あたらしい眼科

———————————————————————-Page10910-1810/07/\100/頁/JCLSにおける糖尿病患者総数は690万人と報告され，5年後の2003年の調査では740万人と報告されている．5年間で50万人も増加しており，現在も糖尿病自体の患者数はさらに増加しつつあり，今後もその傾向は変わらないと予想されている．これに伴い糖尿病網膜症患者数も増加することが容易に想像できる．しかしながら，これまではわが国においては糖尿病網膜症の疫学研究，特に住民を対象としたpopulation-basedstudyはあまり行われていなかった．実際の糖尿病網膜症の患者数を把握するために筆者らは久山町での疫学研究を開始した．1998年に40歳以上の久山町全住民を対象に糖尿病および糖尿病網膜症の有病率の調査を開始した．その後2003年に追跡調査を行い，糖尿病網膜症の実態調査を行った．最初に調査を行った1998年の結果では，糖尿はじめに科学的根拠に基づいた医療（EBM）が必要とされているなか，残念ながら眼科疾患においてわが国独自のエビデンスはあまり多くない．従来わが国で発表された論文は，クロスセクショナルに一時期に遭遇した患者の症例報告や臨床統計が多く，長期間にわたってプロスペクティブに追跡調査された臨床研究はあまりみられない．しかし，日本においても，世界の水準をゆく疫学研究が進行中である．福岡県久山町を舞台に，1960年代から進められている“久山町研究”がそれである（図1）．福岡県久山町は福岡市東部に隣接する人口約7,500人の都市近郊型農村地域で，人口の年齢分布や職業構成および生活様式や疾病構造（高血圧，高脂血症，肥満，糖尿病など）が全国統計と差異がなく，わが国の平均的な集団であるとされている（図2，3）．追跡率は99％を超え，その高い追跡率と精度から世界的にも高い評価を受けている．1998年から九州大学眼科学教室はこの久山町研究に参加し，40歳以上の久山町全住民を対象にプロスペクティブな追跡調査を行い，糖尿病網膜症の有病率，発症率および危険因子を調査している．これらの調査結果より明らかになったわが国における糖尿病網膜症のエビデンスについて報告する．I糖尿病網膜症有病率の推移糖尿病網膜症は糖尿病の代表的な合併症である．1998年の厚生労働省による糖尿病実態調査ではわが国（15）????＊MihoYasuda：九州厚生年金病院眼科〔別刷請求先〕安田美穂：〒806-0034北九州市八幡西区岸の浦2-1-1九州厚生年金病院眼科特集●糖尿病網膜症：一次予防，二次予防，三次予防の戦略あたらしい眼科24（10）：1287～1290，2007糖尿病網膜症一次予防のエビデンス─久山町研究から─???????????????????????????????????????????????????????：??????????????????安田美穂＊図1久山町と人口の推移福岡市久山町134万人65万人福岡市7,600人6,500人久山町2000年1960年九州大学———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007病の有病率は16.3％，糖尿病網膜症の有病率は2.6％（糖尿病患者の15.8％）であった（図4）．その5年後の2003年の調査では，糖尿病の有病率は19.0％，糖尿病網膜症の有病率は2.0％（糖尿病患者の10.5％）であり（図5），1998年の調査と比較すると，糖尿病の割合は増加しているが，網膜症の割合は減少していることがわかった（図6）．その背景として，久山町では1998年より対象者全員に糖負荷試験を実施しており，厳しい診断基準で治療が行われるようになったことが影響していると考えられる．この結果をわが国の40歳以上の総人口に換算すると，糖尿病網膜症患者数は1998年では166万人，2003年では134万人と推定される（表1）．これは厳しい診断基準で血糖コントロールを行うことで網膜症患者数が約30万人も減少することを示している．この結果から，健診を行うことは網膜症の予防につながるといえれる．（16）図2年齢階級別人口構成割合の比較久山町と日本全国，1960年と2000年の国勢調査．男性女性01040203070～7960～6950～5940～4980～4030200101960年40歳以上の割合日本全国27.8%久山町27.6%男性女性2000年40歳以上の割合日本全国51.8%久山町55.2%：日本全国：久山町（歳）70～7960～6950～5940～4980～（歳）（%）（%）010402030403020010（%）（%）図3久山町と全国の就労人口の産業の割合40～79歳，2000年．500％久山町25全国1005%23%72%5%28%67%：第三次産業：第二次産業：第一次産業75図4糖尿病および糖尿病網膜症の有病率40～79歳，1998年，久山町．：糖尿病あり，網膜症なし：糖尿病あり，網膜症あり：糖尿病なし糖尿病（16.3％）糖尿病網膜症（全体の2.6％）（糖尿病患者の15.8％）糖尿病網膜症（全体の2.6％）（糖尿病患者の15.8％）糖尿病なし（83.7％）図5糖尿病および糖尿病網膜症の有病率40～79歳，2003年，久山町．：糖尿病あり，網膜症なし：糖尿病あり，網膜症あり：糖尿病なし糖尿病（19.0％）糖尿病網膜症（全体の2.0％）（糖尿病患者の10.5％）糖尿病網膜症（全体の2.0％）（糖尿病患者の10.5％）糖尿病なし（81.0％）———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????II糖尿病網膜症発症率と危険因子新たに網膜症を発症する患者数がどれくらいいるのか，またその危険因子は何であるのかについて引き続き追跡調査を行ってきた．具体的には1998年の久山町眼科健診受診者をベースラインのコホート集団に設定し，2003年の久山町眼科健診でベースラインのコホート集団を追跡する5年間の前向きコホート調査を行った．1998年に住民健診を受けた福岡県久山町在住の40～79歳の住民1,637名のうち，網膜症の既発症者37名を除いた1,600名を5年間追跡し，2003年に再度住民健診を受けた936名を追跡した．追跡率は59％であった．調査の結果，糖尿病網膜症の5年発症率は久山町一般住民の1.6％（糖尿病患者の7.5％）であった．性別による発症率の差は認めなかった．また，男女とも網膜症の発症には年齢による影響はみられなかった．海外の報告と比較すると，オーストラリアのMerbourneVisualImpairmentProject1）による疫学調査の報告では，糖尿病網膜症の5年発症率は糖尿病患者の11％，BlueMountainsEyeStudy2）による報告では，5年発症率は22.2％と報告されており，わが国の発症率は欧米と比較するとかなり少ないことがわかる（表2）．これには生活習慣や環境因子，遺伝的因子などさまざまな因子が影響していると考えられる．さらに発症に関係する危険因子を調査するために，年齢，性別，空腹時血糖値，糖負荷後2時間血糖値，HbA1C（ヘモグロビンA1C），糖尿病罹病期間，高血圧，高脂血症，喫煙，飲酒，bodymassindex（体型指数），白血球数の12の因子のうち，5年後の網膜症発症に有意に関連している因子を探索した．その結果，空腹時血糖値と糖尿病罹病期間が網膜症発症の有意な危険因子となった．この結果から，糖尿病網膜症の発症には空腹時の血糖値と糖尿病の罹病期間が特に関与していることが明らかとなった（図6）．つまり空腹時血糖値を低めに維持することが網膜症の発症に最も重要であり，特に罹患期間が長い糖尿病患者においては血糖管理を厳しく行うことが重要であることがわかる．III糖尿病の診断基準1997年にADA（AmericanDiabetesAssociation），1998年にWHO（WorldHealthOrganization）が糖尿病の新しい診断基準を示した3）．すなわち空腹時血糖値が126mg/d?以上または糖負荷後2時間血糖値が200mg/d?以上と決定された．これらの診断基準は欧米のpopu-lation-basedstudyでの血糖値レベルと網膜症の関係から算出されたものである．日本では一般住民を対象に血糖値レベルと網膜症の関係を調査した研究はなく，欧米での診断基準に基づいて糖尿病の診断基準が決められている．日本人と欧米人では人種はもちろん体格や食事内（17）表1糖尿病網膜症の推定患者数（1998年と2003年，日本全国）1998年2003年人口総数1億2,525万人1億2,614万人40歳以上6,390万人6,710万人糖尿病1,042万人1,275万人糖尿病網膜症166万人134万人表2糖尿病網膜症の5年発症率久山町study：7.5％（MerbourneVisualImpairmentProject：11％）（BlueMountainsEyeStudy：22.2％）危険因子オッズ比95％信頼区間空腹時血糖値1.031.01～1.04＊糖尿病罹病期間1.121.04～1.20＊＊p＜0.05．久山町健診（1998～2003，2004年）図6糖尿病および糖尿病網膜症有病率の時代的変化40～79歳，1998年と2003年，久山町．1998年2003年糖尿病16.3％→19.0％糖尿病網膜症（vs全体）2.6％→2.0％（vs糖尿病患者）15.8％→10.5％：糖尿病あり，網膜症なし：糖尿病あり，網膜症あり：糖尿病なし1998年2003年———————————————————————-Page4????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007容も違うため欧米での診断基準をそのまま日本人にあてはめるのは適当ではないと思われる．そこで日本人において，糖尿病を診断するための空腹時血糖値，2時間血糖値，HbA1C値のそれぞれの診断基準値を決定するために，1998年久山町住民健診で経口血糖負荷試験および眼科健診を受けた40～79歳の男女1,637名を対象として網膜症有病率を算出し，それぞれの測定値について最適な診断基準値を決定した4）．具体的にはそれぞれの測定値の十分位による網膜症有病率を算出し，さらにROC（receiveroperatingcharacteristic）曲線から敏感度（sensitivity）と特異度（speci?city）が最大となる空腹時血糖値，2時間血糖値，HbA1C値を算出して最適な診断基準値を決定した．その結果，空腹時血糖値，2時間血糖値，HbA1C値の十分位による網膜症有病率はそれぞれ117mg，200mg，5.8％から著明に増加した（図7）．またROC曲線を用いて敏感度および特異度が最大となるそれぞれの最適な診断基準値を算出すると，空腹時血糖値が116mg，2時間血糖値が200mg，HbA1Cが5.7％となり，十分位値ともほぼ一致した（表3）．この結果から日本人では，空腹時血糖値が116mg，2時間血糖値が200mg，HbA1Cが5.7％のところにcut-o?pointがあり，2時間血糖値は現在の診断基準値と一致するが，空腹時血糖値は現在の診断基準値よりも低いレベルから網膜症の合併症が出現していることがわかった．これらの結果をもとに今後日本人における糖尿病の診断基準を見直す必要があると思われる．おわりにわが国においては久山町研究のような大規模住民研究による前向きコホート研究のデータがほとんどなく，欧米のデータを参考とすることはできるが，欧米での研究を参考とするには人種や環境が大きく異なる．効率的な発症予防，進展予測のためにもこのような大規模住民研究が必須であり，さらなる追跡調査によりさまざまな眼科疾患のEBMの確立が期待できると思われる．文献1）McCartyDJ,FuCL,HarperCAetal：Five-yearinci-denceofdiabeticretinopathyintheMelbourneVisualImpairmentProject.???????????????????31：397-402,20032）CikamatanaL,MitchellP,RochtchinaEetal：Five-yearincidenceandprogressionofdiabeticretinopathyinade?nedolderpopulation：theBlueMountainsEyeStudy.???21：465-471,20073）HarrisMI,EastmanRC,CowieCCetal：ComparisonofdiabetesdiagnosticcategoriesintheU.S.populationaccordingtothe1997AmericanDiabetesAssociationand1980-1985WorldHealthOrganizationdiagnosticcriteria.?????????????22：1859-1862,19974）MiyazakiM,KuboM,KiyoharaYetal：Comparisonofdiagnosticmethodsfordiabetesmellitusbasedonpreva-lenceofretinopathyinaJapanesepopulation：theHisaya-maStudy.????????????47：1411-1415,2004（18）図7血糖値，HbA1C十分位別にみた糖尿病網膜症の有病率40～79歳，1998年，久山町．0510152025HbA1C（%）2hBS（mg/d?）FBS（mg/d?）118～200～5.8～5.3～137～103～5.1～118～97～4.9～103～93～4.7～85～87～5.5～5.2～5.0～4.8～4.1～157～126～111～96～25～108～100～95～90～69～有病率（％）：FBS（空腹時血糖値）：2hBS（2時間血糖値）：HbA1C表3糖尿病診断基準値の最適値（40～79歳，1998年，久山町）空腹時血糖値2時間血糖値HbA1C最適値116mg/d?200mg/d?5.7％敏感度（％）86.586.586.5特異度（％）87.389.690.1

