あたらしい眼科

黄斑ジストロフィMacularDystrophy林孝彰＊はじめに黄斑ジストロフィ（maculardystrophy）の呼び名は，「眼科用語集第6版」では「黄斑ジストロフィ」，指定難病の名称は「黄斑ジストロフィー」となっているが，本稿では，「黄斑ジストロフィ」で統一する．黄斑ジストロフィは，眼底の黄斑部に両眼性，進行性の病変を呈する遺伝性疾患の総称と定義されている．黄斑ジストロフィは，一種の症候群であり，多数の細かな疾患に分類され，また原因遺伝子も多岐にわたる．難病とは，発症機序が不明，治療法が確立していない，希少疾患である，長期の療養を要するという四つの条件を満たすことで認定されてきた．2014年5月23日に持続可能な社会保障制度の確立を図るための改革の推進に関する法律として「難病の患者に対する医療等に関する法律」（難病法）が成立し，2015年1月1日に施行された．以降，指定難病とよばれ，患者数が一定の人数（人口の約0.1％程度）に達しないこと，客観的な診断基準が成立していることの2条件が新たに加わった．2021年11月1日現在，338疾患が指定難病の対象となっている．黄斑ジストロフィは，2015年7月1日に指定難病（告示番号301）として認定された．医療費助成とは，難病法に基づき，患者の医療費負担の軽減を目的として，その治療にかかる医療費の一部を助成する制度である．難病法による医療費助成の対象となるのは，原則として，指定難病と診断され，かつ病状が一定程度以上の場合に限られる．一定程度とは，個々の指定難病の特性に対して，医学的に日常生活または社会生活に支障があると判断される程度をいう．本稿では，指定難病である黄斑ジストロフィの診断基準・ガイドライン，診断の考え方，難病申請のポイント，疾患管理について解説する．I概要・診断基準黄斑ジストロフィの概要・診断基準ならびに「臨床調査個人票」は，難病情報センターのホームページ（https://www.nanbyou.or.jp/entry/5461#301）からダウンロード可能である．同様の診断基準の内容は，「黄斑ジストロフィの診断ガイドライン」1）に詳細に記載されているので参照していただきたい．「臨床調査個人票」は，指定難病の公的診断書に該当し，この記載に基づいて指定難病の診断のみならず，医療費助成の対象になりうるか判定される．黄斑ジストロフィを診断するために，A：症状，B：検査所見，C：鑑別診断，D：家族歴の4項目について評価する．「A：症状」として，両眼視力低下（急性の視力低下は除外する）に該当することが重要である．「B：検査所見」では，①眼底写真による両眼黄斑部の対称性の萎縮性病変，黄斑分離，あるいは沈着物存在の有無，②フルオレセイン蛍光造影検査（.uoresceinangiography：FA）または眼底自発蛍光（fundusauto.uorescence：FAF）における病巣に一致した異常蛍光の有無，③電気生理学的検討では，全視野刺激網膜電図検査（electroretinography：ERG）におけ＊TakaakiHayashi：東京慈恵会医科大学葛飾医療センター眼科〔別刷請求先〕林孝彰：〒125-8506東京都葛飾区青戸6-41-2東京慈恵会医科大学葛飾医療センター眼科0910-1810/22/\100/頁/JCOPY（27）1595表1黄斑ジストロフィの「臨床調査個人票」に記載されている診断カテゴリーの項目■De.nite1：Aを満たし，かつBのうち3項目以上を満たし，Cの鑑別すべき疾患を除外できる■De.nite2：Bの4項目をすべて満たし，Cの鑑別すべき疾患を除外できる．かつ，現在視力が良好でも，黄斑部萎縮の進行により将来視力が低下する可能性が高い．■De.nite3：検査所見の特徴からそれぞれの病型の診断の要件を満たす．該当する病型には.を記入する．■1）卵黄状黄斑ジストロフィ（ベスト病）■2）Stargardt病■3）オカルト黄斑ジストロフィ■4）錐体ジストロフィおよび錐体杆体ジストロフィ■5）X連鎖性（X染色体）若年網膜分離症■6）中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィ■De.nite4：Probableであるが，明らかな家族歴がある．四つのいずれかを満たせば，De.nite（診断確実例）と診断する．-図1卵黄状黄斑ジストロフィ症例の右眼眼底写真およびフルオレセイン蛍光造影写真a：BEST1変異（p.T2A）をヘテロ接合で認めた38歳時の右眼卵黄期の眼底写真．b：フルオレセイン蛍光造影写真（後期像）で，卵黄様病変に一致したブロックによる低蛍光を認める．c：14年後の52歳時には，萎縮期の眼底所見となっている．図2卵黄状黄斑ジストロフィ症例（44歳，女性）の左眼光干渉断層計所見BEST1変異（p.V81M）を認めた症例．卵黄様病変は，インターデジテーションゾーンの下方で網膜色素上皮の上方に局在している．