———————————————————————-Page10910-1810/07/\100/頁/JCLSまず過去の研究報告について概説し,ついで筆者らが行った抗緑内障薬を用いた研究結果について報告する.さらに今後の研究課題について触れてみたい.Iドライアイに対する点眼治療後の光学的質の変化LiuとPugfelder5)はドライアイ患者の眼表面の形状を角膜トポグラフィーを用いて検討したところ,眼表面の不整性を示す指標であるsurfaceregularityindex(SRI)と非対称性を示す指標surfaceasymmetryindex(SAI)が正常眼と比較して有意に高い(より不整で非対称であることを意味する)ことを見出し,さらにSRIとSAIはフルオレセイン染色スコアと有意な相関を示すことを明らかにした.これらの患者に人工涙液を点眼するとSRIとSAIのいずれもが有意に改善したことから,人工涙液はドライアイ患者の眼表面を平滑にする効果があると述べた5).Huangら6)は,ドライアイ患者を点状表層角膜症の有無で2群に分類し,角膜症のある群では正常眼と比べSRIとSAIが有意に高く,角膜症のない群では正常眼と有意差がなかったと報告した.そして人工涙液を点眼すると角膜症のある群ではSRIとSAIが改善するのに対し,角膜症のない群では有意な変化はみられず,正常眼ではむしろSRIが悪化したと報告した.Iskeleliら7)はSjogren症候群と診断されたドライアイ患者に人工涙液を点眼するとSRI,SAIともに改善を示したと報告している.上記の研究はすべて角膜トポグラはじめにQualityofvision(QOV)の重要性が広く認識され,あらゆる疾患の治療において,単に視力だけでなくコントラスト感度や夜間視力も含めた総合的な視覚の質の改善が求められるようになってきた.この背景として,眼球の光学的な質を詳細に捉えることができる診療機器が開発されたことに起因するところが大きい.なかでも波面センサーが開発されたことにより,眼表面および眼内に生じたきわめて微細な光学的変化を波面収差として他覚的かつ定量的に評価することが可能となり,特に眼鏡(球面レンズと円柱レンズ)で矯正できない高次波面収差の概念が広く浸透した.眼球全体の収差は,おもに角膜前面,角膜後面,水晶体の収差から構成されるが,角膜は約40Dという眼球光学系のなかでも最も高い屈折力をもち,特にその前面は光学系に大きな影響を及ぼす.ここで角膜前面の形状が重要であることは言うまでもないが,角膜前に形成される涙液層はその破綻や厚みの変化により眼光学系に大きな影響を及ぼしうることが明らかになってきた1~4).また涙液は流動するため,その光学面は時々刻々と変化していく.では点眼薬を使用すると,眼光学系にどのような影響を及ぼすのであろうか?涙液が眼光学系に影響を及ぼすのであれば,点眼薬も当然何らかの影響を与えるはずである.しかし,点眼薬が眼光学系,特に高次収差に及ぼす影響についてはあまり知られていない.本稿では,(79)1489*TakahiroHiraoka:筑波大学大学院人間総合科学研究科臨床医学系眼科〔別刷請求先〕平岡孝浩:〒305-0006つくば市天王台1-1-1筑波大学大学院人間総合科学研究科臨床医学系眼科特集●眼の収差を理解するあたらしい眼科24(11):1489~1495,2007点眼薬と高次収差OphthalmicSolutionandHigher-OrderAberrations平岡孝浩*———————————————————————-Page21490あたらしい眼科Vol.24,No.11,2007フィーを用いたものであるが,Montes-Micoら8)はHartmann-Shack型の波面センサーを用いて同様の研究を行っており,ドライアイ患者では人工涙液点眼後に全高次波面収差,コマ様収差,球面様収差のいずれもが有意に減少したと報告している.そして波面収差解析は点眼後の光学的質の変化を評価するのに有用であると述べた.II角膜移植後眼への人工涙液の効果Pavlopoulosら9)は,全層角膜移植眼に対する人工涙液の効果を角膜トポグラフィーを用いて評価し,正常眼と比較検討している.その結果,正常眼では人工涙液点眼後にSAIが有意に増加したが,角膜移植眼ではSRIが有意に減少し,グラフトの不整が強い症例ほどSRIの改善が大きかったと報告している.そして,人工涙液は角膜移植眼の眼表面の不整を平滑にする効果があると結論づけた.III正常眼への人工涙液の効果前述したように,眼表面の形状に不整があるもしくは涙液の分布が不均一であるドライアイ患者や角膜移植眼においては,人工涙液は眼表面を滑らかにし,微細な不整を相殺するように作用する一方,正常眼に点眼すると不整や非対称性を増加させるように働く可能性があることも示唆されている6,9).