あたらしい眼科

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????0910-1810/07/\100/頁/JCLS●緑内障手術における強膜弁作製緑内障手術において，強膜弁の作製は術後の眼圧コントロールに重要な位置を占めている．強膜弁の大きさは4×4mmであるが，常に一定の厚さに作製することはなかなかむずかしい．さらに，最近は線維柱帯切開術だけでなく，線維柱帯切除術においても，2重強膜弁を作製する傾向にある．しかし，2重強膜弁を2枚とも一定の深さで作製することは経験を要するところである．そこで，一定の厚さで切開を入れることが可能なガード付きナイフを2重強膜弁作製に使用することを検討した．適切な深さのガード付きナイフで2枚の強膜弁を作製することにより，第1強膜弁は常に一定の厚さで，弁の辺縁まで均一で直角の理想的な強膜弁が作製可能となり，第2強膜弁を一定の厚さで作製することにより自動的にSchlemm管を露出することが可能となる（図1）．このことは，常に同じ条件で手術をすることがむずかしい緑内障手術の定型化が可能となる．さらに，緑内障手術の執刀が少ない医師にとってはしっかりとした強膜弁の作製およびSchlemm管露出の助けとなり，緑内障手術を多数執刀する医師にとっては手術時間の短縮につながる方法と考えられた．●強膜厚の測定超音波生体顕微鏡（UBM）を使用し，強膜表面からブドウ膜までの厚さを測定した．4例の強膜をUBMで測定し，730±86；620～820?m（mean±SD；range）の厚さであることを確認した（表1）．●ガード付きナイフの種類BD社からディスポーザブルのBDビーバークリアコーニア“ガード付きナイフ”が発売され，切開の深さは（47）●連載?緑内障セミナー監修＝東郁郎岩田和雄88.“ガード付きナイフ”による2重強膜弁作製川瀬和秀大垣市民病院眼科緑内障手術における強膜弁作製に“ガード付きナイフ”の使用を検討した．超音波生体顕微鏡での強膜厚を測定し，2重強膜弁作製に適した300?mの“ガード付きナイフ”を使用した．“ガード付きナイフ”の使用により緑内障手術手技の定型化，手術時間の短縮および手術手技習得の簡便化が可能と考えられる．表1UBMによる強膜厚の測定結果年齢（歳）性別強膜厚（?m）50男性82046女性77063男性71073女性620730±86?m（mean±SD）図12重強膜弁作製第1強膜弁第2強膜弁———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007250?m，300?m，350?mの3種類がある（図2a）．また，フェザー安全剃刀株式会社からは再使用可能なアルミニウムハンドルによる“緑内障ナイフ”が0.20,0.30,0.40mmの深さで用意されている（図2b）．強膜厚測定結果より両方のナイフで使用できる300?mを使用した．BD社製のガード付きナイフは，ガードの部分が厚く，一定の厚さ以上に深く切開することは少ないが，細かい部分の切開にはガードが邪魔になることもある（図3）．フェザー安全剃刀社製のガード付きナイフは，ガードの部分が薄く，追加切開などでやや深く切開されることがあるが，操作性は良好である．それぞれの特性を生かして好みのナイフを使用することをお勧めする．（48）図3第2強膜弁の作製ab図2ガード付きナイフa：AccurateDepthKnife300?m．b：マイクロフェザーNo.6330G．☆☆☆

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????0910-1810/07/\100/頁/JCLS本稿では，Epi（Epipolis）-LASIK（laser???????kera-tomileusis）で行うエンハンスメント手術について述べる．当院では，2004年11月にEpi-LASIKを導入した．その後現在まで，22例33眼でEpi-LASIKでエンハンスメントを行った．●エピケラトームについて現在，日本国内で利用できるエピケラトームは4機種ありそれぞれに特徴がある．しかし，最近のEpi-LASIKでは，初回手術での実質穿孔例が報告されるようになりメーカーに確認したところでは，エンハンスメント手術について公式に安全性を認めているメーカーはなく，その利用は医師の自己責任とのことである．かなり乱暴な言い方だが，Epi-LASIKでエンハンスメント手術を施術する医師は各自，エンハンスメント手術の報告はないのか確認して，医師の自己責任のもとに手術を行う必要がある．●当院での適応初回手術がLASIKであれば禁忌である．LASIKのフラップは外力でずれやすく，エピケラトームで上皮フラップを作る際には，正常に上皮フラップができる可能性は低いものと推測される．初回手術が，PRK（pho-torefractivekeratectomy），LASEK（laser-assistedsubepithelialkeratectomy），Epi-LASIKの場合は適応と考えている．初回手術が，RK（radialkeratotomy）の場合もRKの切開創から実質へ穿孔してしまう可能性が高いものと思われ，禁忌と考えている．●ノモグラムエピケラトームの吸引リングが角膜曲率と関係する場合は，LASIKの場合と同じでエンハンス手術直前の曲率値を採用する．レーザーのノモグラムは初回手術と同じもので行い，特にエンハンスメント手術専用のものは使っていない．●症例今回のエンハンスメント前の手術は33眼中25眼がPRK，8眼がwavefront-guidedEpi-LASIKであった．●結果上皮フラップ作製時の安全性エンハンスメント手術時のフラップのトラブルは33眼中5眼で生じた．Epi-LASIK導入から間もない14眼中5眼で生じた．内訳は3眼が結膜の偽吸引に気づかずカットし，不完全フラップになった．このうち2眼は，レーザーの照射範囲にかかっていたので，レーザーを照射せず後日再手術を行い問題なく手術を終えた．1眼はレーザーの照射範囲は問題なかったためレーザーを照射し経過は良好であった．2眼がフリーフラップになったが，レーザーを照射し経過良好であった．言い訳になってしまうが，この14眼を手術した頃は，普通の初回手術のEpi-LASIKでもたびたび結膜の偽吸引が起きていた．一種のラーニングカーブのようなものなのかもしれない．そこで，手術時の眼位を厳密に水平にし，開瞼器をオリジナルに作製し，最近では結膜の偽吸引はみなくなった．しかし，最近でもフリーフラップは時々みられるが，フラップが戻せなくても術後視力に影響は出ていない．幸い実質穿孔したエンハンスメント症例は1例もない．万が一穿孔したときは，フラップに残っている実質を捨てずに穿孔部に戻すことを薦める．（45）屈折矯正手術セミナー─スキルアップ講座─●連載?監修＝木下茂大橋裕一坪田一男89.Epi-LASIKのエンハンスメント合屋慶太こやのせ眼科クリニックEpi（Epipolis）-LASIK（laser???????keratomileusis）で行うエンハンスメントでは，実質穿孔しないでエピケラトームが作動するのか，メーカーは安全性を公式には認めていない．施術医師の自己責任で手術を行わなければならない．しかも，術後経過も初回手術とは異なり，視力の立ち上がりが遅く，3分の1の症例では2～3カ月の間，強い遠視化を認め注意が必要である．———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007●術中所見フラップをめくると，Bowman膜が残っている部位と前回の手術時のレーザー照射部の表面は明らかに異なり，一目で見分けがつく．初回手術でのレーザー照射部が中心ずれを起こしていることがすぐにわかる症例もある．この部の顕微鏡下の見え方は，Bowman膜表面とも，LASIKの角膜ベッド表面とも異なるもっとテカテカとした独特の光沢をもったものである（初回Epi-LASIKで実質穿孔したときは，LASIKの角膜ベッド表面と似ている）．●視力と屈折3カ月間術後を観察できた28眼でみると，図1に示すように，視力は平均でみると立ち上がりが遅い．屈折は図2に示すように平均は術後1週目から良い値を示すが，その分布をみると（図3），術後1カ月目には±0.5D以内が28眼中16眼（57％）あるものの，理由は不明だが1D以上遠視化している症例も9眼（32％）あり，良いグループと遠視化するグループがあり注意を要する．3カ月後には±0.5D以内の症例数16眼は変わりないが，1D以上遠視化している症例が2眼（7％）と減少している．術前のインフォームド・コンセントで視力の立ち上がりに2週間ほどかかること，および約3分の1の症例は，2カ月ぐらい強い遠視化を伴うことがあるが，その後急激に遠視が軽くなることを説明しておく必要がある．おわりにEpi-LASIKでのエンハンスメントは，初回手術とかなり異なった手術経過をとること，エピケラトームによっては，エンハンスメント症例の報告がないものもあり注意が必要であることを強調しておきたいと思う．（46）☆☆☆00.51.01.52.0術前：裸眼視力：矯正視力1週1カ月3カ月図1術後平均視力の経過－1.5－1.0－0.500.51.0術前1週1カ月3カ月図2屈折（等価球面）の経過05101520－1D以内眼数：1カ月：3カ月±0.5D以内2.0以上2D以内1D以内図3屈折（等価球面）の分布

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????0910-1810/07/\100/頁/JCLS●症例患者は83歳，女性．白内障手術目的に当院紹介となった．両眼とも小瞼裂で，散瞳不良を伴う落屑症候群がありZinn小帯脆弱が疑われた．全身の既往歴としては2年前より慢性関節リウマチに対し加療を開始されており，内科主治医からは手術施行可能の旨が確認されていた．まずは右眼白内障手術を施行（切開創は3.5mm上耳側強角膜切開），術中には瞳孔縁小切開およびイリスリトラクターによる虹彩拡張を行った．術中合併症なく手術を終了した．4日後，左眼白内障手術を施行，術中にZinn小帯断裂を認めたため，硝子体切除術＋眼内レンズ毛様体溝縫着術にコンバートした．確実に閉創を行い，手術を終了した．左眼は術翌日，経過良好であったが，術後2日目に鼻側結膜縫合部が創離解し，術後2週間で左眼鼻側の眼内レンズ縫着糸が強膜上へ露出（図1）したため，翌週の結膜縫合術を予定した．結膜縫合術予定日，左眼の疼痛，毛様充血，鼻側強膜の融解，前房内および硝子体腔内炎症を認めた（図2，3）．眼内炎と診断し，同日，硝子体手術を施行した．なお，右眼にも強角膜創菲薄化と（43）周辺部角膜浸潤（図4）を認めた．術中は前回手術時の強角膜創や強膜ポートを中心とした強膜融解と房水漏出を認めた．網膜の炎症程度はごく軽度であった．強膜が非常に脆弱でナイロン糸では穿孔するため，バイクリル糸で縫合を行った．しかし，房水漏出が持続し術翌日には眼球虚脱と著明なDescemet膜皺襞，脈絡膜?離，硝子体腔内フレアを認めた（図5）．また，同日の採血ではCRP（C反応性蛋白）＝11.9と著明な高値をきたしていた．手術によって惹起された壊死性強膜炎（SINS）を疑い，術後2日目よりステロイド全身投与を開始した．経過とともに強膜炎は徐々に軽減し，10日ほどで強膜創は閉鎖し房水漏出も消退した．山岸哲哉医療法人旦龍会町田病院眼内レンズセミナー監修／大鹿哲郎254.白内障術後の壊死性強膜炎白内障手術のまれな術後合併症として壊死性強膜炎surgicallyinducednecrotizingscleritis（SINS）が報告されている1～3）．今回，両眼の白内障術後にSINSを発症し治療に苦慮した症例を経験したので報告する．図1左眼鼻側（白内障術後2週間）結膜創は離解し，強膜上に眼内レンズ縫着糸が露出している．図2左眼前眼部（白内障術後3週間）著明な充血と眼内炎症を認めた．図3図2と同日の左眼鼻側左眼鼻側は著明な充血があり，結膜・強膜の融解所見が見られる．図4図2と同日の右眼上方白内障手術時の切開創周囲の強膜炎・強膜菲薄化を認めた．———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007（00）その後，ステロイド投与量を漸減しつつ治療を続け，消炎が得られた（図6）．右眼の周辺部角膜浸潤も治癒した．なお，硝子体液の鏡検・培養では病原体を検出できず，強膜炎の炎症波及による無菌性眼内炎の可能性も考えられた．●Surgicallyinducednecrotizingscleritis（SINS）とは白内障手術のみならず，翼状片手術4,5），斜視手術6），輪状締結術など，あらゆる眼科手術の術後数週から数十年後に発症する強膜炎で，膠原病（慢性関節リウマチ，Wegener肉芽腫など）の関与が疑われている（ただし，非合併例の報告も多く，関与は断言できない）7）．病因としては複数や両眼の手術手技の既往による強膜抗原に対する感作が考えられている．治療法としてはステロイドの点眼・全身投与，シクロスポリンA点眼，免疫抑制薬（シクロホスファミド，アザチオプリン）全身投与，強膜移植などが有効である．点眼のみで消炎する症例もあれば，免疫抑制薬にも抵抗し強膜穿孔から眼球摘出に至る症例もあり，治療に対する反応にも個体差があるのが特徴的である．文献1）気賀沢一輝，川村真理，入久巳ほか：白内障術後に発症した壊死性強膜炎の1例．眼紀37：1027-1036,19862）今泉綾子，川村俊彦，原吉幸ほか：白内障術後に発症した重篤な両眼性壊死性強膜炎の1例．眼紀47：1277-1282,19963）藤田聡，後藤浩，浅谷哲也ほか：眼球破裂と眼内レンズの脱出を生じた壊死性強膜炎の1例．眼科43：73-76,20014）Alsago?Z,TanDT,CheeSP：Necrotisingscleritisafterbarescleraexcisionofpterygium.???????????????84：1050-1052,20005）SridharMS,BansalAK,RaoGN：Surgicallyinducednec-rotizingscleritisafterpterygiumexcisionandconjunctivalautograft.??????21：305-307,20026）MahmoodS,SureshPS,CarleyFetal：Surgicallyinducednecrotisingscleritis：reportofacasepresenting51yearsfollowingstrabismussurgery.???16：503-504,20027）O?DonoghueE,LightmanS,TuftSetal：Surgicallyinducednecrotisingsclerokeratitis（SINS）─precipitatingfactorsandresponsetotreatment.???????????????76：17-21,1992←図5左眼所見（再手術翌日）房水漏出により眼球は虚脱している．角膜には著明なDescemet膜皺襞を認める．→図6左眼所見（再手術後3週間）ステロイド全身投与により，強膜創の閉鎖と房水漏出の消失が得られた．

