊：p＜0.05＊＊：p＜0.01：ラタノプロスト：チモロール：ニプラジロール薬剤濃度（mM）＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊00.010.1110020406080100120140角膜上皮伸長（%ofcontrol）———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008791（41）チマバック点眼液（日本点眼薬研究所）もフィルターを内蔵したBAC非含有点眼薬であるが，日本での販売契約が終了（2008年6月）するため，今回は割愛する．2.BAC以外の防腐剤をもつ製剤新しい防腐剤システムを採用した点眼薬が発売されている．a.トラバタンズ（日本アルコン株式会社）プロスタグランジン（PG）関連薬であるトラバタンズ（薬品名：トラボプロスト）にはsofZiaという防腐剤ール，リズモンTG），BAC非含有製剤として点眼容器内にフィルターを内蔵し無菌化を可能とした点眼薬や，BAC以外の新しい防腐剤を採用した点眼薬が発売されてきている．IIIBAC非含有製剤の種類1．フィルター内蔵式製剤海外では防腐剤非含有チモロールのシングルドーズ（1回使い切りタイプ）が発売されている．日本では防腐剤非含有製剤として，フィルター内蔵マルチドーズ点眼薬が2社から発売されている．a.ブロキレートPF点眼薬，ニプラジロールPF点眼薬（日本点眼薬研究所）これに採用されたPF（Preservative-Free）デラミ容器はノズル先端に0.22μmのフィルターを配置し，微生物による2次汚染を防ぐこと，容器本体の二重構造化，およびシリコーン弁を採用することで汚染された空気の流入を防ぐことを特徴としている（図4a）．b.ニプラジロール点眼液0.25％「わかもと」（わかもと製薬）これに採用されたNP（Non-Rreservative）容器には親水性，疎水性の2種類のメンブランフィルターが装着されている．親水性フィルターがノズルからの微生物侵入を制御し，疎水性フィルターが容器内への外気の無菌的な取り込みを実現している（図4b）．表2点眼薬に用いられる防腐剤性類塩化ベンザルコニウム塩化ベンゼトニウムグルコン酸クロルヘキシジン（ヒビテン）パラオキシ安息香酸エステル（パラベン）類メチルパラペンエチルパラペンプロピルパラベンブチルパラベンアルコール類クロロブタノールフェニルエチルアルコール有機酸およびその塩類デヒドロ酢酸ナトリウムソルビン酸ソルビン酸ナトリウム表4緑内障点眼薬中のBAC濃度％％％％％含有キラタンレキラ，トプィ，イプトプトール，ラン，トルプト，タントールイジールズンバ，ブロキレート，ニプラジロール，ニプラジロール％表3緑内障点眼薬に含まれる防腐剤ンルニラン類ロロブタールプトールランイジールトプィキラタンレキラバレフンンロ●●●●●●●●●●図4フィルター内蔵式BAC非含有点眼容器a：PF容器，b：NP容器．（いずれも社内資料より抜粋）ab———————————————————————-Page4792あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（42）汚染の軽減が期待できると報告されている12）．2.sofZiaa.基礎研究ヒト結膜由来細胞を用いたinvitro試験において，BAC含有トラボプロストとラタノプロストおよびBAK単独は明らかな細胞毒性を示したのに対し，sofZia含有トラボプロストは細胞毒性が認められなかった13）．白色家兎を用いた実験ではsofZia含有トラボプロストとBAK含有ラタノプロストを1日1回30日以上点眼した角膜と結膜の状態を比較し，sofZia含有トラボプロストがより角膜形状変化が少なく，結膜の炎症所見が少ないことを報告している14）．b.臨床研究外国人を対象としたBAC含有トラボプロストの臨床試験（431眼）でのおもな副作用をみてみると，眼の充血36.4％，痒感5.6％，角膜炎1.5％であった8）．トラボプロストのsofZia含有製剤とBAC含有製剤の比較試験（690眼）7）では，統計学的有意差はないものの充血は前者が6.4％，後者が9.0％にみられた（充血の発現率が文献8）と大きく異なるのは充血の訴えがあった症例のみを集計しているため）．また軽度の上皮障害を前者で0.3％，後者で1.2％に認めた（有意差なし）．日本人を対象としたBAC含有トラボプロストの臨床試験（127眼）での副作用は，眼の充血22.0％，痒感6.3％，角膜炎2.4％，角膜びらん1.6％であった8）が，sofZia含有トラボプロストの臨床試験の報告がまだないため，今後検討が必要と思われる．3.Puritea.基礎研究Puriteの製剤無菌化試験では米国薬局方の基準はクリアできているものの，欧州薬局方の基準に一部満たないことが指摘されている15）．