あたらしい眼科

———————————————————————-Page1（117）15870910-1810/08/\100/頁/JCLSあたらしい眼科25（11）：15871591，2008cはじめに学童児の原因不明の視機能障害は，心因性視覚障害の診断で経過観察されていることが少なくなく，器質的疾患が潜在あるいは発症しても，その非特異的な視野異常ゆえ，その発見が遅れたり，見逃されたりする場合がある1）．今回筆者らは，心因性視力低下および高眼圧の診断で経過観察されていた11歳児に対し，眼科学的検査を行い，発達緑内障が合併していることをつきとめた．さらに眼圧下降目的に線維柱帯切開術を施行したところ，視力および視野の改善が得られ，まれな1症例と思われたので報告する．I症例患者：11歳，男児．主訴：両眼視力低下．既往歴：なし．家族歴：いとこに心因性視力低下．〔別刷請求先〕竹森智章：〒060-8543札幌市中央区南1条西16丁目291番地札幌医科大学医学部眼科学講座Reprintrequests：TomoakiTakemori,M.D.,DepartmentofOphthalmology,SapporoMedicalUniversity,S-1W1-16,Chuo-ku,Sapporo060-8543,JAPAN心因性視覚障害に発達緑内障を合併した1例竹森智章＊1片井麻貴＊2田中祥恵＊1大黒幾代＊1大黒浩＊1＊1札幌医科大学医学部眼科学講座＊2札幌逓信病院眼科ACaseofPsychogenicVisualDisturbanceComplicatingDevelopmentalGlaucomaTomoakiTakemori1）,MakiKatai2）,SachieTanaka1）,IkuyoOhguro1）andHiroshiOhguro1）1）DepartmentofOphthalmology,SapporoMedicalUniversity,2）DepartmentofOphthalmology,SapporoTeishinHospital症例は11歳，男児．両心因性視力低下，高眼圧の精査目的に札幌医科大学附属病院眼科を紹介受診．初診時視力は右眼0.02（0.25×3.0D），左眼0.04（0.32×2.5D），眼圧は右眼26mmHg，左眼26mmHgであった．隅角所見は，虹彩の高位付着と多数の虹彩突起を認めた．眼底所見は，両眼とも視神経乳頭陥凹拡大あり，緑内障性変化が考えられた．静的視野検査で両眼に著明な求心性視野狭窄を認め，緑内障性変化は不明であったが，以前にも動的視野検査にて求心性視野狭窄があることから，心因性視覚障害も有しているものと思われた．両眼に対し線維柱帯切開術を行ったところ，視力，眼圧に加えて視野も改善がみられた．本症例は緑内障と心因性視力障害が合併し，緑内障の発見が遅れた可能性がある．よって，心因性視覚障害が疑われた場合にも，くり返し隅角検査や眼底検査，眼圧検査などを行い，緑内障の有無を検索することが必要と思われた．本症例が緑内障手術を契機に視力，視野が改善した詳細な機序については不明であり，今後も経過をみていきたいと考えている．An11-yearoldmalewasreferredtoourhospitalcomplainingofbothvisualdisturbanceandocularhyperten-sion.VisualacuitywasVD＝0.02（0.25×3.0D）,VS＝0.04（0.32×2.5D）.Intraocularpressurewas26mmHginbotheyes.Gonioscopydisclosedhighinsertionoftheirisandmanyirisprocessesinbotheyes,buttherewasnoperipheralanteriorsynechia.Funduscamerashowedenlargedcuppingoftheopticnerveheadinbotheyes,indi-catingglaucomatouschange.Furthermore,staticperimetryrevealedconcentriccontractioninbotheyes,indicatingpsychogenicvisualdisturbance.Weperformedtrabeculotomyinbotheyes,afterwhichvisualacuity,intraocularpressureandvisualeldimproved,whichsuggestedthatthepatienthadalsodevelopmentalglaucoma.Althoughitisrareforapatienttohavebothglaucomaandpsychogenicvisualdisturbance,sinceglaucomamaybediscoveredlateritisnecessarytorepeatedlyperformgonioscopy,funduscopy,andtonometry,soastodeterminewhetherthepatienthasglaucoma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（11）：15871591,2008〕Keywords：心因性視覚障害，発達緑内障，求心性視野狭窄，トラベクロトミー．psychogenicvisualdisturbance,developmentalglaucoma,concentriccontraction,trabeculotomy.———————————————————————-Page21588あたらしい眼科Vol.25，No.11，2008（118）現病歴：2004年5月（9歳時），学校健診の際に視力低下を指摘され近医初診．視力右眼0.1（1.2×1.0D），左眼0.1（1.2×1.25D）で眼鏡処方．2005年4月（10歳時），再度学校健診の際に視力低下を指摘され前医再診．視力右眼0.02（0.06），左眼0.03（0.2）と矯正視力の低下を認め，眼圧右眼21mmHg，左眼21mmHgとやや高値であった．また，動的視野検査（図1）で右眼に著明な求心性視野狭窄，左眼にはイソプター全体の軽度の沈下が認められたため，心因性視覚障害の診断で経過観察していたところ，7月に右眼0.05（0.1），左眼0.1（1.2）と矯正視力改善するも，2006年11月（11歳時），視力右眼0.04（0.1），左眼0.04（0.1）と再び低下，眼圧も右眼24.7mmHg，左眼22.0mmHgと高値となったため，精査加療目的で2007年1月札幌医科大学附属病院（以下，当院）眼科外来を紹介受診となった．初診時所見：瞳孔は正円同大，対光反応迅速，左右差を認めなかった．視力；右眼0.02（0.25×3.0D），左眼0.04（0.32×2.5D）．眼圧；右眼26mmHg，左眼26mmHg．隅角所見；虹彩の高位付着と多数の虹彩突起を認めた．前眼部，中間透光体；異常所見なし．眼底所見（図2）；両眼とも乳頭径（DD）と乳頭中心から中心窩までの距離（DM）の比（DM/DD）は2.5で正常範囲であった．右眼の陥凹乳頭比（C/D比）は0.8で，上耳側にリムのnotchを認め，laminadotsign（＋），血管の鼻側偏位を認めた．左眼はC/D比は0.7で，上方リムの狭細化を認め，laminadotsign（＋），血管の鼻側偏位を認めた．黄斑部および周辺網膜に異常はなかった．静的視野検査（図3，当院初診時施行）；両眼に著明な求図1前医で施行の動的視野検査（2005年5月）右眼に著明な求心性視野狭窄を認めた．また，左眼も軽度の求心性視野狭窄を認める．右左右左図2初診時の眼底所見両眼ともDM/DD比は2.5で正常範囲であった．右眼のC/D比は0.8で，上耳側にリムのnotchを認め，laminadotsign（＋），血管の鼻側偏位を認めた．左眼はC/D比は0.7で，上方リムの狭細化を認め，laminadotsign（＋），血管の鼻側偏位を認めた．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.11，20081589（119）心性視野狭窄を認めた．経過：2007年1月29日に当院眼科に入院．隅角所見，視神経乳頭所見，および高眼圧が続いていることから，以前より発達緑内障があるものと考えられた．さらに，視力の動揺がみられること，今回の視野検査で乳頭所見から想定される以上の著しい求心性の視野狭窄が認められることから，心因性視覚障害も合併していると考えられた．そこで，眼圧下降目的に1月31日，全身麻酔下にて両トラベクロトミーを施行した．手術は下耳側より行い，二重強膜弁を作製し，内方弁は後に切除するという定型的なもので，特に合併症はなか図4眼圧推移1月31日手術施行前は両眼とも20mmHg台の高眼圧であったが，施行後は1517mmHgで推移している．1月31日トラベクロトミー05101520253011月1月19日1月29日2月1日2月28日4月4日5月9日6月22日7月18日眼圧（mmHg）右眼眼圧左眼眼圧図3初診時当院で施行の静的視野検査両眼に著明な求心性視野狭窄を認めた．1月31日トラベクロトミー矯正視力00.20.40.60.811.21.42007/1/172007/1/312007/2/142007/2/282007/3/142007/3/282007/4/112007/4/252007/5/92007/5/232007/6/62007/6/202007/7/42007/7/182007/8/12007/8/152007/8/292007/9/12：右眼：左眼図5矯正視力の経過術後早期は測定ごとにばらつきがみられたが，4月頃改善傾向となり，9月には右眼1.25，左眼1.0まで回復している．図6平成19年6月22日施行の動的視野検査内部イソプターでnasalstepを示しており，緑内障性の変化があることをうかがわせるが，視野は両眼とも著明に改善している．———————————————————————-Page41590あたらしい眼科Vol.25，No.11，2008（120）った．手術施行前は両眼とも20mmHg台の高眼圧であったが，施行後は1517mmHgで推移した（図4）．また，矯正視力も徐々に改善し，術後半年以上経過した9月には右眼1.25，左眼1.0であった（図5）．さらに，2007年6月22日施行の動的視野検査において，右眼下耳側内部イソプターのわずかな低下を認めたほかに異常なく，両眼とも著明な改善がみられた（図6）．II考按心因性視覚障害に発達緑内障を合併した症例を経験した．心因性視覚障害は，近年小児によくみられ，このなかでも視力障害が最も多いが，視野障害，色覚異常なども検査を行うと合併していることも多い1）．発症は614歳の小中学校学齢期に集中し，女子が男子の34倍を占めている2）．本疾患に明らかな心因を見出せることはまれで，あっても思春期によくみられる学校や家庭などの身近な問題であり，普遍的一般的で何ら特有のものではない．一方で，同胞間の葛藤や母子関係などに心因との関連を見出すことも多いとの報告もある3）．一般に心因性視覚障害では，裸眼視力の大部分（75％）が0.20.7にあり矯正不能で，ほとんど（95％以上）が両眼性である．Goldmann視野検査においては，約半数が正常であるが，らせん状視野・求心狭窄・不規則反応が約半数にみられる4）．また，SPP（標準色覚検査表）-Ⅱ検査で約半数に色覚のメカニズムからは説明しえない異常がみられる5）．治療法としては箱庭療法に代表される芸術療法，行動療法，精神療法などがあげられおり6），予後はGoldmann視野検査所見ならびにSPP-Ⅱ所見に異常がみられた場合に視力上昇が遅れることが多いが，ほとんどが16歳までに視力を回復し，いわば学童期にみられる特異的な疾患とされている7）．今回の症例は視力右眼0.02（0.25），左眼0.04（0.32）と両眼に強い視力低下および両眼の著しい求心性視野狭窄を認め，黄斑に器質的変化を認めなかったことにより心因性視覚障害と診断された．さらに，眼圧推移，隅角検査，視神経乳頭所見より発達緑内障が合併していると考えられたが，視野は非特異的であったため，緑内障の発見が遅れた可能性がある．また，本症例はトラベクロトミー施行により良好な眼圧コントロールが得られたばかりか，以降の経過において矯正視力，視野の改善もみられたことは非常に興味深い点である．もし緑内障が進行していれば視野所見は改善しないはずであり，当初の視野障害は心因性の要素も関連していると考えられた．問題点としては，視野障害のうち，何％が発達緑内障の影響で，何％が心因性視覚障害の影響なのかを定量的に測定できないこと，および前医のGoldmann視野検査と当院のGoldmann視野検査の施行者が当然ながら異なるため，アプローチの方法により得られる結果が異なっていたかもしれないという点がある．実際，他院より著明な両求心性視野狭窄にて紹介された小児の症例に対し，以下の方法によってGoldmann視野検査を行ったところ，両眼とも正常視野が得られたとの報告もある8）．その方法とは，1．検者は患児に対して毅然とした態度で接する，2．測定前に30cmのところに示される視標を識別する検査であると説明する，3．両眼性であれば，低視力のほうから測定する，4．視認可能な最小の視標（可能ならⅠ/1）からⅤ/4のイソプターへと逆順に測定する，5．視標を切り替える際に，患児に視標が見やすくなることを伝える，というものである．したがって，図2のような著明な求心性視野狭窄が，はたしてどこまで正確に測定されたものであるかというところに議論の余地は残る．ただし，図6に示すように，視野が改善した後も内部イソプターでnasalstepを示しており，緑内障性の変化があったことをうかがわせる．まとめとしては，当院受診時，心因性視覚障害と発達緑内障を合併していた可能性が非常に高いと考えられ，海外の文献においても心因性視覚障害の原因，もしくは同時期の発症として発達緑内障を取り上げている文献は調べる限りにおいてなく911），非常にまれな症例であると考えられた．