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????によってひき起こされると推察されている．●MPSとSHCLとの組み合わせによる安全性2）以前筆者らが行った臨床試験でSHCLとレンズケア製品との適合性を検討したので説明する．7種類のMPSに24～48時間浸漬させたO2オプティクス（チバビジョン株式会社）を，2時間および6時間装着させ，レンズ装着前後の角膜ステイニングの発生状況を確認した．角膜ステイニングは，面積と密度をスコア化し評価した．全体的に，レンズを2時間装着後の角膜ステイニングは強く現れ，6時間装着後では改善傾向を示している（図1）．これらはMPSの毒性によるものと考えられ，0910-1810/07/\100/頁/JCLS●ソフトコンタクトレンズに発生する角膜ステイニングソフトコンタクトレンズ（SCL）とマルチパーパスソリューション（MPS）との相性によりひき起こされる角膜ステイニングは，その組み合わせによって複雑で程度も異なっている．角膜ステイニングは，シリコーンハイロゲルコンタクトレンズ（SHCL）に特有のものではなく，既存のハイドロゲルコンタクトレンズでも確認されている1）．また，この組み合わせによる角膜への影響は，MPSの消毒成分を含めたすべての毒性を示す物質の，レンズへの接着とレンズ装着時の角膜への放出との関係（41）工藤昌之工藤眼科クリニックコンタクトレンズセミナー監修／小玉裕司渡邉潔糸井素純TOPICS＆FITTINGTECHNICS280.マルチパーパスソリューションとコンタクトレンズとの相性（2）図1同一被検者のレンズを2時間と6時間装着後の角膜所見a：レンズを2時間装着後の角膜所見．びまん性に角膜ステイニングを認める．スコア値6点以上．b：レンズを6時間装着後の角膜所見．角膜周辺部に比較的軽い角膜ステイニングを認める．スコア値2点以下．ab図2レンズ装着2時間後および6時間後の角膜ステイニングのスコア値2時間装着後の角膜ステイニングは強く現れ，6時間装着後では改善傾向を示している．012345678ロートC３ソフトワン?モイスレニューマルチプラスフレッシュルックケアコンプリート10min?エピカコールドオプティ・フリープラス?オプティ・フリー?：装着前：2時間装着後：6時間装着後角膜ステイニングスコア（点）———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007（00）その種類によって程度に差が出ることが確認された．また，この試験のスコア値が高い組み合わせは，臨床的に問題となることが予想され，なるべく避けるべきであると考えている（図2）．●MPSとコンタクトレンズとの相性の検討感染性角膜炎をひき起こした10歳代の96.3％，20歳代の89.8％が，コンタクトレンズ使用者であったことが報告されている3）．また，MPSの毒性による角膜ステイニングを認めた場合，認めない場合と比較して角膜炎をひき起こす確率は3倍であると報告されている4）．角膜上皮のバリア機構の破綻は，角膜への微生物の侵入と付着の足がかりになり角膜感染症の誘因となる．また，MPSは，煮沸（熱）消毒や過酸化水素消毒に比較して消毒効果では劣っており，こすり洗い・すすぎなどの工程を省略してしまうと洗浄効果だけではなく消毒効果まで減弱する．これらのことを考えると，MPSとコンタクトレンズとの相性には注意が必要であり，相性を考慮したレンズケアの指導も，コンタクトレンズに関連した角膜感染症の予防に有効なのかもしれない．●MPSの相性に関連した角膜ステイニングの対策MPSの相性に関連した角膜ステイニングは軽微なことが多いが，レンズケアの説明の際は相性のよい組み合わせを指導する．MPSの消毒効果を高くすることは，角膜感染症の予防には有効な手段ではある．しかし，レンズとの組み合わせによる相性で角膜ステイニングが発生し，角膜のバリア機構の破綻をひき起こすと角膜感染症の誘因となる．したがって，角膜のバリア機構に影響の少ない，消毒効果の高い消毒剤を選択することが必要である．しかし，すでに相性に問題があると考えられるMPSを使用している場合は，フルオレセイン染色後の角膜観察や，レンズ装用2～3時間後となる午前中の診察など注意深く診察を行う．また，過酸化水素消毒剤への変更は，組み合わせによる相性の問題が少なくなるだけではなく，消毒効果も高まり有効な手段である．文献1）BegleyCG,EdringtonTB,ChalmersR：E?ectoflenscaresystemsoncorneal?uoresceinstainingandsubjectivecomfortinhydrogellenswearers.??????????????????????21：7-13,19942）工藤昌之，糸井素純：O2オプティクスと各種ソフトコンタクトレンズ消毒剤との組み合わせによる安全性．あたらしい眼科24：513-519,20073）感染性角膜炎全国サーベイランス・スタディグループ：感染性角膜炎全国サーベイランス─分離菌・患者背景・治療の現況─．日眼会誌110：961-972,20064）CarntN,JalbertI,StrettonSetal：Solutiontoxicityinsoftcontactlensdailywearisassociatedwithcornealin?ammation.????????????84：309-315,2007

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????0910-1810/07/\100/頁/JCLS（39）吉野健一吉野眼科クリニック写真セミナー監修／島﨑潤横井則彦281.オルソケラトロジーによる合併症（3）─角膜上皮下混濁─図4使用していたオルソケラトロジーレンズ同症例左眼に使用していたレンズ表面には多数の傷があり，1回の新規交換作製後3年3カ月が経過し寿命と思われた．一方，右眼のレンズは新規交換作製後1年3カ月が経過しているが使用可能と思われる．装用スケジュールは両眼同じでironringも両眼に同時期，同程度に観察されたが，上皮下混濁は寿命と考えられるレンズを使用していた左眼のみに観察された．図1角膜上皮下混濁（20歳，男性，左眼）オルソケラトロジーレンズの装用歴は，7～8時間の夜間装用で4年半である．装用10カ月において，両眼角膜下方中間周辺部の?ttingcurve部に一致した部位にironringが観察された．装用4年半の定期検査時に，左眼のironringを境に角膜中心側に帯状の上皮下混濁が観察された．視力は全経過を通じて良好であったが，観察時においてVS＝0.7（1.2×cyl－1.50DAx180?）と変動範囲内の乱視を認めた．自覚症状はなく，疼痛，充血，前房内細胞，角膜上皮障害，角膜浸潤など炎症，感染を疑わせる所見もない．混濁は，レンズ装用を中止しステロイドの点眼にて消退傾向を認めるものの，1カ月以上経過しても残存している．図3図1と同一症例のフルオレセイン生体染色所見角膜上皮障害はまったく認められない．図2図1のシェーマ①：Ironring．②：角膜上皮下混濁．①②———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007（00）オルソケラトロジー（以下，OK）レンズを使用することにより発生する角膜上皮下混濁は，私信ではその存在を認識していたものの，文献的にはその組織学的所見や病理学的発生機序は明らかにされていないのみならず，その存在の報告すら現時点でのPubMed検索では見当たらない．少なくとも混濁が瞳孔領に及んでいないうちは視力の低下をきたさず，充血，疼痛などの自覚症状もなく患者の訴えはないため，定期検査時に偶然発見されるものと推測される．今回の執筆にあたり，当院でOKレンズを4年半装用し，フォローアップしていた患者に本病変が偶然にも発症したため，急遽施行した予備データの概略をもとに考察を試みた．細隙灯顕微鏡所見から，病変部位は明らかに角膜上皮細胞層内で，Bowman膜を越え実質には及んでいない．パキメータやペンタカムを用いた角膜厚の測定結果から，左右眼角膜同部位の角膜厚，また，同眼混濁部分と透明部分の角膜厚には差を認めず，角膜浮腫は呈していなかった．また，角膜内皮細胞数もOK施行前の値に比し減少はみられなかったことから，低酸素に起因する病変ではないように思われた．Confocalmicroscopeを用いた角膜組織学的所見から，混濁は角膜上皮基底細胞を中心に翼細胞に至る細胞の変化であることが明らかになった．この変化は，細胞内に外部より何らかの物質が取り込まれたことによるものか，細胞内で産生されたものによるものか，その本体は現時点においてまったく不明である．実質細胞から内皮細胞に至る部位には明らかな病的所見は認められず，炎症細胞の浸潤も観察されなかった．一方，本症例でも観察されたOKレンズ装用眼の角膜上皮細胞層内に出現するironring（鉄成分の沈着）の報告はすでに散見されているが，この鉄沈着のメカニズムも必ずしも明らかになってはいない．急激な角膜形状の変化や角膜表面の不正が原因で，涙液が角膜上の局所に滞留することがその発生メカニズムとして推察されている．本角膜上皮下混濁も，?ttingcurve部に一致するironringを境に，涙液が貯留する傾向にある角膜下方中心領域に帯状に観察されたことより，その発生は角膜上の涙液の滞留に関係していることが示唆される．しかし，涙液が滞留する部位に一致して，いかなる機序で細胞内に先の何らかの物質が取り込まれるのか，あるいは産生されるのかは現時点ではまったく不明で，今後の研究が期待される興味深い現象である．治療は，OKレンズの装用を速やかに中止し混濁の消失を待つべきであろう．患者は裸眼視力も良好で自覚症状がないため装用の継続を希望するが，瞳孔領に混濁が及べば視機能への影響も懸念されるため装用継続は禁忌であろう．消失までには数カ月を要するものと思われる．ステロイド使用の可否は本疾患の発症メカニズムが明らかになっていない以上不明といわざるをえない．

———————————————————————-Page10910-1810/07/\100/頁/JCLSに大きく変化している（図1，未発表データ）．したがって，この急速な変化を考えた場合，計画から結果の解析までに数年を要する多施設ランダム化比較試験（rando-mizedcontrolledtrial：RCT）をゆっくりと行うことがむずかしく，また仮に行っても，臨床試験を行っている間に手術手技が進化し，数年後に結果が出ても，すでにその時期には有用でなくなってしまう可能性がある．したがって，この手術に関して，レベルの高い多施設でのRCTは，米国のTheDiabeticRetinopathyVitrectomyStudy（DRVS）による研究のみである．1.多施設RCTの結果a.硝子体出血に対する硝子体手術DRVSは，3つの群から成り立っている．このなかで，6カ月以内の硝子体出血で視力が5/200以下に低下した594例616眼（GroupH）を対象として，ただちに手術を行う群（早期手術群）と1年間手術を待つ群（手術延期群）に分けて両者の成績を検討した3）．ランダム化前の3カ月以内にレーザー光凝固，重症の虹彩血管新生，はじめに従来中途失明の原因のトップであった糖尿病網膜症は，平成17年度の厚生労働科学研究研究費補助金難治性疾患克服研究事業網膜脈絡膜・視神経萎縮症に関する研究班の報告1）では，緑内障についで第2位であった（表1）．このことは，網膜を専門とするわれわれにとって朗報であり，患者教育や適切な内科的治療もさることながら，硝子体手術の進歩と標準化の貢献が大きい．この報告から試算すると，日本全体で，1年間に565名の糖尿病網膜症患者が視覚障害の第1級の新規認定を受けていることになる．一般的に，増殖糖尿病網膜症，血管新生緑内障，黄斑浮腫のいずれかで失明に至るわけであるが，そのなかで増殖糖尿病網膜症（proliferativedia-beticretinopathy：PDR）によって視力を失う症例が多い．したがって，PDRに対する硝子体手術成績の向上が直接的に失明予防につながる．本稿では，三次予防としてのPDR手術に関して，過去のエビデンスをレビューし，また進化し続けるこの手術の最近の進歩を紹介する．I増殖糖尿病網膜症に対する硝子体手術のEBM（evidence-basedmedicine）近代PDR手術はMachemerによって行われて以来2），現在までの約35年間に，急速に手術手技が進歩してきた．それに伴い安全性が増し，成績が向上し，早期手術を含めて適応が拡大した．実際に筆者自身の成績も，早期手術への移行，手術手技の進歩によって，この15年間（33）????＊FumioShiraga：香川大学医学部眼科学教室〔別刷請求先〕白神史雄：〒761-0793香川県木田郡三木町大字池戸1750-1香川大学医学部眼科学教室特集●糖尿病網膜症：一次予防，二次予防，三次予防の戦略あたらしい眼科24（10）：1305～1309，2007増殖糖尿病網膜症に対する硝子体手術（三次予防）のエビデンス??????????????????????????????????????????????????????????????白神史雄＊表11級視覚障害認定の原因疾患緑内障25.5％糖尿病網膜症21.0％網膜色素変性8.8％高度近視6.5％白内障4.4％加齢黄斑変性4.2％———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007黄斑?離などは除外された．20歳以下で糖尿病（DM）の診断を受け，エントリー時にインスリン投与を受けている症例はTypeI（37.8％）とされ，40歳以降にDMの診断を受けている（DMの診断をそれよりも若く受けてもエントリー時にインスリン投与を受けていない症例を含む）症例はTypeII（28.3％）と分類された．なお，21歳から39歳までにDMの診断を受けたインスリン投与患者は中間群（33.9％）に分類された．硝子体手術のゴールは，赤道部まで硝子体出血の完全除去と周辺部までの増殖膜除去である．術中の汎網膜光凝固は許可されていない．なお，手術の施行に必要な場合にのみ水晶体切除が許されており，手術時に有水晶体眼であった464眼のうちの30.4％に水晶体切除が行われた．手術延期群のほうにおいても，黄斑?離が発見された時点で硝子体手術が許されている．全体の49.2％は光凝固の既往があった．2年後の視力結果であるが，10/20以上の視力は，早期手術群24.5％，手術延期群15.2％であった（有意差0.01）．また，NLP（光覚なし）は，早期手術群24.9％，手術延期群19.3％であり，両者間に有意差はなかった．TypeIでは，2年後視力が10/20以上の症例は，早期手術群35.6％，手術延期群11.7％，TypeIIでは，早期手術群15.9％，待機手術群18.1％で，タイプにより差がみられた．一方，2年後視力がNLPになる比率においてはタイプによる両群間の差に違いはなかった．つぎに視力低下に関与する血管新生緑内障の発生率は，早期手術群30.2％，待機手術群17.2％であり，TypeIIにこの差は大きかった．この結果には，手術中に光凝固が許されていないことが関係しており，現在のように手術終了時には汎網膜光凝固を完成させていれば，この発生率はかなり低くなり，早期手術群の結果がより良くなったものと考えられる．4年後の結果4）でも同様で，TypeIにおいて早期手術の有効性が示されたが，TypeIIではみられなかった．b.重症の線維血管性増殖に対する硝子体手術のEBMこのスタディ（DRVSのGroupNR）は，重症の線維血管性増殖があり，視力が10/200以上の視力を有する370眼の症例を対象にして，早期手術群と非手術群（重症な硝子体出血や黄斑?離が生じれば手術）に無作為に分けて視力を評価項目として比較検討したものである．手術は前述のGroupHと同じであり，ゴールはすべての線維血管性増殖膜の除去である．手術時に有水晶体眼であった177眼の6.2％に手術時に水晶体切除を行っている．このスタディでも，術中の汎網膜光凝固は許されていない．4年後の結果であるが，10/20以上の症例は，早期手術群で44％，非手術群で28％あった．しかし，視力不良例の比率では両群間に差はなかった．早期手術の有用性は，重症例ほど高くなる傾向がみられた．網膜?離発生率は，非手術群に有意に高かった．このスタディでは，糖尿病のタイプにより，早期手術の有効性（34）1.01.00.10.10.010.010.0010.001PostRxVAPreRxVA術前平均視力0.017術後平均視力0.0481992～19971.01.00.10.10.010.010.0010.001PostRxVAPreRxVA術前平均視力0.023術後平均視力0.1221998～20011.01.00.10.10.010.010.0010.001PostRxVAPreRxVA術前平均視力0.086術後平均視力0.4922006図1筆者の手術成績の変遷（1992年から2006年）縦軸は術後視力，横軸は術前視力．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????に差はみられなかった．2.GradeII（CanadianTaskForceonPreventiveHealthCare）以下のエビデンスa.手術適応6,7）PDRの硝子体手術適応に関しては，Hoらのレビュー7）の1992年の時点からあまり大きな変化はない（表2）．強いて言えば，黄斑?離が生じてからではなく，視力予後を考えて黄斑に?離が生じる前に手術を行うべきであると考える．b.手術手技8～11）手術手技に関しては，この35年間に休むことなく新しい手技が考案され続けている．これらの手技に関して，多施設によるRCTが行われたことはない．しかし，有用性が明白な場合には，あえてRCTを行う必要はないと判断されてきた．現在まで，有用性について賛否両論であるのは，“Enbloc”excusion8），前部線維血管増殖9）（強膜血管新生を含む）を予防するための周辺部硝子体切除，白内障手術の併用10）などであり，これらに関しては，RCTが行われない限り，最終的な結論は得られないであろう．c.術後合併症術後合併症に関しては，1981年にMichelsが詳細に述べている12）．すなわち角膜欠損，遷延性角膜浮腫，白内障，硝子体出血，網膜裂孔，網膜?離，虹彩血管新生，そして低眼圧，眼球萎縮などである．この当時，術後の裂孔原性網膜?離が5～10％，眼球萎縮が10～20％に生じると述べており，現在と比べると高率である．II最新の手術とエビデンス小切開硝子体手術（microincisionvitreoussurgery：MIVS）14），キセノン光による明るいシャンデリア照明，抗血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfac-tor：VEGF）抗体の硝子体注入15,16）などの最近の進歩により，PDR手術は変貌した．