b.臨床研究アレルギー性結膜炎発症頻度は，Purite含有ブリモニジンとBAK含有ブリモニジンの比較ではPurite含有ブリモニジンで有意に減少している16）．ただし，この報告ではアレルギー性結膜炎，充血などの評価にとどまが採用されている7）．sofZiaにはホウ酸，ソルビトール，塩化亜鉛，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40，プロピレングリコールなどが含まれている．ホウ酸/ソルビトール（緩衝剤）存在下で塩化亜鉛が保存効果を示すことが米国アルコン社によって見出された．Zn＋がNADHの酸化作用を抑制することで細菌，真菌などのエネルギー（ATP）産生を阻害して死滅させる効力をもつとされる．また，ホウ酸とソルビトールは抗菌力は強くないものの，静菌作用を有することが知られている．トラバタンズの抗菌保存効力は日本薬局方の基準に適合したことが確認されている8）．b.AlphaganP（Allergan，日本未発売）選択的a2刺激薬であるAlphaganP（薬品名：ブリモニジン）には0.005％（0.05mg/ml）のPuriteという防腐剤が採用されている9）．Puriteはstabilizedoxychlorocomplex（SOC）と称されることもある．Puriteは1996年に眼科用防腐剤として導入され，99.5％の亜塩素酸ナトリウム（NaClO2），0.5％の塩素酸ナトリウム（NaClO3），ごく微量の二酸化塩素（ClO2）から構成されている10）．現在ではAlphaganP以外にも一部の人工涙液およびコンタクトレンズ洗浄液に採用されている．Puriteも微生物の細胞膜を破壊し，脂質，蛋白質，DNAなどに作用し細胞質の変性を起こす．広域な抗菌作用をもつが，哺乳類動物細胞に対しての毒性は低いことが報告されている．Puriteは光に当たると涙液に似た成分（Na＋，Cl，O2，H2O）に分解される．IVBAC非含有製剤の安全性は？1.フィルター内蔵式PFデラミ容器内からの微生物流出および容器外からの微生物流入の検証の結果，微生物コロニーの増殖は観察されず，PFデラミ容器は内容液を微生物の2次汚染から防止できたと報告している11）．臨床使用されたPFデラミ容器の収集結果では，キャップ内側，ノズル先端，フィルター表面には一部微生物汚染は認めたものの，内容液には微生物が検出されなかったと報告している．ノズル先端，フィルター汚染の回避策として汚染が疑われた場合（ノズル先端に患部や手が触れた場合），ただちに「捨て点眼」（点眼液23滴を滴下する）操作により———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008793（43）て述べた．臨床的な検証がまだ不十分と感じるものの，BAC非含有製剤の安全性について現在までのところ大きな有害事象の報告はなく，眼表面への障害性は軽減されるものと期待される．興味深いのがBAC非含有製剤の眼圧下降力が含有製剤と同等とする報告が多いことである．白色家兎を用いたトラボプロストの薬物動態に関する報告では，BAC含有トラボプロストに比べsofZia非含有トラボプロスト群のほうがトラボプロスト遊離酸の濃度は有意に低い8）．角膜上皮バリアを変化させることが薬剤透過性亢進につながるのは間違いのないところであるが，必ずしも臨床的薬理効果と直結していないことになる．経角膜以外の薬剤眼内移行経路の再評価，眼内での薬物至適濃度，BACそのものの眼圧に対する影響など，改めて検討する必要があるかもしれない．前述したように緑内障は長期管理を要し，多剤点眼併用の必要が高い疾患である．点眼治療開始前あるいは治療中は改めて眼表面に注意を払い，状況に応じてBAC非含有点眼薬に切り替える配慮を忘れないようにしたい（図5）．文献1）InoueK,OkugawaK,KatoSetal：Ocularfactorsrele-vanttoanti-glaucomatouseyedrop-relatedkeratoepithe-liopathy.JGlaucoma12：480-485,20032）山崎芳夫，白土城照，新家眞：ニプラジロール点眼液（ハイパジールコーワ点眼液）の長期投与における安全性およびっており，角膜障害に関する記載がない．VBAC非含有点眼薬の眼圧下降効果は？点眼薬の眼内移行は0.11％程度と推測されている．その眼内移行の最も大きな障壁は角膜上皮と考えられている．前述したとおりBACはじめイオン性界面活性剤を添加することは，角膜上皮バリア機能を変化させることにより薬物の角膜透過性を亢進させると考えられている．では，BAC非含有あるいは防腐剤非含有にすることは，従来の防腐剤含有点眼薬に比べ眼圧下降効果が減少することは考えられないだろうか？