Behcet病に対するバイオ治療薬と治療戦略BiotherapeuticsandTreatmentStrategyforBehcet’sDisease竹内正樹＊はじめにBehcet病とは，全身の臓器に発作性の炎症を繰り返す慢性炎症性疾患である．眼病変であるぶどう膜炎は，口腔内潰瘍，皮膚病変，陰部潰瘍とともに主症状に分類され，副症状には関節炎，精巣上体炎，消化管病変，血管炎，中枢神経症状がある1）．Behcet病の発症原因については未だ完全に解明されていないが，遺伝子解析研究などから得られた知見からは，さまざまな免疫系が病態に関与していると考えられる2）．1999年にCKastnerらは自然免疫系異常を病態の中心とする疾患を自己炎症疾患として分類し，獲得免疫系の異常による自己免疫疾患と対比した3）．Behcet病では，発作性のエピソードや，好中球主体の炎症など，獲得免疫だけでなく自然免疫の異常も大きくかかわっており，自己炎症疾患としての側面がある．狭義の自己炎症疾患は，自然免疫にかかわる単一遺伝子の異常を原因とするものが多く，非常にまれな疾患であり，眼病変を伴うものも存在する（表1）．本稿ではCBehcet病を中心として自己炎症疾患を含めたバイオ治療薬とその治療戦略について述べる．Behcet病の眼病変は，非肉芽腫性ぶどう膜炎が発作性に生じることが特徴である．90％以上は両眼性ではあるが，発作は片眼ずつに生じることが多い．発作時には結膜毛様充血や眼内炎症による霧視，視力低下を自覚する．眼炎症は比較的短い期間で消退することが多いが，発作時の網膜や視神経へのダメージが蓄積されることで不可逆的な視機能障害につながる1）．Behcet病のぶどう膜炎の有病率は，1970年代には男性でC80％以上，女性でC60％以上であったが，2000年代にかけて有病率は低下し，現在は男性でC40％台，女性はC30％前後で推移している．それに伴い，国内のぶどう膜炎の原因疾患の割合の疫学調査（2016年）においても，Behcet病は第C6位に後退しC4.2％であった4）．以前はCBehcet病は視力予後不良の代表的な眼疾患であり，2000年以前では4割近くの患者でC10年後の矯正最高視力がC0.1未満となっていた5）．近年では眼病変有病率の低下，重症眼発作の減少に加えて，バイオ治療薬の登場により視力予後は大きく改善するに至った．CIBehcet病眼病変治療の変遷わが国ではCBehcet病の眼炎症発作の予防に痛風治療薬であるコルヒチンや免疫抑制薬のシクロスポリンが用いられてきた．しかし，これらの既存治療薬の効果が不十分である患者も多く存在し，前述の通りCBehcet病の視力予後は長らく不良であった．このような状況のなか，2007年に世界に先駆けて腫瘍壊死因子（tumorCnecrosisfactor：TNF）阻害薬であるインフリキシマブが，わが国でCBehcet病による難治性網膜ぶどう膜炎に対して保険収載されることとなった．TNFは単球やマクロファージ，T細胞から産生される生体反応のメディエーターである．TNFはインターロイキン（interleu-kin：IL）-1やCIL-6，IL-8といった炎症性サイトカインの産生を刺激するほか，好中球を活性化し免疫応答を活＊MasakiTakeuchi：横浜市立大学大学院医学研究科視覚器病態学〔別刷請求先〕竹内正樹：〒236-0004横浜市金沢区福浦C3-9A345横浜市立大学大学院医学研究科視覚器病態学C0910-1810/23/\100/頁/JCOPY（3）C989表1眼病変を伴う自己炎症疾患自己炎症疾患略語原因遺伝子眼病変クリオピリン関連周期熱症候群CCAPSCNLRP3ぶどう膜炎家族性地中海熱CFMFCMEFVぶどう膜炎・強膜炎A20ハプロ不全症CHA20CTNFAIP3ぶどう膜炎TNF受容体関連周期性症候群CTRAPSCTNFRSF1A眼科周囲浮腫・結膜炎アデノシンデアミナーゼC2欠損症CDADA2CADA2網膜閉塞性血管炎Blau症候群C─CNOD2ぶどう膜炎±±・ステロイドテノン.下注射・ステロイド結膜下注射・ステロイド内服図1Behcet病眼病変治療アルゴリズム・眼発作時の治療（文献C1より転載）めわが国の第一選択薬はコルヒチンとなる（図2上）．コルヒチンで効果不十分な症例では，シクロスポリンの内服が行われる．これらの治療でも眼発作抑制が困難な症例にCTNF阻害薬の投与が行われる（図2下）．しかし，頻度の高い発作や後極部に病変が及ぶような視機能低下リスクが高い患者では，早期のCTNF阻害薬の導入が重要であり，コルヒチン投与後にシクロスポリンの投与を介さずにCTNF阻害薬を導入することが推奨されている．TNF阻害薬の有効性についてはインフリキシマブ，アダリムマブの両剤でさまざまな報告がなされている．インフリキシマブの有効性について，Okadaらは，投与後C1年間でC60％の眼発作が消失し，90％の患者で有効性が認められたと報告している9）．2023年には，Takeuchiらによってわが国でのC10年間のインフリキシマブの使用実績が報告された．140例中C75.7％でインフリキシマブが継続されており，導入後C10年間でC50％以上の患者で発作の再発を一度も認めなかった10）．アダリムマブについては，Behcet病ぶどう膜炎患者の発作回数を投与前のC2回から平均投与期間C21カ月でC0.42回に減少させたと報告されている．また，Fabianiらの報告では，アダリムマブの投与によりC1年あたりの眼発作回数がC2回からC0.085回に減少していた．自己炎症疾患の眼病変治療については，非感染性ぶどう膜炎の治療に準じて，局所治療は副腎皮質ステロイド点眼，散瞳薬を投与する．重症例では全身治療としてバイオ治療薬を投与するが，自己炎症疾患では眼病変以外の病変を伴うため，リウマチ内科や小児科と連携して治療にあたることが重要である．自己炎症疾患のうち，クリオピリン関連周期熱症候群（cryopyrin-associatedCperiodicsyndrome：CAPS），TNF受容体関連周期性症候群（tumorCnecrosisCfactorCreceptor-associatedperiodicCsyndrome：TRAPS），高CIgD症候群，家族性地中海熱（familialCmediterraneanfever：FMF）では，ヒト型抗ヒトCIL-1Cbモノクローナル抗体のカナキヌマブが承認されている．「自己炎症性疾患診療ガイドラインC2017」では，Blau症候群において眼症状にCTNF阻害薬の使用を考慮するとされており，後部ぶどう膜炎，汎ぶどう膜炎に対してはアダリムマブの適用となる11）．IIIバイオ治療の今後の課題登場からC15年以上経過した現在も，Behcet病眼病変治療におけるCTNF阻害薬の重要性はゆるぎないものの，課題もあげられる．まずは，高い有効性を示すCTNF阻害薬ではあるが，効果不十分な患者は依然として存在する．無効例には，導入時より効果不良な一次無効，一定期間の治療継続後に効果が不十分となる二次無効がある．また，有害事象によって中断を余儀なくされる場合もある．筆者らの報告では，140例中，10年間に再発が理由でインフリキシマブが投与中断となった症例はC6例（4.3％），有害事象により中断となった症例はC19例（13.6％）であった10）．眼発作再発の時期では，TNF阻害薬投与直前には血中濃度が低下しているため，発作が生じやすいとされる．「ベーチェット病診療ガイドライン」では，TNF阻害薬の効果不良例では，シクロスポリンなどの併用薬の追加やCTNF阻害薬の増量または投与間隔の短縮，もう一方のCTNF阻害薬へのスイッチを提案している1）．しかし，増量や投与間隔の短縮は承認されていないため，所属施設での倫理委員会で承認を得る必要がある．また，Behcet病で使用できるバイオ治療薬はC2剤しかない現状では，安易な切り替えは治療の選択肢を狭めてしまうため，慎重に検討すべきである．TNF阻害薬以外のバイオ治療薬のCBehcet病への応用についての報告もいくつかある（表2）12.15）．有効性を示すものが多いが，DickらはセクキヌマブによるBehcet病ぶどう膜炎患者C118例を含む無作為化比較試験を行ったが，プラセボ群と比較して有意な差はなかったと報告した15）．新たなバイオ治療薬の可能性についてはコンセンサスに至っておらず，今後の研究が待たれる．次に，TNF阻害薬により長期寛解が得られている患者にCTNF阻害薬をいつまで継続するべきかという点についても議論の余地がある．有害事象のリスクや患者の負担の観点から可能であるなら休薬によるメリットが見込まれるが，血中濃度が低下することで抗製剤抗体が産生されるリスクが高まる．抗製剤抗体が産生されるとTNF阻害薬再開時に効果減弱や投与時反応を引き起こす可能性があることに留意すべきである．また，筆者らはCTNF阻害薬導入後C5年以上にわたり長期寛解が得ら（5）あたらしい眼科Vol.40，No.8，2023C991ベーチェット病に伴うぶどう膜炎と診断±治療不要＊1治療必要経過観察治療の継続高い＊3低い視機能低下リスク＊1視機能に影響しない軽い眼炎症発作であると判断される場合．＊2臨床的寛解は発作が6か月間以上みられない状態とし，達成できなくても低疾患活動性を目指す．＊3眼発作を頻発する症例，後極部に眼発作を生じる症例，視機能障害が著しく失明の危機にある症例では早期のTNF阻害薬導入を検討する．±±±±±Yes治療の継続Yes治療の継続NoNo＊2臨床的寛解は発作が6か月間以上みられない状態とし，達成できなくても低疾患活動性を目指す．＊4保険外治療に関しては各施設における倫理委員会の承認が必要．図2Behcet病眼病変治療アルゴリズム・眼発作抑制の治療（文献C1より転載）表2ぶどう膜炎に対するTNF阻害薬以外のバイオ治療薬の有効性一般名標的分子研究概要著者カナキヌマブCIL-1bTNF阻害薬抵抗性のCBehcet病患者で眼炎症発作とPSL量を有意に低下させたFabianiら12）トシリズマブCIL-611例中C11例でCBehcet病ぶどう膜炎の寛解を得たAtienza-Mateoら13）セクキヌマブCIL-17A16例中C11例でぶどう膜炎患者の眼炎症を抑制したHueberら14）セクキヌマブCIL-17ABehcet病ぶどう膜炎C118例，活動性ぶどう膜炎C31例，非活動性ぶどう膜炎C125例を含むランダム化比較試験でプラセボ群と比較して有意な差はなかったDickら15）-’’C’C’C
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Behçet病に対するバイオ治療薬と治療戦略
2023年8月31日 木曜日序説：バイオ時代における眼炎症性疾患の新しい治療戦略
2023年8月31日 木曜日バイオ時代における眼炎症性疾患の新しい治療戦略UpdateonTherapeuticStrategiesforOcularIn.ammatoryDiseasesintheBiologicEra園田康平＊バイオ製剤は炎症性疾患の切り札である．ステロイドが中心であった抗炎症治療は，まずは膠原病リウマチ科において劇的に変化した．さらに皮膚疾患，アレルギー疾患，消化器疾患，神経疾患，内分泌疾患などさまざまな炎症疾患にその裾野が広がった．眼科領域のぶどう膜炎においては，2007年にインフリキシマブが「Behcet病による難治性網膜ぶどう膜炎」に，また2016年にアダリムマブが「従来治療抵抗性の非感染性ぶどう膜炎」の治療薬として認可された．これら腫瘍壊死因子（tumornecro-sisfactor：TNF）阻害薬は優れた炎症抑制効果が期待できる薬剤であり，従来のステロイド中心のぶどう膜炎治療戦略に大きな変化をもたらした．また，全身病に伴う強膜炎，視神経炎，甲状腺眼症などの眼科領域炎症疾患の治療もバイオ製剤によって大きく変化しつつある．本特集ではバイオ時代の各眼炎症疾患の治療について，エキスパートの先生方にまとめていただいた．横浜市立大学の竹内正樹先生には，眼科炎症領域で最初にバイオ製剤が導入されたBehcet病に対して，長期効果検証を踏まえた最近の治療戦略を述べていただいた．京都府立医科大学の出口英人先生には，とくに遷延型Vogt-小柳-原田病に対するバイオ治療薬と治療戦略を述べていただいた．通常のステロイド治療を行っても，一部の患者は眼炎症を繰り返し，網膜組織が徐々に破壊される．遷延型への対応がこの疾患のアンメットニーズである．九州大学の八幡信代先生には，関節リウマチおよびその関連疾患に伴う強膜炎に焦点を当てて述べていただいた．リウマチやその関連疾患に対しては多種多様なバイオ製剤が開発されており，眼科医と内科医が緊密に連携することで，早めにバイオ製剤の適応を考えることが可能になる．同様の視点で，広島大学の佐田幾世先生・原田陽介先生には強直性脊椎炎に伴うぶどう膜炎（急性前部ぶどう膜炎）を，山口大学の柳井亮二先生には乾癬に伴うぶどう膜炎を取り上げていただき，それぞれ膠原病内科や皮膚科との連携について考えていただいた．小児には特有の眼炎症疾患が存在し，視覚保全のためには眼合併症を最小限に抑えつつ，全身状態の改善をはかる必要がある．東京医科歯科大学の鴨居功樹先生には，小児ぶどう膜炎に対するバイオ製剤をご紹介いただき，その治療戦略を述べていただいた．東京医科大学の坪田欣也先生には，最近登場している炎症性神経疾患に対するさまざまなバイオ製剤をまとめていただき，視神経炎への応用を述べていただいた．最後に愛知医科大学の柿﨑裕彦先生には，甲状腺眼症に対＊Koh-heiSonoda：九州大学大学院医学研究院眼科学分野0910-1810/23/\100/頁/JCOPY（1）987
BCG 膀胱内注入療法後に片眼ぶどう膜炎を発症した1 例
2023年7月31日 月曜日《原著》あたらしい眼科40（7）：978.981，2023cBCG膀胱内注入療法後に片眼ぶどう膜炎を発症した1例多田愛＊1川野健一＊2大池東＊1中村将一朗＊1平田朝彦＊3西口康二＊3＊1碧南市民病院眼科＊2名古屋大学医学部附属病院眼科＊3碧南市民病院泌尿器科CACaseofUnilateralUveitisafterBCGIntravesicalInjectionTherapyAiTada1）,KenichiKawano2）,AzumaOike1）,ShouichiroNakamura1）,AsahikoHirata3）andKojiNishiguchi3）1）DepartmentofOphthalmology,HekinanCityHospital,2）DepartmentofOphthalmology,NagoyaUnivercityHospital,3）DepartmentofUrology,HekinanCityHospitalC緒言：昨今，医学の日進月歩の発展に伴い，新規の治療薬の登場や既存の治療薬の新規適応の追加が増加している．同時にさまざまな眼副作用も報告されている．今回筆者らは膀胱癌に対して，BCG膀胱内注入療法中に片眼の急性前眼部ぶどう膜炎を発症した患者を経験したので報告する．症例：70歳，女性．既往歴：膀胱癌（66歳.，BCG膀胱内注入療法中），大腸癌．現病歴：5日前に左眼結膜充血出現，前日より左眼の圧迫感，疼痛，眼球運動痛が出現したため碧南市民病院眼科を受診した．前眼部に炎症細胞と虹彩後癒着が認められ，特発性急性前部ぶどう膜炎と診断し，点眼治療を開始した．その翌日C4回目のCBCG膀胱内注入療法を施行した．翌朝，背部痛が出現し，5日後に手足関節痛も出現，CRP，WBCの炎症反応の上昇を認め，反応性関節炎（Reiter症候群）と診断された．NSAIDs，プレドニン内服治療を開始した．4カ月後に内服を終了し，9カ月後に点眼治療を終了した．結論：ぶどう膜炎を発症した時点で薬剤性ぶどう膜炎を疑い，BCG膀胱内注入療法によるCReiter症候群の可能性を考えることができれば，症状の悪化を未然に防ぐことができたかもしれない．ぶどう膜炎患者が膀胱癌の治療中であれば，治療内容の聴取および他科との連携が必要である．CBackground：Recently,withtheever-evolvingdevelopmentofmedicalscience,therehasbeenanincreaseintheCintroductionCofCnewCtherapeuticCagentsCandCtheCadditionCofCnewCindicationsCforCexistingCtherapeuticCagents.CSimultaneously,CaCvarietyCofCocularCsideCe.ectsChaveCbeenCreported.CInCthisCarticle,CweCreportCaCcaseCofCunilateralCacuteCanteriorCuveitisCduringCBCGCintravesicalCinjectionCtherapyCforCbladderCcancer.CCasereport：ThisCstudyCinvolveda70-year-oldfemalewithamedicalhistoryofbladdercancer（sinceage66,andduringtheBCGintra-vesicalCinfusiontherapy）andCcolorectalCcancer.CFiveCdaysCpriorCtoCpresentation,CconjunctivalChyperemiaCappearedCinCherCleftCeye,CfollowedCbyCaCpressureCfeelingCandCocularCandCeyeCmovementCpainCinCthatCeyeC1CdayClater.CUponCexamination,in.ammatorycellsandposteriorsynechiawereobservedintheanteriorsegmentofthateye.Adiag-nosisofidiopathicacuteanterioruveitiswasmade,andophthalmictreatmentwasinitiated.Thefollowingday,thefourthintravesicalBCGinjectionwasperformed.Thenextmorning,backpainoccurred,and5dayslater,limbandfootCjointCpainCalsoCoccurred,CandCtheCin.ammatoryCresponseCofCC-reactiveCproteinCandCwhiteCbloodCcellCcountCincreased.CTheCpatientCwasCtreatedCwithCnonsteroidalCanti-in.ammatoryCdrugsCandCprednisone,CwhichCwereCcom-pletedCafterC4CandC9Cmonths,Crespectively.CConclusions：IfCweChadCsuspectedCdrug-inducedCuveitisCwhenCtheCpatientdevelopeduveitisandhadconsideredthepossibilityofReiter’ssyndromecausedbyBCGintravesicalinfu-siontherapy,wemighthavebeenabletopreventtheworseningofthesymptoms.Thus,inpatientswithuveitisundergoingCtreatmentCforCbladderCcancer,CitCisCvitalCtoCknowCtheCtreatmentCdetailsCinCcollaborationCwithCotherCdepartments.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）40（7）：978.981,C2023〕Keywords：前部ぶどう膜炎，膀胱癌，BCG膀胱内注入療法，反応性関節炎，Reiter症候群．anterioruveitis,bladdercancer,BCGintravesicaltherapy,reactivearthritis,Reitersyndrome.C〔別刷請求先〕多田愛：〒507-8522岐阜県多治見市前畑町C5-161岐阜県立多治見病院眼科Reprintrequests：AiTada,DepartmentofOphthalmology,GifuPrefectualTajimiHospital,5-161MaehataTown,TajimiCity,GifuPrefecture507-8522,JAPANC978（130）図1初診時の左眼前眼部写真前房内炎症細胞，虹彩後癒着認めた．はじめに昨今，医学の日進月歩の発展に伴い，新規の治療薬の登場や既存の治療薬の新規適応の追加が増加している．同時にさまざまな眼副作用も報告されている．今回筆者らは，BCG膀胱内注入療法中に反応性関節炎を生じ，片眼の急性前部ぶどう膜炎を発症した患者を経験したので報告する．CI症例患者：70歳，女性．主訴：左眼の充血と疼痛．現病歴：7日前から左眼結膜充血が出現し，眼科受診せずに様子をみていたが，2日前より左眼の圧迫感と疼痛が出現，症状が悪化したため碧南市民病院（以下，当院）眼科を受診した．既往歴：当院泌尿器科にて，4年前に経尿道的膀胱腫瘍切除術を施行後，膀胱癌と診断された．3年前に再発性・多発性膀胱腫瘍を認め，化学療法が開始された．その後，膀胱癌は落ち着いていたが，47日前より膀胱癌の再発病変に対してCBCG膀胱内注入療法が開始され，眼科受診までにC3回施行されていた．