現在MIVSは23ゲージと25ゲージの2つのシステムがあるが，PDRの増殖膜切除には25ゲージ硝子体カッターが優れており（図2），（35）表2増殖糖尿病網膜症に対する硝子体手術の適応1．吸収しない多量の硝子体出血2．最近生じた黄斑の牽引性?離3．裂孔併発牽引性?離4．重症の進行性線維血管増殖5．眼底の透見が不良な虹彩新生血管例6．厚い黄斑前出血7．泡沫細胞緑内障8．黄斑牽引が関係する黄斑浮腫（文献6より改変）図225ゲージカッターによる増殖膜切除（双手法）図3増殖糖尿病網膜症手術におけるシャンデリア照明下での双手法：抗VEGF抗体：線維血管増殖膜———————————————————————-Page4????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007筆者は25GゲージシステムでPDR手術を行っている．硝子体カッター1本で切断，分層した増殖膜や出血を除去しながら膜処理が行え，そのまま周辺部まで硝子体を切除できるので，器具の入れ替えをくり返す必要はない．もちろん，後部硝子体が赤道部までほとんど未?離で線維血管性増殖膜が広く周辺部まで存在するような症例では，20ゲージで行い，粘弾性物質による膜?離などが必要であるが，ほとんどの症例はMIVSで十分施（36）図4ベバシズマブ投与による新生血管抑制a：投与前のフルオレセイン蛍光眼底写真．活動性の高い新生血管から蛍光漏出がみられる．b：投与翌日のフルオレセイン蛍光眼底写真．新生血管は細くなり，蛍光漏出もみられない．abab図5早期手術a：術前カラー眼底写真．数日前に生じた硝子体出血が軽度にみられる．線維血管性増殖が耳側アーケードから上方にかけて存在している．矯正視力は0.5であるが，この時点で手術施行を決定し，ベバシズマブを術前に投与し，25ゲージ経結膜無縫合手術を行った．b：術後4週のカラー眼底写真．矯正視力は0.7に改善した．———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????（37）行できる．また，キセノン光によるシャンデリア照明によって双手法が可能になり，眼内鑷子と硝子体カッターで増殖膜を容易に切除できるようになった（図3）．さらに，抗VEGF抗体であるベバシズマブを手術の数日前に硝子体内に注入すると，翌日には新生血管が細くなり活動性も低下するので（図4），手術中に増殖膜処理時のエピセンターからの出血を少なくすることができ，止血操作がほとんど不要となる．こういった手術手技の進歩によって，安全かつ低侵襲でPDR手術を行えるようになり，以前に比べると，前述のように視力成績も格段に向上している．これには，手術をより早期に行うようになったことも大きく影響している（図5）．おわりにETDRS（TheEarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy）13）によると，頻回の観察と適切な時期に汎網膜光凝固を行うと，5年間で硝子体手術を行った症例は5.3％であった．今後，さらに適切な一次予防，二次予防が行われていければ，この比率はますます低下するであろう．理想的には三次予防にまで進行させないことが肝心であるが，不幸にも硝子体手術の適応になっても，早いタイミングで低侵襲手術を行えば，失明率を限りなく0に近づけることが可能であろう．もちろん，そのためには，血管新生緑内障の制御が必要であることはいうまでもない．文献1）中江公裕ほか：わが国における視覚障害の現状．厚生労働科学研究研究費補助金難治性疾患克服研究事業網膜脈絡膜・視神経萎縮症に関する研究平成17年度総括・分担研究報告書，p263-2672）MachemerR,BuetnnerH,NortonEWetal：Vitrecto-my；aparsplanaapproach.??????????????????????????????????75：813-820,19713）TheDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：Earlyvitrectomyforseverevitreoushemorrhageindiabeticret-inopathy.Two-yearresultsofarandomizedtrial.DiabeticRetinopathyVitrectomyStudyReport2.????????????????103：1644-1652,19854）TheDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：Earlyvitrectomyforseverevitreoushemorrhageindiabeticret-inopathy.Four-yearresultsofarandomizedtrial.DiabeticRetinopathyVitrectomyStudyReport5.????????????????108：958-964,19905）TheDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：Earlyvitrectomyforsevereproliferativediabeticretinopathyineyeswithusefulvision.Resultsofarandomizedtrial-Dia-beticRetinopathyVitrectomyStudyReport3.??????????????103：1644-1652,19856）AabergTM,AbramsGW：Changingindicationsandtech-niquesforvitrectomyinmanagementofcomplicationsofdiabeticretinopathy.?????????????94：775-779,19877）HoT,SmiddyW,FlynnHW：Vitrectomyinthemanage-mentofdiabeticeyedisease.???????????????37：190-202,19928）AbramsGW,WilliamsGA：“Enbloc”excisionofdiabeticmembranes.???????????????103：302-308,19879）LewisH,AbramsGW,WilliamsGA：Anteriorhyaloid?brovascularproliferationaftervitrectomy.????????????????104：607-613,198710）HonjoM,OguraY：Surgicalresultsofparsplanavitrec-tomycombinedwithphacoemulsi?cationandintraocularlensimplantationforcomplicationsofproliferativediabeticretinopathy.??????????????????????29：99-105,199811）SonodaK,SakamotoT,EnaidaHetal：Residualvitreouscortexaftersurgicalposteriorvitreousseparationvisual-izedbyintravitreoustriamcinoloneacetonide.??????????????111：226-230,200412）MichelsRG：Proliferativediabeticretinopathy.Pathophys-iologyofextraretinalcomplicationsandprinciplesofvitre-oussurgery.??????1：1-17,198113）TheEarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：ParsplanavitrectomyintheEarlyTreatmentDiabeticRetinopathy.ETDRSReportNumber17.?????????????99：1351-1357,199214）OhshimaY,OhjiM,TanoY：Surgicaloutcomesof25-gaugetransconjunctivalvitrectomycombinedwithcata-ractsurgeryforvitreoretinaldiseases.???????????????????????35：175-180,200615）AveryRL,PearlmanJ,PieramiciDJetal：Intravitrealbevacizumab（Avastin）inthetreatmentofproliferativediabeticretinopathy.?????????????113：1695.e1-15,2006；16）ChenE,ParkCH：Useofintravitrealbevacizumabasapreoperativeadjunctfortractionalretinaldetachmentrepairinsevereproliferativediabeticretinopathy.??????26：699-700,2006

———————————————————————-Page10910-1810/07/\100/頁/JCLSれまでにも糖尿病黄斑浮腫と関連のある全身因子として収縮期血圧1,2），蛋白尿1），HbA1C（ヘモグロビンA1C）1,3,4），インスリン治療1），心血管疾患1）などが報告されている．1.血糖コントロールと糖尿病黄斑浮腫DCCT（DiabetesControlandComplicationTrial）は血糖コントロールが糖尿病網膜症の発症と進展を抑制することを報告した代表的な大規模臨床研究である．本研究では，血糖を厳格にコントロールした強化療法群と従来のインスリン療法を行う従来治療群の2群を比較し，平均6.5年の経過観察を行っている．その結果，強化療法群では，従来治療群に比較し網膜症の発症も進展も抑制され，また，研究の終了時点においては，糖尿病黄斑浮腫の割合が従来療法群に比較し強化療法群で有意に低いことがわかった．EDIC（EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications）Study4）はDCCTの調査終了後に引き続き行われた追加調査であり，DCCTの終了後さらに4年の経過観察が行われた．血糖コントロールは，DCCTが終了してから従来治療が行われていた患者は強化療法に変更され，強化療法の患者は強化療法を継続させることを前提として，それぞれのクリニックに戻された．その結果，両治療群の平均HbA1C値の差は縮まり，4年間の平均HbA1C値は強化療法群で7.9％，従来治療群で8.2％とほぼ近い値であったにもかかわらず，4年間の観察終了時点において，両治療群の糖尿病黄斑浮腫の有病率はさらに大きな差が開き，はじめに現在でも糖尿病はさらに増加傾向にあり，とりわけ若年者に増加していることが指摘されている．若年者糖尿病患者の増加は将来的に長い罹病期間を有する患者が増加することになるが，罹病期間が長く糖尿病網膜症のステージが進行すると糖尿病黄斑浮腫の頻度が増加することが知られている．1984年のKleinら1）の調査によると，30歳以上で糖尿病を発症し軽症非増殖糖尿病網膜症を有する場合は，罹病期間が14年以下で糖尿病黄斑浮腫は2.6％であるのに対し，罹病期間が15年以上では6.3％と約2倍になることが報告されている．また，罹病期間にかかわらず軽症の非増殖糖尿病網膜症と比較して中等症～重症の非増殖糖尿病網膜症では，糖尿病黄斑浮腫の頻度が10倍以上になることが報告されている．今後，糖尿病患者の増加により糖尿病黄斑浮腫がますます増加することが予想される．このため，糖尿病黄斑浮腫の予防と治療の戦略的アプローチが重要になると考えられ，本稿ではその対策を解説する．I糖尿病黄斑浮腫と全身状態硝子体手術や薬物療法などあらゆる眼局所の治療を行ってもまったく軽減しない黄斑浮腫が，腎機能が改善したとたんに急速に減少することがある．このような症例に遭遇すると，改めて糖尿病黄斑浮腫が全身疾患の一部であったことを認識させられる．治療の成績の向上を目指すためには全身状態を無視するわけにはいかない．こ（27）????＊：山形大学医学部附属病院眼細胞工学講座〔別刷請求先〕山本禎子：〒990-9585山形市飯田西2-2-2山形大学医学部附属病院眼細胞工学講座特集●糖尿病網膜症：一次予防，二次予防，三次予防の戦略あたらしい眼科24（10）：1299～1304，2007糖尿病網膜症二次および三次予防のエビデンス─黄斑浮腫による視力低下阻止を目指して─?????????????????????????????????????????????????????????????????????：?????????????????????????????????????????????山本禎子＊———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007従来治療群と比較して強化治療群で圧倒的に低い結果となった（図1）．これらの大規模臨床研究により，糖尿病網膜症のみならず糖尿病黄斑浮腫も血糖コントロールと強く関連することが明らかにされた．2.高血圧と糖尿病黄斑浮腫糖尿病網膜症と血圧の関係についての大規模臨床研究は，UKPDS（UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy）の第38報5）で行われている．本研究では，2型糖尿病および高血圧を有する症例1,148例について，血圧が144/82mmHg以下を目標値とした厳格血圧コントロール群と154/87mmHg以下を目標値とした通常血圧コントロール群の2群に分け，大血管および細小血管障害の発症および進展のリスクについて検討している．その結果，平均8.4年の経過観察で糖尿病網膜症や糖尿病黄斑浮腫に対して網膜光凝固治療が必要となった割合は，通常血圧コントロール群に比較し厳格血圧コントロール群で有意に低い結果となった．また，ETDRS（EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy）視力表で3段階以上視力が低下した割合は厳格血圧コントロール群で10.2％であったのに対し，通常血圧コントロール群では19.4％と厳格血圧コントロール群で有意に低かった．Kleinら6）は2型糖尿病における視力低下の原因の多くは糖尿病黄斑浮腫によると報告しているので，UKPDSの結果は，厳格な血圧コントロールが糖尿病黄斑浮腫の発症および進行を抑制する可能性があることを示している．II糖尿病黄斑浮腫の治療近年，糖尿病黄斑浮腫の治療には多くの新しい治療法が開発され，臨床的に導入されてきている．ここでは，各種の治療法についてその概略を解説する．1.薬物全身投与─ProteinkinaseCb（PKCb）阻害薬─高血糖になるとジアシルグリセロールが多く産生され，その結果，網膜内でPKCbが活性化される．PKCbは血管内皮細胞増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）を介して血管透過性を亢進させることにより糖尿病黄斑浮腫を発生させる7）．Ruboxistaurinmesylate（LY333531）はPKCのbアイソフォームの選択的阻害薬であり，眼科領域では糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に対する治療目的で開発された．糖尿病黄斑浮腫を対象とした多施設二重盲検無作為研究8）では，mild～moderatelysevere非増殖糖尿病網膜症を有し，浮腫が黄斑中心部から300?m以上離れ，視力が0.6以上の条件を満たす686例を対象にプラセボ，4mg，16mg，32mgの内服を行い，30カ月間経過を観察した．エンドポイントは，（1）網膜の肥厚が黄斑中心から100?m以内に迫ってきた場合，（2）研究開始時において網膜肥厚が黄斑中心から1,300?m以上離れていたものが300?m以内に迫った場合，（3）黄斑部光凝固を施行した場合とされた．その結果は，プラセボ，4mg，16mg，32mgの各群の黄斑浮腫の悪化率をKaplan-Meier法により経時的に観察したところ，4群間に統計学的有意差はみられなかった（図2）．しかし，Coxの比例ハザードモデル（図3）では，ruboxistaurin32mg，BMI（bodymassindex），治療開始時の視力，平均収縮期血圧，ETDRSで定義されたsevereの黄斑浮腫，1型糖尿病，HbA1Cについて検討したところ，プラセボ群とruboxi-staurin32mg群の比較で有意な関連がみられ，この結果より，糖尿病黄斑浮腫の浮腫増悪をruboxistaurin32mgが抑制する可能性があると結論された．本薬剤については今後さらなる検討が必要であるが，黄斑浮腫の予防やレーザー治療や手術療法などの補助療法，再発防止などに用いられる可能性がある．