図3成人発症卵黄状黄斑ジストロフィ症例の右眼眼底写真および眼底自発蛍光像a：PRPH2遺伝子にヘテロ接合変異（p.G167S）を認めた44歳時の眼底写真．1/2乳頭径以下の小さな卵黄様病変を認める．b：50歳時の眼底自発蛍光では中心窩にわずかな自発蛍光所見がみられる．c：54歳時の眼底写真では，パターンジストロフィ様の所見を呈している．図4Stargadt病症例（6歳，女児）の左眼超広角眼底自発蛍光像a：6歳時，黄斑部の低蛍光所見とその周囲に輪状の過蛍光がみられ，peripapillarysparingが観察される．Cb：5年後のC11歳時には，黄斑部の自発蛍光が消失し，その範囲は視神経乳頭周囲まで拡大している．図5オカルト黄斑ジストロフィ症例（80歳，女性）の右眼眼底写真および眼底自発蛍光像a：RP1L1遺伝子にヘテロ接合変異（p.R45W）が検出されている症例の眼底写真．黄斑部に色調異常がみられる．Cb：眼底自発蛍光では明らかに過蛍光を示す黄斑部所見を認める．図7X連鎖性若年網膜分離症症例（16歳，男子）の右眼超広角眼底像RS1変異陽性若年網膜分離症と診断された症例．眼底に，図6X連鎖性若年網膜分離症症例（7歳，男児）の左眼小口病に類似した金箔様反射がみられる．眼底写真RS1変異陽性若年網膜分離症と診断された症例．黄斑部に，車軸状変性を認める．abc図8中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィ症例（41歳，男性）の左眼眼底写真，眼底自発蛍光像，フルオレセイン蛍光造影像a：PRPH2遺伝子のヘテロ接合変異（p.R172Q）を認めた症例の眼底写真．黄斑部の萎縮病巣内に脈絡膜中大血管が透見される典型病巣を認める．Cb：眼底自発蛍光では，黄斑部の低蛍光，その辺縁にはリング状の過蛍光がみられる．Cc：フルオレセイン蛍光造影では，初期には病変に一致してCwindowdefectによるまだらな過蛍光所見を認める．■用語解説■遺伝学的検査・遺伝子診断：黄斑ジストロフィの原因となる生殖細胞遺伝子変異（単に変異）を突き止める検査である．通常，末梢静脈血から白血球を分離，DNAを抽出し試料として解析に用いる．多くの遺伝性疾患が保険収載されている現状があるものの，黄斑ジストロフィに対する遺伝学的検査は保険収載されていないため，診断基準に組み込まれていない．遺伝子サイズが小さいCRS1遺伝子を調べる場合，RS1のエクソン領域（蛋白質翻訳領域とほぼ同義）をポリメラーゼ連鎖反応（polymeraseCchainreaction；PCR）法で増幅し，直接塩基配列を決定する．一方，錐体ジストロフィなどでは原因遺伝子が多岐にわたるため次世代シークエンサを用いた網羅的遺伝子解析が行われる．遺伝子変異：本稿で述べた変異とは，生殖細胞遺伝子変異をさす．生殖細胞遺伝子変異は，次世代に遺伝する．生殖細胞とは，精子や卵子の形成過程において受精能力を有している細胞である．-

サルコイドーシスとBehcet病SarcoidosisandBehcet’sDisease鈴木佳代＊南場研一＊はじめにぶどう膜炎の原因疾患は約C40種類ほどあるが，2016年に行われた全国C66施設におけるぶどう膜炎の原因疾患の統計では，サルコイドーシスは全体のC10.6％で第C1位を占めており，Behcet病も全体のC4.2％を占めている1）．どちらの疾患も，眼科医が診断に大きく寄与する全身疾患であり，本稿ではこれらの疾患について診断や指定難病申請，治療のポイントについて概説する．CIサルコイドーシス1.概要サルコイドーシスは全身多臓器に肉芽腫を形成する原因不明の疾患であり，肺門部縦隔リンパ節，肺，眼，皮膚のほか，全身のほとんどの臓器に発症する．その多彩な臓器病変から，さまざまな臨床症状を呈し，生命予後や機能予後を左右する場合もあり，十分な治療と管理が必要な疾患である．ぶどう膜炎などの眼病変は，サルコイドーシス臓器病変のなかで肺病変に次いで多く，眼科受診を契機として本症と診断されることも多い．C2.眼所見サルコイドーシスを強く示唆する眼所見としては，前眼部や隅角，後眼部の六つの眼所見があげられている（表1）．このうちC2所見以上があれば，サルコイドーシスの眼病変を疑う．これらの眼所見のうち，豚脂様角膜後面沈着物（図1a），虹彩結節（図1b），隅角結節（図表1眼サルコイドーシスを強く示唆する眼所見1．肉芽腫性前部ぶどう膜炎（豚脂様角膜後面沈着物，虹彩結節）2．隅角結節または周辺虹彩前癒着3．塊状硝子体混濁（雪玉状，数珠状）4．網膜血管周囲炎（とくに静脈）および血管周囲結節5．多発する蝋用の網脈絡膜滲出斑または光凝固斑様の網脈絡膜萎縮巣6．視神経乳頭肉芽腫または脈絡膜肉芽腫＊上記C6項目中C2項目以上を満たす．C1c）はサルコイドーシスの眼病変において感度が高い眼所見であるが2），ステロイド点眼薬（ベタメタゾンなど）で容易に縮小・消失してしまうため，治療開始前にこれらの所見がないか，しっかり観察する必要がある．