初診時初見：右眼視力C0.4（1.0C×sph.0.25D（cyl.1.50DCAx110°），左眼視力0.4（1.2C×sph＋0.00D（cyl.1.00DAx100°），眼圧は右眼C13mmHg，左眼11mmHgであった．左眼の前眼部所見として，前房内に炎症細胞および虹彩後癒着を認めた（図1）．中間透光体と眼底には明らかな異常所見は認めなかった．光干渉断層計でも異常所見は認められなかった．初診時の血液検査ではCCRP（C反応性蛋白）：0.71mg/dl，WBC（白血球）：10.5C×103/μlで軽度の炎症反応の上昇を認めた．CH50（血清補体価）：＞60.0，C3：152で補体価の上昇を認めた．Ig（免疫グロブリン）G：1,256Cmg/図2左眼点眼治療後50日後虹彩後癒着は解除された．dl，IgA：312Cmg/dl，IgM：44Cmg/dlは正常範囲内，ACE（アンギオテンシン変換酵素）：15.6CU/lは特定の疾患を疑う上昇とは考えなかった．また，VZV（水痘・帯状疱疹ウイルス）M0.20（C.），VZVG17.5（＋），CMV（サイトメガロウイルス）M0.29（C.），CMVG18.7（＋）は幼児期に感染したことによる不頸性感染と考えられた．リウマチ因子，HLA-B27はともに陰性で，HLA-B13，B67陽性であった．胸部CX線でもとくに異常所見は認められなかった．この時点では全身症状はみられなかった．経過：初診時に血液検査でとくに異常を認めなかったため，特発性前部ぶどう膜炎と診断し，抗菌薬点眼（レボフロキサシン）左眼C4回/日，ステロイド点眼（1％ベタメタゾン）左眼C6回/日，散瞳点眼薬（トロピカミド配合）左眼C1回/日を開始した．点眼開始C2日後に当院泌尿器科にてCBCG膀胱内注入療法C4回目が施行された．その翌日より背部痛が出現し，5日後に手足関節痛が出現した．点眼開始後C8日で前房内炎症は消失したが，虹彩後癒着は残存した．点眼開始C10日後の血液検査でCCRP9.67Cmg/dl，WBCC10.5×103/μlで大幅な炎症反応の上昇を認めたため，関節痛に対し非ステロイド抗炎症薬（non-steroidalCanti-inflammatorydrugs：NSAIDs）（ロキソプロフェン）の内服を開始され，炎症反応は低下したが，膝や手首の部分的な関節痛が残存した．初診よりC29日後，CRP2.27Cmg/dl，WBCC12.0×103/μlで，新たな左眼の虹彩後癒着が出現したため，トロピカミド配合薬の点眼回数を左眼C4回/日に増量した．泌尿器科より反応性関節炎を疑われプレドニンC5Cmg/日の内服を開始した．そのC2週間後に虹彩後癒着は解除された（図2）．ぶどう膜炎の原因として当初は特発性と考えていたが，3回目のCBCG膀胱内注入療法からC19日後に左眼のぶどう膜炎を発症したことと，そのほかに原因となる所見は認められなかったこと，一連の症状から泌尿器科でも反応性関節炎が疑われていることから，本症例のぶどう膜炎はCBCG膀胱内注入療法が原因となった可能性が高いと考えた．また，初診よりC29日後にプレドニゾロンC5Cmg/日の内服を開始後，膝や手首の痛みは軽度改善し，スムーズな歩行ができるようになったが，3週間経過しても関節痛は残存し，炎症反応上昇の持続（CRP2.15Cmg/dl，WBC9.8C×103/μl）を認めたため，プレドニゾロンC20Cmg/日に増量したところ，炎症反応は低下（CRP0.35Cmg/dl，WBC7.8×103/μl）し，関節痛も改善した．徐々に点眼とステロイド内服を減量し，プレドニゾロン増量後よりC70日後にプレドニゾロン内服中止，点眼開始後からC270日後に点眼中止とし，その後再発なく経過している．膀胱内の再発性の腫瘍も消失したままである．CII考按BCG膀胱内注入療法は，筋層非浸潤膀胱癌の治療および再発予防のための標準治療である．明確な作用機序は未解明であるが，BCG（弱毒化したCMycobacteriumbovis）を膀胱内に注入し，BCGはフィブロネクチンを介して腫瘍細胞内に取り込まれ（invitro），BCGを取り込んだ腫瘍細胞は直接的に抗原提示細胞として，あるいは間接的にマクロファージに貪食されることにより，BCG抗原または腫瘍特異抗原をTリンパ球に提示し，Tリンパ球の感作が成立する．細胞傷害性CTリンパ球は標的腫瘍細胞を直接に傷害し，Tリンパ球の産生する種々のサイトカインもまた，腫瘍細胞に傷害的に作用する．また，サイトカインの一部はマクロファージを活性化し，腫瘍細胞の貪食，破壊を効果的に行うようになると考えられる1）．投与頻度は週にC1回で計C8週間繰り返すが，用量や回数は症状に応じて適宜増減し，また投与間隔も必要に応じて延長できる．おもな副作用として，排尿痛（32.9％），頻尿（29.2％），血尿（15.7％）が出現するが，重症な副作用として，BCG感染，間質性肺炎，反応性関節炎（わが国C2.0％2），国外C0.5％3））があげられる．反応性関節炎は，関節炎・尿道炎・結膜炎の三徴を示す疾患で，胃腸炎または性感染症の数週間後に発生することが多い．HLA-B27遺伝子保有者に多い4）との報告があるが，正確な関連は不明である．本症例でもCHLA-B27は陰性であった．眼症状としては，結膜炎・ぶどう膜炎・強膜炎・角膜炎などがあげられる．約C7割の症例で眼症状が関節炎に先行したという報告5）もある．本症例においても眼症状が最初の症状で，左眼結膜充血が出現したC10日後に背部痛出現，15日後に手足関節痛が出現した．また，眼症状は両眼よりも片眼に出現する頻度のほうが高く（両眼C32％，片眼C68％）6），本症例においても片眼の眼症状のみであった．ぶどう膜炎の原因はさまざまであり，2016年に日本眼炎症学会が行った疫学調査7）によると，もっとも頻度の高い疾患はサルコイドーシス（10.6％），ついでCVogt-小柳-原田病（8.1％），ヘルペス性虹彩炎（6.5％）であり，分類不能は36.6％であった．本症例は薬剤性のぶどう膜炎（drug-inducedUveitis：DIU）に分類される．DIUを引き起こす薬剤はシドフォビル，リファブチン，パビドロネート，アレンドロネート，スルホンアミド，エタナーセプト，インフリキシマブ，アダリムマブ，フルオロキノロン，ブリモニジン，ラニビズマブ，BCGワクチン，MMR（麻疹・流行性耳下腺炎・風疹の三種混合ワクチン）ワクチン，インフルエンザワクチン，B型肝炎ウイルスワクチンなどがこれまで報告されている8）．DIUはまれであるが，ワクチン，内服薬，静注薬など多種多様な薬剤で発症する可能性がある．原因薬剤を特定することにより，ぶどう膜炎の再発のリスクを減少できる可能性が高いため，初診時に患者の詳細な薬剤歴も把握する必要がある．反応性関節炎の治療法は確立されていないが，NSAIDs内服が第一選択で，効果不十分の場合はステロイドを使用する．通常はC6カ月以内に症状は改善する．本症例でも反応性関節炎出現後から，NSAIDs内服，ステロイド内服，増量を経て，約C4カ月で関節痛は改善した．膀胱癌もCBCG膀胱内注入療法が奏効し，寛解した．本症例では反応性関節炎も改善がみられ，ぶどう膜炎も改善した．再発の所見もなく，膀胱癌も寛解し経過良好ではあるが，左眼ぶどう膜炎を発症した際にCBCG膀胱内注入療法を中止していれば，反応性関節炎の発症を予防もしくは症状軽減できた可能性がある．BCG膀胱内注入療法中に副作用として反応性関節炎が出現するのはわが国ではC2.0％，ぶどう膜炎の報告はC0.7％2）と頻度は低いが，ぶどう膜炎患者が膀胱癌の治療中であれば，治療内容を聴取するべきであり，他科との連携が必要である．利益相反：【F】JCRファーマ文献1）Ratli.TL：MechanismsCofCactionCofCintravesicalCBCGCforCbladdercancer.ProgClinBiolResC10：107-122,C19892）TaniguchiY,NishikawaH,KarashimaTetal：Frequencyofreactivearthritis,uveiris,andconjunctivitisinJapanesepatientsCwithCbladderCcancerCfollowingCintravesicalCBCGtherapy：AC20Cyear,Ctwo-centreCretrospectiveCstudy.CJtBoneSpineC84：637-638,C20173）LammCDL,CStogdillCVD,CCrispenCRGCetal：ComplicationsCofCbacillusCCalmette-GuerinCimmunotherapyCinC1,278CpatientsCwithCbladderCcancer.CJCUrologyC135：272-274,19864）PennisiCM,CPerdueCJ,CRoulstonCTCetal：AnCoverviewCofCreactivearthritis.JAAPAC32：25-28,C20195）小池繭美，夏山隆夫，松崎香奈子ほか：尿路上皮癌CBCG膀胱内注入療法によるCReiter症候群による自験例を加えた本邦過去C13年間のまとめ．日本泌尿器学会雑誌C106：238-242,C20156）KissCS,CLetkoCE,CQamruddinCSCetal：Long-termCprogres-sion,Cprognosis,CandCtreatmentCocularCmanifestationsCofCReiter’ssyndrome.OphthalmologyC110：1764-1769,C20037）SonodaCKH,CHasegawaCE,CNambaCKCetal：EpidemiologyCofCuveitisCinJapan：aC2016CretrospectiveCnationwideCsur-vey.JpnJOphthalmolC65：184-190,C20218）AgarwalCM,CDuttaCMajumderCP,CBabuCKCetal：Drug-indiceduveitis：Areview.IndianJOphthalmolC68：1799-1807,C2020C＊＊＊
網膜下フィブリンを伴う中心性漿液性脈絡網膜症の治療経過
2023年7月31日 月曜日《原著》あたらしい眼科40（7）：973.977，2023c網膜下フィブリンを伴う中心性漿液性脈絡網膜症の治療経過天野佑理田中ふみ山本聡一郎江内田寛佐賀大学医学部附属病院眼科CACaseofCentralSerousChorioretinopathywithSubfovealFibrinTreatedwithTriamcinoloneAcetonideInjectionandHalf-dosePhotodynamicTherapyYuriAmano,FumiTanaka,SoichiroYamamotoandHiroshiEnaidaCDepartmentofOphthalmology,SagaUniversityHospitalC目的：網膜下フィブリンを伴う中心性漿液性脈絡網膜症（CSC）に半量光線力学的療法（PDT）を行ったC1症例を報告する．症例：43歳，男性．9年前より再発を繰り返す左眼CCSCにて受診した．左眼は漿液性網膜.離（SRD）が中心窩から中間周辺部まで連続し，同部位の自発蛍光低蛍光点に一致して蛍光眼底造影での蛍光漏出を認めた．中心窩の黄色病変は光干渉断層計で高輝度物質の析出と内部の低輝度領域（vacuolesign）を認め，直下の網膜色素上皮は不整であった．トリアムシノロンCTenon.下注射（STTA）と半量CPDTを施行したところ，SRDおよび黄色病変は消失し，矯正視力は改善した．結論：再発を繰り返す網膜下フィブリンを伴うCCSCにCSTTA併用半量CPDTは有効であった．網膜下フィブリンを伴うCCSCのCvacuolesignは特徴的な所見であり，治療効果を含む疾患活動性評価に有用である．CPurpose：Toreportacaseofcentralserouschorioretinopathy（CSC）withsubretinal.brinsuccessfullytreat-edCwithCtriamcinoloneCacetonideCinjectionCandChalf-dosephotodynamicCtherapy（PDT）C.CCasereport：AC43-year-oldmalepresentedwitha9-yearhistoryofrecurrentCSC.Inhislefteye,serousretinaldetachment（SRD）wasobservedCfromCtheCfoveaCtoCmiddleCperipheralCarea,CandC.uoresceinCangiographyCshowedCleaksCthatCcorrespondedCwiththefundushypo-auto.uorescenceimage.Opticalcoherencetomographyrevealedsubretinalhyper-re.ectivematerialCandCvacuoleCsignCindicatedCwhereCfundusCsubretinalCyellowishCdepositsCwereClocated.CTheCpatientCwasCtreatedwithasub-Tenontriamcinoloneacetonideinjectionandhalf-dosePDT,andthesubretinal.brinandSRDdisappearedCandCvisualCacuityCimproved.CConclusions：Half-doseCPDTCwasCfoundCe.ectiveCagainstCrecurrentCCSCCwithsubretinal.brin.ThevacuolesignisthecharacteristicandimportantsignofCSConactivitiesincludingther-apeutice.ect.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C40（7）：973.977,C2023〕Keywords：中心性漿液性網脈絡膜症，網膜下フィブリン，半量CPDT，vacuolesign，トリアムシノロンCTenon.下注射．centralserouschorioretinopathy,subretinal.brin,half-dosephotodynamictherapy,vacuolesign,sub-Ten-ontriamcinoloneacetonideinjection.Cはじめに中心性漿液性脈絡網膜症（centralCserousCchorioretinopa-thy：CSC）は脈絡膜の限局性またはびまん性肥厚，脈絡膜Haller層の血管拡張と脈絡膜内層の菲薄化，脈絡膜血管透過性亢進を特徴とするパキコロイド関連疾患に属している1）．発症要因の一つとして，慢性的うっ滞により渦静脈が分水嶺を越えて吻合し，吻合血管の拡張・透過性亢進による静水圧の上昇によってCBruch膜-網膜色素上皮（retinalCpigmentCepithelium：RPE）複合体へ負荷が生じ，RPE細胞間のCtightjunctionの破断が起こり，網膜下液の漏出が生じるとされている1.3）．網膜下フィブリンを含むCCSCは全体の約C10.15％で観察され，とくにフィブリンが多いものは劇症型とされる．妊婦やステロイド内服がリスク因子である4,5）が，リスク因子をもたない患者の発症も報告されている6）．漿液性網膜.離（serousCretinaldetachment：SRD）内に黄色病変を認め，〔別刷請求先〕天野佑理：〒849-0014佐賀市鍋島C5-1-1佐賀大学医学部附属病院眼科Reprintrequests：YuriAmano,M.D.,DepartmentofOphthalmology,SagaUniversityHospital,5-1-1Nabeshima,Saga-shi,Saga849-0014,JAPANC光干渉断層計（opticalCcoherencetomography：OCT）では網膜下高輝度物質（sub-retinalChyper-re.ectivematerial：SHRM）中に低輝度の領域を認めるCvacuolesignとして観察され6.9），フルオレセイン蛍光造影検査（.uoresceinangiog-raphy：FA）で蛍光漏出点と一致して出現する10）．RPE障害部位より漏出した網膜下液中のフィブリノーゲンからフィブリンが形成されると，SHRMとして観察される9）．検眼鏡で目視できないCRPE障害部位（RPEmicro-rip）を介し連続して流入する網膜下液は，対流によりフィブリンが析出しないため透明である．この透明な液体がCvacuolesignの低輝度領域として描出され，FAでは蛍光漏出点と一致する11）．CVacuolesignは本症の特徴的な所見であり，RPECmicro-ripからの継続的な漏出を示しているため，FAを行えない患者でのCRPEや疾患活動性の評価に有用である9）．今回，網膜下フィブリンを伴う劇症型CCSCにトリアムシノロンCTenon.下注射（sub-TenonCtriamcinoloneCaceton-ideinjection：STTA）併用半量光線力学的療法（photody-namictherapy：PDT）を行った症例を経験したので報告する．CI症例患者：43歳，男性．主訴：左眼の視力低下．既往歴：2011年に不明熱．2020年に憩室炎，手足口病．いずれもステロイド内服歴なし．生活歴：喫煙歴C20歳からC1日C10本継続．現病歴：2012年に左眼CCSCを発症し，近医眼科を受診．加療目的に総合病院眼科を紹介されたが，自然軽快したため受診しなかった．2018年に左眼CCSCが再燃したが，自然軽快した．2020年C12月に左眼CCSCが再燃し改善しないため，精査加療目的に佐賀大学医学部附属病院（当院）眼科を紹介受診した．初診時所見：矯正視力は右眼C1.0，左眼C0.07．眼圧は右眼11CmmHg，左眼C12CmmHg．前眼部，中間透光体に特記所見を認めなかった．左眼眼底は後極から下方中間周辺部にかけ広範なCSRDを認めた．自発蛍光眼底画像（fundusauto.uor-escence：FAF）ではCSRDの範囲に一致し高信号領域を認め，中心窩近傍では一部低信号領域も認めた．OCTでは右眼にごく軽度のCSRD，左眼にCSRD領域のフィブリン析出により生じたと考えられるCSHRMによる信号強度の異なる高信号領域を認めた．また，中心窩下の領域にわずかなCRPE.離を認め，その直上の高信号域の内部に円形の低輝度領域によるvacuolesignを認めた．中心窩脈絡膜厚は553μm，pachyvesselを認めた．FAでは黄斑部の黄色病変に一致して初期から強い蛍光漏出を認め経時的に下方に拡大した．インドシアニングリーン蛍光造影検査（indocyaninegreenangiography：IA）では初期に低蛍光，後期は高蛍光を認めた（図1）．難聴，耳鳴，頭痛などの自覚症状はなかった．経過：左眼にCSTTAを施行，そのC2日後に半量CPDTを施行した．ベルテポルフィンを用い，体表面積あたりC3Cmg/Cm2を静注してC15分後にCVISULAS690S（CarlCZeissCMed-itec社）を用いて波長C689nm，光照射エネルギー量C50J/Ccm2，出力密度C600CmW/cmC2，スポットサイズC2,000Cmmの条件でC83秒間照射した．実施にあたっては，本学未承認新規医薬品導入評価委員会の審査により認可を受け，患者より書面で同意を得た．初診時から半量CPDT施行までのC9日間で，SRDは網膜下方周辺部まで急速な拡大を認めた（図2）．黄斑部の黄色病変は半量CPDT後C12日目に鮮明化したが，40日目には縮小し，62日目には消失した．FAFでは，半量CPDT後CSRDの消失により高信号領域の輝度が低下し，広範なCRPE障害が鮮明化した．中心窩近傍の低信号領域は縮小を認めた（図3）．OCTでは，半量PDT後12日目にSRD減少により，vacuolesignの鮮明化を認めた．40日目にはCSRD，vacuolesignともに減少し，62日目には消失した．網膜外層構造は不明瞭で，微細な網膜下沈着物を認めたが線維化や瘢痕化は認めなかった．中心窩脈絡膜厚は380Cμmまで改善した（図4）．視力は半量CPDT後C162日時点で左眼矯正視力C0.4まで改善し，その後も再燃，視力低下なく経過している．STTAは半量CPDT前に投与したC1回のみで，追加投与は行っていない．CII考察本症例では，SRDと黄色病変を認め，OCTでCSRD内に網膜下フィブリン析出によるCSHRMおよびCvacuolesignを認めた．両眼性にCSRDを認めており原田病が鑑別に上がったが，前房内炎症や視神経炎，FAの多発性蛍光漏出や蛍光貯留，IAの斑状低蛍光灌流欠損を認めないことより除外した．Teraoらは慢性CCSCでは急性期と比較し前房水中の炎症性サイトカインが有意に上昇していたと報告しており，網膜下液が長期間存在することでCRPEの免疫調節機能が破綻し，マクロファージの異常活性化が炎症性サイトカインの過剰産生を誘発すると推測している12）．Liangらによると，脈絡膜血管透過性亢進により，脈絡膜血管からCRPE下に滲出したフィブリノーゲンからフィブリンが形成されCRPEの傷害部位を介して網膜下に析出する9,10）．