（28）図1糖尿病黄斑浮腫（文献4より改変）02468101214従来群強化群EDIC4年後従来群強化群DCCT終了時発症率（％）オッズ減少率46％p=0.03補正後オッズ減少率58％p＜0.001———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????2.局所治療a.局所性黄斑浮腫に対する治療─光凝固治療─局所性黄斑浮腫は漏出点が明らかな局所性の黄斑浮腫であり，光凝固治療が第一選択となる．局所黄斑浮腫に対する光凝固治療の大規模臨床研究はETDRS9）による研究が代表的であり，現在も本研究より得られた知見が基本となって治療が行われている．ETDRSは，糖尿病黄斑浮腫が原因で現在あるいは近い将来に視力低下を生じる可能性のある黄斑浮腫を，臨床的に問題となる浮腫（clinicallysigni?cantmacularedema：CSME）として定義した．つぎに示すいずれかの所見があればCSMEとされる（図4）10）．①黄斑中心部から500?m以内にみられる網膜肥厚，②黄斑中心部から500?m以内の網膜肥厚を伴った硬性白斑，③1乳頭径以上の大きさの網膜肥厚が黄斑中心部より1乳頭径以内にあるもの．以上のCSMEにおいて浮腫の原因となっている漏出部分（毛細血管瘤や毛細血管床からびまん性に漏出している部分）が黄斑中心部から2乳頭径以内で，かつ500?m以上離れている病巣に対して光凝固を行ったところ，3年間の経過観察で中等度視力低下〔ETDRSチャートで3段階，スネレン（Snellen）視力表で2段階以上の視力低下〕を生じた割合を50％以上減少させ，約12％以下にすることができた（図5）．局所性黄斑浮腫では光凝固治療が有効な症例が多いので，日頃から黄斑部光凝固の手技に十分に熟練しておくことが望まれる．b.びまん性黄斑浮腫の治療局所性黄斑浮腫では黄斑部光凝固が有効な症例が多く，治療の第一選択は光凝固であるが，びまん性黄斑浮腫では局所凝固のみでは十分な効果が得られない症例が多い．このため，格子状光凝固や以下に示す薬物の眼球注射や硝子体手術などが検討されている．（29）：プラセボ：4mgofRBX：16mgofRBX：32mgofRBX6050403020100糖尿病黄斑浮腫の悪化率0369121518212427303336経過観察期間（月）図2LY333531の各濃度における糖尿病黄斑浮腫の悪化RBX：ruboxistaurin.（文献8より改変）＊500μｍ500μｍ網膜肥厚硬性白斑1DD＊図4Clinicallysigni?cantmacularedema（CSME）（文献10より）0.250.501.002.004.00ハザード比p値0.020.050.390.10.050.060.003Ruboxistaurin（32mg）Bodymassindex（＞30）治療開始時の視力（＜84letters）平均収縮期血圧（＞105mmHg）糖尿病黄斑浮腫（severe）1型糖尿病HbA1C（＞10％）図3各因子のCox比例ハザードモデル（文献8より改変）：従来の光凝固：局所凝固3020100中等度視力低下眼の割合（％）122436観察期間（月）図5黄斑部光凝固による視力の推移（文献9より改変）———————————————————————-Page4????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007（1）抗VEGF抗体糖尿病黄斑浮腫の病態にはVEGFが大きく関わることから，抗VEGF抗体を治療薬として用いる試みが行われており，糖尿病黄斑浮腫に対する治療薬として，抗VEGF抗体pegaptaniboctasodium（MacugenTM）の第2相臨床研究の結果が2005年に報告されている11）．PegaptaniboctasodiumはSELEX法（試験管内人工進化法）により得られたVEGF165に対する高親和性リガンドの28塩基のオリゴヌクレオチドである．第2相臨床研究が対象とした症例は，黄斑の中心部に浮腫が及んでいるが，16週間は黄斑部光凝固を行わないでも問題ないと判断された172例である．用いられた薬剤は0.3mg，1mg，3mgとプラセボの4種類である．投与方法は，観察開始時点，6週後，12週後の3回は全例に投与を行い，その後さらに追加注入が必要と判断された場合は最高6回まで6週間隔で注入可能とした．局所および格子状光凝固は必要と判断された場合は12週以降に行われた．その結果，治療開始から36週の時点において多くの症例が2，3段階の視力改善を得た（図6）．また，0.3mg，1mg，3mgの比較では，低濃度（0.3mg，1mg）で視力改善効果が得られた（表1）．同じ抗VEGF抗体であるbevacizumab（AvastinTM）は米国で第2相臨床研究が進行中である．Arevaloら12）は6カ国6施設の糖尿病黄斑浮腫例88例110眼を対象とした後ろ向き多施設研究を報告している．本研究では，bevacizumab1.25mgあるいは2.5mgを硝子体内に投与し，視力および網膜厚について検討している．その結果，平均観察期間約6カ月の間で2回の硝子体内注射を行ったものが20％（1回目の硝子体内注射から平均13.8週目で2回目投与），3回投与されたものが7.7％であり，投与時と最終観察時点の比較では，視力および網膜厚は有意に改善していたことが報告されている．（2）ステロイドこれまでにも，眼内の血液眼関門が障害され，増殖機転が生じた眼内にtriamcinoloneacetonideを注入する研究は試みられていた13）が，びまん性糖尿病黄斑浮腫の治療目的で本剤を硝子体内に注射する試みがMartidisら14）により行われた．しかし，その後に副作用の報告が相つぎ，眼圧上昇12），感染性眼内炎15），白内障などが報告された．また，糖尿病黄斑浮腫例に対し，Tenon?下から注入針を刺入し眼球周囲にtriamcinoloneを投与する方法がOhguroら16）により報告された．しかし，triamcinoloneの作用は永続的ではなく，薬剤としての効果が消失すると黄斑浮腫が再発する症例がある．Massinら17）はtriamcinolone投与後12週まではコントロール群に比較して投与群で有意に網膜厚が減少したものの，24週では有意差が消失したことを報告している．このため，現在では黄斑部光凝固とtriamcinoloneの併用療法が試みられたり18），または，糖尿病黄斑浮腫に対する?uocinoloneacetonideの除法剤の埋植システムが検討されている19）．（30）01020304050100908070600Lines改善1Lines改善2Lines改善3Lines改善症例数の割合：Pegaptanib0.3mg（n＝44）：Pegaptanib1mg（n＝44）：Pegaptanib3mg（n＝44）：Sham（n＝42）＊ｐ＜0.05†ｐ＜0.01＊＊＊†＊＊図6治療開始後36週における視力維持および改善の割合（文献11より改変）表1ベースラインからの視力変化度観察時期Pegaptanibプラセボ（n＝42）0.3mg（n＝44）1mg（n＝44）3mg（n＝42）ベースラインからの視力改善度0週＋0.4－0.0＋0.2＋0.96週＋1.8＋2.9＋3.6＋1.412週＋3.5＋4.3＋2.5＋1.330週＋5.4＋4.1＋2.3＋0.636週＋4.7＋4.7＋1.1－0.436週におけるプラセボ群との比較（p値）0.040.050.55（文献11より改変）———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????（3）硝子体手術糖尿病黄斑浮腫に対する硝子体手術は，最初にLewisら20）が肥厚した後部硝子体膜を認める糖尿病黄斑浮腫に対して硝子体手術を行い，浮腫の軽減が得られたことを報告して以来，多くの報告が相ついだ．筆者も，肥厚した後部硝子体膜や後部硝子体?離の有無にかかわらず，びまん性黄斑浮腫に対し硝子体手術が有効な症例があることを報告した21）．また，硝子体手術を行った糖尿病黄斑浮腫例73眼を1年間以上経過観察した結果，ステロイドや抗VEGF抗体の局所投与などが投与後に再発する症例が多くみられるのに対し，硝子体手術が有効であった症例では術後3カ月頃から浮腫は軽減し，術後2年の時点で97％の症例で黄斑浮腫の改善がみられた．一方，視力改善は浮腫の軽減からやや遅れて12カ月頃からみられ，24カ月まで視力改善は維持された22）．III今後の展望これまでも，新しい治療法や薬剤の効果について1施設，少数例，コントロールと比較検討されていない報告は多い．しかし，その有効性について確実性の高い検討を行うためには大規模，多施設，前向き，比較対照試験であることが望ましい．そこで，現在，米国のNationalEyeInstituteが中心となってTheDiabeticRetinopa-thyClinicalResearchNetwork（DRCRnet）23）が組織され，糖尿病黄斑浮腫に関する大規模臨床研究が進行中または予定されている．そのいくつかについて簡単に紹介する．（1）糖尿病黄斑浮腫に対する硝子体手術の治療効果：視力が0.025以上の糖尿病黄斑浮腫例400例について硝子体手術を行い，視力，網膜厚，網膜牽引の変化，手術合併症について検討する．（2）汎網膜光凝固後に生じる黄斑浮腫の検討：早期の増殖糖尿病網膜症あるいは重症の非増殖糖尿病網膜症で，OCT（光干渉断層法）で測定した黄斑中心部が200?m以下の症例に対して汎網膜光凝固を1回で行う群と4回に分けて行う群の2群に分けて網膜厚と視力の推移について比較検討する．（3）無症候性糖尿病黄斑浮腫の検討：検眼鏡的には中心窩に黄斑浮腫は認められず視力低下もないが，OCTによる測定で225?m以上299?mの網膜厚の肥厚を認める糖尿病黄斑浮腫がどのように変化するかについて観察する．その観察結果から無症候性糖尿病黄斑浮腫の予後因子，浮腫増悪時の徴候について検討する．（4）糖尿病黄斑浮腫に対する光凝固療法の検討．（5）糖尿病黄斑浮腫に対するtriamcinoloneの硝子体内注射と光凝固の無作為比較研究．（6）糖尿病黄斑浮腫に対するtriamcinolone眼球周囲注射の検討．（7）糖尿病黄斑浮腫に対する抗VEGF療法─アバスチンの評価─第2相臨床試験，第3相臨床試験．（8）白内障手術と糖尿病黄斑浮腫．以上の検討項目はすべて糖尿病黄斑浮腫の治療を考えていくうえで必要不可欠なものであり，これらの大規模臨床研究から得られる結果によってさらに糖尿病黄斑浮腫の治療法が改善され，黄斑浮腫による視力低下が減少し，よりよい視力が保持できることが期待できる．文献1）KleinR,KleinBE,MossSEetal：TheWisconsinEpide-miologicStudyofDiabeticRetinopathy.IV.Diabeticmacu-laredema.?????????????91：1464-1474,19842）UKProspectiveDiabetesStudy（UKPDS）Group：Inten-siveblood-glucosecontrolwithsulphonylureasorinsulincomparedwithconventionaltreatmentandriskofcompli-cationsinpatientswithtype2diabetes（UKPDS33）.???????352：837-853,19983）DiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup：Thee?ectofdiabetesonthedevelopmentandprogressionoflong-termcomplicationsinsulin-dependentdiabetesmellitus.????????????329：977-986,19934）TheDiabetesControlandComplicationsTrial/Epidemiolo-gyofDiabetesInterventionsandComplicationsResearchGroup：Retinopathyandnephropathyinpatientswithtype1diabetesfouryearsafteratrialofintensivethera-py.????????????342：381-389,20005）UKProspectiveDiabetesStudyGroup：Tightbloodpres-surecontrolandriskofmacrovascularandmicrovascularcomplicationsintype2diabetes：UKPDS38.???317：703-713,19986）KleinR,MossSE,KleinBEetal：TheWisconsinEpide-miologicStudyofDiabeticRetinopathy.XI.Theincidenceofmacularedema.?????????????96：1501-1510,19897）AielloLP,BursellSE,ClermontAetal：Vascularendo-（31）———————————————————————-Page6????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007thelialgrowthfactor-inducedretinalpermeabilityismedi-atedbyproteinkinaseCinvivoandsupressedbyanorallye?ectivebeta-isoform-selectiveinhibitor.?????????46：1473-1480,19978）PKC-DMESStudyGroup：E?ectofruboxistaurininpatientswithdiabeticmacularedema：thirty-monthresultsoftherandomizedPKC-DMESclinicaltrial.???????????????125：318-324,20079）EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：Photocoagulationfordiabeticmacularedema.EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyreportnum-ber1.???????????????103：1796-1806,198510）山本禎子，山下英俊：特集眼科診療とEBM7.糖尿病網膜症．眼科48：911-921,200611）MacugenDiabeticRetinopathyStudyGroup：AphaseIIrandomizeddouble-maskedtrialofpegaptanib,ananti-vascularendothelialgrowthfactoraptamer,fordiabeticmacularedema.?????????????112：1747-1757,200512）ArevaloJF,Fromow-GuerraJ,Quiroz-MercadoHetal：Primaryintravitrealbevacizumab（Avastin）fordiabeticmacularedema：resultsfromthePan-AmericanCollabor-ativeRetinaStudyGroupat6-monthfollow-up.??????????????114：743-750,200713）TanoY,ChandlerD,MachemerR：Treatmentofintraoc-ularproliferationwithintravitrealinjectionoftriamcino-loneacetonide.???????????????90：810-816,198014）MartidisA,DukerJS,GreenbergPBetal：Intravitrealtriamcinoloneforrefractorydiabeticmacularedema.??????????????109：920-927,200215）MoshfeghiDM,KaiserPK,ScottIUetal：Acuteendo-phthalmitisfollowingintravitrealtriamcinoloneacetonideinjection.???????????????136：791-796,200316）OhguroN,OkadaAA,TanoY：Trans-Tenon?sretrobul-bartriamcinoloneinfusionfordi?usediabeticmacularedema.????????????????????????????????242：444-445,200417）MassinP,AudrenF,HaouchineBetal：Intravitrealtri-amcinoloneacetonidefordiabeticdi?usemacularedema：preliminaryresultsofaprospectivecontrolledtrial.??????????????111：218-224,200418）TuncM,OnderHI,KayaM：Posteriorsub-Tenon?scap-suletriamcinoloneinjectioncombinedwithfocallaserpho-tocoagulationfordiabeticmacularedema.?????????????112：1086-1091,200519）Fluocinoloneacetonideophthalmic─Bausch&Lomb：?uocinoloneacetonideEnvisionTDimplant.????????6：116-119,200520）LewisH,AbramsGW,BlumenkranzMSetal：Vitrecto-myfordiabeticmaculartractionandedemaassociatedwithposteriorhyaloidaltraction.?????????????99：753-759,199221）YamamotoT,AkabaneN,TakeuchiS：Vitrectomyfordiabeticmacularedema：theroleofposteriorvitreousdetachmentandepimacularmembrane.???????????????132：369-377,200122）YamamotoT,TakeuchiS,YamashitaH：Thelong-termfollowupresultsofparsplanavitrectomyfordiabeticmacularedema,????????????????,inpress23）DiabeticRetinopathyClinicalResearchNetwork（DRCRnet）：Website：www.DRCR.net.（32）