とくに隅角の観察は重要である．しかし，これらの眼所見はサルコイドーシス以外の他のぶどう膜炎でもみられるため，たとえ複数の所見がみられたとしても，結核性ぶどう膜炎やヘルペス性ぶどう膜炎，ヒトCT細胞白血病ウイルス（humanCT-cellCleu-kemiavirus：HTLV）-1関連ぶどう膜炎など他疾患の鑑別を考慮しなければならない．とくに，眼内リンパ腫は，腫瘍細胞の眼内浸潤が炎症細胞のようにみえるため，仮面症候群とよばれ，ぶどう膜炎として加療されることが多い疾患である．C3.診断サルコイドーシスは，組織診断群と臨床診断群が指定＊KayoSuzuki&KenichiNamba：北海道大学大学院医学研究院眼科学教室〔別刷請求先〕鈴木佳代：〒060-8638札幌市北区北C15条西C7丁目北海道大学大学院医学研究院眼科学教室C0910-1810/22/\100/頁/JCOPY（21）C1589図1サルコイドーシスでみられる眼所見a：豚脂様角膜後面沈着物（），b：虹彩結節（），c：隅角結節（）．表2サルコイドーシスの特徴的検査所見1．両側肺門縦隔リンパ節腫脹2．血清アンギオテンシン変換酵素活性高値または血清リゾチーム高値3．血清可溶性インターロイキンC2受容体高値4．67GaシンチグラフィまたはC18F-FDG/PETにおける著明な集積所見5．気管支肺胞洗浄液のリンパ球比率上昇またはCCD4/CD8比の上昇＊上記C5項目中C2項目以上を満たす．表3サルコイドーシスの重症度分類1．臓器病変数1または2臓器病変1点3臓器病変以上2点2．治療の必要性（全身ステロイド，免疫抑制薬）必要はあるが治療なし1点治療予定または治療あり2点3．サルコイドーシスに関連した各種臓器の身体障害の認定の程度身体障害3級または4級1点身体障害1級または2級2点合計スコアによる判定合計スコア1重症度I2CII3またはC4CIII5またはC6CIV図2Behcet病でみられる眼所見a：前房蓄膿（），b：網膜出血（）を伴う閉塞性血管炎（），c：網脈絡膜萎縮（黄点線）．表4Behcet病の主症状と副症状（1）主症状C①口腔粘膜の再発性アフタ性潰瘍C②皮膚症状（a）結節性紅斑様皮疹（b）皮下の血栓性静脈炎（c）毛.炎様皮疹，.瘡様皮疹C③眼症状（a）虹彩毛様体炎（b）網膜ぶどう膜炎（網脈絡膜炎）（c）以下の所見があれば（a）（b）に準じる（a）（b）を経過したと思われる虹彩後癒着，水晶体上色素沈着，網脈絡膜萎縮，視神経萎縮，併発白内障，続発緑内障，眼球癆C④外陰部潰瘍（2）副症状C①変形や硬直を伴わない関節炎C②副睾丸炎C③回盲部潰瘍で代表される消化器病変C④血管病変C⑤中等度以上の中枢神経病変表5Behcet病の重症度分類StageCI眼症状以外の主症状のみられるものCIICStageIの症状に眼症状として虹彩毛様体炎が加わったものStageIの症状に関節炎や副睾丸炎が加わったものCIII網脈絡膜炎がみられるものCIV失明の可能性があるか，失明に至った網脈絡膜炎およびその他の眼合併症を有するもの活動性，ないし重度の後遺症を残す特殊型（腸管型，血管型，神経型）であるものCV生命予後に危険のある特殊型（腸管型，血管型，神経型）であるもの慢性進行性の神経型であるもの

網膜色素変性RetinitisPigmantosa横田聡＊I診断基準の紹介網膜色素変性診療ガイドライン1）において，網膜色素変性（retinitispigmantosa）は，視細胞および網膜色素上皮を原発とした進行性の広範な変性がみられる遺伝性の疾患群である，とされている．同ガイドラインに，診断基準が提示されており，「進行性の疾患」であり，「自覚症状」は夜盲・視野狭窄・視力低下・羞明の一つ以上を認め，「眼底所見」では網膜血管狭小・粗造な網膜色調・骨小体様色素沈着・多発する白点・視神経萎縮・黄斑変性の二つ以上を認め，「網膜電図」で減弱型・陰性型・消失型のいずれかとなり，炎症性または続発性でないものを指定難病としての網膜色素変性（症）と診断する（図1）II診断の考え方遺伝子変異が原因で網膜の視細胞および色素上皮細胞が広範に変性する．初期には夜盲と視野狭窄を自覚し，徐々に進行する．進行には個人差が大きく，生涯良好な視力を保つ例も少なくない．遺伝子変異が原因であるために，両眼に対称性に発症し進行するケースが多い．現時点では治療は確立されてはいないが，合併する白内障や黄斑浮腫に対しては治療法があり，通常の治療が行われている．原因遺伝子は何十も報告されており，その原因となる遺伝子によっても遺伝形式はさまざまである．今後，遺伝子検査や遺伝情報を取り扱う遺伝カウンセリングの広がりが期待されている．III難病申請のポイント申請にあたって記載を依頼されることがある「臨床調査個人票」について記載内容を縦覧する．なお，臨床個人調査票はwebからも手に入れることができる（https://www.nanbyou.or.jp/entry/5467#90）．