本症例ではCFAの漏出部位およびCFAFでの低信号領域であるCRPEの障害部位を介してフィブリンが網膜下に析出した，あるいはCvacuolesign領域内にCRPEmicro-ripを生じているものと推察される．増悪寛解を繰り返しており，慢性化によるCRPE障害や炎症性サイトカインの上昇により，病態が劇症型として修飾されc図1初診時初見a：カラー眼底写真．SRD（）と黄白色病変（）を認める．Cb：FAF．SRDに一致した高蛍光と中心窩耳上側の不明瞭な低蛍光を認める．Cc：FA（4分C46秒）．中心窩から噴水状の蛍光漏出を認める．Cd：IA（4分C46秒）．SRD部の高蛍光を認める．Ce：OCT．網膜下フィブリンとvacuolesign（），RPE障害（C.）を認める．た可能性が示唆された．Yannuzziは網膜下フィブリンを伴うCCSCへのCPDTは，網膜下フィブリンを伴うCCSCの治療は研究段階である．網膜下フィブリンがベルテポルフィンとバイオコンジュゲーScharzらは無治療の網膜下フィブリンを伴うCSCについて，トを形成することで，網膜下の線維化を促進し恒久的な視力7眼が線維化や血管新生，RPE断裂をきたし，視力予後不良低下を生じる危険性があり，中心窩病変の治療の際はとくにであったと報告している11）．フィブリン下のCRPEは正常な注意を要すると指摘している13）．PDTのリスク（脈絡膜虚形態学的特徴やポンプ機能を失う傾向にあり，網膜下の線維血，RPE萎縮，脈絡膜新生血管誘発およびCRPE断裂など）性瘢痕や血管新生，RPEripの形成により，視力低下が起こはベルテポルフィンの減量やレーザー照射時間の短縮，出力ると示唆している11）．の低下で低減することが知られている3,10）．CSCに対する半図2広角眼底自発蛍光画像高信号で示されるCSRD（）の下方への急速な拡大を認める．Ca：初診時，b：半量CPDT時．図3半量PDT後経過半量PDT後12日（Ca,d,g），40日（Cb,e,h），62日後（Cc,f,j）．a,b,c：カラー眼底写真．SRD,黄白色病変は徐々に縮小し，62日後には消失している．Cd,e,f：FAF．SRDの消失によりCRPE障害を示す低蛍光が鮮明化している．Cg,h,j：広角眼底自発蛍光眼底画像．SRDの消失により高信号領域の輝度が低下し，中心窩近傍の低信号領域は縮小している．量CPDTはCSRDの消失だけでなく，脈絡膜をより正常な構造に戻すと考えられている1）．網膜下フィブリンを伴うCCSCへの半量CPDTに関し，Liangらは通常のCCSCに対する半量PDTと同様に有効かつ安全だったと報告している10）．Fuji-motoらは半量CPDT後，網膜下フィブリンはCSRD改善後も，視細胞外節部の顆粒状沈着物として暫く残存したと報告している14）．本症例では炎症が基盤にあることは明らかであり，PDTによるベルテポルフィンとのバイオコンジュゲート形成による炎症反応のさらなる増悪，網膜下の線維化や瘢痕化などの合併症リスクを考慮し，STTAで消炎を図りながら半量PDTを施行した．ステロイドの全身投与は網膜化フィブリンを含むCCSCのリスク因子であるが4），ステロイドの眼局所投与によるCCSCの報告はまれであり，リスクは低いと報告されている3）．本症例ではCPDT治療直前にCSRDの拡大を認めた．病勢によるものかCSTTAの影響かは不明であるが，図4半量PDT治療後のOCT上記報告もあり，単回の局所投与のリスクは低いと思われsign：vacuoleCa．）c日後（C26，）b日（C04，）a半量PDT後12日（る．治療後，SRDとフィブリンはほぼ同時に消失し，脈絡膜の肥厚は改善を認めた．網膜外層構造は不明瞭のまま微細な網膜下沈着物残存を認めたが，この所見はフィブリンの影響に加え，慢性化したCCSCが基盤として存在するためと考えられた．網膜下フィブリンを伴う劇症型CCSCに対してCSTTA併用半量CPDT療法は有効であった．半量CPDTにより脈絡膜構造が改善しCCSCの活動性は抑えられ，STTA併用により半量CPDTと同時に消炎を図ることで恒久的な視力低下のリスクを回避できたと考えられる．しかし同様の報告はなく，今後も症例の蓄積が必要である．利益相反カテゴリー：N（NoCommercialRelationship）文献1）CheungCCMG,CLeeCWK,CKoizumiCHCetal：PachychoroidCdisease.EyeC33：14-33,C20192）KishiCS,CMatsumotoH：ACnewCinsightCintoCpachychoroiddiseases：RemodelingCofCchoroidalCvasculature.CGraefesCArchClinExpOphthalmolC260：3405-3417,C20223）NicholsonCB,CNobleCJ,CForooghianCGCetal：CentralCserouschorioretinopathy：updateConCpathophysiologyCandCtreat-ment.SurvOphthalmolC58：103-126,C20134）BouzasCEA,CKaradimasCP,CPournarasCJ：CentralCserousCchorioretinopathyCandCglucocorticoids.CSurvCOphthalmolC47：431-448,C20025）GassJD：Centralserouschorioretinopathyandwhitesub-retinalCexudationCduringCpregnancy.CArchCOphthalmolC109：677-681,C19916）SahooCNK,CGovindhariCV,CBediCRCetal：SubretinalChyper-（129）はCSRDの減少とともに鮮明化している．Cb：vacuolesignは網膜下フィブリン，SRDともに減少している．Cc：SRD，vacuolesignが消失している．Ellipsoidzoneに点状高輝度物質を認める．Cre.ectiveCmaterialCinCcentralCserousCchorioretinopathy.CIndianJOphthalmolC68：126-129,C20207）SaitoCM,CIidaCT,CKishiCSCetal：Ring-shapedCsubretinalC.brinousexudateincentralserouschorioretinopathy.JpnJOphthalmolC49：516-519,C20058）IidaCT,CHagimuraCN,CSatoCTCetal：EvaluationCofCcentralCserousCchorioretinopathyCwithCopticalCcoherenceCtomogra-phy.AmJOphthalmolC129：16-20,C20009）RajeshB,KaurA,GiridharAetal：“Vacuole”signadja-centCtoCretinalCpigmentCepithelialCdefectsConCspecialCdomainCopticalCcoherenceCtomographyCinCcentralCserousCchorioretinopathyassosiatedwithsubretinal.brin.RetinaC37：316-324,C201710）LiangCZ,CQuCJ,CHuangCLCetal：ComparisonCofCtheCout-comesofphotodynamictherapyforcentralserouschorio-retinopathyCwithCorCwithoutCsubfovealC.brin.Eye（Lond）C35：418-424,C202111）SchatzCH,CMcDonaldCHR,CJohnsonCRNCetal：SubretinalC.brosisCinCcentralCserousCchorioretinopathy.COphthalmolo-gyC102：1077-1088,C199512）TeraoCN,CKoizumiCH,CKojimaCKCetal：AssociationCofCupregulatedCangiogenicCcytokinesCwithCchoroidalCabnor-malitiesinchroniccentralserouschorioretinopathy.InvestOphthalmolVisSciC59：5921-5931,C201813）YannuzziLA：CentralCserouschorioretinopathy：aCper-sonalperspective.AmJOphthalmolC149：361-363,C201014）FujimotoCH,CGomiCF,CWakabayashiCTCetal：MorphologicCchangesinacutecentralserouschorioretinopathyevaluat-edbyfourier-domainopticalcoherencetomography.Oph-thalmologyC115：1494-1500,C2008あたらしい眼科Vol.40，No.7，2023C977
濾胞性結膜炎を伴う眼瞼伝染性軟属腫の2 例
2023年7月31日 月曜日《原著》あたらしい眼科40（7）：968.972，2023c濾胞性結膜炎を伴う眼瞼伝染性軟属腫の2例奥野周蔵＊1原祐子＊2鳥山浩二＊2細川寛子＊3竹澤由起＊2北澤荘平＊4井上康＊5白石敦＊2＊1松山赤十字病院眼科＊2愛媛大学医学部眼科学教室＊3南松山病院眼科＊4愛媛大学医学部病理学教室＊5井上眼科CTwoCasesofFollicularConjunctivitisComplicatedbyMolluscumContagiosumontheEyelidMarginShuzoOkuno1）,YukoHara2）,KojiToriyama2）,HirokoHosokawa3）,YukiTakezawa2）,SoheiKitazawa4）,YasushiInoue5）andAtsushiShiraishi2）1）DepartmentofOphthalmology,MatsuyamaRedCrossHospital,2）DepartmentofOphthalmology,EhimeUniversityGraduateSchoolofMedicine,3）DepartmentofOphthalmology,MinamiMatsuyamaHospital,4）CEhimeUniversityGraduateSchoolofMedicine,5）InoueEyeClinicCDepartmentofMolecularPathology,濾胞性結膜炎の原因は感染性および非感染性に分けられ，感染性濾胞性結膜炎の原因微生物としてはクラミジアやアデノウイルス，ヘルペスウイルス，伝染性軟属腫ウイルス（Molluscumcontagiosumvirus：MCV）などが知られている．今回筆者らは，眼瞼伝染性軟属腫に伴う濾胞性結膜炎のC2例を経験したので報告する．2例とも眼瞼縁にC2Cmm大の腫瘍を認め，腫瘍の切除のみで濾胞性結膜炎は軽快した．切除した病変の組織内には伝染性軟属腫小体（Hender-son-Pattersonbodies）を認めた．さらに，伝染性軟属腫ウイルスCDNAのCPCR検査およびCSangerシーケンス法による解析により，両病変内へのCMCV1の存在が示唆された．伝染性軟属腫ウイルスはCMCV1.4のC4種が報告されているが，臨床的な意義は未だほとんど不明であるため，さらなる検討が必要である．CBackground：Infectiousfollicularconjunctivitiscanbecausedbychlamydia,adenovirus,herpessimplexvirus,andthemolluscumcontagiosumvirus（MCV）,etc.Herein,wereporttwocasesofinfectiousfollicularconjunctivitiscomplicatedCbyCmolluscumcontagiosum（MC）onCtheCeyelidCmargin.CCasereports：InCbothCcases,CsmallCroundedC2Cmm-diameterCpapulesCwereCobservedConCtheCeyelidCmargin.CAfterCsurgicalCexcisionCofCtheCpapules,CtheCfollicularCconjunctivitisdisappearedinbothcases.Examinationofthetissueoftheresectedlesionsrevealedmolluscumbod-ies,CalsoCknownCasCHenderson-PattersonCbodies,CconsistentCwithCtheC.ndingsCinCpreviousCreports,CandCpolymeraseCchainreactionandSangersequencingrevealedthepresenceofMCV1inbothlesions.Conclusions：AlthoughfourtypesofMCV（i.e.,MCV1-4）havebeenreported,littleisknownabouttherelationshipbetweenthevarioustypesofMCVandclinical.ndings,sofurtherresearchisnecessary.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）40（7）：968.972,C2023〕Keywords：濾胞性結膜炎，伝染性軟属腫，ポックスウイルス．follicularconjunctivitis,molluscumcontagiosum,poxvirus.Cはじめに濾胞性結膜炎の原因は感染性および非感染性に分けられる．感染性濾胞性結膜炎の原因微生物としてクラミジアやアデノウイルス，ヘルペスウイルス，伝染性軟属腫ウイルス（MolluscumCcontagiosumvirus：MCV）などが知られている．伝染性軟属腫は，小児や免疫不全者，アトピー性皮膚炎患者などに好発し，中心に臍窩を伴う乳白色の良性腫瘍が皮膚や粘膜組織に生じる．接触や性交渉により伝播するが，多くの場合は数カ月から数年程度で自然軽快するため，整容上の理由以外では積極的な治療はあまり行われない1）．しかし，眼瞼縁病変では慢性濾胞性結膜炎の原因となりうることも古くから知られており2.4），外科的治療法として切除や切開掻〔別刷請求先〕奥野周蔵：〒790-8524愛媛県松山市文京町1松山赤十字病院眼科Reprintrequests：ShuzoOkuno,M.D.,DepartmentofOphthalmology,MaatsuyamaRedCrossHospital,1Bunkyocho,Matsuyama-city,Ehime798-8510,JAPANC968（120）爬，冷凍凝固，焼灼，圧搾，レーザーなど，保存療法として局所薬物療法や内服薬などが報告されている3,5,6）．今回筆者らは，伝染性軟属腫の眼瞼縁病変切除のみで軽快した，濾胞性結膜炎のC2例を経験した．また，うちC1例の病変切除後に病理組織学的検査を，2例ともに分子生物学的検査を施行し，病変内へのCMCVの存在を確認し遺伝子型を同定したので報告する．CI症例［症例1］35歳，男性．主訴：右眼充血．既往歴：梅毒（24歳）．現病歴：1カ月前からの右眼充血を主訴にCXX年CX月に近医眼科を受診した．右眼アレルギー性結膜炎の診断でオロパタジン点眼液C0.1％とフルオロメトロン点眼液C0.02％が処方された．1カ月で改善し点眼中止したが，再度増悪し同年9月に再診した．眼球結膜・眼瞼結膜の充血と高度の濾胞形成，白色眼脂を認め，クラミジア結膜炎を疑い，結膜ぬぐい液CPCR検査，血清抗体検査を施行したが，ともに陰性であった．涙液総CIgE測定試験（アレルウォッチ）を施行したところ弱陽性であったため，アレルギー性結膜炎として前述の点眼治療が再開されたが改善が認められず，XX＋1年X月に愛媛大学附属病院を紹介受診した．初診時所見：右眼視力C0.4（1.2C×sph.0.50D（cyl.1.75DCAx90°），左眼視力C0.4（1.2C×sph.0.75D（cyl.1.50DAx90°），右眼眼圧C17mmHg，左眼眼圧C17mmHgであった．右眼毛様充血および結膜充血が強く，下眼瞼結膜には濾胞を伴っていた（図1a）．また，右上眼瞼縁中央部にC2Cmm大の腫瘍を認めた（図1b）．腫瘍の性状は境界明瞭な乳白色の小丘疹であった（図1c）．左眼には特記すべき所見を認めず，その他の部位に同様の小丘疹は認めなかった．経過：細隙灯顕微鏡所見より伝染性軟属腫による濾胞性結膜炎を疑い，右上眼瞼縁の小丘疹を点眼麻酔下に剪刀で切除し，点眼はすべて中止し経過観察を行った．切除後C2週間の時点で結膜濾胞は消失（図1d），充血も改善した．切除後C4カ月でも腫瘍や濾胞性結膜炎の再発はなかった（図1e）．［症例2］6歳，女児．主訴：右眼充血．既往歴：なし．現病歴：皮膚科で眼周囲伝染性軟属腫の診断を受け，充血を伴う眼瞼病変を伴うことから眼科受診を勧められて，XX年CX月に井上眼科を受診した．初診時所見：右眼に濾胞性結膜炎と眼球結膜充血，下眼瞼縁中央部にC2Cmm大の腫瘍を認めた（図2a,b）．眼周囲にも複数の同様の伝染性軟属腫病変を認めた．経過：下眼瞼縁中央部の腫瘍を無麻酔下に鑷子で除去し，点眼薬は使用せず経過観察とした．2週間後の再診時に腫瘍の再発はなく，濾胞性結膜炎および結膜充血は軽快していた（図2c）．切除後C1カ月時点でも腫瘍の再発は認められていない（図2d）．眼瞼以外の皮膚病変は皮膚科で切除され，ベタメタゾン・ゲンタマイシン配合軟膏の処方を受けていた．CII採取組織の解析方法症例C1から切除した病変はヘマトキシリン・エオジン染色，抗CCD3抗体免疫染色を行った．また，症例C1およびC2の組織片からCDNA抽出を行い，MCVのCDNAに反応するよう設計したプライマーを用いてCPCR法により増幅した．電気泳動後に目的のバンドからCDNAを抽出して精製し，Sangerシーケンス法を用いて塩基配列を決定し，NCBI（NationalCCenterCforCBiotechnologyInformation）データベースでのCAlignment解析により遺伝子型検索を行った．CIII結果症例C1から採取した検体の病理組織学的検査では，既報と同様の伝染性軟属腫を示唆する好酸性の細胞質内封入体（Henderson-Pattersonbodies：伝染性軟属腫小体）が認められた（図3a）3,7），CD3抗体による免疫染色でCTリンパ球の浸潤が確認された（図3b）8）．また，両症例から抽出したCDNAを鋳型としてCPCR法を施行した結果，いずれも予測される長さ（638Cbps）の反応産物が得られた（図4）．PCR産物のCDNA配列についてCNCBIデータベースを使用して解析を行った結果，いずれの配列もGenBankに登録されているCMCV1のCDNA配列（GenBankAccession：MH320554）と一致した．CIV考按伝染性軟属腫の眼瞼縁病変に合併する濾胞性結膜炎のC2例を経験した．濾胞性結膜炎は，ウィルス，クラミジアなどの感染症や，アレルギー性結膜炎，薬剤性結膜炎など，さまざまな原因により発症し，鑑別に難渋することも多い．症例C1でも，アレルギー性結膜炎と診断されて約半年間加療されたが寛解しないという経過をたどっている．アレルギー性結膜炎と診断した根拠であるアレルウオッチは，涙液中のCIgEを簡単に測定可能であり，有病正診率C73.6％，無病正診率はC100％と診断精度も高いため，日常診療でも頻用されている．しかし，近年の調査では，国内のアレルギー性結膜炎有病率はC48.7％と高頻度であることが明らかになっており9），アレルギー性結膜炎を合併している患者が多いことを考慮する必要がある．今回のC2症例はいずれも伝染性軟属腫に特徴的な腫瘍が眼瞼縁に認められた．結膜炎の診察では，ともすれば眼表面や瞼結膜，場合によって眼内も含む診察にとどまりかねないが，眼瞼まで含めた詳細な診察を行うことが大切であることが示唆された．眼部伝染性軟属腫に伴う濾胞性結膜炎のC40％は初診で診断されていないとの報告もあるため8），眼球や結膜以外の部位も含めた広範な診察や丁寧な病歴聴取を心がける必要があると考えられる．伝染性軟属腫に合併する濾胞性結膜炎の発症機序は，眼瞼縁の腫瘍からウイルス蛋白が涙液層に流れ込み，慢性的な濾胞反応や上皮下混濁，パンヌスなどの二次的な過敏性反応を引き起こすためと考えられている3）．これらの二次的な症状が出現したあとでも，腫瘍消失後には急速に改善することが図1症例1の外眼部写真a：初診時，下眼瞼結膜に多数の濾胞を認めた．Cb：眼球結膜の充血と上眼瞼縁中央部にC2Cmm大の腫瘍を認めた．Cc：境界明瞭な乳白色の腫瘍を認めた．Cd：切除後C2週間．結膜濾胞は消失した．Ce：切除後C4カ月．充血は改善し腫瘍再発もない．知られている3）．今回のC2症例では，眼瞼の腫瘍切除のみで濾胞性結膜炎は消失した．