つまり,人工涙液は正常眼に対して光学的に負の作用を及ぼす可能性がある.また,Airianiら10)は中等度の粘性をもつ人工涙液(lubricanteyedropsと称している)を正常眼に点眼したところ,高次収差に有意な変化をもたらしたと報告した.やはり,人工涙液は正常眼にも光学的変化をもたらすと考えられるが,一まとめに人工涙液といっても,製剤によってその粘性や浸透圧はさまざまであり添加物も異なる.Novakら11)は,7種類の人工涙液を用いて,正常眼の角膜トポグラフィーに及ぼす影響を検討しているが,ほとんどすべての薬剤が統計学的に有意な変化を時間依存的にもたらすものの,その変化は薬剤により異なると報告している.しかし残念なことに,それぞれの人工涙液の性状や特徴とトポグラフィー変化の関連については言及されていない.今後はこのような観点からも研究が進み,点眼薬のどのような性状や成分が光学的変化に大きく寄与しているのかという点に関しても明らかにされることが期待される.IV抗緑内障薬点眼後の高次波面収差近年,患者の利便性の向上やコンプライアンスの改善を目的として,点眼回数を減少させた抗緑内障点眼薬が多数開発されてきた.その多くはゲル化剤を配合することにより,涙液や結膜での滞留時間を延長し,薬剤濃度を長時間保つことに成功している.しかしながら,形成されたゲルが涙液の安定性に影響を及ぼし,点眼後に一過性の霧視が出現することが広く知られるようになった.この頻度についてはさまざまな報告があるが,Sheddenら15)はチモロールイオン応答性ゲル化製剤点眼後の霧視の頻度は29%であり,従来のチモロール点眼薬と比較して有意に高いと報告した.この霧視の原因は明らかにされていないが,筆者らは点眼後に生じる眼光学的変化がその一因ではないかと考え,点眼後の高次波面収差を経時的に検討したので,その概要を以下に示す.1.対象および方法眼疾患を有さない成人ボランティア11例22眼(男性6例,女性5例)を対象とした.平均年齢は35.6±15.6歳(21~63歳),Schirmer試験I法による平均値は30.7±5.9mm(19~35mm)であり,ドライアイ患者は含まれていない.上記の対象において,チモロールイオン応答性ゲル化製剤(チモプトールRXE)の点眼前および点眼後5,30分,1,2,3,6,12時間で眼球の波面収差を測定した.収差測定には短焦点高密度波面センサー(トプコン)を用い,各々の測定においては,開瞼後1秒ごとに連続10回の収差測定(10秒間連続測定)を行った.その後,瞳孔径4mmで波面収差解析を行い,低次収差(2次収差:S2)および高次収差(3次,4次収差:S3,S4)の経時的変化を検討した.(本波面センサーを用いた連続波面収差の測定および解析方法の詳細については,本特集の「涙液と高次収差」の項を参照されたい.)(80)———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.24,No.11,200714912.結果低次収差に有意な経時的変化はみられなかったが,高次収差であるコマ様収差(S3),球面様収差(S4),全高次収差(S3+4)はいずれも点眼後早期に増加する傾向を示し,全高次収差と球面様収差では点眼5分後において統計学的有意差が認められた.しかし,いずれの高次収差も点眼30分後には点眼前のレベルまで低下しており,統計学的有意差はみられなくなった(図1~3).以上に示した変化は,開瞼直後(1秒後)の収差測定値の結果であるが,10秒間連続測定を行った平均値においてもほぼ同様の結果となった.Kohら16)が提唱する収差の安定性を示す指標stabilityindexには有意な経時的変化はみられず,つまり開瞼後10秒の間に増加もしくは減少するなどといった一定の傾向は認められなかっ(81)図1全高次収差(S3+4)の経時的変化チモロールゲル化製剤点眼5分後には全高次収差の有意な上昇が認められた(pairedt-test,p=0.0335)が,30分後には点眼前のレベルまで低下し,以後安定していた.*p=0.03350.150.10.05S3+4(μm)Pre5min30min1hr2hr3hr6hr12hrTimecourse図2コマ様収差(S3)の経時的変化コマ様収差は点眼5分後に上昇する傾向を示したが,統計学的有意差は認められなかった(pairedt-test,p=0.2564).その後も有意な変化はみられなかった.NS0.150.10.05S3(μm)Pre5min30min1hr2hr3hr6hr12hrTimecourse図3球面様収差(S4)の経時的変化球面様収差は点眼5分後に有意な上昇を示した(pairedt-test,p=0.0005).