———————————————————————-Page10910-1810/08/\100/頁/JCLS2002年にブリンゾラミド（エイゾプトR）が発売となり，両者はプロスタグランジン関連薬（以下，PG関連薬），b遮断薬とともに，現在の緑内障点眼薬のゴールデン・スタンダードの三角形を成している．さらに今後，b遮断薬とCAIの合剤であるコソプトRが導入されることにより，より多くの緑内障患者にCAIが単剤または合剤の形で使用されることになると予想される．本稿では，CAIの薬理作用と代謝，現在発売されている2剤のCAI点眼薬の眼圧下降効果や使用感などの違い，経口CAIとの切り替え・併用による眼圧下降効果，さらにPG製剤と併用した場合の2番手薬としての位置づけなどについて小括する．はじめに経口の炭酸脱水酵素阻害薬（以下，CAI）であるアセタゾラミド（ダイアモックスR）が眼圧下降薬として臨床応用されたのは1954年のBeckerの報告1）以来であり，半世紀以上の長きにわたって緑内障薬物治療の一端を担ってきた．当時の他の緑内障点眼薬を上回る強力な眼圧下降作用を有する一方で，代謝性アシドーシス，低カリウム血症，手足のしびれ感，全身倦怠感，尿路結石，消化器症状，体重減少，血球系機能障害などさまざまな全身的副作用がみられるため（表1），アセタゾラミド内服は，使用できる症例が限られる，長期投与には向かない，などの問題点があった．このような理由から開発が待ち望まれていた点眼使用可能なCAIとして，1999年にまずドルゾラミド（トルソプトR）が，ついで（15）765＊JunUeda：新潟大学大学院医歯学総合研究科視覚病態学分野〔別刷請求先〕上田潤：〒951-8510新潟市旭町通一番町754新潟大学大学院医歯学総合研究科視覚病態学分野特緑内障点眼薬─選択のイントあたらしい眼科25（6）：765770，2008炭酸脱水酵素阻害薬─2剤の位置づけCarbonicAnhydraseInhibitor─ThePlaceofTwoDrugsinMedicalTherapy上田潤＊表1内服炭酸脱水酵素阻害薬の全身的副作用眼ののしびのしびドースリ酸作下重全身めいけい障害全全機下障害機障害表薬のによりに用し———————————————————————-Page2766あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（16）CA-II，CA-IVに対して同等の阻害作用をもつが，ブリンゾラミドはCA-Iに対しても強い阻害作用を有している．毛様体での房水産生にはおもにCA-IIが関与しているので，両点眼薬による房水産生阻害には差がなく，臨床的にも眼圧下降には差がないとする報告が多I作用機序炭酸脱水酵素（CA）は，二酸化炭素と水から水素イオンと炭酸イオンを作る酵素であり，毛様体無色素上皮にはその14種類あるアイソザイムの一つであるCA-IIが存在している．アセタゾラミド，ドルゾラミド，ブリンゾラミドは，いずれもCA-IIに高い選択性をもつCAIである（図1）．当初CAIの点眼薬を開発する目的で，アセタゾラミドを点眼や結膜下注射で投与する実験が行われたが，水溶性で角膜透過性が低いために眼圧下降は得られなかった．また，CAは非常に活性の高い酵素であるために，房水産生抑制の作用を得るためにはきわめて強力に酵素活性を抑制する必要があった．脂溶性が高く若干の水溶性も備えているスルホンアミド系薬剤で，有望なものが見つかったのは1987年のことである．米国メルク社の開発によりthienothiopyran-2-sulfon-amide系の薬剤から，酵素阻害作用が強く，眼刺激症状が少ないドルゾラミドが選択された．その後アルコン社により，ドルゾラミドとほぼ同じ骨格をもつブリンゾラミドが開発された（図1）．Friedenwaldは，毛様体無色素上皮ではNa＋-K＋ATPaseによってナトリウムイオンが後房側に分泌され，生じた浸透圧勾配によって水が後房側に輸送されることによって房水産生が行われているとする，酸化還元説を提唱した2）．CAはナトリウムイオンの逆イオンである炭酸イオンを供給することで房水産生の調節に関与しており，CAの阻害薬であるCAIは炭酸イオンの生成を抑制することでナトリウムイオンの能動輸送機構を抑制し，その結果房水産生を低下させる（図2）と考えられている．ドルゾラミドとブリンゾラミドの両者は表2内服炭酸脱水酵素阻害薬の禁忌および慎重投与禁忌スルンミド薬剤にるののし機障害全のドースのに副機全ルンスミゾール投与慎重投与重重障害機障害重タリススロイドは副ルモン投与塩療法時図13種類の炭酸脱水酵素阻害薬の構造式CH3CONHHHSO2NH2SO2NH2SO2NH2アセタゾラミドドルゾラミドブリンゾラミドNHCH2CH3HNHCH2CH3CH3SSSSOOSSSSOOCH3O（CH2）2NNNNNNSS炭酸脱水酵素阻害薬毛様体無色素上皮後房CO2CO2＋H2OCACl－Cl－HCO3－HCO3－H＋H＋Na＋Na＋Na＋K＋K＋K＋H2OH2OH2OH2OH2OTightjunctionATPATP×＋図2炭酸脱水酵素阻害薬の作用機序（文献18より）———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008767（17）用に加えて，基剤に対する溶解度の問題があり，ドルゾラミドの至適pHとして5.55.9の酸性度が必要であった．そのため，どうしても点眼時の刺激感（しみる感じ）が避けられなかった．一方，ブリンゾラミドは後発の点眼薬であり，しみる感じを抑え，しかも1日2回で点眼コンプライアンスの向上を期待できるCAIとして登場した．刺激感を軽減するために，ブリンゾラミドは剤形を懸濁液に変えて，生理的pH（約7.5）で製剤化することに成功した．こうすることで，pHの低さによる刺激感は改善されたものの，粒子が点眼後に涙液中で徐々に溶解する徐放剤であるため，点眼してから数分のあいだ視界が曇るという新たな使用感の欠点を生じた．この点について，小林ら3）は60名の原発開放隅角緑内障（POAG）患者を対象とする2剤の切り替え試験における使用感の比較で，軽度以上の刺激感を訴えた患者数はドルゾラミドでは21名（53％）であったが，ブリンゾラミドに変更して7名（18％）に有意に減少したと報告した．点眼後の霧視については，ブリンゾラミドに変更した後，全員が霧視あるいは「白っぽく見えた」と回答し，その程度は重度18名（45％），中等度16名（40％），軽度6名（15％）であったが，2日1週で慣れてしまい「点眼する上で問題点にはならない」と回答したと報告している．また添田ら4）は健常者24名を対象に2剤を点眼した後の自覚的な刺激感と霧視を5段階のスコアで評価した．点眼直後に刺激感があったのは，ドルゾラミドが22名（92％），ブリンゾラミドが9名（38％）であり，刺激の程度のスコアでも前者が有意に高かった．逆に，点眼直後の霧視について気になったのは前者が9名（38％），後者が15名（63％）であり，霧視の程度のスコアでも有意差はみられなかったものの後者が高い．詳細については後述する．CAIはさまざまな副作用（表1）を有し，使用に際しては禁忌・慎重投与（表2）を常に念頭におく必要のある薬剤であり，代謝過程を理解しておくことは重要である．経口投与されたアセタゾラミドは腸管で吸収され，1時間後に血中濃度は最高となる．血液中ではCAIは赤血球および血漿中に存在し，血漿中のアセタゾラミドは分解修飾されないまま腎から排出される．一方，点眼薬のドルゾラミド，ブリンゾラミドはおもに角膜から吸収され，ウサギを用いた動物実験のデータでは，両者の角膜の半減期はそれぞれ2時間と35時間である．頻回点眼によって，眼内では特に，虹彩，毛様体，網膜，脈絡膜に蓄積がみられる．眼局所から血液中にも吸収されるが，血液中ではただちに赤血球に取り込まれるため，血漿中にはほとんど存在せず無視できる．点眼後血漿濃度が低いことにより全身的な副作用が少ないことは，12年の長期点眼で血液のアシドーシスや電解質異常がないことからも裏付けられている．ドルゾラミドは赤血球のCA全体の活性を42％まで減少させ，ブリンゾラミドは約30％まで減少させるが，全身的な副作用（表3）はまれで，最終的には数カ月かけて腎から排出される．II2剤の違いわが国では，CAI点眼液として1999年5月に0.5％および1％ドルゾラミド（トルソプトR）が，2002年12月に1％ブリンゾラミド（エイゾプトR）が発売されており，前者は無色透明な水溶液で1日3回点眼，後者は水性懸濁液で1日2回点眼の使用方法となっている．CAIの点眼化にあたっては，角膜透過性や強力な酵素阻害作表3点眼炭酸脱水酵素阻害薬の副作用塩酸ドルゾラミド点眼の副作用眼局所副作用眼刺激症状（点眼時しみる），流涙，結膜充血，点眼直後のかすみ，羞明，痒感，アレルギー性結膜炎，白色結膜下沈着物，眼瞼への付着全身副作用点眼後のにがみ，頭痛，悪心ブリンゾラミド点眼の副作用眼局所副作用霧視，不快感（点眼時べたつき感），結膜充血，角膜炎，眼痛，異物感，眼瞼炎，乾燥感角膜炎，アレルギー性結膜炎，複視，眼瞼への付着，眼瞼辺縁痂皮，流涙全身副作用点眼後のにがみ（味覚倒錯），口内乾燥，嘔気，下痢，頭痛，鼻炎，胸部痛，呼吸困難，めまい（主に添付文書より引用）———————————————————————-Page4768あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（18）が変化する可能性も考慮する必要があると考察し，相互切り替え試験の検討結果としては両者の眼圧下降効果には差がないと報告した．さらに，Michaudら10）は，チモロールを前投与されている，多施設241眼のPOAG，高眼圧症を2群に振り分け，2％ドルゾラミド1日2回点眼と，1％ブリンゾラミド1日2回点眼とでb遮断薬との併用効果を比較したが，眼圧下降に関して両群に有意差はみられなかった．2剤の眼圧下降作用に差がないことは，薬理作用として両者のCA-II阻害作用に差がないことと矛盾していない．III内服との違いアセタゾラミドの内服は，点眼での眼圧コントロールが困難な症例で，手術までの期間緊急回避的に用いるというような場合が多いが，確かに強力な降圧作用を有している．ダイアモックスR500mg内服後，前房内濃度は1.5時間から有意に上昇し，6時間後にピーク値41±7％まで達する．緑内障・高眼圧症に対する眼圧下降効果も内服後26時間で最高となり，約3040％の眼圧下降率を示し，これは点眼CAIの眼圧下降率である約20％を上回る．Mausら11）は，フルオロフォトメトリー法で房水流量測定を行い，内服CAIの房水産生抑制作用が30％に対して，点眼CAIでは17％であり，有意に内服CAIの眼圧下降作用のほうが強力である可能性を示している．わが国における臨床試験では，北澤ら12）による内服CAIからドルゾラミド点眼への切り替え試験があり，それによるとドルゾラミド点眼で内服CAIと同等あるいはそれ以上の眼圧下降効果があることが示された．内服CAIも点眼CAIも作用点が同じであるため，両者の併用による相加作用は望めない．Rosenbergら13）は，ドルゾラミド点眼後にアセタゾラミド250mg内服によってさらに眼圧下降が得られるか，逆に内服前投与後に点眼を併用した場合はどうか，眼圧と房水産生量の測定で評価したが，いずれの場合も相加効果はみられなかったと報告した．ただし，内服CAIの眼圧下降効果は，それ自体点眼CAIを上回っており，内服量を増やせば用量依存的に降圧効果も増すので，どうしても眼圧を下げたいケースでは，今後も依然として内服CAIのかった．これらの刺激感や霧視は時間とともに軽減し，5分後ではすべて消失した．長谷川ら5）も，同じく2剤の切り替え試験における使用感や点眼コンプライアンスに関する問診結果について報告している．それによると，ドルゾラミドでは，さし心地がよいという症例が25名中10名（40％）を占めていたのに対し，ブリンゾラミドではさし心地が悪いという症例が7名（28％）に上った．ドルゾラミドでは，18名（72％）で自覚症状がなく，7名（28％）に，べとつき感，白い付着物，刺激感などの自覚症状を訴えた．一方，ブリンゾラミドへの点眼の変更に対して抵抗のなかったものはわずか2名のみで，23名（92％）の症例で自覚症状があった．内容としては，べとつき感（64％），白い付着物（28％），一過性の霧視（40％），充血（8％），味覚倒錯（苦み）（4％）であった．逆に，点眼コンプライアンスに関しては，ドルゾラミドでは「70％以上点眼した」と「50％以上点眼した」を合わせて8名（32％）がコンプライアンス不良，「指示通り点眼した」と答えたのが17名（68％）であったのに対し，ブリンゾラミドでは25名全例（100％）が「指示通り点眼した」と答えており，昼間の点眼が必要ない分，点眼コンプライアンスの向上が期待できるという結果となった．では，2剤の眼圧下降効果についてはどうだろうか．わが国では1％ドルゾラミド1日3回点眼と，1％ブリンゾラミド1日2回点眼の切り替え試験による眼圧下降効果に関して幾つか報告されており，両者に有意な差はないとするものが多い．海外のデータでは，2％ドルゾラミド1日3回点眼と1％ブリンゾラミド1日2回点眼との比較で同等の眼圧下降効果とされており6），わが国では2％と1％のドルゾラミド1日3回点眼の効果が同等と報告されている7）ので，1％ドルゾラミドと1％ブリンゾラミドでは同等の効果と予想される．長谷川ら5）や秦ら8）の報告では，ドルゾラミドからブリンゾラミドに切り替えた後，さらなる眼圧下降がみられているが，今井ら9）は一旦ブリンゾラミドにswitchし眼圧が下降した後，さらにドルゾラミドにswitchbackしたところ再上昇しなかったとしている．切り替え試験による眼圧下降には，通常の外来診療から臨床試験にエントリーしたことによる「動機づけ」があり，点眼コンプライアンス———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008769（19）ので，副交感神経優位な夜間の眼圧下降作用が弱いため，24時間眼圧のうち夜間についてはCAIが勝るとされている．Tamerら17）の眼圧日内変動に対する作用の検討によると，PG関連薬との併用効果で比べると，CAIは夜間（24時および3時）においてb遮断薬に比べ有意な眼圧下降効果を示した（図3）．以上をまとめると，PG関連薬との併用による眼圧下降効果に関しては，CAIはb遮断薬と同等あるいはそれ以上の作用が期待できると考えられる．おわりに全身的な副作用の少ないCAI点眼薬が登場してから，緑内障点眼治療のゴールデン・スタンダードとしてPG関連薬，b遮断薬，CAIの三角形を軸とするパラダイムができつつある．現在市販されている2剤のCAI点眼薬については，単剤でも併用療法でも，眼圧下降作用に大きな差はなく，刺激感や霧視などさし心地の違い，点眼回数の減少による点眼コンプライアンス改善などが，処方を決めるうえでのカギになりそうである．今後，チモロールとドルゾラミドの合剤であるコソプトRが日本でも発売となると，緑内障点眼薬に占めるCAIの位置づけが変化していく可能性がある．しかし，それぞれの患者に，点眼ごとの眼圧下降効果をきちんと評価し，病型に応じた適応・不適応を見きわめ，また副作用を十分考慮したうえで使用しなければ，合剤を用いる本来の効有用性は高いと思われる．IV2番手薬としての併用効果現在市販されている緑内障点眼薬のなかでは，ラタノプロスト（キサラタンR）やトラボプロスト（トラバタンズR）などのPG関連薬の眼圧下降効果が最も高いことから，CAIはb遮断薬と並んで2番手薬に位置する．PG関連薬が使いにくい，血管新生緑内障やぶどう膜炎に伴う続発緑内障，内眼手術後間もない症例，角膜ヘルペスや黄斑浮腫の既往のある眼，色素沈着など美容上の副作用が気になる患者などでは，当然CAIが第一選択となりうる．また，単剤使用の場合，CAIの眼圧下降率はb遮断薬よりもわずかに劣るといわれているが，緑内障患者の多くは高齢者であり，心血管系，呼吸器系の疾患をもつ患者も多いことから，CAIが第一選択となる症例も少なくない．ただし，そうした副作用からくる適応の問題を除くと，多くの場合PG関連薬の作用のみで視野進行が止められない症例に2剤併用（あるいは多剤併用）として用いられるのが，おもなCAIの位置づけである．では，PG関連薬との併用による眼圧下降効果はb遮断薬と比べてどうだろうか．b遮断薬は単剤ではCAIよりも眼圧下降率に優れ，PG関連薬と作用点が異なることから，従来PG関連薬と併用する場合CAIよりもb遮断薬のほうが優先されていた．しかし最近の報告によると，O’Connorら14）は，PG関連薬の単剤点眼を行った緑内障73眼に，CAI，b遮断薬，a2刺激薬を1年間併用したところ，CAIでさらに3.9mmHg，b遮断薬で2.0mmHg，a2刺激薬で2.0mmHgとCAIを併用した群で有意に眼圧下降が得られたと報告した．また，Maruyamaら15）によると，3カ月間ラタノプロスト単剤点眼を行ったPOAG眼64眼に対して，ドルゾラミド点眼とカルテオロール点眼を3カ月ずつ併用したランダム化，相互切り替え前向き検討では，両群間で併用効果に有意差はみられなかったとしている．Miuraら16）も32眼の緑内障，高眼圧症に対しPG関連薬を1カ月単剤投与した後，CAIとb遮断薬を併用して12週間の眼圧下降効果を比較したが，やはり両群間に有意差はみられなかったと報告している．また，b遮断薬は交感神経に作用して眼圧下降させる図324時間眼圧におけるドルゾラミド（◇）とチモロール（▲）のラタノプラストとの併用療法による眼圧下降作用（文献17より）06：0009：0012：0015：0018：0021：0024：0003：00（時）24.0022.0020.0018.00眼圧（mmHg）ラタノプロスト単剤（ドルゾラミド併用前）ラタノプロスト＋ドルゾラミドラタノプロスト単剤（チモロール併用前）ラタノプロスト＋チモロール———————————————————————-Page6770あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（20）阻害点眼薬の相互切り替えにおける眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科22：987-990,200510）MichaudJE,FrirenB,theInternationalBrinzolamideAdjunctiveStudyGroup：Comparisonoftopicalbrinzol-amide1％anddorzolamide2％eyedropsgiventwicedailyinadditiontotimolol0.5％inpatientswithprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.AmJOph-thalmol132：235-243,200111）MausTL,LarssonLI,MclarenJWetal：Comparisonofdorzolamideandacetazolamideassuppressionofaqueoushumorowinhumans.ArchOphthalmol115：45-49,199712）北澤克明，山本哲也，東郁郎ほか：炭酸脱水酵素阻害薬MK-507点眼液─経口炭酸脱水酵素阻害薬からの切り替え効果の検討─．眼紀45：914-929,199413）RosenbergLF,KrupinT,TangLQetal：Combinationofsystemicacetazolamideandtopicaldorzolamideinreduc-ingintraocularpressureandaqueoushumorformation.Ophthalmology105：88-92,199814）O’ConnorDJ,MartoneJF,MeadA：Additiveintraocularpressureloweringeectofvariousmedicationswithlatanoprost.AmJOphthalmol133：836-837,200215）MaruyamaK,ShiratoS：Additiveeectofdorzolamideorcarteololtolatanoprostinprimaryopen-angleglaucoma.Aprospectiverandomizedcrossovertrial.JGlaucoma15：341-345,200616）MiuraK,ItoK,OkawaCetal：Comparisonofocularhypotensiveeectandsafetyofbrinzolamideandtimololaddedtolatanoprost.JGlaucoma17：233-237,200817）TamerC,OksuzH：Circadianintraocularpressurecon-trolwithdorzolamideversustimololmaleateadd-ontreat-mentsinprimaryopen-angleglaucomapatientsusinglatanoprost.OphthalmicRes39：24-31,200718）中島正之：III.1.2）炭酸脱水酵素阻害薬．眼科プラクティス11，緑内障診療の進めかた，p262-264，文光堂，2006果と安全性は保たれない．利便性の高い治療薬が登場してくる一方で，それを処方する医師側には今後ますます高い知識と経験が要求されることを肝に銘じなければならない．文献1）BeckerB：Decreaseinintraocularpressureinmanbyacarbonicanhydraseinhibitor,Diamox.AmJOphthalmol37：13-15,19542）FriedenwaldJS：Theformationofintraocularuid.AmJOphthalmol32：9-27,19493）小林博，小林かおり，沖波聡：ブリンゾラミド1％とドルゾラミド1％の眼圧下降効果と使用感の比較─切り替え試験．臨眼58：205-209,20044）添田祐，塚本秀利，野間英孝ほか：日本人における1％ブリンゾラミド点眼薬と1％ドルゾラミド点眼薬の使用感の比較．あたらしい眼科21：389-392,20045）長谷川公，高橋知子，川瀬和秀：ドルゾラミドからブリンゾラミドへの切り替え効果の検討．臨眼59：215-219,20056）SilverLH：Clinicalecacyandsafetyofbrinzolamide（Azopt）,anewtopicalcarbonicanhydraseinhibitorforprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.BrinzolamidePrimaryTherapyStudyGroup.AmJOph-thalmol126：400-408,19987）KitazawaY,AzumaI,IwataKetal：Dorzolamide,atopi-calcarbonicanhydraseinhibitor：atwo-weekdose-responsestudyinpatientswithglaucomaorocularhyper-tension.JGlaucoma3：275-279,19948）秦桂子，田中康一郎，杤久保哲男：1％ドルゾラミドから1％ブリンゾラミドへの切り替えにおける降圧効果．あたらしい眼科23：681-683,20069）今井浩二郎，森和彦，池田陽子ほか：2種の炭酸脱水酵素