———————————————————————-Page10910-1810/07/\100/頁/JCLSなされている．糖尿病による細小血管障害により，網膜血管に病変が生じると網膜は高度の虚血環境下に曝される．虚血に陥った網膜に対して光凝固を播種することによって，酸素消費量の多い視細胞と網膜色素上皮細胞に変性壊死が起こる．網膜外層における代謝需要の低下とそれに伴う酸素消費量の減少により，網膜の虚血が是正されることが示唆されている．いわゆる光凝固の間引き効果といわれるものである．一方，網膜外層の光凝固による破壊で，脈絡膜血管から網膜内層への酸素拡散が2次的に増加し，網膜の虚血が是正されることもいわれている．光凝固により網膜内層の酸素分圧が正常化し，低酸素状態に陥っていたグリア細胞や血管内皮細胞の代謝や機能が回復し，血管内皮細胞増殖因子（VEGF）などの血管新生促進因子の産生や分泌が抑制されることが示唆されている．もう一つの光凝固の効果として，光凝固により網膜への循環血流量が減少し，これによる血管拡張の緩和があげられる．これらの光凝固奏効機序の仮説は，多くの動物実験で裏付けが試みられている．II光凝固のエビデンスDiabeticRetinopathyStudy（DRS）1）は，1971年から1975年にかけて行われた無作為多施設臨床治験である．糖尿病網膜症に対する汎網膜光凝固の有効性と実施時期，キセノンとアルゴンレーザーによる効果と副作用の差異を検討するため，少なくとも1眼に増殖網膜症を有するか，両眼に重症の非増殖網膜症を有し，矯正視力がはじめに糖尿病網膜症（以下，網膜症）に対する眼科的治療は，網膜光凝固療法（以下，光凝固）と硝子体手術が主体的に行われ，薬物療法は網膜症を対象とした治験中のものもあるが，あくまでも補助的な意味合いで行われている．網膜症治療の到達目標は，良好な視機能を保持したまま網膜症の鎮静化を図ることにある．眼科的治療介入においては，視力予後を悪化させる増殖性病変の発症と進展の阻止が最優先課題とされていた．しかし，光凝固や硝子体手術の飛躍的な進歩により，失明予防を高率に抑制することが可能となり，現在は，黄斑浮腫や視野狭窄といった視機能のクォリティーを低下させる合併症をいかに最小限に留めるかが問われている．そのため，網膜症に対して，いかなる治療が，いかなる時期に行われるべきかのエビデンスが求められている．本稿では，光凝固を中心に血管新生阻止を目的とした眼科的治療のエビデンスを取り上げて，網膜症の眼科的治療の介入の方向性について述べてみたい．I光凝固の奏効機序網膜は，全身の組織のなかでも，酸素消費量の多い組織とされている．酸素消費量の高い網膜外層，特に視細胞や網膜色素上皮細胞は，網膜全体の2/3以上の酸素を消費するといわれる．網膜組織は，網膜と脈絡膜の2つの血管系により栄養され，網膜内層は網膜血管系により，網膜外層は脈絡膜血管系により酸素の供給がおもに（19）????＊ShigehikoKitano：東京女子医科大学糖尿病センター眼科〔別刷請求先〕北野滋彦：〒162-8666東京都新宿区河田町8-1東京女子医科大学糖尿病センター眼科特集●糖尿病網膜症：一次予防，二次予防，三次予防の戦略あたらしい眼科24（10）：1291～1297，2007糖尿病網膜症二次予防のエビデンス─血管新生阻止を目指して（薬物療法，光凝固など）─????????????????????????????????????????????????????????：???????????????????????????????????????????????????????北野滋彦＊———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.10，20070.2以上の糖尿病患者1,758名を対象に，片眼にキセノンまたはアルゴンレーザーで汎網膜光凝固を施行し，他眼は経過観察を行った．3年経過で視力0.025以下まで悪化した率（seversvisualloss）は，アルゴンレーザーで13.3％，キセノンで18.5％，経過観察群で26.4％であり，5年経過で光凝固療法により視力の悪化するリスクが50％に減少された（図1）．DRSでは，増殖網膜症のなかでもハイリスクな増殖網膜症において，著しい視力障害（視力0.025以下）をきたす頻度が汎網膜光凝固により有意に減少したという結果が得られた．ハイリスクな増殖網膜症とは，①1/4から1/3乳頭径を超える乳頭上新生血管，②視神経乳頭から1乳頭径内の新生血管，③硝子体出血または網膜前出血を伴う視神経乳頭から1乳頭径内の新生血管，④硝子体出血または網膜前出血を伴う1/2乳頭径大以上の増殖性病変のいずれかがみられるものをいう．一方，EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy（ETDRS）3）は，1979年から1991年にかけて行われた無作為多施設臨床治験である．光凝固の実施にあたり生じてきた疑問である，①汎網膜光凝固をどの時期に施行するのが最も有効か，②黄斑浮腫に対する光凝固は有効か，③アスピリン内服は網膜症治療に有効かが検討された．軽症から重症の非増殖網膜症または初期の増殖網膜症を有する糖尿病患者3,711名を以下の3群に分けた．すなわち，Ⅰ.黄斑浮腫を認めない群，Ⅱ.黄斑浮腫を認める軽症または中等度の非増殖網膜症（lessseverereti-nopathy）群，Ⅲ.黄斑浮腫を認める重症の非増殖網膜症または初期増殖網膜症（moresevereretinopathy）群の3群である．それぞれの群で，早期に光凝固を行う群と行わない群に割り付け，さらに早期に光凝固を行う場合は，凝固総数が1,200発を超える密凝固（completescatterphotocoagulation）群と超えない粗凝固（mildscatterphotocoagulation）群，加えて黄斑凝固を併用させるか否かに細分した（図2）．5年間の経過観察で，ハイリスクな増殖網膜症への進展率は，各群とも非凝固群で高く，Ⅲ群のmoresevereretinopathyにおいては61.3％にのぼる．しかし，Ⅲ群で密凝固を行った群では，ハイリスクな増殖網膜症への進展率は27.6％に抑えられた（表1）．一方，5年間の経過観察における視力0.025以下まで悪化した率（severevisualloss）は，黄斑浮腫を認めないⅠ群では差はみられなかったが，黄斑浮腫を認めるⅡ群のlesssevereretinopathy，Ⅲ群のmore（20）図1DRSにおける視力0.025以下まで悪化した率（DRS1）による）403020100081624324048566472調査開始からの期間（月）5/200以下の視力（％）キセノン・コントロールアルゴン・コントロールキセノン・治療群アルゴン・治療群→図2ETDRSにおける症例の割り付け法ETDRS症例黄斑浮腫（－）いずれの非増殖網膜症または早期増殖網膜症黄斑浮腫（＋）軽症または中等度非増殖網膜症非光凝固非光凝固非光凝固早期光凝固粗光凝固密光凝固粗光凝固密光凝固黄斑凝固→粗光凝固黄斑凝固→密光凝固早期光凝固黄斑浮腫（＋）重症非増殖網膜症または早期増殖網膜症粗光凝固密光凝固黄斑凝固→粗光凝固黄斑凝固→密光凝固早期光凝固———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????severeretinopathyでは，非凝固群に比し粗凝固群，密凝固群ともに抑制されていた（表2）．しかし，軽度や中等度の非増殖網膜症における汎網膜光凝固は，後述するように視野狭窄などの合併症をきたす頻度が著しい視力障害への抑制効果を上回るため，推奨されないという考察が述べられている．これらの臨床治験の結果から，ETDRSの推奨する網膜症に対する光凝固は，図3に示すように，重症あるいは超重症非増殖網膜症，さらに初期増殖網膜症においては時に汎網膜光凝固が施行され，ハイリスクな増殖網膜症に至ってからただちに汎網膜光凝固が施行されるという治療指針が示されている．黄斑浮腫を伴う軽症または中等症の非増殖網膜症の場合は，まず黄斑浮腫に対する光凝固を行って経過を観察し，増殖網膜症に移行した時点で汎網膜光凝固を行うのがよいとしている．わが国では後述する厚生省（現厚生労働省）の治療指針が示すように，血管床閉塞に対して選択的に光凝固を行う病巣凝固が主体で，血管床閉塞が3象限以上の広範にみられる場合や，増殖性病変がすでに認められている場合のみ汎網膜光凝固が行われている．志水ら5）は，増殖前網膜症に対し網膜光凝固を行った96眼と，光凝固を行わなかった46眼を3年間経過観察し，光凝固眼における眼底所見で改善率は高率であり，増殖期への進行は有意に低率であったと報告している．増殖前網膜症には，軟性白斑が散在するのみの軽症例から，網膜内細小血管異常がみられ，蛍光眼底造影で血管床閉塞が同定される中等症例，さらに静脈の数珠状拡張や，ループ形成，重複化など高度の異常をきたす重症例まである．増殖前網膜症における光凝固の対象は，蛍光眼底造影における血管床閉塞とされる．症例の網膜症の進展に伴い，蛍光眼底造影をくり返し行い，新たな血管床閉塞の出現に対し病巣凝固を追加する方法が，必要最小限の光凝固で，黄斑浮腫などの合併症を少なくして，増殖網膜症への進行を阻止しうるものと思われる．しかしながら，このエビデンスは今のところない．米国とわが国のいずれかの治療指針が，次項にあげる光凝固の合併症を最小限にして，網膜症の増殖化の予防・鎮静化を効果的に行えるかを検討するため，現在，日本糖尿病眼学会を中心に臨床治験がわが国で進められている．III光凝固の合併症網膜色素上皮や視細胞が熱凝固され，神経網膜の外層に凝固効果が及ぶことが光凝固の狙いであり，網膜内層や脈絡膜深部に至る凝固は過剰となる．光凝固による合併症は，硝子体牽引のほか，網脈絡膜の炎症，血液網膜柵の破綻，毛様体?離や脈絡膜毛細血管板閉塞があり，周辺視野狭窄，暗順応の低下，色覚異常などの症状を生じる．ETDRSの報告において，凝固後4年の周辺部視（21）表1ETDRSにおけるハイリスクな増殖網膜症への進展率密凝固粗凝固非凝固Ⅰ群黄斑浮腫（－）583眼590眼1,179眼18.8％26.9％38.5％Ⅱ群黄斑浮腫（＋）718眼730眼1,429眼Lesssevereretinopathy11.1％19.0％26.7％Ⅲ群黄斑浮腫（＋）542眼548眼1,103眼Moresevereretinopathy27.6％43.5％61.3％表2ETDRSにおける5年経過観察後の視力0.025以下まで悪化した率密凝固粗凝固非凝固Ⅰ群黄斑浮腫（－）583眼590眼1,179眼2.7％2.6％2.2％Ⅱ群黄斑浮腫（＋）718眼730眼1,429眼Lesssevereretinopathy1.0％1.7％2.9％Ⅲ群黄斑浮腫（＋）542眼548眼1,103眼Moresevereretinopathy4.2％4.0％6.5％図3ETDRSにおける光凝固治療のアルゴリズム網膜症なし増殖網膜症汎網膜光凝固経過観察軽度非増殖網膜症重症非増殖網膜症中等度非増殖網膜症コントロール不良白内障手術妊娠片眼の進行度糖尿病病型NoNoYesYesハイリスク網膜症———————————————————————-Page4????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007野狭窄は早期密凝固群に著明であり，早期粗光凝固群では非凝固群とほぼ同じである．色覚異常は，凝固後4年で各群とも約20％の頻度で認められているが，黄斑浮腫を認めるⅡ群のlesssevereretinopathyにおいて，早期に黄斑凝固を行い，その後に汎網膜光凝固を行った場合に頻度が少なかった．凝固斑拡大（atrophiccreep）は，凝固部周囲の網膜色素上皮が光凝固による熱エネルギーにより徐々に萎縮するもので，近視眼や高齢者によくみられ，特に後極部の過剰凝固には注意を要する．汎網膜光凝固において，最も問題とされるのは光凝固後の黄斑浮腫である．黄斑浮腫は，中心視力を得る網膜の中心にあたる部位に血管透過性亢進により浮腫を生ずる病態をいい，網膜症における視力障害の一因となっている．汎網膜光凝固後の8～25％の頻度で，黄斑浮腫が発生または増悪するといわれ，治療後に視力低下をきたすため憂慮されている．汎網膜光凝固後に発生または増悪する黄斑浮腫を予防するにあたり，1回に行う光凝固数を400発以下に抑え，光凝固の間隔を2週間以上あけるべきといった提唱がされているが，ETDRSの結果からも，事前に黄斑浮腫を同定し，汎網膜光凝固より優先して対処していくことが薦められる．IV光凝固の適応網膜症に対する光凝固の目的は，増殖化予防・停止にあり，一般的には，網膜症の増殖前期に光凝固を行うのが効果的であるとされている．糖尿病網膜症に対する光凝固の適応に関して，1994年に厚生省（現厚生労働省）から適応と実施基準が示されている4）（表3）．なお，黄（22）表3厚生省（現厚生労働省）による糖尿病網膜症に対する光凝固の治療指針病型検眼鏡所見蛍光造影所見光凝固対象部位備考単純網膜症・黄斑症は別項参照・びまん性網膜浮腫広範な血管拡張と透過性亢進後極部を除く病巣部位増殖前網膜症に移行しやすい増殖前網膜症・急性型軟性白斑の多発と血管異常（網膜内細小血管異常または静脈数珠状拡張）・慢性型白線化血管網膜内細小血管異常血管拡張と透過性亢進が目立つ病巣部位は網膜全体あるいは後極部広範な血管閉塞黄斑を除く病巣部位血管閉塞域軟性白斑のみが主要な所見の場合は光凝固非適応硝子体?離があれば増殖化しにくい増殖網膜症・新生血管・線維増殖合併・硝子体牽引合併広範な血管閉塞新生血管からの蛍光漏出同上同上血管閉塞域（汎網膜光凝固）同上（増殖膜は除く）同上（網膜?離部は除く）硝子体出血は何時でも起こりうる硝子体手術を前提黄斑症・単純浮腫（びまん性）・単純浮腫（限局性）・?胞様黄斑浮腫・輪状網膜症・脂質沈着・虚血性黄斑症黄斑周囲のびまん性透過性亢進毛細血管瘤?胞造影硬性白斑内の異常血管透過性亢進黄斑部血管閉塞格子状光凝固病巣部位びまん性の蛍光漏出は格子状光凝固限局性の蛍光漏出は病巣凝固異常血管病巣および格子状凝固非適応黄斑症以外の周辺部にも注意を払う黄斑牽引病変は手術適応黄斑から離れていれば不要隅角および虹彩血管新生広範な血管閉塞循環遅延汎網膜光凝固隅角閉塞の程度により他の治療を併用糖尿病網膜症で光凝固を実施するにあたっては，事前に硝子体観察と蛍光眼底造影を行うことが望ましい．光凝固を実施するにあたっては，起こりうる合併症に関して患者に十分な説明を行う．また，どのような状態に対し，どのような光凝固を行ったか，その後の経過を含めて内科主治医に連絡するのが望ましい．———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????斑浮腫に対する治療に関しては別項で述べられているので，本稿では省略する．単純網膜症では，黄斑症と蛍光造影所見において広範な血管拡張と透過性亢進を示す，びまん性網膜浮腫が対象となるが，両者の糖尿病網膜症における頻度は少ないと思われる．