しかし，経過および大学初診時の所見から考えるに，発達緑内障が元々あり，それに心因性視覚障害を合併したという可能性も否定できない．特に小児においては，実際に器質的な疾患があるが，その症状を自分でうまく形容しづらいがために，その転換反応として心因性視覚障害が現れた可能性もあるからである．本症例では明らかな心因は発見できなかったが，手術を契機に視覚障害が改善しており，早期の発達緑内障が手術により進行が抑えられ，治療がうまくいったということが心身の安定にもつながったのではないかと考える．本例は11歳という就学児童であり，今後心因性視覚障害の再発もありうると思われるので，注意して経過をみていくつもりである．本症例のように，心因性視覚障害が疑われた場合でも，くり返し隅角検査や眼底検査，眼圧検査などを行い，緑内障の有無の検索をすることが必要と考えられた．本論文の要旨は第18回日本緑内障学会にて発表した．文献1）小口芳久：心因性視力障害．日眼会誌104：61-67,20022）横山尚洋：心因性視覚障害の病態と治療方針─精神医学の立場から─．眼臨92：669-673,19983）大辻順子，内海隆：心因性視覚障害児の治療経験およびその母子関係．眼臨89：750-754,19954）大辻順子，内海隆：心因性視覚障害児の病態と治療方針─母子関係に注目して─．眼臨92：658-664,1998———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.11，20081591（121）5）山出新一，黄野桃世：エゴグラムから見た心因性視覚障害．眼臨89：247-253,19956）松村香代子，中田記久子，児嶋加代ほか：心因性視力障害児の治療．眼臨94：626-630,20007）内海隆：小児の心因性視覚障害の病態と治療．神経眼科21：417-422,20048）山本節：小児の視野検査．あたらしい眼科19：1297-1301,20029）CatalanoRA,SimonJW,KrohelGBetal：Functionalvisuallossinchildren.Ophthalmology93：385-390,198610）BrodskyMC,BakerRS,HamedLM：Transient,unex-plained,andpsychogenicvisuallossinchildren.Pediatric-Neuro-Ophthalmology,p164-200,Springer-Verlag,NewYork,199611）BainKE,BeattyS,LloydC：Non-organicvisuallossinchildren.Eye14：770-772,2000＊＊＊

———————————————————————-Page1（111）15810910-1810/08/\100/頁/JCLSあたらしい眼科25（11）：15811585，2008cはじめに眼圧下降は緑内障治療として現在のところ唯一根拠が明確に示された治療法である14）．EBM（evidence-basedmedi-cine）に沿った治療が広く求められ，緑内障診療ガイドライン5）にもその治療方針が明記された．筆者らは，まず緑内障診断の確定，病型分類，治療開始，治療の効果判定，治療法〔別刷請求先〕中井義幸：〒225-0002横浜市青葉区美しが丘2-14-7眼科中井医院Reprintrequests：YoshiyukiNakai,M.D.,Ph.D.,NakaiEyeCenter,2-14-7Utsukushi-gaoka,Aoba-ku,Yokohama225-0002,JAPAN多施設による緑内障患者の実態調査─薬物治療─中井義幸＊1井上賢治＊2森山涼＊2若倉雅登＊2井上治郎＊2富田剛司＊3＊1眼科中井医院＊2井上眼科病院＊3東邦大学医療センター大橋病院第2眼科CurrentStatusofGlaucomaTherapyatPrivatePracticesandaPrivateOphthalmologyHospitalYoshiyukiNakai1）,KenjiInoue2）,RyoMoriyama2）,MasatoWakakura2）,JiroInouye2）andGojiTomita3）1）NakaiEyeCenter,2）InouyeEyeHospital,3）SecondDepartmentofOphthalmology,TohoUniversity,MedicalCenterOhashiHospital緑内障患者の治療に関する実態を本研究の趣旨に賛同した施設で調査し，検討した．本研究の趣旨に賛同した22施設あるいは井上眼科病院に，平成19年3月12日から19日の間に外来受診した緑内障，高眼圧症患者1,935例1,935眼（男性768例，女性1,167例）を対象とした．受診患者の緑内障病型，手術既往歴，使用薬剤を調査した．緑内障病型は，正常眼圧緑内障47.4％，（狭義）原発開放隅角緑内障34.4％，原発閉塞隅角緑内障7.2％，続発緑内障6.1％，高眼圧症3.7％であった．手術既往歴は，なし1,772例，線維柱帯切除術122例，線維柱帯切開術11例であった．使用薬剤数は，なし11.9％，1剤44.7％，2剤27.5％，3剤12.1％，4剤3.3％，5剤0.4％，6剤0.05％であった．使用薬剤は，ラタノプロスト1,125例，イオン応答ゲル化チモロール240例，カルテオロール209例，チモロール205例，ブリンゾラミド195例，ドルゾラミド184例などであった．単剤使用例（865例）では，ラタノプロスト47.6％，カルテオロール9.7％，チモロール7.3％，イオン応答ゲル化チモロール7.1％，ニプラジロール6.2％，b遮断薬後発品6.0％，ウノプロストン5.8％であった．2剤使用例（532例）では，ラタノプロスト＋b遮断点眼薬54.5％，ラタノプロスト＋炭酸脱水酵素阻害薬15.6％であった．今回調査した施設では正常眼圧緑内障患者が多く，薬剤は2剤までの使用が多く，ラタノプロストが最も多く使用されていた．Weinvestigatedthecurrentstatusofglaucomatherapyatprivatepracticesandaprivateophthalmichospital.Includedinthisstudywere1,935patientswithglaucomaandocularhypertensionwhovisited22privatepracticesandInouyeEyeHospitalduringtheweekofMar12,2007.Ofthesepatients,47.7％hadnormal-tensionglaucoma,34.4％hadprimaryopen-angleglaucomaand7.2％hadprimaryangle-closureglaucoma.Medicaltherapyonlywasreceivedby1,772patients；122patientsunderwenttrabeculectomyand11patientsunderwenttrabeculoto-my.Onedrugalonewasprescribedin44.7％ofcases,2drugsin27.5％,3in12.1％,4in3.3％,5in0.4％and6in0.05％.Latanoprostwasmostoftenprescribed（1,125cases）；beta-blockingagentwasprescribedthesecondmostoften（654cases）.Topicalcarbonicanhydraseinhibitoryagentwasprescribedin379cases.Latanoprostandbeta-blockingagentwereusedincombinationin54.5％ofcases.Useoftopicalcarbonicanhydraseinhibitorasanadjuncttolatanoprostwasseenin15.6％ofcases.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（11）：15811585,2008〕Keywords：眼科診療所，眼科専門病院，緑内障治療薬，治療の実際．privatepractice,ophthalmichospital,glau-comamedication,currentstatus.———————————————————————-Page21582あたらしい眼科Vol.25，No.11，2008（112）の見直しといった，第一段階として現状の把握と，その対策が必要であると考えている．日本の緑内障の疫学調査として多治見スタディの報告がある6）．また過去に，国立大学病院や，公的中核病院での緑内障治療の実態に関する報告がなされた7,8）．しかしながら，眼科医療の前線である一般医院などにおいての緑内障全般ならびに高眼圧症に対する治療の実態は，これまで報告されていない．そこで今回筆者らは，私立の眼科診療所ならびに眼科専門病院での緑内障治療の実態につき調査した．I対象および方法研究の趣旨に賛同した23施設（図1）において，平成19年3月12日から同19日までの調査期間内に，外来を受診した緑内障および高眼圧症を対象とし，片眼のみの緑内障または高眼圧症患者では罹患眼を，両眼罹患している場合は右眼を調査対象眼とした．緑内障の診断，管理は，緑内障診療ガイドライン8）に則り，各施設の判断で行った．これらの各施設にあらかじめ調査票を送付して，診療録から最終診察時の年齢，性別，病型，使用薬剤，手術既往を調査し，すべての調査票を（医）済安堂井上眼科病院医局に設置した集計センターにて回収し集計を行った．II結果対象の内訳は，1,935例1,935眼（男性768例，女性1,167例），年齢は66.8±13.5歳（平均±標準偏差，9102歳）であった．病型の内訳を図2に示す．正常眼圧緑内障918例（47.4％）で，（狭義）原発開放隅角緑内障665例（34.4％），続発緑内障119例（6.1％），原発閉塞隅角緑内障139例（7.2％），高眼圧症は72例（3.7％）であった．緑内障手術は163例（8.4％）で行われていた．術式は線維図1参加施設じ井おの井上お原は中中井おおお山の山田正常眼圧緑内障原発閉塞隅角緑内障7.2%高眼圧症3.7%その他1.1%原発開放隅角緑内障34.4%続発緑内障6.1%47.4%図2病型の内訳———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.11，20081583（113）柱帯切除術が122例（74.8％），線維柱帯切開術が11例（6.7％），線維柱帯切除術と線維柱帯切開術の両方の手術が1例（0.6％）であった．何らかの眼圧下降手術を行ってあるものの，術式不明であったものが25例（15.3％）であった．手術施行の有無が不明であったものが5例（3.1％）あった．緑内障および高眼圧症に対する薬剤数は，1剤が865例（44.7％），2剤が532例（27.5％），3剤が235例（12.1％），4剤が64例（3.3％），5剤が8例（0.4％），6剤が1例（0.05％）であった（図3）．正常眼圧緑内障で経過観察中の症例，高眼圧症で緑内障視神経症を認めず，視野が正常であるため，経過観察のみ行っている症例，すでに濾過手術などの眼圧下降手術を施行してある症例などで，無投薬であったものが230例（11.9％）であった．使用薬剤の内訳は，ラタノプロストが圧倒的に多く，1,125例で使用されていた（表1）．すべてのb遮断薬ならびにab遮断薬は合わせて931例に使用されていた．炭酸脱水酵素阻害薬の点眼薬はブリンゾラミド195例，ドルゾラミド184例で使用されていた．炭酸脱水酵素阻害薬の内服薬は47例で使用されていた．単剤のみ使用している症例の使用薬剤は，ラタノプロスト412例（47.6％），ゲル化剤を含めたチモロール125例（14.4％），カルテオロール84例（9.7％），ニプラジロール54例（6.2％）などであった（図4）．2剤併用例の組み合わせは，ラタノプロスト＋b遮断薬が最も多く290例（54.5％），b遮断薬＋炭酸脱水酵素阻害薬は103例（19.4％），ラタノプロスト＋炭酸脱水酵素阻害薬は83例（15.6％）であった（図5）．III考按平成18年10月に緑内障診療ガイドライン（第2版）が発表された8）．ガイドラインに明確に示されているように，緑内障性視神経症の有無の判定，そして病型診断，あらゆるベースライン値の取得が，緑内障診療の基本である．それらの基本データを踏まえ，治療の必要性の有無を判断し，適切な管理がなされなければならない．治療が必要となった場合，表1使用薬剤の内訳プロスタグランジン関連薬イソプロピルウノプロストン95眼ラタノプロスト1,125眼b遮断薬（ab遮断薬含む）チモロール205眼1,076眼チモロールゲル化剤240眼チモロール熱応答型ゲル化剤91眼カルテオロール230眼ベタキソロール36眼レボブノロール30眼ニプラジロール124眼後発品120眼炭酸脱水酵素阻害薬ドルゾラミド184眼ブリンゾラミド195眼アセタゾラミド47眼a1遮断薬ブナゾシン162眼交感神経遮断薬ジピベフリン40眼副交感神経刺激薬ピロカルピン28眼9.7%ラタノプロスト47.6%ウノプロストン5.8%その他10.3%b遮断薬後発品6.0%ニプラジロール6.2%チモロールゲル化製剤7.1%チモロール7.3%カルテオロール（n＝865）図4使用薬物の内訳（単剤使用時）1剤44.72剤27.53剤12.14剤3.35剤0.46剤0.05なし11.9（n＝1,935）図3使用薬剤数＋炭酸脱水酵素阻害薬10.5%ラタノプロスト＋b遮断薬54.5%ラタノプロストを含まない組み合わせ19.4%ラタノプロスト＋その他（n＝532）図52剤併用の内訳———————————————————————-Page41584あたらしい眼科Vol.25，No.11，2008（114）原疾患のあるものはまず原疾患の治療が優先されるべきである．