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炭酸脱水酵素阻害薬－2剤の位置づけ
2008年6月30日 月曜日プロスタグランジン関連薬の特徴－増える選択肢
2008年6月30日 月曜日———————————————————————-Page10910-1810/08/\100/頁/JCLSは本来acid体で生理活性を有するが，末端のカルボキシル基をisopropyl基に置換したプロドラッグとして製品化されている．ただし，ビマトプロストだけはエチル基がアミド結合されている．プロドラッグにすることで，眼表面での活性を抑制し，角膜内でエステラーゼもしくはアミダーゼにより加水分解されてfreeacidとなった後に薬理作用を有する（図1）．プロスト系4種はフェニル基を有しC15の水酸基が保存され本来のPGF2a活性を強く有する．一方，プロストン系ウノプロストンはC15の水酸基が代謝されケト基となっているため代謝型PGとよばれており，さらに炭素鎖が長くフェニル基がない．プロスト系とプロストン系はこのように化学構造式の違いを反映して眼圧下降効果にも差があるため，区別して捉えると理解しやすい．PGの作用は，細胞膜受容体のプロスタノイド受容体を介する．現在までにプロスタノイド受容体は8種類同定されており，PGF2aはそのうちのFP受容体に最も親和性が高い（図2）．しかしプロスタノイド受容体は互いに非常に類似しており，各PGの結合特異性はやや低く，PGF2aはEP1-4受容体にもかなり結合することがわかっている．最初に開発されたプロスト系薬剤のラタノプロストはFP受容体に対する選択性が高く，それ以降のプロスト系薬剤はよりFP特異性が高いものを目指して開発された経緯がある（図2）15,38）．はじめにプロスタグランジン（PG）関連薬はPGF2aを基本骨格としたPG誘導体で，その基本骨格を修飾したプロスト系薬剤と，代謝型のプロストン系に大別できる．特にプロスト系は，緑内障病型を選ばない強い眼圧下降効果と1日1回点眼，全身副作用がないことにより世界的に第一選択薬となり，その緑内障治療への貢献度は非常に高く評価されている．発売後はや10余年経ち，今や日本でプロストン系のイソプロピルウノプロストン，プロスト系のラタノプロスト，トラボプロストの3種類が選択できるが，海外ではビマトプロスト，さらに国内開発中でヨーロッパから認可されるタフルプロストの合計5種類がさらなる将来われわれの選択肢となる可能性がある．ここでは，それぞれの薬剤の薬理学的特性から基礎実験を踏まえた作用機序，これまでに得られた臨床データを踏まえた眼圧下降効果と付加価値を整理してみたい．I薬理特性5種の薬剤の基本骨格はこれまで主として子宮収縮などに関与するPGF2aである．現在眼科薬剤として5種類存在し，ラタノプロスト，トラボプロスト，ビマトプロスト，タフルプロストの4種はその名前のとおりプロスト系とよばれる．一方，代謝型PG関連薬とよばれるプロストン系の1種イソプロピルウノプロストンがある．それらの構造式を図1に示す．これらのPG誘導体（5）755＊TadashiroSaeki＆MakotoAihara：東京大学大学院医学系研究科外科学専攻感覚運動機能医学講座眼科学〔別刷請求先〕佐伯忠賜朗：〒113-8655東京都文京区本郷7-3-1東京大学大学院医学系研究科外科学専攻感覚運動機能医学講座眼科学特緑内障点眼薬選択のポイントあたらしい眼科25（6）：755763，2008プロスタグランジン関連薬の特徴─増える選択肢ProstaglandinAnalogsforGlaucomaTreatment佐伯忠賜朗＊相原一＊———————————————————————-Page2756あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（6）のようなFP親和性がより高い薬剤ではFP受容体が主たる眼圧下降作用を担っている可能性が示唆されていたが，図2のようにFP親和性の低いウノプロストンやfreeacidにならないまま作用する可能性のあるビマトプロストの眼圧下降の受容体レベルでの作用は明確ではなかった．しかし，PG関連薬によるマウスの眼圧下降作用が確認されたことから7,8），FP受容体欠損マウスを用いて眼圧下降作用を確認したところ，5剤すべての眼圧下降作用が消失したため，PG関連薬の初期シグナルとしてマウスではFP受容体が必須であることが確認された6）．最近ではビマトプロストがカンナビノイド受容体を介して眼圧下降作用を惹起する可能性も報告されており9），ウノプロストンとビマトプロストについては完全にFP受容体のみを介するとは言い難い．III房水動態への影響開発当初より，房水動態の研究からラタノプロストは房水流量を変化させず，房水流出増大によって，眼圧下降をもたらすことが指摘され10），房水流出のうち線維柱帯経路からの流出よりもぶどう膜強膜路からの流出増大による影響の大きいことがプロスト系では示唆されていII作用機序PGF2a誘導体のうちプロスト系4剤は，FP以外のプロスタグランジン受容体にも親和性をもち（図2），それらが眼圧下降に関与する可能性もあるが，眼圧下降作用は，おもにFP受容体を介することが示唆されている6）．しかし，ウノプロストンはどのプロスタノイド受容体に対しても非常に親和性が低いことが特徴である．一方，プロスト系のビマトプロストは末端がアミド結合であり，プロスタマイドとして別系統のものと位置づけている研究者もいる．さらに，ビマトプロスト角膜のアミダーゼによる加水分解が低い可能性から，分解されずにプロスタマイドとして直接作用する可能性が否定できないが，現在までにプロスタノイド受容体と異なるプロスタマイド受容体は一切同定されていないので，ビマトプロストの作用機序は現在のところ加水分解されたfreeacid体がFPに作用すると考えざるをえない．FP受容体を介した眼圧下降基本構造がFP受容体に親和性の高いPGF2aであったことから，当初よりラタノプロストやトラボプロスト＜プロストン系＞＜プロスト系＞EsteraseEsteraseEsteraseEsteraseIsopropylunoprostoneAmidasePGF2aisopropylesterLatanoprostTravoprostHOHOHOHOOHOHOOHOHOOHOHOHOOOHOHOOOOOFFNHOOHOHOOHCF3OOOBimatoprostTa?uprost図1プロスタグランジン関連薬の構造式———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008757（7）スメタロプロテイナーゼ（matrixmetalloproteinase：MMP）によって代謝され，MMPは内因性の阻害因子（tissueinhibitorofmetalloproteinase：TIMP）によって阻害される．TIMPは活性型MMPと1：1で複合体を形成してその活性を阻害するもので，すなわちMMPとTIMPの両者のバランスによってECMの恒常性が保たれていると考えられる．これまでにラタノプロストをはじめとするFP受容体作動薬と，房水流出路におけるMMPおよびTIMPの変化の関係が報告されており，房水流出増大の機序として示唆されている1421）．ラタノプロスト投与によって，MMP-1,3は増加のみが報告されているが，MMP-2,9に関しては不変ないしは減少の報告もあり，TIMPに関してはMMP増加に対応する反応性の変化が考えられる．ただし，MMPによるECMの変化にはある程度のる11,12）が，FP受容体刺激以降ぶどう膜流出増大効果までの間の機序は完全には解明されていない．また，最近トラボプロストがヒトのoutowfacilityを増加させる一方，ぶどう膜流出は有意に変化させなかったとの報告もなされており13），線維柱帯路の流出改善も行われている可能性が高い．いずれにしろ，房水動態レベルでは房水流出改善であることは間違いない．PG関連薬のぶどう膜強膜路の流出改善機序動物組織を構成する細胞は，細胞外マトリックス（extracellularmatrix：ECM）とよばれる構造体により接着，固定されている．房水流出抵抗は，このプロテオグリカンやコラーゲンなどに代表されるECMによっておもに規定されると考えられている．ECMは，通常の蛋白分解酵素では容易に分解されず，おもにマトリックLatanoprostacidTravoprostacidPGF2aFPTPIPDPEP4EP3EP2EP1FPTPIPDPEP4EP3EP2EP1FPTPIPDPEP4EP3EP2EP1FPTPIPDPEP4EP3EP2EP1FPTPIPDPEP4EP3EP2EP1FPTPIPDPEP4EP3EP2EP1BimatoprostacidTa?uprostacidUnoprostoneacid10－1010－710－410－110－1010－710－410－110－1010－710－410－110－1010－710－410－110－1010－710－410－110－1010－710－410－1＜プロスト系＞＜プロストン系＞図2プロスタノイド受容体への親和性———————————————————————-Page4758あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（8）2.充血比較的頻度の高い副作用である．主剤のほかに防腐剤などの関与も考えられるが，主としてFP親和性の強いものほど充血が強い傾向がある．半年以上の長期使用により，徐々に頻度が減ったとの報告もある27）．3.多毛眼瞼周囲の多毛や，睫毛の太さ・長さ・密度の増大が報告されている28）．4.角膜上皮障害点状表層角膜炎，角膜びらんなどの報告がある．防腐剤の関与も考えられ，b-blockerとの併用で，頻度が増すとの指摘がある．これらの比較的頻度の高い副作用についてまとめると，表1のようになる．これらの副作用に関しては，FP受容体親和性の高い薬剤（図2）に頻度の高い傾向が疑われることから，少なくとも一部は，主作用同様にFP受容体の関与する可能性が高い．5.角膜上皮ヘルペス臨床的にラタノプロスト29），実験（家兎）的にはウノプロストンによっても30），単純ヘルペス性角膜炎の発症・再燃の惹起される可能性が多数指摘されているが，機序は不明である．時間がかかることから，薬剤投与後12時間で現れるPG製剤の眼圧下降効果のすべてを説明することがむずかしい．この点については，ヒト毛様体平滑筋にも多くのFP受容体発現が示されていることから22），毛様体平滑筋の弛緩と細胞間隙の拡大を機序とする説もあり23），今後さらなる解明が望まれる．IV副作用図2に示したように，各製剤ごとにFP受容体への親和性に加えて他のプロスタノイド受容体への親和性にも差がある．これが眼圧下降効果や種々の副作用発現に影響している可能性も考えられる．過去においてラタノプロストもPGF2a-isopropylesterの17位に，フェニル基を導入することで結膜充血，刺激感などの副作用軽減を図った経緯があり，図2からはPGF2aのFPおよびEP受容体に対する幅広い親和性と，それに比較してラタノプロストのFP受容体に対する選択性の高まりが窺われる．体内代謝が速く，血中半減期はラタノプロストでは約15分であることが知られ，全身的副作用のないことが利点とされるが，局所に関しては以下の副作用がよく知られている．1.色素沈着メラニン産生チロシナーゼmRNAの発現促進によるメラニン色素の増加24,25）が機序として考えられている．虹彩，眼瞼に色素沈着をきたすが，結膜に関しては報告がない．眼瞼に関しては可逆的（投与中止により，退色）だが，虹彩に関しては不可逆との報告がある26）．表1頻度の高い副作用比較トラプロストのたし製剤ラタノプロスト用イプロルノプロストン副作用膜充血眼色素沈着色素沈着頻度角膜角膜眼多毛頻度ンル文り用———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008759（9）でFP受容体への親和性の高いことが窺える．FP以外では，EP1およびEP3に若干の親和性を示すものの（unoprostoneacidを除く），どれもFP受容体への特異性の高いことが示されている．一方，FP受容体の情報伝達系路としてGTP結合蛋白（Gq,Gq/11）→PLC（phospholipaseC）→DAG（dia-cylglycerol）およびIP3（inositol1,4,5-trisphosphate）→PKC（proteinkinaseC）活性化およびCa2＋増加→蛋白リン酸化などによる作用発現が示唆されており39,40），FP受容体以降の伝達経路に存在するCa2＋産生量やイノシトールリン脂質代謝率からFP受容体刺激薬の細胞内活性を評価した報告もある4042）．この評価系によれば，起こしうる最大反応によって示唆される細胞内活性の高さはtravoprostacid＞latanoprostacid＞bimatoprostacid＞unoprostoneacidの順となる．さらに，最大反応の半分に達する際の濃度（EC50）から推察されるFP受容体親和性の高さはtravoprostacid＞bimatoprostacid＞latanoprostacid＞unoprostoneacidの順となり，前述のbindingassayによる結果と矛盾しない．ただしこれらは，あくまでもinvitroのデータ比較であり，実際の眼圧下降までのシグナルは解明されていないので，invivoでの眼圧下降効果に対する評価とは異なる．実際の眼圧の下降効果によるトラボプロスト，ラタノプロスト，ビマトプロストの比較結果を示す．表2は原発開放隅角緑内障（POAG），高眼圧症（OH）を対象とした多数の報告に基づいたmeta-analysis43）を引用したものである．3剤とも30％前後の良好な眼圧下降を示すが，薬剤間の差異はこの結果からはあまり明らかでない．これらプロスト系製剤にはあまり顕著な眼圧下降作6.血管透過性亢進無水晶体眼におけるエピネフリン黄斑症に似て，ラタノプロスト投与眼でも胞様黄斑浮腫（CME）や前部ぶどう膜炎の発生率増加が多数指摘された31）．CMEについては，無水晶体眼および眼内レンズ眼で特に発生しやすいことが懸念された32）が，発生率がそれほど高くないこと33）や，前房水フレア値に変化がないこと34）などから関係を疑問視する報告もある35）．また他の緑内障点眼薬においては，防腐剤塩化ベンザルコニウム（ben-zalkoniumchloride：BAC）の関与も疑われている36）．一方で，BACを含有しないトラボプロスト（トラバタンズR）によるCME発症を示唆する報告もある37）．したがって血管透過性亢進については完全な結論が得られていない．副作用に関してはいずれも念頭に置きつつ有益性投与を行う必要があると思われる．特に，上記の発生率が高い副作用に関しては，前もって言及しておくことが，信頼関係およびコンプライアンス向上の点からも望まれる．V眼圧下降作用薬剤の構造ごとに，FP受容体への親和性（受容体への結合のしやすさ）が異なり，細胞内活性（受容体に結合した後，細胞内情報伝達を経て作用を発現させる強さ）もそれぞれ異なる（たとえば，親和性が高くても細胞内活性が0に近ければ，それは阻害薬となる）．もちろん細胞内活性も測定するシグナルにより異なる．プロスタノイド受容体に対する各製剤の親和性を図2に示す．図は各プロスタノイド受容体を発現した種々の細胞におけるbindingassayの結果である．各プロスタノイド受容体刺激薬PGF2a（FP），PGE2（EP1-4），PGD2（DP），Iloprost（IP），SQ29548（TP）と各製剤を競合させ，その際の製剤による阻害定数（Ki）を評価，プロットしたものである．すなわちKi値が小さいほうがその受容体に対する親和性が高く，グラフの外側にいくほど親和性が高いことを示している．なかでも同一スタディ内でのFP受容体に対する各Ki値は，unoprostoneacid＞latanoprostacid＞bimato-prostacid＞travoprostacidの順に大きく，この逆の順表2プロスト系薬剤の眼圧下降効果比較点眼薬文献り———————————————————————-Page6760あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（10）い可能性も示唆されている．眼圧以外の要素としては，日本で上市されたトラボプロストの製剤，トラバタンズRは，BACを含まず，sof-ZiaRというイオン緩衝システムによる抗菌効果を保っているのが特徴である．上皮障害低下が期待される一方，副次的に角膜浸透性の低下などにより眼圧効果が低下する懸念もあったが，BACの有無で眼圧下降効果に差がないことが示されており48），他剤と比較しても遜色ないことが報告されている．トラボプロストは，ラタノプロストの効果が不十分であった症例（ノンレスポンダー）に対してもさらに眼圧を低下させる可能性があり，これまでは他系統の薬剤に変更せざるをえなかった症例に対しても，PG関連薬による治療継続の可能性を示すものとして，注目に値する．この点に関してはもちろん，トラボプロスト無効症例にラタノプロストが有効な可能性も考えられ，今後の症例増加とともに検討が必要と思われる．これら2種を含め製剤としては，基剤やpH，保存温度などの特徴があるので，よく理解することが重要である．表3に各製剤の概要を示した．