———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLS臨床研究・疫学研究に対するガイドラインには,ニュルンベルグ・コード4),ヘルシンキ宣言5),ベルモント・レポート6),CIOMSの研究ガイドライン7),Interna-tionalguidelinesforethicalreviewofepidemiologicalstudies8),Americancollegeofepidemiologyethicsguideline9)(ACEガイドライン),疫学研究に関する倫理指針10)などがあり,研究を企画から実施するまでの条件が述べられている.各ガイドラインを整理してまとめると,図1のごとくまとめられる.以下,順を追って説明する11).I研究企画時1.価値のある研究かどうか科学者が研究を行おうとした際,まず何を思い浮かべるであろうか.新しい発想で生まれた画期的な治療の効果,既存の治療法や疫学に対する検討,欧米での報告とはじめに近年,メタボリックシンドローム(MetS)1)や慢性腎臓病(CKD)2)などの疾患が,心血管病や高血圧,糖尿病などの危険因子として注目されており,成人病のスクリーニングとして重要視されている.最新の高血圧ガイドライン(JSH2009)3)では,MetSおよびCKDがリスク分類に加わり,新たな診断基準として生まれ変わった.眼科学分野でも,緑内障や加齢黄斑変性症などの疾患に対する研究などから有病率や発症率,その疾患に対する危険因子などが報告され,病院・診療所単位で行われる症例対照研究では,臨床での治療効果や副作用などを報告することにより,最善の治療法の検討を行っている.疫学研究の本質は,疾患の予防である.つまり,疾患と要因との関連を明らかにするために,人間の集団を対象とし観察を行い,場合によっては介入といった手段を用いて,疾患や健康に関する個人情報を集積することが不可欠となる.さらに,遺伝子解析研究の進展に伴い,遺伝子情報も利用されるようになり,個人情報の管理・守秘義務の重要性がより大きくなっている.では,疫学研究を始めるにあたって,何が必要となるのであろうか.本稿では,研究の企画から実行に至る過程を検討し,倫理的かつエビデンスに富む科学的な研究をいかに行うかを述べてみたい.(11)11tosr研究研究81125118221研究特集●わかりやすい眼科疫学あたらしい眼科26(1):1116,2009観察研究企画・実行の実際RequirementsforObservationalEpidemiology荒川聡*研究企画研究実施1.医学的,科学的に価値のある研究か2.科学的に妥当性があるか3.対象者が適切に選択されていること4.対象者のリスクが最小限であるか5.独立した機関からの審査・承認を受けること6.Informedconsentの取得7.対象者のプライバシーが守られ,研究実施中の監査を行う図1臨床・疫学研究ガイドラインのまとめ———————————————————————-Page212あたらしい眼科Vol.26,No.1,2009(12)くる.対象者には研究の目的にあった人を選ぶ必要があり,結果が適用される集団と同様な構成の集団であることが望ましい.疫学研究の倫理指針10)では研究者らは,研究対象者を不合理または不当な方法で選んではならないと記されている.参加者が容易に集められるからなどの理由で貧困な人や同意能力が不十分な人を対象にしてはならない.また,利益を受ける集団と負担を受ける集団は同一でなくてはならず,先進国が開発途上国で行う研究には注意を要する.1990年代に実際に起こった例をあげると,先進国が企画して開発途上国で行われたHIV(ヒト免疫不全ウイルス)母子感染予防のための臨床試験で,先進国では標準となっている方法を用いずに,低容量の治療法とプラセボとの比較が行われた13).これはヘルシンキ宣言の第29条「比較対象試験は最善の治療と,それより良いかもしれない新しい治療法を比べなくてはならない」に沿ったものではなく,国際的な論議をひき起こした.先進国側がヘルシンキ宣言の改訂を求めたが退けられ,現在も議論が続いている14).プラセボを用いた比較試験の問題もあるが,先進国が開発途上国で行ったという倫理的な問題が大きい.対象者を選択する際,このような倫理的な問題をクリアした後に考えるべきは,対象者の選択に偏り(バイアス;bias)がないかどうかである15).