———————————————————————-Page10910-1810/07/\100/頁/JCLS対象患者は全国の糖尿病専門施設59カ所に通院する2型糖尿病患者2,205名である（前増殖性以上の網膜症や心血管疾患など進行した合併症をもつ患者は除外された）．対象患者は，表1に示すように，都市部病院の発症後10年くらいの典型的な2型糖尿病患者と考えられる．これらの患者の血糖・血圧・血清脂質・合併症など多くの項について，毎年調査が続けられ，特に合併症については，あらかじめ定められた診断基準により専門委員が発症の判定をしている．網膜症については，山下により作成された本研究専用の重症度ステージ分類とエンドポイントの定義（表2）を用いて解析されている．III糖尿病網膜症の有病率糖尿病患者のうち網膜症を有する者の割合（すなわちIわが国における糖尿病とその合併症代表的な生活習慣病である2型糖尿病の患者数は，社会の高齢化と生活習慣の欧米化により，戦後一貫して増え続けてきた．その結果，現在わが国は世界第5位の患者数を擁する糖尿病大国となっている1）．これに伴い糖尿病合併症も増加しており，国民の健康と生活の質に深刻な影響を与えている．たとえば，透析療法導入ならびに成人失明の原因疾患のそれぞれ第1位，第2位は糖尿病によるものである．欧米2,3）および日本4）のこれまでの臨床研究では，2型糖尿病患者の血糖コントロールや血圧を改善させると，糖尿病細小血管（毛細血管）合併症が抑制できることが示されてきた．しかし日本人を含むアジア人糖尿病患者を対象にした研究は，断面調査も前向き研究も大規模なものはまだ多くない．IIJDCSの概要1996年にわが国で始められたJapanDiabetesCom-plicationsStudy（JDCS）5,6）は2型糖尿病の多施設大規模介入研究としては，欧米以外では初めてのもので，現在も継続中である．本研究は，生活習慣介入の長期効果を検討する介入研究であると同時に，登録者全体の合併症や診療の実態についても前向きに追跡している．（9）????＊1,2HirohitoSone：お茶の水女子大学人間文化創成科学研究院生活習慣病医科学＊2NobuhiroYamada：筑波大学医学群内分泌代謝・糖尿病内科＊3HidetoshiYamashita：山形大学医学部情報構造統御学講座視覚病態学分野〔別刷請求先〕曽根博仁：〒112-8610東京都文京区大塚2-1-1総合研究棟612お茶の水女子大学人間文化創成科学研究院生活習慣病医科学特集●糖尿病網膜症：一次予防，二次予防，三次予防の戦略あたらしい眼科24（10）：1281～1285，2007糖尿病網膜症一次および二次予防のエビデンス─他の合併症との関連ならびにJDCS中間報告から─?????????????????????????????????????????????????????????????????????：???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????（????）曽根博仁＊1,2山田信博＊2山下英俊＊3表1JDCS登録患者の背景（平均値）年齢（歳）59糖尿病罹患期間（年）11Bodymassindex（BMI）（kg/m2）23.1血圧（mmHg）132/77空腹時血糖（mg/d?）158HbA1C（％）7.7総コレステロール（mg/d?）201トリグリセリド（mg/d?）125———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007有病率）については，地域・患者背景・診断基準・診断精度にもよるが，欧米では，2型糖尿病患者の大体3割前後とする報告が多い7）．その割合は白人と黒人とで大差がないことも示されている8）．わが国においては，1990年に行われた糖尿病患者約2,000人の多施設断面調査9）によると，糖尿病患者の38％に網膜症がみられ，10％では増殖網膜症であった．糖尿病罹患期間10～14年では，網膜症は1型糖尿病患者の79％（29％は増殖網膜症），2型糖尿病患者の44％（11％は増殖網膜症）にみられた．また1997年に実施された全国の糖尿病患者約13,000人の断面調査10,11）によると，1型糖尿病患者の29％，2型糖尿病患者の23％に網膜症がみられた．したがって2型糖尿病患者のうち網膜症を有する者の割合は，日本でも欧米同様，3割前後とみられる．IV糖尿病網膜症の発症率および進展増悪率一方，糖尿病患者において網膜症がどのくらいの頻度で発生しているか（すなわち発症率）については，英国のUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy（UKPDS）12）において，網膜症をもたない2型糖尿病患者のうち22％に，6年間で網膜症が新たに発生したことが報告されている．日本においては，1960～1979年に初診した2型糖尿病患者のうち網膜症のなかった976人（平均年齢52歳，平均糖尿病罹病期間3年）を，平均8.3年間追跡したSasakiらの前向き調査13）があるが，1,000人年当たりの網膜症の発症率は39.8（年率約4％）であった．JDCSは登録時に網膜症がない者および単純網膜症の者を登録し，前者を対象に網膜症の新規発症率を，後者を対象に進展増悪率をそれぞれ検討してきた14）．これまでの中間結果では，毎年，網膜症のない患者の3.4％に網膜症が発症していた．これは，前記のSasakiらの報告13）の年約4％に比較的近い．対象患者の平均糖尿病罹患期間はJDCSのほうがかなり長いので直接比較はむずかしいが，糖尿病診療の進歩にもかかわらず，この約20年間に網膜症発症率は大きく低下したようにはみえない．また，もともと単純網膜症を有していた患者の1.3％に前増殖性以上への網膜症の進展増悪が認められた．発症率と比較すると，進展増悪率のデータは少ないため貴重なデータである．V糖尿病網膜症のリスクファクターどのような因子をもつ患者で網膜症が発症または増悪しやすいか（すなわちリスクファクター）に関しても多くの検討が重ねられてきた15）．それらを総合すると，糖尿病罹病期間以外では，血糖コントロールが最も強いリスクファクターであり，ついで血圧が有意なリスクファクターであるとする報告が多い．血糖コントロール16～19）と血圧コントロール20,21）については，それらを改善させた際の予防効果（介入効果）も証明されている．また，もとの網膜症病変が進行しているほど，その後の進展増悪の頻度も高いことが，WESDR（WisconsinEpidemiologicStudyofDiabeticRetinopathy）21）などで（10）表2JDCSの網膜症重症度ステージ分類（山下）各ステージの所見が一つでもあれば当該ステージに分類する．重症度ステージ眼底検査所見蛍光眼底検査による所見ステージ0網膜症の所見なしステージ1点状出血＊斑状出血硬性白斑ステージ2軟性白斑網膜毛細血管床閉塞領域（NP）が眼底の2象限以内に分布＊＊ステージ3IRMA＊＊＊IRMA＊＊＊静脈変形＊＊＊＊静脈変形＊＊＊＊NPが眼底の3象限以上に広がる＊ステージ4新生血管新生血管網膜前増殖組織硝子体出血網膜?離通常の眼底検査によりステージ2へと進行した際に蛍光眼底検査を施行することとする．＊：毛細血管瘤（microaneurysm）は眼底検査で検出するのは難しいので点状出血のみを基準ととることとする．＊＊：視神経乳頭を中心に眼底を4象限に分けて，NPの分布している範囲を調べる．＊＊＊：網膜内細小血管異常（intraretinalmicrovascularabnor-malities）．＊＊＊＊：静脈変形は静脈の径不同，ビーズ状変形（venousbead-ing），ループ状変形（venousloop），二重化（duplica-tion）など正常の所見から変形している状態をさす．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????示されている．その他の因子，たとえば喫煙，性別，アルコール，血中コレステロール値，腎症の合併などについては報告ごとに結果が一定せず，さらなる検討が必要である．JDCSにおける網膜症発症のリスクファクターをCoxの比例ハザードモデルにより解析すると，開始後6年の中間データでは糖尿病罹患期間，HbA1C（ヘモグロビンA1C），収縮期血圧が有意となった．一方，網膜症進展の有意なリスクファクターはHbA1Cであった．そのHbA1Cで層別化した際のリスクを算出すると，HbA1Cが7％未満の患者と比較して，HbA1Cが7～8％の層の網膜症発症のリスクは2倍，8～10％の層では約3.5倍，10％以上の層では7.6倍にも上ることが明らかになった．同時に，血圧も有意なリスクファクターであることが明らかになった14）．開始後5年間の網膜症発症率を，開始時HbA1C別に図1に示した．これをみるとHbA1Cが9％以上であった層では，その後4年間に3割以上に網膜症が発症していることがわかる．一方，HbA1Cが7％未満でも網膜症発症は完全には抑制されておらず，網膜症発症予防のためには非常に厳格な血糖コントロールが必要であることを示している．VI他の糖尿病合併症と網膜症の関連網膜症はそれ自体が視力低下の原因となり，糖尿病患者のQOL（qualityoflife）を大幅に低下させる重大な合併症であるが，他の合併症の予測因子としてもとらえる必要がある．たとえば，最近のフィンランドの2型糖尿病患者における報告22）では，増殖網膜症をもつ患者は男女とも，網膜症のない患者の3.4倍も心血管死亡のリスクが高いことが示されている．さらに女性患者では，単純網膜症も有意な予測因子であることが示されている．AtheroscleroticRiskinCommunitiesStudyでも，糖尿病網膜症をもつ患者はもたない患者と比較して，虚血性脳卒中のリスクを2.3倍高まることが示されている23）（図2）．JDCSにおいては，糖尿病早期腎症のマーカーである尿中アルブミン量が，網膜症のリスクファクターでもあることが示されており，網膜症と腎症との関連も示唆されている．おわりに中途失明の原因疾患第1位の座を緑内障に譲ったとは言え，糖尿病網膜症が患者ならびに社会に与える損失は非常に大きい．JDCSのような日本人の臨床データに基づくリスクファクターの検討が進むにつれて，他の合併症と同様，網膜症の予防にも，血糖や血圧などのリスクファクターのコントロールが必須であることが改めて確（11）図1JDCSにおける開始時HbA1Cレベル別の網膜症累積発症率（Kaplan-Meier解析）1.00.80.6網膜症未発症者率（％）001234開始時からの経過年数（年）：HbA1C：7.0％未満：HbA1C：7.0％以上9.0％未満：HbA1C：9.0％以上図2AtheroscleroticRiskinCommunitiesStudyにおける，糖尿病網膜症の有無別の虚血性脳卒中の発生状況（文献23より）1.000.980.960.940.920.900.88脳卒中未発症者率（％）01,0002,0003,0004,000追跡日数（日）：なし：あり糖尿病網膜症———————————————————————-Page4????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007認されてきた．網膜症に限らず，糖尿病合併症は無症状で進行するため患者の危機感が乏しく，診療上困難をきたすことも多いが，このような大規模臨床研究のエビデンスを患者指導に活かして，視力予後の改善に結びつけることが期待される．謝辞：本研究の統計解析は，東京大学大学院生物統計学/疫学教室の大橋靖雄教授・田中佐智子先生（現：国立がんセンターがん予防・検診研究センター情報研究部）が担当されています．また本研究は，下記糖尿病専門施設の共同研究であり，ご参加いただいている多くの先生方・関係者・患者さんのご尽力に深謝いたします．?JDCSグループ?