———————————————————————-Page10910-1810/08/\100/頁/JCLSII自律神経活動の評価法心拍変動は自律神経活動を反映するとされ,従来からその変動が副交感神経機能を臨床的に評価する方法として,広く利用されてきた.これら一連の洞房結節のリズムの解析による神経性循環調節機能の分析は,冠動脈疾患,心不全,不整脈,高血圧症などの心血管系疾患の病態に対する新しいアプローチとして現在,注目を集めている.特に心臓副交感神経機能の非侵襲的評価が可能な心拍変動スペクトルにより,副交感神経機能低下が冠動脈性心疾患や突然死の重要な危険因子であることが明らかになっている.心拍変動による自律神経機能評価の原理は,交感神経および副交感神経機能がそれぞれ特定の周波数帯域の心Iヒトが太る訳GeorgeBray1)により提唱されたMONALISA(MostObesitieskNownareLowInSympatheticActivity)仮説,すなわち,交感神経活動の低下と肥満とが密接に関連しているという考えは動物実験などから支持されてきた.適度な体脂肪量を維持し,一定の体重を保つ仕組みとその破綻としての肥満の遺伝的要因解明は,分子遺伝学的手法を駆使した最近の研究によって著しく進展した.図1にその概略を示す.白色脂肪組織に脂肪が蓄積すると脂肪細胞から肥満遺伝子レプチンが内分泌され,大脳の視床下部の交感中枢(満腹中枢)の神経細胞膜に存在するレプチン受容体に結合して細胞を活性化する.交感神経活性の上昇は副交感中枢(摂食中枢)を抑制して摂食を抑えるとともに,b3-アドレナリン受容体を介して白色脂肪組織(特に内臓型)からの脂肪動員と褐色脂肪組織からの熱放散〔脱共役蛋白質(uncouplingpro-tein1:UCP1):ミトコンドリアでの酸化的リン酸化を脱共役させ,アデノシン三リン酸(ATP)を合成せずに,エネルギーを熱として放散する蛋白質ファミリーの一つ〕を促進し,これらの総合効果によって脂防の過剰蓄積を防ぐものと考えられている.つまり,自律神経は,食欲やエネルギー代謝の調節に関わり,生体の体重や脂肪を一定範囲に保つうえでも重要な役割を果たしているのでメタボリックシンドロームの予防,治療の観点からも非常に大切な問題である.(23)23*ToshioMoritani:京都大学大学院人間・環境学研究科〔別刷請求先〕森谷敏夫:〒606-8501京都市左京区吉田二本松町京都大学大学院人間・環境学研究科特集眼の病い─生活習慣病が原因あたらしい眼科25(1):2328,2008メタボリックシンドロームには運動が重要ExerciseIsImportantforMetabolicSyndrome森谷敏夫*図1体重調節における自律神経の役割満中(神経)満腹中枢(交感神経)摂食中枢(副交感神経)摂食中枢(副交感神経)摂食down白色脂肪細胞白色脂肪細胞褐色脂肪細胞褐色脂肪細胞β3-アドレナリン受容体交感神経脂肪分解脂肪燃焼UP脱共役蛋白質(UCP1)などUP満腹感満腹感———————————————————————-Page224あたらしい眼科Vol.25,No.1,2008(24)自律神経活動には肥満群・非肥満群の間で有意な差が認められなかったが,熱産生刺激(たとえば,唐辛子の辛味成分カプサイシン摂取,寒冷曝露など)を与えたときの交感神経活動,特にVLF成分は肥満群では増加せず,またその反応性は非肥満群に比べ有意に低下していた.したがって,安静レベルの交感神経活動の低下というよりはむしろ,“交感神経反応性の低下”,特に“交感神経のエネルギー代謝調節に関する生理的機能の低下”が肥満の形成を促す一要因になりうることが示唆された.最近の筆者らの研究から,b3-アドレナリン受容体(b3-AR)と脱共役蛋白質(UCP1)の両方の遺伝子変異をもつ被験者で,交感神経活動動態が有意に低下することが明らかになりつつある(詳細は森谷と永井3),森谷4)参照).III運動と自律神経活動この自律神経活動には可逆性があるのだろうか.安静時の自律神経活動を比較すると加齢や運動習慣,疾患の有無,喫煙習慣,肥満度などにより大きく異なる.