おわりに今回おもに比較したプロスト系トラボプロスト,ラタノプロスト,ビマトプロストの3剤において，薬理学的な差ほど臨床的なデータに著明な差がみられないのは，PG製剤の副作用の一部は主作用と同じくFP受容体を介している可能性があり，臨床使用可能な程度に副作用用の相違がないが，プロストン系のウノプロストンは眼圧下降効果に劣る44,45）．ただし，このようにプロスト系製剤は薬理学的に類似していても微妙に薬理作用が異なっている可能性が高く，あるプロスト系製剤の効果が低くても他の製剤を試す価値は十分あると考える．VI製剤の差続いて，最近特に関心が高いと思われるトラボプロストとラタノプロストの比較について述べる．まず国内第Ⅲ相試験の正常眼圧緑内障（NTG）を含む開放隅角緑内障（OAG）およびOHを対象とした無作為化単盲検並行群間比較試験では，1日1回夜の6カ月間連続投与，最終点眼1214時間後の眼圧測定において，ベースライン眼圧1536mmHg（平均約20）に対してトラボプロスト投与群（70例）は5.1mmHg，ラタノプロスト投与群（66例）は4.8mmHgで有意差はなかった．別の病型として，周辺虹彩切除後も眼圧の高い（＞19mmHg）慢性閉塞隅角緑内障に対する効果の報告があり46），2剤ともに有意に眼圧下降効果を有するものの，やはり2剤間に有意差はないとする結果であった．さらに，効果持続時間の比較として，OAGに対する2週間連投の後，最終点眼後44時間までの眼圧比較結果によれば47），24時間後の時点でトラボプロスト点眼群がラタノプロスト点眼群より有意に（p＝0.012,One-WayRepeated-MeasuresANOVA）眼圧値が低かったとされ，すなわちトラボプロストのほうが効果持続の長表3プロスタグランジン関連薬一覧（開発中を含む）ウノプロストンラタノプロストトラボプロストビマトプロストタフルプロスト分子量382.5432.6500.5415.6452.5臨床濃度0.12％0.005％0.004％0.03％＊0.0015％＊系統プロストン系プロスト系プロスト系プロスト系プロスト系開発国日本米国米国米国日本国内発売1994年10月1999年5月2007年10月申請中申請中投与回数1日2回1日1回1日1回1日1回1日1回保存条件115℃，遮光28℃，遮光125℃1525℃＊未発表使用期限3年3年18カ月3年未発表防腐剤BAC0.005％BAC0.02％sofZiaR（イオン緩衝系防腐剤）BAC0.005％＊未発表BAC：塩化ベンザルコニウム．＊：海外データ．———————————————————————-Page7あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008761（11）prostoneisopropyl.JOculPharmacolTher17：433-441,20015）NomuraS,HashimotoM：Pharmacologicalprolesoflatanoprost（Xalatan）,anovelanti-glaucomadrug.NipponYakurigakuZasshi115：280-286,20006）OtaT,AiharaM,NarumiyaSetal：Theeectsofprosta-glandinanaloguesonIOPinprostanoidFP-receptor-decientmice.InvestOphthalmolVisSci46：4159-4163,20057）AiharaM,LindseyJD,WeinrebRN：Reductionofintraoc-ularpressureinmouseeyestreatedwithlatanoprost.InvestOphthalmolVisSci43：146-150,20028）OtaT,MurataH,SugimotoEetal：Prostaglandinana-loguesandmouseintraocularpressure：eectsoftau-prost,latanoprost,travoprost,andunoprostone,consider-ing24-hourvariation.InvestOphthalmolVisSci46：2006-2011,20059）RomanoMR,LogranoMD：EvidencefortheinvolvementofcannabinoidCB1receptorsinthebimatoprost-inducedcontractionsonthehumanisolatedciliarymuscle.InvestOphthalmolVisSci48：3677-3682,200710）AlmA,VillumsenJ：PhXA34,anewpotentocularhypotensivedrug.Astudyondose-responserelationshipandonaqueoushumordynamicsinhealthyvolunteers.ArchOphthalmol109：1564-1568,199111）TorisCB,CamrasCB,YablonskiME：EectsofPhXA41,anewprostaglandinF2alphaanalog,onaqueoushumordynamicsinhumaneyes.Ophthalmology100：1297-1304,199312）ZiaiN,DolanJW,KacereRDetal：Theeectsonaque-ousdynamicsofPhXA41,anewprostaglandinF2alphaanalogue,aftertopicalapplicationinnormalandocularhypertensivehumaneyes.ArchOphthalmol111：1351-1358,199313）TorisCB,ZhanG,FanSetal：Eectsoftravoprostonaqueoushumordynamicsinpatientswithelevatedintra-ocularpressure.JGlaucoma16：189-195,200714）ZhongY,GaoJ,YeWetal：Eectoflatanopros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β 遮断薬－持続型点眼薬の特徴
2008年6月30日 月曜日———————————————————————-Page10910-1810/08/\100/頁/JCLSよく，点眼回数が少ない点眼薬であるといえる．b遮断薬は従来1日2回点眼として発売されており，その有効性は十分証明されていたが，ゲル化製剤を用いた持続型b遮断薬が開発されたことにより，2回点眼と同等1）あるいはそれ以上の眼圧下降効果2）が期待でき，点眼コンプライアンスが改善できることが明らかとなっている1,2）．しかしながら，血圧や脈拍数などの全身的副作用に関しては有意な差はなく，全身的副作用軽減の目的でゲル化製剤を用いる意味はない1）．II製剤特性現在使用可能な持続型b遮断薬は，マレイン酸チモロール（timololmaleate）としてはチモプトールRXE0.25％，0.5％とリズモンRTG0.25％，0.5％，塩酸カルテオロール（carteololhydrochloride）としてはミケランRLA，1％，2％がある（表1）．チモプトールRXEは，ジェランガムが涙液中のNa＋イオンと反応してゲル化し，リズモンRTGは熱応答性のメチルセルロースにクエン酸ナトリウムとポリエチレはじめにb遮断薬は1970年代に発売された緑内障点眼薬で，おおむね緑内障病型によらず有意な眼圧下降効果を示すことから緑内障点眼薬の第一選択として広く使用されてきた．しかし，b遮断薬点眼後の血漿中濃度が同薬剤の全身投与の数十分の一以下であるのに，b受容体占有率は点眼後に89割を示す薬剤もあるとの報告があり，点眼治療でも循環器系や呼吸器系に対する影響を起こしうることが明らかとなっている．特に，高齢者の緑内障患者に対して，b遮断薬点眼を処方する場合には，自覚症状がなくても閉塞性肺疾患，心不全，徐脈が隠れていることがあり，点眼開始による全身副作用の発現には十分注意が必要である．ここでは，1日1回点眼（以下，持続型）b遮断薬点眼を選択する理由，製剤特性，点眼推奨時間について解説したい．I持続型b遮断薬点眼を選択する理由理想的な緑内障点眼薬とは，眼圧下降作用の有効性があり，副作用が少なく，薬剤耐性が少なく，さし心地が（3）753＊YasumasaOtori：国立病院機構大阪医療センター眼科〔別刷請求先〕大鳥安正：〒540-0006大阪市中央区法円坂2-1-14国立病院機構大阪医療センター眼科特緑内障点眼薬選択のポイントあたらしい眼科25（6）：753754，2008b遮断薬─持続型点眼薬の特徴Beta-Blockers：CharacteristicofTopicalLong-ActingDrugs大鳥安正＊表1持続型b遮断薬の種類薬剤剤イントト遮ンンン遮ントンン遮ンン———————————————————————-Page2754あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（4）点眼液の点眼推奨時間は，朝であり，他の薬剤を併用している場合には10分間の間隔をあけて，最後に点眼するように指導する．文献1）村瀬宏美，谷口徹，山本哲也ほか：ゲル化剤添加チモロール点眼液と従来のチモロール点眼液との比較．あたらしい眼科18：381-383,20012）徳川英樹，大鳥安正，森村浩之ほか：チモロールからチモロールゲル製剤への変更でのアンケート調査結果の検討．眼紀54：724-728,20033）TopperJE,BrubakerRF：Eectsoftimolol,epinephrine,andacetazolamideonaqueousowduringsleep.InvestOphthalmolVisSci26：1315-1319,1985ングリコールを添加することにより体温でゲル化する．ミケランRLAは，昆布の成分であるアルギン酸を添加することにより眼表面での滞留性が向上する．一般的に持続型点眼薬は点眼後には数分間霧視やべたつき感があることをあらかじめ伝えておくことが重要である．III点眼推奨時間b遮断薬の眼圧下降機序はおもに房水産生の抑制によるもので，毛様体無色素上皮に存在するb受容体の遮断が関与していると考えられている．夜間のb受容体活性は低下しており，房水産生は通常50％程度低下しているとされ，一般的に夜間のb遮断薬の眼圧下降作用はないとされている3）．したがって，持続型b遮断薬
序説：緑内障点眼薬─選択のポイント
2008年6月30日 月曜日———————————————————————-Page10910-1810/08/\100/頁/JCLSの3薬剤が基本となる．本特集では，各種眼圧下降点眼薬の選択のポイントを薬理学的側面と眼圧変動，副作用，および対象疾患の3点から焦点を当てることにした．まず，主要3薬剤と将来性のあるa受容体作動薬の特徴と副作用を，さらに，生理的変動である眼圧日内変動への薬剤の影響と，副作用として避けることのできないオキュラーサーフェスへの影響を再確認したい．また，日本人の緑内障のほとんどといっても過言ではない正常眼圧緑内障への薬物選択，まれではあるが治療に十分な配慮を要する小児，妊婦への処方，さらに全身疾患も多く副作用コンプライアンスの面での配慮を要する高齢者，必ず念頭に入れるべき種々の続発緑内障患者，といった対象患者に応じた処方のポイントを整理することも試みた．ご執筆いただいたのは，第一線で多くの患者に接している気鋭の若い先生方ばかりである．本特集により，患者と生涯向き合って治療に当たらなくてはいけない慢性神経変性疾患である緑内障に対して，患者に優しく，的確な眼圧下降が得られる，よりきめ細かい緑内障薬物療法の一助になっていただければ幸いである．緑内障治療の基本は，高眼圧をきたす原疾患があればその治療を行い，さらに正常値でも緑内障性視神経障害の最大の危険因子である眼圧に対する眼圧下降治療を行うことである．眼圧下降治療は薬物治療が優先であり，その際には最小限の薬剤で最大の眼圧下降が得られるように，一方では副作用，コンプライアンス，年齢，社会的経済的な側面も考慮して患者のQOL（qualityoflife）を損ねないように，患者の眼とその人を十分に見据えたうえでの，適切な薬剤選択が必要である．幸いなことに1990年代後半から数多くの眼圧下降点眼薬が上市された結果，さまざまな組み合わせの薬物治療が可能となった．しかし，患者に本当に利益のある選択肢はそう多くはない．慢性疾患で生涯にわたり適切に管理する必要がある緑内障の薬物治療を行うには，種々の薬物に精通しておく必要があるが，8種類もある薬剤を理解しておくのは容易ではなく，また同じ作用点をもつ薬にも多種多様性があることも踏まえておく必要がある．薬物選択としては，第一選択薬として確立したプロスタグランジン関連薬プロスト系の薬剤，歴史の長いb遮断薬，使いやすい炭酸脱水酵素阻害薬，（1）751＊MakotoAihara：東京大学大学院医学系研究科外科学専攻感覚運動機能医学講座眼科学あたらしい眼科25（6）：751，2008緑内障点眼薬─選択のポイントTopicalOcularHypotensiveDrugs─PointsinChoosing相原一＊
ステレオ視神経乳頭陥凹解析における臨床経験による差の検討
2008年5月31日 土曜日———————————————————————-Page1（165）7410910-1810/08/\100/頁/JCLSあたらしい眼科25（5）：741744，2008cはじめに緑内障診療においては視神経乳頭の評価が重要であるが，その評価には検者の技量が必要である．近年，HRTII（HeidelbergRetinaTomographII,HeidelbergEngineering社）やOCT（光干渉断層計）などの定量的解析により経験年数によらない視神経乳頭の客観的評価が可能となってきている14）が，これらは高額な機器でありすべての施設に設置できるものではない．従来の眼底写真を用いた視神経乳頭の半〔別刷請求先〕木村健一：〒602-0841京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町465京都府立医科大学大学院視覚機能再生外科学Reprintrequests：KenichiKimura,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,465Kajii-cho,Hirokoji-agaru,Kawaramachi-dori,Kamigyo-ku,Kyoto602-0841,JAPANステレオ視神経乳頭陥凹解析における臨床経験による差の検討木村健一＊1,2森和彦＊1池田陽子＊1成瀬繁太＊1松田彰＊1今井浩二郎＊1木下茂＊1＊1京都府立医科大学大学院視覚機能再生外科学＊2京都第一赤十字病院眼科EvaluatingOptic-DiscNerveHeadinGlaucomaPatientsviaStereoDiagnosisResearchSystem：ClinicalExperienceAectsResultsKenichiKimura1,2）,KazuhikoMori1）,YokoIkeda1）,ShigetaNaruse1）,AkiraMatsuda1）,KojiroImai1）andShigeruKinoshita1）1）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,2）KyotoFirstRedCrossHospital目的：HRTII（HeidelbergRetinaTomographII）と通常のモノラル（Mo），ステレオ（St）写真から得られたC/D（陥凹乳頭）面積比を臨床経験の異なる検者で比較検討し，誤差が生じやすい症例を検証した．対象および方法：緑内障性視神経乳頭ステレオ写真10例10眼を臨床的経験の異なる9名（臨床経験なし，10年未満，10年以上）の検者に提示し，MoとStそれぞれに乳頭縁と陥凹縁を引き，HRTII画像から計算したC/D面積比と比較検討した．結果：手動解析とHRT解析によるC/D面積比の差は症例ごとのばらつきが大きかった．Mo，StともにHRTIIの値との差が0.1以内に収まった症例は約半数であり，臨床経験を積むに従って改善した．HRTII解析でのC/D面積比が大きい症例（0.6以上）では，手動解析で過小評価しやすかった．結論：臨床経験の浅い検者では手動解析において乳頭陥凹の大きい症例を過小評価しやすく，3次元乳頭解析装置はトレーニングシステムとして有用である．ToinvestigatetheresultsobtainedbyexaminerswithvaryinglevelsofclinicalophthalmologyexperiencewhousedHeidelbergRetinaTomographyII（HRTII）oroptic-discphotographs（bothmonocularandstereo）toevalu-atethecup-to-disc（C/D）ratioofglaucomapatients,10optic-discphotographsofeitheramonocularphotoorofstereophotopairswereprepared,and9ophthalmologistswithvaryinglevelsofclinicalexperiencewereenrolled.Eachexaminer’sclinicalexperiencewasclassiedintooneofthefollowing3grades：1）none,2）lessthantenyears,and3）morethantenyears.Eachophthalmologistdrewthediscandcupmargin,andcalculatedtheC/DarearatiousingthenewsoftwaredevelopedatCardiUniversity（Cardi,UK）.TheresultswerethencomparedtomeasurementresultsobtainedviaHRTII.Intheresultsforsomepatients,therewerelargedierencesbetweenthetwotypesofC/Dratioevaluationmethods.Fornearly50％ofthepatientdata,theresultantC/DratiodierencesbetweenHRTIIandCardisoftwarewerewithin0.1.Examinerswithmoreclinicalexperienceobtainedconsistentresults.Incaseswithmorethan0.6largerC/Dratio,theCardisoftwaretendedtogivesmall-ermeasurements.ExaminerswhohadlessclinicalexperiencetendedtoevaluatealargerC/Dratioasbeingsmall-er,evenwhenusingthestereophotopairs.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（5）：741744,2008〕Keywords：視神経乳頭解析，視神経乳頭陥凹比，HeidelbergRetinaTomographII，眼底写真，緑内障．opticnerveheadanalysis,cup-to-discratio,HeidelbergRetinaTomographII,opticdiscphotograph,glaucoma.———————————————————————-Page2742あたらしい眼科Vol.25，No.5，2008（166）HRTII解析とStereoDxResearchR解析の一致率の検討結果を図3に示す．横軸はHRTIIによるC/D面積比，縦軸はC/D面積比の差分絶対値の平均を表し，各指標は各症例各解析における3検者の平均を示す．ステレオ，モノラル解析を含めた全解析結果において，HRTIIによるC/D面積比との差分絶対値の平均が0.10以内に収まったものは約半数（26/60）であり，臨床経験を積むに従って差分は減少した．