眼部伝染性軟属腫に対しては，外科的治療法として切除や切開掻爬，冷凍凝固，焼灼，圧搾，レーザーなど，保存療法としてサリチル酸やイミキモド，グリコール酸などの局所薬物療法やシメチジンの内服などが報告されているが1,3,5,6），本症例では腫瘍の切除のみで濾胞性結膜炎が軽快し，再発はみられなかった．切除は，低コストかつ短時間で治療が終了する点や，薬物アドヒアランスや副作用を心配す図2症例2の外眼部所見a,b：初診時，下眼瞼縁中央部に腫瘍あり，濾胞性結膜炎を認めた．Cc：切除後C2週間．結膜炎は軽快した．Cd：切除後C1カ月．濾胞性結膜炎は軽快し腫瘍再発はない．図3症例1の病理組織標本a：びまん性のリンパ球浸潤と，好酸性の細胞質内封入体（伝染性軟属腫小体：Henderson-Pattersonbodies）（）がみられる．b：CD3陽性のCTリンパ球浸潤がみられる（）．る必要がない点などにおいて保存療法に対して優位性がある（Henderson-Pattersonbodies）と多数のCTリンパ球の浸潤と考えられる．一方，切除以外の外科的治療との比較に関しがみられ，Serinらの報告と一致する所見であった3）．ては，さらなる検討が必要である．MCVには，MCV1からCMCV4のC4種の遺伝子型がある本症例では病理組織学的検査において伝染性軟属腫小体ことが知られている10）が，過去の報告ではC76.97％が（bps）症例1陰性対照（bps）症例2陰性対照1,0001,000500500図4PCR反応後の電気泳動写真症例C1，2ともにC638CbpsのCPCR産物が確認された．陰性対照（鋳型CDNAなし，PCR反応あり）では遺伝子増幅は確認されなかった．MCV1でもっとも多く，ついでCMCV2が多い7,11）．MCV3とCMCV4はきわめてまれであり，全ゲノム配列がCGenBankデータベースに公開されているのはCMCV1とCMCV2のみである．今回筆者らが経験した症例はいずれもCMCV1であることが確認されたが，濾胞性結膜炎の原因となった眼部伝染性軟属腫の遺伝子型についてはいまだほとんど報告されていない．遺伝子型と臨床症状との関連については，成人女性ではCMCV2への感染が多いこと，非性器部位ではCMCV1が多いことなどの限られた報告11）はあるものの，未だほとんど不明であるため，今後さらなる検討が必要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）Meza-RomeroCR,CNavarrete-DechentCC,CDowneyC：Mol-luscumcontagiosum：anCupdateCandCreviewCofCnewCper-spectivesCinCetiology,Cdiagnosis,CandCtreatment.CClinCCos-metInvestigDermatolC12：373-381,C20192）MagnusJA：UnilateralCfollicularCconjunctivitisCdueCtoCmolluscumCcontagiosum.CBrCJCOphthalmolC28：245-248,C19443）SerinC.,CBozkurtCO.azCA,CKaraba.l.CPCetal：EyelidCmol-luscumcontagiosumlesionsintwopatientswithunilateralCchronicCconjunctivitis.CTurkCJCOphthalmolC47：226-230,C20174）亀山和子，吉川啓司，林皓三郎：濾胞性結膜炎を伴った眼部伝染性軟属腫．眼科C20：141-144,C19785）KarabulutGO,OzturkerC,KaynakPetal：TreatmentofextensiveCeyelidCmolluscumCcontagiosumCwithCphysicalCexpressionCaloneCinCanCimmunocompetentCchild.CTurkCOftalmolojiDergisiC44：158-160,C20146）ScheinfeldN：TreatmentCofCmolluscumcontagiosum：aCbriefreviewanddiscussionofacasesuccessfullytreatedwithadapelene.DermatolOnlineJC13：15,C20077）ChenCX,CAnsteyCAV,CBugertJJ：MolluscumCcontagiosumCvirusinfection.LancetInfectDisC13：877-888,C20138）CharterisDG,BonshekRE,TulloAB：Ophthalmicmollus-cumcontagiosum：clinicalCandCimmunopathologicalCfea-tures.BrJOphthalmolC79：476-481,C19959）MiyazakiCD,CFukagawaCK,CFukushimaCACetal：AirCpollu-tionCsigni.cantlyCassociatedCwithCsevereCocularCallergicCin.ammatorydiseases.SciRepC9：18205,C201910）NakamuraCJ,CMurakiCY,CYamadaCMCetal：AnalysisCofCmolluscumcontagiosumvirusgenomesisolatedinJapan.JMedVirolC46：p339-348,C1995C11）TCr.koCK,CHo.njakCL,CKu.arCBCetal：Clinical,Chistopatho-logical,CandCvirologicalCevaluationCofC203CpatientsCwithCaCclinicalCdiagnosisCofCmolluscumCcontagiosum.COpenCForumCInfectDisC5：ofy298,C2018＊＊＊
スクリーニング目的で得られた角膜ヒステリシスの値と 緑内障性眼底変化の有無
2023年7月31日 月曜日《第33回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科40（7）：963.967，2023cスクリーニング目的で得られた角膜ヒステリシスの値と緑内障性眼底変化の有無瀧利枝丸山勝彦杉浦奈津美八潮まるやま眼科CCornealHysteresisValuesObtainedbyOcularResponseAnalyzerforScreeningExaminationswithorwithoutGlaucomatousFundusChangeToshieTaki,KatsuhikoMaruyamaandNatsumiSugiuraCYashioMaruyamaEyeClinicC目的：スクリーニング目的で行ったCOcularResponseAnalyzer（ORA）での眼圧検査で測定された角膜ヒステリシス（CH）の値を，眼底の緑内障性変化のある群とない群で比較すること．対象および方法：一定期間内にスクリーニングとしてCORAを用いて眼圧を測定し，かつ，眼底写真撮影と光干渉断層計（OCT）検査が行われている眼を対象とした．眼底写真とCOCTの結果から眼底の緑内障性変化の有無を判定し（あり群，なし群），両群のCCHの値を比較した（t-検定）．結果：127例（平均年齢C53.5C±18.0歳），192眼が解析対象となった．あり群はC53眼，なし群はC139眼だった．あり群となし群のCCHはそれぞれC9.6C±1.4（6.8.13.3）mmHg，10.2C±1.2（6.9.13.3）mmHgとなり，あり群のほうが有意に低かった（p＝0.003）．結論：眼底に緑内障性の変化がある眼では，ない眼に比べCCHは低値だが，分布は重複する．CPurpose：ToCinvestigateCcornealChysteresisCvaluesCobtainedCbyCOcularResponseCAnalyzer（ORA）（Reichert）Cforscreeningexaminationpurposeswithorwithoutglaucomatousfunduschange.SubjectsandMethods：Weret-rospectivelyanalyzedthemedicalrecordsofeyesinwhichintraocularpressure（IOP）wasmeasuredbyORAforscreeningexaminations,andfundusphotographsandopticalcoherencetomographyimageswereobtained.Cornealhysteresis（CH）wascomparedbyt-testbetweeneyeswith（positivegroup）andwithout（negativegroup）glauco-matousCfundusCchange.CResults：ThisCstudyCinvolvedC192CeyesCofC127patients（meanage：53.5C±18.0years）C.CInCtheCpositivegroup（n＝53eyes）andCtheCnegativegroup（n＝139eyes）C,CtheCmean±standarddeviation（range）ofCCHwas9.6±1.4CmmHg（6.8to13.3mmHg）and10.2C±1.2CmmHg（6.9to13.3mmHg）C,respectively（p＝0.003）C.CCon-clusions：OurC.ndingsCrevealedCthatCtheCmeanCCHCwasClowerCinCtheCpositiveCgroupCeyesCthanCinCtheCnegativeCgroupeyes,however,therewasanoverlapinthemeasureddistributions.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C40（7）：963.967,C2023〕Keywords：OcularResponseAnalyzer，角膜ヒステリシス，スクリーニング，緑内障，眼圧．OcularResponseAnalyzer,cornealhysteresis,screeningexamination,glaucoma,intraocularpressure.Cはじめにライカート社のCOcularResponseCAnalyzer（ORA）は，緑内障の発症1.3），あるいは進行4.9）に影響するとされる角膜ヒステリシス（cornealhysteresis：CH）が測定できる眼圧計である．また，ORAは非接触型眼圧計であるため日常診療でスクリーニング用眼圧計として使用されることもあり，スクリーニング目的でCORAを用いた場合でも約C8割の症例で信頼性のある測定結果が得られることがわかっている10）．これまでのCCHと緑内障の関係を論じた研究は，すでに診断がついている患者を選択して対象としたものが多く，緑内障点眼薬による治療介入後の測定値を解析した報告も少なくない．また，不特定多数に対するスクリーニング検査で測定されたCCHでの検討は行われていない．さらに，ほとんどの〔別刷請求先〕丸山勝彦：〒340-0822埼玉県八潮市大瀬C5-1-152階八潮まるやま眼科Reprintrequests：KatsuhikoMaruyama,M.D.,Ph.D.,YashioMaruyamaEyeClinic,2F,5-1-15Oze,Yashio-shi,Saitama340-0822,JAPANC報告は視野異常を有する緑内障眼を対象としているが，緑内障性視神経症の病態は視野異常が検出される前から存在し，眼底に特徴的な変化が観察されることがわかっている11）．本研究の目的は，スクリーニング目的で行ったCORAによる眼圧検査で測定されたCCHの値を，眼底の緑内障性変化がある眼とない眼で比較することである．CI対象および方法2021年C3月C1日.5月C15日に，八潮まるやま眼科でスクリーニングとしてCORAG3（ライカート社）を用いて眼圧測定を行ったC747例（男性C287例，女性C460例，平均年齢C53.5±20.4歳，レンジC6.94歳），1,488眼（右眼C745眼，左眼C743眼）の中で，WaveformScore6以上の結果が得られ，眼底写真撮影と光干渉断層計（opticalCcoherenceCtomogra-phy：OCT）検査が行われている眼を対象とした．レーザー治療を含む内眼手術歴のある眼や，緑内障点眼薬を使用中の眼は対象から除外した．ORAは患者に応じて開瞼を補助しながらC3回測定を行い，平均値を解析に使用した．なお，同一眼に別の日にも測定を行っている場合には初日の結果を解析に用いた．眼底写真は無散瞳眼底カメラCAFC-330（ニデック）を用い，散瞳下，あるいは無散瞳下で後極部を画角C45°で撮影した．OCTはCRS-3000Advance（ニデック）を用い，同様に散瞳下，あるいは無散瞳下で黄斑マップを撮影後，緑内障解析を行った．なお，OCT測定時の信号強度指数の値は問わなかった．同一検者（丸山）が診療録データの眼底写真とCOCT結果を読影し，眼底の緑内障性変化の有無を判定した．眼底の緑内障性変化は，眼底写真で視神経乳頭陥凹拡大や乳頭辺縁部の菲薄化，それに伴う網膜神経線維層欠損と，OCT網膜内層厚解析で神経線維の走行に沿った菲薄化を認め，かつ，網膜神経線維層欠損を生じうる緑内障以外の眼底疾患（網膜静脈分枝閉塞症，糖尿病網膜症，高血圧性眼底，腎性網膜症など）が除外できることにより判定した．眼底読影の結果，緑内障性変化の有無が明らかな眼のみを抽出し，緑内障性変化を認める眼（あり群）と認めない眼（なし群）で，等価球面度数，最高矯正視力（logMAR）を比較した（t-検定）．また，ORAで測定されたCGoldmann圧平眼圧計に相当する眼圧値（IOPg），CHをもとに補正された眼圧値（IOPcc），CHの分布の差を検討し（F-検定），数値を比較した（t-検定）．なお，緑内障以外の他の疾患があっても，明らかに緑内障性変化を合併していると思われる眼はあり群と判定した．本研究は日本医師会倫理審査委員会の承認を得て行った（承認番号CR3-8）．CII結果スクリーニングとしてCORAを用いて眼圧測定を行った1,488眼の中で，WaveformScoreがC6以上の結果が得られた眼はC1,245眼あり，その中で内眼手術歴のある眼はC663眼あった．残りのC582眼の中で，読影可能な眼底写真撮影とOCT検査が行われている眼はC341眼あったが，緑内障性変化の有無が判定できない眼がC149眼あり，最終的にC127例（平均年齢C53.5C±18.0歳，レンジC9.87歳，男性C46例，女性C81例），192眼が解析対象となった．あり群はC40例C53眼，なし群はC89例C139眼だった．なお，2例は片眼があり群に，片眼はなし群に組み入れられていた．すべての眼にオートレフケラトメータ（ARK-1s，ニデック）を用いた屈折検査と，視力検査が行われていた．あり群となし群の屈折（等価球面度数）はそれぞれC.2.11±4.15D（レンジC.17.13.＋4.00D），.2.13±3.07D（レンジC.8.75.＋5.00D）であり，差はなかった（p＝0.98）．また，最高矯正視力（logMAR）もそれぞれC.0.01±0.11（レンジC.0.18.0.30），.0.03±0.14（レンジC.0.30.0.70）と差はなかった（p＝0.26）．あり群，なし群のIOPg，IOPcc，CHのヒストグラムを図1に示す．いずれのパラメータもあり群となし群の間に分布の差はなかった（IOPg：p＝0.17，IOPcc：p＝0.16，CH：p＝0.09）．あり群，なし群のCIOPg，IOPcc，CHの箱ひげ図を図2に示す．あり群となし群のCIOPgはそれぞれC15.7C±3.3CmmHg（レンジC10.2.24.3CmmHg），16.2C±3.9CmmHg（レンジC8.1.29.8CmmHg）で差はなかった（p＝0.42）．また，IOPccはそれぞれC17.0C±2.7CmmHg（レンジC12.8.24.0CmmHg），16.8C±3.2CmmHg（レンジC10.5.28.3CmmHg）となり，やはり差はなかった（p＝0.65）．一方，CHはC9.6C±1.4CmmHg（レンジC6.8.13.3CmmHg），10.2C±1.2CmmHg（レンジC6.9.13.3CmmHg）となり，あり群のほうがなし群より有意に低かった（p＝0.003）．CIII考按本研究は，スクリーニング目的で行ったCORAでの眼圧検査で測定されたCCHの値を，眼底の緑内障変化の有無で比較した初めての報告である．測定値への影響を除外するため，内眼手術や緑内障点眼薬による治療介入が行われていない眼を対象に検討を行った．その結果，眼底に緑内障性の変化がある眼では，ない眼に比べCCHは全体としては低値だが，測定値のレンジは重複することがわかった．これまでのCCHと緑内障の関係を論じた研究は，すでに診断がついている症例を選択して対象としたものが多い．Abitbolら1）は，点眼治療中の緑内障眼C58眼（開放隅角C88％，閉塞隅角C12％，正常眼圧緑内障なし）と正常眼C75眼のCHを比較した結果，緑内障眼C8.77C±1.4CmmHg（レンジC5.0.11.3CmmHg）に対して正常眼はC10.46C±1.6CmmHg（レンジ4030201006.97.98.99.910.911.912.9（mmHg）図1OcularResponseAnalyzerで測定された各パラメータのヒストグラムa：IOPg，b：IOPcc，c：角膜ヒステリシス（CH）．あり群：眼底に緑内障性変化を認めるC53眼．なし群：眼底に緑内障性変化を認めないC139眼．7.08.09.010.012.013.09.911.913.915.917.919.921.923.925.927.9（mmHg）c509.911.913.915.917.919.921.923.925.927.9（mmHg）b50a50あり群なし群4034眼数眼数眼数4030201003020100～38～～～～～～～～～～10.012.014.016.018.020.022.024.026.010.012.014.016.018.020.022.024.026.0～～～～～～～～～～～～～～～～～～～（mmHg）IOPg（mmHg）IOPcc（mmHg）CH353535303030252525202020151515101010555000あり群なし群あり群なし群あり群なし群図2あり群，なし群のIOPg，IOPcc，角膜ヒステリシス（CH）の箱ひげ図あり群：眼底に緑内障性変化を認めるC53眼．なし群：眼底に緑内障性変化を認めないC139眼．7.1.14.9CmmHg）と，緑内障眼のほうが有意に低かったとしている．また，Hirneisら2）は，点眼治療中の片眼性の原発開放隅角緑内障C18例と僚眼のCCHを比較しており，緑内障眼C7.73C±1.46mmHgに対して僚眼はC9.28C±1.42CmmHg（レンジ未記載）と，緑内障眼のほうが有意に低値だったとしている．さらにCKaushikら3）は，すでに診断がついた緑内障外来を受診中のCGlaucomaClikedisc101眼，高眼圧症C38眼，原発閉塞隅角症C59眼，原発開放隅角緑内障（狭義）36眼，正常眼圧緑内障C18眼の眼圧，ならびにCCHをはじめとする角膜の特徴を正常コントロール71眼と比較している（全症例手術歴や点眼使用なし）．その結果，原発開放隅角緑内障（狭義），正常眼圧緑内障のCCHはそれぞれC7.9CmmHg（レンジ未記載，95％信頼区間C6.9.8.8CmmHg），8.0CmmHg（95％信頼区間C7.2.8.8CmmHg）であり，正常眼C9.5CmmHg（95％信頼区間C9.2.9.8CmmHg）に比べ，有意に低かったと報告している．本研究でもあり群のCCHはなし群より低い結果となったが，既報では測定値のレンジやC95％信頼区間をみてみると緑内障眼は対象全体が低めに測定されているのに対し，本研究ではあり群となし群の測定値のレンジは重複した．その理由として，本研究でのあり群の臨床背景が影響していると考えられる．本研究では組み入れの条件に視野異常の有無を問わなかったため，あり群のなかに前視野緑内障が含まれていたと予想され，また，内眼手術歴や点眼治療中の眼を除外しているため，多くの未発見，あるいは未治療の症例が解析対象となった．これらの要因が関与して後期の症例が除外され，早期の症例が多く含まれたため，本研究のあり群のCCHは既報より高く測定された可能性がある．スクリーニングとしてCCHが測定された不特定多数の症例を対象とした本研究の結果には意義がある．緑内障の危険因子の一つとしてCCHが低いことは緑内障診療ガイドラインに明記されているが12），日常臨床での緑内障の発見の機会を考えたとき，スクリーニングとして視力，眼圧，前眼部細隙灯，眼底などの諸検査を行って，緑内障が疑われる場合は適宜検査を追加して診断をすすめていくのが通例である．スクリーニング用眼圧計としてCORAを用いた場合，CHの測定値が低ければ緑内障の存在を疑う根拠になるが，測定値のレンジは正常眼と重複することから，それだけでは不十分であり，他の検査結果も加味して総合的に緑内障を疑う必要があることが確認できた．本報告は単一施設での後ろ向き研究であり，結果の解釈には各種バイアスの影響を考慮しなければならない．まず，眼底所見の読影に関して本研究にはいくつかの特徴があるため，結果の解釈に制限がある．