まずトラボプロストであるが，BACの有無によるトラボプロストの3カ月にわたる比較試験では両群間の平均眼圧に差はみられなかった7）．つぎにブリモニジンであるが，Purite含有ブリモニジン（0.15％，0.2％）およびBAC含有ブリモニジン（0.2％）の比較試験でも3群間の平均眼圧には差がみられなかった16）．一方，Purite含有ブリモニジンのほうがBAC含有ブリモニジンに比べ若干眼圧下降が強かったという報告もみられる17）．また，フィルター内蔵式BAC非含有製剤とBAC含有製剤の効果および安全性のprospectiveな臨床比較試験は現在まで行われていない．おわりに以上BAC非含有緑内障点眼薬の安全性と効果につい図5BAC非含有点眼薬切り替えによる中毒性角膜症改善例左：68歳，女性．PG関連薬とBAC含有b遮断薬併用中にみられた中毒性角膜症．右：PG関連薬のみ継続し角膜上皮障害が改善．BAC非含有b遮断薬を加えて2カ月後であるが角膜所見の悪化はみられない．———————————————————————-Page6794あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（44）evaluationofapreservative-freemultidosecontainerofeyedrops.ARVOabstract,200512）窪田傑文，平野裕子，高島英滋ほか：防腐剤無添加マルチドーズ点眼薬について─汚染の回避策と検証─．日本薬剤師会雑誌57：823-826,200513）BaudouinC,RianchoL,WarnetJMetal：Invitrostudiesofantiglaucomatousprostaglandinanalogues：travoprostwithandwithoutbenzalkoniumchlorideandpreservedlatanoprost.InvestOphthalmolVisSci48：4123-4128,200714）KahookMY,NoeckerRJ：Comparisonofcornealandcon-junctivalchangesafterdosingoftravoprostpreservedwithsofZia,latanoprostwith0.02％benzalkoniumchlo-ride,andpreservative-freearticialtears.Cornea27：339-343,200815）CharnockC：Aremultidoseover-the-counterarticialtearsadequatelypreservedCornea25：432-437,200616）MundorfT,WilliamsR,WhitcupSetal：A3-monthcom-parisonofecacyandsafetyofbrimonidine-Purite0.15％andbrimonidine0.2％inpatientswithglaucomaorocularhypertension.JOculPharmacolTher19：37-44,200317）KimCY,HongS,SeongGJ：Brimonidine0.2％versusbri-monidinePurite0.15％inAsianocularhypertension.JOculPharmacolTher23：481-486,2007有効性の検討．あたらしい眼科23：93-103,20063）河嶋洋一：点眼薬の設計思想．眼科NewInsight2，点眼薬─常識と非常識─，p6-14，メジカルビュー社，19944）河嶋洋一：防腐剤の功罪（使い捨て点眼薬を含む）．眼科診療プラクティス42，点眼薬の使い方，p86-87，文光堂，19995）中村雅胤，山下哲司，西田輝夫ほか：塩化ベンザルコニウム（BAK）の家兎角膜上皮に対する影響．日コレ誌35：238-241,19936）HiranoS,SagaraT,SuzukiKetal：Inhibitoryeectsofanti-glaucomadrugsoncornealepithelialmigrationinarabbitorganculturesystem.JGlaucoma13：196-199,20047）LewisRA,KatzGJ,WeissMJetal：Travoprost0.004％withandwithoutbenzalkoniumchloride：acomparisonofsafetyandecacy.JGlaucoma16：98-103,20078）医薬品インタビューフォーム：トラバタンズ点眼液0.004％：日本アルコン株式会社，20079）KatzLJ：Twelve-monthevaluationofbrimonidine-puriteversusbrimonidineinpatientswithglaucomaorocularhypertension.JGlaucoma11：119-126,200210）NoeckerRJ,HerrygersLA：Eectofpreservativesinchronicoculartherapy.ClinSurgJOphthalmol21：88-94,200311）TanakaM,YamadaE,KajiharaYetal：Microbiological