臨床経験による差が大きいC/D面積比0.6以上の症例（n＝4）について各解析での結果を比較したところ（図4），経験年数が浅いほどC/D面積比を過小評価しやすい傾向があり，モノラル解析では「経験なし」と「10年未満」および「経験なし」と「10年以上」との間で，ステレオ解析では「経験なし」と「10年以上」との間で有意差を認めた（Tukey-Kramer検定，p＜0.05）．定量的解析57）では検者の臨床経験年数により結果が異なることが報告されている8）．今回筆者らは英国Cardi大学において開発された視神経乳頭の3次元解析ソフトStereoDxResearchRを用いたステレオ乳頭解析9,10）を試み，モノラル解析とステレオ解析の結果をHRTIIによる解析結果と比較し，臨床経験年数によってどのような違いが出るかを検討した．I対象および方法臨床的経験年数の異なる9名（臨床経験なし群3名，10年未満群3名，10年以上群3名）の検者がランダムに配置した広義原発開放隅角緑内障患者の視神経乳頭写真10例10眼〔平均年齢68.2±8.1歳，平均屈折度（等価球面値）2.0±2.7D，meandeviation（MD）値11.4±4.9dB〕を解析し，同じ10眼のHRTII画像から計算したC/D（陥凹乳頭）面積比と比較検討した．眼底写真はTRC-50DXカメラ（トプコン社）を用い，平行法によるステレオ写真撮影で得られた画角20°の2枚のデジタル画像を使用した．10症例は可能な限り乳頭の大きさ，形状，緑内障病期の異なる緑内障性視神経乳頭を含めることを心がけた．眼底写真を用いた解析は，モノラル写真とステレオ写真それぞれをモニター上（Moni-torZscreen2000series,StereoGraphic社）に提示し，画面上でマウスを用いてトレースした乳頭縁と陥凹縁から乳頭面積と陥凹面積を算出した後にC/D面積比を計算した．ステレオ立体写真の合成ならびにC/D面積比の計算には，京都府立医科大学と協力関係にある英国Cardi大学で開発された視神経乳頭3次元解析ソフトStereoDxResearchRを用いた．HRTII解析とStereoDxResearchR解析の一致率の検討は「HRTIIによるC/D面積比」と「各検者の解析したC/D面積比」の差分により行った．なお，データはすべて平均±標準偏差で示し，統計解析はWilcoxon符号順位検定ならびにTukey-Kramer検定を用いた．II結果対象となった全10症例，全検者のHRTIIによるC/D面積比と眼底写真によるC/D面積比の相関分布を図1に示す．症例によって検者間のばらつきの差が大きいものの，経験の少ない検者ほどC/D面積比を過小評価する傾向があった．特にC/D面積比が0.6を超える症例においてばらつきが顕著であった．図2にはモノラルおよびステレオ解析によるC/D面積比の臨床経験別の比較を示す．ステレオ，モノラル解析ともに経験なし群と10年以上群との間で有意差を認めた（Tukey-Kramer検定，p＜0.05）が，各群ともステレオ解析とモノラル解析との間には有意差を認めなかった（Tukey-Kramer検定）．C/D面積比（眼底写真）1.000.800.600.400.200.000.000.200.400.600.801.00C/D面積比（HRT-II）：経験なしmono：経験なしstereo：10年未満mono：10年未満stereo：10年以上mono：10年以上stereo図1HRTIIによるC/D面積比と眼底写真によるC/D面積比の相関分布面積比経験＊＊以上＊＜0.05図2モノラルおよびステレオ解析によるC/D面積比の臨床経験別の比較———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.5，2008743（167）眼軸長，画角の影響を受けにくいC/D面積比を用いたが，図1に示されるようにモノラル解析，ステレオ解析ともに症例ごとのばらつきが非常に大きく，視神経乳頭の定量的解析法としての本法の限界を示すものと考えられた．基準として用いたHRTIIによるC/D面積比も乳頭縁を決定する際に主観的誤差が生じうるため，臨床経験10年以上の検者のC/D面積比との間に大きな差が生じていた症例が存在する．今後はHRTIIIの新プログラムであるGPS（glaucomaproba-bilityscore）11）のように視神経乳頭縁を自動的に決定して検者の主観や誤差が入り込まない真の客観的解析法が望まれる．今回の症例を具体的に検討すると，図5aのように陥凹部と蒼白部がほぼ一致した症例では9名の検者全員がステレオ解析の差分0.1以内となった．しかしながら図5bのように陥凹部と蒼白部が一致せず血管の屈曲点で判断する必要がある症例では，臨床経験10年以上ではステレオ・モノラル解析ともに全員が差分0.1以内であったが，臨床経験10年未満の6名では一致率が低かった．上記のことから立体視によIII考按視神経乳頭解析に用いたStereoDxResearchRは京都府立医科大学と協力関係にある英国Cardi大学で開発された視神経乳頭3次元解析ソフトである．視神経乳頭を立体的に観察しながら陥凹縁と乳頭縁の境界線を引くことで高解像度の眼底写真を利用した視神経乳頭解析が可能である．また，付属装置としてStereoGraphic社製MonitorZscreen2000seriesを用いており，偏光眼鏡により複数の検者が解析中のステレオ画像を同時に検討することができるため，臨床経験が少ない検者に対する教育的利用も可能である．今回の検討において視神経乳頭陥凹の評価には屈折度数や差分絶対値の平均0.600.500.400.300.200.100.000.000.200.400.600.801.00C/D面積比：経験なしmono：経験なしstereo：10年未満mono：10年未満stereo：10年以上mono：10年以上stereo図3HRTII解析とStereoDxResearchR解析の一致率の検討結果面積比経験＊＊＊以上＊＜0.05図4C/D面積比0.6以上の症例における各解析の結果図5典型例の視神経乳頭の写真a：陥凹部と蒼白部がほぼ一致した症例．b：陥凹部と蒼白部が一致せず，血管の屈曲点で判断する必要がある症例．———————————————————————-Page4744あたらしい眼科Vol.25，No.5，2008（168）経乳頭形状測定の比較．臨眼58：2175-2179,20044）杉山茂，小暮諭，柏木賢治ほか：眼底像を利用したOCT3000による視神経乳頭解析．あたらしい眼科23：797-799,20065）DichtlA,JonasJB,MardinCY：Comparisonbetweentomographicscanningevaluationandphotographicmea-surementoftheneuroretinalrim.AmJOphthalmol121：494-501,19966）杉本栄一郎，曽根隆志，塚本秀利ほか：眼底写真とHRTIIによる視神経乳頭解析の比較．臨眼59：939-942,20057）JonasJB,MardinCY,GrundlerAE：Comparisonofmea-surementsofneuroretinalrimareabetweenconfocallaserscanningtomographyandplanimetryofphotographs.BrJOphthalmol82：362-366,19988）杉本栄一郎，曽根隆志，塚本秀利ほか：眼底写真とHeidel-bergRetinaTomographIIを用いた緑内障専門医と研修医による視神経乳頭評価の比較．あたらしい眼科22：805-807,20059）SheenNJL,MorganJE,PoulsenJLetal：Digitalstereo-scopicanalysisoftheopticdiscevaluationofateachingprogram.Ophthalmology111：1873-1879,200410）MorganJE,SheenNJL,NorthRVetal：Discriminationofglaucomatousopticneuropathybydigitalstereoscopicanalysis.Ophthalmology112：855-862,200511）CoopsA,HensonDB,KwartzAJetal：Automatedanaly-sisofHeidelbergretinatomographopticdiscimagesbyglaucomaprobabilityscore.InvestOphthalmolVisSci47：5348-5355,2006るステレオ解析を用いたとしても，臨床経験の乏しい検者にとっては正確に陥凹縁を決定することが困難であり，特にC/D面積比の大きい症例ほど陥凹を過小評価しやすいことがわかった．臨床経験を積むに従ってそのばらつきは縮小していたことから，教育的トレーニングによってある程度のばらつきの収束は可能であり，本装置のような指導医と研修生が同時に立体視可能なシステムによるトレーニングの重要性を示唆しているものと考えられた．IV結論臨床経験の浅い検者では手動解析において乳頭陥凹の大きい症例では陥凹を過小評価しやすい．3次元乳頭解析装置はトレーニングシステムとして有用である．文献1）DreherAW,TsoPC,WeinrebRN：Reproducibilityoftop-ographicmeasurementsofthenormalandglaucomatousopticnerveheadwiththelasertomographicscanner.AmJOphthalmol111：221-229,19912）RohrschneiderK,BurkRO,KruseFEetal：Reproducibil-ityoftheopticnerveheadtopographywithanewlasertomographicscanningdevice.Ophthalmology101：1044-1049,19943）岩切亮，小林かおり，岩尾圭一郎ほか：光干渉断層計およびHeidelbergRetinaTomographによる緑内障眼の視神＊＊＊
内境界膜下出血，網膜下出血を伴ったTerson 症候群の1例
2008年5月31日 土曜日———————————————————————-Page1（161）7370910-1810/08/\100/頁/JCLSあたらしい眼科25（5）：737740，2008cはじめにTerson症候群はくも膜下出血などによる頭蓋内圧亢進に合併する網膜硝子体出血で，高度の視力障害を伴うことがある．発症機序については不明の点があるが，一般的には頭蓋内圧の急激な亢進1）が脳脊髄液を介して視神経乳頭周囲のくも膜下腔の圧を上昇させ，網膜中心静脈を圧迫することにより，視神経乳頭，網膜の小静脈や毛細血管が破綻し出血が生じるものと考えられている24）．網膜硝子体出血の形態はさまざまで35），内境界膜下出血69）を伴った場合，出血が大量であれば内境界膜を破って硝子体腔中へ出血が波及することがある．眼底の部位としては視神経乳頭近傍から黄斑部にかかるものが多く9），フルオレセイン蛍光眼底造影検査によって視神経乳頭近傍に蛍光漏出が認められた報告10,11）もある．今回筆者らはさまざまな形態の網膜硝子体出血を伴ったTerson症候群の1例を経験し，フルオレセイン蛍光眼底造影検査を行ったので報告する．I症例患者：57歳，女性．主訴：左眼視力低下．既往歴：特記すべきことなし．家族歴：特記すべきことなし．現病歴：2007年4月9日朝より頭痛があり近医を受診．待合室で突然意識消失をきたし，CT（コンピュータ断層撮〔別刷請求先〕牧野伸二：〒329-0498栃木県下野市薬師寺3311-1自治医科大学眼科学教室Reprintrequests：ShinjiMakino,M.D.,DepartmentofOphthalmology,JichiMedicalUniversity,3311-1Yakushiji,Shimotsuke,Tochigi329-0498,JAPAN内境界膜下出血，網膜下出血を伴ったTerson症候群の1例牧野伸二反保宏信金上千佳自治医科大学眼科学教室SubinternalLimitingMembraneandSubretinalHemorrhageinaPatientwithTersonSyndromeShinjiMakino,HironobuTanpoandChikaKanagamiDepartmentofOphthalmology,JichiMedicalUniversity57歳，女性がくも膜下出血に対するコイル塞栓術施行後，左眼の視力低下を主訴に受診した．矯正視力は右眼＝1.2，左眼＝0.07で，眼底は右眼にしみ状の網膜出血があり，左眼は後極部を中心に網膜前出血，一部黄褐色調の網膜下出血，中心窩耳下側にドーム状の内境界膜下出血，硝子体出血が認められた．両眼とも眼底出血は徐々に消退し，5カ月後には左眼は網膜色素上皮の変性に伴う色調変化が認められた．フルオレセイン蛍光眼底造影検査では，乳頭黄斑間の網膜色素上皮の変性に伴う過蛍光と中心窩鼻側の一部に蛍光漏出が認められたが脈絡膜新生血管はなかった．Ter-son症候群ではさまざまな形態の網膜硝子体出血を呈することがある．A57-year-oldfemalewhoexperiencedsubarachnoidhemorrhagereceivedcoilembolizationonthesameday.Afterrecoveringfromdisturbanceofconsciousness,shecomplainedofblurredvisioninherlefteye.Hercorrectedvisualacuitywas1.2righteyeand0.07left.Ophthalmoscopicexaminationrevealedpreretinalhemorrhageintheperipapillaryregion,dome-shapedsubinternallimitingmembranehemorrhageandsubretinalhemorrhageattheposteriorpoleinherlefteye.Herleftcorrectedvisualacuityimprovedto0.2at5monthsaftertheinitialvisit,andfunduscopyshoweddecreasedhemorrhage.However,uoreceinangiographyrevealedadyeleakagesiteatthepapillomacularregionandretinalpigmentepithelialatrophywasstilldetectedatthepre-existingsubinternallimit-ingmembraneandsubretinalhemorrhage.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（5）：737740,2008〕Keywords：Terson症候群，くも膜下出血，網膜硝子体出血．Tersonsyndrome,subarachnoidhemorrhage,vit-reoretinalhemorrhage.———————————————————————-Page2738あたらしい眼科Vol.25，No.5，2008（162）変化が認められた（図2）．10月18日，フルオレセイン蛍光眼底造影検査およびインドシアニングリーン蛍光眼底造影検査を行った．乳頭黄斑間の網膜色素上皮の変性に伴うwin-dowdefectによる過蛍光と中心窩鼻側の一部に蛍光漏出が認められた（図3）が，脈絡膜新生血管はなかった（図4）．影）にてくも膜下出血を指摘され，当院脳神経外科に搬送された．同日，右椎骨動脈解離性動脈瘤に対してコイル塞栓術を施行．4月11日の抜管後より左眼の視力低下の自覚があり，5月9日当科を受診した．検査所見：視力は右眼＝0.5（1.2×＋1.0D（cyl2.0DAx80°），左眼＝0.06（0.07×cyl1.75DAx95°）であった．前眼部に異常はなかった．眼底は右眼にしみ状の網膜出血が散在し，視神経乳頭下方に半円状の網膜前出血がみられた．左眼は視神経乳頭周囲から上方にかけて網膜前出血があり，黄斑部に一部黄褐色調に器質化した網膜下出血，中心窩耳下側にドーム状の内境界膜下出血および硝子体出血が認められた（図1）．眼底が透見される程度の硝子体出血であったこと，網膜下出血があるもののすでに吸収過程にあったことから保存的に経過観察とした．5カ月後の9月27日の視力は右眼＝0.7（1.2），左眼＝0.1（0.2）であった．右眼の網膜出血は消退し，左眼の眼底出血も消退傾向で，網膜下出血，内境界膜下出血のみられた部位は網膜色素上皮の変性に伴う色調図1初診時の眼底写真上：右眼，下：左眼．右眼にしみ状の網膜出血，視神経乳頭下方に半円状の網膜前出血がみられる．左眼は視神経乳頭周囲に網膜前出血，黄斑部に網膜下出血，ドーム状の内境界膜下出血および硝子体出血が認められた．図2初診5カ月後の左眼眼底写真眼底出血はほぼ消退し，網膜下出血，内境界膜下出血した部位は網膜色素上皮の変性に伴う色調変化が認められた．図3フルオレセイン蛍光眼底造影写真左：造影早期，右：造影後期．乳頭黄斑間の網膜色素上皮の変性に伴うwindowdefectによる過蛍光と中心窩鼻側の一部に蛍光漏出が認められた．図4インドシアニングリーン蛍光眼底造影写真左：造影早期，右：造影後期．脈絡膜新生血管はなかった．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.5，2008739（163）フルオレセイン蛍光眼底造影検査では乳頭黄斑間の網膜色素上皮の変性に伴うwindowdefectによる過蛍光と中心窩鼻側の一部に蛍光漏出が認められた．発症から5カ月後の造影検査で，網膜下出血後の器質的変化も生じている部位ではあるが，乳頭周囲および黄斑部に障害が生じていることが確認されたものと考えた．また，視力低下の自覚から眼科受診までにほぼ1カ月の期間があるため，硝子体出血に至った機序については推測の域を出ないが，乳頭周囲から上方にかけて網膜前出血があり，硝子体出血は乳頭上方の網膜前出血の部位から連続しているようにみられたこと，器質化した網膜下出血のみられた部位はドーム状の内境界膜下出血の存在する部位とは連続していないことから，ドーム状の内境界膜下出血が硝子体腔に波及したとするよりは，金田ら5）の報告のように乳頭周囲の網膜前出血が直接硝子体腔に波及したものと考えられた．Terson症候群の硝子体出血に対する手術時期については従来，自然吸収も期待できることから発症から6カ月程度保存的に経過観察した後に考慮することが多かったが，長期に出血が残存することで網膜前膜，黄斑円孔，増殖膜形成による牽引性網膜離などが合併する可能性もあり3,5），現在では全身状態が許せば早期の手術が望ましいとされている35,79）．本症例では初診時の硝子体出血は軽度で，網膜下出血が中心窩下に存在していたものの吸収過程にあったことから経過観察とした．本症例はさまざまな網膜硝子体出血の形態を伴っており，Terson症候群の出血の機序を考えるうえで興味深い症例であると考えられた．文献1）MedeleRJ,StummerW,MuellerAJetal：Terson’ssyn-dromeinsubarachnoidhemorrhageandseverebraininju-ryaccompaniedbyacutelyraisedintracranialpressure.JNeurosurg88：851-854,19982）WeingeistTA,GoldmanEJ,FolkJCetal：Terson’ssyn-drome.Clinicopathologiccorrelations.Ophthalmology93：1435-1442,19863）SchultzPN,SobolWM,WeingeistTA：Long-termvisualoutcomeinTerson’ssyndrome.Ophthalmology98：1814-1819,19914）KuhnF,MorrisR,WitherspoonCDetal：Terson’ssyn-drome.Resultsofvitrectomyandthesignicanceofvitre-oushemorrhageinpatientswithsubarachnoidhemor-rhage.Ophthalmology105：472-477,19985）金田祥江，島田宏之，佐藤幸裕ほか：Terson症候群の硝子体手術成績と眼底所見．