主任研究者：山田信博（筑波大学）評価委員：赤沼安夫（朝日生命糖尿病研究所）分担協力研究者：衛藤雅昭，伊藤博史，網頭慶太（旭川医科大学），赤沼安夫，菊池方利，野田光彦（朝日生命成人病研究所），福本泰明，鷲見誠一（医療法人ガラシア病院），清水靖久，小杉圭右（大阪警察病院），星充，渡會隆夫（大阪厚生年金病院），竹村芳，難波光義，宮川潤一郎，山崎義光（大阪大学），阿部隆三（太田記念病院），清野弘明（太田西ノ内病院），石田俊彦（香川医科大学医学部），藤田芳邦，矢島義忠（北里大学医学部），名和田新（九州大学大学院医学研究院），中埜幸治，中村直登（京都府立医科大学医学部），岸川秀樹，豊永哲至（熊本大学），野中共平，牧田善二，山田研太郎（久留米大学医学部），武井泉（慶應義塾大学医学部），貴田岡正史（公立昭和病院），今泉昌利，東堂龍平（国立大阪病院），山田研一（国立佐倉病院），原納優，吉政康直（国立循環器病センター），野上哲史，西山敏彦（済生会熊本病院），松岡健平（済生会糖尿病臨床研究センター），梅津啓孝，仲野淳子（済生会福島総合病院），片山茂裕（埼玉医科大学），柏木厚典（滋賀医科大学），吉村幸雄（四国大学），井上達秀（静岡県立総合病院），石橋俊（自治医科大学），川上正舒（自治医科大学大宮医療センター），河盛隆造（順天堂大学医学部），大森安恵，河原玲子，佐藤麻子（東京女子医科大学），北田俊雄，渡部良一郎（竹田綜合病院），宮川高一（立川相互病院），高橋和男，金塚東，橋本尚武，齋藤康（千葉大学医学部），曽根博仁，山下亀次郎（筑波大学），坂本美一，茂久田修（帝京大学市原病院），田中明（東京医科歯科大学），佐々木敬（東京慈恵会医科大学），門脇孝，大須賀淳一，水野佐智子，藤井仁美，飯室聡，大橋靖雄（東京大学），藤田美明（東京都老人研究所），井藤英喜（東京都多摩老人医療センター），白井厚治（東邦大学附属佐倉病院），高橋和眞（東北大学大学院医学系研究科），村勢敏郎，小田原雅人（虎の門病院），小林正（富山医科薬科大学），長瀧重信，赤澤昭一，川崎英二（長崎大学医学部附属病院），堀田饒，中村二郎（名古屋大学医学部），及川眞一（日本医科大学），林洋一（日本大学医学部），江草玄士，大久保政通，山根公則（広島大学医学部），仲井継彦，笈田耕治（福井医科大学），番度行弘（福井県済生会病院），竹越忠美，若杉隆伸（福井県立病院），豊岡重剛（福井赤十字病院），小池隆夫（北海道大学医学部），松島保久（松戸市立病院），布目英男（水戸済生会総合病院），豊島博行（箕面市立病院），高橋秀夫（みなみ赤塚クリニック），川崎良，山下英俊（山形大学），関原久彦（横浜市立大学医学部），西川哲男（横浜労災病院），南條輝志男（和歌山県立医科大学）（当時の所属を含む）文献1）WildS,RoglicG,GreenAetal：Globalprevalenceofdia-betes：estimatesfortheyear2000andprojectionsfor2030.?????????????27：1047-1053,20042）UKProspectiveDiabetesStudy（UKPDS）Group：Inten-siveblood-glucosecontrolwithsulphonylureasorinsulincomparedwithconventionaltreatmentandriskofcompli-cationsinpatientswithtype2diabetes（UKPDS33）.???????352：837-853,19983）StrattonIM,AdlerAI,NeilHAetal：Associationofgly-caemiawithmacrovascularandmicrovascularcomplica-tionsoftype2diabetes（UKPDS35）：prospectiveobser-vationalstudy.???321：405-412,20004）ShichiriM,KishikawaH,OhkuboYetal：Long-termresultsoftheKumamotoStudyonoptimaldiabetescon-trolintype2diabeticpatients.?????????????23（Suppl2）：B21-29,20005）SoneH,KatagiriA,IshibashiSetal：E?ectsoflifestylemodi?cationsonpatientswithtype2diabetes：theJapanDiabetesComplicationsStudy（JDCS）studydesign,base-lineanalysisandthreeyear-interimreport.??????????????34：509-515,20026）SoneH,YoshimuraY,ItoHetal；JapanDiabetesCompli-cationsStudyGroup：EnergyintakeandobesityinJapa-nesepatientswithtype2diabetes.??????363：248-249,20047）McCartyCA,HarperCA,TaylorHR：Long-tremcompli-cations：DiabeticRetinopathy.In：TheEpidemiologyofDiabetesMellitus.AnInternationalPerspectives（edbyEkoeJM,ZimmetP,WilliamsR）,p349-368,JohnWileys&Sons,Ltd,England,20018）山本禎子，川崎良，山下英俊：糖尿病眼合併症の疫学．糖尿病47：777-780,20049）KuzuyaT,AkanumaY,AkazawaYetal：PrevalenceofchroniccomplicationsinJapanesediabeticpatients.???????????????????????24（Suppl）：S159-164,199410）日本臨床内科医会調査研究グループ：糖尿病性神経障害に関する調査研究.第1報わが国の糖尿病の実態と合併症．日内会誌16：167-195,2001（12）———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????11）日本臨床内科医会調査研究グループ：糖尿病性神経障害に関する調査研究．第3報網膜症，腎症，足動脈拍動，合併症終末像．日内会誌16：383-406,200112）StrattonIM,KohnerEM,AldingtonSJetal：UKPDS50：riskfactorsforincidenceandprogressionofretinopa-thyinTypeIIdiabetesover6yearsfromdiagnosis.??????????????44：156-163,200113）SasakiA,HoriuchiN,HasegawaKetal：Developmentofdiabeticretinopathyanditsassociatedriskfactorsintype2diabeticpatientsinOsakadistrict,Japan：along-termprospectivestudy.???????????????????????10：257-263,199014）山下英俊：網膜症経過観察プログラムについての報告書．厚生科学研究費補助金21世紀型医療開拓推進研究事業「糖尿病における血管合併症の発症予防と進展抑制に関する研究（JDCStudy）」平成14年度総括研究報告書．15）McCartyCA,HarperCA,TaylorHR：Long-termCompli-cations：DiabetictRetinopathy.InTheEpidemiologyofDiabetesMellitus.AnInternationalPerspective（edbyEkoeJM,ZimmetP,WilliamsR）,p349-368,JohnWiley&Sons,Ltd,England,200216）DiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup：Thee?ectofintensivetreatmentofdiabetesonthedevelopmentandprogressionoflong-termcomplica-tionsininsulin-dependentdiabetesmellitus.????????????329：977-986,199317）UKProspectiveDiabetesStudy（UKPDS）Group：Inten-siveblood-glucosecontrolwithsulphonylureasorinsulincomparedwithconventionaltreatmentandriskofcompli-cationsinpatientswithtype2diabetes（UKPDS33）.??????352（9131）：837-853,199818）StrattonIM,KohnerEM,AldingtonSJetal：UKPDS50：riskfactorsforincidenceandprogressionofretinopa-thyinTypeIIdiabetesover6yearsfromdiagnosis.?????????????44：156-163,200119）UKProspectiveDiabetesStudyGroup：Tightbloodpres-surecontrolandriskofmacrovascularandmicrovascularcomplicationsintype2diabetes：UKPDS38.???317（7160）：703-713,199820）UKProspectiveDiabetesStudyGroup：E?cacyofateno-lolandcaptoprilinreducingriskofmacrovascularandmicrovascularcomplicationsintype2diabetes：UKPDS39.???317（7160）：713-720,199821）KleinR,KleinBE,MossSEetal：TheWisconsinEpide-miologicStudyofdiabeticretinopathy.XIV.Ten-yearincidenceandprogressionofdiabeticretinopathy.???????????????112：1217-1228,199422）JuutilainenA,LehtoS,RonnemaaTetal：Retinopathypredictscardiovascularmortalityintype2diabeticmenandwomen.?????????????30：292-299,200723）CheungN,RogersS,CouperDJetal：Isdiabeticretinop-athyanindependentriskfactorforischemicstroke???????38：398-401,2007,Epub2006Dec28.（13）

———————————————————————-Page10910-1810/07/\100/頁/JCLS進展を阻止しうる」ことが明確になった．I1型糖尿病患者を対象としたDiabetesControlandComplicationsTrial（DCCT）/Epidemi-ologyofDiabetesInterventionsandCompli-cations（EDIC）1.1型糖尿病患者を対象としたDiabetesControlandComplicationsTrial（DCCT）米国とカナダの29施設において，1型糖尿病患者を対象に，強化インスリン療法を用いた厳格な血糖コントロールにより細小血管合併症の発症を予防しうるか（一次予防試験），また細小血管合併症の進展を抑制しうるか（二次介入試験）について検討した研究である．登録した1型糖尿病患者（1,441例）は，研究開始時に網膜症を認めなかった一次予防群，網膜症をすでに有していた二次介入群に分け，さらに，無作為に従来インスリン療法（conventionalinsulintherapy）群と頻回注射を用いた強化インスリン療法（intensiveinsulintherapy）群に分けられ，平均6.5年間（3～9年間）の観察がなされた3）．インスリン療法は，従来インスリン療法群では混合型インスリンを含む1日1～2回のインスリン注射により，強化インスリン療法群では1日3回以上のインスリン頻回注射またはCSII（continuoussubcutaneousinsulininfu-siontherapy）により施行され，血糖コントロールの目標は，従来インスリン療法群では，高血糖症状のないこと，強化インスリン療法群では，空腹時血糖値70～120mg/はじめに血糖コントロールが長期間不良な患者では網膜症の発症進展が生じやすいことが，米国のKleinらの一連の研究（ウィスコンシン糖尿病網膜症疫学研究）において示唆されていた1,2）．図1に1型糖尿病，2型糖尿病の10年間の観察により若年発症糖尿病（おもに1型），30歳以上発症の糖尿病でインスリン治療中の患者，30歳以上発症の糖尿病でインスリン以外の治療法により加療されている者（2型）のいずれにおいても，HbA1C（ヘモグロビンA1C）が高値となると網膜症の進展率が高いことを示す．