観察研究で得られた結果は,真の姿を反映しているわけではない.ある疾患の有病率を観察する際,真の有病率はただ一つの値であるが,この値は神のみぞ知るものであり,われわれは種々の研究方法を用いてこれを明らかにしようと試みている.真の姿と観察結果の差を誤差(error)とよび,偶然誤差と系統誤差に区分される.偶然誤差とは,測定ごとにばらつく誤差のことを言い,偶然誤差が少ないほど精度の高い研究といえる.他方,系統誤差とは一定の方向性をもった誤差のことをいい,系統誤差が小さいほど妥当性の高い研究である.たとえば,緑内障患者の眼圧測定に対する場合を考えてみる.測定器が測定日により,異なった値を示すのであれば,精度の低く偶然誤差の大きな観察値といえ,あるいは,実際の値よりも常に2mmHg高く表示されるのであれわが国での比較検討あるいは学会発表のための研究,専門医を取得するための論文など多種多様な目的がある.しかし,本質となるのは何か社会に対し意味のあることをやろうという思いではなかろうか.そのためには価値のある研究ということが余儀なく要求される.疫学研究であれ,臨床研究であれ,多くは人を対象とした研究であり,人間の健康増進や疾患の理解に対する知見が求められる.価値のある研究とはどのようなものであろうか.ナチスドイツによる人体実験から生まれたニュルンベルグ・コード4)の第2項では「実験は社会に貢献する結果をもたらすものであり,他の方法では達成できないこと,でたらめや不必要なものでないこと」とある.価値のない研究とは,結果が生じたところで,まったく社会に意味がないものや既存の研究結果を撫でるだけのものと言い換えることができる.研究を行う者は常に医療での不確実性を認識し,懐疑心をもって研究に望むべきである.2.科学的に妥当性があるか加齢黄斑変性症と栄養補助食品との関連を調べる研究を考えてみる.対象者が多く,人件費もかかるため自記式調査票を郵送し,調査する計画を立てた.郵送では人件費節約という利点はあるが,質問内容の回答には手間がかかり,回収率が低くなることが予測される.このような初めから精確な情報が確保できない研究では,欠損値が多くなり,いい結果を生み出すことは困難となる.郵送ではなく,直接担当者による聞き取りを行うなど,他の方法を検討する必要がある.このように研究に意義があっても,方法が悪いためにきちんとした結果が得られない研究や統計学的に有意差がでなかった場合,症例数が足りずに結果がでなかったのかわからない研究などは妥当性が乏しく,デザインや症例数の見積もりなど適切な計画が必要となる12).3.対象者の選択研究を企画する際に最も重要なことの一つは,対象者の選択を適切に行うことである.時間をかけ,統計学的に有意差が生じたとしても,対象者の選択に問題があると,研究自体が意味をなさないものになる可能性が出て———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26,No.1,200913(13)り,それが契機となり健診を受診していた場合,危険因子が本来の姿と異なったものとなるかもしれない.どちらにせよ偏った集団であり,真の姿を反映していないであろう.症例対照研究でもこのバイアスは生じる.症例の選択において,曝露の有無が関連してくる場合である.実際1960年代に行われた研究を例にあげる.経口避妊薬と塞栓症の関係についての研究で,この研究よりも前から,経口避妊薬の内服が塞栓症の危険因子であることは臨床医は薄々感じており,避妊薬の内服歴があると塞栓症の診断がつきやすくなるという状況があった.この場合,両者に関連がなくても見かけ上,経口避妊薬が危険因子として観察されてしまう.症例対照研究では曝露(経口避妊薬内服)と疾病発生(塞栓症)がすでに終了しているため,抽出の際に選択の偏りが生じる可能性がある.つぎに,情報の偏り(informationbias)についてであるが,別名,誤分類とよばれ,研究で得られた情報が事実と異なる場合に生じる.たとえば,緑内障患者で24時間眼圧測定(日差)を行う際,計測者があまり熟練していない場合では,正しい数値ではない可能性が出てくる.また,自宅で眼圧測定ができると仮定してみよう.3時間ごとの眼圧を測定してもらい,後日結果を収集するとする.高い眼圧を報告しにくいのは当たり前であり,実際の数値よりも低い値を報告するかもしれない.