新規/更新の欄は，初回は新規，2回目以降は更新にチェックを入れる．初回と更新では必須となる項目が一部異なる．他の疾患の申請の際と同様に，基本情報欄では姓名・住所のほか，出生市区町村や出生時氏名の記載が必要になる．本人以外の家族歴の有無や発症年月も記載する．社会保障の項目では要介護認定を受けているか，受けている場合は要介護度の記載も必要となる．生活状況については，自覚的な状態について移動，身の回りの管理，普段の活動，痛み/不快感，不安/ふさぎ込みの各項目についてチェックボックスで回答する．続いて診断基準に関する事項の記載となる．診断は遺伝形式を臨床診断で記載する．症状はガイドラインの診断基準の通り，夜盲・視野狭窄・視力低下・羞明（または昼盲）の各症状について，あり・なしで回答する．検査所見は，眼底所見について，網膜血管狭小・粗造な網膜色調・骨小体様色素沈着・多発する白点・視神経萎縮・黄斑変性について，あり・なしで回答する．網膜電図ならびに光干渉断層計（opticalcoherencetomogra-phy：OCT）像は，新規のときのみ必要で，異常の有無＊SatoshiYokota：神戸市立神戸アイセンター病院〔別刷請求先〕横田聡：〒650-0047神戸市中央区港島南町2-1-8神戸市立神戸アイセンター病院0910-1810/22/\100/頁/JCOPY（17）1585図1網膜色素変性（自験例）粗造な網膜色調と網膜血管の狭小化を認めた．眼底自発蛍光ではアーケード付近から周辺部は低蛍光，傍中心窩には過蛍光を認めた．OCTでは過蛍光の内側に一致した範囲でellipsoidzone（EZ）の残存があるが，それより周辺部ではEZが追えなくなっていた．網膜電図の波形が消失していた．視野検査（HFA10-2）ではEZ残存部位に相当する範囲で網膜感度が保たれていた．表1網膜色素変性の診断基準I自覚症状夜盲視野狭窄視力低下羞明（または昼盲）II臨床検査所見（1）眼底所見網膜血管狭小粗造な網膜色調骨小体様色素沈着多発する白点視神経萎縮黄斑変性（2）網膜電図の異常（減弱型，陰性型，消失型）（3）眼底自発蛍光網膜色素上皮萎縮による過蛍光または低蛍光（4）OCT中心窩におけるEZの異常（不連続または消失）進行性であり，上記I自覚症状のうち1つ以上がみられ，II-（1）眼底所見で上記のいずれか2つ以上がみられ，II-（2）網膜電図で上記の所見がみられ，炎症性（感染性）または続発性でないこと，これらすべてを満たす場合に指定難病としての網膜色素変性と診断する．表2重症度分類I度矯正視力（0.7）以上，かつ視野狭窄なしII度矯正視力（0.7）以上，視野狭窄ありIII度矯正視力（0.7）未満，（0.2）以上IV度矯正視力（0.2）未満矯正視力・視野ともに良いほうの眼の測定値で判断する．視野狭窄は中心の残存視野がGoldmann視野計のI/4視標で20°以内のものをいう．重症度分類II度以上のものが医療費助成の対象となる．重症度分類で一定以上に該当しなくても，高額な医療を継続することが必要な場合には医療費助成の対象とするとの留意事項があるが，網膜色素変性疾患のみで該当することは現時点での通常の診療においては考えにくい．

膠様滴状角膜ジストロフィGelatinousDrop-LikeCornealDystrophy前野紗代＊大家義則＊はじめに膠様滴状角膜ジストロフィ（gelatinousdrop-likecor-nealdystrophy：GDLD）はCTACSTD2遺伝子の機能喪失性変異1）による角膜上皮バリア機能低下を本態とする重篤な角膜ジストロフィの一つである．常染色体潜性遺伝性疾患で，わが国での有病率はC1/33,000であり2），欧米諸国よりも比較的高いと報告されている3）．バリア機能低下に伴う膠様滴状物の角膜上皮下への沈着や角膜混濁を生じるために角膜移植を必要とする場合が多いが，遺伝子変異へのアプローチではないために移植後にも同様病変の再発が必発である．また，膠様隆起病変出現による羞明，異物感，眼痛などの刺激症状を生じることも多い．本稿では，GDLDの診断基準，病型分類，難病申請と疾患管理について述べる．CI診断1.診断基準GDLDの診断基準は厚生労働省難病政策班（角膜難病の標準的診断法および治療法の確立を目指した調査研究）によって作成され，日本眼科学会にて承認されている．現在のところ，難病情報センターのホームページなどで閲覧が可能である．これは症状，検査所見，鑑別診断，眼外合併症，遺伝学的検査から構成され，de.nite，probable，possibleのいずれかに分類される（表1）．また，重症度分類はおもに良好なほうの眼の視力によって分類される（表2）．C2.臨床所見GDLDは，膠様滴状物の角膜上皮下への沈着を生じ，次第に角膜混濁，血管進入を伴い，徐々に視力低下を生じる．血管侵入が起きると同部位周辺の脂肪漏出が生じやすくなり，黄色の脂肪沈着が併発する．両眼性であり，灰白色隆起性の角膜上皮直下のアミロイド沈着物の集簇（桑の実状）は特徴的所見であるが，初期には臨床表現型は多様性に富む．