———————————————————————-Page10910-1810/08/\100/頁/JCLSmann圧平眼圧計で座位にて無治療時眼圧日内変動を測定し，1日平均眼圧（全測定時刻の眼圧平均値），最高眼圧および最低眼圧をきたした時刻，眼圧変動幅（最高眼はじめに緑内障治療において唯一エビデンスのある治療法は眼圧を低く安定させることである．しかし，外来診察時間帯の眼圧は十分低くても視野障害が徐々に進行する症例も珍しくない．このような症例のなかには，実は夜間に著しく眼圧が上昇している場合があることが知られている（図1）13）．また，近年，夜間の眼圧上昇と全身血圧低下による視神経乳頭血流障害が緑内障視神経障害の原因の一つである可能性が指摘されており4），昼間のみならず夜間も含めた24時間眼圧コントロールの重要性が高まっている．そこで，本稿では正常人，各種緑内障の無治療時眼圧日内変動の特徴およびおもな緑内障点眼薬の眼圧日内変動に及ぼす効果について解説する．I無治療時の眼圧日内変動1.正常人および原発開放隅角緑内障（広義）正常人および原発開放隅角緑内障（広義）における無治療時眼圧は，座位または仰臥位のいずれかの姿勢で測定された場合，一般に昼間高く夜間低い変動をする57）．また，原発開放隅角緑内障のほうが正常人より眼圧変動幅が大きいことが知られている5）．最近では，生活姿勢（昼間は座位，睡眠時間帯は仰臥位）に合わせて眼圧を測定すると睡眠時間帯の眼圧のほうが昼間より高くなることも報告されている8）．筆者らは正常眼圧緑内障145例290眼を対象にGold-（33）783＊KenjiNakamoto：東京警察病院眼科〔別刷請求先〕中元兼二：〒102-0071東京都千代田区富士見2-10-41東京警察病院眼科特緑内障点眼薬─選択のイントあたらしい眼科25（6）：783788，2008眼圧日内変動への影響EfectofOcularHypotensiveDrugsonDiurnalIntraocularPressureVariation中元兼二＊図1視野障害進行と治療時眼圧日内変動における夜間眼圧上昇61歳，男性，正常眼圧緑内障．ラタノプロスト両眼夜1回，ゲル基剤チモロール0.5％両眼朝1回点眼にて外来診察時間帯の眼圧は10mmHg以下で推移していたが，Humphrey視野検査中心プログラム10-2（グレースケール，パターン偏差）で両眼視野障害が進行した症例．治療時眼圧日内変動測定で夜間の眼圧上昇を認めた．1013161922137測定時刻（時）681012141618：右眼：左眼左眼右眼眼圧（mmHg）2000年6月2003年9月———————————————————————-Page2784あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（34）3.落屑緑内障落屑緑内障では，正常人や原発開放隅角緑内障患者と同様に昼間に最高眼圧をきたす11,12）が，正常人17），原発開放隅角緑内障12）より1日平均眼圧，最高眼圧，最低眼圧はいずれも高く，眼圧変動幅も広いことが報告されている．II緑内障点眼薬の眼圧日内変動に及ぼす効果緑内障点眼薬の眼圧下降効果にも薬剤の種類により特有の日内変動がある．より質の高い24時間眼圧コントロールを得るためには，それぞれの点眼薬の24時間にわたる効果の特徴について知る必要がある．ここでは，代表的な緑内障点眼薬の眼圧日内変動への効果について述べる．1.プロスタグランジン（PG）関連薬ラタノプロスト1319）（図5），トラボプロストはいずれも24時間を通して眼圧を著明に下降させる1820）．ラタノプロストとトラボプロストの眼圧日内変動における効果を比較した報告には，両者に差がないとするもの18）や夕方19,21,22）または点眼24時間後19,21,23）でトラボプロストのほうがラタノプロストより有意に眼圧が下降していたとするものがある．その他，両薬剤点眼中止後48時間まで両薬剤の眼圧下降効果を比較した報告21）に圧最低眼圧）を検討した（図24）．この結果，全体の2/3の症例は外来時間内に最高眼圧を示すが，1/3の症例は外来時間外に最高眼圧を示した．また，正常眼圧緑内障においても10mmHgにも及ぶ大きな眼圧変動をする症例があることもわかった．