このような場合に情報の偏りが生じる.では,いかに各誤差を最小限とし,制御するかを考えてみる.偶然誤差をより小さくし,精度を上げるためには,標本サイズを大きくすることが一番である.サイズが大きければ大きいほど,母集団の真の姿に近い,精度の高い結果となるが,実際は費用や予算,調査員などの労力などにより,できるだけ標本サイズを少なくしたいという課題がある.標本サイズの推定を計算式を用いて行うことができるが,計算に必要なa値,b値,有意水準など,実際の計算方法については前章を参照していただきたい.つぎに系統誤差のうち,選択および情報バイアスの制御法についてであるが,選択バイアスの制御には事前の計画が最も大切である.症例対照研究であれば,曝露情ば,妥当性が低い系統誤差の大きなものといえる.真の姿をダーツの的の中心と考えるなら,偶然誤差(精度),系統誤差(妥当性)は,図2のようにとらえるとわかりやすい.この系統誤差のことを広義の偏り(バイアス;bias)とよび,これはさらに狭義の偏りと交絡に区分される.そして,狭義の偏りを選択の偏り(selectionbias)と情報の偏り(informationbias)に区分する.研究企画段階できちんと制御すべきは狭義の偏りであり,結果の解析段階では制御不能となる(図3).解析段階では制御できず,企画段階で大切となる選択の偏りおよび情報の偏りについて詳しく述べる.まず,選択の偏り(selectionbias)とは,コホート研究であれば観察対象集団を抽出する際に,偏った抽出方法を行った結果生じるバイアスである.たとえば,ある疾患の有病率,危険因子について調査する場合,対象者を健康診断受診歴が掲載されている名簿から選ぶとする.健診を受けている集団は元々,健康に気を遣っていて有病率が低くなるのか,あるいは,ある疾患が元々あ精度低高高低妥当性図2偶然誤差(精度)と系統誤差(妥当性)誤差偶然誤差系統誤差のり情報のり選択のり図3誤差の分類———————————————————————-Page414あたらしい眼科Vol.26,No.1,2009(14)ように書くことが要求される.計画書で最も重要となるのは,研究の意義,妥当性である.参加者のサンプルサイズやリスクを考慮する前に,研究を行う根本的な意義,理念を再認識しておく必要がある.II研究実施時6.Informedconsentの取得研究を企画し,倫理審査委員会の審査・承認を終え,いよいよ研究が開始となる.企画段階で熟考し対象者を選択し,研究の同意を取る段階となった.Informedconsentという言葉は研究だけではなく,臨床での治療や手術に至るまで,さまざまなところで登場する.言葉の定義は言うまでもないが,「正しい情報を得た上での合意」であり,その他さまざまな訳語があるが,あくまでも対象者(患者や被験者)が主体のものであり,単に医療従事者が形式的な説明をすることでもなければ,患者のサインを求めるものではない.Informedconsentの基本理念には二つある.一つは医療従事者側からの十分な説明であり,もう一つは患者側の理解,納得,同意,選択である.前者では,医療従事者側から患者の理解が得られるよう懇切丁寧な説明が,あらゆる医療の提供において必要不可欠であることが強調されるべきである.この際,医療従事者からは医学的な判断に基づく治療方針などの提示を行うことが求められるが,患者の意思や考え方に耳を傾け,それぞれの患者に応じたより適切な説明とメニューの提示がなされることが必要である.後者においては,患者本人の意思が最大限に尊重されるのが狙いであって,患者に医療内容などについての選択を迫ることが本来の意味ではない.文書で患者の意思を確認することは,一つの手段として重要であるが,目的ではないことを理解する必要がある18,19,21).特に遺伝子治療や新薬の治験20)ではinformedconsentがより重要となる.目的,安全性,予期される効果及び危険性,他の治療方法の有無及びその内容,同意しなくても不利益を受けないこと,同意しても随時これを撤回できること,対象者を特定できないように,匿名化を行うことなどについて,医療従事者から十分な説明を行い,患者の自由意思に基づく同意を得ることが不可欠である.その報が参考にならないようにすることが求められ,コホート研究であれば,観察集団の受診率を上げる努力が必要である.