原発性であるならば，唯一有効性が確認されている治療である，眼圧下降を行う必要がある．今回の研究は，個人眼科医院ならびに眼科専門病院における緑内障診療の実態に迫るのが目的であった．診療内容につき調査すべき項目は非常に多岐にわたるため，特に薬物治療に主眼を置いて調査を行った．病型診断，治療目標については緑内障診療ガイドラインに沿って行い，その詳細は各施設の判断に任せた．病型は広義の原発開放隅角緑内障が約80％を占めた．正常眼圧緑内障は47.4％，狭義の原発開放隅角緑内障は34.4％であった．原疾患にかかわらず，手術既往の有無，眼圧下降薬の使用状況のみに的を絞り，その治療内容を調査した．眼圧下降薬を選択する際，第一選択薬は，強力な眼圧下降作用のあるプロスタグランジン関連製剤が使用されることが近年多くなっている．古くより使用されていたb遮断薬は，呼吸器系，循環器系に対する影響が無視できず制約があるため使いづらい面がある．今回の調査でもこのことを反映している結果が得られた．第一選択薬のみで十分な眼圧下降が得られない場合，他剤に変更するなどして，それでもなお眼圧下降が不十分であればもう1剤追加をする．プロスタグランジン関連薬がすでに使用されている場合は，全身状態が許せばb遮断薬を，b遮断薬がすでに使用されている場合はプロスタグランジン関連薬を追加するのが効果的であるとされている9,10）．今回の調査結果では，12剤までを使用し治療されている症例が実に72.2％を占めた．その組み合わせはプロスタグランジン関連薬＋b遮断薬が最も多く，ついでb遮断薬＋炭酸脱水酵素阻害薬，そしてプロスタグランジン関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬となった．これは上述したような組み合わせの「ガイドライン」に沿った治療法が一般的に浸透していることを示していると考えられる．3剤以上使用している例は15.9％にみられた．3剤以上を使用する場合コンプライアンスの低下が問題となる．このため，できるかぎり2剤までの使用で目標眼圧を達成することが望ましいわけで，その組み合わせが重要となる．調査対象の平均年齢が66.8歳で，治療を必要とする患者の大半が高齢者であることを考慮すると，少ない薬剤数，点眼回数による治療が望ましく，個人眼科医院，眼科専門病院でも治療の原則が実践されていると理解できる．過去に，石澤らが手術既往のない，正常眼圧緑内障，原発開放隅角緑内障，偽落屑緑内障に対する大学病院における薬物治療の実態を報告した7）．この報告ではラタノプロストとb遮断薬の使用頻度が高く，薬物数は3剤までが多かった．一方，清水らは大学病院およびその関連病院における薬物治療の実態を，手術既往のない症例で，1）正常眼圧緑内障，2）原発開放隅角緑内障，3）その他の緑内障の3つの群に分けて調査した8）．すべての群において，プロスタグランジン関連薬が第一選択であった．薬物数は正常眼圧緑内障群ではすべてで，他の2群でも約90％は3剤までであった．これらの報告と今回の調査を比較すると，プロスタグランジン関連薬の使用が最も多く，3剤までの使用が多いという点で同様であった．一方，炭酸脱水酵素阻害薬の点眼薬の使用も一般的になりつつある．炭酸脱水酵素阻害薬は単剤での使用は眼圧下降効果がやや劣るため単剤では使用しづらい913）．しかしながら，眼局所ならびに全身に対する副作用が少ないことから，併用療法には有利であると期待される1113）．今回の調査でも，2剤併用療法でプロスタグランジン関連薬に加えるまたはb遮断薬に加えて使用される傾向が確認できた．緑内障は高齢者に対する治療が多く，今後わが国においても合剤の使用が認められるならば，治療のコンプライアンス向上ならびにさらに多様な併用療法の実行に結びつくと考えられる．今回の調査では手術既往のない症例が大多数を占めたのは，入院施設を持たない診療所による管理の特徴の表れといえよう．薬物のみでの治療が可能であれば一般医院・眼科専門病院における緑内障管理が可能となり，患者のQOL（qualityoflife）の向上にもつながると考えられる．本論文の要旨は第18回日本緑内障学会にて発表した．謝辞：本調査に参加し，診療録の調査，集計作業にご協力いただいた各施設の諸先生方に，深く感謝します．文献1）TheAGISInvestigators：TheAdvancedGlaucomaInter-ventionStudy（AGIS）7：Therelationshipbetweencon-trolofintraocularpressureandvisualelddeterioration.AmJOphthalmol130：429-440,20002）LichterPR,MuschDC,GillespieBWetal,fortheCIGTSStudyGroup：InterimclinicaloutcomesintheCollabora-tiveInitialGlaucomaTreatmentStudycomparinginitialtreatmentrandomizedtomedicationsorsurgery.Ophthal-mology108：1943-1953,20013）KassMA,HeuerDK,HigginbothamEJetal,andtheOcularHypertensionTreatmentStudyGroup：TheOcu-larHypertensionTreatmentStudy.Arandomizedtrialdeterminesthattopicalocularhypotensivemedicationdelaysorpreventstheonsetofprimaryopen-angleglau-coma.ArchOphthalmol120：701-713,20024）HeijlA,LeskeMC,BengtssonBetal：Reductionofintraocularpressureandglaucomaprogression：resultsfromtheEarlyManifestGlaucomaTrial.ArchOphthalmol120：1268-1279,20025）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン第2版．日眼会誌110：777-814,20066）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal,fortheTajimiStudyGroupandJapanGlaucomaSociety：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese：theTajimiStudy.Ophthalmology111：1641-1648,2004———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.11，20081585（115）7）石澤聡子，近藤雄司，山本哲也：一大学附属病院における緑内障治療薬選択の実態調査．臨眼69：1679-1684,20068）清水美穂，今野伸介，片井麻貴ほか：札幌医科大学およびその関連病院における緑内障治療薬の実態調査．あたらしい眼科23：529-532,20069）SchwartzK,BudenzD：Currentmanagementofglauco-ma.CurrOpinOphthalmol15：119-126,200410）白土城照：緑内障の薬物療法他剤併用の考え方．眼科診療プラクティス70（緑内障の薬物治療）：2-6,200111）MichaudJ-E,FrirenB,TheInternationalBrinzolamideAdjunctiveStudyGroup：Comparisonoftopicalbrinzol-amide1％anddorzolamide2％eyedropsgiventwicedailyinadditiontotimolol0.5％inpatientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOph-thalmol132：235-243,200112）MarchWF,OchsnerKI,TheBrinzolamideLong-TermTherapyStudyGroup：Thelong-termsafetyandecacyofbrinzolamide1.0％（AzoptTM）inpatientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOph-thalmol129：136-143,200013）ShojiN,OgataH,SuyamaHetal：Intraocularpressureloweringeectofbrinzolamide1.0％asadjunctivethera-pytolatanoprost0.005％inpatientswithopenangleglaucomaorocularhypertension：anuncontrolled,open-labelstudy.CurrMedResOpin21：503-508,2005＊＊＊

———————————————————————-Page1（107）15770910-1810/08/\100/頁/JCLSあたらしい眼科25（11）：15771579，2008cはじめに顔面神経麻痺による兎眼は，眼輪筋機能低下に伴う閉瞼機能不全と下眼瞼の下垂および外反によって発症する．眼科医による兎眼に対する治療はおもに点眼や眼軟膏などの内科的治療であるが，角膜表面の障害は慢性的に残存し，乾燥感や異物感の治療に難渋することも多い．眼輪筋麻痺によるlidwiping機能の破綻は角膜のバリア機能の減弱・喪失を意味し，慢性的な角膜上皮障害と角膜感染をひき起こすことがある1）．角膜白斑は慢性兎眼性角膜炎のみでも発症することがあるが，特に角膜感染例では感染が消退した後でも重篤な視力障害が残存する．このような角膜白斑に対し角膜移植を施行するにあたっては眼表面が良好な状態であることが望ましいが，眼表面と眼瞼は密接にかかわっているため，開閉瞼を含めた眼瞼機能が正常であることが必要とされる．今回筆者らは，顔面神経麻痺と兎眼に伴った感染性角膜炎後の角膜混濁に対し，lidloading法と下眼瞼形成術を施行す〔別刷請求先〕鹿嶋友敬：〒430-8558浜松市中区住吉2-12-12聖隷浜松病院眼形成眼窩外科Reprintrequests：TomoyukiKashima,M.D.,DepartmentofOculoplasticandOrbitalSurgery,SeireiHamamatsuHospital,2-12-12Sumiyoshi,Naka-ku,Hamamatsu-shi430-8558,JAPAN顔面神経麻痺形成術によって角膜混濁に対する角膜移植が施行できた1例鹿嶋友敬＊1嘉鳥信忠＊1柳田和夫＊2＊1聖隷浜松病院眼形成眼窩外科＊2やなぎだ眼科医院ACaseofKeratoplastyfollowingEyelidReconstructionforFacialNervePalsyTomoyukiKashima1）,NobutadaKatori1）andKazuoYanagida2）1）DepartmentofOculoplasticandOrbitalSurgery,SeireiHamamatsuHospital,2）YanagidaEyeClinic緒言：兎眼による角膜混濁などの視力障害には角膜移植が適応となるが，兎眼の改善が必要である．筆者らは顔面神経麻痺再建術で兎眼の改善が得られたため角膜移植が施行できた症例を報告する．症例：53歳，女性．18歳時に左顔面神経麻痺による兎眼を発症．2年前に角膜潰瘍を発症し視力は光覚弁となった．角膜移植には兎眼の改善が必要であることから顔面神経麻痺再建術を施行した．上眼瞼はgoldplateを瞼板に縫着し眼瞼挙筋腱膜で被覆した．下眼瞼は耳介軟骨を採取し，内眼角靱帯と眼窩外側縁より後方の骨膜に縫着，挙上させた．結果：術翌日より閉瞼可能となり，整容的にも満足が得られた．3カ月後に角膜移植と白内障手術を施行し矯正視力（1.0）に改善した．考按：顔面神経麻痺による兎眼患者に対して手術を施行することで角膜障害のリスク自体を低下させることができた可能性がある．眼科医こそ眼表面の改善のために再建術を考慮すべきと考えられた．Lagophthalmoscausesvisualimpairment,followedbyinfection.Wereportapatientwithlagophthalmoswhorecoveredfollowingeyelidreconstruction.Shewasabletoundergocornealkeratoplastyafterresolutionofthelagophthalmos.Thepatient,a53-year-oldfemale,presentedwitha35-yearhistoryofleftfacialpalsy.Visualacu-itywaslightperception,asaresultofcornealinfection.Wetransplantedgoldplatetothetarsusoftheuppereye-lid；earcartilage,anchoredtothemedialcanthaltendonandperiosteumofthelateralrim,wasusedtoxandliftthelowereyelid.Thepatientwasabletoclosetheeyeonthefollowingday.Cosmeticsatisfactionwasachieved.Keratoplastyandcataractsurgerywerethenperformed,afterwhichthecorrectedvisualacuityimprovedto20/20.Thereconstructionoflagophthalmosdecreasestheriskofcornealdamage.Thepresentcasesuggeststhatsurgicalreconstructionoflagophthalmosisrecommended,inordertoprotecttheocularsurface.