眼紀45：733-737,19946）FriedmanSM,MargoCE：Bilateralsublimitingmem-branehemorrhagewithTersonsyndrome.AmJOphthal-mol124：850-851,19977）堀江真太郎，今井康久，武居尚代ほか：内境界膜下血腫を伴ったテルソン症候群の硝子体手術．臨眼58：583-586,2004II考按Kuhnら4）はくも膜下出血患者100例の前向き検討により，Terson症候群の頻度は8％であったと報告している．近年のくも膜下出血の患者の生存率向上によりTerson症候群の頻度も多くなるものと考えられる．濃厚な硝子体出血を伴っているTerson症候群では眼底所見の詳細は不明となるが，眼底が透見できる場合は網膜前，網膜内，網膜下出血などさまざまな形態の網膜出血がみられることが知られている35）．金田ら5）は硝子体出血に対して硝子体手術を行った16眼について検討し，網膜下出血を4眼，網膜前出血を2眼，網膜出血を2眼などに認め，病変は視神経乳頭に接することが多いと報告している．本症例の左眼では網膜前出血，網膜下出血がみられ，中心窩耳下側のドーム状の出血はこれまでの報告69）にある内境界膜下出血と考えられた．佐藤ら9）は硝子体出血に対して硝子体手術を行った10眼について，4例で内境界膜下出血を認め，発症部位は視神経乳頭近傍であったと報告している．そのことから，頭蓋内圧の急激な上昇により視神経乳頭周囲の網膜内毛細血管が破綻しやすく，内境界膜下出血が起こり，それが硝子体腔に拡散することを示唆していると考察している．内境界膜出血に関しては組織学的な報告2,7,8）もあり，堀江ら7）は黄斑部に血腫を伴う症例で術中に血腫を覆う膜を採取し，内境界膜であったことを確認している．また，硝子体出血を伴うものでは血腫上の膜に硝子体へ穿破した小孔がみつかることがあるとしているが，出血源と思われる部位が確認できないこともあり9），硝子体出血に至る機序には不明な点も多い．Ogawaら10）は発症3カ月後，硝子体手術後にフルオレセイン蛍光眼底造影検査を行い，視神経乳頭鼻側に接する部位に蛍光漏出が認められたことを初めて報告している．この部位は網膜内境界膜とElschnigの内境界膜（innerlimitingmembraneofElschnig12））の境界にあたる部位で，頭蓋内圧の上昇が視神経乳頭周囲の脈絡膜との境界にあたる部位（bordertissueofElschnig12）），眼窩内視神経周囲のグリア細胞が存在する境界にあたる部位（bordertissueofJaco-by12）），それが脈絡膜レベルまで前部に存在する部位（inter-mediarytissueofKuhnt12））に影響を及ぼしていることを裏付けている所見であろうと推測している．Iwaseら11）も発症3カ月，硝子体手術後で視神経乳頭鼻側に接する部位に蛍光漏出が認められたことを報告し，眼内に出血の至る経路として視神経乳頭に近接する領域が疑われ，網膜表層に出血がみられるか，網膜下出血をきたすかは障害を受ける組織の深さの違いであろうと推測している．本症例の初診時の右眼では乳頭下方に半円状の網膜前出血がみられ，左眼では乳頭周囲に網膜前出血，黄斑部に一部黄褐色調に器質化した網膜下出血，中心窩耳下側にドーム状の内境界膜下出血が認められ，———————————————————————-Page4740あたらしい眼科Vol.25，No.5，2008（164）rhage.Ophthalmology108：1654-1656,200111）IwaseT,TanakaN：BilateralsubretinalhaemorrhagewithTersonsyndrome.GraefesArchClinExpOphthal-mol244：507-509,200612）AndersonDR,HoytWF：Ultrastructureofintraorbitalportionofhumanandmonkeyopticnerve.ArchOphthal-mol82：506-530,19698）鎌田研太郎，阿川哲也，三浦雅博ほか：内境界膜下血腫を伴ったTerson症候群の1例．臨眼58：1313-1317,20049）佐藤孝樹，植木麻理，坂本理之ほか：テルソン症候群における硝子体出血の発生機序に関する検討．眼紀56：813-816,200510）OgawaT,KitaokaT,DakeYetal：Tersonsyndrome.Acasereportsuggestingthemechanismofvitreoushemor-＊＊＊
極小切開白内障・硝子体同時手術の成績
2008年5月31日 土曜日———————————————————————-Page1（157）7330910-1810/08/\100/頁/JCLSあたらしい眼科25（5）：733736，2008cはじめに2002年にFujiiとDeJuanらが経結膜的強膜創にカニューレを設置する25ゲージ（G）硝子体手術システムを開発して以来，小切開かつ経結膜的無縫合硝子体手術が可能となり1），近年，その適応の拡大，他の手術との併用の可能性が注目されている．従来，25Gシステムは強膜創の閉鎖を得るために周辺硝子体を残存させる必要性があること，器具の剛性が弱いため周辺部硝子体切除がむずかしいこと，内視鏡などの周辺部をみるための補助器具がないなどの点から，眼内操作が多く増殖膜処理の必要な増殖糖尿病網膜症や増殖硝子体網膜症においてはあまりよい適応でないと考えられてきた2,3）が，トロカールを斜めに刺入することによる自己閉鎖の改善4），wideangleviewingsystemや眼内照明の改良などによる観察系の進歩により，25Gシステムはその適応が拡大してきている．しかし，白内障手術との同時手術を行う際，角膜切開や従来の2.8mmの強角膜切開白内障手術では，25G硝子体手術時のトロカール刺入に際し白内障切開創が解離するため，硝子体手術開始前に同切開創を1針縫合する必要がしばしばあった．また，25G硝子体手術後に比較的高頻度に生じる一過性低眼圧のために強角膜切開創の閉鎖不〔別刷請求先〕松原明久：〒467-8601名古屋市瑞穂区瑞穂町字川澄1名古屋市立大学院大学医学研究科視覚科学Reprintrequests：AkihisaMatsubara,M.D.,DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,NagoyaCityUniversityGraduateSchoolofMedicalSciences,1-Kawasumi,Mizuho-cho,Mizuho-ku,Nagoya-shi467-8601,JAPAN極小切開白内障・硝子体同時手術の成績加藤崇子松原明久倉知豪久保田文洋吉田宗徳小椋祐一郎名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学SurgicalOutcomeofMicroincisionVitrectomySurgeryCombinedwithMicroincisionCataractSurgeryTakakoKato,AkihisaMatsubara,TakeshiKurachi,FumihiroKubota,MunenoriYoshidaandYuichiroOguraDepartmentofOphthalmologyandVisualScience,NagoyaCityUniversityGraduateSchoolofMedicalSciences極小切開白内障手術と25ゲージ極小切開硝子体手術を併用した同時手術の成績を検討した．対象は2005年12月から2006年8月に当院で同時手術を施行した31例33眼（男性9例9眼，女性22例24眼）．年齢は平均63.7歳（4579歳）．症例の内訳は，黄斑上膜，黄斑円孔，増殖糖尿病網膜症各9眼，裂孔原性網膜離2眼，ピット黄斑症候群，網膜細動脈瘤，網膜中心静脈閉塞症，網膜静脈分枝閉塞症各1眼．術中に大きな合併症は認めなかった．2段階以上の視力改善例は17眼（51.5％），不変例15眼（45.5％），2段階以上の視力悪化例は1眼（3.0％）で，術後低眼圧となった症例は3眼あったが全例1週間以内で回復した．長期予後を検討する必要があるが，極小切開硝子体手術はほとんどの症例に対応することができ，極小切開白内障手術と併用することでより低侵襲な同時手術が行えると考えられた．Wereportthesurgicaloutcomeof25-gauge（25G）microincisionvitrectomycombinedwithmicroincisioncata-ractsurgery（MICS）in33eyesof31cases.Forthecataractsurgery,a2.22.3mmsclerocornealorcornealinci-sionwasused.Vitrectomywascarriedoutbyusinga25Gsystem.Whensiliconeoilwasinjected,one25Gwoundwasexpandedto20G.Therewerenoseriouscomplications.Ocularhypotonyoccurredin3eyes,butintraocularpressurerecoveredwithinafewdaysinallcases.Postoperatively,best-correctedvisualacuityimprovedmorethan2linesin17eyes（51.5％）,remainedunchangedin15eyes（45.6％）,andworsenedin1eye（3.0％）.Nosutureswererequiredinanypatientsafterevulsionofmicrocannula.Althoughitrequireslong-termobservation,25GmicroincisionvitrectomycombinedwithMICSiseectiveandlessinvasivefortreatmentofvitreoretinaldisease.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（5）：733736,2008〕Keywords：極小切開白内障手術，極小切開硝子体手術，25ゲージ経結膜硝子体手術．microincisioncataractsur-gery,microincisionvitrectomysurgery,25-gaugetransconjunctivalsuturelessvitrectomy.———————————————————————-Page2734あたらしい眼科Vol.25，No.5，2008（158）製）を使用した．シリコーンオイルを注入した増殖糖尿病網膜症の1眼では，オイル注入時に強膜創の1つを20Gに拡大し，強膜創を縫合した．術中・術後合併症および術後最高視力について検討した．II結果1.術中合併症虹彩脱出などの大きな合併症はなかった．白内障手術後に粘弾性物質を吸引除去したが，硝子体手術中に前房が消失する症例はなかった．シリコーンオイルを注入した1例以外，トロカール抜去後強膜創を縫合した症例はなかった．ほとんどの症例において術翌日の前眼部所見はきれいで，結膜の出血，充血および浮腫は軽度であった．2.術後合併症術後合併症を表2に示す．術後に7mmHg未満の低眼圧となった症例は3眼（9.1％）で，黄斑円孔，黄斑上膜，増殖糖尿病網膜症がそれぞれ1例であった．全例，無処置のまま数日で眼圧は正常化した．脈絡膜離をきたした症例はなかった．25mmHg以上の高眼圧となった症例は3眼（9.1％）あったが，その内訳はSF6（六フッ化硫黄）ガスを注入した黄斑円孔の症例2眼とシリコーンオイルを注入した症例1眼であった．網膜再離をきたした症例が2眼（6.1％）あった．1眼はピット黄斑症候群の症例で，SF6ガスタンポナーデを併用したトリプル手術を施行したがガス残存中から網膜離が出現し，最終的には20Gで再手術を施行しシリコーンオイル下で現在網膜は復位している．もう1眼は，裂孔原性網膜離で，この症例でも初回はSF6ガスタンポナーデを併用したトリプル手術を施行したがガス残存中から再離してきたため，再度SF6ガスタンポナーデ併用の20G硝子体手術を施行し，現在網膜は復位している．これら再離をきたした症例に医原性網膜裂孔は認められなかった．経過観察中，眼内炎は認められなかった．視力予後は，術後最高視力が術前視力より2段階以上の改善を認めた症例は17眼（51.5％），不変であった症例は15眼（45.5％），2段階以上の悪化を認めた症例は1眼（3.0％）であった（図1）．悪化した症例はピット黄斑症候群で再離全が起こるという危険性も危惧されている5）．近年，白内障手術においてもbimanual法やcoaxial法などによる極小切開手術が可能となり，より低侵襲の手術法が確立されてきている5,6）．今回筆者らは，25G極小切開硝子体手術に約2.3mmの極小切開白内障手術を併用したトリプル手術を施行したので，その成績を報告する．I対象および方法対象は2005年12月から2006年8月までに名古屋市立大学病院にて極小切開白内障手術と25G極小切開硝子体手術を施行し，術後6カ月以上の経過観察を行えた31例33眼である．男性9例9眼，女性22例24眼で，年齢は45歳から79歳（平均63.7歳）であった．症例の内訳は，黄斑上膜9例9眼，黄斑円孔9例9眼，増殖糖尿病網膜症7例9眼（増殖膜・牽引性網膜離を伴う症例4眼，硝子体出血を伴う症例1眼，黄斑浮腫が高度な症例4眼），裂孔原性網膜離2例2眼（ともに黄斑部離なし），ピット黄斑症候群1例1眼，網膜細動脈瘤1例1眼，網膜中心静脈閉塞症1例1眼，網膜静脈分枝閉塞症1例1眼であった（表1）．白内障手術方法は，InnitiR（Alcon社製）にウルトラスリーブを用いたcoaxialphaco法で行い，切開幅は2.22.3mmであった．切開方法は，強角膜切開31眼，角膜切開2眼であった．角膜切開の症例では眼内レンズ挿入前に切開幅を2.5mmに拡大した．使用した眼内レンズは，YA-60BBR（HOYA社製）21眼，SA-60AT（Alcon社製）10眼，SN-60AT（Alcon社製）2眼であった．眼内レンズ挿入後に粘弾性物質を吸引除去した．強角膜切開創の自己閉鎖を確認後，続けて硝子体手術を施行した．当初は前房の安定化を図るために，強膜にトロカールを刺入する前に白内障手術時の強角膜切開創を8-0バイクリル糸で1針縫合した症例が6例存在するが，現在は行っていない．硝子体手術は，AccurusR（Alcon社製）を用いた3ポートによる25G経結膜無縫合硝子体手術で行った．硝子体レンズはディスポーザブルのコンタクトレンズ（DORC社製）を使用した．症例によっては周辺部の硝子体切除にwideangleviewingsystemであるBin-ocularIndirectOphthalmomicroscope（BIOM：Oculus社表1症例の内訳疾患名症例数黄斑上膜9例9眼黄斑円孔9例9眼増殖糖尿病網膜症7例9眼裂孔原性網膜離2例2眼ピット黄斑症候群1例1眼網膜細動脈瘤1例1眼網膜中心静脈閉塞症1例1眼網膜静脈分枝閉塞症1例1眼表2術後合併症低眼圧（＜7mmHg）3眼（9.1％）黄斑上膜1眼黄斑円孔1眼増殖糖尿病網膜症1眼高眼圧（≧25mmHg）3眼（9.1％）黄斑円孔2眼増殖糖尿病網膜症1眼網膜再離2眼（6.1％）眼内炎0眼———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.5，2008735（159）21％（8mmHg以下）と報告している．今回の症例には，増殖糖尿病網膜症7例9眼，裂孔原性網膜離2例2眼が含まれており，これらの症例では周辺部まで硝子体を切除したものの，シリコーンオイルを注入した症例以外はマイクロカニューレ抜去後の強膜創を縫合した症例はなく，7mmHg未満の一過性低眼圧となった症例は3眼（9.1％）とこれまでの報告と比較しても低い割合であった．Shimadaらはトロカール刺入の際に，最初は眼球に対して30°斜めに刺入し，その後眼球中心方向に刺入すると創の閉鎖が得られやすいと報告している4）．当初は，トロカールを強膜に垂直に刺入していたが，斜めに刺入するようになってからは低眼圧の問題はほとんど起きなくなった．今回低眼圧となった3眼はすべて垂直に刺入していた症例で，一過性低眼圧となった症例が少なかった理由は斜めに刺入した症例が混在しているためと考えられた．従来，極小切開硝子体手術は周辺部硝子体切除があまり必要でない黄斑疾患にはよい適応となるが，増殖硝子体網膜症や増殖糖尿病網膜症などには不向きと考えられてきた2,3）．この検討には増殖糖尿病網膜症の症例が7例9眼含まれているが，wideangleviewingsystemを使用することにより周辺部硝子体の観察，処理も十分可能であった．増殖膜の処理に関しては，硝子体剪刀などの器具が充実していない点，器具の剛性面など，若干の不利な点は否めないが，Alcon社製の25Gカッターは吸引口が20Gカッターより先端付近にあるため，カッターによる硝子体や増殖膜の処理をより網膜に近いところで行うことができ，吸引力も強くないので網膜により近づいて操作を行っても網膜が接近しにくく安全であるという利点がある．そのため，硝子体剪刀をほとんど用いずにカッターだけで膜処理を行うことができる場合もあり，器具の出し入れによる合併症も減ると思われる．また，25Gのシャンデリア照明を利用することで双手法での増殖膜処理が簡便に行え，今後その適応は拡大していくと思われる．症例数は少ないものの網膜離の症例（2眼中1眼）とピット黄斑症候群で網膜再離をきたし，20Gによる再手術となった．ピット黄斑症候群の黄斑部離に対して，初回は25Gで硝子体手術を施行したが術後に裂孔が多発し再手術となった．裂孔は硝子体基底部に形成され，硝子体手術時の強膜創につながる硝子体索や増殖膜は認めず，硝子体手術時の強膜創へ嵌頓した硝子体の牽引よりも，局所での硝子体基底部の残存した硝子体の収縮によるものと思われた．また，もう1例の網膜離の症例はもともと裂孔が多発しており，残存した硝子体の収縮によって再離をきたしたと思われた．Scartozziら11）は黄斑疾患の硝子体手術における強膜創関連の網膜裂孔の発生を25Gシステムと20Gシステムで比較し，有意差はなかったものの，25Gシステムでその発生が低い傾向にあったとしている．今回の検討では，鋸状縁断をきたした症例で，最終的にシリコーンオイル注入となった症例であった．III考按25G硝子体手術と白内障手術を同時に行う際，白内障切開創をどうするかという問題がある．筆者らの施設では白内障手術は術後感染のことを考慮し，強角膜切開で行っている術者がほとんどであるが，25G手術との同時手術の場合は当初角膜切開で白内障手術を施行することがあった．しかし，増殖糖尿病網膜症の症例で，角膜創周囲の浮腫が著明で，硝子体手術時の眼底透見性に障害をきたしたことを経験し，以降は強角膜切開で行っている．また，眼内レンズは硝子体手術前に挿入し，粘弾性物質を除去してから硝子体手術を開始している．白内障手術を従来の2.8mmで施行した後にトロカールを刺入すると，眼球圧迫により白内障切開創が解離して虹彩が脱出することがあり，硝子体手術開始前に同切開創を1針縫合することがあった．そのため，2.3mmの極小切開白内障手術との同時手術でも，当初トロカール刺入前に最初から白内障切開創を1針縫合しておいた症例が6例あったが，その後極小切開では創の解離が起きないことがわかり，現在は白内障切開創の縫合は行っていない．白内障手術の切開幅が小さくなることで，創の閉鎖性が向上し，前房を閉鎖腔として保つことができ，硝子体手術前に眼内レンズを挿入して粘弾性物質を除去してもその後の操作で前房が虚脱することがないと考えられた．25G硝子体手術の合併症として，低眼圧の問題がある．白内障手術との同時手術を行う際，一過性低眼圧のために強角膜切開創の閉鎖不全が起こるという危険性も危惧されている5）．Faiaら7）は術後1日目の眼圧が10mmHg未満となったのは32.3％，6mmHg未満の眼圧が14.5％と報告している．