TACSTD2蛋白はタイトジャンクションのクローデイン（claudin：CLDN）1およびC7と結合する．GDLDで生じるCTACSTD2遺伝子機能喪失性変異ではCLDN，ZO-1，オクルーディンなどの細胞間タイトジャンクションを構成する蛋白の発現低下や発現位置異常があることが報告されている4）．角膜上皮細胞タイトジャンクション形成不全により，角膜上皮浸透性が亢進し，それに伴い，涙液中のラクトフェリンなどが角膜上皮下に浸透し，上皮下にアミロイド沈着を生じる5）（図1）．バリア機能低下を表している細隙灯顕微鏡所見がdelayedCstainingであり，GDLDでは角膜上皮欠損がないにもかかわらずフルオレセインが角膜実質に浸透し，診断的価値がある．C3.病型分類角膜所見によってCtypicalCmulberryCtype（図2a），＊SayoMaeno&YoshinoriOie：大阪大学大学院医学系研究科脳神経感覚器外科（眼科学）〔別刷請求先〕前野紗代：〒565-0871大阪府吹田市山田丘C2-2大阪大学大学院医学系研究科脳神経感覚器外科（眼科学）C0910-1810/22/\100/頁/JCOPY（11）C1579表1GDLDの診断基準A．症状1．視力低下2．羞明3．異物感4．流涙B．検査所見1．両眼の角膜中央部から瞼裂に灰白色隆起性の角膜上皮直下のアミロイド沈着物の集簇（桑の実状とよばれる）を認める．2．透過性の亢進から角膜上皮障害がないにもかかわらず，フルオレセイン染色後数分後に蛍光が観察されるCdelayedstainingを認める．3．角膜周辺部に表層の血管侵入を認める．C．鑑別診断以下の疾患を鑑別する．1．二次性アミロイドーシス（注1）2．Climaticdropletkeratopathy（注2）D．眼外合併症なしE．遺伝学的検査TACSTD2遺伝子に異常を認める（注3）．＜診断のカテゴリー＞診断基準でCde.niteのものが難病指定の対象．De.nite：（1）Aのいずれか＋B1＋Dを満たし，Cを除外したもの（2）Aのいずれか＋B2またはCB3＋D＋Eを満たし，Cを除外したもの（注4）．注C1．睫毛乱生症や眼瞼内反症により睫毛が角膜上皮に接触する場合や，円錐角膜の突出の頂点付近の角膜上皮直下のアミロイドを認める場合があり，本疾患の角膜所見に類似する場合がある．注C2．40歳以上の男性に多く，黄色から灰白色の隆起状角膜病変により視力が低下する疾患．通常砂漠や極寒地域にみられ，紫外線や乾燥が原因と考えられている．注3．TACSTD2はシングルエクソン遺伝子であり，検索が容易であること，また本邦患者において同祖性が存在しCQ118X変異（創始者変異）が病因染色体のC80％以上を占めること，さらに非典型例もこの創始者変異により発症することから診断的価値は高い．注4．本症においては，B1は非常に特徴的な所見であり，診断に苦慮することはない（典型例）．B1を認めない非典型例においては，A.Cのいずれかの組み合わせとCEの遺伝子検査をもって診断する．表2GDLDの重症度分類以下でⅢ度以上の者を対象とする．I度：罹患眼が片眼で，僚眼（もう片方の眼）が健常なものII度：罹患眼が両眼で，良好な方の眼の矯正視力C0.3以上III度：罹患眼が両眼で，良好な方の眼の矯正視力C0.1以上，0.3未満IV度：罹患眼が両眼で，良好な方の眼の矯正視力C0.1未満注1．健常とは，矯正視力がC1.0以上であり，視野異常が認められず，また眼球に器質的な異常を認めない状況である．注2．CI.III度の例で，続発性の緑内障などで良好なほうの眼の視野狭窄を伴った場合には，1段階上の重症度分類に移行する．注3．視野狭窄ありとは，中心の残存視野がCGoldmannI/4視標でC20°以内とする．注C4．乳幼児等の患者において視力測定ができない場合は，眼所見等を総合的に判断して重症度分類を決定することとする．図1切除角膜の病理組織沈着物は赤色を呈し，角膜上皮下にアミロイド沈着を認める．コンゴレッド染色（C×20）．図2角膜所見（混濁）によるGDLDの病型分類a：typicalmulberrytype（：膠様隆起病変）．b：bandkeratopathytype．Cc：stromalopacitytype．SCL装用開始VD＝0.06SCL装用1カ月VD＝（0.1）SCL装用3年VD＝（0.2p）図3治療用SCL装用効果TypicalmulberrytypeのCGDLD症例．治療用CSCL装用を開始し，病変・視力の改善を得られた症例（：膠様隆起病変）．術前（角膜移植歴なし）表層角膜移植術1カ月後表層角膜移植術3年後表層角膜移植術5年後図4角膜移植後経過（再発）a：角膜移植歴なし．表層角膜移植術前．Cb：表層角膜移植術C1カ月後．Cc：表層角膜移植術C3年後．実質角膜混濁および血管侵入を認める．Cd：表層角膜移植術C5年後．実質混濁増悪，膠様隆起病変，血管侵入により角膜透明性を失っており，2回目の角膜移植術施行へ至った．図5感染性角膜炎発症例a：感染発症前（治療的角膜切除術後）．b,c：角膜傍中央部に上記欠損を伴う浸潤病変（：浸潤巣）を認める．-