その後，1型糖尿病および2型糖尿病患者を対象に，厳格な血糖コントロールにより糖尿病性慢性血管合併症の発症，進展を阻止しうるかを検討した無作為前向き調査研究の成果が，国内外で相ついで報告され，「厳格な血糖コントロールにより糖尿病網膜症の発症，（3）????＊1HidekiKishikawa：熊本大学保健センター＊2NakayasuWake＆EiichiAraki：熊本大学大学院医学薬学研究部代謝内科＊3MotoakiShichiri：生長会生活習慣病研究所〔別刷請求先〕岸川秀樹：〒860-8555熊本市黒髪2-40-1熊本大学保健センター特集●糖尿病網膜症：一次予防，二次予防，三次予防の戦略あたらしい眼科24（10）：1275～1280，2007糖尿病の代謝コントロールと網膜症の発症進展阻止─DCCT/EDIC,KumamotoStudy,UKPDSの結果から─????????????????????????????????????????????????：???????????????????????????????????????????????????岸川秀樹＊1和気仲庸＊2荒木栄一＊2七里元亮＊3図1ウィスコンシン糖尿病網膜症疫学研究（WESDR）002040680100HbA1C（%）網膜症の進展率：5.4～8.5：8.6～10.0若年（30歳未満）発症，ほぼ1型30歳以上発症ほぼ2型，インスリンにより治療30歳以上発症，ほぼ2型，非インスリンにより治療：10.1～11.5：11.6～20.8———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007d?，食後血糖値180mg/d?未満，午前3時の血糖値65mg/d?以上，HbA1C6.05未満とされた．その結果，強化インスリン療法群では，HbA1Cは，研究開始後6カ月後約7.0％まで低下し，観察期間中維持されたが，従来インスリン療法群では研究開始後明らかな変化は認められなかった．網膜症については，ETDRS（EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy：25段階）分類で3段階以上の上昇時を網膜症の悪化と定義し経過をみたところ，網膜症悪化率（平均観察期間6年の成績）は，一次予防群，二次介入群ともに，従来インスリン療法群に比し，強化インスリン療法群で有意な低値を示した（図2）．二次介入群の網膜症悪化率においては，研究開始当初，従来インスリン療法群に比し強化インスリン療法群で高率となるがその後に逆転するという所見となり，DCCTに先行する1型糖尿病患者を対象としたヨーロッパの小規模研究と同様な所見となった．研究開始当初より進行した網膜症を有する患者が，DCCTの二次介入群に多数含まれていたことが示されており，強化インスリン療法導入後の網膜症悪化との関連も推測される．2.EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications（EDIC）─DCCT終了後のDCCT登録患者における慢性血管合併症の発症・進展に関する前向き調査研究EDICではDCCT終了後も登録患者を継続観察し，DCCT終了後4年間の網膜症の発症・進展に関する調査結果が報告された4）．1,208名の眼底所見，および血糖コントロール状況を調査したところ，前項で述べたDCCT調査期間中に従来インスリン療法群に割り付けられた患者群と強化インスリン療法に割り付けられた患者群におけるHbA1Cの差（従来インスリン療法群で9.1％，強化インスリン療法群で7.2％）は，DCCT終了後4年間の間に従来インスリン療法群の多数の患者が強化インスリン療法に移行したため，縮小していた（従来インスリン療法群で8.2％，強化インスリン療法群で7.9％）．したがって，2群におけるEDIC調査期間中の血糖コントロール状態に明らかな差はなかったが，DCCT研究時従来インスリン療法を施行した群と強化インスリン療法を施行した群における4年間の網膜症の累積悪化（4）図2DCCTにおける糖尿病網膜症の推移網膜症の増悪：modi?edETDRS25段階分類3段階上昇．6050403020100累積悪化率（％）0123456789経過期間（年）一次予防：従来インスリン療法：強化インスリン療法6050403020100累積悪化率（％）0123456789経過期間（年）二次介入図3EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications（EDIC）─網膜症累積悪化率01432従来インスリン療法強化インスリン療法網膜症の悪化はDCCT終了時の所見からの悪化（ETDRS25段階分類の3段階）網膜症累積悪化率DCCT終了後の年数24201612840———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????は明らかに強化インスリン療法施行群で，持続的に低値となり（図3），また，EDIC調査4年後の両群の網膜症悪化率，増殖網膜症の発症率，網膜浮腫発症率，光凝固施行率は，DCCT研究時従来インスリン療法を施行した群に比べ，強化インスリン療法を施行した群で明らかな低値となった（図4）．したがって，厳格な血糖コントロールの網膜症発症・進展に及ぼす好影響は，施行後4年間にわたり続くことが示された．EDICにおける厳格な血糖コントロールによる同様の長期効果は，腎障害，神経障害についても報告されている．II2型糖尿病患者を対象とした熊本スタディ熊本大学代謝内科において中間型インスリン朝1回または朝夕2回で加療されていた糖尿病患者110例を，中間型インスリン療法継続群（conventionalinsulininjectiontherapy：CIT群）または頻回インスリン注射療法群（multipleinsulininjectiontherapy：MIT群）に割り付け，研究開始時に網膜症を認めず尿中アルブミン排泄量＜30mg/dayの患者における細小血管合併症の発症に及ぼす厳格な血糖コントロールの影響（一次予防（5）図4EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications（EDIC）─網膜症リスク減少率：従来インスリン療法：強化インスリン療法a．網膜症の進展c．網膜浮腫b．増殖または重症網膜症d．光凝固療法発症率（％）オッズ減少76％修正後オッズ減少75％6040200DCCT終了時DCCT終了4年後発症率（％）オッズ減少46％修正後オッズ減少58％12840DCCT終了時DCCT終了4年後発症率（％）オッズ減少68％修正後オッズ減少69％20100DCCT終了時DCCT終了4年後発症率（％）修正後オッズ減少75％修正後オッズ減少52％12840DCCT終了時DCCT終了4年後図5KumamotoStudyにおける網膜症の推移網膜症の増悪：modi?edETDRS19段階分類2段階上昇．80706050403020100累積悪化率（％）012345678109経過期間（年）一次予防従来インスリン療法群強化インスリン療法群80706050403020100累積悪化率（％）012345678109経過期間（年）二次介入従来インスリン療法群強化インスリン療法群———————————————————————-Page4????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007試験）および研究開始時に単純網膜症を認め，尿中アルブミン排泄量＜300mg/dayの患者の細小血管合併症の進展に及ぼす厳格な血糖コントロールの影響（二次介入試験）を調査した5～7）．血糖コントロール目標は，CIT群においては空腹時血糖値140mg/d?以下，MIT群では空腹時血糖値140mg/d?以下，食後血糖値200mg/d?以下，HbA1C7.0％以下とした．その結果，10年間の経過観察中，空腹時血糖値，HbA1C値は，CIT群に比し，MIT群で有意な低値を示し，MIT群における厳格な血糖コントロールが示唆された．網膜症の悪化をmodi?edETDRS分類（19段階）において2段階以上の悪化を認める場合と定義し，10年間の網膜症累積悪化率を算出したところ，一次予防試験および二次介入試験ともに，CIT群に比し，MIT群で有意な低値となった（図5）．また，血糖コントロール状態と網膜症の進展，増悪率の関係を対数線形ポアソン（Poisson）回帰分析で検討した結果，網膜症の進展，増悪率は，血糖コントロール状態の悪化とともに増大することが明らかにされた．III2型糖尿病患者を対象としたUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy（UKPDS）1.血糖コントロールに関する研究UKPDSでは，2型糖尿病患者において代謝コントロールが糖尿病合併症に及ぼす影響を明らかにするため，血糖と血圧コントロールの効果がともに検討された．血糖コントロールに関する研究においては，より厳格に血糖コントロールを行うと合併症のリスクが減少するか，血糖をコントロールする際の治療（スルフォニル尿素剤，インスリン，メトホルミン）に差があるのか，肥満2型糖尿病に対するメトホルミンは有用かを明らかにすべく，新規に糖尿病と診断された2型糖尿病患者5,102例を対象に，3カ月間の食事指導の後，空腹時血糖値が108～207mg/d?の患者を選択，一部を肥満2型糖尿病に対するメトホルミン研究に組み込み，残り3,867例を従来療法（食事療法）群，またはより良好な血糖コントロールを目指す強化療法群（当初より経口剤，インスリンなどの薬物治療を開始する群）に割り付けた8）．研究期間中の平均HbA1C値は，強化療法群で7.0％となり，従来療法群の平均HbA1C値7.9％に比し有意な低値となった．観察期間中の合併症の発症・進展から，強化療法施行群では，従来療法群に比し，白内障手術などのリスクが有意に低下すること，網膜症の発症進展（modi-?edETDRS21段階分類の2段階上昇時に悪化と定義）が低下することが示され（図6），血糖コントロールによる血管合併症のリスク減少は，使用された薬剤（スルフォニル尿素剤，インスリン）間に差がなかったことも報告された．UKPDSでは，熊本スタディにおいて示唆された頻回インスリン注射療法を用いた良好な血糖コントロールの細小血管合併症に及ぼす好影響が，インスリン以外の経口薬など，あらゆる糖尿病治療法についてもあてはまることが示唆された8）．2.血圧コントロールに関する研究UKPDSの高血圧合併糖尿病患者においては，高血圧の是正により血管合併症を阻止しうるか，アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬とb遮断薬の効果に差があるかが検討された9,10）．血糖コントロール研究に登録された5,102例のうち，高血圧があった1,148例を，ACE阻害薬またはb遮断薬の投与により厳格に血圧管理を行う群（降圧目標：150/80mmHg以下）と，ACE阻害薬またはb遮断薬を使用せずゆるやかに血圧管理を行（6）図6強化療法による細小血管合併症のリスク減少率UKPDS：12年後のデータ．従来療法群（n＝1,138）の平均HbA1C：7.9%．強化療法群（n＝2,729）の平均HbA1C：7.0%．網膜症の増悪：modi?edETDRS21段階分類２段階上昇．神経障害（振動覚）の増悪：両足の平均値≧25V．微量アルブミン尿：50mg/?，蛋白尿：＞300mg/?．網膜症神経障害（振動覚）微量アルブミン尿腎症血漿クレアチニン値2倍増加218333474010080204060リスク減少率（％）NS蛋白尿———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007????う群（降圧目標：180/105mmHg以下）に分け，その後の経過（平均8.4年）を観察した結果，研究期間中の平均血圧は，ゆるやかな血圧管理群（154/87mmHg）に比し，厳格な血圧管理群（144/82mmHg）で有意に低値となること，厳格な血圧管理群では，ゆるやかな血圧管理群に比し，網膜症の進展が抑制されることが明らかになった（図7）．また，合併症抑制効果は使用した薬剤（ACE阻害薬とb遮断薬）間に有意な差がなかったこと，収縮期血圧を10mmHg下降させることにより，細小血管障害（光凝固・硝子体出血など網膜症の増悪および腎不全状態）のリスクが13％低下したことが明らかにされた（図8）11）．網膜症の発症進展阻止におけるACE阻害薬の有用性は，高血圧のない糖尿病患者を対象とした研究においても報告されている．正常血圧1型糖尿病を対象とした2年間のEUrodiabControlledtrialofLisinoprilinInsu-lindependentDMStudy（EUCLID；ユークリッド研究）では，網膜症を5段階に分類し1段階以上の上昇を認めたとき網膜症悪化と定義し，ACE阻害薬が網膜症の発症進展に及ぼす影響が検討された12）．