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（11）：15771579,2008〕Keywords：顔面神経麻痺，兎眼，角膜移植，再建術，lidloading法．facialnervepalsy,lagophthalmos,kerato-plasty,reconstruction,lidloadingmethod.———————————————————————-Page21578あたらしい眼科Vol.25，No.11，2008（108）ることで兎眼の改善が得られたため，角膜移植を施行し良好な視力回復が得られた症例を報告する．I症例症例は53歳，女性．18歳時に脳腫瘍手術を施行され，その後左顔面神経麻痺による兎眼を発症した．兎眼性角膜炎に対し点眼や軟膏点入による加療を行っていたが，2年前に真菌性角膜潰瘍を発症した．角膜潰瘍は抗真菌薬で軽快したが，角膜混濁が残存し視力障害をきたした．兎眼があり角膜移植は適応外であったため，兎眼の改善とその後の角膜移植を目的に聖隷浜松病院眼形成眼窩外科を紹介受診となった．初診時，左眼矯正視力は光覚弁であった．顔面神経本幹の完全麻痺による眉毛下垂，上眼瞼皮膚弛緩を認めた．強閉瞼で閉瞼不全と下眼瞼下垂および外反のため，角膜中央部で4mmの兎眼を呈し，通常の瞬目では強度の閉瞼不全を起こしていた．細隙灯顕微鏡所見では，角膜全体に及ぶ新生血管侵入と実質混濁，乾燥による強度の結膜充血がみられた（図1）．術前に重りを上眼瞼に貼布し，十分な開閉瞼機能の獲得に最適な重量と思われた1.4gのgoldplateを選択した．手術は全身麻酔下で施行した（図2）．上眼瞼は重瞼線に沿って25mm幅で皮膚切開ののち，眼輪筋と瞼板前面のleva-toraponeurosisを切開し瞼板に到達した．そこから尾側に瞼板とaponeurosisの間を離，頭側にMuller筋とlevatoraponeurosisの間を離しgoldplate移植のための空間を作製した．Goldplateは眼瞼の形状に合わせて弯曲させた．これを瞼板に7-0ナイロン糸で縫着し，levatoraponeurosisでその前方を被覆した．睫毛内反の予防のため睫毛側皮下と瞼板を縫着した．下眼瞼の下垂・外反には，睫毛下2mmで25mmの幅で皮膚切開し瞼板まで到達した後lowereyelidretractorsを露出し，瞼板との境界で切離し，そのまま下方へ結膜から離した．耳介軟骨の一部を30×5mmで採取し，内側はmedialcanthaltendonに，外側は眼窩外側縁より2mm後方の骨膜に5-0ナイロン糸で縫着した．瞼板と耳介軟骨，lowereyelidretractorsと耳介軟骨を7-0ナイロン糸で固定した．最後に皮膚を縫合した．II結果術翌日からgoldplateによって上眼瞼が容易に降下し，下眼瞼下垂も矯正されたため，強閉瞼せずとも平常の瞬目でも完全閉瞼が得られ，兎眼は消失した．これらに伴い術1カ月図2手術所見（上：頭側，右：耳側）左上：上眼瞼切開の後，Muller筋と挙筋腱膜を離．右上：aponeurosisの後方にgoldplateを移植する．左下：耳介軟骨採取．右下：耳介軟骨をmedialcanthaltendonと眼窩外壁骨膜へ縫着．図1初診時写真上：開瞼時．左側眉毛下垂，下眼瞼下垂および外反症による下方強膜露出とそれらに伴う兎眼性充血を認める．下：閉瞼時．強く閉瞼するが，5mmの兎眼が存在する．右：前眼部．角膜全体に全層性角膜混濁と角膜輪部の新生血管がみられる．図3顔面神経麻痺形成術後写真上：開瞼時．下眼瞼下垂は修正されており下方強膜は露出していない．Goldplateは目立たない．下：閉瞼時．軽い閉瞼でも兎眼0mmへ改善した．Goldplateが軽度浮き上がる．右：前眼部．角膜移植＋白内障手術後．移植角膜の透明性は保たれている．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.11，20081579（109）後には下方強膜の露出や結膜充血は改善された．Marginreexdistanceは3mmであり，goldplateの移植に伴う開瞼障害はなかった．また，goldplateは閉瞼時には上眼瞼の皮下にその輪郭が軽度浮き上がるが，開瞼時にはlevatoraponeurosisの運動ベクトルと同様に後上方の眼窩内に引き込まれるため外見上問題とならなかった．兎眼形成手術3カ月後に角膜移植術と白内障手術を施行し，最終的に左眼矯正視力（1.0）と大幅に改善した．下眼瞼下垂や結膜充血のため醜形となっていたが，手術によって改善されたため整容的にも満足が得られた（図3）．頻回の内科的治療は不要となったが，就寝時にはgoldplateの重力がかからず兎眼が残存しているため，就寝前の眼軟膏は継続している．III考按顔面神経麻痺に伴う兎眼症例に対し，形成術を施行し，完全な閉瞼を得，後に角膜移植を施行し良好な視力を得ることができた．兎眼に対する治療には，点眼や眼軟膏を用いられることが多いが，これらは姑息的加療である．本症例のように完全麻痺の患者の場合，眼瞼形態の異常は重篤となり，眼表面の正常化は困難であることが多い．よって，顔面神経麻痺による兎眼患者に対しては，良好な視機能を維持するために兎眼矯正が選択されるべきであると思われた．本症例は18歳時の手術から33年間慢性的な角膜障害が存在するものの，その程度は軽度であった．しかしその後重篤な角膜障害を発症した．原因として，慢性的な角膜炎に加え，加齢による涙液・油脂分泌低下および眼輪筋の痙性低下や弾性線維などの支持組織の退行性変化による下眼瞼の下垂の増悪が考えられた．よって，手術を早期に施行することによって角膜障害発症のリスク自体も低下させることができた可能性があると思われた．顔面神経麻痺では眼輪筋および前頭筋の麻痺によって眉毛下垂や上眼瞼皮膚余剰，下眼瞼外反が起こる．その一方でlevatoraponeurosisやMuller筋は神経支配が異なるため正常である．顔面神経麻痺に対する再建術は眼瞼周囲の構造を吊り上げるのと同時に，goldplateの重量で閉瞼させるlidloadingという一見矛盾した術式であるが，眼瞼挙上が正常であればgoldplate1.4gの重量は眼瞼下垂を起こすような重さではなく，機能の回復を目指した理にかなった術式である．Goldplate移植の術後合併症としてgoldplateが露出すること2）や，乱視成分が増加することが知られている3）．これはgoldplateの形状が眼表面と微細な差があるためであると考えられる．今回の症例では角膜移植を施行しており乱視についての検討はしていないがgoldplateの露出はなく，goldplateを眼表面の形状に合わせて曲げることでこれらの合併症を回避できると考えた．顔面神経麻痺による兎眼に対してはgoldplate移植29），platinumchain移植9），耳介軟骨移植10）やlateraltarsalstrip11）など多くの報告がある．しかしその多くは形成外科による整容面，開閉瞼機能面での報告であり眼科からの報告はわずかである4,5,10）．眼表面の診察を行う眼科外来で内科的治療が行われていることも多く経験するが，角膜びらんや結膜充血などの前眼部所見やバリア機能の改善のためにも眼科医が率先して早期より兎眼形成術を選択すべきと思われた．本論文の要旨は第32回角膜カンファランスで報告した．文献1）KakizakiH,ZakoM,MitoHetal：Filamentarykeratitisimprovedbyblepharoptosissurgery：twocases.ActaOphthalmolScand81：669-671,20032）ChoiHY,HongSE,LewJM：Long-termcomparisonofanewlydesignedgoldimplantwiththeconventionalimplantinfacialnerveparalysis.PlastReconstrSurg104：1624-1634,19993）SalehGM,MavrikakisI,deSousaJLetal：Cornealastig-matismwithuppereyelidgoldweightimplantationusingthecombinedhighpretarsalandlevatorxationtech-nique.OphthalPlastReconstrSurg23：381-383,20074）太根伸浩：麻痺性兎眼症の静的再建における長期間の検討GoldWeightImplantによるLidLoading法について．眼臨101：990-996,20075）渡辺彰英，嘉鳥信忠：オキュラーサーフェスを考慮した眼瞼へのアプローチ─オキュラーサーフェスを考慮した眼瞼の形態的・機能的再建．眼科手術20：339-345,20076）AggarwalE,NaikMN,HonavarSG：Eectivenessofthegoldweighttrialprocedureinpredictingtheidealweightforlidloadinginfacialpalsy：aprospectivestudy.AmJOphthalmol143：009-1012,20077）TerzisJK,KyereSA：Experiencewiththegoldweightandpalpebralspringinthemanagementofparalyticlago-phthalmos.PlastReconstrSurg121：806-815,20088）SeiSR,SullivanJH,FreemanLNetal：Pretarsalxationofgoldweightsinfacialnervepalsy.OphthalPlastRecon-strSurg5：104-109,19899）BerghausA,NeumannK,SchromT：Theplatinumchain：anewupper-lidimplantforfacialpalsy.ArchFacialPlastSurg5：166-170,2003.10）丸山直樹，渡辺彰英，嘉鳥信忠ほか：耳介軟骨を用いた下眼瞼の形態的，機能的再建．あたらしい眼科24：943-946,200711）ChangL,OlverJ：Ausefulaugmentedlateraltarsalstriptarsorrhaphyforparalyticectropion.Ophthalmology113：84-91,2006＊＊＊

———————————————————————-Page1（103）15730910-1810/08/\100/頁/JCLSあたらしい眼科25（11）：15731576，2008cはじめにブリンゾラミド点眼薬は，懸濁性点眼液で緑内障および高眼圧症の治療薬として1日2回点眼で使用する炭酸脱水酵素阻害薬（carbonicanhydraseinhibitor：CAI）で，わが国では2002年に承認された．眼圧下降のメカニズムは，炭酸脱水酵素（carbonicanhydrase：CA）のアイソザイムII型に対する選択的な阻害作用によって房水産生を抑制することである1）．ラタノプロスト点眼薬はその強力な眼圧下降作用により近年緑内障治療の第一選択薬となっている．しかし，眼圧下降が不十分な症例では他の点眼薬の追加投与が必要となる．眼圧下降の機序を考慮すると，房水産生を抑制するb遮断点眼薬や炭酸脱水酵素阻害薬点眼薬があげられる．ラタノプロスト点眼薬へのブリンゾラミド点眼薬の追加投与の報告はある26）が，投与期間が8週間3カ月間と短期間の報告が多く25），1年間以上の長期間の報告は少ない6）．さらに原発開放隅角緑内障（広義）や高眼圧症に対する報告は多い36）が，正常眼圧緑内障に対する報告は少なく7），投与期間も3カ月間と短い．今回，ラタノプロスト点眼薬を単剤で使用中の原発開放隅角緑内障（広義）患者に，ブリンゾラミド点眼薬を12カ月間追加投与した際の眼圧下降と視野維持効果，副作用を検討した．さらに，緑内障の病型〔原発開放隅角緑内障（狭義）と正常眼圧緑内障〕による眼圧下降効果の違いを検討した．〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPANラタノプロストへのブリンゾラミド点眼追加療法井上賢治＊1小尾明子＊1若倉雅登＊1井上治郎＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医学部眼科学第二講座OcularHypotensiveEectandSafetyofBrinzolamideAddedtoLatanoprostKenjiInoue1）,AkikoKoh1）,MasatoWakakura1）,JiroInouye1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）SecondDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicineラタノプロスト点眼薬を単剤で使用中の原発開放隅角緑内障22例22眼に1％ブリンゾラミドを追加投与し，12カ月間の眼圧下降効果および副作用を検討した．ブリンゾラミド追加投与前の眼圧は17.0±2.2mmHg，投与1カ月後15.0±2.6mmHg，3カ月後14.8±2.4mmHg，6カ月後14.8±2.2mmHg，12カ月後14.8±1.7mmHgで投与前に比べ有意に眼圧が下降した（p＜0.0001）．Humphrey視野計のmeandeviation（MD）値は，追加投与6カ月後9.7±6.7dB，12カ月後10.3±5.5dBで追加投与時（10.6±6.7dB）と同等であった．