前眼部形成異常・無虹彩症AnteriorSegmentDysgenesis/Aniridia重安千花＊山田昌和＊はじめに2014年より厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業「希少難治性角膜疾患の疫学調査」（研究代表者：大阪大学・西田幸二）が開始され，2016年に前眼部形成異常と無虹彩症が「難病の患者に対する医療等に関する法律」（難病法）に基づき指定難病の対象となった．両疾患はその後「角膜難病の標準的診断法および治療法の確立を目指した調査研究」「前眼部難病の標準的診断基準およびガイドライン作成のための調査研究」に引き継がれ，2020年に診断基準・重症度分類が提唱され1,2），2021年に診療ガイドラインが作成された3,4）．今回は前眼部形成異常および無虹彩症の診断基準・重症度分類を，視覚的に理解しやすいように図示した．そのため詳細な説明は省略しており，実際に診療に携わる際はぜひ診断基準・重症度分類ならびに診療ガイドラインを参照されたい．I前眼部形成異常1.診断基準・重症度分類1）a.前眼部形成異常の診断基準（図1）＜診断のカテゴリー＞De.nite：（1）Aの1つ以上を認め，Bの1と2を認めるもの．（2）Aの1つ以上を認め，Bの1を認め，Cの鑑別すべき疾患を除外できるもの．Probable：Aの1つ以上を認め，Bの1を認めるが，Cの鑑別すべき疾患を除外できないもの．b.前眼部形成異常の重症度分類1）または2）に該当するものを対象とする．1）以下でIII度以上の者を対象とする（表1）．2）modi.edRankinScale（mRS．日本脳卒中学会版0～6の7段階評価），食事・栄養（0～5の6段階評価），呼吸（0～5の6段階評価）のそれぞれの評価スケールを用いて，いずれかが3以上を対象とする．0は症候なし，数値が高くなるに従って重症度が上がる（詳細は診断基準を参照）．なおmRSは，脳血管障害患者における生活自立度の尺度である．2.診断の考え方a.前眼部形成異常（図2,3）前眼部の発生異常であり，おもな異常所見が前眼部（角膜・虹彩・隅角）に限局している疾患の総称である．後部胎生環，Axenfeld異常，Rieger異常（図2），後部円錐角膜，Peters異常（図3），強膜化角膜，前部ぶどう腫などが含まれ，前眼部の発生過程における一連のスペクトラムにある疾患群と捉えることができる5,6）．角膜混濁を伴う場合は，視力障害，視機能発達異常をきたし，隅角の形成異常を伴う場合は緑内障を生じうる5～9）．出生12,000～15,000人に1人，年間70～90例程度と算出される希少疾患である．性差はなく，孤発例が多いが，常染色体潜性遺伝または常染色体顕性遺伝を示す例＊ChikaShigeyasu&MasakazuYamada：杏林大学医学部眼科学教室〔別刷請求先〕重安千花：〒181-8611東京都三鷹市新川6-20-2杏林大学医学部眼科学教室0910-1810/22/\100/頁/JCOPY（3）1571A．症状B．検査所見1．新生児・乳児期から存在する角膜混濁2．視覚障害＋Slit,UBM,AS-OCT検査などにより以下の所見を観察1．新生児期から乳幼児期の両眼性または片眼性の，全3．羞明面または一部の角膜混濁2．角膜後面から虹彩に連続する索状物や角膜後部欠損↑診断に有用な所見C．鑑別診断D．眼外合併症1．胎内感染に伴うもの歯牙異常，顔面骨異常，先天性難聴，2．分娩時外傷（おもに鉗子分娩）精神発達遅滞，多発奇形など（注1）3．生後の外傷，感染症などに伴うもの4．全身の先天性代謝異常症に伴うものE．遺伝学的検査5．先天角膜ジストロフィ家族歴がない場合がほとんどであるが，6．先天緑内障常染色体劣性遺伝や常染色体優性遺伝7．無虹彩症のこともある（注2）8．角膜輪部デルモイド図1前眼部形成異常の診断基準AS-OCT：前眼部光干渉断層計，Slit：細隙灯顕微鏡，UBM：超音波生体顕微鏡（注1）20～30％の症例で眼外合併症を伴う．Axenfeld-Rieger症候群：歯牙異常，顔面骨異常，臍異常，下垂体病変などを合併した場合Petersplus症候群：口唇裂・口蓋裂，成長障害，発達遅滞，心奇形などを合併した場合（注2）一部の症例でPAX6，PITX2，CYP1B1，FOXC1遺伝子変異が報告されている．表1前眼部形成異常の重症度分類重症度罹患眼良好な眼の矯正視力I片眼（正常）II0.3以上III両眼0.1～0.3IV0.1未満（注1）健常とは矯正視力が1.0以上であり，視野異常が認められず，また眼球に器質的な異常を認めない状況である．（注2）I～III度の例で続発性の緑内障等で良好なほうの眼の視野狭窄を伴った場合には，1段階上の重症度分類に移行する．