増殖前網膜症においては，急性型と慢性型に分類している．急性型は，軟性白斑の多発と網膜内細小血管異常および静脈数珠状拡張を示す血管異常を主体とし，蛍光造影所見では，血管拡張と透過性亢進が目立ち，病巣部位は網膜全体あるいは後極部が主体である．急性型に対する光凝固は，黄斑を除く病巣部位に行われる．慢性型は，白線化血管や網膜内細小血管異常が主体で，蛍光眼底所見では，広範な血管床閉塞を示す．慢性型に対する光凝固は，血管床閉塞に行われる．しかし，増殖前網膜症のなかで，軟性白斑のみで血管異常が認められない場合，蛍光眼底所見において血管床閉塞は限局的で，光凝固の必要性は低いとされる．増殖網膜症は，新生血管がみられる場合，蛍光造影所見で広範な血管床閉塞と新生血管からの蛍光漏出がみられ，光凝固は，血管閉塞に対して汎網膜光凝固が行われる．線維増殖合併の場合は，蛍光眼底所見は新生血管と同様に広範な血管床閉塞がみられ，光凝固も増殖膜は除いて血管床閉塞に対して汎網膜光凝固が行われる．硝子体牽引合併の場合も，線維増殖合併と同様だが，光凝固はあくまでも硝子体手術を前提とし網膜?離部は避けて行う．上記のように，網膜症に対する光凝固は，単純網膜症から増殖網膜症まで，病期や病変に応じた適応があるとされている．汎網膜光凝固の適応わが国においては，血管床閉塞に対して選択的に光凝固を行うことが多い．網膜症に対する光凝固の目的は，黄斑浮腫の場合を除き，基本的には増殖化の発生母地といえる血管床閉塞が対象とされ，その程度により，病巣凝固と汎網膜光凝固が選択される．病巣凝固（選択的病変部光凝固あるいは限局的直接的光凝固）は，特定の病変部を選択し，直接光凝固する．ここでいう病変部とは，血管床閉塞や血管透過性亢進部位をさす．血管床閉塞が3象限以上の広範にみられる場合や，増殖性病変がすでに認められている場合は，限局的なものを除きすべてが汎網膜光凝固の対象となる．特に，血管新生緑内障，あるいは広範な網膜前出血や硝子体出血をすでに生じている場合は，早急に汎網膜光凝固を完成させなくてはならない．汎網膜光凝固は，増殖化を予防あるいは軽減させるために，あくまでも間接的効果をもとに行われる．凝固斑が小さく，まばらであると，血管床閉塞に対する増殖化予防の効力を発しない．逆に，過剰凝固を行えば，汎網膜光凝固による弊害も考慮しなくてはならない．光凝固による増殖膜の収縮や，硝子体牽引の増強で，硝子体出血や牽引性網膜?離を誘発する症例がしばしば認められる．V網膜症に対する薬物療法網膜症に対する薬物療法は，あくまでも補助的な意味合いで行われている．現在までの網膜症（黄斑浮腫を除く）をターゲットとした治験について述べる．ETDRSの臨床治験では，無作為にアスピリン650mg/日とプラセボが投与された．アスピリンの投与は，網膜症治療に有効であるという裏付けも，硝子体出血や網膜前出血が誘発要因となることも示されなかった5）．アルドース還元酵素阻害薬（ARI）は，グルコースからソルビトールへの変換を阻害し，ポリロール代謝経路の活性亢進による網膜症の発症・進展を抑制することが期待されている．ARIとして糖尿病性神経症を対象に，エパルレスタット（キネダック?）が臨床応用されている．網膜症に対する効果については，否定的な意見が多い．プロテインキナーゼC（PKC）は蛋白リン酸化酵素で，高血糖の持続により，ジアシルグリセオール（DAG）の合成が促進され，PKCの活性が上昇する．PKCの活性化は，血管内皮細胞増殖因子（VEGF）を発現させて，網膜血管内細胞の増殖や血管透過性の亢進に関与する．ルボキシスタウリン・メシレート（LY333531）は，PKCbの特異的阻害薬で，米国での臨床治験において，末?神経障害に対して有効性が示されている．PKC-（23）———————————————————————-Page6????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007DRSStudyGroupでは，ETDRS分類の47B・53Eにあたる網膜症で，視力0.16以上，光凝固非施行の252例に対して，8mg，16mg，32mgとプラセボを無作為に分け，36～46週間投与した．その結果，網膜症の進展に関しては有意差が得られなかったが，主要評価項目である中等度視力障害は，32mg投与群で有意に減少していた．特に，観察開始時に黄斑浮腫を併発する例において有意差が認められた6）．昨年末からわが国において，糖尿病黄斑浮腫に対するPKCb阻害薬の第Ⅱ相臨床治験が全国で開始されている．現在のところ，PKCb阻害薬の対象は，糖尿病黄斑浮腫に向けられている．アンジオテンシン変換酵素阻害薬が，臨床的に網膜症に有効であることも示され7），現在はアンジオテンシンⅡタイプ1（AT1）受容体拮抗薬であるcandesartanの臨床試験が行われている8）．VEGFは内皮細胞の遊走と増殖，管腔形成促進，細胞接着分子の発現といった血管新生作用を有する．網膜では，血管内皮細胞をはじめとして，網膜色素上皮細胞，M?ller細胞，神経節細胞でVEGFの産生がみられ，血管内皮細胞に受容体の発現が認められている．特に，網膜症や黄斑浮腫患者の眼内液中には，初期よりVEGFの存在が認められており，その進展により濃度の上昇がみられ，VEGFは，網膜症の発症から増殖網膜症に至るまで重要な役割を担っていると思われる．VEGF阻害治療として，VEGF抗体の硝子体内投与があり，ranibizumab（Lucentis?）は黄斑浮腫に対する臨床治験が計画され，bevacizumab（Avastin?）は，硝子体出血を伴う増殖網膜症9）や硝子体手術が無効な虹彩新生血管の抑制10～12），硝子体手術の術前投与13）として試験的に使用されている．また，VEGFのアプタマーであるpegaptanib（Macugen?）による網膜新生血管の抑制が報告され14,15），黄斑浮腫に対しては，第Ⅲ相臨床治験が進行中である16）．VEGF阻害治療は，全身投与では虚血性冠動脈疾患をはじめとした全身疾患への作用が危惧され，硝子体注射など眼局所に投与されることが多い．おわりに糖尿病網膜症に対する光凝固において，網膜症の増殖化の予防・鎮静化に有効であることはすでに立証されている．光凝固の実施するタイミングが，どの病期において最も適切なのかは，今後の課題が残されている．近い将来，網膜症に対する薬物治療が臨床応用されるものと思われるが，高血糖是正といった根本的な治療を優先しなければならないことには変わりないと思われる．文献1）TheDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：Prelimi-naryreportone?ectsofphotocoagulationtherapy.???????????????81：383-396,19762）EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：Earlyphotocoagulationfordiabeticretinopathy：ETDRSreportnumber9.?????????????98：766-785,19913）志水葉子，小嶋一晃：前増殖型糖尿病性網膜症に関する臨床的検討─光凝固．眼紀40：1635-1642,19894）清水弘一：分担研究報告書汎網膜光凝固治療による脈絡膜循環の変化と糖尿病血管新生緑内障のレーザー治療ならびに糖尿病網膜症の光凝固適応及び実施基準．平成6年度糖尿病調査研究報告書，p346-349，厚生省，19955）EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：E?ectofaspirintreatmentondiabeticretinopa-thy.ETDRSreportnumber8.?????????????98：757-765,19916）ThePKC-DRSStudyGroup：Thee?ectofruboxistaurinonvisuallossinpatientswithmoderatelyseveretoveryseverenonproliferativediabeticretinopathy：initialresultsoftheProteinKinaseCbetaInhibitorDiabeticRetinopa-thyStudy（PKC-DRS）multicenterrandomizedclinicaltrial.????????54：2188-2197,20057）ChaturvediN,SjolieAK,StephensonJMetal：E?ectoflisinoprilonprogressionofretinopathyinnormotensivepeoplewithtype1diabetes.TheEUCLIDStudyGroup：EURODIABControlledTrialofLisnoprilinInsulin-DependentDiabetesMellitus.??????351：28-31,19988）SjolieAK,PortaM,ParvingHHetal：TheDiabeticReti-nopathyCandesatanTrial（DIRECT）Programme：baselinecharacteristics.?????????????????????????????????????6：25-32,20059）SpaideRF,FisherYL：Intravitrealbevacizumab（Avastin）treatmentofproliferativediabeticretinopathycomplicatedbyvitreoushemorrhage.??????26：275-278,200610）AveryRL：Regressionofretinalandirisneovasculariza-tionafterintravitrealbevacizumab（Avastin）treatment.??????26：352-354,200611）OshimaY,SakaguchiH,GomiFetal：Regressionofirisneovascularizationafterintravitrealinjectionofbevaci-zumabinpatientswithproliferativediabeticretinopathy.???????????????142：155-158,2006（24）———————————————————————-Page7あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????12）GrisantiS,BiesterS,PetersSetal：Intracameralbevaci-zumabforirisrubeosis.???????????????142：158-160,200613）ChenE,ParkCH：Useofintravitrealbevacizumabasapreoperativeadjunctfortractionalretinaldetachmentrepairinsevereproliferativediabeticretinopathy.??????26：699-700,200614）KrzystolikMG,FilippopoulosT,DucharmeJFetal：Pegaptanibasanadjunctivetreatmentforcomplicatedneovasculardiabeticretinopathy.???????????????124：920-921,200615）AdamisAP,AltaweelM,BresslerNMetal：ChangesinretinalneovascularizationafterPegaptanib（Macugen）therapyindiabeticindividuals.?????????????113：23-28,200616）CunninghamETJr,AdamisAP,AltaweelMetal：Macu-genDiabeticRetinopathyStudyGroup：AphaseⅡran-domizeddouble-maskedtrialofpegaptanib,ananti-vas-cularendothelialgrowthfactoraptamer,fordiabeticmacularedema.?????????????112：1747-1757,2005（25）新糖尿病眼科学一日一課初版から7年，糖尿病の治療，眼合併症の診断，治療の進歩に伴い，待望の改訂版刊行！【編集】堀貞夫（東京女子医科大学教授）・山下英俊（山形大学教授）・加藤聡（東京大学講師）本書の初版が出版されて7年余がたった．この間に糖尿病自体の治療や合併症の診断と治療が大きく変遷し進歩した．ことに糖尿病網膜症と糖尿病黄斑浮腫の発症と進展に関与するサイトカインの研究が進展し，病態の解明が大きく前進した．これを踏まえて，発症と進展に関与する薬物療法の可能性を追求する臨床試験が進んでいる．一方で，視機能，ことに視力低下に直接つながる糖尿病黄斑浮腫の治療は，現時点で最も論議が活発な病態となっている．硝子体手術やステロイド薬の投与の適応と効果について，初版が出版された頃に比べると大きく見解が変化している．そして，糖尿病黄斑浮腫の診断に大きな効果を発揮する画像診断装置が普及した．（序文より）〒113－0033東京都文京区本郷2－39－5片岡ビル5F振替00100－5－69315電話（03）3811－0544メディカル葵出版株式会社Ⅰ糖尿病の病態と疫学Ⅱ糖尿病網膜症の病態と診断Ⅲ網膜症の補助診断法Ⅳ糖尿病網膜症の病期分類Ⅴ糖尿病網膜症の治療Ⅵ糖尿病黄斑症Ⅶ糖尿病と白内障Ⅷその他の糖尿病眼合併症Ⅸ網膜症と関連疾患Ⅹ糖尿病網膜症による中途失明糖尿病眼科における看護Ⅸ■内容目次■B5型総224頁写真・図・表多数収載定価9,660円（本体9,200円＋税460円）

———————————————————————-Page10910-1810/07/\100/頁/JCLSにおける糖尿病患者総数は690万人と報告され，5年後の2003年の調査では740万人と報告されている．5年間で50万人も増加しており，現在も糖尿病自体の患者数はさらに増加しつつあり，今後もその傾向は変わらないと予想されている．これに伴い糖尿病網膜症患者数も増加することが容易に想像できる．しかしながら，これまではわが国においては糖尿病網膜症の疫学研究，特に住民を対象としたpopulation-basedstudyはあまり行われていなかった．実際の糖尿病網膜症の患者数を把握するために筆者らは久山町での疫学研究を開始した．1998年に40歳以上の久山町全住民を対象に糖尿病および糖尿病網膜症の有病率の調査を開始した．その後2003年に追跡調査を行い，糖尿病網膜症の実態調査を行った．最初に調査を行った1998年の結果では，糖尿はじめに科学的根拠に基づいた医療（EBM）が必要とされているなか，残念ながら眼科疾患においてわが国独自のエビデンスはあまり多くない．従来わが国で発表された論文は，クロスセクショナルに一時期に遭遇した患者の症例報告や臨床統計が多く，長期間にわたってプロスペクティブに追跡調査された臨床研究はあまりみられない．しかし，日本においても，世界の水準をゆく疫学研究が進行中である．福岡県久山町を舞台に，1960年代から進められている“久山町研究”がそれである（図1）．福岡県久山町は福岡市東部に隣接する人口約7,500人の都市近郊型農村地域で，人口の年齢分布や職業構成および生活様式や疾病構造（高血圧，高脂血症，肥満，糖尿病など）が全国統計と差異がなく，わが国の平均的な集団であるとされている（図2，3）．追跡率は99％を超え，その高い追跡率と精度から世界的にも高い評価を受けている．1998年から九州大学眼科学教室はこの久山町研究に参加し，40歳以上の久山町全住民を対象にプロスペクティブな追跡調査を行い，糖尿病網膜症の有病率，発症率および危険因子を調査している．これらの調査結果より明らかになったわが国における糖尿病網膜症のエビデンスについて報告する．I糖尿病網膜症有病率の推移糖尿病網膜症は糖尿病の代表的な合併症である．1998年の厚生労働省による糖尿病実態調査ではわが国（15）????＊MihoYasuda：九州厚生年金病院眼科〔別刷請求先〕安田美穂：〒806-0034北九州市八幡西区岸の浦2-1-1九州厚生年金病院眼科特集●糖尿病網膜症：一次予防，二次予防，三次予防の戦略あたらしい眼科24（10）：1287～1290，2007糖尿病網膜症一次予防のエビデンス─久山町研究から─???????????????????????????????????????????????????????：??????????????????安田美穂＊図1久山町と人口の推移福岡市久山町134万人65万人福岡市7,600人6,500人久山町2000年1960年九州大学———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007病の有病率は16.3％，糖尿病網膜症の有病率は2.6％（糖尿病患者の15.8％）であった（図4）．