国内の報告では，宗ら8）は術後の低眼圧を34.3％（10mmHg以下），北岡9）は30％（8mmHg以下），木村ら10）は術前小数視力術後小数視力0.11.01.00.1図1視力予後———————————————————————-Page4736あたらしい眼科Vol.25，No.5，2008（160）文献1）FujiiGY,DeJuanEJr,HumayunMSetal：Anew25-gaugeinstrumentsystemfortransconjunctivalsuture-lessvitrectomysurgery.Ophthalmology109：1807-1812,20022）FujiiGY,DeJuanEJr,HumayunMSetal：Initialexperi-enceusingthetransconjunctivalsuturelessvitrectomysystemforvitreoretinalsurgery.Ophthalmology109：1814-1820,20023）LakhanpalRR,HumayunMS,DeJuanEJretal：Out-comesof140consecutivecasesof25-gaugetransconjunc-tivalsurgeryforposteriorsegmentdisease.Ophthalmolo-gy112：817-824,20054）ShimadaH,NakashizukaH,MoriRetal：25-gaugescler-altunneltransconjunctivalvitrectomy.AmJOphthalmol142：871-873,20065）井上真：極小切開と25ゲージ硝子体手術．眼科手術18：495-499，20056）小林貴樹，黒坂大次郎：ナノ・ウルトラスリーブを使用した極小切開白内障手術．IOL&RS19：428-431，20057）FaiaLJ,McCannelCA,PulidoJSetal：Outcomesfollow-ing25-gaugevitrectomies.Eye2007（advanceonlinepub-lication20April2007）8）宗今日子,藤川亜月茶,宮村紀毅ほか：25ゲージ経結膜無縫合硝子体手術の成績．臨眼58：937-939,20049）北岡隆：25ゲージ硝子体手術．眼科48：313-318,200610）木村英也,黒田真一郎,永田誠：25ゲージシステムを用いた経結膜的硝子体手術の試み．臨眼58：475-477,200411）ScartozziR,BessaAS,GuptaOPetal：Intraoperativesclerotomy-relatedretinalbreaksformacularsurgery,20-vs25-gaugevitrectomysystems.AmJOphthalmol143：155-156,200712）井上真：25ゲージ硝子体手術システムのまとめ．眼科手術18：373-377,200513）吉田宗徳，小椋祐一郎：25ゲージ硝子体手術．眼科手術20：27-31,2007裂をきたした症例はなく，トロカールシステムは強膜創付近の硝子体を牽引することがないため強膜創関連の網膜裂孔はきたしにくいと考えられるが，20Gと比較すると周辺硝子体は残存しやすく，裂孔原性網膜離の手術への適応は今後症例を増やし，再検討する必要があると考えられた．視力予後に関しては，術後最高視力が術前視力より2段階以上の悪化を認めた症例は1眼（3.0％）であり，おおむね良好であった．悪化したのは，ピット黄斑症候群で術後再離をきたして最終的にシリコーンオイル注入となった症例である．極小切開硝子体手術では，切開創が小さく，眼内灌流量も減少するため低侵襲となり術後の炎症が少なく，術後視力の改善を促進すると考えられている12）．今回の検討ではさまざまな疾患が含まれているが，今後は疾患ごとに症例数を増やし，術後視力の経時変化について20Gと比較検討したいと考えている．手術創が小さいことには多くのメリットがあると考えられる．25G硝子体手術は結膜温存，無縫合，炎症の軽減などの長所がある反面，強膜層の閉鎖不全，低眼圧，眼内炎の危険性，低い切除効率，弱い器具の剛性といった短所もある13）．極小切開白内障手術は術後の乱視軽減にとどまらず術後眼内炎の減少が見込まれ，硝子体手術をはじめとした同時手術においては術中の前房の安定性が増すと考えられる．しかし，従来の手術方法と比較して手術成績が同等でなければこれらの極小切開のメリットも意味がない．現在筆者らの施設では，周辺部の増殖性変化が強い増殖糖尿病網膜症・増殖硝子体網膜症などで内視鏡手術の必要な症例，毛様体へのレーザー光凝固の必要な症例，前部硝子体線維血管増殖以外では，初回硝子体手術は25Gで行うようになってきた．今回の結果からも，ほとんどの症例が25G硝子体手術で対応することができた．適応疾患の選択は慎重を期すべきであるが，極小切開硝子体手術の適応の拡大に伴い，極小切開同時手術は今後増加していくと思われる．＊＊＊
カルテオロール持続点眼液の使用感のアンケート調査
2008年5月31日 土曜日———————————————————————-Page1（153）7290910-1810/08/\100/頁/JCLSあたらしい眼科25（5）：729732，2008cはじめに緑内障は長期にわたって管理の必要な疾患であり，ほとんどの患者が点眼薬を使用している．点眼治療を有効にするためには，コンプライアンスが大変重要であり，コンプライアンスを高めるために，多くの調査，工夫がされてきている13）．コンプライアンスを高める要因としては患者教育が大切である4,5）が，点眼薬の利便性，使用感も重要である．2007年7月より発売された，カルテオロール持続点眼液（ミケランRLA点眼液2％）（以下，MKLA）は1日1回の点眼でよく，持続化剤としてアルギン酸を用いている．そのため，従来のゲル製剤より使用感は良好とされている．今回，筆者らはMKLAの使用感や利便性についてアンケート調査を行ったので報告する．I対象および方法1.対象参加6施設で通院中の，眼圧の安定している緑内障および高眼圧症患者で，アンケート調査に同意の得られた117人〔別刷請求先〕湖淳：〒545-0021大阪市阿倍野区阪南町1-51-10湖崎眼科Reprintrequests：JunKozaki,M.D.,KozakiEyeClinic,1-51-10Hannan-cho,Abeno-ku,Osaka-city,Osaka545-0021,JAPANカルテオロール持続点眼液の使用感のアンケート調査湖淳＊1稲本裕一＊2岩崎直樹＊3尾上晋吾＊4杉浦寅男＊5平山容子＊6＊1湖崎眼科＊2稲本眼科医院＊3イワサキ眼科医院＊4尾上眼科医院＊5杉浦眼科＊6平山眼科QuestionnaireSurveyofGlaucomaPatients’ImpressionofLong-ActingCarteololOphthalmicSolutionJunKozaki1）,YuichiInamoto2）,NaokiIwasaki3）,ShingoOnoue4）,ToraoSugiura5）andYokoHirayama6）1）KozakiEyeClinic,2）InamotoEyeClinic,3）IwasakiEyeClinic,4）OnoueEyeClinic,5）SugiuraEyeClinic,6）HirayamaEyeClinicカルテオロール持続点眼液（ミケランRLA点眼液2％）（MKLA）は1日1回の点眼でよく，持続化剤としてアルギン酸を用いているため，粘稠性は軽減されている．今回，従来のb遮断薬あるいは炭酸脱水酵素阻害薬点眼液が投与されて安定している緑内障および高眼圧症患者117人について，MKLAに変更したときの使用感，利便性についてアンケート調査を行った．変更前後で視力，眼圧に有意差はなかった．カルテオロール点眼液（MK）から変更した群は39例で，89％が1回点眼のMKLAの方が便利と答え，97％がMKLAへの変更を希望した．マレイン酸チモロールのゲル製剤から変更した群は50例で，60％が差し心地が良いと答え，86％がMKLAの継続を希望した．全体ではコンプライアンスが良好な患者は82％で，MKLAに変更しても変わらないと答えた患者は56％であったが，78％は点眼回数が減ることを望んでいた．90％の患者がMKLAの継続を希望した．Long-actingcarteololophthalmicsolution（MKLA）needstobeadministeredonlyoncedaily,anditsviscosityislowerthantheconventionalsolution,thankstotheuseofalginicacidtoprolongitsaction.Aquestionnairesur-veyofuser’simpression,conveniencesetc.inregardtoswitchingfromconventionalophthalmicsolutionstoMKLAwasrecentlycarriedoutin117glaucomapatients.NeithervisualacuitynorintraocularpressureafterswitchingtoMKLAdieredsignicantlyfrompre-switchinglevels.Ofthegroupthatswitchedfromconventionalcarteololoph-thalmicsolution（MK）toMKLA（n＝39）,89％ratedMKLAasconvenientbecauseofitsonce-dailytreatment,and97％wishedtocontinuereceivingMKLA.OfthegroupthatswitchedfromtimololmaleategeltoMKLA（n＝50）,60％ratedMKLAasmorecomfortableand86％desiredtocontinuereceivingit.Overall,78％ofthepatientswel-comedthedecreaseindosingfrequency,and90％desiredtocontinuereceivingMKLA.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（5）：729732,2008〕Keywords：カルテオロール持続点眼液，アルギン酸，アンケート調査，コンプライアンス，ゲル製剤．long-act-ingcarteololophthalmicsolution,alginicacid,questionnairesurvey,compliance,gel.———————————————————————-Page2730あたらしい眼科Vol.25，No.5，2008（154）して，無しが82％であった．Q2の1回点眼で点眼忘れは，少なくなるが44％，変わらないが56％，多くなるが0％であった．変更後のQ3の1回点眼は，便利が78％，変わらないが19％，便利でないが3％であった．Q4の差し心地は？に対して，良いが59％，良くないが10％，変わらないが31％であった．Q5のどちらが良いかに対して，前の方が良いが12％，どちらでもないが25％，MKLAの方が良いが63％であった．Q6の続けたいかに対して，“はい”が90％“いいえ”が10％であった．MKLAの継続に関しては，眼圧上昇で診察医が不適と判断した2人と希望のなかった12人を除き88％が継続となった．Q5の前の方が良いと答えた12％に比較し，Q6の続けたいかの質問に“いいえ”と答えたのが10％と減っているのは，使い心地は悪いが眼圧が下降したためMKLAの継続を希望したからである（表1）．MKからMKLAへの変更は39人であった．変更前の視力は，0.91±0.29，眼圧は16.7±2.3mmHg，変更後の視力は0.90±0.30，眼圧は16.4±2.4mmHgで，視力，眼圧のいずれも有意差はなかった．アンケートでは，MKLA変更前のQ1の点眼忘れに対して，無しが87％であった．Q2の1回点眼で点眼忘れは，少なくなるが50％，変わらないが50％，多くなるが0％であった．変更後のQ3の1回点眼は，便利が89％，変わらないが8％，便利でないが3％であった．MKLAが便利でないと答えた患者は1例で，そのコメントは1日2回点眼の方が精神的に安心するとのことであった．Q4の差し心地は？に対して，良いが54％，良くないが10％，変わらないが36％であった．Q5のどちらが良いかに対して，MKの方が良いが8％，どちらでもないが20％，MKLAの方が良いが72を対象とした．男性は38人，女性は79人で，平均年齢は66.8±11歳であった．内訳は原発開放隅角緑内障50人，正常眼圧緑内障14人，閉塞隅角緑内障（レーザー虹彩切開術および白内障術後）8人，高眼圧症37人，および続発緑内障8人であった．なお，本研究はヘルシンキ宣言の趣旨に則り，共同して設置した，倫理審査委員会の承認を得て実施した．2.方法現在使用しているb遮断薬点眼あるいは炭酸脱水酵素阻害薬点眼液をMKLAに変更し，変更前および変更1カ月後に視力，眼圧などの検査を行い，患者にはコンプライアンス，差し心地，利便性，継続希望などについてアンケート用紙に記入してもらった．患者が継続の希望がない場合と診察医が不適と判断した症例は点眼を変更前にもどした．変更前の点眼は，従来の1日2回点眼のカルテオロール点眼液（ミケランR点眼液2％）（以下，MK）を単剤で使用していた症例は28人，他剤と併用していた症例は11人で合計39人であった．マレイン酸チモロールのゲル製剤（チモプトールRXE点眼液0.5％あるいはリズモンRTG点眼液0.5％）（以下，TMG）は，単剤で使用していた人は27人，他剤と併用していた人は23人で合計50例であった．その他は28人であった．II結果全体の117人では，MKLAに変更前の視力は0.93±0.24，眼圧は17.2±2.9mmHg，変更後の視力は0.92±0.25，眼圧は17.0±3.3mmHgと両方とも有意差はなかった．アンケートでは，MKLAに変更前のQ1の点眼忘れに対表1アンケート結果：MKLAに変更した全症例（n＝117）Q1.点眼忘れ無し82％週1回14％週2回4％Q2.1回点眼で点眼忘れは？少なくなる44％変わらない56％多くなる0％Q3.1回点眼は便利78％変わらない19％便利でない3％Q4.差し心地は？良い59％良くない10％変わらない31％Q5.どちらが良い？前の方が良い12％どちらでもない25％今の方が良い63％Q6.続けたいか？はい90％いいえ10％表2アンケート結果：MKからMKLAに変更（n＝39）Q1.点眼忘れ無し87％週1回13％週2回0％Q2.1回点眼で点眼忘れは？少なくなる50％変わらない50％多くなる0％Q3.1回点眼は便利89％変わらない8％便利でない3％Q4.差し心地は？良い54％良くない10％変わらない36％Q5.どちらが良い？前の方が良い8％どちらでもない20％今の方が良い72％Q6.続けたいか？はい97％いいえ3％———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.5，2008731（155）まり，点眼は多くても我慢して守るが，できれば回数は少ない方がいいということであろう．差し心地についてMKからMKLAへの変更の群では，54％が良いと答えている．“しみない”との理由が最も多く，“霧視がない”“ねばつきがない”というのが続いた．また，10％が良くないと答えている．理由は“ねばつきを感じる”というのがほとんどであった．TMGからMKLAへの変更群では60％が良いと答えた．理由は“ねばつきがない”というのがほとんどで，“霧視がない”がつぎに多かった．良くないという答えは10％で，“ねばつき”“霧視”“しみる”というのが少数あった．点眼回数1日1回の利便性について，1日2回の方が安心感があるというコメントがあり，粘稠性については，“ねばつき”がある方が，入った感じがわかる，持続力を感じるというコメントもあった．多少の好みはあるものの，MKからMKLAへの変更群では97％，TMGからMKLAへの変更群では86％，全体では90％の患者がMKLAへの変更を希望していたことから，MKLAは緑内障患者の点眼治療のコンプライアンスやQOL（qualityoflife）を高めることができる有用な点眼液と思われた．文献1）塚原重雄：緑内障薬物療法とcompliance．眼臨79：349-354,19852）阿部春樹：薬物療法，コンプライアンスを良くするには．あたらしい眼科16：907-912,19993）佐々木隆弥，山林茂樹，塚原重雄ほか：緑内障薬物療法における点眼モニターの試作およびその応用．臨眼40：731-734,19864）古沢千晶，安田典子，中本兼二ほか：緑内障一日入院の実際と効果．あたらしい眼科23：651-653,20065）平山容子，岩崎直樹，尾上晋吾ほか：アンケートによる緑内障患者の意識調査．あたらしい眼科17：857-859,20006）高橋雅子，中島正之，東郁郎：緑内障の知識に関するアンケート調査．眼紀49：457-460,19987）仲村優子，仲村佳巳，酒井寛ほか：緑内障患者の点眼薬に関する意識調査．あたらしい眼科20：701-704,20038）小林博，岩切亮，小林かおりほか：緑内障患者の点眼状況．臨眼60：43-47,2006％であった．Q6の続けたいか？に対して，“はい”が97％，“いいえ”が3％であった（表2）．MKLAの継続に関しては，診察医が不適と判断した症例がなかったため，97％が継続となった．TMGからMKLAへの変更は50例であった．変更前の視力は0.93±0.21，眼圧は17.8±3.6mmHg，変更後の視力は0.93±0.23，眼圧は17.7±4.2mmHgで，視力，眼圧のいずれも有意差はなかった．アンケートでは，MKLA変更前のQ1の点眼忘れに対して，無しが82％であった．Q3の1回点眼は，便利が67％，変わらないが31％，便利でないが2％であった．Q4の差し心地は？に対して，良いが60％，良くないが10％，変わらないが30％であった．Q5のどちらが良いかに対して，TMGの方が良いが14％，どちらでもないが36％，MKLAの方が良いが50％であった．Q6の続けたいか？に対して，“はい”が96％，“いいえ”が14％であった（表3）．MKLAの継続に関しては，眼圧上昇のため診察医が不適と判断した1例と希望のなかった7例を除き，42例84％が継続となった．III考按全体のコンプライアンスは82％であった．諸家68）の報告でも80％前後であるが，塚原1）は面接の方法によっても差があると述べている．コンプライアンスは1日2回点眼より，1回点眼の方が良好になるものと予想されたが，50％以上で変わらないという答えであった．これは，仲村ら7），小林ら8），森田ら9）も点眼薬剤数が増えてもコンプライアンスは変わらないか，むしろ向上していると報告しているように，点眼回数の減少はコンプライアンスの向上には必ずしも寄与しない，ということかもしれない．従来のカルテオロール点眼液であるMKから同主成分で持続型のMKLAへの変更では89％の患者が1日1回点眼の利便性を望んでいた．全体でも78％であった．小林ら10）も80％以上の患者が点眼回数の減少などの利便性の向上を希望している，と述べている．また，徳川ら11），佐々田ら12）も0.5％マレイン酸チモロールとゲル製剤を比較して，1日1回点眼という利便性の優位性を述べている．つ表3アンケート結果：TMGからMKLAに変更（n＝50）Q1.点眼忘れ無し82％週1回12％週2回6％Q2.1回点眼で点眼忘れは？少なくなる─変わらない─多くなる─Q3.1回点眼は便利67％変わらない31％便利でない2％Q4.差し心地は？良い60％良くない10％変わらない30％Q5.どちらが良い？前の方が良い14％どちらでもない36％今の方が良い50％Q6.続けたいか？はい86％いいえ14％———————————————————————-Page4732あたらしい眼科Vol.25，No.5，2008（156）11）徳川英樹，大鳥安正，森村浩之ほか：チモロールからチモロールゲル製剤への変更でのアンケート調査結果の検討．眼紀54：724-728,200312）佐々田知子，永山幹夫，山口樹一郎ほか：チモロールゲル製剤の比較．あたらしい眼科18：1443-1446,20019）森田有紀，堀川俊二，安井正和：緑内障患者のコンプライアンス，点眼薬の適正使用に向けて．医薬ジャーナル35：153-158,199910）小林博，岩切亮，小林かおりほか：緑内障患者の点眼薬への意識．臨眼60：37-41,2006＊＊＊
狭隅角眼の隅角鏡と超音波生体顕微鏡所見の比較