（注3）視野狭窄ありとは，中心の残存視野がGoldmann1/4視標で20°以内とする．（注4）幼児などの患者において視力測定ができない場合は，眼所見などを総合的に判断して視力が0.1以上，0.3未満であると判断される場合には0.1以上，0.3未満とし，視力が0.1未満であると判断される場合には0.1未満とする．図2Rieger異常Schwalbe線の前方移動に伴う後部胎生環ならびに虹彩実質の萎縮に伴い，瞳孔の偏位，変形がみられるが，角膜の透明性は維持されている．図3Peters異常本症例では周辺から中間周辺部の領域にかけて角膜への虹彩癒着がみられ，一致した部分に角膜混濁を生じている（a）．前眼部COCTでは角膜と虹彩癒着の位置関係が明瞭である（Cb）．A．症状B．検査所見1．両眼性の視力障害（注1）1．Slit検査で部分的虹彩萎縮から完全虹彩欠損までさまざまな2．羞明（注2）程度の虹彩の形成異常を認める（注3）2．眼底検査，OCT検査などで，黄斑低形成を認める（注4）＋3．Slit検査で角膜輪部疲弊症や角膜混濁などの角膜病変を認めE．遺伝学的検査る（注5）4．Slit検査で白内障を認める（注6）PAX6遺伝子の病的遺伝子変異5．超音波検査，MRI，CTで小眼球を認めるもしくは11p13領域の欠失を6．眼球振盪症を認める認める7．眼圧検査などで，緑内障を認める（注7）↑C．鑑別診断診断に有用な所見1．ヘルペスウイルス科の既感染による虹彩萎縮2．外傷後または眼内手術後虹彩欠損F．その他の所見D．眼外合併症3．眼杯裂閉鎖不全に伴う虹彩コロボーマ＋aPAX6遺伝子変異に伴う異常（注8）4．Rieger奇形家族内発症が認められる5．ICE症候群図4無虹彩症の診断基準ICE：虹彩角膜内皮，OCT：光干渉断層計，Slit：細隙灯顕微鏡検査（注1）黄斑低形成，白内障，緑内障，角膜輪部疲弊症などの眼合併症により視力低下をきたす．（注2）虹彩欠損の程度により羞明を訴える．（注3）60～90％が両眼性．（注4）黄斑部の黄斑色素，中心窩陥凹，中心窩無血管領域が不明瞭となる．（注5）病期により，palisadesofVogtの形成不全から，血管を伴った結膜組織の侵入，上皮の角化までさまざまな程度の角膜病変をとりうる．（注6）約C80％に合併する．（注7）隅角の形成不全によりC50～75％に合併する．（注8）PAX6遺伝子は眼組織のほか，中枢神経，膵臓CLangerhans島，嗅上皮にも発現しており，これらの組織の低形成により，脳梁欠損，てんかん，高次脳機能障害，無嗅覚症，グルコース不耐性などさまざまな眼外合併症を伴うことがある．（注9）家族性（常染色体顕性遺伝）がC2/3で，残りは孤発例である．図5無虹彩症30代，男性．角膜の透明度は維持されているが緑内障を併発している．黄斑は部分低形成であり，視力は（0.6）程度である．図6無虹彩症50代，男性．Ca：角膜上皮幹細胞疲弊症に伴う水疱性角膜症がみられる．Cb：黄斑は低形成であり，緑内障を併発している．り，残るC1/3が孤発性である．軽症例以外は出生後まもなく家族歴をふまえて確認されることが多い．診断には，OCTによる黄斑低形成の確認や遺伝学的検査によるCPAX6遺伝子変異もしくはC11p13領域の欠失の確認が有用である．Cb.指定難病の医療助成対象疾患無虹彩症は幼少時には角膜の透明性は正常であることが多いが（図5），成長に伴い角膜実質混濁や角膜上皮幹細胞疲弊症を合併し，視力低下を生じることがある（図6）．黄斑低形成を合併している場合は弱視により視力低下を生じるが，その程度には幅があるとされる．また，比較的若年の段階で白内障および緑内障の合併がみられ，視力に影響がみられることが多い．重症度分類は，前眼部形成異常と同様に日常生活機能にもっとも影響するよいほうの眼の視力で分類を行っている．無虹彩症は，左右に虹彩の形成異常に程度の差はあるものの両眼性の疾患である．Cc.眼外合併症無虹彩症の全体のC1/3程度は，WilmsCtumor-anirid-ia-genitalanomalies-retardation（WAGR）症候群に含まれていることが示されている．PAX6遺伝子とその近接するCWT1遺伝子の欠損により診断が確定する17）．その際には，Wilms腫瘍の発症のリスクや発達遅延の可能性に配慮し，他科と連携をして定期検査が必要である．眼外合併症は診断基準においては診断に有用な所見にとどめているが，重症度分類では生活自立度の尺度が一定以上である場合には，指定難病の助成の対象となる．なお，眼外合併症の評価の尺度は，既存の指定難病と整合性を図るためにCmRS，食事・栄養，呼吸の評価スケールに加え，Wilms腫瘍を考慮したうえで慢性腎不全の重症度分類も含まれている．C3.疾患管理a.角膜症無虹彩症は成長に伴い角膜実質混濁や角膜上皮幹細胞疲弊症を合併し，視力低下を生じることがある．ガイドラインでは角膜症に関連したCCQをC2項取りあげている4）．