たとえば，他院からのデータがあれば当院を受診した際に改めて眼底写真やOCTを撮影していないことも多く，眼底写真とCOCTは緑内障が疑われた全例に行われたわけではない．また，読影は一人の検者が行っているため，所見の見逃しや判定の偏りが生じることは否定できない．さらに，視神経乳頭の立体観察を全例で行っているわけではないため，眼底写真やCOCTでも判定困難なごく早期の陥凹拡大を見逃している可能性がある．OCTの測定結果の精度を問わなかった影響も考えられるが，今回は精度によらず緑内障性変化の有無が明らかに判定できる症例のみを対象としたので影響は少ないと考えられる．本研究でCOCTの乳頭周囲網膜神経線維層厚解析を用いなかった理由は，黄斑疾患の除外のためCOCTで乳頭部の撮影を行っていなくても黄斑部の撮影を行っている症例が多くあり，それらの症例を解析対象に加えなければとくに正常眼の眼数が著しく減少してしまうからであるが，乳頭周囲網膜神経線維層厚解析の結果を加味していないことにより診断の精度が低下している可能性はある．さらにまた，読影対象となった眼のうちC4割強は判定不能のため除外したことなどが結果に影響した可能性がある．眼底所見の読影以外でも，結果に影響を及ぼす可能性のあるいくつかの要素がある．本研究の結果は，ORAでCWave-formScoreがC6以上の結果が得られ，内眼手術歴のない未治療の眼に限定したものである．さらに，ORAの測定条件が一定ではないことも影響していると思われる．たとえば，閉瞼が強い症例や瞼裂が狭い症例，睫毛が長い症例などに対して開瞼の補助を行う明確な基準はなく，今回の測定値はそのときの検者の判断に任せた結果である．今回は，3名の検者が測定を担当したが，検者ごとの結果は明らかではない．さらに，本研究はデザインの特性から，眼底の緑内障性変化の有無に影響する背景因子の交絡は排除できない．屈折や最高矯正視力には群間の差はなかったものの，緑内障の有病率は年齢とともに高い12）ことを反映し，年齢が結果に影響を与えている可能性はある．本研究の対象には片眼はあり群，片眼はなし群に組み入れられた症例がC2例存在しており，単純な比較は困難と考え検討は行っていないが，あり群はなし群より明らかに年齢の高い眼が多く含まれている．しかし，本研究の目的はスクリーニングとして測定されたCCHの値を眼底の緑内障性変化がある眼とない眼で比較することであり，交絡因子が影響している前提で，臨床像としての結果と解釈できると考える．このようにいくつかの問題点はあるが，スクリーニングとしてCCHの情報が加われば緑内障検出の精度の向上が期待できる．そして，将来的には緑内障の早期発見や進行の危険因子を有する患者の早期発見に貢献でき，重症化の回避などによる医療経済的効果に繋がる可能性があると考えられる．今後，さらに多数例を対象とした多施設での検証が必要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）AbitbolCO,CBoudenCJ,CDoanCSCetal：CornealChysteresisCmeasuredCwithCtheCOcularCResponseCAnalyzerCinCnormalCandCglaucomatousCeyes.CActaCOphthalmolC88：116-119,C20102）HirneisC,NeubauerAS,YuAetal：Cornealbiomechan-icsCmeasuredCwithCtheCocularCresponseCanalyserCinCpatientsCwithCunilateralCopen-angleCglaucoma.CActaCOph-thalmolC89：e189-e192,C20113）KaushikCS,CPandavCSS,CBangerCACetal：RelationshipCbetweencornealbiomechanicalproperties,centralcornealthickness,CandCintraocularCpressureCacrossCtheCspectrumCofglaucoma.AmJOphthalmolC153：840-849,C20124）DeCMoraesCCG,CHillCV,CTelloCCCetal：LowerCcornealChys-teresisisassociatedwithmorerapidglaucomatousvisual.eldprogression.JGlaucomaC21：209-213,C20125）MedeirosCFA,CMeira-FreitasCD,CLisboaCRCetal：CornealChysteresisCasCaCriskCfactorCforglaucomaCprogression：aCprospectivelongitudinalstudy.OphthalmologyC120：1533-1540,C20136）ZhangCC,CTathamCAJ,CAbeCRYCetal：CornealChysteresisCandprogressiveretinalnerve.berlayerlossinglaucoma.AmJOphthalmolC166：29-36,C20167）SusannaCN,Diniz-FilhoA,DagaFBetal：AprospectivelongitudinalCstudyCtoCinvestigateCcornealChysteresisCasCaCriskfactorforpredictingdevelopmentofglaucoma.AmJOphthalmolC187：148-15,C20188）AokiCS,CMikiCA,COmotoCTCetal：BiomechanicalCglaucomaCfactorCandCcornealChysteresisCinCtreatedCprimaryCopen-angleCglaucomaCandCtheirCassociationsCwithCvisualC.eldCprogression.InvestOphthalmolVisSciC62：4,C20219）MatsuuraM,HirasawaK,MurataHetal：TheusefulnessofCorvisSTTonometryandtheOcularResponseAnalyz-erCtoCassessCtheCprogressionCofCglaucoma.CSci.CRepC7：40798；doi：10.1038/srep40798,C201710）杉浦奈津美，丸山勝彦，瀧利枝ほか：スクリーニング用眼圧計としてCOcularCResponseCAnalyzerG3を用いた際の測定値の信頼度の検討．あたらしい眼科C39：959-962,C202211）WeinrebCRN,CFriedmanCDS,CFechtnerCRDCetal：RiskCassessmentCinCtheCmanagementCofCpatientsCwithCocularChypertension.AmJOphthalmolC138：458-467,C200412）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン改訂委員会：緑内障診療ガイドライン第C5版．日眼会誌126：85-177,C2022＊＊＊
緑内障患者の視覚障害による身体障害者手帳実態調査 2021 年版
2023年7月31日 月曜日《第33回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科40（7）：958.962，2023c緑内障患者の視覚障害による身体障害者手帳実態調査2021年版正井智子＊1井上賢治＊1塩川美菜子＊1鶴岡三惠子＊1國松志保＊2田中宏樹＊2石田恭子＊3富田剛司＊1,3＊1井上眼科病院＊2西葛西・井上眼科病院＊3東邦大学医療センター大橋病院眼科TheCurrentStatusofApplicantsforVisualImpairmentCerti.cationforGlaucomain2021SatokoMasai1）,KenjiInoue1）,MinakoShiokawa1）,MiekoTsuruoka1）,ShihoKunimatsu-Sanuki2）,HirokiTanaka2）,KyokoIshida3）andGojiTomita1,3）1）InouyeEyeHospital,2）Nishikasai-InouyeEyeHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：視覚障害による身体障害者手帳（以下，手帳）取得申請を行った緑内障患者について検討した．対象および方法：2021年1.12月に手帳申請を行った緑内障153例を対象とした．緑内障病型，視覚等級，視野測定方法を調査した．2015年調査と比較した．結果：病型は原発開放隅角緑内障83例（54.2％），続発緑内障34例（22.2％）などだった．視覚等級は1級19例（12.4％），2級77例（50.3％），3級4例（2.6％），4級12例（7.8％），5級41例（26.8％）だった．視野測定はGoldmann型視野計92例（60.1％），自動視野計61例（39.9％）だった．視覚障害5級が2015年調査より有意に増加した．結論：手帳申請者の緑内障病型は原発開放隅角緑内障が最多だった．視覚等級は1級と2級で60％を超えていた．視野測定はGoldmann型視野計が依然として多かった．Purpose：Toreportthestatusofvisualimpairmentcerti.cationinglaucomapatients.Methods：Atotalof153glaucomapatientswhoappliedforvisualimpairmentcerti.cationin2021wereenrolled.Thetypeofglaucoma,thegradeofvisualimpairment,andvisual.eld（VF）measurementswereinvestigated.Theresultswerethencomparedwiththoseinthe2015survey.Results：Ofthe153patients,theglaucomatypeswereprimaryopen-angleglaucoma（POAG）in54.2％,secondaryglaucomain22.2％,andother.ThegradeswereGrade1in12.4％,Grade2in50.3％,Grade3in2.6％,Grade4in7.8％,andGrade5in26.8％.TheVFmeasurementdevicesusedweretheGoldmannperimeterin60.1％andtheautomaticperimeterin39.9％.Grade5signi.cantlyincreasedcomparedwiththatinthe2015survey.Conclusion：Inthissurvey,POAGwasthemostcommonglaucomatypeobserved,thetotalofGrades1and2wasmorethan60％,andGoldmannperimetrywasstillthemostcommonmeasurementmethodused.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）40（7）：958.962,2023〕Keywords：緑内障，視覚障害，身体障害者手帳，視野計．glaucoma,visualimpairment,physicallydisabilitycerti.cate,perimeter.はじめに厚生労働省から「身体障害者福祉法施行規則等の一部を改正する省令」が2018年4月27日に公布された．これを受けて2018年7月に視覚障害による身体障害者手帳（以下，手帳）の視力障害，視野障害の認定基準が改正された．視力障害では「両眼の視力の和」が「視力の良い方の目の視力と他方の目の視力」となった．視野障害ではGoldmann型視野計では「周辺視野角度が左右眼ともI/4視標の視野が10°以内である」が「周辺視野角度の総和が80°以下」となった．また，視能率，損失率という用語を廃止し，視野角度，視認点数を用いた明確な基準が導入された．さらにGoldmann型視野計による認定基準に加え，現在普及している自動視野〔別刷請求先〕正井智子：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：SatokoMasai,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN958（110）計でも認定が可能となった．緑内障は視覚障害による手帳認定者の原因疾患の常に上位である．そこで手帳に該当する緑内障患者の実態を知ることは失明予防の観点から重要である．緑内障にはさまざまな病型があり，病型により重症度や手帳該当者に違いを有する可能性もある．そこで筆者らは，井上眼科病院において2005年1），および井上眼科病院と西葛西・井上眼科病院において2012年2），2015年3）に視覚障害による手帳の申請を行った緑内障患者の実態を調査して報告した．今回筆者らは井上眼科病院と西葛西・井上眼科病院で2021年に手帳の申請を行った緑内障患者の実態を再び調査した．さらに2015年に行った調査3）の結果と比較し，経年変化を検討した．I対象および方法2021年1.12月に井上眼科病院および西葛西・井上眼科病院に通院中の緑内障患者で，同時期に視覚障害による手帳の申請を行った153例（男性71例，女性82例）を対象とし，後ろ向きに研究を行った．年齢は41.95歳で，平均年齢は73.9±11.3歳（平均±標準偏差）であった．手帳申請時の緑内障病型，視覚障害等級，視力障害等級，視野障害等級，視野検査方法（Goldmann型視野計，自動視野計）を身体障害者診断者・意見書の控えおよび診療記録より調査した．緑内障病型別に視覚障害等級を比較した．視野検査方法別に視野障害等級を比較した．2015年に行った同様の調査3）と緑内障病型，視覚障害等級，視力障害等級，視野障害等級を比較した．統計学的検討にはIBM統計解析ソフトウェアSPSSで|2検定を用いた．有意水準はp＜0.05とした．なお緑内障病型については続発緑内障の原因が多岐にわたっていたため合算し，原発開放隅角緑内障，正常眼圧緑内障，原発閉塞隅角緑内障，続発緑内障，発達緑内障の5群として検討した．本研究は井上眼科病院の倫理審査委員会で承認を得た．研究情報を院内掲示などで通知・公開し，研究対象者などが拒否できる機会を保証した．II結果緑内障病型は原発開放隅角緑内障83例（54.2％），続発緑内障34例（ぶどう膜炎14例，落屑緑内障14例，ステロイド緑内障3例，血管新生緑内障2例，角膜移植後1例）（22.2％），正常眼圧緑内障29例（19.0％），原発閉塞隅角緑内障5例（3.3％），発達緑内障2例（1.3％）であった（図1）．視覚障害等級は1級19例（12.4％），2級77例（50.3％），3級4例（2.6％），4級12例（7.8％），5級41例（26.8％），6級0例（0％）であった（図2）．病型別の視覚障害等級は，原発開放隅角緑内障では1級11例（13.3％），2級43例（51.8％），3級2例（2.4％），4級5例（6.0％），5級22例（26.5％）であった．続発緑内障では1級4例（11.8％），2級18例（52.9％），4級4例（11.8％），5級8例（23.5％）であった．正常眼圧緑内障では1級3例（10.3％），2級13例（44.8％），3級2例（6.9％），4級2例（6.9％），5級9例（31.0％）であった．原発閉塞隅角緑内障では2級2例（40.0％），4級1例（20.0％），5級2例（40.0％）であった．発達緑内障では1級1例（50.0％），2級1例（50.0％）であった．緑内障の病型別に視覚障害等級に差はなかった（p＝0.8729）．視力障害で申請したのは72例，視野障害で申請したのは153例であった．その内訳は，視力障害は1級7例（9.7％），2級10例（13.9％），3級5例（6.9％），4級28例（38.9％），5級1例（1.4％），6級21例（29.2％）で，視野障害によるもの2級94例（61.4％），3級3例（2.0％），5級56例（36.6％）であった（表1）．重複障害申請を行ったのは72例で，重複申請により上位等級に認定された症例は11例であった．内訳は視野障害2級・視力障害2級が7例，視野障害2級・視力障害3級が3例，視野障害3級・視力障害4級が1例であった（表2）．申請に使った視野検査方法は，Goldmann型視野計92例（60.1％），自動視野計61例（39.9％）であった．Goldmann型視野計あるいは自動視野計のどちらを使用するかには明確な基準がなく，視野障害を評価する医師の判断で視野計を選択した．視野障害等級は，Goldmann型視野計は2級69例（75.0％），5級23例（25.0％），自動視野計は2級25例（41.0％），3級3例（4.9％），5級33例（54.1％）であった．視野障害2級の症例はGoldmann型視野計が自動視野計より有意に多く（p＜0.0001），視野障害5級の症例は自動視野計のほうがGoldmann型視野計より有意に多かった（p＝0.0003）．2015年調査3）では，緑内障病型は原発開放隅角緑内障33例（54.1％），続発緑内障16例（ぶどう膜炎6例，落屑緑内障5例，血管新生緑内障4例，虹彩角膜内皮症候群1例）（26.2％），正常眼圧緑内障7例（11.5％），原発閉塞隅角緑内障4例（6.6％），発達緑内障1例（1.6％）であった（図1）．視覚障害等級は1級14例（23％），2級29例（47％），3級1例（2％），4級3例（5％），5級8例（13％），6級6例（10％）であった（図2）．今回調査と2015年調査6）との比較では，緑内障病型は同等（p＝0.5736）（図1），視覚障害等級は5級が2015年調査3）と比べて今回調査で有意に増加し（p＝0.0320），6級が2015年調査3）と比べて今回調査で有意に減少した（p＝0.0004）（図2）．視力障害等級は，今回調査では1級7例（9.7％），2級10例（13.9％），3級5例（6.9％），4級28例（38.9％），5級1例（1.4％），6級21例（29.2％），2015年調査3）では1級9例（20.0％），2級6例（13.3％），3級2例（4.4％），4級3例（6.7％），5級6例（13.3％），6級19例（42.2％）であった（表1）．今回調査では2015年調査3）に比べて4級が有意に多く（p＜0.0001），5級が有意に少な今回調査（153例）2015年調査（61例）発達緑内障（2例，1.3％）原発閉塞隅角緑内障（5例，3.3％）＊p＜0.05今回調査（153例）2015年調査（61例）6級＊図2視覚障害等級の比較今回調査と2015年調査で今回調査の視野等級では，5級の割合が有意に増加し（p＝0.0320），6級の割合が有意に減少した（p＝0.0004）．表1今回調査と2015年調査との視力障害等級，視野障害等級の比較等級今回調査2015年調査p視力障害1級7（9.7％）9（20.0％）0.16582級10（13.9％）6（13.3％）＞0.99993級5（6.9％）2（4.4％）0.70564級28（38.9％）3（6.7％）＊＊＜0.00015級1（1.4％）6（13.3％）0.0127＊6級21（29.2％）19（42.2％）0.1650視野障害3級3（2.0％）0（0.0％）＞0.99994級0（0.0％）0（0.0％）─5級56（36.6％）8（19.5％）0.0406＊6級0（0.0％）0（0.0％）─かった（p＜0.05）．視野障害等級は，今回調査では2級94例（61.4％），3級3例（2.0％），5級56例（36.6％），2015年調査3）では2級33例（80.5％），5級8例（19.5％）であった．今回調査では2015年調査3）に比べて2級が有意に少なく（p＜0.05），5級が有意に多かった（p＜0.05）．III考按視覚障害による手帳認定者の全国規模の疫学調査が2015年4月.2016年3月の患者を対象にして行われた4）．原因疾患は緑内障（28.6％），網膜色素変性（14.0％），糖尿病網膜症（12.8％），黄斑変性（8.0％）の順だった．筆者らは，井上眼科病院および西葛西・井上眼科病院に2021年1.12月に通院し，視覚障害による手帳を申請した患者を調査して報告した5）．原因疾患は緑内障（46.5％），網膜色素変性（15.8％），網脈絡膜萎縮（9.1％），黄斑変性（8.2％）の順だった．2015.2016年に井上眼科病院および西葛西・井上眼科病院で行った同様の調査6）と比較すると，今回調査5）では緑内障の割合が有意に増加した．緑内障患者の早期発見，治療薬や手術の開発，ロービジョンケアがますます重要になっている．そこで今回2021年1.12月に視覚障害による手帳を申請した緑内障患者の実態を調査した．さらに2015年に行った同様の調査3）の結果と比較した．2015年から2021年までの間に視覚障害による手帳の視力障害，視野障害の認定基準が改正された．今回はこの改正の影響も検討した．緑内障病型は今回調査と2015年調査3）で順位は同様で割合に差もなかった．引き続き，原発開放隅角緑内障や続発緑内障では，注意深い経過観察が必要である．