副作用は20.8％で出現し，霧視2例，頭痛1例，異物感1例，眼の鈍痛1例であった．ブリンゾラミド点眼薬は，ラタノプロスト点眼薬に12カ月間追加投与した際に強力な眼圧下降作用を示し，視野が悪化した症例はなく，安全性においても重大な副作用を認めなかった．Overaperiodof12months,weevaluatedthesafetyandhypotensiveeectof1％brinzolamidetherapyaddedtolatanoprostin22eyesof22cases.Glaucomatypesexaminedcomprisedprimaryopen-angleglaucomain9eyesandnormal-tensionglaucomain13eyes.Inalleyes,thebaselineintraocularpressure（IOP）averaged17.0±2.2mmHg；IOPafter1monthoftreatmentaveraged15.0±2.6mmHg,after3months14.8±2.4mmHg,after6months14.8±2.2andafter12months14.8±1.7mmHg（p＜0.0001）.TheHumphreyvisualeldtestmeandevia-tionat12monthsaftertreatmentwassimilartothatbeforetreatment.Theoccurrenceofadverseeventsin5cases（20.8％）shouldbenoted.Inconclusion,thesendingsshowthatbrinzolamideissafeandeectiveforopen-angleglaucomaasanadditionaltherapytolatanoprostfor12months.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（11）：15731576,2008〕Keywords：ラタノプロスト点眼薬，ブリンゾラミド点眼薬，原発開放隅角緑内障，眼圧，視野．latanoprost,brinzolamide,primaryopen-angleglaucoma,intraocularpressure,visualeld.———————————————————————-Page21574あたらしい眼科Vol.25，No.11，2008（104）I対象および方法2003年3月から2006年6月の間に井上眼科病院に通院中の原発開放隅角緑内障（広義）患者で，ラタノプロスト点眼薬を単剤で2カ月間以上使用（平均使用期間26.7±20.8カ月，264カ月）（平均±標準偏差）しているが，緑内障病期に応じた目標眼圧に到達していない症例に対して，1％ブリンゾラミド点眼薬を追加投与し，12カ月間以上の経過観察ができた22例22眼（男性7例，女性15例）を対象とした．年齢は66.5±9.5歳（4782歳）であった．緑内障の病型は，原発開放隅角緑内障（狭義）9例，正常眼圧緑内障13例であった．点眼薬追加投与前の眼圧（追加投与1カ月前と追加投与時の平均）は17.0±2.2mmHg（1321.5mmHg），Humph-rey視野中心30-2SITA-STANDARDプログラムのmeandeviation（MD）値は9.7±6.7dB（23.60.9dB）であった．Humphrey視野は追加投与前3カ月以内に行った検査での値を用いた．固視不良が20％を超える，あるいは偽陽性や偽陰性が30％を超える症例は除外した．ブリンゾラミド点眼は1日2回で，原則として朝夕12時間ごとの点眼とした．アセタゾラミド内服中の症例，白内障以外の内眼手術やレーザー手術の既往例は除外した．白内障手術既往例（5例）は術後3カ月以内の症例は除外した．眼圧は，原則として1カ月ごと12カ月間にわたりGold-mann圧平眼圧計で同一の検者が測定した．患者ごとにほぼ同一の時間に毎月来院してもらい，眼圧を測定した．全症例（22例），原発開放隅角緑内障（狭義）症例（9例），正常眼圧緑内障症例（13例）に分けて，ベースライン（ブリンゾラミド点眼追加投与時と投与1カ月前の平均）とブリンゾラミド点眼薬追加投与1，3，6，12カ月後の眼圧をANOVA（analy-sisofvariance）およびBonferroni/Dunnet法で比較した．投与12カ月後の眼圧とベースラインとの差から眼圧下降率を算出した．Humphrey自動視野計のプログラム中心30-2SITA-STANDARDを，追加投与前と投与6，12カ月後に行い，そのMD値をANOVAで比較した．両眼投与例では右眼を，片眼投与例では患眼を解析眼とした．有意水準は，p＜0.05とした．各検査は趣旨と内容を説明し，患者の同意を得た後に行った．II結果眼圧は，全症例（22例）ではベースライン17.0±2.2mmHg，追加投与1カ月後15.0±2.6mmHg，3カ月後14.8±2.4mmHg，6カ月後14.8±2.2mmHg，12カ月後14.8±1.7mmHgで，ベースラインに比べ各観察時で有意に下降していた（p＜0.0001）（図1a）．病型別では，原発開放隅角緑内障（狭義）症例（9例）では，ベースライン18.7±1.8mmHg，追加投与1カ月後16.8±1.9mmHg，3カ月後16.4±2.4mmHg，6カ月後15.8±1.9mmHg，12カ月後15.6±1.4mmHgで，ベースラインに比べ各観察時で有意に下降していた（p＜0.0001）（図1b）．正常眼圧緑内障症例（13例）では，ベースライン15.8±1.5mmHg，追加投与1カ月後13.8±2.3mmHg，3カ月後13.6±1.7mmHg，6カ月後14.1±2.2mmHg，12カ月後14.3±1.8mmHgで，ベースラインに比べ各観察時で有意に下降していた（p＜0.0001）（図1c）．全症例での投与12カ月後の眼圧下降幅は1.5±1.6mmHg（1.53.5mmHg），眼圧下降率は12.0±10.2％（10.330.0％）で，眼圧下降率10％未満が9例（40.9％），10％以上20％未満が8例（36.4％），20％以上が5例（22.7％）であった．Humphrey視野計のMD値は全症例では，追加投与6カ月後9.7±6.7dB，12カ月後10.3±5.5dBで追加投与時追加投与前b．原発開放隅角緑内障（狭義）症例c．正常眼圧緑内障症例a．全症例1カ月後3カ月後6カ月後12カ月後追加投与前1カ月後3カ月後6カ月後12カ月後追加投与前1カ月後3カ月後6カ月後12カ月後0101214161820＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）0101214161820220101214161820図1ブリンゾラミド追加投与前後の眼圧（ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法；＊p＜0.0001）———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.11，20081575（105）（10.6±6.7dB）と同等であった（p＝0.87）（図2）．副作用は20.8％（5例/24例）で出現した．その内訳は霧視2例，頭痛1例，異物感1例，眼の鈍痛1例であった．ブリンゾラミド点眼薬が中止になったのは，異物感と眼の鈍痛が追加投与1カ月後に出現した各1例であった．これら2症例は眼圧下降効果の解析からは除外した．III考按0.5％チモロール点眼薬やラタノプロスト点眼薬へのブリンゾラミド点眼薬の追加投与による眼圧下降効果が報告されている28）．0.5％チモロール点眼薬にブリンゾラミド点眼薬を追加投与した原発開放隅角緑内障および高眼圧症118例では，3カ月間投与で眼圧がベースライン（24.125.5mmHg）から3.65.3mmHg（眼圧下降率14.122.0％）有意に下降した2）．ラタノプロスト点眼薬へのブリンゾラミド点眼薬の追加投与の眼圧下降効果は，原発開放隅角緑内障（広義）および高眼圧症に対して多数報告されている36）．8週間投与（11例）でベースライン（20.6±2.9mmHg）から2.42.5mmHg（眼圧下降率11.612.1％）3），3カ月間投与（14例）でベースライン（21.1±4.8mmHg）から4.25.2mmHg（眼圧下降率19.924.6％）4），12週間投与（15例）でベースライン（17.8±1.7mmHg）から1.92.0mmHg（眼圧下降率10.711.2％）5），12カ月間投与（10例）でベースライン（19.8±5.3mmHg）から4.05.7mmHg（眼圧下降率18.223.0％）6）それぞれ有意に眼圧が下降した．一方，正常眼圧緑内障に対しては3カ月間投与（20例）で眼圧がベースライン（14.6±1.0mmHg）から1.6mmHg（眼圧下降率10.1％）7）有意に下降した．ラタノプロスト点眼薬あるいはb遮断点眼薬に6カ月間投与（18例）で眼圧がベースライン（16.3±2.5mmHg）から0.91.4mmHg（眼圧下降率5.58.6％）有意に下降した8）．今回の12カ月間の追加投与の眼圧下降幅と眼圧下降率は，全症例（22例）では2.2mmHgと12.0％，原発開放隅角緑内障（狭義）症例（9例）では3.1mmHgと16.6％，正常眼圧緑内障症例（13例）では1.5mmHgと9.5％で，過去の報告38）とほぼ同等であった．ラタノプロスト点眼薬へのブリンゾラミド点眼薬の追加投与による視野の変化についての報告は過去になく，今回の12カ月間投与においては視野が悪化した症例はなかった．しかし，視野に関してはさらに長期的に評価する必要があり，今後も経過観察を続ける予定である．ラタノプロスト点眼薬への追加投与によるブリンゾラミド点眼薬の副作用は，12週間投与では，角膜上皮障害1例（6.3％），顔面紅潮1例（6.3％）で，顔面紅潮症例が投与中止になった5）．3カ月間投与では，角膜上皮障害2例（14.3％），結膜充血2例（14.3％），眼脂増加1例（7.1％）で，投与中止となった症例はなかった4）．12カ月間投与では，角膜上皮障害2例（11.8％），結膜充血1例（5.9％），頭痛1例（5.9％）で，結膜充血と頭痛の症例が投与中止になった6）．0.5％チモロール点眼薬への追加投与では副作用が3カ月間投与で14.7％（17例/116例）出現した2）．そのうち1％以上の症例で発現した副作用は，気分不快感2例（1.7％），霧視2例（1.7％），味覚倒錯3例（2.6％）であった．報告により副作用発現の頻度は違うが，これは副作用をどのように定義するかによっても異なるためと思われる．今回は，過去の報告2,4,5）と同様あるいはそれ以上の20.8％に副作用が出現したが，重大な副作用は認められず，ブリンゾラミド点眼薬は比較的安全に使用できると考えられる．ブリンゾラミド点眼薬は，原発開放隅角緑内障（広義）症例に対して，ラタノプロスト点眼薬に12カ月間追加投与した際に強力な眼圧下降作用を示し，視野が悪化した症例はなく，安全性においても重大な副作用を認めなかった．ラタノプロスト点眼薬につぐ緑内障治療薬の第二選択薬として期待できる薬剤である．文献1）DeSantisL：Preclinicaloverviewofbrinzolamide.SurvOphthalmol44（Suppl2）：S119-S129,20002）MichaudJ-E,FrirenB,TheInternationalBrinzolamideAdjunctiveStudyGroup：Comparisonoftopicalbrinzol-amide1％anddorzolamide2％eyedropsgiventwicedailyinadditiontotimolol0.5％inpatientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOph-thalmol132：235-243,20013）廣岡一行，馬場哲也，竹中宏和ほか：開放隅角緑内障におけるラタノプロストへのチモロールあるいはブリンゾラミド追加による眼圧下降効果．あたらしい眼科22：809-811,20054）ShojiN,OgataH,SuyamaHetal：Intraocularpressurelowingeectofbrinzolamide1.0％asadjunctivetherapytolatanoprost0.005％inpatientswithopenangleglauco-MD値（dB）追加投与前6カ月後12カ月後0.0－2.0－4.0－6.0－8.0－10.0－12.0－14.0－16.0－18.0－20.0図2全症例でのブリンゾラミド追加投与前後のmeandeviation値（ANOVA）———————————————————————-Page41576あたらしい眼科Vol.25，No.11，2008（106）maorocularhypertension：anuncontrolled,open-labelstudy.CurrMedResOpin21：503-508,20055）MiuraK,ItoK,OkawaCetal：Comparisonofocularhypotensiveeectandsafetyofbrinzolamideandtimololaddedtolatanoprost.JGlaucoma17：233-237,20086）緒方博子，庄司信行，陶山秀夫ほか：ラタノプロスト単剤使用例へのブリンゾラミド追加による1年間の眼圧下降効果．あたらしい眼科23：1369-1371,20067）江見和雄：正常眼圧緑内障に対するラタノプロストとブリンゾラミド併用効果．あたらしい眼科24：1085-1089,20078）新田進人，湯川英一，森下仁子ほか：正常眼圧緑内障に対する1％ブリンゾラミド点眼液と1％ドルゾラミド点眼液の眼圧下降効果．臨眼60：193-196,2006＊＊＊