中高齢者を対象にした研究でも同様な結果が報告されてお拍変動に反映されることに基づいている.図2上段は心電図R波の時間間隔(心拍加速・減速)の時系列データ,下段が心電図R-R間隔の周波数パワースペクトルである.心拍変動のパワースペクトルには低周波帯(0.030.15Hz)と高周波帯(0.150.4Hz:呼吸性不整脈と同期する)にピークがみられ,それぞれlowfrequency(LF)成分,highfrequency(HF)成分とよばれている(図2参照).HF成分は呼吸によって生じる心拍のゆらぎで心臓副交感神経よって媒介され,その振幅値は心臓副交感神経活動を反映することが神経系の薬理ブロックや動物実験での神経節切除の実験結果から明らかになっている.一方,LF成分は交感神経と副交感神経活動の両者が反映されるが,Akselrodら2)によれば血圧調節がこのスペクトル帯域で行われている可能性を示唆している.筆者らは,LFおよびHF成分に加え,交感神経系体温・熱産生調節機構に関与するverylowfrequency(VLF)成分(0.0070.03Hz)を特定することが可能な,より精度の高い手法を開発し,各種生理的条件下における肥満者の交感神経活動動態を評価した.その結果,安静時の健常者糖尿病患者心拍変動パワ-スペクトル副交感交感・副交感LFHF2000-20030150ms2000-200msPower(ms2/Hz)00.20.40.60.81.0Frequency(Hz)30150Power(ms2/Hz)00.20.40.60.81.0Frequency(Hz)図2健常者と糖尿病患者の典型的な心拍変動スペクトル解析による自律神経活動———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25,No.1,200825(25)慣病リスクファクターや心臓自律神経活動が有意に改善した5,6).図3はその典型例を示したものである.また,強力な血管収縮物質であるエンドセリンやカテコラミンおよび心負担度の指標である脳性ナトリウム利尿ペプチドの増加が運動中に認められなかった6).これらの自律神経活動の可逆的効果から,「安全運動閾値」での運動は,心臓に負担が少なく,中年肥満者におけるエネルギー代謝機構を改善し肥満を解消させるだけでなく,虚血性心疾患や突然死を予防する可能性があることが示唆されている.IV運動時のエネルギー代謝運動中の脂肪の利用率は運動強度に依存する.一般的には最大酸素摂取量(VO2max)の約50%の運動強度では,エネルギー源として糖質と脂質がほぼ同じ割合で利用されるため,高強度の運動に比べて脂肪燃焼率が高くなり,脂質代謝の活性化に適している.米国スポーツ医学会7)では,呼吸循環機能を向上させる運動処方として,少なくとも5085%VO2maxの強度で,20分間の有酸素運動を週に3回,数カ月間継続することを推奨している.しかし,内臓脂肪型肥満者に発生している糖・脂質り,自律神経系でもおもに副交感神経で調整される圧受容体感受性も運動習慣のある中高齢者が有意に高いことも指摘されている.図2は健常者と糖尿病患者の典型的な4分間の心拍変動(図上段)とそのパワースペクトル(下段)である.この患者は特に心臓の電気的安定性を維持する副交感神経の顕著な低下が認められ,自宅で心臓突然死を起こした方である.おそらく自律神経障害の著しく進展した糖尿病患者の自律神経機能の可逆性はあまり見込めないかもしれないが,初期の段階や単純性肥満で器質的な神経障害がない場合にはその可逆性が見込まれる.筆者らは肥満者や糖尿病患者に対して安全で有効な運動処方の開発を行ってきた.特に,血中乳酸や呼気ガスの変化ではなく,上述した心拍変動スペクトル解析から心臓副交感神経活動を基準にした「安全運動閾値」で運動処方箋を作成し,生活習慣病のリスクが高く,自律神経活動の低下した肥満者を対象に12週間の運動トレーニングを実施した.