視力障害は4級の割合が2015年調査3）6.7％より今回調査62.2％で有意に増加し（p＜0.0001），5級の割合が2015年調査3）13.3％より今回調査2.2％で有意に減少した（p＜0.05）．視力障害認定基準の改正により2015年調査3）で5級だった症例が今回調査で4級となった可能性が考えられる．緑内障症例に限定しないが，同様の変更が既報でも多く報告されている7.10）．視野検査方法は2018年から視野障害判定に利用可能となった自動視野計が39.9％で使用されていた．今回調査の全症例での検討5）では，自動視野計は緑内障が網膜色素変性，網脈絡膜萎縮に比べて有意に多く使用されていた．視野障害判定に自動視野計が使用可能となったことは，緑内障患者にとって有益であったと考えられる．視野障害等級は，Gold-mann型視野計は2,5級のみ，自動視野計は2,3,5級の症例が存在し，自動視野計のほうが詳細に視野障害を評価できる可能性がある．視野障害は5級の割合が2015年調査3）19.5％より今回調査36.6％で有意に増加し（p＜0.05），2級の割合が2015年調査3）80.5％より今回調査61.4％で有意に減少していた（p＜0.05）．2018年の改正により，自動視野計による判定が可能となり，自動視野計による5級認定が54.1表2重複申請で上位等級となった症例視野等級視力等級視覚等級症例数（例）2級2級1級72級3級1級33級4級2級1％と多かったことが寄与したと考えられる．視覚障害等級は1級と2級を合わせて今回調査では62.7％，2015年調査3）では70％であった．緑内障の手帳申請者は依然として重症例が多いことが判明した．2015年から2021年の間に緑内障治療分野では，点眼薬として新たにラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬，オミデネパグイソプロピル点眼薬，ブリモニジン/チモロール配合点眼薬，ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬が使用可能となった．また，手術ではmicroinvasiveglaucomasurgery（MIGS）としてiStent，KahookDualBlade，谷戸式abinternoマイクロフックロトミー，TrabExが行われるようになった．これらの新しい点眼薬や手術手技により緑内障患者の手帳申請が減ることを期待したが，今回調査では2015年調査3）に比べて，件数，割合ともに増加していた．この6年間で緑内障患者が増加したと考えるよりも，緑内障に対する啓発活動により緑内障が発見されやすくなったと思われる．また井上眼科病院と西葛西・井上眼科病院ではロービジョンケアに力を入れており，光学補助具の使用や福祉施設への紹介にあたり積極的に手帳取得をすすめていることも増加の理由と考えられる．2021年に井上眼科病院と西葛西・井上眼科病院に通院中で，視覚障害による手帳を申請した緑内障症例153例を調査した．病型は原発開放隅角緑内障が54.2％で最多で，視覚障害等級は2級以上が62.7％を占めていた．2015年調査3）と比較すると視覚障害5級が有意に増加したが，これは2018年の視野障害の認定基準の改訂，具体的には自動視野計による視野障害認定が可能となった影響によると考えられる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）久保若菜，中村秋穂，石井祐子ほか：緑内障患者の身体障害者手帳の申請．臨眼61：1007-1011,20072）塩川美菜子，井上賢治，富田剛司：多施設における緑内障実態調査2012年版─薬物治療─．あたらしい眼科30：851-856,20133）比嘉利沙子，井上賢治，永井瑞希ほか：緑内障患者の視覚障害による身体障害者手帳申請の実態調査（2015年度版）．あたらしい眼科34：1042-1045,20174）MorizaneY,MorimotoN,FujiwaraAetal：IncidenceandcausesofvisualimpairmentinJapan：the.rstnation-widecompleteenumerationsurveyofnewlycerti.edvisuallyimpairedindividuals.JpnJOphthalmol63：26-33,20195）井上賢治，鶴岡三惠子，天野史郎ほか：眼科専門病院における視覚障害による身体障害者手帳の申請（2021年）．眼臨紀（印刷中）6）井上賢治，鶴岡三惠子，岡山良子ほか：眼科病院における視覚障害による身体障害者手帳申請者の現状（2015年）─過去の調査との比較─．眼臨紀10：380-385,20177）江口万祐子，杉谷邦子，相馬睦ほか：認定基準改正後の手帳取得状況とQOLの変化．日本ロービジョン学会誌20：101-104,20208）中川浩明，本田聖奈，間瀬智子ほか：視覚障害認定基準改正前後の等級とFunctionalVisionScore．眼科62：795-800,20209）黄丹，間宮紀子，武田佳代ほか：身体障害者手帳申請件数の新旧基準での比較．日本ロービジョン学会誌21：24-28,202110）相馬睦，杉谷邦子，青木典子ほか：視覚障害認定基準改正による身体障害者手帳等級への影響．日本ロービジョン学会誌21：34-38,2021＊＊＊
原発開放隅角緑内障に対する線維柱帯切除術の中期成績 ─経過眼圧と視野変化
2023年7月31日 月曜日《第33回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科40（7）：950.957，2023c原発開放隅角緑内障に対する線維柱帯切除術の中期成績─経過眼圧と視野変化柴田真帆豊川紀子黒田真一郎永田眼科CMid-termOutcomesofTrabeculectomyforPrimaryOpenangleGlaucoma-Follow-upIntraocularPressureandVisualFieldChangesMahoShibata,NorikoToyokawaandShinichiroKurodaCNagataEyeClinicC目的：原発開放隅角緑内障に対する線維柱帯切除術後の経過眼圧と視野進行抑制効果について検討する．対象および方法：2012.2016年に永田眼科で原発開放隅角緑内障に対して線維柱帯切除術後を施行したC92眼のうち，術後C2年以上経過観察し，術前後にCHumphrey視野をC3回以上施行した症例で経過中水疱性角膜症，加齢黄斑変性の発症，追加緑内障手術を施行した症例を除くC26眼を対象とした．経過眼圧C12CmmHg以下群（15眼）とC12CmmHg超過群（11眼）で術前後CMDスロープを後ろ向きに比較検討した．結果：経過眼圧C12CmmHg以下群と超過群の平均術後観察期間はそれぞれC60.4，68.7カ月，両群とも術後有意な眼圧下降を認め，経過中の平均眼圧下降率はそれぞれC46.9，44.0％であった．術前後CMDスロープ比較において，12CmmHg以下群ではC30-2，10-2視野とも術後有意に改善したが，12CmmHg超過群ではC30-2視野で統計的有意な改善がなかった．術前後視力比較でC12CmmHg以下群では中心視野障害の強い症例で視力低下傾向があった．結論：経過眼圧C12CmmHg以下群で術後CMDスロープは有意に改善したが，視力低下の傾向があった．CPurpose：ToCinvestigateCtheCfollow-upCintraocularpressure（IOP）andCtheCe.cacyCofCtheCsuppressionCofCtheCdeteriorationCofCvisual.eld（VF）postCtrabeculectomyCforCprimaryCopenangleCglaucoma（POAG）.CSubjectsandmethods：WeCretrospectivelyCreviewedCtheCmedicalCrecordsCofCPOAGCpatientsCwhoCunderwentCtrabeculectomyCbetweenCJanuaryC2012CandCDecemberC2016CatCNagataCEyeCClinicCandCwhoCcouldCbeCobservedCforCmoreCthanC2-yearspostoperativewithmorethan3reliablepre-andpostoperativeVFs.WeexcludedpatientswhodevelopedblurredCkeratoconus,Cage-relatedCmacularCdegeneration,CorCunderwentCadditionalCglaucomaCsurgeryCduringCtheCcourseofthestudy.Analyzedwere26eyes（Group1：15eyeswithanIOPof≦12mmHg；Group2：11eyeswithanCIOPCof＞12CmmHg）.CPre-andCpostoperativeCIOP,CglaucomaCmedications,Cmeandeviation（MD）,CMDCslope,Candvisualacuity（VA）wasinvestigatedandcomparedbetweenthetwogroups.Results：InGroup1andGroup2,themeanCpostoperativeCfollow-upCperiodCwasC68.7CandC60.4Cmonths,Crespectively,CandCtheCmeanCpostoperativeCIOPCreductionCrateCwas44.0％Cand46.9％,Crespectively,CthusCshowingCsigni.cantCIOPCreductionCpostCsurgeryCinCbothCgroups.CInCtheCpre-andCpostoperativeCMDCslopeCcomparisons,CthereCwasCsigni.cantCpostoperativeCMDCslopeCimprovementinboththe30-2and10-2VFtestinGroup1,buttherewasnostatisticallysigni.cantimprovementinCtheC30-2CVFCtestCinCGroupC2.CInCtheCpre-andCpostoperativeCVACcomparisons,CVACtendedCtoCdecreaseCinCtheCpatientswithcentralVFdefectsinGroup1.Conclusions：Therewasasigni.cantimprovementinthepostopera-tiveMDslopeinGroup1,butVAtendedtodecreaseinthepatientswithcentralVFdefects.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）40（7）：950.957,C2023〕Keywords：線維柱帯切除術，MDスロープ，眼圧．trabeculectomy,meandeviationslope,intraocularpressure.C〔別刷請求先〕柴田真帆：〒631-0844奈良市宝来町北山田C1147永田眼科Reprintrequests：MahoShibata,M.D.,Ph.D.,NagataEyeClinic,1147Kitayamada,Horai,Nara-city,Nara631-0844,JAPANC950（102）はじめに線維柱帯切除術（trabeculectomy：LET）は優れた眼圧下降効果とともに，視野障害の進行を緩徐化することが多数報告1.5）されている．緑内障治療の目的は眼圧を十分に下降させ進行を遅延もしくは抑制することにあるが，病期や病型に応じて目標眼圧は異なり，進行した緑内障では目標眼圧をより低く設定する必要がある．AdvancedGlaucomaInterven-tionCStudy6）では，進行した開放隅角緑内障に対する治療後非進行群の平均眼圧はC12.3CmmHgであったと報告されている．今回，LET後の経過眼圧による視野進行の違いを検討するため，原発開放隅角緑内障（primaryopenangleglau-coma：POAG）に対するCLET後の，経過眼圧C12CmmHg以下群と超過群における視野進行抑制効果について後ろ向きに比較検討した．CI対象および方法2012年C1月.2016年C12月に永田眼科において，POAGに対しCLETを施行した連続症例C92眼のうち，術後C2年以上経過観察し，術前後にCHumphrey視野検査CSITA-stan-dard30-2もしくは10-2を信頼性のある結果（固視不良＜20％，偽陽性＜33％，偽陰性＜33％）でC3回以上測定できた症例で，経過中に視力や視野に影響のあった症例（水疱性角膜症・加齢黄斑変性症発症眼，追加緑内障手術施行眼）を除いたC26眼を対象とした．26眼について診療録から後ろ向きに，術前後の眼圧，緑内障治療薬数，Humphrey視野Cmeandeviation（MD）値，MDスロープ，目標眼圧をC12mmHg以下としたC6年生存率を検討した．さらにC26眼を経過眼圧によりC2群に分け，経過中の観察時点でC2回連続して12CmmHgを超えない群を「経過眼圧C12CmmHg以下群」，12mmHgを超える群を「12CmmHg超過群」とした．このC2群間で術前後の眼圧，緑内障治療薬数，眼圧下降率，MDスロープ，視力変化を比較検討した．LETの術式を以下に示す．上方円蓋部基底結膜切開後，C3.5Cmm×3.5mmの外層強膜弁（1/3層強膜）を作製した．0.04％マイトマイシンCCをC4分塗布し生理食塩水で洗浄後，強膜床にC3.5CmmC×2.5Cmmの内層強膜弁を作製し切除，強角膜切除窓を作製し周辺虹彩切除後，強膜弁をC2.4針縫合，結膜を角膜輪部で水平縫合し閉創した．検討項目は，術前の眼圧と緑内障治療薬数，術後1，3，6，12，18，24，30，36，42，48，54，60，66，72カ月目の眼圧と緑内障治療薬数，12CmmHg以下C6年生存率，眼圧下降率，術前後のCMD値とCMDスロープ，logMAR視力とした．緑内障治療薬数は，炭酸脱水酵素阻害薬内服はC1剤，配合剤点眼はC2剤として計算し，合計点数を薬剤スコアとした．生存率における死亡の定義は，緑内障治療薬の有無にかかわらず術後C3カ月以降C2回連続する観察時点でC12CmmHgを超えた時点とした．術後のレーザー切糸とニードリングは死亡に含めず，眼圧値は処置前の値を採用した．解析方法として，術後眼圧と薬剤スコアの推移にはCone-wayanalysisofvariance（ANOVA）とCDunnettの多重比較による検定を行い，生存率についてはCKaplan-Meier法を用いて生存曲線を作成した．経過眼圧C12CmmHg以下群と超過群における患者背景の群間比較にはCt検定，Fisherの直接確立計算法を用い，群間の眼圧・薬剤スコア・眼圧下降率経過の比較にはCtwo-wayANOVAによる検定を行った．術前後CMDスロープ，logMAR視力の比較には対応のあるCt検定を用いた．有意水準はp＜0.05とした．本研究はヘルシンキ宣言に基づき，診療録を用いた侵襲を伴わない後ろ向き研究のためインフォームド・コンセントはオプトアウトによって取得され，永田眼科倫理委員会の承認を得て実施した（承認番号C2021-005）．CII結果表1に全症例C26眼の患者背景を示す．平均年齢はC64.8C±13.1歳，術前平均薬剤スコアC3.7C±1.0による術前平均眼圧はC21.9C±6.6CmmHg，術前平均CMD値はCHumphrey30-2でC.19.2±7.3dB，術前後観察期間はそれぞれC86.7C±77.4カ月，C63.9±12.9カ月（すべて平均C±標準偏差）であった．26眼中，眼内レンズ（intraocularlens：IOL）眼をC15眼含み，手術既往のなかった症例はC2眼であり，他は白内障もしくは緑内障手術既往眼であった．図1にC26眼の眼圧，薬剤スコア経過を示す．術C6年後の平均眼圧はC12.4C±6.8CmmHg，平均薬剤スコアはC0.8C±1.5であり，眼圧，薬剤スコアとも術後すべての観察期間で有意に減少した（p＜0.01，ANOVA＋Dunnett’stest）．図2にCKaplan-Meier生命表解析を用いた生存曲線を示す．成功基準をC12CmmHg以下とした場合，術C6年後の生存率は46.3％であった．表2にC26眼における術前後CMDスロープ比較を示す．CHumphrey30-2（14眼）において平均CMDスロープ値は術前.1.24±1.6から術後C.0.07±0.51CdB/年，10-2（17眼）において術前.1.76±1.7から術後C.0.19±0.38CdB/年となり，術後有意にCMDスロープが改善した（p＜0.05,CpairedCttest）．表3にC26眼を経過眼圧によりC2群に分けたC12CmmHg以下群C15眼と超過群C11眼の患者背景を示す．術前眼圧に群間で有意差があったが，その他年齢，術前薬剤スコア，MD値，術前後観察期間，IOL眼の割合，手術歴に有意差はなかった．観察期間中にニードリングを必要とした症例の割合に2群で有意差があった．図3にC12CmmHg以下群と超過群の眼圧経過を示す．両群ともすべての観察期間で術後有意に下降し（p＜0.01,表1患者背景眼数26眼年齢C64.8±13.1歳（C37.C83歳）男：女17：9術前眼圧C21.9±6.6CmmHg（1C3.C40mmHg）術前薬剤スコアC3.7±1.0（2.5）術前MD3C0-2（n）C.19.2±7.3CdB（C.0.62.C.31.94dB）（2C2眼）10-2（Cn）C.26.1±7.9CdB（C.1.15.C.33.98dB）（2C0眼）術前観察期間C86.7±77.4カ月（1C4.C263カ月）術後観察期間C63.9±12.9カ月（3C6.C72カ月）IOL：aphakia：phakia15：1：1C0眼白内障・緑内障手術歴なし2眼緑内障手術既往（重複あり）LOT21眼CLET5眼（range）（mean±SD）薬剤スコアは炭酸脱水酵素阻害薬内服をC1剤，配合剤点眼をC2剤とした．MD：meandeviation，IOL：眼内レンズ挿入眼，aphakia：無水晶体眼，phakia：有水晶体眼，LOT：トラベクロトミー，LET：トラベクレクトミー．薬剤スコア眼圧（mmHg）3020100pre1122436486072（mean±SD）6420（mean±SD）観察期間（月）眼数262626262626262626232323231915図1眼圧・薬剤スコア経過眼圧，薬剤スコアとも術後すべての観察期間で有意に減少した（＊p＜0.01，ANOVA＋Dunnett’stest）．C100ANOVA＋Dunnett’stest），経過眼圧C12CmmHg以下群の経過中平均眼圧はC9.2CmmHg，超過群ではC14.2CmmHgであっC806046.3％4020001020304050607080生存期間（月）図212mmHg以下6年生存率12CmmHg以下C6年生存率はC46.3％であった．生存率（％）た．図4に薬剤スコアの経過を示す．両群ともすべての観察期間で術後有意に減少した（p＜0.01，ANOVA＋Dunnett’stest）が，経過には群間で差があり（p＜0.001，two-wayANOVA），12CmmHg以下群は有意に経過中点眼数が少なかった．図5に眼圧下降率の経過を示す．両群の眼圧下降率に有意差はなく（p＝0.13，two-wayANOVA），12CmmHg以下群の経過中平均眼圧下降率はC46.9％，超過群ではC44.0％であ表2術前後MDスロープ術前視野術後視野術前（dB/年）術後（dB/年）p値観察期間（月）観察期間（月）＊C115±95C57±1530-214眼C.1.24±1.6C.0.07±0.51C0.019（8.95）（36.87）＊C87±71C56±2010-217眼C.1.76±1.7C.0.19±0.38C0.0005（20.235）（15.84）＊：pairedttest（meanC±SD）（range）表3患者背景（12mmHg以下群と超過群）12mmHg以下12mmHg超過p値眼数15眼11眼年齢C69.0±10.3歳C59.2±14.8歳C0.06＊男：女9：78：3C0.38＋術前眼圧C18.5±3.9CmmHgC26.6±6.5CmmHgC0.0005＊術前薬剤スコアC3.5±0.9C4.0±1.0C0.18＊術前MD3C0-2（n）C.20.1±4.7CdB（1C3dB）C.17.8±10.1CdB（9dB）C0.16＊10-2（Cn）C.26.5±5.4CdB（1C3dB）C.25.4±11.2CdB（7dB）C0.82＊術前観察期間C96.2±76.8カ月C73.9±80.2カ月C0.48＊術後観察期間C60.4±15.8カ月C68.7±4.9カ月C0.07＊IOL：aphakia：phakia9：0：6眼6：1：4眼C0.49＋白内障・緑内障手術歴なし2眼0眼C0.21＋緑内障手術既往（重複あり）LOT12眼8眼CLET2眼3眼ニードリング1眼7眼C0.002＋＊：t-test，＋：Fisher’sexacttest（meanC±SD）薬剤スコアは炭酸脱水酵素阻害薬内服をC1剤，配合剤点眼をC2剤とした．