角膜実質混濁に対しては，角膜移植を行わないことを弱く推奨している．無虹彩症の併発症により視機能の改善は限定的であり，長期的には緑内障および移植片機能不全により視力予後は不良であることが多いとされる．角膜上皮幹細胞疲弊症に対しては，他家輪部移植または培養口腔粘膜上皮移植を行うことを弱く推奨し，ある程度の確率で眼表面の再建を達成することが期待される．また，角膜実質混濁を合併する場合には，角膜移植の併用が視力向上に有用であることが多いとしている．Cb.白内障白内障は若年で合併がみられることが多く18,19），ガイドラインのCCQに基づくと，白内障を併発した場合には手術を実施することを弱く推奨している4）．視力の改善が期待できる症例が存在するものの，手術の難易度が高く，術後の緑内障の悪化，anteriorC.brosisCsyndrome（術後に前房に進展する増殖膜が生じて眼内レンズ偏位や低眼圧，角膜症を起こす）や水疱性角膜症のリスクが高く，注意を要する．Cc.緑内障隅角の形成異常に伴い，50～70％に合併するとされる．治療に抵抗性であることが多いが20），ガイドラインでは治療を実施することを強く推奨している4）．まず点眼・内服などの薬物療法を副作用に留意して行い，段階的に流出路再建術，線維柱帯切除術・ロングチューブ手術を選択する．最終的にリスクをふまえたうえで，毛様体凝固術を選択することもある．Cd.羞明虹彩形成異常のため羞明を訴えることが多く，診断基準にも症状として含まれている．ガイドラインのCCQでは，遮光眼鏡および人工虹彩付きソフトコンタクトレンズの装用を実施することを強く推奨している4）．C4.難病申請のポイント乳幼児の時期に無虹彩症と診断した場合には，前眼部形成異常と同様に小児医療助成，指定難病，視覚障害の医療費助成の対象になることがある．乳幼児の患者における診療や検査のむずかしさは先述の通りであるが，無虹彩症の場合はとくに乳幼児期における黄斑低形成の合併や程度が視機能に影響する．成長とともに無虹彩症の1576あたらしい眼科Vol.39，No.12，2022（8）–

指定難病と医療費助成DesignatedIntractableDiseasesandMedicalExpenseSubsidies外園千恵＊坂本泰二＊＊石川均＊＊＊わが国では1972（昭和47）年に難病対策要綱が策定され，難病の医療費助成と難病研究の推進がはかられてきた．この要綱において難病とは，「（1）原因不明，治療方針未確立であり，かつ，後遺症を残すおそれが少なくない疾病，（2）経過が慢性にわたり，単に経済的な問題のみならず，介護等に著しく人手を要するために家族の負担が重く，また精神的にも負担の大きい疾病」と定められ，①希少性，②原因不明，③効果的な治療方法未確立，④生活面への長期にわたる支障という4要素を満たす疾患が難病として指定されていった．事業創設時に4疾患であった難病は2014（平成26）年4月には56疾患となった．難病への公的助成制度が普及していくなか，数多くある難病のうち一部の疾患のみが対象となることの不公平性が指摘されるようになった．医療費助成に必要な経費の膨脹も課題となり，希少・難治性疾患を幅広く公平に助成の対象にすべく，議論が重ねられた．その結果，2015（平成27）年1月1日より「難病の患者に対する医療等に関する法律」（難病法）が施行され，対象となる疾患が増加するとともに，重症度と年収が勘案された助成制度となった．難病の定義は表1，指定難病となるには表1に加えて表2を満たすことが条件となり，2022（令和4）年現表1難病の定義・発病の機構が明らかでない・治療方法が確立していない・希少な疾病・長期の療養を必要とする表2指定難病の条件・患者数がわが国において一定の人数（人口の約0.1％程度）に達しないこと・客観的な診断基準，あるいはそれに準ずるものが確立されていること在，338疾患が難病として指定されている．指定難病の申請が受理されると「特定医療費受給者証」が発行されて，治療費の負担軽減，福祉サービスの受給に用いることができる．福祉サービスの詳細な内容は，自治体によって異なる．眼科と指定難病については二つの課題がある．ひとつは，この制度の利用について未だ十分には知られていないことである．古くから網膜色素変性症が指定難病であるが，難病法の施行後に新たに指定難病となった眼疾患として，黄斑ジストロフィ（2015年7月から），Leber遺伝性視神経症（2015年7月から），前眼部形成不全（2017年4月から），無虹彩症（2017年4月から），膠様滴状角膜ジストロフィ（2019年7月1日から）がある．＊ChieSotozono：京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学＊＊TaijiSakamoto：鹿児島大学医学部眼科学教室＊＊＊HitoshiIshikawa：北里大学医療衛生学部視覚機能療法学0910-1810/22/\100/頁/JCOPY（1）1569