———————————————————————-Page1（97）15670910-1810/08/\100/頁/JCLSあたらしい眼科25（11）：15671572，2008cはじめに最近，ソフトコンタクトレンズ（SCL）ユーザーでの細菌性角膜炎の発症が問題になっており1），マルチパーパスソリューション（MPS）の使用との関連性が議論されている2）．細菌性角膜炎の原因としては，MPSの不十分な殺菌効力3）やユーザーのコンプライアンスの低さ4）などが想定されるが，MPSの細胞毒性が角膜上皮細胞に及ぼす影響も考慮に入れる必要がある．柳井ら5）は14種類の市販MPSを比較し，主成分が同じポリヘキサメチルビグアニド（PHMB）であっても，添加剤の種類によって細胞毒性や殺菌効力が大きく異なることを報告した．一方，角膜上皮細胞は外傷を受けるなどのストレス状態にさらされると炎症性細胞を誘導するためにサイトカインを分泌することが知られている6）．毒性の強いMPSの使用は角膜にストレスを与えると考えられる〔別刷請求先〕今安正樹：〒487-0032愛知県春日井市高森台5-1-10（株）メニコン総合研究所Reprintrequests：MasakiImayasu,Ph.D.,CentralR&DLab.,MeniconCo.,Ltd.,5-1-10Takamoridai,Kasugai-shi,Aichi-ken487-0032,JAPAN培養角膜上皮細胞のサイトカイン遺伝子発現に対するマルチパーパスソリューションの影響今安正樹＊1,3白石敦＊2大橋裕一＊2島田昌一＊3＊1（株）メニコン総合研究所＊2愛媛大学医学部眼科学教室＊3名古屋市立大学医学部第2解剖学講座EectsofMultipurposeSolutionsonCytokineGeneExpressionofCornealEpithelialCellsMasakiImayasu1,3）,AtsushiShiraishi2）,YuichiOhashi2）andShoichiShimada3）1）CentralR&DLab.,MeniconCo.,Ltd.,2）DepartmentofOphthalmology,SchoolofMedicine,EhimeUniversity,3）DepartmentofAnatomy,NagoyaCityUniversityMedicalSchool目的：コンタクトレンズ用マルチパーパスソリューション（MPS）の角膜への影響を明確にするため，角膜上皮細胞を市販MPSまたは配合成分で処理したときのサイトカイン遺伝子発現量および産生量を解析する．方法：培養ヒト角膜上皮細胞を用い，7種のMPSまたは配合成分を添加した培養液で3，6，24時間培養した．RNAを抽出し，サイトカイン遺伝子〔インターロイキン（IL）-8，トランスフォーミング増殖因子（TGF）-b2，IL-18，IL-1b，IL-6〕発現量をreal-timepolymerasechainreaction（PCR）法で，培養上清中のサイトカイン産生量を抗体アレイで定量した．結果：ホウ酸を含むMPSではIL-8，TGF-b2，IL-18，IL-6の発現量が36時間後に増加し，その後減少した．これらのMPSでは24時間後のIL-8産生量も増加した．配合成分のなかでは，ホウ酸のみがサイトカイン遺伝子発現量を増加させた．結論：MPSの配合成分であるホウ酸が炎症性サイトカインの産生に関与している可能性が示された．Inordertoclarifytheeectsofmultipurposesolutions（MPS）onthecornea,weanalyzedthecytokinegeneexpressionandproteinlevelofcornealepithelialcellstreatedwithMPSoringredients.Humancornealepithelialcellswereculturedfor3,6or24hoursinmediumcontainingcommerciallyavailableMPSoringredients.AfterRNAextraction,geneexpressionsofinterleukin（IL）-8,transforminggrowthfactor（TGF）-b2,IL-18,IL-1bandIL-6wereanalyzedbyreal-timepolymerasechainreaction（PCR）.Proteinlevelsweredeterminedbyantibodyarray.MPScontainingboricacidcausedup-regulationofIL-8,TGF-b2,IL-18andIL-6after3and6hours,whichthendecreasedat24hours.TheMPSalsopromotedIL-8productionduring24hour-incubation.Oftheingredientstested,onlyboricacidhadsignicanteectsongeneandproteinexpressionsofinammatorycyto-kines.Theseresultsdemonstratethatboricacidmayhavesignicanteectoninammatorycytokineproductionincornealepithelialcells.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（11）：15671572,2008〕Keywords：角膜上皮細胞，サイトカイン，マルチパーパスソリューション，コンタクトレンズ．cornealepithelialcells,cytokine,multipurposesolution,contactlens.———————————————————————-Page21568あたらしい眼科Vol.25，No.11，2008（98）ため，サイトカイン遺伝子の発現量が増加する可能性が想定される．角膜上皮細胞のサイトカイン遺伝子発現を解析することにより，角膜へのストレスを高感度で定量的に評価できる方法が構築できると思われる．そこで本論文では，ヒト角膜上皮細胞を，種々のMPS製品または配合成分を添加した培養液で培養し，MPSまたは配合成分を添加しない培養液で培養した場合とのサイトカイン遺伝子の発現量の差をreal-timepolymerasechainreac-tion（PCR）法により定量的に解析した．また，蛋白質レベルでの評価のため，培養液中のサイトカイン産生量を抗体アレイで定量した．I実験材料および方法1.実験材料実験に使用したMPSとおもな配合成分を表1に示す．MPS-AからMPS-Gまでの7種類の市販MPSを用いた．主成分の殺菌剤にはPHMB，AlexidineまたはPolyquadが使用されている．このなかでMPS-AとMPS-B以外は緩衝剤としてホウ酸を含む．配合成分単独での実験に使用した成分名，濃度などを表2に示す．MPSに一般的に使用されている界面活性剤，殺菌剤，緩衝剤を実際の配合濃度に近い濃度で使用した．2.実験方法a.培養細胞の準備培養細胞として，SV40ウイルス感染により不死化したヒト角膜上皮細胞（以下，HCET細胞）7）を理化学研究所細胞バンクより購入して使用した．HCET細胞を6cm組織培養用ディシュにコンフルエントになるまで培養した．培養液はDMEM/F12（GIBCO）＋5％ウシ胎仔血清（FBS）（GIBCO）を用いた．血清無添加の培養液に各種MPSまたは配合成分を10％添加した試験液を準備し，組織培養用ディシュに4ml添加して37℃，5％CO2で3，6，24時間培養した．b.培養細胞からのRNAの抽出および定量組織培養用ディシュの培養液を捨て，冷PBS（リン酸緩衝生理食塩水）で洗浄後，1mlのTRIZOLR試薬（invitrogen）を添加した（氷冷下）．セルスクレーパーを用いてディシュ表面に付着している細胞を離させた（氷冷下）．20ゲージの注射針を取り付けた2.5mlのシリンジで，TRIZOLR試薬の吸引を20回程度くり返した後，1.5mlのマイクロチューブに回収した．以下，TRIZOLR試薬の取扱説明書に従ってtotalRNAを精製し，30μlのDEPC（diethylpyrocarbonate）処理水に溶解させた．c.逆転写反応およびrealtimereversetranscription（RT）PCRパーソナルスペクトルモニター（AmershamBiosciences，GeneQuantpro）で260nmの吸光度を測定することによりRNA濃度を定量し，サンプル濃度を800ng/μlに調整した．PrimeScriptTMRTreagentsKit（TaKaRa）の取扱説明書に従い，50μlの反応系にてcDNAに変換した．つぎに，SYBRRPremixExTaqTM（TaKaRa）の取扱説明書に従い，25μlの反応系にてreal-timePCRを行った（TaKaRa，表2実験に使用したMPS配合成分配合成分種類濃度製造元HCO界面活性剤1.0％日光ケミカルズTetronic1107界面活性剤1.0％BASFJapanPoloxamer407界面活性剤1.0％BASFJapanAlexidine殺菌剤1ppmTrontoResearchPHMB殺菌剤1ppmアーチケミカルズホウ酸（Boricacid）緩衝剤0.5％日興製薬1.0％表1実験に使用した市販MPSMPS殺菌剤界面活性剤ホウ酸の有無MPS-APHMB＊HCO＊＊MPS-BPHMBPoloxamerMPS-CPHMBTetronic＋MPS-DAlexidinePoloxamer/Tetronic＋MPS-EPolyquadTetronic＋MPS-FPolyquadTetronic＋MPS-GPHMB不明＋＊PHMB：polyhexamethylbiguanid.＊＊HCO：PEGhydrogenatedcastoroil.表3RealtimeRTPCRに使用したプライマーペアの塩基配列ヒト遺伝子F/Rプライマー塩基配列b-actinFATTGCCGACAGGATGCAGARGAGTACTTGCGCTCAGGAGGAIL-8FAAGGAACCATCTCACTGTGTGTAAACRATCAGGAAGGCTGCCAAGAGTGF-b2FGGATGCGGCCTATTGCTTTARCATTTCCACCCTAGATCCCTCTTIL-18FGCCACCTGCTGCAGTCTACARATCTGGAAGGTCTGAGGTTCCTTIL-1bFCCTCTGGATGGCGGCARTGCCTGAAGCCCTTGCTGIL-6FAAAAAGGCAAAGAATCTAGATGCAARGTCAGCAGGCTGGCATTTGTFはセンス，Rはアンチセンスを示す．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.11，20081569（99）TP800）．サイトカインとしてIL-8，TGF-b2，IL-18，IL-1b，IL-6の5種類の遺伝子の発現量を解析した．ハウスキーピング遺伝子としては，角膜上皮細胞での発現量が安定なb-actinを選択し（予備実験で確認），b-actin発現量に対する各遺伝子の相対発現量を求めた．さらに，各遺伝子について，MPS（または配合成分）処理群に対するPBS（＋）処理群の相対発現量の比を求め，これを指標とした．なお，各サイトカイン遺伝子およびb-actinのreal-timePCR用プライマーはNCBI（NationalCenterforBiotechnologyInformation）の遺伝子データベースよりmRNAの塩基配列を検索し，PrimerExpress（AppliedBio）でプライマーペア候補を検索し，イントロンをはさんだ配列を選択して，SigmaGenosys社に合成を依頼した．プライマーペアの塩基配列を表3に示す．なお，実験は独立して3回くり返し，平均値と標準偏差を求めた．d.抗体アレイによる培養上清のサイトカイン産生量の定量24時間培養した細胞については培養液を回収し，そのままサイトカイン産生量定量に供試した．アレイ基板としてBS-X1324（住友ベークライト）を使用し，抗ヒトIL-8マウスモノクローナル抗体（BIOSORCE），抗ヒトIL-6マウスモノクローナル抗体（ENDOGEN），抗ヒトTGF-b2マウスモノクローナル抗体（RDS）のプロットを住友ベークライトに依頼した．抗体アレイチャンバー（GenTel，12well）に抗体アレイを固定し，培養液を50μl添加して室温で1時間振盪した．PBSで洗浄後，3種類のサイトカインに対するビオチン化抗体混合液〔抗ヒトIL-8ビオチン化抗体（BIO-SOURCE），抗ヒトIL-6ビオチン化抗体（ENDOGEN），抗ヒトTGF-b2ビオチン化抗体（RDS）〕を調整し，50μl添加して室温で1時間振盪した．PBSで洗浄後，Cy5標識ストレプトアビジン（JacksonImmunoResearch）50μlを添加し，室温で1時間振盪した．PBSで洗浄後，乾燥させ，アレイスキャナー（GSILuminocs，ScanArray5000）でCy5蛍光画像を取得した．各プロットの蛍光強度をアレイ用画像処理ソフト（ScanAlyze）で数値化した．各サイトカインの標準液としてヒトIL-8（Acris），ヒトIL-6（Acris），ヒトTGF-b2（Acris）を5，10，20，40，80pg/mlに調整して用いた．なお，実験は独立して3回くり返し，平均値と標準偏差を求めた．II結果a.サイトカイン遺伝子発現に対するMPSの影響MPSで3，6および24時間処理したときの対照〔PBS（＋）〕に対するサイトカイン遺伝子発現比を図1a，bおよびcに示す．MPS処理3時間後ではMPS-CGでIL-8が35.030.025.020.015.010.05.00.0MPS-AMPS-BMPS-CMPS-DMPS-EMPS-FMPS-GExpressionratio：IL-8：TGF-b2：IL-18：IL-1b：IL-6図1aMPSで3時間処理したHCET細胞のサイトカイン遺伝子発現比対照〔PBS（＋）〕に対する発現比を示す．