その結果，プラセボ群に比し，ACE阻害薬（リシノプリル）投与群では，網膜症の発症進展率が約50％低下すること，プラセボ群に比したリシノプリル群の収縮期血圧低下は，わずか3mmHgであったこと，網膜症の進展と微量アルブミン尿の間に相関がなかったことが報告され，ACE阻害薬に，腎症抑制，血圧低下作用とは独立した機序で，網膜症予防?網膜血管保護作用を有する可能性が示唆された．ACE阻害薬による腎症進展抑制効果については肯定的な研究が多いが，ACE阻害薬による網膜症の発症進展に関しては否定的な報告も多く，今後検討すべき問題となっている．おわりに糖尿病の代謝管理においては，脂質代謝異常のコントロールも重要である．EDICにおいては，脂質代謝異常が網膜症の進展に関与することが報告され，脂質代謝正常化の必要性が示唆されている13）．網膜症をはじめとする細小血管合併症の発症予防および進展阻止のためには，1型糖尿病，2型糖尿病のいずれにおいても，糖尿病発症早期から厳格な代謝コントロールを行うことが不可欠である．文献1）KleinR,KleinBE,MossSEetal：Glycosylatedhemoglo-binpredictstheincidenceandprogressionofdiabeticofdiabeticretinopathy.????260：2864-2871,19882）KleinR,KleinBE,MossSEetal：Relationshipofhyper-glycemiatothelong-termincidenceandprogressionofdiabeticretinopathy.???????????????154：2169-2178,1994（7）図8UKPDSにおける収縮期血圧コントロールの細小血管エンドポイントに及ぼす影響サブポピュレーション（n＝3,642）の解析．収縮期血圧10mmHg低下に対し13％のリスク減少．1010.5110120130140150160170p＜0.0001収縮期血圧（mmHg）リスク比図7UKPDSにおける厳格な血圧コントロールによる細小血管合併症のリスク減少率UKPDS：網膜症7.5年後，腎症6年後のデータ．網膜症の増悪：modi?edETDRS21段階分類２段階上昇．神経障害（振動覚）の増悪：両足の平均値≧25V．微量アルブミン尿：50mg/?，蛋白尿：＞300mg/?．厳格な血圧コントロール群（n＝758）の平均血圧：144/82mmHg．ゆるやかな血圧コントロール群（n＝390）の平均血圧：154/87mmHg．網膜症神経障害（振動覚）微量アルブミン尿腎症血漿クレアチニン値2倍増加342939010080204060リスク減少率（％）NSNSNS蛋白尿———————————————————————-Page6????あたらしい眼科Vol.24，No.10，20073）TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup：Thee?ectofintensivetreatmentofdiabetesonthedevelopmentandprogressionoflong-termcomplica-tionsininsulin-dependentdiabetesmellitus.?????????????329：977-986,19934）TheDiabetesControlandComplicationsTrial/Epidemiolo-gyofDiabetesInterventionsandComplicationsResearchGroup：Retinopathyandnephropathyinpatientswithtype1diabetesfouryearsafteratrialofintensivethera-py.????????????342：381-389,20005）OhkuboY,KishikawaH,ArakiEetal：Intensiveinsulintherapypreventstheprogressionofdiabeticmicrovascu-larcomplicationsinJapanesepatientswithnon-insulin-dependentdiabetesmellitus─arandomizedprospective6-yearstudy─.???????????????????28：103-117,19956）ShichiriM,KishikawaH,OhkuboYetal：Long-termresultsoftheKumamotoStudyonoptimaldiabetescon-trolintype2diabeticpatients.?????????????23（Suppl2）：B21-B29,20007）WakeN,HisashigeA,KatayamaTetal：Cost-e?ective-nessofintensiveinsulintherapyfortype2diabetes─Aten-yearfollow-upofKumamotoStudy─.???????????????????48：201-210,20008）UKProspectiveDiabetesGroup：Intensiveblood-glucosecontrolwithsulphonylureaorinsulincomparedwithcon-ventionaltreatmentandriskofcomplicationsinpatientswithtype2diabetes（UKPDS33）.??????352：837-853,19989）UKProspectiveDiabetesGroup：Tightbloodpressurecontrolandriskofmacrovascularandmicrovascularcom-plicationsintype2diabetes（UKPDS38）.????????317：703-713,199810）UKProspectiveDiabetesGroup：E?cacyofatenololandcaptoprilinreducingriskofmacrovascularcomplicationsintype2diabetes（UKPDS39）.????????317：713-720,199811）AdlerAI,StrattonIM,NeilHAWetal：Associationofsystolicbloodpressurewithmacrovascularandmicrovas-cularcomplicationsoftype2diabetes（UKPDS36）：pro-spectiveobservationalstudy.????????321：412-419,200012）ChaturvediN,SjolieA-K,StephensonJMetal：E?cacyoflisinoprilonprogressionofretinopathyinnormotensivepeoplewithtype1diabetes.??????351：28-31,199813）LyonsTJ,JenkinsAJ,ZhengDetal：Diabeticretinopa-thyandserumlipoproteinsubclassesintheDCCT/EDICcohort.?????????????????????????45：910-918,2004（8）

———————————————————————-Page1（1）????糖尿病網膜症は，身体障害者手帳の発給状況を基本のデータとして日本における視力障害の現状を調査した厚生労働省研究班「網膜脈絡膜・視神経萎縮症に関する研究」によると，現在，緑内障と並んで後天性視力障害の原因の第2位を占めており，糖尿病網膜症については同様の方法で約20年前に行われた調査とほぼ同様の割合を占めている．今後も糖尿病患者の増加，特に若年者（40歳代，50歳代）での増加を背景に糖尿病網膜症による視力障害は大きな問題となると考えられる．特に若年での糖尿病発症患者の糖尿病網膜症は重症化するため，社会的にactiveである年代に起こりうる視力低下は，医療費の問題に加えて，当該患者たちが健康である場合に生み出していた社会への貢献を減少させることになる．このため，糖尿病網膜症の治療の戦略は重症患者の治療（三次予防）のみでなく，網膜病変を発症の予防（一次予防），発症した軽症の網膜症を進行させない（二次予防）医療，すなわち，失明予防ではなく，視力の低下を阻止することを目的とする医療の重要性が今後ますます大きくなる．本特集では今後の糖尿病網膜症の治療戦略を予防医学の面から整理し，現状と今後の問題点を認識して，次世代の新しいパラダイムを構築することを目指して企画した．このためには眼科─内科の診療の連携が不可欠であることから，特に一次予防においては内科からの寄稿をお願いすることにより，多面的に糖尿病網膜症を捉えられるように企画した．一次予防は血糖，血圧コントロールをはじめとする全身的管理が主となる．そのため本特集でも，糖尿病網膜症一次予防のエビデンスについて岸川秀樹教授（熊本大学保健センター）ほかによるDCCT（DiabetesControlandComplicationsTrial），EDIC（EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications），KumamotoStudyについての解説，曽根博仁先生（筑波大学内科，御茶ノ水女子大学）ほかによる日本における多施設前向きの大規模調査JDCS（本文参照）の解説をお願いし，安田美穂先生（九州厚生年金病院眼科，九州大学）には眼科の立場から住民調査による研究からの知見の解説をお願いして，糖尿病網膜症発症のリスクについて多角的，多面的に理解できるようにした．二次予防では糖尿病網膜症の重症化の阻止がその大きな目的であり，全身の治療と並んで眼科的治療を有機的にリンクさせ，それぞれの適切なときに治療を行うこと，すなわち糖尿病網膜症の管理と治療を適切に行うことが重要であり，一次予防から二次予防へとスムーズに診療体制が流れる必要がある．本特集では，重症化のマーカーとして網膜硝子体血管新生と黄斑浮腫を取り上げた．前者については北野滋彦教授（東京女子医科大学糖尿病センター），後者については山本禎子先生（山形大学医学部附属病院眼細胞工学）に最新の知見を解説していただい0910-1810/07/\100/頁/JCLS＊1HidetoshiYamashita：山形大学医学部情報構造統御学講座視覚病態学分野＊2TatsuroIshibashi：九州大学大学院医学研究院眼科学分野●序説あたらしい眼科24（10）：1273～1274，2007糖尿病網膜症：一次予防，二次予防，三次予防の戦略??????????????????????????????????????????：???????????????????????????????????????????????????????????山下英俊＊1石橋達朗＊2———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.10，2007た．三次予防は白神史雄教授（香川大学）にお願いして，重症例での最新の治療を解説していただいた．糖尿病網膜症の診療のトータルを検討するためにはロービジョン，再生医療および人工網膜が必要になるが，これはそれぞれで特集に値する大きなテーマであり紙数の関係上省かせていただいた．本特集での糖尿病網膜症による視力低下を抑制するための体系的，戦略的なアプローチについての紹介が読者の皆さんの糖尿病網膜症の診療の役に立てれば幸いである．（2）年間予約購読ご案内眼における現在から未来への情報を提供！あたらしい眼科2008Vol.25月刊／毎月30日発行A4変形判総140頁定価／通常号2,415円（本体2,300円＋税）（送料140円）増刊号6,300円（本体6,000円＋税）（送料204円）年間予約購読料32,382円（増刊１冊含13冊）（本体30,840円＋税）（送料弊社負担）最新情報を，整理された総説として提供！眼科手術2008Vol.21■毎号の構成■季刊／1・4・7・10月発行A4変形判総140頁定価2,520円（本体2,400円＋税）（送料160円）年間予約購読料10,080円（本体9,600円＋税）（4冊）（送料弊社負担）日本眼科手術学会誌【特集】毎号特集テーマと編集者を定め，基本的事項と境界領域についての解説記事を掲載．【原著】眼科の未来を切り開く原著論文を医学・薬学・理学・工学など多方面から募って掲載．【連載】セミナー（写真・コンタクトレンズ・眼内レンズ・屈折矯正手術・緑内障など）／新しい治療と検査／眼科医のための先端医療他【その他】トピックス・ニュース他■毎号の構成■【特集】あらゆる眼科手術のそれぞれの時点における最も新しい考え方を総説の形で読者に伝達．【原著】査読に合格した質の高い原著論文を掲載．【その他】トピックス・ニューインストルメント他株式会社メディカル葵出版〒113－0033東京都文京区本郷2－39－5片岡ビル5F振替00100－5－69315電話（03）3811－0544お申込方法：おとりつけの書店，また，その便宜のない場合は直接弊社あてご注文ください．http：//www.medical-aoi.co.jp