他方,情報バイアスの制御には,できるだけ客観的な情報を収集することや曝露や疾病発生について定義をあらかじめ定めておくことにより,バイアスは軽減される15).4.対象者のリスクを最小限とすること「臨床研究に関する倫理指針」16)の研究者らの責務などでは,被験者の生命,健康,プライバシーおよび尊厳を守ることは,研究者の責務であると記されている.実際の臨床研究では,健康に関わる問題の不確実な部分を調べる目的で行われるため,予想できないリスクを生じることがある.動物実験や他の研究からできるだけ多くの情報を集め,リスクの評価を行い,社会に対する利益と比較考慮しバランスをとる必要がある.また,リスクを最小にする措置や健康被害が起きたときの対策を事前に行うことや参加者が不当に高いリスクにさらされないことを保証する必要がある.参加者のプライバシー保護については,Ⅱ-7.個人情報の保護・監査で述べることとする.5.独立した機関からの審査・承認研究を企画し,実行に移す前には,倫理審査委員会からの承認を受ける必要がある.日本では,新薬承認申請の臨床試験以外では,法的な強制はないが,委員会からの審査・承認は単なる儀式的なものではなく,臨床研究には不可欠なものである.倫理審査委員会とは,医学研究機関,ヒトの生体試料を使用する研究機関などにおいて自主的に配置される委員会であり,研究の科学的妥当性や倫理的妥当性について検討される機関である.幅広い知見が必要となるため,医学,疫学,統計学,倫理学などの専門家のほかに,一般の立場の方などで構成される17).研究企画後,倫理審査委員会に提出するために,研究計画書(プロトコール)を作成する必要がある.審査は研究計画書に沿って行われるため,研究計画書は研究を企画した背景と根拠,目的や意義,方法,対象者の保護とその方法などについて,専門外の委員にも理解できる———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26,No.1,200915(15)おわりに研究の企画から実施に至る過程を順を追って説明してきた.研究を立ち上げてから実際に研究を行うまでにはさまざまな規則がある.しかし,一貫して言えることは,対象者の保護と研究の妥当性である.倫理という言葉に含まれることであろうと思うが,研究は倫理外の範囲に手を伸ばしてはならない.現在研究中またはこれから研究を企画する者にとって,本稿が少しでも手助けになれば幸いである.文献1)厚生労働省:メタボリックシンドロームの概念.http://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/seikatsu/04.html2)日本腎臓学会編:CKD診療ガイド.http://www.jsn.or.jp/jsn_new/news/CKDmokuji.htm3)日本高血圧学会:高血圧治療ガイドライン2009(JSH2009).http://www.jpnsh.org/jsh2009.html4)TheNurembergCode.JAMA276:1691,19965)WorldMedicalAssociation.DeclarationofHelsinki(日本医師会訳).http://www.kasuya.fukuoka.med.or.jp/etc/helshin.html6)TheBelmontReport.http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/belmont.htm7)COUNCILFORINTERNATIONALORGANIZATIONSOFMEDICALSCIENCES.http://www.cioms.ch/8)Internationalguidelinesforethicalreviewofepidemiologicalstudies.19919)Americancollegeofepidemiologyethicsguidelines:Foundationsanddissemination.http://www.springerlink.com/content/a802868648622224/10)疫学研究に関する倫理指針(平成19年8月16日全部改正).http://www.mhlw.go.jp/general/seido/kousei/i-kenkyu/ekigaku/0504sisin.html11)EmanuelEJ,WendlerDW:WhatmakesclinicalresearchethicalJAMA283:2701-2711,200012)SatoK:JNatlInstPublicHealth52(3):200313)プラセボ対照試験の倫理的問題.http://medical.radionikkei.jp/suzuken/nal/021024html/index_3.html14)ヘルシンキ宣言改訂をめぐる議論.