MD：meandeviation，IOL：眼内レンズ挿入眼，aphakia：無水晶体眼，phakia：有水晶体眼，LOT：トラベクロトミー，LET：トラベクレクトミー．C26.6±6.53025201535＋1059.9±2.90pre1361218243036424854606672（mean±SD）観察期間（月）眼圧（mmHg）12mmHg以下1515151515151515151212121210812mmHg超過1111111111111111111111111197図3眼圧経過両群とも術後有意に下降したが（＊p＜0.01，ANOVA＋Dunnett’stest），眼圧経過には有意差があった（＋p＜0.001，twowayANOVA）．経過眼圧C12CmmHg以下群の経過中平均眼圧はC9.2CmmHg，超過群ではC14.2CmmHgであった．65432薬剤スコア1.3±1.9＋0.4±1.110観察期間（月）図4薬剤スコア経過両眼とも術後スコアは有意に減少した（＊p＜0.01，ANOVA＋Dunnett’stest）が，経過には有意差があった（＋p＜0.001，twowayANOVA）．C51.8±4.36050403020100眼圧下降率（％）NS1361218243036424854606672（mean±SE）観察期間（月）図5眼圧下降率経過両群の眼圧下降率に有意差はなく（p＝0.13，twowayANOVA），12CmmHg以下群の経過中平均眼圧下降率はC46.9％，超過群ではC44.0％であった．った．図6に術前後CMDスロープの散布図と平均値比較を示す．CHumphrey30-2（図6a）において，平均CMDスロープ値は12mmHg以下群で術前C.1.03±1.10から術後C.0.03±0.47dB/年に有意に改善した（p＝0.04，pairedCttest）が，超過群では術後統計的に有意な改善がなかった（p＝0.11，pairedttest）．術前後の視野観察期間に群間で有意差はなかった（術前，術後それぞれCp＝0.19，0.38，ttest）．Humphrey10-2（図6b）において，12CmmHg以下群，超過群とも術後有意にCMDスロープが改善した（それぞれCp＝0.003，0.002，CpairedCttest）．術前後の視野観察期間に群間で有意差はなかった（術前，術後それぞれCp＝0.98，0.54，ttest）．図7に術前後ClogMAR視力の散布図と平均値比較を示す．12CmmHg以下群では術前後でClogMAR視力値に有意差があり（p＝0.04，pairedCttest），術後視力低下傾向であった．超過群では術前後で有意差がなかった（p＝0.31，pairedCttest）．白内障進行による視力低下例を各群にC1眼ずつ認めた．両群の術後観察期間に有意差はなかった（p＝0.17，ttest）．12CmmHg以下群においてClogMAR値の差がC0.2より大きく悪化を示した症例は，術前強度近視眼（術前CHum-phrey10-2：C.31.32CdB，経過中平均眼圧：8.8CmmHg），術前中心視野障害例C2例（術前CHumphrey10-2：それぞれC.29.89CdB，C.30.31dB，経過中平均眼圧：それぞれC10.9mmHg，8.4CmmHg），または術後低眼圧黄斑症（経過中平均眼圧：7.1mmHg）であった．CIII考按POAGに対するCLET後の視野進行抑制効果について経過a：30-222術後MDslope（dB/年）術前（dBC/年）術後（dBC/年）p値術前視野観察期間（月）術後視野観察期間（月）12CmmHg以下群6眼C.1.03±1.10C.0.03±0.47C0.04＊C154±92（50.2C63）C53±15（36.73）12CmmHg超過群8眼C.1.40±2.03C.0.10±0.57C0.11＊C87±91（8.2C13）C60±16（36.87）＊：pairedttest（meanC±SD）（range）b：10-22術後MDslope（dB/年）術前視野術後視野術前（dB/年）術後（dB/年）p値観察期間（月）観察期間（月）0.003＊C86±69C53±2112CmmHg以下群11眼C.2.26±1.87C.0.25±0.33（20.234）（15.80）C0.002＊C87±79C56±1912mmHg超過群6眼C.0.85±0.39C.0.07±0.47（22.235）（40.84）＊：pairedttest（meanC±SD）（range）図6術前後MDスロープa：Humphrey30-2において，12CmmHg以下群では術後有意にCMDスロープが改善したが，超過群では統計的有意な改善がなかった．b：Humphrey10-2において，12CmmHg以下群，超過群とも術後有意にCMDスロープが改善した．術前logMAR視力術前術後p値術後視野観察期間（月）12CmmHg以下群C0.18±0.3C0.37±0.5C0.04＊C54±1912CmmHg超過群C0.52±0.6C0.58±0.6C0.31＊C64±16＊：pairedttest（meanC±SD）（mean±SD）図7術前後logMAR視力12CmmHg以下群では術前後でClogMAR視力値に有意差があった．白内障進行による視力低下例（丸で囲む）を各群にC1眼ずつ認めた．眼圧C12CmmHg以下群と超過群で後ろ向きに比較検討した．今回対象となった症例群C26眼全体では，平均眼圧は術前C21.9±6.6CmmHgからC6年後にC12.4C±6.8CmmHgと有意に下降し，12CmmHg以下C6年生存率はC46.3％，術前後CMDスロープ比較ではCHumphrey30-2で術前C.1.24±1.6dB/年から術後.0.07±0.51CdB/年と術後有意なCMDスロープの改善があり，これらは既報1.5）の術後成績と同等であった．しかし，経過眼圧C12CmmHg以下群C15眼と超過群C11眼で視野進行抑制効果を比較検討すると，12CmmHg以下群（経過中平均眼圧C9.4CmmHg）ではCHumphrey30-2，10-2とも術後有意なMDスロープの改善があったのに対し，超過群（経過中平均眼圧C14.2CmmHg）では，Humphrey30-2で術後有意なCMDスロープの改善がなかった．開放隅角緑内障に対する眼圧管理の重要性を示した多施設共同臨床試験の一つCAdvancedCGlaucomaCInterventionCStudy6）では，進行した開放隅角緑内障に対する治療後非進行群の平均眼圧はC12.3CmmHg，進行群の平均眼圧はC14.7CmmHgもしくはそれ以上であったと報告されている．今回の研究では経過眼圧C12CmmHg以下群で術後CHumphrey30-2の変化がC.0.03±0.47CdB/年とほぼ非進行であり，経過眼圧C12CmmHg超過群では術後CMDスロープの有意な改善が得られなかったことから，今回の結果はこれと矛盾しないものと考えられた．一方CHumphrey10-2においては，経過眼圧C12CmmHg以下群も超過群も術後中心視野が維持された結果となった．中心視野，とくに耳側傍中心視野は緑内障性視野障害が進行しても保たれやすいという報告2,7,8）があり，これは視神経乳頭や乳頭黄斑線維束，黄斑部の組織的構造的特徴によるものである可能性もあるが，今回の検討は中期経過による結果のため長期経過の検討が必要と考える．今回の症例群には緑内障手術・白内障手術既往眼を含み，視野進行抑制効果の評価方法として術前後のCMDスロープを使ったトレンド解析で比較したが，既報6）と矛盾のない結果が得られた．これらのことから，進行したPOAGではC12CmmHg以下の眼圧を目標として治療することが望ましいことが示されたと考える．術後視力変化の比較では，経過眼圧C12CmmHg以下群は超過群に比較し，低下傾向であった．LET後の視力低下に関する報告は少なくない．海外の報告9.11）では術後視力低下症例は術前中心視野障害例や合併症症例であったと報告されている．わが国の全国濾過胞感染調査のデータを用いたKashiwagiら12）の報告でも，術前の視野障害末期例や術後合併症発症例が視力低下と関連するとされている．LET後の視力変化について病型別に評価した庄司13）の報告でも，POAGにおいてCLET後視力不良例は術前の視機能（Hum-phrey10-2のCMD値）が低く，術後脈絡膜.離の割合が高かったと報告されている．今回の研究では術前中心視野障害例や術後低眼圧遷延症例で術後視力低下傾向を認めたことから，これは既報9.13）と矛盾のない結果と考えられた．一方経過眼圧C12CmmHg超過群で術後統計的に有意な視力低下を認めなかったことについて，信頼性のある視野検査結果が施行可能であった症例群ではあるもの，術前からClogMAR値C1.0を超える視力障害例を含むため，術後視力低下の評価に反映されにくかった可能性もあると考えられた．今回の症例群では，経過眼圧C12CmmHg以下群と比較し超過群で術前眼圧が有意に高く，術後ニードリングを必要とした症例の割合が有意に高かったが，わが国の全国濾過胞感染調査のデータを用いたCSugimotoら14）の報告において，ニードリングと術前高眼圧は濾過手術の不成功因子であると報告され，これと矛盾のない結果と考えられた．経過中の晩期合併症として，経過眼圧C12CmmHg以下群に濾過胞からの房水漏出をC2眼に認めたが，濾過胞感染はなく結膜縫合のみ施行した．本研究にはいくつかの限界がある．本研究は後ろ向き研究であり，その性質上結果の解釈には注意を要する．術式選択の適応，術後眼圧下降効果不十分症例に対する追加点眼や追加手術介入の適応と時期は，病期に基づく主治医の判断によるものであり，評価判定は事前に統一されていない．また，対象が少数例で術後中期経過であることから，今後多数例，長期での検討が必要であると考える．今回の研究でCMDスロープ比較は術前後にCHumphrey視野検査C30-2がC3回以上測定できた症例ついて検討したが，当院における初回視野検査結果を含むことから，術前CMDスロープの結果に学習効果の影響があり，視野進行判定にはC5回の視野測定が必要であるとの報告15）があり，視野進行判定が不十分であった可能性がある．また，術後視力変化の検討において，LET後の視力低下には術前CHumphrey視野C10-2の中心窩閾値が関連することが報告13）されており，今回の研究では未測定であったことから今後の検討項目にする必要があると考える．今回の検討の結果，POAGに対するCLET後の中期経過において，経過眼圧C12CmHg以下群では超過群に比較し術後MDスロープの有意な改善を認め，進行したCPOAGに対する術後目標眼圧はC12CmmHg以下が望ましいことが示唆された．また，視野進行抑制効果の一方で，術前中心視野障害の強い症例や術後低眼圧遷延症例では術後視力低下傾向があることが示された．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）BertrandCV,CFieuwsCS,CStalmansCICetal：RatesCofCvisualC.eldClossCbeforeCandCafterCtrabeculectomy.CActaCOphthal-molC92：116-120,C20142）ShigeedaCT,CTomidokoroCA,CAraieCMCetal：Long-termCfollow-upCofCvisualC.eldCprogressionCafterCtrabeculectomyCinCprogressiveCnormal-tensionCglaucoma.COphthalmologyC109：766-770,C20023）CaprioliJ,DeLeonJM,AzarbodPetal：TrabeculectomycanCimproveClong-termCvisualCfunctionCinCglaucoma.COph-thalmologyC123：117-128,C20164）JunoyCMontolioCFG,CMuskensCRPHM,CJansoniusNM：CIn.uenceofglaucomasurgeryonvisualfunction：aclini-calcohortstudyandmeta-analysis.ActaOphthalmolC97：C193-199,C20195）FujitaCA,CSakataCR,CUedaCKCetal：EvaluationCofCfornix-basedCtrabeculectomyCoutcomesCinCJapaneseCglaucomaCpatientsCbasedConCconcreteClong-termCpreoperativeCdata.CJpnJOphthalmolC65：306-312,C20216）TheCAdvancedCGlaucomaCInterventionStudy（AGIS）：7.CTheCrelationshipCbetweenCcontrolCofCintraocularCpressureCandvisual.elddeterioration.TheAGISInvestigators.AmJOphthalmolC130：429-440,C20007）WeberCJ,CSchultzeCT,CUlrichH：TheCvisualC.eldCinCadvancedglaucoma.IntOphthalmolC13：47-50,C19898）HoodCDC,CRazaCAS,CdeCMoraesCCGCetal：GlaucomatousCdamageCofCtheCmacula.CProgCRetinCEyeCResC32：1-21,C20139）SteadCRE,CKingAJ：OutcomesCofCtrabeculectomyCwithCmitomycinCCCinCpatientsCwithCadvancedCglaucoma.CBrJOphthalmolC95：960-965,C201110）LawCSK,CNguyenCAM,CColemanCALCetal：SevereClossCofCcentralvisioninpatientswithadvancedglaucomaunder-goingCtrabeculectomy.CArchCOphthalmolC125：1044-1050,C200711）FrancisCBA,CHongCB,CWinarkoCJCetal：VisionClossCandCrecoveryCafterCtrabeculectomy.CArchCOphthalmolC129：C1011-1017,C201112）KashiwagiK,KogureS,MabuchiFetal：Changeinvisu-alacuityandassociatedriskfactorsaftertrabeculectomywithCadjunctiveCmitomycinCC.CActaCOphthalmolC94：Ce561-e570,C201613）庄司信行：緑内障手術で視力を守るために．あたらしい眼科39：1036-1076,C202214）SugimotoCY,CMochizukiCH,COhkuboCSCetal：IntraocularCpressureCoutcomesCandCriskCfactorsCforCfailureCinCtheCCol-laborativeBleb-relatedInfectionIncidenceandTreatmentCStudy.OphthalmologyC122：2223-2233,C201515）ChauhanCBC,CGarway-HeahtCDF,CGoniCFJCetal：PracticalCrecommendationsformeasuringratesofvisualchangeinglaucoma.BrJOphthalmolC92：569-573,C2008＊＊＊
ラタノプロスト，カルテオロール併用からラタノプロスト/ カルテオロール配合点眼薬への変更3 年間の調査
2023年7月31日 月曜日《第33回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科40（7）：946.949，2023cラタノプロスト，カルテオロール併用からラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬への変更3年間の調査坂田苑子＊1井上賢治＊1塩川美菜子＊1國松志保＊2石田恭子＊3富田剛司＊1,3＊1井上眼科病院＊2西葛西・井上眼科病院＊3東邦大学医療センター大橋病院眼科CThree-YearSafetyandE.cacyofSwitchingtoLatanoprost/CarteololFixedCombinationfromConcomitantuseSonokoSakata1）,KenjiInoue1）,MinakoShiokawa1）,ShihoKunimatsu-Sanuki2）,KyokoIshida3）andGojiTomita1,3）1）InouyeEyeHospital,2）NishikasaiInouyeEyeHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenterC目的：ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬（LCFC）のC3年間の効果と安全性を後向きに検討した．対象および方法：ラタノプロストとカルテオロール中止後CLCFCに変更した原発開放隅角緑内障，高眼圧症C43例を対象とした．変更前と変更後C6カ月ごとの眼圧とC12カ月ごとの視野をC3年間評価した．中止例を調査した．結果：眼圧は変更12カ月後C14.7±1.9CmmHg，24カ月後C14.5±2.3CmmHg，36カ月後C13.8±2.7CmmHgで，変更前C15.0±2.6CmmHgと同等だった．Humphrey30-2視野CMD値は変更C36カ月後（.7.22±4.37CdB）のみ変更前（.6.95±4.58CdB）に比べて進行した．中止例はC14例（32.6％）で，副作用C5例（結膜炎C2例，結膜充血，異物感，眼瞼炎各C1例）などだった．結論：併用からCLCFCへの変更後C3年間で眼圧に有意な差は認めず，安全性はおおむね良好だった．CPurpose：ToCretrospectivelyCinvestigateCtheCsafetyCandCe.cacyCofClatanoprost/carteololC.xedCcombination（LCFC）administeredovera3-yearperiod.PatientsandMethods：Thisretrospectivestudyinvolved43patientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertensionwhoswitchedtoLCFCfromtheconcomitanttherapyoflatanoprostCandCcarteolol.CIntraocularpressure（IOP）andCvisual.eld（VF）wereCevaluatedCatCbaselineCandCforC3CyearsCpostswitch（i.e.,CIOPCatCbaselineCandCeveryC6months；VFCatCbaselineCandCeveryC12months）.CDropoutCpatientsCwereCinvestigated.CResults：AtCbaselineCandCatC12,C24,CandC36CmonthsCpostCswitch,CIOPCwasC15.0±2.6CmmHg,C14.7±1.9CmmHg,C14.5±2.3CmmHg,CandC13.8±2.7CmmHg,Crespectively,CthusCillustratingCnoCsigni.cantCdi.erenceCinCIOPCpostCswitchCfromCthatCatCbaseline.CTheCVFCmeanCdeviationvalue（Humphrey30-2）progressedConlyCafter36-months（.7.22±4.37CdB）comparedCwithCthatCatbaseline（.6.95±4.58CdB）.COfCtheC43Cpatients,C14（32.6％）droppedout,andadversereactionsoccurredin5ofthedropoutpatients（conjunctivitisin2patients,andconjunctivalChyperemia,CforeignCbodyCsensation,CandCblepharitisCinC1Cpatienteach）.CConclusions：ThereCwasCnoCsigni.cantCchangeCinCIOPCatC3CyearsCafterCswitchingCfromCconcomitantCtherapyCtoCLCFC,CandCtheCsafetyCofCusingCLCFCwasfoundtobesatisfactory.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）40（7）：946.949,C2023〕Keywords：ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬，眼圧，副作用，視野障害，長期．