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.9，2007????0910-1810/07/\100/頁/JCLSはじめに増殖糖尿病網膜症では増殖膜の牽引により網膜血管が硝子体腔内に遊離することがある．一般にこの病態を?離網膜血管（avulsedretinalvessel）とよんでいる．広川らは，724眼の糖尿病網膜症を調査し，36眼に?離網膜血管を確認し，すべてが増殖型であり，約80％が耳側に存在したと報告している1）．このavulsedretinalves-selは増殖糖尿病網膜症に対する硝子体手術の術中に形成されることもある．●どのような症例に生じやすいか一般にavulsedretinalvesselは後部硝子体が未?離かつ網膜硝子体癒着が強固な症例で，人工的後部硝子体?離を強引に作製する際に形成されることが多い（図1）．網膜血管は，硝子体カッターなどの牽引により内境界膜を破り，硝子体腔に遊離してくる．Avulsedretinalvesselをきたした部分の網膜には血管の存在していた部位に一致して線状の溝が認められる．しばしば血管が破綻して出血が生じ，血管が遊離する際の牽引が高度だと溝に沿ったスリット状の網膜裂孔が形成されることもある．●処置はどうするか血管からの破綻性の出血が生じた場合には眼内ジアテルミー凝固で確実に止血を行う．また，avulsedretinalvesselが広範囲に形成された部位の網膜は，虚血がより高度になっている可能性があるので，同部位に眼内光凝固を確実に施行しておく必要がある．筆者らは広範囲のavulsedretinalvesselをきたした症例の硝子体手術後に，網膜虚血が原因と考えられる晩期の医原性裂孔が形成され，限局性網膜?離に至った症例を経験している（図2）2）．（79）●予防法は術中のavulsedretinalvessel形成を未然に予防するには，人工的後部硝子体?離作製時に硝子体カッターなどで強引に吸引をかけないことが重要である．癒着の程度が強い症例では，適宜硝子体剪刀を使用して，癒着を解離しながら，人工的後部硝子体?離の作製を慎重に行う必要がある．文献1）広川博之，吉田晃敏，門正則ほか：糖尿病性網膜症での?離網膜血管．臨眼45：31-34,19912）今村裕，南政宏，植木麻理ほか：増殖糖尿病網膜症の?離網膜血管部位に萎縮性裂孔を生じた1例．眼紀52：943-945,2001硝子体手術のワンポイントアドバイス●連載?52糖尿病硝子体手術時に生じるavulsedretinalvessel（中級編）池田恒彦大阪医科大学眼科図1人工的後部硝子体?離作製時に形成されたavulsedretinalvessel（矢印）?離網膜血管からの出血を認める．図2術5カ月後の眼底所見Avulsedretinalvesselが生じた領域に3個の萎縮性裂孔が形成され，その周囲に限局性網膜?離を認めた．再手術を施行し復位を得た．

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.9，2007????0910-1810/07/\100/頁/JCLS加齢黄斑変性に対する抗VEGF治療これまでの動物実験・組織学的研究・薬剤の臨床効果から滲出型加齢黄斑変性の病態にVEGF-Aが関与していることは間違いないでしょう．欧米では抗VEGF治療薬として滲出型加齢黄斑変性に対してpegaptanib（Macugen?）1），ranibizumab（Lucentis?）2）が承認されています．VEGF-Aは種々のアイソフォームをもっています．Pegaptanibはアプタマーとよばれるオリゴヌクレオチド製剤であり，VEGF165には結合しますが，VEGF121には結合しないため，作用が弱い反面，安全性が高いと推測されてきました．一方，bevacizumab（Avastin?）はマウス由来の抗ヒトVEGF中和抗体として転移性大腸癌・結腸癌に対して国内でも承認されています．しかし，全長の抗体であるbevacizumabは硝子体内注入した場合の網膜内移行性が悪いと推測され，抗VEGF中和抗体のFabフラグメントからつくられたより小さな分子量の誘導体としてranibizumabが開発されました．VEGFアイソフォームに対する特異性はなく，すべてのアイソフォームのVEGF-Aを阻害します．さらに，アミノ酸配列を少し変え，VEGFへの親和性はbevaci-zumabよりも高められています．また，最近bevaci-zumabもranibizumabと同等か，それ以上の加齢黄斑変性に対する治療効果があるのではないかと考えられ盛んに臨床使用されています3）．VEGFTrap滲出型加齢黄斑変性に対してpegaptanib，ranibi-zumabにつづく第3の抗VEGF製剤として期待されているのがa?ibercept（VEGFTrap）4～6）です．VEGFTrapはVEGFreceptor1（FLT1）の細胞外イムノグロブリンドメイン2とVEGFreceptor2（KDR）の細胞外イムノグロブリンドメイン3とをヒトIgG1Fcとに結合させた可溶性融合蛋白で，胎盤成長因子（PIGF），すべてのアイソフォームのVEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-Dと結合します（図1）6）．VEGFTrapのVEGF-Aとの結合能はKd＜1pmol/?と非常に高いと報告されています4）．また，VEGF165とのみ結合するpegaptanib，VEGF-Aとのみ結合するranibizumabと比べて，VEGFTrapはすべてのアイソフォームのVEGF-Aと結合するだけではなく，血管増殖作用のあるPIGFなどとも結合することにより，これまでの製剤と比べて高い血管新生抑制効果が期待されています．さらに，Fcフラグメントで結合されていることにより，半減期が長くなっています．これまで，進行卵巣癌に対して，phaseII臨床試験が行われ，有効性・安全性が報告されています．眼科領域ではレーザーを用いた脈絡膜新生血管モデルにおいて，マウス，サルでの有効性が示されています．投与方法としては全身投与（VEGFTrap）と硝子体内投与（VEGFTrap-Eye）があります．VEGFTrap治療成績2006年，滲出型加齢黄斑変性に対するVEGFTrapの静脈内投与のphaseI（無作為，多施設，プラセボコントロール）臨床試験の結果が報告されました5）．0.3～（75）◆シリーズ第81回◆眼科医のための先端医療監修＝坂本泰二山下英俊辻川明孝（京都大学大学院医学研究科感覚運動系外科学）加齢黄斑変性に対する最新抗vascularendothelialgrowthfactor（VEGF）療法─A?ibercept（VEGFTrap-Eye）─図1VEGFTrapの構造（文献6より）ヒトVEGFR1（FLT1）の細胞外イムノグロブリンドメイン2とVEGFR2（KDR）の細胞外イムノグロブリンドメイン3とをヒトIgG1Fcとに結合させた融合蛋白．VEGF：vascularendothelialgrowthfactor．VEGFR1：VEGFreceptor1．VEGFR2：VEGFreceptor2．①②③④⑤⑥⑦VEGFR1KinaseKd10～20pMKd＜1pMKinaseKd100～300pMVEGFTrap②③Fc①②③④⑤⑥⑦VEGFR2②③———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.9，20073.0mg/kgのVEGFTrapを滲出型加齢黄斑変性19症例に対して静脈内投与し，視力改善効果，網膜厚減少効果はいずれの濃度でも認められました．しかし，高濃度では高血圧，蛋白尿などの副作用がみられたため中止に至っています．一方，滲出型加齢黄斑変性に対するVEGFTrap-Eyeの硝子体内投与に関してはphaseII（無作為，多施設）臨床試験が行われており，中間解析の結果が2007年のARVO（TheAssociationforResearchinVisionandOphthalmology）で報告されました．滲出型加齢黄斑変性150例に対してVEGFTrap-Eye硝子体内投与を行い，12週間の経過観察を終えた78例に関する中間解析です．この試験では，0.5mgまたは2.0mgのVEGFTrap-Eyeの4週間間隔での硝子体内投与および0.5mg，2.0mgまたは4.0mgのVEGFTrap-Eyeの単回投与後の12週間での有効性，安全性について評価を受けています．すべてのグループの総計で網膜厚は平均135?m減少し（p＜0.0001），視力も平均5.9文字増加しています（p＜0.0001）．また，糖尿病網膜症に対しても，phaseI臨床試験が行われ，VEGFTrap-Eyeの単回投与の安全性が報告されています．加齢黄斑変性に対する今後の治療VEGFTrap-EyeのphaseIII臨床試験は2007年秋頃からの実施に向け，滲出型加齢黄斑変性に対して，4週間，8週間間隔でのVEGFTrap-Eye投与と4週間間隔でのLucentis?投与との治療効果を比較することが計画されています．VEGFTrap-Eyeの治療効果が，pegaptanib，ranibizumab，bevacizumabより高いかどうかは現時点では不明です．しかし，たとえ効果が高かったとしても，視力改善効果が極端に違うことはないでしょう．いったん，中心窩下にtype2脈絡膜新生血管が生じてしまうと完全に消失することはまれで，治療を行ってもあまり良い視力は期待できません．しかし，治療間隔を長くできるという点では大いに期待をもつことができます．1カ月に1回の硝子体内注射は現実的には治療を行う側にとっても，受ける側にとっても大変なものがあります．2カ月に1回，できれば3カ月に1回でしたらかなり負担は違ってくるでしょう．文献1）GragoudasES,AdamisAP,CunninghamETJretal：Pegaptanibforneovascularage-relatedmaculardegenera-tion.????????????351：2805-2816,20042）RosenfeldPJ,BrownDM,HeierJSetal：Ranibizumabforneovascularage-relatedmaculardegeneration.????????????355：1419-1431,20063）AveryRL,PieramiciDJ,RabenaMDetal：Intravitrealbevacizumab（Avastin）forneovascularage-relatedmacu-lardegeneration.?????????????113：363-372,20064）HolashJ,DavisS,PapadopoulosNetal：VEGF-Trap：aVEGFblockerwithpotentantitumore?ects.??????????????????????99：11393-11398,20025）NguyenQD,ShahSM,Ha?zGetal：AphaseItrialofanIV-administeredvascularendothelialgrowthfactortrapfortreatmentinpatientswithchoroidalneovascularizationduetoage-relatedmaculardegeneration.?????????????113：1522-1532,20066）RiniBI,RathmellWK：Biologicalaspectsandbindingstrategiesofvascularendothelialgrowthfactorinrenalcellcarcinoma.???????????????13：741s-746s,2007（76）■「加齢黄斑変性に対する最新抗vascularendothelialgrowthfactor（VEGF）療法」を読んで■今回は辻川明孝先生による，VEGFの作用の制御のための新しい薬物の解説です．血管新生が病態の本態である加齢黄斑変性の治療薬として，これまでのpegaptanib（Macugen?），抗VEGF中和抗体と比較しつつ大変わかりやすく解説していただきました．1回の硝子体内注射での効果に差があるかどうかは今後の詳細な検討を待ってということですが，「Fcフラグメントで結合されていることにより，半減期が長くなっています．」とのアドバンテージがあり，今後の治療薬として臨床の現場での有効性が期待されます．VEGFは眼科領域では循環障害などの病態に伴って発生する血管新生，血管の透過性亢進に伴う網膜の浮腫といった病態に中心的な役割をはたしていることが，分子細胞生物学的，???????での研究などにより明らかにされてきました．今回紹介のあった種々のVEGFの作用の抑制により上記の病態が抑制，治癒させられることが明らかになり，VEGFの病態における位置づけが科学的にきちんと確立されたことにな─A?ibercept（VEGFTrap-Eye）─———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.24，No.9，2007????（77）☆☆☆ります．今後ますます種々の薬物がVEGFの作用をターゲットとして開発されると考えられます．その際に，どのような時期にこれらの薬物を使うかという臨床医としては最も重要な問題を今後解決していく必要があります．まずは加齢黄斑変性のようにきわめて長期にわたって進行する疾患のどの時期にどのような薬物をどのようなツールで（ドラッグデリバリー）使用するかを明らかにする必要があります．また，長期にわたって使用した場合の予期せぬ副作用にも注意が必要です．そして，種々の抗VEGF薬が開発されたときにそれぞれの効果の比較検証を誰がやるかという問題もあります．辻川先生もそのような観点で総説をわかりやすく書いていただきました．学会でもトピックスになっている最先端の治療法の基礎をまとめて理解する良い機会を与えていただいたことに感謝します．山形大学医学部視覚病態学山下英俊