2008年5月31日 土曜日———————————————————————-Page1（149）7250910-1810/08/\100/頁/JCLSあたらしい眼科25（5）：725728，2008cはじめに隅角鏡や超音波生体顕微鏡（ultrasoundbiomicroscopy：UBM）を用いた隅角部の評価は緑内障の診療指針を決定するきわめて重要な検査である．特に狭隅角眼においては周辺虹彩前癒着の有無と隅角の開大度は治療方針に大きな影響を与える．ただ，隅角鏡による隅角広の判定は主観的であり，検者間の違いも大きいと推察される．そのため，緑内障専門医でも隅角鏡所見を若い医師に教授するとき，特に隅角広の程度を教えるときには自分の判断に不安を抱くことがある．そこで今回，緑内障診療の経験豊富で，隅角鏡検査に熟練した検者による隅角広の判定と，UBMによる隅角構造の計測結果を比較し，その検者がどのような隅角広の捉え方をしているかを検証した．I対象および方法対象は隅角鏡検査に熟練した1人の眼科専門医によっ〔別刷請求先〕宇治幸隆：〒514-8507津市江戸橋2-174三重大学大学院医学系研究科神経感覚医学講座眼科学Reprintrequests：YukitakaUji,M.D.,DepartmentofOphthalmology,MieUniversitySchoolofMedicine,2-174Edobashi,Tsu-shi,Mie514-8507,JAPAN狭隅角眼の隅角鏡と超音波生体顕微鏡所見の比較大川親宏松永功一宇治幸隆三重大学大学院医学系研究科神経感覚医学講座眼科学ComparisonofGonioscopyandUltrasoundBiomicroscopyforAssessingAngleWidthinNarrow-AngleEyesChikahiroOokawa,KoichiMatsunagaandYukitakaUjiDepartmentofOphthalmology,MieUniversitySchoolofMedicineShaer分類2度以下の狭隅角眼31例50眼を対象に，隅角鏡検査に熟練した眼科医によって判定された上下耳鼻側4方向のShaer分類の程度と，各眼の超音波生体顕微鏡（UBM）検査によるangleopeningdistance500μm（AOD500）と，隅角底面積anglerecessarea（ARA）との比較を行った．合計200カ所の隅角のうち，Shaer分類1度は116カ所，2度は84カ所あったが，4方向すべてでARAとAOD500はShaer分類1度よりもShaer分類2度において，隅角が広い傾向がみられ，上側と鼻側のARAとAOD500，耳側のAOD500についてはShaer分類1度とShaer分類2度の間に統計学的に有意差が存在した．隅角鏡検査に習熟すれば，UBM像による評価をしなくても，隅角鏡検査で隅角広をShaer分類に従ってある程度判別できることが証明された．Wecomparedgonioscopyandultrasoundbiomicroscopy（UBM）inregardtoassessinganglewidthin50nar-row-angleeyesof31subjectsassessedasGrade2orbelowaccordingtotheShaergonioscopicclassication.ThegonioscopicndingswereclassiedaccordingtotheShaerclassicationin4quadrants：superior,inferior,nasal,andtemporal,byanexaminerwithextensiveexperienceingonioscopy.TheUBMimagesofthe4quadrantsforeacheyewereanalyzedbytheanotherexaminer；theangleopeningdistance500μm（AOD500）andthetriangu-lararea（ARA）attheanglerecesswereobtained.Amongthetotalof200quadrants,116wereassessedasGrade1and84asGrade2,accordingtotheShaerclassication.Forall4quadrantsontheUBMimages,theanglewidthtendedtobelargerinGrade2ratherthanGrade1eyes,andintermsofsuperiorandnasalARAandAOD500,andtemporalAOD500,therewasastatisticallysignicantdierencebetweenShaerGrade1andGrade2eyes.ItwasshownthatanglewidthcouldbegradedaccordingtotheShaerclassicationtosomedegreeevenwithouttheuseofUBMbyanexaminerprocientingonioscopy.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（5）：725728,2008〕Keywords：狭隅角，隅角鏡検査，Shaer分類，超音波生体顕微鏡，隅角計測．narrowangle,gonioscopy,Shaergonioscopicclassication,ultrasoundbiomicroscopy,anglemeasurement.———————————————————————-Page2726あたらしい眼科Vol.25，No.5，2008（150）本体画面上で，強膜岬から角膜内面に沿い500μmの地点に角膜内面に立てた垂線の角膜内面から虹彩表面までの長さangleopeningdistance500μm（AOD500）2）を測定した（図1）．その後得られた画像を自動解析プログラムUBMPro2000（ParadigmMedicalIndustries.,Inc,SaltLakeCity,UT,USA）を用いて，虹彩前面と角膜内皮と，強膜岬から角膜内面に沿い750μmの地点に角膜内面に立てた垂線とによって囲まれた場所の面積anglerecessarea（ARA）3）を求めた（図1）．測定誤差を少なくするために，隅角部の1カ所につき3回ずつ連続して画像の記録を行い，3画面の計測値の平均を算出して定量値とした．Shaer分類1度と2度との比較にはunpairedt-testを用いた．また，以上の検査は患者に十分な説明を行った後，患者が十分理解したことを確認のうえ，同意を得て行われた．II結果各眼につき4方向の隅角を調べたので，対象眼50眼では合計200カ所の隅角所見が得られているが，そのうちShaer分類1度は116カ所，2度は84カ所あった．UBMの結果から，ARAは平均ではShaer分類1度で0.04±0.05mm2，Shaer分類2度で0.08±0.04mm2で，Shaer分類2度のほうが有意に広かった．AOD500についてはそれぞれ0.06±0.08mm，0.12±0.06mmとなり，両者の間に有意差が存在した．さらに4方向（上下耳鼻側）のARAとAOD500の結果を散布図として図2，3に示す．Shaer分類1度または2度と判定された結果と，UBM画像のARAとAOD500を対比させたのが表1である．4方向すべてでARAとAOD500はShaer分類1度よりもShaer分類2度において，隅角がて，隅角鏡検査でShaer分類2度以下と判定された狭隅角眼31例50眼（男性13例，女性18例，対象者平均年齢66.4±6.7歳）である．平均屈折値は0.89±2.50Dsphで，平均眼圧は13.30±3.36mmHgであった．TOMEYPGゴニオレンズ（4面）を用い，細隙灯顕微鏡で上下耳鼻側4方向の隅角の隅角広をShaer分類1）に基づいて判定された（なお，判定に用いたスリット光照度は隅角鏡直前で295luxであった）．また圧迫隅角鏡検査で周辺虹彩前癒着が観察された狭隅角眼は対象から除外し，いわゆるslit-likeのきわめて狭い隅角はShaer分類1度と判定した．なお，検者がプラトー虹彩と判断した症例や，内眼手術やレーザー治療の既往のある症例，虹彩形状に影響を及ぼす薬剤投与症例は対象から除外した．UBM検査はUBM（Model840,HumphreyInstrumentsInc.,SanLeandro,CA,USA）を用い，別の眼科医が一定照度（細隙灯顕微鏡検査とほぼ同様の条件にするため被検者の眼前で295luxとした）仰臥位のもと，各眼について4方向（上下耳鼻側）の子午線上での隅角部の観察を行った．UBMAOD500500mARA750m図1UBM画像からの隅角計測左はAOD500，右はARAの測定方法．0.250.20.150.10.050mm21ARA上方20.250.20.150.10.050mm21ARA鼻側20.250.20.150.10.050mm21ARA下方20.250.20.150.10.050mm21ARA耳側2図2上下耳鼻側隅角のShaer分類とUBMのARAの比較横軸はShaer分類を表す．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.5，2008727（151）角鏡による隅角診断の技量を向上させるように努力することが重要である．多くの眼科医は，隅角鏡検査に精通した眼科医からその方法や判断の手ほどきを受けるが，隅角鏡検査に精通した眼科医自身の判断の正当性を検証する必要があると考えた．そこで，当科で緑内障専門医として経験が豊富で，隅角鏡検査に熟練した医師による隅角広の判定とUBM像による隅角計測の数値がどのような相関を示すかを検討した．広隅角でなく狭隅角を研究対象としたのは，狭隅角のほうが隅角広の評価はむずかしく，実際に緑内障治療を行ううえで狭隅角のほうが隅角形態評価の重要性が高いと考えるからである．Pavlinら2）が提唱したようにUBM画像上で隅角底の先端からAOD500の2点を結ぶ線と虹彩表面のなす角度をq1として隅角広を評価する指標があるが，それについては，周辺虹彩の形状に大きく影響され，実際q1とAOD500が同じ数値でも虹彩の形状の違いからまったく隅角底の形状が異なる症例があることをしばしば経験し，隅角底の面積であるARAによる評価が優れていることを報告してきた3）が，今回もその評価方法を採用した．Shaer分類では1度は角膜と虹彩のなす角度が10°，2度は20°となっているが，この10°は10°以下という意味であり，20°は11°20°という意味で，2度でも1度にきわめて近い角度の隅角もあるということで，実際は1度と2度の区別が困難な症例が多いと考えられる．さらに現実的にNarayanaswamyら7）の報告のように，Shaer分類1度としてもslit-like（隅角広が5°未満）か5°10°かを隅角鏡で判断することはむずかしいのではないかと考え，あえてslit-likeの程度を設けなかった．また，同じ眼でも上下耳鼻側の4方向によって隅角広が異なることは十分ありうることであり，筆者らの今回対象とした眼でも全周にわたりShaer分類が広い傾向がみられたが，上側と鼻側のARAとAOD500についてはShaer分類1度と2度の間に統計学的に有意差が存在し，耳側のAOD500にも有意差がみられた．III考察隅角鏡による隅角広の評価はそもそも主観的なものであり，隅角の広狭の程度をShaer分類1）やSpaeth分類4）に従って分類するときは，隅角鏡では観察できない隅角の断面像を頭に想い描いてから強角膜と周辺虹彩とのなす角度を判断するということが行われている．しかし正確に隅角評価を行うには隅角鏡検査に精通し，多くの緑内障治療を経験することが必要である．一方，UBMはShaer分類やSpaeth分類を行うときに想い描く隅角断面像のように，隅角部を画像として描出でき，多くの報告者によって検証されているように，客観的に隅角角度や広さを測定できる．しかしUBM機器は高額で，隅角鏡のように安価でしかも細隙灯顕微鏡による診察において簡便に行えるというものではないため5,6），一般的には隅角検査は隅角鏡によることが多く，眼科医は隅0.40.30.20.10mm1AOD500上方20.40.30.20.10mm1AOD500鼻側20.40.30.20.10mm1AOD500下方20.40.30.20.10mm1AOD500耳側2図3上下耳鼻側隅角のShaer分類とUBMのAOD500の比較横軸はShaer分類を表す．表1上下耳鼻側隅角のShaer分類とUBM計測結果の比較象限Shaer分類ARA（mm2）AOD500（mm）上側10.02±0.040.03±0.05上側20.07±0.040.10±0.07下側10.05±0.050.08±0.08下側20.07±0.030.11±0.05耳側10.06±0.060.06±0.07耳側20.09±0.040.12±0.05鼻側10.04±0.050.09±0.09鼻側20.08±0.040.15±0.07＊：p＜0.01unpairedt-test.＊＊＊＊＊———————————————————————-Page4728あたらしい眼科Vol.25，No.5，2008（152）に重要であり，指導的立場の眼科医も自分の隅角判定の精度を検証する機会をもつべきであることを強調したい．文献1）ShaerRN：III.Gonioscopy,ophthalmoscopyandperime-try.TransAmAcadOphthalmolOtolaryngol64：112-127,19602）PavlinCJ,HarasiewiczK,SherarMDetal：Ultrasoundbiomicroscopyofanteriorsegmentstructuresinnormalandglaucomatouseyes.AmJOphthalmol113：381-389,19923）IshikawaH,EsakiK,LiebmannJMetal：Ultrasoundbio-microscopydarkroomprovocativetesting：Aquantita-tivemethodforestimatinganteriorchamberanglewidth.JpnJOphthalmol43：526-534,19994）SpaethGL：Thenormaldevelopmentofthehumanante-riorchamberangle：Anewsystemofdescriptivegrad-ing.TransOphthalmolSocUK91：709-739,19715）RileySF,NairnJP,MaestreFAetal：Analysisoftheanteriorchamberanglebygonioscopyandbyultrasoundbiomicroscopy.IntOphthalmolClin34：271-282,19946）SpaethGL,AruajoS,AzuaraA：Comparisonofthecon-gurationofthehumananteriorchamberangle,asdeter-minedbytheSpaethgonioscopicgradingsystemandultrasoundbiomicroscopy.TransAmOphthalmolSoc93：337-347,19957）NarayanaswamyA,VijayaL,ShanthaBetal：Anteriorchamberangleassessmentusinggonioscaopyandultra-soundbiomicroscopy.JpnJOphthalmol48：44-49,2004同じということはなく，多くの症例で2つの分類が混在することがわかり，研究対象を4方向の隅角部位の比較とした．それぞれの部位で決して1度か2度かという明確な分類ができるものばかりではないことはむしろ自然であり，対象とした隅角部が1度と2度との境界の広さをもつものが多ければ，結果もまた異なったものになったと思われる．さらに隅角鏡で広い範囲の隅角を観察して判定するShaer分類と，UBMである箇所の測定値を比較することとは本質的に性格の異なるものであり，図2の散布図からもわかるようにShaer分類1度と2度が明瞭にUBMの数値で分離できるものではないことも判明した．それでも緑内障専門医が診断した隅角鏡による分類で，UBMのARAやAOD500の値に1度よりも2度が広いという傾向や統計学的に有意差を示す結果が出たことは，この緑内障専門医のように多くの症例の診療に従事することによって得られた経験から，隅角鏡所見から隅角の断面像を想像し，隅角広をShaer分類に従ってある程度分類できることを証明したといえる．もちろん隅角鏡検査に熟練した者でもプラトー虹彩の診断はむずかしくUBM検査のほうが優れている場合もあり，一方，隅角全般や結節，小さな周辺虹彩前癒着，新生血管など微細な変化を観察するには隅角鏡がすぐれているなど，2通りの検査法の長所・短所を考えれば両方の検査を行うことが理想といえる．ただ，眼科医にとって，狭隅角の程度を判断することは，日常の診療において欠くことのできない診療技術であり，隅角鏡検査に精通した先輩眼科医からの手ほどきは非常＊＊＊
Optical Low-Coherence Reflectometry パキメータによる中心角膜厚および角膜上皮厚測定の検討
2008年5月31日 土曜日———————————————————————-Page1（143）7190910-1810/08/\100/頁/JCLSあたらしい眼科25（5）：719723，2008c〔別刷請求先〕松永次郎：〒811-5132壱岐市郷ノ浦町東触1626壱岐市立壱岐市民病院眼科Reprintrequests：JiroMatsunaga,M.D.,IkiMunicipalIkiCitizenHospital,1626Higashifure,Gonouramachi,Iki,Nagasaki811-5132,JAPANOpticalLow-CoherenceReectometryパキメータによる中心角膜厚および角膜上皮厚測定の検討松永次郎宮井尊史南慶一郎尾方美由紀本坊正人子島良平大谷伸一郎宮田和典宮田眼科病院CentralCornealThicknessandCornealEpithelialThicknessMesurementUsingOpticalLow-CoherenceReectometryPachymeterJiroMatsunaga,TakashiMiyai,KeiichiroMinami,MiyukiOgata,MasatoHonbo,RyoheiNejima,ShinichiroOhtaniandKazunoriMiyataMiyataEyeHospitalOpticallow-coherencereectometryパキメータ（以下，OLCR）の中心全角膜厚（以下，CCT）測定の他の方法との互換性と，角膜上皮厚測定の再現性を評価した．対象は健常人35例70眼である．OLCR，超音波パキメータ，回転式ScheimpugカメラでCCTを測定し，その相関を求め互換性を評価した．同一対象にOLCRで2名の検者（検者A，B）が各々3回角膜上皮厚を測定し，検者別の各回の測定値の絶対差と級内相関係数（以下，ICC），検者間の絶対差とICCを検討し再現性を評価した．OLCRのCCT測定は他の2方法と有意な正の相関を認めた（p＜0.001）．角膜上皮厚測定での絶対差は検者Aが4.0±5.3μm，検者Bが2.8±3.1μm，ICCは検者Aが0.81，検者Bが0.90となった．検者間の絶対差は4.4±6.3μm，ICCは0.72であった．また，測定の反復により再現性は向上し，熟練すればICCで0.90以上の再現性が達成された．OLCRのCCT測定は他の方法と高い互換性があった．角膜上皮厚測定は，熟練により高い再現性が得られた．