臨床評価(ClinicalEvaluation)28:409-422,200115)中村好一:基礎から学ぶ楽しい疫学.第2版,医学書院,200216)臨床研究に関する倫理指針(平成20年7月31日全部改正).http://www.mhlw.go.jp/general/seido/kousei/i-kenkyu/rinsyo/dl/shishin.pdf17)機関内倫理審査委員会の在り方について.http://www8.cao.go.jp/cstp/tyousakai/life/haihu22/siryou5.pdf18)インンフォームド・コンセントの在り方に関する検討会報告書元気の出るインフォームド・コンセントを目指してためには,文書による確認が必須となる.患者が十分理解できるような説明文と同意の文書を合わせた形式の文書にすることで,説明の内容を患者がゆっくり理解し,同意の意思を示した後でも説明内容を患者と医療従事者相互が再度確認することも可能となることから,この「説明・同意文書」の普及が望ましい.7.研究実施中の監査および対象者の保護「臨床研究に関する倫理指針」では,倫理審査委員会は実施されている,又は終了した臨床研究について,その適正性及び信頼性を確保するための調査を行うことができる,とある16).研究開始前の審査だけでなく,研究実施中も研究の進歩状況や対象者の人権保護が適切に行われているかを監査することも,研究を円滑に進めるために重要な要素の一つである.研究開始前には予期できなかった事態が起きていないかをモニタリングし,計画書と現実との間を埋めることは,進行中の研究だけではなく,今後の研究にとってよい資料となりうる.また,対象者の保護は計画段階から研究終了まで,常に考えておく必要がある.具体的には,対象者の選択に始まり,リスクマネージメント,同意手続きが適正かどうか,プライバシーの保護は適正かどうかなどである.1980年に経済協力開発機構(OECD)が示した,個人情報の保護についての8原則を表1にあげる22).2005年に個人情報保護法23)が設立されたが,これはこの8原則に準拠したものであり,研究を行う者は自らの研究と比較検討すべきである.表1個人情報取り扱い8原則①収集制限─適切かつ公正な手段で取得しているか②データの質─データ内容の正確性の確保③目的明瞭化─収集目的の明確化④利用制限─明示された目的以外の利用禁止⑤安全保護─紛失や毀損の防止⑥公開─個人データの存在・性質・利用目的⑦個人参加1.データ管理者へ自己データの保有の照会2.自己データの開示3.上記2項目が拒否された場合の理由の開示4.自己データによる異議申立とデータの訂正,消去⑧責任─データ管理者の諸原則実施責任———————————————————————-Page616あたらしい眼科Vol.26,No.1,2009(16)21)水野肇:インフォームド・コンセント─医療現場における説明と同意.中公新書958,中央公論新社,199022)OECD個人情報保護8原則.http://www.prisec.org/pdp/#oecd823)内閣府:個人情報保護法令.http://www5.cao.go.jp/seikatsu/kojin/houritsu/index.html.http://www.umin.ac.jp/inf-consent.htm19)説明と同意(INFORMEDCONSENT).http://209.85.175.132/searchq=cache:DViOoRBSydwJ:www.med.niigata-u.ac.jp/obs/school/kensyu/kensyu08.pdf+informed+consent&hl=ja&ct=clnk&cd=48&gl=jp20)厚生労働省:「治験」ホームページ.http://www-bm.mhlw.go.jp/topics/bukyoku/isei/chiken/index.html