外来診察時間内に眼圧が低いとされている正常眼圧緑内障患者の3割程度に，実際は診察時間外に最高眼圧がもっと高い症例があることを念頭におかなければならない．2.原発閉塞隅角緑内障レーザー虹彩切開術前の原発閉塞隅角緑内障は，夜間に最高眼圧を示す9）．レーザー虹彩切開術後では，昼間に最高眼圧をきたすことが多いことが報告されている9,10）．図2正常眼圧緑内障の無治療時眼圧日内変動正常眼圧緑内障145例290眼．全対象の眼圧平均値は10時に最高値を，夜間の22時に最低値を示した．1日平均眼圧（全測定時刻の眼圧平均値）は13.5±2.5mmHgであった.Mean±SE13141510131619221370測定時刻（時）12眼圧（mmHg）図3最高眼圧，最低眼圧を記録した時刻正常眼圧緑内障145例290眼．最高眼圧は昼間に，最低眼圧は夜間に多く認められた．全体の1/3の症例は外来時間外に最高眼圧を示しているのが注目される．040801201601013161922137測定時刻（時）眼数（眼）：最高眼圧（16.0±2.4mmHg）：最低眼圧（11.5±2.1mmHg）図4正常眼圧緑内障の眼圧変動幅正常眼圧緑内障145例290眼．眼圧変動幅（最高眼圧最低眼圧）は4.3±1.6mmHgであった．約3割の症例で眼圧変動幅が6mmHg以上あり，10mmHgに及ぶ症例もあった．020406080眼数（眼）12345678910眼圧変動幅（mmHg）———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008785（35）ている26）．また，チモプトールRXE0.5％とリズモンRTG0.5％を比較した報告では，両者の眼圧下降効果は同等であったとされている27）．カルテオロールの眼圧日内変動に及ぼす効果に関しては現時点では報告がない．筆者らは正常眼圧緑内障患者10例10眼に2％カルテオロールを点眼し，治療前後で眼圧日内変動を測定したよると，仰臥位眼圧は1248時間までトラボプロストのほうがラタノプロストより眼圧が下降していた．現在のところ，海外の文献ではトラボプロストのほうがラタノプロストより眼圧下降持続時間が長い可能性を示唆する報告が多い21,23,24）．ただし，わが国で使用できるトラボプロストは塩化ベンザルコニウム非含有剤であり，眼圧日内変動における効果が海外で使用されている塩化ベンザルコニウム含有製剤と同等であるかは不明である．その他，プロスタグランジン関連薬は，点眼時刻により眼圧下降効果が異なることが報告されている．ラタノプロスト16,18），トラボプロスト20）いずれの薬剤も，夜点眼では昼間の眼圧下降効果が朝点眼より良好となる特徴がある（図6）．2.b遮断薬チモロールの24時間眼圧日内変動に及ぼす効果については，これまで多くの報告がある1315,24）．ほとんどの報告において，チモロール0.5％は，昼間は強力な眼圧下降効果を示すが，夜間は減弱またはほとんど効果を示していない（図7）．チモロール（チモプトールR）0.5％とゲル基剤チモロール（チモプトールRXE）0.5％は，落屑緑内障，原発開放隅角緑内障を対象とした比較試験で，朝10時（点眼2時間後）で有意にチモプトールRのほうがチモプトールRXEより眼圧下降効果が優れていることが示され図6ラタノプロスト朝点眼と夜点眼の眼圧日内変動に及ぼす効果の違い正常眼圧緑内障17例34眼の左右眼のうち1眼をラタノプロスト朝点眼，もう片眼をラタノプロスト夜点眼として治療前後で眼圧日内変動を測定した．午前中は夜点眼のほうが，逆に夜間は朝点眼のほうが，眼圧下降効果が大きい傾向があった．朝7時において夜点眼の眼圧下降効果が朝点眼を有意に上回っていた．：朝点眼：夜点眼＊p＜0.05Mean±SE＊05101520251013161922137眼圧下降率（％）測定時刻（時）図7ゲル基剤チモロール0.5％の治療前後の眼圧日内変動正常眼圧緑内障22例22眼．ゲル基剤チモロール（チモプトールRXE）0.5％治療後，眼圧は大方の時刻で有意に下降していたが，夜間の22時と3時には有意な眼圧下降を認めなかった．チモロールは房水産生が低下する夜間における眼圧下降効果が少ないと考えられる．（文献13より）：治療前：治療後＊p＜0.05Mean±SE＊＊＊＊＊＊＊101316192213710測定時刻（時）01012141618眼圧（mmHg）図5ラタノプロスト治療前後の眼圧日内変動正常眼圧緑内障25例25眼．ラタノプロスト治療後，すべての時刻で有意に眼圧が下降していた．ラタノプロストは無治療時に低値を示す夜間の低い眼圧にも有意な眼圧下降効果を発揮する．（文献13より）01012141618101316192213710測定時刻（時）眼圧（mmHg）：治療前：治療後＊p＜0.05Mean±SE＊＊＊＊＊＊＊＊＊———————————————————————-Page4786あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（36）れの薬剤がふさわしいか．