しかし30分後には点眼前と比較して有意差は認められず,その後も点眼前のレベルまで低下し安定していた.*p=0.00050.10.050S4(μm)Pre5min30min1hr2hr3hr6hr12hrTimecourse図4全高次収差(S3+4)のuctuationindexの経時的変化収差のばらつきを反映するuctuationindex(FI)は点眼後に上昇し,以後徐々に低下し点眼前のレベルへと戻った.点眼前と比較すると点眼5分後にのみ統計学的有意差が認められた(pairedt-test,p=0.0029).*p=0.00290.020.010FI(S3+4)Pre5min30min1hr2hr3hr6hr12hrTimecourse図5コマ様収差(S3)のuctuationindexの経時的変化全高次収差と同様に,コマ様収差でもuctuationindex(FI)は点眼後に上昇し,以後徐々に低下していった.点眼5分後にのみ統計学的有意差が認められた(pairedt-test,p=0.0097).*p=0.00970.020.010FI(S3)Pre5min30min1hr2hr3hr6hr12hrTimecourse図6球面様収差(S4)のuctuationindexの経時的変化球面様収差でも同様の変化を示し,点眼5分後にのみuctua-tionindex(FI)の有意な上昇が認められた(pairedt-test,p=0.0003).*p=0.00030.020.010FI(S4)Pre5min30min1hr2hr3hr6hr12hrTimecourse———————————————————————-Page41492あたらしい眼科Vol.24,No.11,2007(82)図7代表症例の連続波面収差マップ(点眼前)上,中,下の3段のマップのうち,中段と下段は開瞼後10秒間に連続測定された10回分の全眼球収差がカラーコードマップとして表示されている(マップの左上に表示されている1,2,…,10の番号はそれぞれ開瞼後1秒目,2秒目,…,10秒目を意味する).上段の3つのマップは左から開瞼後1秒目,開瞼後10秒目,ディファレンシャルマップ(10秒目から1秒目を差し引きしたもの)となるが,このディファレンシャルマップが緑一色ということは1秒目と10秒目の収差がほとんど変化していないということを意味しており,すなわち収差の安定性が非常に高いことを示している.図8代表症例の連続波面収差マップ(点眼5分後)全体を通して波面収差マップは暖色系も寒色系も色が濃くなっており,つまり高次収差が増加していることが見て取れる.ディファレンシャルマップに黄色と青色が混在しているということは,開瞼後10秒間で収差が変化していることを表しており,すなわち収差の安定性が悪いということが理解できる.———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.24,No.11,20071493た.収差のばらつきを反映する指標であるuctuationindexにおいては16),いずれの高次収差においても点眼5分後の値が有意に上昇しており,すなわち点眼後早期には収差測定値のばらつきが大きくなることが判明した(図4~6).代表症例の点眼前および点眼5分後,30分後の連続波面収差マップを図7~9に提示する.3.考察チモプトールRXEにはゲル化剤としてGellangum(ジェランガムR)が添加されている.これはグルコース・グルクロン酸・グルコース・ラムノースの4つの糖のくり返しからなる直鎖状の多糖体であり,Na+イオンの存在でゲル化する性質がある.つまり,点眼後に涙液中のNa+イオンと接触し瞬時にゲル化することにより,涙液中や結膜での滞留時間を延長させる.これらの現象は,薬剤を長期に滞留させ,その効果を持続させるという点においては非常に有利であるが,涙液の安定性が乱れるため,眼光学的観点からはデメリットとなる.今回の研究において,点眼後少なくとも5分間は高次収差が増加しており,光学的な質は低下していることが確認された.さらにuctuationindexも上昇していたということは,収差のばらつきが大きいということで,すなわち光学的な安定性が悪いということを示している.臨床上よく経験される点眼後の霧視の訴えは,これらの光学的変化が原因となっていると考えられた.ゲル化製剤点眼後の霧視の程度を評価するには,コントラスト感度などを用いて定量的に評価することが望ましいが,このような検討はこれまでに報告されていない.この点に関して,未発表データではあるが筆者らは文字コントラスト感度の新型チャートを用いてチモロールゲル化製剤点眼後のコントラスト感度変化を検討している.