25.020.015.010.05.00.0MPS-AMPS-BMPS-CMPS-DMPS-EMPS-FMPS-GExpressionratio：IL-8：TGF-b2：IL-18：IL-1b：IL-6図1cMPSで24時間処理したHCET細胞のサイトカイン遺伝子発現比対照〔PBS（＋）〕に対する発現比を示す．45.040.035.030.025.020.015.010.05.00.0MPS-AMPS-BMPS-CMPS-DMPS-EMPS-FMPS-GExpressionratio：IL-8：TGF-b2：IL-18：IL-1b：IL-6図1bMPSで6時間処理したHCET細胞のサイトカイン遺伝子発現比対照〔PBS（＋）〕に対する発現比を示す．———————————————————————-Page41570あたらしい眼科Vol.25，No.11，2008（100）約1025倍に増加した．TGF-b2およびIL-6も増加した．一方，MPS処理6時間後においても，MPS-CGではIL-8が高いレベルを維持したが，特にMPS-EGが約20倍高い発現量を示した．MPS-EおよびMPS-FではIL-6が約2030倍に増加した．MPS処理24時間後においては，全体的にサイトカイン発現比はかなり回復し，特にMPS-Cではほぼ正常レベルになった．MPS-DGではIL-8は回復したが，IL-18とIL-6が約510倍高いレベルを維持していた．すべての処理時間において，MPS-AおよびBではすべてのサイトカイン遺伝子に関し，発現量の増加は認められなかった．すべてのMPS処理において，IL-1bの発現量増加は認められず，IL-8の発現量増加をもたらしたMPS-CGではむしろ発現量が減少する傾向を示した．b.サイトカイン産生量に対するMPSの影響培養24時間で産生されたサイトカイン（IL-8，TGF-b2およびIL-6）を抗体アレイで定量した結果を図2に示す．対照のPBS（＋）でのサイトカイン産生量はIL-8が0.5±0.2pg/ml，TGF-b2が4.3±1.3pg/ml，IL-6が0.3±0.2pg/mlであった．対照と比較してMPS-Aではサイトカイン産生量の増加は認められなかったが，MPS-BおよびCではTGF-b2の増加が認められた．MPS-D，EおよびGでは3種のサイトカインすべてが増加した．MPS-FではIL-8が増加した．全体的にサイトカイン産生量が最も大きく増加したのはMPS-Eであった．c.サイトカイン遺伝子発現に対する配合成分の影響図1で示されたMPSによるサイトカイン遺伝子発現量の増加がMPSのどの配合成分によるかを明確にするため，配合成分単独での遺伝子発現に対する影響を検討した．配合成分処理3時間および24時間後の結果を図3aおよび3bに示す．3時間処理では，配合成分のなかでホウ酸のみがIL-8，TGF-b2，IL-6発現量を増加させ，1％濃度ではそれぞれ約45倍，5倍，15倍となった．24時間後では1％ホウ酸の効果は3時間と比較してかなり回復したが，IL-8およびIL-6はまだ高いレベルを維持しており，IL-18発現量への影響もみられた．1％HCOは0.5％ホウ酸と同程度の効果を示した．d.サイトカイン産生量に対する配合成分の影響配合成分単独で24時間作用させたときのサイトカイン産生量への影響を検討した結果を図4に示す．界面活性剤60.050.040.030.020.010.00.0：IL-8：TGF-b2：IL-6pg/m?MPS-APBS（＋）MPS-BMPS-CMPS-DMPS-EMPS-FMPS-G図2MPSで24時間処理したHCET細胞のサイトカイン産生量b2：IL-18：IL-1b：IL-6図3a配合成分で3時間処理したHCET細胞のサイトカイン遺伝子発現比対照〔PBS（＋）〕に対する発現比を示す．20.015.010.05.00.0Expressionratio1％HCO1％Tetronic1％Poloxamer1ppmAlexidine1ppmPHMB0.5％Boricacid1.0％Boricacid：IL-8：TGF-b2：IL-18：IL-1b：IL-6図3b配合成分で24時間処理したHCET細胞のサイトカイン遺伝子発現比対照〔PBS（＋）〕に対する発現比を示す．———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.11，20081571（101）（HCO，TetronicおよびPoloxamer）および殺菌剤（Alexi-dineおよびPHMB）はTGF-b2産生量を有意に増加させた．ホウ酸は濃度依存的にIL-8産生量を増加させ，1％濃度では約70pg/mlにも達した．TGF-b2産生量への影響も認められた．III考按今回，ヒト角膜上皮細胞へのMPS投与で変化する可能性のあるサイトカイン遺伝子としてIL-8，TGF-b2，IL-18，IL-1b，IL-6を採択した．予備実験においてはその他のサイトカインとしてIL-1a，IFN-g，TNF-aなども検討したが，変化が少なかったため対象から除外した．MPSの影響としては，3時間後にIL-8が，6時間後にIL-8に加えてIL-6が，24時間後にはIL-6とTGF-b2の発現量増加が目立った．IL-8およびIL-6が増加したMPSでは，IL-1bの発現量が減少していた．Xueら8）が報告しているように，IL-1はIL-6やIL-8などの炎症性サイトカインの産生を促進する急性的サイトカインであるため，IL-6・IL-8の増加によるフィードバック制御によって，経時的に発現量が下がったと考えられる．TGF-b2は角膜上皮細胞の増殖，遊走，分化，接着制御など多くの生理作用をもつサイトカインであり，角膜上皮創傷治癒過程において発現量が増加することが知られている9）．また，IL-18はマウス角膜に緑膿菌を感染させたときに，24時間後以降に発現量が増加することが知られている10）．今回の実験においては，TGF-b2とIL-18は624時間と長時間作用させた場合に発現量が増加しており，外傷や細菌感染などの重篤な障害で初めて発現するサイトカインと考えられる．7種類のMPSを比較すると，MPS-AおよびMPS-Bではサイトカイン遺伝子の変化が認められなかったが，MPS-C，MPS-D，MPS-E，MPS-FおよびMPS-GではIL-8，TGF-b2，IL-6において顕著な発現量増加を示した．前2者のMPSがホウ酸を含まないのに対し，後5者がホウ酸を含むことより，ホウ酸がサイトカイン遺伝子発現に関与した可能性が考えられる．そこで，代表的なMPS配合成分7種類を選択してサイトカインへの影響を検討したところ，ホウ酸のみが顕著な影響を示し，IL-8，IL-6遺伝子発現量を増加させた．また，抗体アレイによるサイトカイン産生量の測定実験においても，ホウ酸を含むMPSおよび0.51.0％のホウ酸が24時間後のサイトカイン産生量を増加させることを確認した．ホウ酸が実使用濃度よりも低い0.1％で細胞毒性を有することは，Santodomingoら11）のV79細胞を用いたコロニー形成阻害試験により報告されている．今回の実験ではサイトカイン遺伝子発現および産生量の増加として細胞毒性が検出されたと考えられる．一方，筆者らは角膜上皮細胞のタイトジャンクション（特にZO-1）に対するMPSの影響を細胞生物学的および電気生理学的手法で検討し，配合成分にホウ酸を含むMPSのみがタイトジャンクションの構造を破壊することを報告している12）．サイトカイン遺伝子発現の増加がタイトジャンクションの構造破壊をひき起こすメカニズムの詳細は不明であるが，IL-1やIL-8などの炎症性サイトカインはストレス応答性のMAPK（mitogen-activatedproteinkinase）の活性化をひき起こすことが知られており，MAPKカスケードなどの細胞内シグナル伝達系の活性化を通してタイトジャンクションが破壊されたと考えられる13）．角膜上皮最表層細胞のタイトジャンクションは角膜のバリア機能においてきわめて重要な役割を担っているため，その構造破壊は緑膿菌などの病原菌の角膜への侵入を容易にし，細菌性角膜炎感染のリスクを増大させると考えられる1）．すなわち，コンタクトレンズ装用とケア用品（特にMPS）使用による細菌性角膜炎発症のリスクをなるべく低くするには，角膜上皮細胞のサイトカイン遺伝子発現への影響の少ないMPSを選択し，角膜バリア機能をなるべく健全に保つことが重要と考えられる．文献1）大橋裕一，鈴木崇，原祐子ほか：コンタクトレンズ関連細菌性角膜炎の発症メカニズム．日コレ誌48：60-67,20062）InoueN,ToshidaH,MamadaNetal：Contactlens-inducedkeratitisinJapan.EyeContactLens33：65-69,20073）LevyB,HeilerD,NortonS：ReportontestingfromaninvestigationofFusariumkeratitisincontactlenswear-90.080.070.060.050.040.030.020.010.00.0：IL-8：TGF-b2：IL-6pg/m?1％HCOPBS（＋）1％Tetronic1％Poloxamer1ppmAlexidine1ppmPHMB0.5％Boricacid1.0％Boricacid図4配合成分で24時間処理したHCET細胞のサイトカイン産生量———————————————————————-Page61572あたらしい眼科Vol.25，No.11，2008（102）ers,EyeContactLens32：256-261,20064）星合竜太郎，濱田いずみ：レンズケアに対するコンタクトレンズ使用者の意識．日コレ誌49：119-123,20075）柳井亮二，植田喜一，西田輝夫ほか：市販多目的剤の消毒効果と細胞毒性の比較．日コレ誌49（補遺）：S13-S18,20076）外園千恵，今西二郎：サイトカイン．眼科NewInsight5（木下茂編），p154-165,メジカルビュー社，19957）Araki-SasakiK,OhashiY,SasabeTetal：AnSV40-immortalizedhumancornealepithelialcelllineanditscharacterization.InvestOphthalmolVisSci36：614-621,19958）XueML,ZhuH,WillcoxMDP：TheroleofIL-1betaintheregulationofIL-8andIL-6inhumancornealepitheli-alcellsduringPseudomonasaeruginosacolonization.CurrEyeRes23：406-414,20019）山下英俊：トランスフォーミング増殖因子ベータ（TGF-b）スーパーファミリーの眼組織における作用．日眼会誌101：927-947,199710）HuangX,McClellanSA,BarrettRPetal：IL-18contrib-utestohostresistanceagainstinfectionwithPseudomo-nasaeruginosathroughinductionofIFN-gammaproduc-tion.JImmunol168：5756-5763,200211）Santodomingo-RubidoJ,MoriO,KawaminamiS：Cyto-toxicityandantimicrobialactivityofsixmultipurposesoftcontactlensdisinfectingsolutions.OphthalPhysiolOpt26：476-482,200612）ImayasuM,ShiraishiA,OhashiYetal：Eectsofmulti-purposesolutionsoncornealepithelialtightjunctions.EyeContactLens34：50-55,200813）WangY,ZhangJ,YiXetal：ActivationofERK1/2MAPkinasepathwayinducestightjunctiondisruptioninhumancornealepithelialcells.ExpEyeRes78：125-136,2004＊＊＊