ラタノプロスト（夜点眼）とチモロール（チモプトールRまたはチモプトールRXE）0.5％の眼圧下降効果を眼圧日内変動で比較した報告によると，原発開放隅角緑内障，正常眼圧緑内障，高眼圧症において，昼間の眼圧下降効果は両者同等13,14,16）あるいはラタノプロストのほうが大きく15），夜間の眼圧下降効果はラタノプロストのほうが優れているとしている（図9）1316）．よって，眼圧日内変動への効果を考慮すると，緑内障治療の第一選択薬は，現時点では眼圧下降効果が強力で，かつ，夜間も含めた24時間眼圧下降効果を維持できるラタノプロスト（あるいはトラボプロスト）がふさわしいと考える．IVラタノプロストと他剤併用効果Tamerら30）の報告によると，ラタノプロスト単独治療における眼圧コントロールが不良な原発開放隅角緑内障患者36例36眼にチモロール0.5％とドルゾラミド2％（1日2回点眼）をそれぞれ4週間ずつ追加し，両者のラタノプロストとの併用効果を眼圧日内変動で比較したところ，ラタノプロストとドルゾラミド併用眼は24時間すべての測定時刻でラタノプロスト単独治療を上回ところ，カルテオロールもチモロール同様夜間の眼圧下降効果はほとんどなかった（図8）．3.炭酸脱水酵素阻害薬ドルゾラミド2％は，1日3回点眼により24時間眼圧下降効果を示す．ドルゾラミド2％とチモロール0.5％を比較すると，日中の眼圧下降効果はドルゾラミド2％のほうがチモロール0.5％より小さいが，夜間はドルゾラミド2％のほうがチモロール0.5％より眼圧下降効果が大きい14,15）．ただし，わが国で使用可能なドルゾラミドは2％ではなく1％であることに留意されたい．4.a遮断薬ブナゾシンの眼圧日内変動に対する効果に関しては，正常人を対象に午前7時から午後9時まで2時間ごとに眼圧測定し比較した報告があり，すべての測定時刻で有意な眼圧下降を示している28）．III眼圧日内変動を考慮した薬剤選択（第一選択薬は？）現在，緑内障治療薬の第一選択薬には，優れた眼圧下降効果と良好な認容性により，プロスタグランジン関連薬またはb遮断薬が推奨されている29）．では，眼圧日内変動を考慮すると，第一選択薬はいず図8カルテオロール2％点眼前後の眼圧日内変動正常眼圧緑内障10例10眼．カルテオロール2％治療後の眼圧は，昼間（10時，13時，16時，7時）は有意な下降を示したが，夜間（19時，22時，1時，3時）は有意な眼圧下降を示さなかった．：治療前：治療後＊p＜0.05＊＊p＜0.01Mean±SE0121416182010眼圧（mmHg）13161922137測定時刻（時）108＊＊＊＊＊＊＊：ラタノプロスト（n＝25）：ゲル基剤チモロール（n＝22）＊p＜0.05眼圧下降率（％）＊101316192213710測定時刻（時）0510152025図9ラタノプロストとゲル基剤チモロールの眼圧日内変動に及ぼす効果比較ラタノプロスト（夜1回）点眼群（正常眼圧緑内障25例25眼），ゲル基剤チモロール（チモプトールRXE）点眼群（正常眼圧緑内障22例22眼）の各測定時刻の眼圧下降率を両群間比較すると，夜間の3時において，ラタノプロスト点眼群のほうがゲル基剤チモロール点眼群より眼圧下降効果が有意に大きかった．（文献13より）———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008787（37）があるなら後者というように個々の症例に応じた治療ができれば理想的である．しかし，日常診療では夜間の測定が困難であるため，高齢で全身的安全性を考えるなら後者，角膜内皮障害があるなら前者というように副作用やコンプライアンスを考慮して使い分けることが現実的であると考える．おわりに24時間眼圧コントロールにより，眼圧下降治療の質を高めることができる．クリニックの外来診察時間帯のみでもこの考えを取り入れることは可能であり，具体的にはできる限り治療前後で時刻を変えて複数回眼圧を測定する．治療の第一選択薬にはラタノプロストやトラボプロストのような眼圧下降効果が大きく，夜間も含めた24時間眼圧下降効果を有する薬剤を用いる．ここで，注意すべき点は，無治療時の最高眼圧は，先に述べたように2/3の症例が外来診察時間帯にみられるのに対して，点眼治療時の最高眼圧は無治療時とは逆に2/3が外来診察時間外にあること1）や早朝に最高眼圧をきたす症例が多いことである2,3）．よって，外来時間帯の眼圧が低くても，視野障害が進行するようであれば，外来時間外の眼圧も気にかけなければならない．可能であれば外来診察時間外の早朝または夜間に，患者を来院させ眼圧測定するなど，症例に応じたきめ細かな対応が重要である．