その結果,点眼後一過性にコントラスト感度が低下することが確認され,霧視自覚の一端はコントラスト感度の低下が担っていると考えられた.今後は高次収差とコントラスト感度を同時に測定し,それぞれの相関関係についても検討を進めたいと考えている.上記に示した研究結果はすべて健常者を対象としたものであるが,(83)図9代表症例の連続波面収差マップ(点眼30分後)点眼5分後と比較すると暖色系も寒色系も色が薄くなっており,点眼前の状態に近づいていることが確認できる.ディファレンシャルマップには緑色以外の色も多少含まれているが,かなり緑色が強く出ていることから,収差の安定性が回復してきていると判断される.———————————————————————-Page61494あたらしい眼科Vol.24,No.11,2007(84)鼻涙管閉塞症などの導涙障害を有する患者においてはより強い変化をもたらす可能性が高い.このような症例を対象とした検討も今後計画していきたい.さらに今回検討した薬剤以外にも熱応答性ゲルやアルギン酸などを添加し涙液滞留時間の延長を図った薬剤が市販化されている.これらの薬剤が眼光学系に及ぼす影響についての解析も急務であると考える.Vその他の点眼薬による光学的変化上記のほか,散瞳薬や調節麻痺薬点眼後の高次波面収差を検討した報告がある12~14)が,これらは点眼直後の眼表面の変化を検討したものではなく,点眼薬の薬理的作用により水晶体や虹彩毛様体など眼内の形状変化に起因した収差の変化を検討したものであるため,本稿では割愛する.おわりに白内障手術・屈折矯正手術・角膜移植などを代表として,さまざまな手術前後の光学的特性が詳細に把握できるようになり,光学的質やQOVが追求される時代となってきた.このような潮流は手術治療に限らず,たとえばコンタクトレンズにおいても収差の変化に配慮した処方が重要視されるようになり,レンズデザインの開発においても高次収差の軽減を図る工夫がなされてきている.今後,眼科医が施すあらゆる治療において,高次収差をはじめとする光学的特性の変化がクローズアップされ,さらに高いQOVを実現する治療が求められるようになるであろう.本稿で述べてきた点眼治療もその一つであり,“点眼薬と光学的質の変化”というテーマに関してはこれまでに十分な検討がなされてきたわけではないが,ドライアイ患者の点眼治療においてはすでにいくつかの検討がなされており,人工涙液の点眼がocularsurfaceの病的状態にどのような光学的改善をもたらすのかが解明されてきている.抗緑内障薬ゲル化製剤がもたらす霧視についても,前述のごとく点眼後の高次収差の増大が具体的な数値として確認され,その発生機序の理解が深まってきた.確かに手術前後に生じる劇的な光学的変化を考えると,点眼薬がもたらす変化は微々たるものかもしれない.しかしながら,点眼治療は最も一般的に行われる治療であり,この治療が光学的変化をもたらしうることを知っておくことは重要である.患者が「何となくかすむ」と訴えるのは,実は点眼薬が原因となっているかもしれない.星の数ほどある点眼薬のすべてに,このような検討を行うことはもちろん不可能であるが,日常茶飯事に使用される代表的薬剤や,粘度・浸透圧の高い薬剤などについては今後研究が進められるべきであり,それぞれが眼光学系に及ぼす影響を解明することは医師ばかりではなく患者にとっても非常に有意義な情報となる.新薬の開発においても光学的側面がもっと配慮されるべきであり,つまり利便性を追求するあまり光学的特性を著しく損ねるような製剤はQOVの観点から好ましくない.最後にもう一点付け加えると,眼軟膏塗布により強い霧視が生じるのは周知の事実であるが,その程度や持続時間について定量的な評価や光学的質の変化を検討した報告はほとんどない.この点に関しても今後の検討課題となる.今までの診療においては,霧視を生じる可能性のある点眼薬や軟膏を処方しても,「かすむので注意してください」と漠然と説明するにすぎなかったが,本稿で解説してきた光学的質やQOVの定量的評価を進めることにより,「この薬剤を点眼すると,○○程度の霧視が,××程度の時間持続しますよ」と患者により具体的な説明ができるようになる.EBM(evidence-basedmedicine)が重視される時代背景を考えると,今後は点眼治療においても他覚的データに基づいた説得力のある説明が必要とされるであろう.文献1)KohS,MaedaN,KurodaTetal:Eectoftearlmbreak-uponhigher-orderaberrationsmeasuredwithwavefrontsensor.AmJOphthalmol134:115-117,20022)川守田拓志,魚里博:涙液が角膜収差の時間的変化に与える影響.