———————————————————————-Page1（87）15570910-1810/08/\100/頁/JCLSあたらしい眼科25（11）：15571560，2008cはじめに結膜弛緩症は，おもに下方球結膜が弛緩する状態を指し，加齢性変化によって生じるとされている1）．また近年capsu-lopalpebralfascia（CPF）の弛緩により結膜円蓋部が挙上し，結果として結膜が下眼瞼縁を占拠する機序の結膜弛緩症が存在することが報告されている2）．結膜弛緩症は決して新しい疾患概念ではなく，高齢者における有病率が高い疾患であるが，長い間，過小評価されてきた疾患の一つである1）．しかし米国で1990年代から流涙あるいはドライアイの原因疾患の一つとして再認識され，わが国でも多彩な自覚症状を呈する高齢者の不定愁訴の原因疾患として注目されるようになってきている3）．結膜弛緩症の治療として手術が有用であることが知られており，その術式も横井らの結膜切除術3,4），Mellerらの羊膜移植を併用した結膜切除術5），Otakaらの結膜縫着術6）などさまざまな術式が報告されている．筆者らはOtakaらの結〔別刷請求先〕永井正子：〒160-8582東京都新宿区信濃町35慶應義塾大学病院眼科Reprintrequests：MasakoNagai,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KeioUniversityHospital,35Shinanomachi,Shinjuku-ku,Tokyo160-8582,JAPAN結膜弛緩症に対する結膜縫着術永井正子＊1,2羽藤晋＊1,2大野建治＊1望月弘嗣＊1山田昌和＊1＊1国立病院機構東京医療センター感覚器センター＊2慶應義塾大学医学部眼科学教室SurgicalRepairofConjunctivochalasiswithAnchoringSuturesMasakoNagai1,2）,ShinHatou1,2）,KenjiOhno1）,HiroshiMochizuki1）andMasakazuYamada1）1）NationalInstituteofSensoryOrgans,NationalTokyoMedicalCenter,2）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine結膜弛緩症に対するanchoringsutureによる結膜縫着術の治療成績について検討した．対象は東京医療センターで結膜縫着術を施行した結膜弛緩症症例21例38眼で，手術時年齢は平均74.0±6.9歳，性別は男性3例，女性18例であった．本術式により89.5％の例で涙液メニスカスを完全に再建できたが，自覚症状の著明な改善を得ることができたのは63.2％であった．自覚症状の改善率を自覚症状別に比較すると，流涙型では87.5％（16眼中14眼）で高かったが，ドライアイ型では50％（8眼中4眼），炎症型では50％（8眼中4眼）と流涙型以外では低い傾向にあった．また対象には，capsulopalpebralfascia（CPF）の弛緩を伴う円蓋部挙上型5眼が含まれていたが，同じ術式で対応することができた．本方法は，手術手技が比較的容易で短時間に行えること，術後の炎症所見，異物感が少ないこと，CPFの弛緩を伴う円蓋部挙上型にも同じ術式で対応できることなどが利点と考えられた．Surgicalresultsofconjunctivochalasisrepairwithanchoringsutureswerereviewedin38eyesof21patients（meanage：74.0±6.9yrs；3males,18females）whoweretreatedwithanchoringsuturesatNationalTokyoMedi-calCenter.Ofthesepatients,89.5％achievedtheresolutionofconjunctivochalasis,resultingincompleterecon-structionofthetearmeniscus.Subjectivesymptoms,however,werecompletelyresolvedinonly63.2％ofcases.Whenthepatientsweredividedintosubgroupsaccordingtothesubjectivesymptoms,thesuccessrateoflacrima-tiontypewasexcellent（87.5％）,whereasthesuccessratesofthedry-eyeandinammationtypeswere50％and50％,respectively.Fivecasesthathadaccompanyingrelaxationofthecapsulopalpebralfascia（CPF）weretreatedbythesameprocedure,withoutproblems.Thissurgicaltechniqueappearstobeeasy,safeandlesstime-consum-ing.Theminimizationofpostoperativeinammationandforeign-bodysensationisadvantageousoverothertech-niques.Surgicalrepairofconjunctivochalasiswithanchoringsuturesappearstobeeectivefortreatingthecondi-tion.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（11）：15571560,2008〕Keywords：結膜弛緩症，手術，ドライアイ，流涙．conjunctivochalasis,surgery,dryeye,epiphora.———————————————————————-Page21558あたらしい眼科Vol.25，No.11，2008（88）膜縫着術をmodifyして，より簡便で侵襲の少ない術式として10-0ナイロンR糸を用いたanchoringsutureによる結膜縫着術を行っている．今回，その治療成績について検討したので報告する．I対象および方法対象は東京医療センター眼科において，2005年4月から2006年12月に結膜縫着術を施行した結膜弛緩症21例38眼である．対象の手術時年齢は6186歳（74.0±6.9歳，平均±標準偏差），性別は男性3例，女性18例であった．国立病院機構東京医療センター感覚器センター（以下，当科）では，結膜弛緩症の治療の第一選択を手術とはせずに，まず点眼治療を試みている．点眼治療として人工涙液，ヒアルロン酸製剤，ステロイド薬，非ステロイド系消炎薬などを症例に応じていくつか試み，自覚症状の軽快がみられないものを手術適応とした．手術は点眼麻酔の後に2％リドカイン（キシロカインR）を少量，結膜下に注射して行い，6-0シルク糸で6時に制御糸をかけて上転させた状態で眼球を固定した（図1）．輪部から結膜円蓋部に向けてスパーテルか鑷子の背の部分を用いて結膜を伸展させた状態を保ちながら，輪部から約8mmの部分に10-0ナイロンR糸で結膜から強膜をすくって縫合した．結膜を伸展させると下直筋の位置が同定できるので，下直筋は避けるようにし，下直筋の耳側に2針，鼻側に3針縫合をかけるようにした．術後は，抗菌薬とステロイド薬（0.1％フルオロメトロンあるいは0.1％リン酸ベタメタゾン）の点眼1日34回を術後23週間行い，原則として抜糸は行わなかった．診療録をもとに結膜弛緩症手術症例の術後の自他覚所見の改善度，合併症，再発についてretrospectiveに検討した．また症例を術前の臨床症状別，もしくはCPF弛緩の有無に基づいて分類し，術後の改善度を比較検討した．CPFには下瞼板枝，円蓋部枝があり，結膜弛緩症は円蓋部枝の弛緩で起こりやすく，ここでいうCPFの弛緩とは円蓋部枝の弛緩である．臨床症状については流涙型，ドライアイ型，炎症型の3型に分けた7）．流涙型は角結膜の生体染色所見や刺激症状はあまりみられず，間欠的流涙を主症状とする型，ドライアイ型は眼乾燥症状や異物感があり，弛緩結膜上方の角膜に生体染色がみられる型，炎症型は刺激症状や充血が強く，結膜炎症所見が主体の型とした．ただし，いずれか1つに分類できない症例に関しては，混合型としたものもある．II結果今回の対象である結膜弛緩症手術症例21例38眼を臨床所見別に分類した結果を図2に示す．流涙型10例16眼が最も多く，ドライアイ型4例8眼，炎症型4例8眼で，1つに分類できなかった混合型は炎症型＋ドライアイ型2例4眼，流涙型＋ドライアイ型1例2眼であった．また，CPF弛緩の有無では，CPF弛緩を伴う円蓋部挙上型が3例5眼，CPF弛緩を伴わないものが18例33眼であった．典型的な症例の術前後の所見を図3に示す．弛緩した結膜が下方の涙液メニスカスを占拠しているが，CPFの弛緩は伴っていない例である．術後1週目には涙液メニスカスは完全に再建されており，下方球結膜の炎症所見は軽度であることがわかる．図4はCPFの弛緩を伴い，結膜が浅くなっている例であるが，術後は結膜が深く保たれていることがわかる．38眼のうち，涙液メニスカスを完全に再建できたものは89.5％（34眼）であったが，自覚症状の著明な改善を得られ①②③④図1手術方法①結膜下注射で局所麻酔を行い，②6時方向に6-0シルク糸で制御糸をかける．③上転させた状態で結膜を伸展し，輪部から約8mmのところに10-0ナイロンR糸で結膜と強膜を縫着する．下直筋を避け，その鼻側と耳側に23針ずつ縫着する．④結膜が伸展し，弛緩が解除されていることを確認して終了．ドライアイ型4例8眼流涙型10例16眼炎症型4例8眼1例2眼2例4眼図2臨床所見別の症例の内訳———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.11，20081559（89）たのは63.2％（24眼）にとどまった．臨床所見別の分類では，涙液メニスカスの再建率は流涙型で93.8％（16眼中15眼），炎症型で100％（8眼中8眼）と良好であったが，ドライアイ型では62.5％（8眼中5眼）と低い結果になった．一方，自覚症状の改善率は流涙型87.5％（16眼中14眼）で高かったが，ドライアイ型では50％（8眼中4眼），炎症型では50％（8眼中4眼）と流涙型以外では低い傾向にあった．CPF弛緩の有無では，涙液メニスカス再建率はCPF弛緩による円蓋部挙上型では100％（5眼中5眼），CPF弛緩を伴わない型では87.8％（33眼中29眼）であったが，自覚症状の改善率は円蓋部挙上型においては20％（5眼中1眼），CPF弛緩を伴わない型では69.7％（33眼中23眼）となり，他覚的な涙液メニスカス再建率と自覚症状改善率はあまり一致しなかった．術後の合併症として，異物感と充血・結膜下出血がみられたが，眼球運動障害，感染などの重篤な合併症はみられなかった．異物感は，術後1週間では50％（19眼）にみられたが，術後1カ月では28.9％（11眼）に減少した．術後1カ月を超えて異物感が持続した症例は6眼あったが，2例4眼でマイボーム腺機能不全，1例2眼で眼瞼外反を合併しており，持続する異物感には結膜弛緩症以外の要因が考えられた．充血・結膜下出血は，術後1週間で18.4％（7眼），術後1カ月で7.9％（3眼）の症例で生じたが，これ以上遷延する例はなかった．術後経過観察期間中，10.5％（4眼）に再発がみられた．その内訳は炎症型2例3眼，流涙型1例1眼であり，再発の時期は術後1年後以降であった．このうち，炎症型1例1眼では再手術を施行し，症状，所見ともに改善している．III考按結膜弛緩症に対して施行した10-0ナイロンR糸を用いたanchoringsutureによる結膜縫着術の治療成績について検討した．本術式により89.5％の例で涙液メニスカスを完全に再建できたが，自覚症状の著明な改善を得ることができたのは63.2％であった．他覚的な結膜弛緩の改善率と自覚症状の改善率の間には差があり，手術によって自覚症状の著明な改善を得られなかった症例が1/3以上あったことは，結膜弛緩症以外にマイボーム腺機能不全，眼瞼外反など他の眼表面疾患を合併している症例が含まれていたことが影響していると思われる．当科では手術の適応を点眼治療で症状が改善しない例としているが，愁訴が結膜弛緩症によるものかどうか術前にはさらに慎重な検討を要するものと考えられた．臨床所見，自覚症状により病型を分類した場合，流涙型では自他覚所見の改善率が87.5％と良好であったが，ドライアイ型，炎症型では自覚症状の改善率がいずれも50％と低い傾向にあった．また，CPFの弛緩を伴う円蓋部挙上型においては，5眼全例で涙液メニスカスを完全に再建することができたが，自覚症状が改善したのは1眼にとどまった．これらの結果は，臨床所見や解剖学的な所見によって，手術の予後をある程度推測できることを示しているのかもしれない．ただし，病型別の奏効率に関しては，今回の症例数が十分でない面があり，今後，症例数を増やして検討する必要があるものと考えられた．本手術は1015分程度と短時間で行うことができ，術後の合併症は重篤なものはなかった．また，術後の異物感，充血が軽く，ほとんどの症例で術後1カ月以内に消失することも利点と考えられた．また，新たな円蓋部を作製することで，CPFの弛緩による円蓋部挙上型にも同じ術式で対応できる点で有用と考えられた．ただし，経過観察期間中に10.5％に弛緩症の再発がみられた．結膜切除による結膜弛緩症手術と異なり，球結膜と強膜に癒着が生じる範囲が狭く，結膜に近い部分に限られることが原因と推測される．この術前術後1週図3典型的な症例の術前後の所見弛緩した結膜が下方の涙液メニスカスを占拠しているが，結膜短縮は伴っていない例．術後1週目には涙液メニスカスは完全に再建されており，下方球結膜の炎症所見は軽度である．術前術後1週図4円蓋部挙上型の術前後の所見術前に比べて，術後は結膜はむしろ深くなっており，円蓋部挙上型にも同じ術式で対応できる．———————————————————————-Page41560あたらしい眼科Vol.25，No.11，2008（90）点は，術後の炎症所見が軽いという利点と表裏の関係にあるものと思われるが，再発しにくい術式の改良の余地があるものと考えられた．本論文の要旨は第31回角膜カンファランスで発表した．文献1）MellerD,TsengSC：Conjunctivochalasis,literaturereviewandpossiblepathophysiology.SurvOphthalmol43：225-232,19982）三戸秀哲，井出醇：結膜弛緩症を合併した加齢性下眼瞼内反症．眼紀52：1025-1027,20013）山崎太三，井出醇，三戸秀哲ほか：結膜弛緩症．眼科47：1536-1542,20054）横井則彦，西井正和：結膜弛緩症，結膜弛緩症関連疾患に対する手術．眼科手術18：7-14,20055）MellerD,MaskinSL,PiresRTetal：Amnioticmembranetransplantationforsymptomaticconjunctivochalasisrefractorytomedicaltreatments.Cornea19：796-803,20006）OtakaI,KyuN：Anewsurgicaltechniqueformanage-mentofconjunctivochalasis.AmJOphthalmol129：385-387,20007）山田昌和：結膜弛緩症の考え方．東京都眼科医会報194：2-5,2006＊＊＊