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.9，2007????0910-1810/07/\100/頁/JCLS?使用方法（治療の実際のやり方）治療手順としては，人工涙液・ヒアルロン酸点眼や涙点プラグなどで水分を確保したうえで，効果が不十分であれば極少量の眼軟膏追加と選択していくことになる．従来の眼軟膏の使用方法である結膜?へのバルク投与では視界がぼやけてしまうため，今回の方法では，硝子新しい治療と検査シリーズ（73）?バックグラウンド涙液は油層，水層，ムチン層の3層構造をしているといわれている．ドライアイの原因は水層の欠乏のみならず，油層，ムチン層の異常によってもひき起こされる．近年，ドライアイ観察装置DR-1?（興和）によって涙液油層の観察や厚みの定量が可能1）になっており，ドライアイ患者のなかには，油層が薄くなっている症例が少なからず存在する2）．そのようなドライアイ患者に対する油成分補充を目的とした治療法を紹介する．?新しい治療法（原理）今回紹介する治療法は，涙液油層の薄くなったドライアイ患者に対して油成分を補充する治療法である．現在使用可能な油成分の含まれた点眼薬は，インドメタシン（インドメロール?），塩酸オキシテトラサイクリン・ヒドロコルチゾン（テトラゾール?）油性点眼液と眼軟膏であるが，油性点眼液は油成分の濃度が高く，点眼後に視認性が悪くなり，かえって自覚症状が悪くなる傾向がある．そこで，生理的に油成分が分泌されるマイボーム腺開口部に沿ってうっすらと眼軟膏を塗布する方法を油層の薄いドライアイ患者に施行している．使用する眼軟膏は，防腐剤無添加であり，非極性脂質に加え極性脂質（非極性脂質の水層上での伸展を助ける）も基剤に含むオフロキサシン（タリビッド?）眼軟膏が向いている3）．抗菌薬を含有しているため，閉塞性マイボーム腺梗塞や眼瞼炎を合併している症例に使用する．この治療法の鍵は極性脂質を水層の上で滑らせ，その極性脂質の上に均一な厚みの非極性脂質の膜を形成させることであり，水分がなければ油成分の伸展が得られない4）．水成分が足りない場合はその補充も重要である．174.極少量眼軟膏を用いた新しいドライアイ治療プレゼンテーション：保坂絵里糟谷優子後藤英樹鶴見大学歯学部眼科学講座コメント：横井則彦京都府立医大大学院医学研究科視覚機能再生外科学図1ゴマ粒大眼軟膏硝子棒の先に最少限の眼軟膏（約2mm）をつける．図2眼軟膏の塗り方硝子棒の先につけた眼軟膏を下眼瞼縁に沿って，うっすらと伸ばすように塗布する．———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.9，2007棒の先端にゴマ粒大（約2mm）のタリビッド?眼軟膏をのせ（図1），下眼瞼縁に沿って均一に伸ばすようにして塗布する（図2）．上記の方法で1日3回塗布する．?本方法の良い点本治療法は，油層欠乏性のドライアイ患者に対して，簡便に油成分を補充することができる．また，今までの眼軟膏の使用方法では，視界のぼやけ，眼瞼がベタベタしてしまうなどの訴えにより，就寝前の使用に限られていたが，本治療法では日中に使用可能であり，自覚症状を軽減させることができる．この治療法は今までのところ，涙液油層が薄いo?ceのdryeye,涙液油層が薄いStevens-Johnson症候群および眼類天疱瘡などの重度のドライアイ，EEC（ectro-dactyly-ectodermaldysplasiaclefting）症候群で効果が報告されている5）．高齢者にみられるマイボーム腺機能不全はしばしば涙液分泌減少を伴い，そもそも涙液油層の厚みが薄くない例も多く，この治療の効果は要検討である．文献1）GotoE,DogruM,KojimaTetal：Computer-synthesisofaninterferencecolorchartofhumantearlipidlayer,byacolorimetricapproach.?????????????????????????44：4693-4697,20032）GotoE,TsengSC：Di?erentiationoflipidtearde?ciencydryeyebykineticanalysisoftearinterferenceimages.???????????????121：173-180,20033）横井則彦，木下茂：眼軟膏とその特性．眼科NewInsight2，点眼薬─常識と非常識─（大橋裕一編），p66-75，メジカルビュー社，19954）後藤英樹，保坂絵里，山崎朝子：特集ドライアイ（診療の最前線）6．MGD．眼科48：1019-1031,20065）GotoE,DogruM,FukagawaKetal：Successfultearlipidlayertreatmentforrefractorydryeyepatientsino?ceworkersbylow-doselipidapplicationonthefull-lengthlidmargin.???????????????142：264-270,2006（74）?本方法に対するコメント?涙液の油層は涙液の蒸発を抑制し，その安定性を保つ．ドライアイ治療としての油性点眼液は，たとえば米国では実際に用いられているが，わが国ではまだない．マイボーム腺機能不全による蒸発亢進型ドライアイにおいては，涙液の液層は確保されるため，何らかの形で涙液の蒸発を抑えることができれば，治療として成り立つ．本稿は，涙液油層の薄いドライアイに対して極少量の眼軟膏で油層を補うという新しい治療法を示しており，その発想は非常にユニークである．しかしながら，点入されたゴマ粒大の眼軟膏が，涙液油層にうまく取り込まれて，涙液の蒸発を抑制しその安定性を高めてくれるかという疑問がわく．しかし，Gotoらは，そのエビデンスをすでに見事に示している．今後，多施設での，極少量眼軟膏の効果を検討した報告が待たれるところである．眼軟膏は人工涙液に比べてターンオーバが遅く，1時間以上は涙液層として存在しうるため，回数を少なくして長い効果が期待できると思われる．☆☆☆表1極少量眼軟膏治療法のまとめ目的油層欠乏性のドライアイ患者への油成分の補充．原理極性脂質および非極性脂質を基材に含む軟膏を少量使用することにより水層上に薄い均一な油層を形成させる．方法ゴマ粒大のタリビッド?眼軟膏を硝子棒の先端にのせ，下眼瞼縁に沿って薄く伸ばす．1日3回塗布．利点油層を補充することによるドライアイ症状の改善．眼軟膏使用後のぼやけ感なし．欠点抗菌薬が含有されている．原理や利点，欠点をよく理解する必要がある．

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.9，2007????0910-1810/07/\100/頁/JCLS腸球菌はグラム染色でグラム陽性球菌として観察される（図1）．腸球菌はヒトを含む動物の腸管内に生息している細菌であり，日和見感染症の原因菌として，尿路感染症，腹腔内・骨盤内感染症，菌血症，心内膜炎，術後創感染などをひき起こす．腸管内の常在菌であるため，多くは内因性感染であると考えられているが，入院患者では直接的あるいは間接的な接触感染を起こす．■培養法腸球菌の細菌学的な特徴は，酸素があってもなくても発育可能（通性嫌気性），カタラーゼ試験陰性，10～45℃やpH9.6の環境下でも発育可能，6.5％食塩含有培地や40％胆汁酸含有培地で発育可能，エスクリンを加水分解するなどの性状を示し，他の細菌と区別できる．現在，腸球菌は21菌種に分類されているが，臨床検体から分離される腸球菌は，?????????????????????が70～80％を占め，ついで??????????が約20％，残りの10％未満に????????,?????????????,???????????????などがある．培養依頼時の検査材料は採取後すみやかに検査室に提出することが望ましい．保存しなければならないときは冷蔵保存する．■耐性菌判定法現在，バンコマイシン耐性腸球菌（vancomycin-resis-tantenterococci：VRE）には????,????,????,????,????,????の6タイプの遺伝子型がある．おもな遺伝子型は????,????,????である．臨床的に問題となるのは，耐性を他の菌に伝達することのできる????および????遺伝子を有する??????????または???????????である1）（表1）．VRE選択培地によるスクリーニング検査，薬剤感受性検査，耐性遺伝子検査などを組み合わせてVREを検出する（図2）．感染症法では，VRE感染症は五類感染症として全例（69）52.バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）眼感染症セミナー─クライシスコントロール講座─●連載?監修＝浅利誠志井上幸次大橋裕一小森敏明京都府立医科大学附属病院臨床検査部バンコマイシン耐性腸球菌（vancomycin-resistantenterococci：VRE）は感染防止対策と治療の両面で注目すべき病院感染原因菌である．日本でもVRE集団発生が散発的に報告されており，病院外への感染拡大も懸念されている．VREが検出されたときには，感染症か保菌かを区別することが重要である．VRE伝播防止のためには，予防対策と伝播の遮断が必要となる．図1膿検体のグラム染色白血球による腸球菌の貪食像を認める（矢印）．図2バンコマイシン添加エンテロコッコセル寒天培地（日本ベクトン・ディッキンソン）VRE選択培地の一つで，胆汁エスクリン培地にバンコマイシンが8?g/m?添加されている．周囲が黒変した発育集落はVREを疑う．———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.9，2007報告が義務化されている．■治療薬剤選択近年，いくつかの抗VRE薬が開発され，VRE感染症治療が可能となった2）．??????????によるVRE感染症ではbラクタム系薬剤，アミノグリコシド系，テトラサイクリン系などの薬剤にすべて耐性であることが多く，治療はリネゾリド（LZD）やキヌプリスチン?ダルフォプリスチン（QPR/DPR）を使用する．しかし，LZDやQPR/DPRに対し耐性を示すVREがすでに報告されている．LZDは???????????および??????????のVREをはじめ，メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）などの多剤耐性菌を含めたグラム陽性菌に対して広い抗菌スペクトルを示す．QPR/DPRは????，????を有する??????????に抗菌作用を示すが，???????????に対する抗菌作用は弱い．VREのなかでも???????????はアンピシリン（ABPC）に対して比較的感受性を有している．ABPCとゲンタマイシン（GM）またはストレプトマイシン（SM）の併用効果も報告されている．臨床的には????遺伝子を有するVREにテイコプラニン（TEIC）の選択肢が残されている．文献1）GoldHS：Vancomycin-resistantenterococci：Mechanismsandclinicalobservations.??????????????33,210-219,20012）小森敏明，藤田直久：バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）─感染拡大に対する懸念─．感染制御3：247-252,20063）松本哲朗：VRE集団感染から明らかになったこと．?????????????????14：836-838,2005（70）表1代表的なバンコマイシン耐性腸球菌の分類表現型関連耐性遺伝子おもな分離菌種感受性MIC（?g/m?）伝達性感染対策VCMTEICVanA型????????????????????????????????????????????????64～＞1,02416～512○必要VanB型??????????????????????????????????????4～＞1,0240.5～＞32（大半は感受性）○必要VanC型????????????????????????????????????????????2～320.5～1×現時点では不要VCM：バンコマイシン，TEIC：テイコプラニン．