その結果,「安全運動閾値」での運動トレーニング12週後では,血圧,血中コレステロール,中性脂肪,高比重リポ蛋白(HDL)および低比重リポ蛋白(LDL)-コレステロール,体脂肪,等々の生活習70070(ms)70070(ms)70070(ms)00.10.20.30.40.5Frequency(Hz)Power(ms2Hz)051000.10.20.30.40.5Frequency(Hz)Power(ms2Hz)051000.10.20.30.40.5Frequency(Hz)Power(ms2Hz)0510トレーニング前5週目12週目図3中年女性の有酸素運動トレーニングによる自律神経活動の変化(文献5より改変)———————————————————————-Page426あたらしい眼科Vol.25,No.1,2008(26)V運動のメタボリックシンドローム予防・改善効果糖尿病の三大合併症の一つである網膜症は大人の中途失明の第一位の原因である.インスリンは,糖取り込み以外にも細胞内での糖・脂質代謝,遺伝子調節,DNA合成,アミノ酸代謝,電解質調節など多くの生体機能に関与している.慢性的な運動不足が,肥満や2型糖尿病におけるインスリン感受性の低下と密接な関係にあることはよく知られている.たとえば,Ferrandら8)はたった7日間のベッドレスト(完全休養)で,顕著な骨格筋の糖取り込み能力の低下やインスリン作用の低下が起こることを報告している.逆に,運動はインスリンとは別の細胞内シグナル伝達機構を介して,糖輸送を活性化できるので,インスリン抵抗性の存在下においても運動により糖輸送は通常正常に機能する.つまり,運動はインスリンと独立した細胞内機構により骨格筋の糖輸送担体(glucosetransporter4:GLUT4)のtranslocationを惹起し糖輸送を活性化することができる.インスリン感受性の改善は動脈硬化・心血管系疾患のリスクを軽減させることになり,臨床的意義も大きい.運動療法の効果は運動によるエネルギー消費によると考えられていたが,前述した機構が明らかとなった現在,エネルギー消費は第2義的なものとされる.実際,肥満した患者で体重減少を図る場合,その効率と有効性から食事制限が優先されるのが現状である.しかし,運動には脂肪減量効果の促進や体組成の維持,他の生活習慣病危険因子の是正,運動機能の保全などの重要な意義があるので,食事制限と運動療法の併用が推奨される.糖尿病の治療には,薬物療法,食事療法,運動療法が用いられるが,運動療法は比較的軽い糖尿病患者では特に顕著に血糖の改善が認められる.この運動の血糖降下作用は,筋が最も多量のグルコースを利用できる組織であることと関係している.筋活動で消費されるグルコースの量は,安静時に比較すると軽い歩行運動で約3倍,中等度のジョッギング運動では約510倍近くにも及ぶことが報告されている.運動によるインスリン感受性の亢進は,典型的には1回の有酸素性持久運動による急代謝異常の改善には必ずしもこの運動処方が適するとは限らない.一般的に肥満者や糖尿病患者の場合,運動不足を伴って無酸素性作業閾値(anaerobicthreshold:AT;血中乳酸の増加が起こり始める運動強度)も低く,速歩程度でこの閾値に達する場合もある.特に高齢者ではATレベルの運動が単純な歩行に相当する場合が大半である.また合併症の問題から運動制限が必要な場合も多い.この意味から,歩行レベルの軽度の運動が糖・脂質代謝を有意に改善させる運動刺激になるか,あるいは糖代謝改善に最低必要な運動強度や運動量が存在するかは臨床上重要な課題である.肥満者を対象にした有酸素運動のトレーニング効果を扱った最近の先行研究によれば,低強度(約50%VO2max)の有酸素運動でも,総エネルギー消費量を増加させることにより,呼吸循環機能の有意な向上は認められないが,肥満者における糖・脂質代謝の改善に十分効果を発揮することが明らかにされている.実際,中程度の有酸素運動と食事制限を組み合わせたプログラムで肥満者の体組成が有意に改善されることが多くの先行研究により明らかにされている.ATは健康成人の場合,VO2maxのおよそ5070%程度(糖尿病患者ではこれよりやや低い)に相当し,従来推薦されてきた運動強度の範囲内である.