眼紀56:3-6,20053)TuttR,BradleyA,BegleyCetal:Opticalandvisualimpactoftearbreak-upinhumaneyes.InvestOphthalmolVisSci41:4117-4123,20004)RiegerG:Theimportanceoftheprecornealtearlmforthequalityofopticalimaging.BrJOphthalmol76:157-158,19925)LiuZ,PugfelderSC:Cornealsurfaceregularityandtheeectofarticialtearsinaqueousteardeciency.Oph———————————————————————–Page7あたらしい眼科Vol.24,No.11,20071495(85)thalmology106:939-943,19996)HuangFC,TsengSH,ShihMHetal:Eectofarticialtearsoncornealsurfaceregularity,contrastsensitivity,andglaredisabilityindryeyes.Ophthalmology109:1934-1940,20027)IskeleliG,KizilkayaM,ArslanOSetal:TheeectofarticialtearsoncornealsurfaceregularityinpatientswithSjogrensyndrome.Ophthalmologica216:118-122,20028)Montes-MicoR,CalizA,AlioJL:Changesinocularaber-rationsafterinstillationofarticialtearsindry-eyepatients.JCataractRefractSurg30:1649-1652,20049)PavlopoulosGP,HornJ,FeldmanST:Theeectofarticialtearsoncomputer-assistedcornealtopographyinnormaleyesandafterpenetratingkeratoplasty.AmJOphthalmol119:712-722,199510)AirianiS,RozellJ,LeeSMetal:Theeectoflubricanteyedropsonocularwavefrontaberrations.JRefractSurg21:709-715,200511)NovakKD,KohnenT,Chang-GodinichAetal:Changesincomputerizedvideokeratographyinducedbyarticialtears.JCataractRefractSurg23:1023-1028,199712)JankovMR2nd,IseliHP,BueelerMetal:Theeectofphenylephrineandcyclopentolateonobjectivewavefrontmeasurements.JRefractSurg22:472-481,200613)JurkutatS,LoosbergB,HemmelmannCetal:Theinuenceofphenylephrineandtropicamideonhigherordermonochromaticaberrations.Ophthalmologe104:226-229,200714)矢野隆,魚里博,鈴木雅信ほか:小児における調節麻痺薬点眼前後での高次収差の変化.あたらしい眼科21:1379-1382,200415)SheddenA,LaurenceJ,TippingR:Timoptic-XE0.5%StudyGroup.Ecacyandtolerabilityoftimololmaleateophthalmicgel-formingsolutionversustimololophthalmicsolutioninadultswithopen-angleglaucomaorocularhypertension:asix-month,double-masked,multicenterstudy.ClinTher23:440-450,200116)KohS,MaedaN,HiroharaYetal:Serialmeasurementsofhigher-orderaberrationsafterblinkinginnormalsub-jects.InvestOphthalmolVisSci47:3318-3324,2006