その5年後の2003年の調査では，糖尿病の有病率は19.0％，糖尿病網膜症の有病率は2.0％（糖尿病患者の10.5％）であり（図5），1998年の調査と比較すると，糖尿病の割合は増加しているが，網膜症の割合は減少していることがわかった（図6）．その背景として，久山町では1998年より対象者全員に糖負荷試験を実施しており，厳しい診断基準で治療が行われるようになったことが影響していると考えられる．この結果をわが国の40歳以上の総人口に換算すると，糖尿病網膜症患者数は1998年では166万人，2003年では134万人と推定される（表1）．これは厳しい診断基準で血糖コントロールを行うことで網膜症患者数が約30万人も減少することを示している．この結果から，健診を行うことは網膜症の予防につながるといえれる．（16）図2年齢階級別人口構成割合の比較久山町と日本全国，1960年と2000年の国勢調査．男性女性01040203070～7960～6950～5940～4980～4030200101960年40歳以上の割合日本全国27.8%久山町27.6%男性女性2000年40歳以上の割合日本全国51.8%久山町55.2%：日本全国：久山町（歳）70～7960～6950～5940～4980～（歳）（%）（%）010402030403020010（%）（%）図3久山町と全国の就労人口の産業の割合40～79歳，2000年．500％久山町25全国1005%23%72%5%28%67%：第三次産業：第二次産業：第一次産業75図4糖尿病および糖尿病網膜症の有病率40～79歳，1998年，久山町．：糖尿病あり，網膜症なし：糖尿病あり，網膜症あり：糖尿病なし糖尿病（16.3％）糖尿病網膜症（全体の2.6％）（糖尿病患者の15.8％）糖尿病網膜症（全体の2.6％）（糖尿病患者の15.8％）糖尿病なし（83.7％）図5糖尿病および糖尿病網膜症の有病率40～79歳，2003年，久山町．：糖尿病あり，網膜症なし：糖尿病あり，網膜症あり：糖尿病なし糖尿病（19.0％）糖尿病網膜症（全体の2.0％）（糖尿病患者の10.5％）糖尿病網膜症（全体の2.0％）（糖尿病患者の10.5％）糖尿病なし（81.0％）———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????II糖尿病網膜症発症率と危険因子新たに網膜症を発症する患者数がどれくらいいるのか，またその危険因子は何であるのかについて引き続き追跡調査を行ってきた．具体的には1998年の久山町眼科健診受診者をベースラインのコホート集団に設定し，2003年の久山町眼科健診でベースラインのコホート集団を追跡する5年間の前向きコホート調査を行った．1998年に住民健診を受けた福岡県久山町在住の40～79歳の住民1,637名のうち，網膜症の既発症者37名を除いた1,600名を5年間追跡し，2003年に再度住民健診を受けた936名を追跡した．追跡率は59％であった．調査の結果，糖尿病網膜症の5年発症率は久山町一般住民の1.6％（糖尿病患者の7.5％）であった．性別による発症率の差は認めなかった．また，男女とも網膜症の発症には年齢による影響はみられなかった．海外の報告と比較すると，オーストラリアのMerbourneVisualImpairmentProject1）による疫学調査の報告では，糖尿病網膜症の5年発症率は糖尿病患者の11％，BlueMountainsEyeStudy2）による報告では，5年発症率は22.2％と報告されており，わが国の発症率は欧米と比較するとかなり少ないことがわかる（表2）．これには生活習慣や環境因子，遺伝的因子などさまざまな因子が影響していると考えられる．さらに発症に関係する危険因子を調査するために，年齢，性別，空腹時血糖値，糖負荷後2時間血糖値，HbA1C（ヘモグロビンA1C），糖尿病罹病期間，高血圧，高脂血症，喫煙，飲酒，bodymassindex（体型指数），白血球数の12の因子のうち，5年後の網膜症発症に有意に関連している因子を探索した．その結果，空腹時血糖値と糖尿病罹病期間が網膜症発症の有意な危険因子となった．この結果から，糖尿病網膜症の発症には空腹時の血糖値と糖尿病の罹病期間が特に関与していることが明らかとなった（図6）．つまり空腹時血糖値を低めに維持することが網膜症の発症に最も重要であり，特に罹患期間が長い糖尿病患者においては血糖管理を厳しく行うことが重要であることがわかる．III糖尿病の診断基準1997年にADA（AmericanDiabetesAssociation），1998年にWHO（WorldHealthOrganization）が糖尿病の新しい診断基準を示した3）．すなわち空腹時血糖値が126mg/d?以上または糖負荷後2時間血糖値が200mg/d?以上と決定された．これらの診断基準は欧米のpopu-lation-basedstudyでの血糖値レベルと網膜症の関係から算出されたものである．日本では一般住民を対象に血糖値レベルと網膜症の関係を調査した研究はなく，欧米での診断基準に基づいて糖尿病の診断基準が決められている．日本人と欧米人では人種はもちろん体格や食事内（17）表1糖尿病網膜症の推定患者数（1998年と2003年，日本全国）1998年2003年人口総数1億2,525万人1億2,614万人40歳以上6,390万人6,710万人糖尿病1,042万人1,275万人糖尿病網膜症166万人134万人表2糖尿病網膜症の5年発症率久山町study：7.5％（MerbourneVisualImpairmentProject：11％）（BlueMountainsEyeStudy：22.2％）危険因子オッズ比95％信頼区間空腹時血糖値1.031.01～1.04＊糖尿病罹病期間1.121.04～1.20＊＊p＜0.05．久山町健診（1998～2003，2004年）図6糖尿病および糖尿病網膜症有病率の時代的変化40～79歳，1998年と2003年，久山町．1998年2003年糖尿病16.3％→19.0％糖尿病網膜症（vs全体）2.6％→2.0％（vs糖尿病患者）15.8％→10.5％：糖尿病あり，網膜症なし：糖尿病あり，網膜症あり：糖尿病なし1998年2003年———————————————————————-Page4????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007容も違うため欧米での診断基準をそのまま日本人にあてはめるのは適当ではないと思われる．そこで日本人において，糖尿病を診断するための空腹時血糖値，2時間血糖値，HbA1C値のそれぞれの診断基準値を決定するために，1998年久山町住民健診で経口血糖負荷試験および眼科健診を受けた40～79歳の男女1,637名を対象として網膜症有病率を算出し，それぞれの測定値について最適な診断基準値を決定した4）．具体的にはそれぞれの測定値の十分位による網膜症有病率を算出し，さらにROC（receiveroperatingcharacteristic）曲線から敏感度（sensitivity）と特異度（speci?city）が最大となる空腹時血糖値，2時間血糖値，HbA1C値を算出して最適な診断基準値を決定した．その結果，空腹時血糖値，2時間血糖値，HbA1C値の十分位による網膜症有病率はそれぞれ117mg，200mg，5.8％から著明に増加した（図7）．またROC曲線を用いて敏感度および特異度が最大となるそれぞれの最適な診断基準値を算出すると，空腹時血糖値が116mg，2時間血糖値が200mg，HbA1Cが5.7％となり，十分位値ともほぼ一致した（表3）．この結果から日本人では，空腹時血糖値が116mg，2時間血糖値が200mg，HbA1Cが5.7％のところにcut-o?pointがあり，2時間血糖値は現在の診断基準値と一致するが，空腹時血糖値は現在の診断基準値よりも低いレベルから網膜症の合併症が出現していることがわかった．これらの結果をもとに今後日本人における糖尿病の診断基準を見直す必要があると思われる．おわりにわが国においては久山町研究のような大規模住民研究による前向きコホート研究のデータがほとんどなく，欧米のデータを参考とすることはできるが，欧米での研究を参考とするには人種や環境が大きく異なる．効率的な発症予防，進展予測のためにもこのような大規模住民研究が必須であり，さらなる追跡調査によりさまざまな眼科疾患のEBMの確立が期待できると思われる．文献1）McCartyDJ,FuCL,HarperCAetal：Five-yearinci-denceofdiabeticretinopathyintheMelbourneVisualImpairmentProject.???????????????????31：397-402,20032）CikamatanaL,MitchellP,RochtchinaEetal：Five-yearincidenceandprogressionofdiabeticretinopathyinade?nedolderpopulation：theBlueMountainsEyeStudy.???21：465-471,20073）HarrisMI,EastmanRC,CowieCCetal：ComparisonofdiabetesdiagnosticcategoriesintheU.S.populationaccordingtothe1997AmericanDiabetesAssociationand1980-1985WorldHealthOrganizationdiagnosticcriteria.?????????????22：1859-1862,19974）MiyazakiM,KuboM,KiyoharaYetal：Comparisonofdiagnosticmethodsfordiabetesmellitusbasedonpreva-lenceofretinopathyinaJapanesepopulation：theHisaya-maStudy.????????????47：1411-1415,2004（18）図7血糖値，HbA1C十分位別にみた糖尿病網膜症の有病率40～79歳，1998年，久山町．0510152025HbA1C（%）2hBS（mg/d?）FBS（mg/d?）118～200～5.8～5.3～137～103～5.1～118～97～4.9～103～93～4.7～85～87～5.5～5.2～5.0～4.8～4.1～157～126～111～96～25～108～100～95～90～69～有病率（％）：FBS（空腹時血糖値）：2hBS（2時間血糖値）：HbA1C表3糖尿病診断基準値の最適値（40～79歳，1998年，久山町）空腹時血糖値2時間血糖値HbA1C最適値116mg/d?200mg/d?5.7％敏感度（％）86.586.586.5特異度（％）87.389.690.1

———————————————————————-Page10910-1810/07/\100/頁/JCLS対象患者は全国の糖尿病専門施設59カ所に通院する2型糖尿病患者2,205名である（前増殖性以上の網膜症や心血管疾患など進行した合併症をもつ患者は除外された）．対象患者は，表1に示すように，都市部病院の発症後10年くらいの典型的な2型糖尿病患者と考えられる．これらの患者の血糖・血圧・血清脂質・合併症など多くの項について，毎年調査が続けられ，特に合併症については，あらかじめ定められた診断基準により専門委員が発症の判定をしている．網膜症については，山下により作成された本研究専用の重症度ステージ分類とエンドポイントの定義（表2）を用いて解析されている．III糖尿病網膜症の有病率糖尿病患者のうち網膜症を有する者の割合（すなわちIわが国における糖尿病とその合併症代表的な生活習慣病である2型糖尿病の患者数は，社会の高齢化と生活習慣の欧米化により，戦後一貫して増え続けてきた．その結果，現在わが国は世界第5位の患者数を擁する糖尿病大国となっている1）．これに伴い糖尿病合併症も増加しており，国民の健康と生活の質に深刻な影響を与えている．たとえば，透析療法導入ならびに成人失明の原因疾患のそれぞれ第1位，第2位は糖尿病によるものである．欧米2,3）および日本4）のこれまでの臨床研究では，2型糖尿病患者の血糖コントロールや血圧を改善させると，糖尿病細小血管（毛細血管）合併症が抑制できることが示されてきた．しかし日本人を含むアジア人糖尿病患者を対象にした研究は，断面調査も前向き研究も大規模なものはまだ多くない．IIJDCSの概要1996年にわが国で始められたJapanDiabetesCom-plicationsStudy（JDCS）5,6）は2型糖尿病の多施設大規模介入研究としては，欧米以外では初めてのもので，現在も継続中である．本研究は，生活習慣介入の長期効果を検討する介入研究であると同時に，登録者全体の合併症や診療の実態についても前向きに追跡している．（9）????＊1,2HirohitoSone：お茶の水女子大学人間文化創成科学研究院生活習慣病医科学＊2NobuhiroYamada：筑波大学医学群内分泌代謝・糖尿病内科＊3HidetoshiYamashita：山形大学医学部情報構造統御学講座視覚病態学分野〔別刷請求先〕曽根博仁：〒112-8610東京都文京区大塚2-1-1総合研究棟612お茶の水女子大学人間文化創成科学研究院生活習慣病医科学特集●糖尿病網膜症：一次予防，二次予防，三次予防の戦略あたらしい眼科24（10）：1281～1285，2007糖尿病網膜症一次および二次予防のエビデンス─他の合併症との関連ならびにJDCS中間報告から─?????????????????????????????????????????????????????????????????????：???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????（????）曽根博仁＊1,2山田信博＊2山下英俊＊3表1JDCS登録患者の背景（平均値）年齢（歳）59糖尿病罹患期間（年）11Bodymassindex（BMI）（kg/m2）23.1血圧（mmHg）132/77空腹時血糖（mg/d?）158HbA1C（％）7.7総コレステロール（mg/d?）201トリグリセリド（mg/d?）125———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007有病率）については，地域・患者背景・診断基準・診断精度にもよるが，欧米では，2型糖尿病患者の大体3割前後とする報告が多い7）．その割合は白人と黒人とで大差がないことも示されている8）．わが国においては，1990年に行われた糖尿病患者約2,000人の多施設断面調査9）によると，糖尿病患者の38％に網膜症がみられ，10％では増殖網膜症であった．糖尿病罹患期間10～14年では，網膜症は1型糖尿病患者の79％（29％は増殖網膜症），2型糖尿病患者の44％（11％は増殖網膜症）にみられた．また1997年に実施された全国の糖尿病患者約13,000人の断面調査10,11）によると，1型糖尿病患者の29％，2型糖尿病患者の23％に網膜症がみられた．したがって2型糖尿病患者のうち網膜症を有する者の割合は，日本でも欧米同様，3割前後とみられる．IV糖尿病網膜症の発症率および進展増悪率一方，糖尿病患者において網膜症がどのくらいの頻度で発生しているか（すなわち発症率）については，英国のUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy（UKPDS）12）において，網膜症をもたない2型糖尿病患者のうち22％に，6年間で網膜症が新たに発生したことが報告されている．日本においては，1960～1979年に初診した2型糖尿病患者のうち網膜症のなかった976人（平均年齢52歳，平均糖尿病罹病期間3年）を，平均8.3年間追跡したSasakiらの前向き調査13）があるが，1,000人年当たりの網膜症の発症率は39.8（年率約4％）であった．JDCSは登録時に網膜症がない者および単純網膜症の者を登録し，前者を対象に網膜症の新規発症率を，後者を対象に進展増悪率をそれぞれ検討してきた14）．これまでの中間結果では，毎年，網膜症のない患者の3.4％に網膜症が発症していた．これは，前記のSasakiらの報告13）の年約4％に比較的近い．対象患者の平均糖尿病罹患期間はJDCSのほうがかなり長いので直接比較はむずかしいが，糖尿病診療の進歩にもかかわらず，この約20年間に網膜症発症率は大きく低下したようにはみえない．また，もともと単純網膜症を有していた患者の1.3％に前増殖性以上への網膜症の進展増悪が認められた．発症率と比較すると，進展増悪率のデータは少ないため貴重なデータである．V糖尿病網膜症のリスクファクターどのような因子をもつ患者で網膜症が発症または増悪しやすいか（すなわちリスクファクター）に関しても多くの検討が重ねられてきた15）．