このレベルではアドレナリンやグルカゴンなど血糖上昇ホルモンの血中濃度の上昇も軽度で,脂質代謝の面からも,エネルギー源として遊離脂肪酸の利用率が高く,脂質が効率よく代謝される.また,運動中,組織内のアシドーシスが進行せず,自覚的にもきつい運動ではないので,長時間の運動が可能である.前述した50%VO2maxの運動強度は,日頃運動習慣のない人のATとほぼ等しく,この強度で運動を長時間行っても乳酸蓄積を伴わず,また心筋への負担も少ないことが明らかにされている.したがって,軽度な食事制限と中程度の有酸素運動を最低2030分間継続して行うプログラムは,心臓に過度の負担をかけることなく安全に行うことが可能であり,除脂肪体重を維持しながら,脂肪のみをある程度選択的に減少させるとともに,安静時代謝の亢進をもたらす可能性があり,肥満者にとっては最適な運動処方といえよう.———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25,No.1,200827糖代謝や脂質代謝を亢進するAMPキナーゼ活性化するとともにtumornecroticfactor-a(TNF-a)を抑制してインスリン抵抗性を緩和することが明らかになっている.糖尿病,肥満症の患者はもとより肥満の小児や中年男女性に習慣的な運動を励行すべきで,まさに厚生労働省が推奨している「1に運動,2に食事,しっかり禁煙,最後にクスリ」である.文献1)BrayGA:Obesity,adisorderofnutrientpartitioning:TheMONALISAhypothesis.JNutr121:1146-1162,19912)AkselrodS,GordonD,UbelFAetal:Powerspectrumanalysisofheartrateuctuation:aquantitativeprobeofbeat-to-beatcardiovascularcontrol.Science213:220-222,19813)森谷敏夫,永井成美:「運動と食品」栄養・食品と運動(伏木亨監修),p124-156,朝倉書店,20064)森谷敏夫:運動による自律神経活動の賦活とその生理学的意義.糖尿病の食事・運動療法(津田謹輔,林達也編),p162-168,文光堂,20075)AmanoM,KandaT,UeHetal:Exercisetrainingandautonomicnervoussystemactivityinobeseindividuals.MedSciSportsExerc33:1287-1291,20016)ShibataM,MoritaniT,MiyawakiTetal:Exercisepre-scriptionbaseduponcardiacvagalactivityformiddle-agedobesewomen.IntJObesity26:1356-1362,20027)AmericanCollegeofSportsMedicine:Positionstandontherecommendedquantityandqualityofexercisefordevelopingandmaintainingcardiorespiratorymusculartnessinhealthyadults.MedSciSportsExerc22:265-(27)性効果として得られ,運動を行った筋肉に限局し,運動後48時間以上継続する.効果の持続時間は筋グリコーゲンの蓄積量によって影響され,筋グリコーゲンが減少するとインスリン感受性亢進の期間が延長する.インスリン作用の改善はGLUT4の増加や血流の増加と相関するので,運動トレーニングの継続による筋の生理学的・生化学的変化も重要になる.トレーニングにより,筋蛋白量当たりのGLUT4が増加する.また,筋力トレーニングによる筋重量の増加も,糖代謝容量の増加を介してインスリン抵抗性を改善する可能性がある.