◎検査室から眼科医へ◎国内で起こったVRE集団発生の解析で，VRE感染症の危険因子として，VRE陽性者やMRSA陽性者と同室，IVH（経静脈高カロリー輸液）やモニターの使用者，褥創の処置，長期臥床，喀痰の吸引などが報告されました3）．その他の危険因子としては長期入院患者，免疫能低下患者，尿道カテーテル挿入患者や腎不全による腹膜透析（CAPD）患者などの易感染性患者，長期抗菌薬投与患者，臓器移植患者などがあげられます．VREが検出されたときは，まず感染症か保菌かを区別します．発熱や敗血症などの症状がない無症状患者で，VREが定着しているだけの保菌患者では，VREに対する治療は不必要で，標準予防策と接触感染予防策を基本としたVRE伝播防止のための予防対策に重点を置きます．◎眼科医から検査室へ◎眼科医が腸球菌を恐れる最大の理由は，白内障術後にみられる腸球菌眼内炎にあります．本文でも述べられているように，元来は日和見病原体ですが，眼内（硝子体内）に迷入すると想像を絶する強い病原性を発揮します．進行が速く，発症すれば視力予後不良に至る例が少なくないため，白内障サージャンにとって———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.24，No.9，2007????（71）は大きな脅威となっています．起炎菌のほとんどは，?????????????????????ですが，ごくまれに??????????も病原体となりえます．本稿で詳細に取り上げられたVREが，眼内炎の起炎菌としては分離されたことはいまだありませんが，最近，他科領域において増加していると聞きます．特に，外眼部細菌叢における分離動向は眼科医にとって重要です．サーベイランス情報を定期的にご提供いただければありがたいと思います．愛媛大学医学部眼科大橋裕一☆☆☆

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.9，2007????0910-1810/07/\100/頁/JCLS●PDTが奏効した例〔症例1〕63歳，男性．右眼の視力低下を主訴に来院．初診時視力は右眼＝（0.2），左眼＝（1.2）．右眼眼底に漿液性網膜?離を伴った灰白色病変を認めた．フルオレセイン蛍光眼底造影（?uoresceinangiography：FA）では，後期に著明な蛍光色素の漏出がみられ，光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）（水平断）では?胞様黄斑浮腫（cystoidmacularedema：CME）および扁平な網膜?離を伴った脈絡膜新生血管（choroidalneovascularization：CNV）が認められたため，病変最大径（greatestlineardimension：GLD）5,100?m，照射径6,100?mでPDTを施行した（図1）．治療3カ月後，視力は右眼＝（0.2），左眼＝（1.2），FAにて病変サイズはやや小さくなったものの，蛍光色素の漏出が認められたため，GLD4,500?m，照射径5,500?mで2回目のPDTを施行した．治療1年後，CNVはほぼ瘢痕化した．視力は右眼＝（0.15），左眼＝（1.2）で，FAにて蛍光色素の漏出は認められず，OCT（水平断）にても漿液性網膜?離の吸収とCMEの減少がみられた（図2）．●PDTが奏効しなかった例〔症例2〕60歳，男性．左眼の変視症を主訴に来院．初診時視力は右眼＝（1.2），左眼＝（0.7）．左眼眼底に小さな網膜色素上皮?離と扁平な漿液性網膜?離を認めた．インドシアニングリーン蛍光眼底造影では，明らかなポリープ様病巣は認められなかった．FAにて蛍光色素の漏出を認めたが，病変が小さく，視力もまだ良好であることから，トリアムシノロン（triamcinoloneace-tonide：TA）20mgの後部Tenon?下注射を施行した（図3a）．3カ月後，左眼視力は（0.4）に低下し，病変も拡大したため，GLD2,200?m，照射径3,200?mでPDTを施行した（図3b）．PDT施行後3カ月で，病変（67）山岡青女杏林大学医学部眼科光線力学的療法（PDT）セミナー監修／石橋達朗湯沢美都子12．治療の実際：PDTが奏効した例と奏効しなかった例本稿では，実際に当院にて加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）と診断され，光線力学的療法（photodynamictherapy：PDT）を施行した2症例について，治療後1年間の経過を紹介する．提供abc図1症例1：初診時a：眼底には扁平な漿液性網膜?離を伴った灰白色病変を認め，b：FA後期では著明な蛍光色素の漏出がみられる．c：OCT（水平断）ではCMEおよび扁平な網膜?離を伴ったCNVが認められる．abc図2症例1：PDT後1年a：CNVはほぼ瘢痕化し，b：FA後期においても著明な蛍光色素の漏出は認められない．c：OCT（水平断）では漿液性網膜?離の吸収とCMEの減少がみられる．———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.9，2007はさらに拡大し，左眼視力も（0.1）まで低下したため，GLD3,800?m，照射径4,800?mで2回目のPDTを施行した（図3c）．PDT施行後1年で，左眼視力は（0.15），病変の一部分に瘢痕化を認めるものの，FAでは著明な蛍光色素の漏出が認められ，GLD4,400?m，照射径5,400?mで3回目のPDTを施行した（図3d）．おわりに加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）では，治療前の所見が同様な症例であっても，PDTが奏効する例とあまり奏効しない例が存在する．治療開始後12カ月でのCNVの進展率は，TAP（Treat-mentofAge-RelatedMacularDegenerationwithPho-todynamicTherapy）Study1）では46％，VIP（Verte-por?ninPhotodynamicTherapy）Study2）では55％，JAT（TheJapaneseAge-RelatedMacularDegenera-tionTrial）Study3）では，classicCNVおよびoccultCNVでそれぞれ19％，14％となっている．一般的に，classic成分を多く含むCNVで，病変サイズが小さいものはPDTが奏効しやすいといわれている4）が，後者の症例のようにCNVが進展してしまう場合には，他の治療法の追加や変更も考慮する必要があると思われる．（68）文献1）TreatmentofAge-RelatedMacularDegenerationwithPhotodynamicTherapy（TAP）StudyGroup：Photody-namictheraphyofsubfovealchoroidalneovascularizationinage-relatedmaculardegenerationwithVertepor?n：oneyearresultsof2randomizedclinicaltrials─TAPreport1.???????????????117：1329-1345,19992）Vertepor?ninPhotodynamicTherapyGroup：Vertepor-?ntherapyofsubfovealchoroidalneovascularizationinage-relatedmaculardegeneration：two-yearresultsofarandomizedclinicaltrialincludinglesionswithoccultwithnoclassicchoroidalneovascularization─vertepor?ninphotodynamictherapyreport2.???????????????131：541-560,20013）JapaneseAge-RelatedMacularDegenerationTrial（JAT）StudyGroup：Japaneseage-relatedmaculardegenerationtrial：1-yearresultsofphotodynamictherapywithvertepor?ninJapanesepatientswithsubfovealchoroidalneovascularizationsecondarytoage-relatedmaculardegeneration.???????????????136：1049-1061,20034）TreatmentofAge-RelatedMacularDegenerationwithPhotodynamicTherapyandVertepor?ninPhotodynamicTherapyStudyGroups.E?ectoflesionsize,visualacuity,andlesioncompositiononvisualacuitychangewithandwithoutvertepor?ntherapyforchoroidalneovasculariza-tionsecondarytoage-relatedmaculardegeneration：TAPandVIPreportNo.1.???????????????136：407-418,2003☆☆☆図3症例2：治療経過a：初診時所見．b：TA後部Tenon?下注射後3カ月（PDT前）．c：PDT後3カ月．d：PDT後1年．abcd

———————————————————————-Page1あたらしい眼科Vol.24，No.9，2007????0910-1810/07/\100/頁/JCLS●眼底写真の疑似動画化緑内障患者あるいは緑内障発症のリスクが高いとされる高眼圧症や乳頭出血を伴う患者，さらには近視の症例などでは，経過観察が長期に及ぶことが多く，その病状の進行の判断は重要である．特に緑内障性変化の観察では視野検査も重要ではあるが，視野検査は患者の協力が必要な心理物理変化であるので，さまざまな要因により測定データが修飾を受けるため必ずしも客観検査であるとは言いがたい面もある．それに比べると眼底写真は撮（65）●連載?緑内障セミナー監修＝東郁郎岩田和雄87.緑内障乳頭陥凹形成の動的観察中澤満＊1黒滝淳二＊2類家浩司＊2＊1弘前大学大学院医学研究科眼科＊2黒滝眼科クリニック緑内障や近視などで定期的に受診している患者に対し，毎回無散瞳デジタル眼底カメラにて眼底を撮影し，数年分の画像データをまとめてコンピュータ処理により疑似動画化して観察した．従来の複数の写真を見比べる方法よりも，動画にして観察したほうがヒトの眼にはその変化がよりはっきりと捉えやすいことがわかった．図1症例1の眼底写真a：13歳，女児．－1.50Dの近視，乳頭陥凹がやや大きい．b：15歳時の視神経乳頭所見．－3.00Dに近視が進行した．それに伴い，近視コーヌスが耳下側に生じている．c：18歳時の視神経乳頭所見．－4.75Dに近視が進行するとともに乳頭陥凹の局所拡大および下耳側に神経線維層欠損が出現している．近視コーヌスはさらに拡大している．これらの写真から疑似動画を作成すると静止画を見比べるより乳頭およびその周囲の変化を捉えやすい．abc———————————————————————-Page2????あたらしい眼科Vol.24，No.9，2007影条件さえ一定であれば，比較的客観性の高い結果が得られる．今回筆者らは，外来受診の際に無散瞳デジタル眼底カメラ（トプコン社製）にて撮影された眼底写真をAdobePhotoshop?とMicrosoftWindowsMoviemaker?にて疑似動画化して観察したのでその方法を紹介する．●方法と結果誌面の都合上，実際の動画観察は無理であるが，動画化の元となった眼底写真を図1と図2に示す．中心窩を固定点として各眼底写真を濃淡差10段階になるように調整し，同様に編集したつぎの時点の眼底写真に順次重ね合わせ，全体の濃さは一定となるように調整し，順次一定時間を配分して動画観察した．編集時に周辺部の血管の位置がずれることがあるが，Photoshop?にて補正した．この方法だと2枚の眼底写真上の変化がよりヒトの眼にはわかりやすい．また視神経乳頭陥凹のみならず，乳頭出血，神経線維層欠損，乳頭そのものの長期の位置変化，コーヌス形成過程なども動的に観察できる．●将来の展望定期的に眼底撮影を行うことにより眼底の長期変化を動的に捉えることができ，各種疾患の病態の理解がさらに進む可能性がある．（66）図2症例2の眼底写真a：15歳，女児．－3.00Dの近視．b：17歳時の視神経乳頭所見．下耳側に乳頭上出血を認める．c：18歳時の視神経乳頭所見．出血の部位に神経線維層欠損が出現．d：20歳時の視神経乳頭所見．－3.25Dの近視．これらの写真を動画にて観察すると年齢が進むにつれて視神経乳頭陥凹が拡大しているのがわかる．abdc