それらを総合すると，糖尿病罹病期間以外では，血糖コントロールが最も強いリスクファクターであり，ついで血圧が有意なリスクファクターであるとする報告が多い．血糖コントロール16～19）と血圧コントロール20,21）については，それらを改善させた際の予防効果（介入効果）も証明されている．また，もとの網膜症病変が進行しているほど，その後の進展増悪の頻度も高いことが，WESDR（WisconsinEpidemiologicStudyofDiabeticRetinopathy）21）などで（10）表2JDCSの網膜症重症度ステージ分類（山下）各ステージの所見が一つでもあれば当該ステージに分類する．重症度ステージ眼底検査所見蛍光眼底検査による所見ステージ0網膜症の所見なしステージ1点状出血＊斑状出血硬性白斑ステージ2軟性白斑網膜毛細血管床閉塞領域（NP）が眼底の2象限以内に分布＊＊ステージ3IRMA＊＊＊IRMA＊＊＊静脈変形＊＊＊＊静脈変形＊＊＊＊NPが眼底の3象限以上に広がる＊ステージ4新生血管新生血管網膜前増殖組織硝子体出血網膜?離通常の眼底検査によりステージ2へと進行した際に蛍光眼底検査を施行することとする．＊：毛細血管瘤（microaneurysm）は眼底検査で検出するのは難しいので点状出血のみを基準ととることとする．＊＊：視神経乳頭を中心に眼底を4象限に分けて，NPの分布している範囲を調べる．＊＊＊：網膜内細小血管異常（intraretinalmicrovascularabnor-malities）．＊＊＊＊：静脈変形は静脈の径不同，ビーズ状変形（venousbead-ing），ループ状変形（venousloop），二重化（duplica-tion）など正常の所見から変形している状態をさす．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????示されている．その他の因子，たとえば喫煙，性別，アルコール，血中コレステロール値，腎症の合併などについては報告ごとに結果が一定せず，さらなる検討が必要である．JDCSにおける網膜症発症のリスクファクターをCoxの比例ハザードモデルにより解析すると，開始後6年の中間データでは糖尿病罹患期間，HbA1C（ヘモグロビンA1C），収縮期血圧が有意となった．一方，網膜症進展の有意なリスクファクターはHbA1Cであった．そのHbA1Cで層別化した際のリスクを算出すると，HbA1Cが7％未満の患者と比較して，HbA1Cが7～8％の層の網膜症発症のリスクは2倍，8～10％の層では約3.5倍，10％以上の層では7.6倍にも上ることが明らかになった．同時に，血圧も有意なリスクファクターであることが明らかになった14）．開始後5年間の網膜症発症率を，開始時HbA1C別に図1に示した．これをみるとHbA1Cが9％以上であった層では，その後4年間に3割以上に網膜症が発症していることがわかる．一方，HbA1Cが7％未満でも網膜症発症は完全には抑制されておらず，網膜症発症予防のためには非常に厳格な血糖コントロールが必要であることを示している．VI他の糖尿病合併症と網膜症の関連網膜症はそれ自体が視力低下の原因となり，糖尿病患者のQOL（qualityoflife）を大幅に低下させる重大な合併症であるが，他の合併症の予測因子としてもとらえる必要がある．たとえば，最近のフィンランドの2型糖尿病患者における報告22）では，増殖網膜症をもつ患者は男女とも，網膜症のない患者の3.4倍も心血管死亡のリスクが高いことが示されている．さらに女性患者では，単純網膜症も有意な予測因子であることが示されている．AtheroscleroticRiskinCommunitiesStudyでも，糖尿病網膜症をもつ患者はもたない患者と比較して，虚血性脳卒中のリスクを2.3倍高まることが示されている23）（図2）．JDCSにおいては，糖尿病早期腎症のマーカーである尿中アルブミン量が，網膜症のリスクファクターでもあることが示されており，網膜症と腎症との関連も示唆されている．おわりに中途失明の原因疾患第1位の座を緑内障に譲ったとは言え，糖尿病網膜症が患者ならびに社会に与える損失は非常に大きい．JDCSのような日本人の臨床データに基づくリスクファクターの検討が進むにつれて，他の合併症と同様，網膜症の予防にも，血糖や血圧などのリスクファクターのコントロールが必須であることが改めて確（11）図1JDCSにおける開始時HbA1Cレベル別の網膜症累積発症率（Kaplan-Meier解析）1.00.80.6網膜症未発症者率（％）001234開始時からの経過年数（年）：HbA1C：7.0％未満：HbA1C：7.0％以上9.0％未満：HbA1C：9.0％以上図2AtheroscleroticRiskinCommunitiesStudyにおける，糖尿病網膜症の有無別の虚血性脳卒中の発生状況（文献23より）1.000.980.960.940.920.900.88脳卒中未発症者率（％）01,0002,0003,0004,000追跡日数（日）：なし：あり糖尿病網膜症———————————————————————-Page4????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007認されてきた．網膜症に限らず，糖尿病合併症は無症状で進行するため患者の危機感が乏しく，診療上困難をきたすことも多いが，このような大規模臨床研究のエビデンスを患者指導に活かして，視力予後の改善に結びつけることが期待される．謝辞：本研究の統計解析は，東京大学大学院生物統計学/疫学教室の大橋靖雄教授・田中佐智子先生（現：国立がんセンターがん予防・検診研究センター情報研究部）が担当されています．また本研究は，下記糖尿病専門施設の共同研究であり，ご参加いただいている多くの先生方・関係者・患者さんのご尽力に深謝いたします．?JDCSグループ?主任研究者：山田信博（筑波大学）評価委員：赤沼安夫（朝日生命糖尿病研究所）分担協力研究者：衛藤雅昭，伊藤博史，網頭慶太（旭川医科大学），赤沼安夫，菊池方利，野田光彦（朝日生命成人病研究所），福本泰明，鷲見誠一（医療法人ガラシア病院），清水靖久，小杉圭右（大阪警察病院），星充，渡會隆夫（大阪厚生年金病院），竹村芳，難波光義，宮川潤一郎，山崎義光（大阪大学），阿部隆三（太田記念病院），清野弘明（太田西ノ内病院），石田俊彦（香川医科大学医学部），藤田芳邦，矢島義忠（北里大学医学部），名和田新（九州大学大学院医学研究院），中埜幸治，中村直登（京都府立医科大学医学部），岸川秀樹，豊永哲至（熊本大学），野中共平，牧田善二，山田研太郎（久留米大学医学部），武井泉（慶應義塾大学医学部），貴田岡正史（公立昭和病院），今泉昌利，東堂龍平（国立大阪病院），山田研一（国立佐倉病院），原納優，吉政康直（国立循環器病センター），野上哲史，西山敏彦（済生会熊本病院），松岡健平（済生会糖尿病臨床研究センター），梅津啓孝，仲野淳子（済生会福島総合病院），片山茂裕（埼玉医科大学），柏木厚典（滋賀医科大学），吉村幸雄（四国大学），井上達秀（静岡県立総合病院），石橋俊（自治医科大学），川上正舒（自治医科大学大宮医療センター），河盛隆造（順天堂大学医学部），大森安恵，河原玲子，佐藤麻子（東京女子医科大学），北田俊雄，渡部良一郎（竹田綜合病院），宮川高一（立川相互病院），高橋和男，金塚東，橋本尚武，齋藤康（千葉大学医学部），曽根博仁，山下亀次郎（筑波大学），坂本美一，茂久田修（帝京大学市原病院），田中明（東京医科歯科大学），佐々木敬（東京慈恵会医科大学），門脇孝，大須賀淳一，水野佐智子，藤井仁美，飯室聡，大橋靖雄（東京大学），藤田美明（東京都老人研究所），井藤英喜（東京都多摩老人医療センター），白井厚治（東邦大学附属佐倉病院），高橋和眞（東北大学大学院医学系研究科），村勢敏郎，小田原雅人（虎の門病院），小林正（富山医科薬科大学），長瀧重信，赤澤昭一，川崎英二（長崎大学医学部附属病院），堀田饒，中村二郎（名古屋大学医学部），及川眞一（日本医科大学），林洋一（日本大学医学部），江草玄士，大久保政通，山根公則（広島大学医学部），仲井継彦，笈田耕治（福井医科大学），番度行弘（福井県済生会病院），竹越忠美，若杉隆伸（福井県立病院），豊岡重剛（福井赤十字病院），小池隆夫（北海道大学医学部），松島保久（松戸市立病院），布目英男（水戸済生会総合病院），豊島博行（箕面市立病院），高橋秀夫（みなみ赤塚クリニック），川崎良，山下英俊（山形大学），関原久彦（横浜市立大学医学部），西川哲男（横浜労災病院），南條輝志男（和歌山県立医科大学）（当時の所属を含む）文献1）WildS,RoglicG,GreenAetal：Globalprevalenceofdia-betes：estimatesfortheyear2000andprojectionsfor2030.?????????????27：1047-1053,20042）UKProspectiveDiabetesStudy（UKPDS）Group：Inten-siveblood-glucosecontrolwithsulphonylureasorinsulincomparedwithconventionaltreatmentandriskofcompli-cationsinpatientswithtype2diabetes（UKPDS33）.???????352：837-853,19983）StrattonIM,AdlerAI,NeilHAetal：Associationofgly-caemiawithmacrovascularandmicrovascularcomplica-tionsoftype2diabetes（UKPDS35）：prospectiveobser-vationalstudy.???321：405-412,20004）ShichiriM,KishikawaH,OhkuboYetal：Long-termresultsoftheKumamotoStudyonoptimaldiabetescon-trolintype2diabeticpatients.?????????????23（Suppl2）：B21-29,20005）SoneH,KatagiriA,IshibashiSetal：E?ectsoflifestylemodi?cationsonpatientswithtype2diabetes：theJapanDiabetesComplicationsStudy（JDCS）studydesign,base-lineanalysisandthreeyear-interimreport.??????????????34：509-515,20026）SoneH,YoshimuraY,ItoHetal；JapanDiabetesCompli-cationsStudyGroup：EnergyintakeandobesityinJapa-nesepatientswithtype2diabetes.??????363：248-249,20047）McCartyCA,HarperCA,TaylorHR：Long-tremcompli-cations：DiabeticRetinopathy.In：TheEpidemiologyofDiabetesMellitus.AnInternationalPerspectives（edbyEkoeJM,ZimmetP,WilliamsR）,p349-368,JohnWileys&Sons,Ltd,England,20018）山本禎子，川崎良，山下英俊：糖尿病眼合併症の疫学．糖尿病47：777-780,20049）KuzuyaT,AkanumaY,AkazawaYetal：PrevalenceofchroniccomplicationsinJapanesediabeticpatients.???????????????????????24（Suppl）：S159-164,199410）日本臨床内科医会調査研究グループ：糖尿病性神経障害に関する調査研究.第1報わが国の糖尿病の実態と合併症．日内会誌16：167-195,2001（12）———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????11）日本臨床内科医会調査研究グループ：糖尿病性神経障害に関する調査研究．第3報網膜症，腎症，足動脈拍動，合併症終末像．日内会誌16：383-406,200112）StrattonIM,KohnerEM,AldingtonSJetal：UKPDS50：riskfactorsforincidenceandprogressionofretinopa-thyinTypeIIdiabetesover6yearsfromdiagnosis.??????????????44：156-163,200113）SasakiA,HoriuchiN,HasegawaKetal：Developmentofdiabeticretinopathyanditsassociatedriskfactorsintype2diabeticpatientsinOsakadistrict,Japan：along-termprospectivestudy.???????????????????????10：257-263,199014）山下英俊：網膜症経過観察プログラムについての報告書．厚生科学研究費補助金21世紀型医療開拓推進研究事業「糖尿病における血管合併症の発症予防と進展抑制に関する研究（JDCStudy）」平成14年度総括研究報告書．15）McCartyCA,HarperCA,TaylorHR：Long-termCompli-cations：DiabetictRetinopathy.InTheEpidemiologyofDiabetesMellitus.AnInternationalPerspective（edbyEkoeJM,ZimmetP,WilliamsR）,p349-368,JohnWiley&Sons,Ltd,England,200216）DiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup：Thee?ectofintensivetreatmentofdiabetesonthedevelopmentandprogressionoflong-termcomplica-tionsininsulin-dependentdiabetesmellitus.????????????329：977-986,199317）UKProspectiveDiabetesStudy（UKPDS）Group：Inten-siveblood-glucosecontrolwithsulphonylureasorinsulincomparedwithconventionaltreatmentandriskofcompli-cationsinpatientswithtype2diabetes（UKPDS33）.??????352（9131）：837-853,199818）StrattonIM,KohnerEM,AldingtonSJetal：UKPDS50：riskfactorsforincidenceandprogressionofretinopa-thyinTypeIIdiabetesover6yearsfromdiagnosis.?????????????44：156-163,200119）UKProspectiveDiabetesStudyGroup：Tightbloodpres-surecontrolandriskofmacrovascularandmicrovascularcomplicationsintype2diabetes：UKPDS38.???317（7160）：703-713,199820）UKProspectiveDiabetesStudyGroup：E?cacyofateno-lolandcaptoprilinreducingriskofmacrovascularandmicrovascularcomplicationsintype2diabetes：UKPDS39.???317（7160）：713-720,199821）KleinR,KleinBE,MossSEetal：TheWisconsinEpide-miologicStudyofdiabeticretinopathy.XIV.Ten-yearincidenceandprogressionofdiabeticretinopathy.???????????????112：1217-1228,199422）JuutilainenA,LehtoS,RonnemaaTetal：Retinopathypredictscardiovascularmortalityintype2diabeticmenandwomen.?????????????30：292-299,200723）CheungN,RogersS,CouperDJetal：Isdiabeticretinop-athyanindependentriskfactorforischemicstroke???????38：398-401,2007,Epub2006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