最近では肥満していても運動習慣がある人のほうがスリムで身体的不活動な人たちよりも圧倒的に病気の罹患率や死亡率が低いことが報告されている.図4は米国のBlair博士が14,000人の男女性を8年以上も追跡調査した結果で,肥満度と運動習慣が各種の病気で死ぬ確率にどのような影響を与えるかを検証したものである9).その結果,男性も女性も肥満度が高く,かつ運動不足のグループでは圧倒的に癌,心臓病,脳卒中,糖尿病などで死んだ人が多いことが判明した.その後の数多くの研究でも,同様に「肥満薄命」がはっきりと示されている.この結果から習慣的な運動の予防医学的効果は素晴らしくパワーがあることがわかる.最新の医科学の研究では軽い歩行程度の運動でも,筋肉から免疫強化や生活習慣病の予防・改善につながる多数の遺伝子をONにするマイオカイン(筋由来生理活性物質)が放出されることも明らかにされつつある10)(図5).免疫を司るインターロイキン(IL-6)が運動中に筋細胞から数十倍も放出され,020406080100120140160死亡率(1万人/1年間)低中高体力レベル<2020~25>25???????????????????肥満度小大図4男性の肥満度(BMI)と体力レベルが各種疾患での死亡率に与える影響(文献9のデータから筆者作図)血管AMPKAMPKBDNFIL-6GLUT4IL-6asenergysensorLipolysis3.脳由来神経栄養因子肝臓AMPK1.糖輸送・脂肪酸化2.インスリン抵抗性TNF-a4.脂肪脂肪分解・消費TypeⅡ筋線維収縮図5筋収縮に伴って放出されるマイオカイン(筋由来生理活性物質)の働き(文献10から筆者作図)———————————————————————-Page628あたらしい眼科Vol.25,No.1,2008tnessandall-causemortality.Aprospectivestudyofhealthymenandwomen.JAMA262:2395-2401,198910)PedersenB,FischerCP:Benecialhealtheectsofexer-cise─theroleofIL-6asamyokine.TrendsinPharma-colSci28:152-156,2007274,l9908)FerrandAA,StuartCA,BrunderDGetal:Bed-rest-inducedinsulinresistanceoccursprimarilyinmuscle.Metabolism37:802-806,19889)BlairSN,KohlHW3rd,PaenbargerRSJretal:Physical(28)新糖尿病眼科学一日一課初から7年,糖尿病の治療,眼合併症の,治療の進歩に伴い,の改行編集夫(東京女子医科大学教授)・山下英俊(山形大学教授)・加藤聡(東京大学講師)本書の初版が出版されて7年余がたった.この間に糖尿病自体の治療や合併症の診断と治療が大きく変遷し進歩した.ことに糖尿病網膜症と糖尿病黄斑浮腫の発症と進展に関与するサイトカインの研究が進展し,病態の解明が大きく前進した.これを踏まえて,発症と進展に関与する薬物療法の可能性を追求する臨床試験が進んでいる.一方で,視機能,ことに視力低下に直接つながる糖尿病黄斑浮腫の治療は,現時点で最も論議が活発な病態となっている.硝子体手術やステロイド薬の投与の適応と効果について,初版が出版された頃に比べると大きく見解が変化している.そして,糖尿病黄斑浮腫の診断に大きな効果を発揮する画像診断装置が普及した.(序文より)〒113-0033東京都文京区本郷2-39-5片岡ビル5F振替00100-5-69315電話(03)3811-0544メディカル葵出版株式会社Ⅰ糖尿病の病態と疫学Ⅱ糖尿病網膜症の病態と診断Ⅲ網膜症の補助診断法Ⅳ糖尿病網膜症の病期分類Ⅴ糖尿病網膜症の治療Ⅵ糖尿病黄斑症Ⅶ糖尿病と白内障Ⅷその他の糖尿病眼合併症Ⅸ網膜症と関連疾患Ⅹ糖尿病網膜症による中途失明糖尿病眼科における看護Ⅸ■内容目次■B5型総224頁写真・図・表多数収載定価9,660円(本体9,200円+税460円)