Toassessopticallow-coherencereectometrypachymeter（OLCR）compatibilitywithconventionalmethodsofmeasuringcentralcornealthickness（CCT）andtoexamineOLCRrepeatabilityandreproducibilityinmeasuringcornealepithelialthickness,wemeasuredCCTwithOLCR,ultrasonicpachymeter,andarotatingScheimpugcamerain70eyesof35healthysubjects.CompatibilitybetweenOLCRandtheothermethodswasevaluatedbycalculatingthecorrelationamongthem.CornealepithelialthicknesswasmeasuredthreetimeswiththeOLCRby2examinersexaminingthesamesubjects.Repeatabilityforeachexaminerandreproducibilitybetweenexaminersweredeterminedfromabsolutedierenceandintraclasscorrelationcoecient（ICC）.Thereweresignicantlyposi-tivecorrelationsbetweenOLCRandeachoftheothermethodsinCCTmeasurement（p＜0.001）.Repeatabilityforeachexaminerincornealepithelialthicknessmeasurementwasevaluatedasanabsolutedierenceof4.0±5.3μmand2.8±3.1μm,withICCsof0.81and0.90.Reproducibilitybetweentheexaminerswasevaluatedasanabsolutedierenceof4.4±6.3μmandanICCof0.72.Asthenumberofmeasurementsincreased,repeatabilityandrepro-ducibilityimproved.Withanexperiencedexaminer,anICCofover0.9couldbeexpected.OLCRshowedhighcom-patibilitywithotherconventionalmethodsofCCTmeasurement.Incornealepithelialthicknessmeasurement,repeatabilityandreproducibilitywereimprovedbyexperiencetosucientlyhighlevels.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（5）：719723,2008〕Keywords：OLCRパキメータ，角膜上皮厚，中心角膜厚，パキメータ．OLCRpachymeter,cornealepithelialthickness,centralcornealthickness,pachymeter.———————————————————————-Page2720あたらしい眼科Vol.25，No.5，2008（144）角膜厚を測定し，各方法間の測定値の比較，相関関係，測定値の差を検討することで評価した．角膜上皮厚測定の再現性を評価するために，2名の検者（検者A，B）がOLCRパキメータで各眼に対し，3回角膜上皮厚を測定した．再現性は各検者における反復性を表すrepeatability（検者内差）と，検者間での差を表すreproduc-ibility（検者間差）に分けて評価した．Repeatabilityの評価は以下の3指標で行った．1）検者別の同一被検眼に対する3回の測定値間の絶対差の最大値（以下，最大絶対差）2）検者別の同一被検眼に対する最大絶対差が測定値の平均に占める割合（以下，変化率．たとえば1回目と2回目の測定値（x1，x2）の絶対差が最大絶対差ならば変化率は，│x1x2│/［（x1＋x2）/2］×100）3）検者別の測定値の級内相関係数（intraclasscorrelationcoecient：ICC）．ICCは再現性を評価する指標であり，0（不一致）1（完全一致）の範囲の値をとる．ICCは一対の観察値間の変動の比率を示し，その一対の間に系統的な差の根拠がない場合には，Pearsonの相関係数としてICCを計算することができる．ICC（Pear-sonの相関係数）は次式で表される．”"t<z,?z’(?{,?{‘(1z,?z’(4{,?{‘(4??（x，y：変数x′，y′：平均値）7）Reproducibilityの評価も，同様に以下の3指標で行った．1）2検者の同一測定回（測定1回目3回目）の測定値の検者間絶対差の最大値（以下，最大絶対差．たとえば測定1回目の検者間絶対差が測定2，3回目の差より大きければ測定1回目の検者間絶対差が最大絶対差となる）2）2検者の最大絶対差が測定値の平均に占める割合（以下，変化率）3）2検者の測定値のICCさらに，検者の熟練度が再現性に影響する可能性を考慮し，測定を前半35眼と後半35眼に二分し，測定前後半でのrepeatabilityおよび，reproducibilityを比較検討した．統計学的解析として，中心角膜厚測定の測定値の比較にはone-wayANOVA（analysisofvariance），相関の検討には単回帰分析，各方法間の測定値の差の検討にはBland-Alt-manplotsを使用した．角膜上皮厚測定の測定前半と後半の最大絶対差の比較はpaired-t検定を使用した．また，すべての検定でp＜0.05を統計学的に有意とした．II結果1.OLCRパキメータの中心角膜厚測定の他機種との互換性中心角膜厚の測定ではOLCR群は，US群（r＝0.98）およはじめに角膜厚の測定は，超音波パキメータによる測定が一般的である．しかし，超音波パキメータは接触式であるため，感染や角膜上皮障害の危険性がある．また，プローブの角膜への接触位置や角度により，測定値が変動する可能性がある．近年，非接触式のパキメータであるopticallow-coherencereectometryパキメータ（以下，OLCRパキメータ）が開発された．同機器は中心角膜厚と角膜上皮厚を測定することができ，その測定原理としてはMichelson干渉計の原理を応用している1）．Michelson干渉計では照射したビームが二分し，一方は被測定物，一方は鏡に向かう．これら2つのビームの反射光が再び重なりあうときに，鏡の位置を動かすことにより光路長を変化させ，被測定物までの光路長と鏡までの光路長が一致すると干渉を起こすことができる．この干渉時の鏡の位置を測ることにより被測定物の厚みを知ることができる．測定光として低干渉性ビームを利用することで，分解能は1.4μmと高く，測定時間も短いため測定は簡易である．さらに同機器では，エイミング光が瞳孔中心部の角膜に垂直に入射すると自動的に角膜厚測定が行われるため，角膜中心を高い精度で捉えることができる．中心角膜厚の測定では高い再現性が得られることが報告されている2）．一方，角膜上皮厚の測定は，涙液層の変動や角膜屈折矯正手術後の創傷治癒の指標になる可能性があり，その測定方法の確立は重要な課題である．角膜上皮厚は，涙液層変動の影響を受け3），ドライアイ眼では薄くなる4）．また，laserinsitukeratomileusis（LASIK）やphotorefracivekeratectomy（PRK）の術後は，角膜上皮の過形成が起こり5），LASIKにより角膜上皮厚が増加することも報告されている6）．しかし，角膜上皮厚を臨床現場で測定できる方法はまだ確立されていない．今回筆者らは，OLCRパキメータを使って健常眼の中心角膜厚および，角膜上皮厚を測定し，中心角膜厚測定について他の測定方法との互換性と，角膜上皮厚測定の再現性を評価したので報告する．I対象および方法対象は屈折異常以外の眼疾患歴および，屈折矯正手術歴をもたない健常人35例70眼で，男性5例10眼，女性30例60眼である．年齢は36.8±10.4（平均値±標準偏差）歳（1456歳），自覚等価球面度数は0.1±0.5D（1.0＋1.0D）であった．また，コンタクトレンズ装用者は対象から除外した．OLCRパキメータによる中心角膜厚測定の他の測定方法との互換性については，OLCRパキメータ（H/SPachymmeterR，HAAG-STREIT）（以下，OLCR群），超音波パキメータ（UP-2000R，NIDEK）（以下，US群），回転式Schei-mpugカメラ（PentacamR，Oculus）（以下，PC群）で中心———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.5，2008721（145）り，測定回数を重ねることで差は小さくなる傾向にあった．測定前半では，最大絶対差，変化率，ICCは各々6.1±6.7μm，9.5±10.1％，0.67であったが，測定後半では，最大絶対差は1.8±1.6μmと有意に小さくなり（p＜0.05），変化率とICCも各々3.1±2.7％，0.97と測定前半より改善した．検者Bの平均角膜上皮厚は60.5±9.5μmで，最大絶対差，変化率，ICCは各々2.8±3.1μm，4.5±5.1％，0.90であった．最大絶対差は測定前半では15μmを超えるのに対し，測定後半では10μm以下と小さくなる傾向にあった．測定前半では，最大絶対差，変化率，ICCは各々3.5±3.9μm，5.4±4.4％，0.83であったが，測定後半では，最大絶対差は2.2±2.0μmと，有意に小さくなり（p＜0.05），変化率とICCも各々3.5±3.0％，0.95と，検者Aと同様に測定後半でrepeatabilityは向上した．Reproducibilityについては，検者A，Bを合わせた平均角膜上皮厚は61.1±10.1μmで，び，PC群（r＝0.94）のいずれとも有意な（p＜0.001）正の相関を認めた（図1，2）．Bland-AltmanplotsではOLCR群US群の差は平均5.0±5.3μm（図3），OLCR群PC群の差は平均2.5±10.2μmであった（図4）．いずれの差の平均もおよそゼロに近く，測定値の差は平均軸の周辺を不規則に分布しており（図3，4），各方法での測定値間には良好な一致性を認めることが示唆された．また，OLCR群PC群はOLCR群US群に比べ，差の変化幅は大きい傾向にあった（図3，4）．平均中心角膜厚はOLCR群が530.6±26.1μmであり，US群および，PC群と有意差はなかった．2.角膜上皮厚測定の再現性Repeatabilityについては，検者Aの平均角膜上皮厚は61.8±10.7μmで，最大絶対差，変化率，ICCは各々4.0±5.3μm，6.3±8.0％，0.81であった．最大絶対差は測定前半で30μmを超えるのに対し，測定後半では10μm以下にな600550500450450500550600OLCRパキメータ（μm）超音波パキメータ（μm）図1OLCRパキメータと超音波パキメータの中心角膜厚の相関両者の間には正の有意な相関があった（y＝0.9805x＋5.5022，r＝0.98，p＜0.001）．450500550600OLCRパキメータ（μm）回転式Scheimpugカメラ（μm）600550500450図2OLCRパキメータと回転式Scheimpugカメラの中心角膜厚の相関両者の間には正の有意な相関があった（y＝0.9046x＋52.932，r＝0.94，p＜0.001）．3020100－10－20－30450500550600650Mean＋2SDMeanMean－2SD中心角膜厚差（OLCRパキメータ－超音波パキメータ）（?m）平均中心角膜厚（?m）図3OLCRパキメータと超音波パキメータの中心角膜厚の差グラフの縦軸はOLCRパキメータと超音波パキメータの中心角膜厚の差を示している．差はおよそゼロを中心に不規則に分布している．3020100－10－20－30450500550600650Mean＋2SDMeanMean－2SD中心角膜厚差（OLCRパキメータ－回転式Scheimp?ugカメラ）（?m）平均中心角膜厚（?m）図4OLCRパキメータと回転式Scheimpugカメラの中心角膜厚の差グラフの縦軸はOLCRパキメータとScheimpugカメラの中心角膜厚の差を示している．差はおよそゼロを中心に不規則に分布している．———————————————————————-Page4722あたらしい眼科Vol.25，No.5，2008（146）た，先に述べたようにOLCRパキメータは非接触式の測定方法であり，測定時間も短いため，TSCMよりも簡易性に勝り，より臨床的な検査法と考えられる．一方，OLCRパキメータによる角膜上皮厚の測定値の妥当性については検討すべき点もある．健常眼の角膜上皮厚の測定報告では，conforcalmicroscopyによる測定でLiら11）は50.6±3.9μm，石川ら12）は46.9±2.7μm，OCTによる測定でFengら3）は61.7±2.0μm，Sinら10）は52.0±3.0μmであったとしている．これらと比べると，今回の結果ではOLCRパキメータでの測定値は61.1±10.1μmであり，標準偏差が顕著に大きかった．また，測定後半では再現性は向上したものの，検者A，Bを合わせた測定後半の平均角膜上皮厚は60.7±10.4μmであり，やはり標準偏差は大きく，標準偏差と測定の熟練とは無関係と考えられた．OLCRは角膜からの反射光を測定する方法であるため，角膜上皮以外の部位，たとえば涙液層2）などが測定値に影響をしている可能性がある．被検者の涙液層の差異により測定値がばらつき，標準偏差が大きくなったのではないかと考えられた．OLCRパキメータは角膜厚測定において，従来の方法と高い互換性があり臨床上有効な方法であることがわかった．また，角膜上皮厚測定については35眼程度の比較的少ない使用経験で熟練することができ，再現性は高くなる．また，測定自体も簡易であるため，今後，測定値のばらつきを軽減することができれば，十分に角膜上皮厚測定において臨床応用可能と考えられた．本論文の要旨は第31回角膜カンファランスにて発表した．文献1）GenthU,MrochenM,WaltiRetal：Opticallowcoher-encereflectometryfornoncontactmeasurementofflapthicknessduringlaserinsitukeratomileusis.Ophthalmolo-gy109：973-978,20022）BarkanaY,GerberY,ElbazUetal：CentralcornealthicknessmeasurementwiththePentacamScheimpflugsystem,opticallow-coherencereectometrypachymeter,andultrasoundpachymetry.JCataractRefractSurg31：1729-1735,20053）FengY,VarikootyJ,SimpsonTL：Diurnalvariationofcornealepithelialthicknessmeasuredusingopticalcoher-encetomography.Cornea20：480-483,20014）ErdelyiB,KraakR,ZhivovAetal：Invivoconforcallaserscanningmicroscopyofthecorneaindryeye.Graef-esArchClinExpOphthalmol245：39-44,20075）西田幸二：屈折矯正手術と創傷治癒．眼科手術19：151-157,20066）PatelSV,ErieJC,McLarenJWetal：Conforcalmicrosco-pychangesinepithelialandstromalthicknessupto7yearsafterLASIKandphotorefractivekeratectomyfor検者間の最大絶対差，変化率，ICCは各々4.4±6.3μm，7.1±6.1％，0.72であった．最大絶対差は測定前半で30μmを超えるのに対し，測定後半では15μm以下と小さくなる傾向があった．測定前半は，最大絶対差，変化率，ICCは各々6.4±8.1μm，2.5±3.1％，0.50であったが，測定後半では，最大絶対差は2.5±2.7μmと有意に小さくなり（p＜0.01），変化率とICCも各々1.0±1.1％，0.94と改善した．III考按OLCRパキメータの中心角膜厚測定の他の測定方法との互換性に関しては，いくつかの報告で検討されている1,2,8,9）．OLCRパキメータの測定値は超音波パキメータよりも大きく，その差は520μm程度と報告されている2,8,9）が，逆に超音波パキメータの測定値のほうが約25μmほど大きいとの報告もある1）．今回の結果ではOLCRパキメータと超音波パキメータ間には有意な差はみられなかった．また，OLCRパキメータと回転式Scheimpugカメラとの比較では，両者間に有意な差はないと報告されており2），今回の結果と合致するものであった．測定方法の違いによる差は涙液層の影響2）や，各機器の測定光の角膜屈折率や超音波の音速などの設定の違いが寄与しているため8），単純に他の報告と比較することは困難である．また，測定値の相関については筆者らの示した結果では，OLCRパキメータは超音波パキメータや回転式Scheimpugカメラと高い相関があったが，既報においても同様の結果が示されている1,2,8,9）．今回の結果からは，中心角膜厚測定においてOLCRパキメータは従来の方法と高い互換性があると考えられた．現在，角膜上皮厚測定を行うことができる機器としては，opticalcoherencetomography（以下OCT）やconforcalmicroscopyなどが代表的である．OCTの角膜上皮厚測定の再現性について，Sinら10）はHumphrey-ZeissOCTR（Hum-phreySystems）で角膜上皮厚測定を行った結果，測定のrepeatabilityは高くなかった（ICC＝0.73）としている．一方，conforcalmicroscopyの再現性については，Liら11）はTandemScanningConforcalMicroscopyR（以下，TSCM，TandemScanning）では高いrepeatabilityがあったとしている．しかし，TSCMは接触式であり，測定時間も長いため簡易に角膜上皮を測定することができず，一般的な検査法とはいえない．今回の結果では，OLCRパキメータの再現性は測定後半で向上し，repeatability，reproducibility双方においてICCは0.90を超えた．この値は，前述したOCTで示されたICC（0.73）10）よりも高いものであった．また，最大絶対差，変化率においてもrepeatability，reproducibility双方とも測定後半で向上していることから，OLCRパキメータの角膜上皮厚測定は約35眼程度の使用経験で，OCTよりも高い再現性を期待することができることが示唆された．ま———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.5，2008723（147）10）SinS,SimpsonTL：Therepeatabilityofcornealandcor-nealepitherialthicknessmeasurementscoherencetomog-raphy.OptomVisSci83：360-365,200611）LiHF,PetrollWM,Moller-PedersenTetal：Epithelialandcornealthicknessmeasurementsbyinvivoconforcalmicroscopythroughfocusing（CMTF）.CurrEyeRes16：214-221,199712）石川隆，田中稔：コンフォスキャンRによる角膜の計測と観察の問題点．臨眼53：1279-1285,1999myopia.JRefractSurg23：385-392,20077）PetrieA,SabinC，吉田勝美：一致性を評価する．一目でわかる医学統計学，p95-98，メディカル・サイエンス・インターナショナル，20068）MuchMM,HaigisW：Ultrasoundandparticalcoherenceinterferometrywithmeasurementofcentralcornealthickness.JRefaractSurg22：665-670,20069）GillisA,ZeyenT：Comparisonofopticalcoherencereec-tometryandultrasoundcentralcornealpachymetry.BullSocBelgeOphtalmol292：71-75,2004＊＊＊