文献1）NakakuraS,NomuraY,AtakaSetal：Relationbetweenoceintraocularpressureand24-hourintraocularpres-sureinpatientswithprimaryopen-angleglaucomatreat-edwithacombinationoftopicalantiglaucomaeyedrops.JGlaucoma16：201-204,20072）KragS,AndersenHB,SorensenTetal：Circadianintraocularpressurevariationwithbeta-blockers.ActaOphthalmolScand77：500-503,19993）HughesE,SpryP,DiamondJ：24-hourmonitoringofintraocularpressureinglaucomamanagement：aretro-spectivereview.JGlaucoma12：232-236,20034）HayrehSS,PodhajskyP,ZimmermanMBetal：Roleofnocturnalarterialhypotensioninopticnerveheadisch-emicdisorders.Ophthalmologica213：76-96,19995）ZeimerRC：Circadianvariationsinintraocularpressure.In：RitchRetal（eds）：TheGlaucomas,2nded,p429-る眼圧下降効果を示したのに対して，ラタノプロストとチモロール併用眼では，大方の時刻で有意な眼圧下降効果があったが，午前3時において有意な眼圧下降効果を示さなかった．両薬剤のラタノプロスト単独治療時からの眼圧下降値は，ドルゾラミド併用では平均3.0mmHgで，チモロール併用では平均2.3mmHgであり，わずかではあるが有意にドルゾラミド併用治療が優れていることが示された．また，筆者らは，正常眼圧緑内障患者20例40眼の左右眼の片眼にラタノプロストのみを，他眼にラタノプロストにブリンゾラミドを併用し，8週後両眼の眼圧日内変動を比較した．2剤併用治療眼は日中・夜間ともラタノプロスト単独治療眼より，有意に眼圧下降効果が大きかった17）（図10）．V併用薬の使い分けラタノプロストまたはトラボプロスト単独治療で眼圧下降効果が不十分な症例に対して，b遮断薬を加えるか，炭酸脱水酵素阻害薬を加えるかは症例によって使い分けることが勧められる．可能であれば，治療時眼圧日内変動で昼間に最高眼圧がある場合は前者，夜間に最高眼圧図10ラタノプロスト単独治療とラタノプロスト・ブリンゾラミド併用治療の眼圧日内変動への効果比較正常眼圧緑内障20例40眼の同一患者の左右眼のうち片眼はラタノプロスト単独治療（夜1回），他眼はラタノプロスト・ブリンゾラミド併用治療を行い，治療前後で眼圧日内変動を測定した．ラタノプロスト・ブリンゾラミド併用治療は日中，夜間ともにラタノプロスト単独治療より有意に眼圧下降効果が大きかった．（文献17より）01013161922137121416：無治療時（両眼平均値）：ラタノプロスト単独治療：ラタノプロスト・ブリンゾラミド併用治療Mean±SE眼圧（mmHg）測定時刻（時）———————————————————————-Page6788あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（38）eectsoflatanoprost,travoprost,andbimatoprostoncir-cadianintraocularpressureinpatientswithglaucomaorocularhypertension.Ophthalmology113：239-246,200619）KonstasAG,KozobolisVP,KatsimprisIEetal：Ecacyandsafetyoflatanoprostversustravoprostinexfoliativeglaucomapatients.Ophthalmology114：653-657,200720）KonstasAGP,MikropoulosD,KaltsosKetal：24-hourintraocularpressurecontrolobtainedwithevening-ver-susmorning-dosedtravoprostinprimaryopen-angleglaucoma.Ophthalmology113：446-450,200621）Garcia-FeijooJ,Martinez-de-la-CasaJM,CastilloAetal：CircadianIOP-loweringecacyoftravoprost0.004％ophthalmicsolutioncomparedtolatanoprost0.005％.CurrMedResOpin22：1689-1697,200622）NetlandPA,LandryT,SullivanEKetal：Travoprostcomparedwithlatanoprostandtimololinpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOph-thalmology132：472-484,200123）DubinerHB,SircyMD,LandryTetal：Comparisonofthediurnalocularhypotensiveecacyoftravoprostandlatanoprostovera44-hourperiodinpatientswithelevateintraocularpressure.ClinicalTher26：84-91,200424）SitAJ,WeinrebRN,CrownstonJGetal：Sustainedeectoftravoprostondiurnalandnocturnalintraocularpres-sure.AmJOphthalmol141：1131-1133,200625）LiuJH,KripkeDF,WeinrebRN：Comparisonofthenoc-turnaleectsofonce-dailytimololandlatanoprostonintraocularpressure.AmJOphthalmol138：389-395200426）KonstasAG,MantzirisDA,MaltezosAetal：Comparisonof24hourcontrolwithTimopticRandTimoptic-XETM0.5％inexfoliationandprimaryopen-angleglaucoma.ActaOphthalmolScand77：541-543,199927）須田生英子，福地健郎，原浩昭ほか：2種のゲル化剤添加チモロール点眼液の比較─第2報：眼圧日内変動について─．あたらしい眼科20：123-125,200328）栂野哲哉，福地健郎，須田生英子ほか：塩酸ブナゾシン点眼の眼圧日内変動に対する効果．あたらしい眼科21：957-959,200429）日本緑内障学会：緑内障診療ガイドライン第2版．日眼会誌110：777-814,200630）TamerC,OksuzH：Circadianintraocularpressurecon-trolwithdorzolamideversustimololmaleateadd-ontreat-mentsinprimaryopen-angleglaucomapatientsusinglatanoprost.OphthalmicRes39：24-31,2007445,Mosby,StLouis,19966）狩野廉，桑山泰明：正常眼圧緑内障の眼圧日内変動．日眼会誌107：375-379,20037）HasegawaK,IshidaK,SawadaAetal：Diurnalvariationofintraocularpressureinsuspectednormal-tensionglau-coma.JpnJOphthalmol50：449-454,20068）LiuJH,KripkeDF,TwaMD,HomanREetal：Twenty-four-hourpatternofintraocularpressureintheagingpopulation.InvestOphthalmolVisSci40：2912-2917,19999）ShapiroA,ZaubermanH：Diurnalchangesoftheintraoc-ularpressureofpatientswithangle-closureglaucoma.BrJOphthalmol63：225-227,197910）SihotaR,SaxenaR,GogoiMetal：Acomparisonofthecircadianrhythmofintraocularpressureinprimarychronicangleclosureglaucoma,primaryopenangleglau-comaandnormaleyes.IndianJOphthalmol53：243-247,200511）Altintas，O,YukselN,Karabas，VLetal：Diurnalintraocu-larpressurevariationinpseudoexfoliations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