latanoprost/carteolol.xedcombination,intraocularpressure,adversereaction,visual.elddefects,long-term.Cはじめに緑内障診療ガイドライン第C5版では，緑内障点眼薬治療において目標眼圧に達していない場合は点眼薬の変更あるいは追加することが推奨されている1）．点眼薬の追加を繰り返すと，多剤を併用することになる．多剤併用患者では，点眼薬数が増加するに従ってアドヒアランスが低下することが報告されている2）ので，アドヒアランスを考慮する必要がある．アドヒアランス向上をめざして配合点眼薬が開発された．ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を含有するラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬が，2017年C1〔別刷請求先〕坂田苑子：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台C4-3井上眼科病院Reprintrequests：SonokoSakata,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-SurugadaiChiyoda-kuTokyo101-0062,JAPANC946（98）月より使用可能となった．そこで筆者らは，ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を併用使用している患者で，両点眼薬を中止してラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬へ変更した際のC3カ月間3），1年間4）の眼圧下降効果と安全性について報告した．これらの報告でラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬の良好な眼圧下降効果，高い安全性，患者のアドヒアランスの向上が示された．しかし，緑内障点眼薬治療は長期にわたるため，長期的な効果と安全性の検討が必要である．そこで，今回これらの報告3,4）と同じ患者を対象としてラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬のC3年間の眼圧下降効果，視野への影響，安全性を後ろ向きに検討した．CI対象および方法2017年C1.9月に井上眼科病院に通院中の外来患者で，ラタノプロスト点眼薬（キサラタン，ファイザー）（夜C1回点眼）と持続性カルテオロール点眼薬（ミケランCLA，大塚製薬）（朝C1回点眼）をC1カ月間以上併用治療している原発開放隅角緑内障と高眼圧症患者を対象とした．炭酸脱水酵素阻害薬，a1遮断薬，Ca2作動薬，ROCK阻害薬の併用も可能とするが，点眼薬変更前からC1カ月間以上同一薬剤で治療中の場合に限定した．ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を中止し，washout期間なしでラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬（ミケルナ，大塚製薬）（朝C1回点眼）に変更した．使用中のほかの点眼薬は継続とした．眼圧の変化，視野への影響，有害事象を評価した．眼圧に関しては，変更前と変更C6，12，18，24，30，36カ月後のGoldmann平眼圧計で測定した眼圧を調査し比較した．変更36カ月後の眼圧変化量を調査した．具体的には変更C36カ月後の眼圧が変更前と比べてC2CmmHg以上下降，2CmmHg未満の変化，2CmmHg以上上昇のC3群に分けた．視野への影響は，変更前と変更C12，24，36カ月後に施行したCHumphrey視野検査プログラム中心C30-2CSITAStandardのCmeandeviation（MD）値を調査し比較した．自動視野計データファイリングシステムCBeeFilesを使用し，変更前から変更C36カ月後までの視野のCMDスロープを算出し，進行の有無を内蔵ソフトで判定した．変更C36カ月後までの副作用，投与中止例を調査した．統計学的解析はC1例C1眼で行った．両眼該当症例は投与前眼圧の高い眼，眼圧が同値の場合は右眼，片眼該当症例は患眼を解析に用いた．変更前と変更C6，12，18，24，30，36カ月後の眼圧，変更前と変更C12，24，36カ月後のCMD値の比較にはCANOVA，BonferroniCandDunn検定を用いた．統計学的検討における有意水準は，BonferroniandDunn検定において補正を行ったため眼圧の比較はCp＜0.0024，MD値の比較はp＜0.0083とした．本研究は井上眼科病院倫理審査委員会で承認された．研究情報を院内掲示などで通知・公開し，研究対象者などが拒否できる機会を保証した．CII結果対象はC43例C43眼で，性別は男性C21例，女性C22例，年齢はC67.9C±11.1歳（平均値C±標準偏差），38.90歳だった．病型は原発開放隅角緑内障（狭義）25例，正常眼圧緑内障17例，高眼圧症C1例だった．使用点眼薬数はC2.5C±0.7剤，2.4剤だった（表1）．MD値はC.6.95±4.58CdB，C.16.53.＋0.75CdBだった．眼圧は変更C6カ月後C14.7C±2.2mmHg，12カ月後C14.7C±1.9mmHg，18カ月後C14.4C±2.5CmmHg，24カ月後C14.5C±2.3mmHg，30カ月後C13.8C±2.3CmmHg，36カ月後C13.8C±2.7mmHgで，変更前C15.0C±2.6CmmHgと統計学的に有意な差を認めなかった（図1）．変更C36カ月後の眼圧変化量は，変更前と比べてC2CmmHg以上下降C11例（38.0％），2CmmHg未満C15例（51.7％），2mmHg以上上昇C3例（10.3％）だった（図2）．MD値は変更C12カ月後C.7.12±4.05CdB，24カ月後C.7.20C±4.37CdB，36カ月後C.7.22±4.37dBで，変更前C.6.95±4.58CdBと比べてC36カ月後のみが有意に進行していた（p＝0.0004）（表2）．変更C36カ月後までのCMDスロープが得られた症例はC21例で，MDスロープが有意に悪化していたのはC4例（19.0％）だった．副作用はC5例（11.6％）で出現し，内訳は変更C5日後に異物感，変更C3カ月後に眼瞼炎，変更C6カ月後に結膜充血，変更C14カ月後に結膜炎，変更C32カ月後に結膜炎の各C1例だった．投与中止例はC14例（32.6％）で，内訳は副作用C5例，転医C3例（変更C12カ月後，変更C27カ月後，変更C32カ月後），眼圧上昇C2例（変更前C16CmmHgが変更C3カ月後C22CmmHg，変更前C18CmmHgが変更C19カ月後C21CmmHg），白内障手術施行C2例（変更C19カ月後，変更C22カ月後），来院中断C1例（変更C29カ月後），被験者都合C1例（変更C9日後）だった．副作用が出現した症例では，異物感と結膜充血の症例はラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬を中止し，ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬に戻したところ症状は消失した．眼瞼炎の症例は，ラタノプロスト点眼薬のみに変更したところ症状は消失した．結膜炎の症例は，2例ともラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬を中止したところ症状は消失した．そのうちのC1例は眼圧が上昇したため，その後ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を併用使用した．変更C3カ月後に眼圧が上昇した症例では，ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬に戻したところ眼圧はC14CmmHgに下降した．変更C19カ月後に眼圧が上昇した症例では，リパスジル点眼薬を追加したと表1対象の使用薬剤薬剤数使用薬剤症例数C2ラタノプロスト＋カルテオロールC25Cラタノプロスト＋カルテオロール＋ブリンゾラミドC73ラタノプロスト＋カルテオロール＋ブリモニジンCラタノプロスト＋カルテオロール＋ドルゾラミドC32ラタノプロスト＋カルテオロール＋ブナゾシンC1Cラタノプロスト＋カルテオロール＋ブリンゾラミド＋ブリモニジンC24ラタノプロスト＋カルテオロール＋ブリンゾラミド＋ブナゾシンC3CmmHg20181614121086420n＝39変更前変更6カ月後表2変更前後のMD値MD値（dB）変更前（n＝31）C.6.95±4.58変更C12カ月後（n＝22）C.7.12±4.05変更C24カ月後（n＝23）C.7.20±4.37変更C36カ月後（n＝21）C.7.22±4.37BonferroniandDunn検定，＊p＜0.0083ころ眼圧はC15CmmHgに下降した．CIII考按（文献C3より作成）CNSn＝3814.4±2.5n＝3313.8±2.3n＝3613.8±2.7n＝31n＝29変更変更変更変更変更12カ月後18カ月後24カ月後30カ月後36カ月後図1変更前後の眼圧BonferroniandDunn検定．2mmHg以上上昇（3例，10.3％）＊図2変更36カ月後の眼圧変化量今回ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を中止して，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬へ変更したところ，36カ月間にわたり眼圧は変更前と比べて統計学的有意差はなく，安定した値であった．良田らはプロスタグランジン関連点眼薬とCb遮断点眼薬を中止して，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬へ変更したところ，眼圧は変更前（13.8C±1.3mmHg）と変更C3カ月後（13.7C±2.4CmmHg）で同等だったと報告した5）．今回の調査では，変更前後の薬剤成分が同一であることが眼圧の維持に寄与したと考えられる．しかし，変更により眼圧が上昇し，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬が中止となった症例もC2例存在したので，変更後の注意深い経過観察が必要である．今回の変更と同様の組み合わせによる長期的な効果と安全性の報告はない．筆者らはラタノプロスト点眼薬とチモロール点眼薬を中止して，ラタノプロスト/チモロール配合点眼薬に変更した症例のC3年間の効果と安全性を報告した6）．変更前後の眼圧は変更前と変更C6，12，18，24，30カ月後は同等で，変更C36カ月後は変更前に比べて有意に下降していた．変更C36カ月後の眼圧を変更前と比べるとC2CmmHg以上下降C13％，2CmmHg未満C77％，2CmmHg以上上昇C10％だった．今回も変更C36カ月後の眼圧を同様に比較するとC2mmHg以上下降C38.0％，2CmmHg未満C51.7％，2CmmHg以上上昇C10.3％だった．眼圧が上昇したり下降したりする症例もあり，変更後も眼圧の推移には注意を要する．今回の症例での変更前後のCMD値の比較では，変更前と変更C12，24カ月後は同等だったが，36カ月後には有意に進行していた．CollaborativeCNormalCTensionCGlaucomaStudy（CNTGS）においても，治療により眼圧下降C30％を達成していてもC3年間で約C20％の症例で視野障害が進行している7）．そのため変更C36カ月後のCMD値の進行は今回の点眼薬の変更が原因ではないと考えられる．今回のC36カ月間の検討でもC19.0％の症例でCMDスロープが有意に悪化していた．長期的な経過観察におけるCMD値の進行はある程度は仕方がないと考える．しかし，今回の症例では，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬に変更後に視野障害進行により中止となった症例はなく，臨床的には視野への影響はおおむね良好である．投与中止例は今回はC32.6％だった．ラタノプロスト/チモロール配合点眼薬への変更の報告6）での投与中止例はC38.3％で，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬とラタノプロスト/チモロール配合点眼薬はほぼ同等の安全性を有すると考えられる．今回の症例での副作用は異物感，眼瞼炎，結膜充血，結膜炎で，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬の特定使用成績調査の中間解析結果8）に報告されている副作用と類似していた．また，今回の副作用はいずれも重篤ではなく，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬の中止により症状が速やかに消失したので，安全性は良好であると考えられる．しかし，変更C12カ月後以降にも結膜炎がC2例出現しており，長期に使用してから副作用が出現する可能性もある．長期的に慎重に経過観察を行う必要がある．ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬をラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬に変更後のC36カ月間の経過を後ろ向きに調査した．眼圧はC36カ月間にわたり安定し，安全性はおおむね良好だった．このような点眼薬の変更は副作用が出現しないかぎりアドヒアランスの面からも有効で，推奨できる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン改訂委員会：緑内障診療ガイドライン（第C5版）．日眼会誌C126：85-177,C20222）DjafariCF,CLeskCMR,CHayasymowyczCPJCetal：Determi-nantsCofCadherenceCtoCglaucomaCmedicalCtherapyCinCaClong-termCpatientCpopulation.CJCGlaucomaC18：238-243,C20093）InoueK,ShiokawaM,IwasaMetal：Short-terme.cacyandCsafetyCofCaClatanoprost/carteololC.xedCcombinationCswitchedCfromCconcomitantCtherapyCtoCinCpatientsCwithCprimaryCopen-angleCglaucomaCorCocularChypertention.CJGlaucomaC27：1175-1180,C20184）正井智子，井上賢治，塩川美菜子ほか：ラタノプロスト＋カルテオロールからラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬への変更による長期投与．あたらしい眼科C36：804-809,C20195）良田浩氣，安樂礼子，石田恭子ほか：カルテオロール/ラタノプロスト配合点眼液の眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科C36：1083-1086,C20196）InoueK,OkayamaR,HigaRetal：E.cacyandsafetyofswitchingCtoClatanoprost0.005％-timololCmaleate0.5％C.xed-combinationCeyedropsCfromCanCun.xedCcombinationCfor36months.ClinOphthalmolC8：1275-1279,C20147）CollaborativeCNormal-TensionCGlaucomaStudyCGroup：CThee.ectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmolC126：498-505,C19988）山本哲也，真鍋寛，冨島さやかほか：カルテオロール塩酸塩/ラタノプロスト配合点眼液（ミケルナ配合点眼液）の使用実態下における安全性と有効性特定使用成績調査の中間解析結果．臨眼C75：449-461,C2021＊＊＊
緑内障実臨床におけるアイベータとアイラミドの有用性・ 安全性・認容性について
2023年7月31日 月曜日《第33回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科40（7）：939.945，2023c緑内障実臨床におけるアイベータとアイラミドの有用性・安全性・認容性について新田耕治＊1堂本美雪＊1佐々木允＊1杉山和久＊2＊1福井県済生会病院眼科＊2金沢大学医薬保健研究域医学系眼科学教室CTheSafety,E.cacy,andAcceptabilityofAIBETAandAILAMIDECombinationOphthalmicSuspensionforGlaucomainReal-WorldClinicalPracticeKojiNitta1）,MiyukiDomoto1）,MakotoSasaki1）andKazuhisaSugiyama2）1）DepartmentofOphthalmology,Fukui-kenSaiseikaiHospital,2）DepartmentofOphthalmology,KanazawaUniversityGraduateSchoolofMedicalScienceC目的：アイベータ（ブリモニジン酒石酸塩・チモロールマレイン酸塩配合点眼薬）およびアイラミド（ブリモニジン酒石酸塩・ブリンゾラミド配合点眼薬）の実臨床における有用性・安全性・認容性を比較検討すること．対象および方法：2020年C1月.2022年C5月に福井県済生会病院でアイベータあるいはアイラミドを開始した患者を対象とし，6カ月後までの眼圧，眼圧下降率と有害事象の頻度，アンケート調査による点眼のさし心地などについて検討した．結果：アイベータ群（96例C96眼）は，プロスタノイドCFP受容体作動薬（以下，FP）に追加した症例がもっとも多く，一方，アイラミド群（91例C91眼）はCFPあるいはプロスタノイドCEP2受容体選択性作動薬にアイラミドを追加した症例がもっとも多かった．使用後眼圧値は，両群とも開始前よりすべての時点で有意に下降した．眼圧値の両群比較では，6カ月後でアイベータ群では有意に低値であった．眼圧下降率は，アイベータ群ではC6カ月後C19.4％，アイラミド群は6カ月後C14.5％であった．追加成分別の眼圧下降率は，2成分追加ではアイベータ群C20.1％，アイラミド群C17.5％であった．点眼のさし心地，点眼後の刺激感，結膜充血，点眼後の見え方への影響などに関しては，アイベータ群のほうが認容性は良好であった．結論：実臨床における有用性は両者で同等であり，安全性・認容性の点ではアイベータ群のほうが良好であった．CPurpose：ToCevaluateCtheCsafety,Ce.cacy,CandCacceptabilityCofCAIBETACandCAILAMIDECCombinationCOph-thalmicSuspension（Senju）eyedropsforthetreatmentofglaucoma.Subjectsandmethods：ThisstudyinvolvedglaucomapatientsinwhomtreatmentwithAIBETAorAILAMIDEwasinitiatedbetweenJanuary2020andMay2022.CInCallCpatients,CweCexaminedCintraocularpressure（IOP）C,CfrequencyCofCadverseCevents,CandCcomfortCofCusingCtheeyedropsbyquestionnaire.Results：IntheAIBETAgroup（96eyeof96cases）C,themajorityofpatientswereadditionallyprescribedprostanoidFPreceptoragonists（FP）C.IntheAILAMIDEgroup（91eyesof91cases）,themajorityCofCpatientsCwereCadditionallyCprescribedCFPCorCaCselectiveCprostanoidCEP2CreceptorCagonist.CAtCallCtimeCpointsCafterCtheCstartCofCtherapy,CIOPCsigni.cantlyCdecreasedCinCtheCbothCgroups.CAtC6CmonthsCafterCtheCstartCofCtherapy,IOPwassigni.cantlylowerintheAIBETAgroupthanAILAMIDEgroup.At6monthsafterthestartoftherapy,theIOPreductionratewas19.4％intheAIBETAgroupand14.5％intheAILAMIDEgroup.TheIOPreductionrateinpatientswhoreceivedtwoadditionalcomponentwas20.1％intheAIBETAgroupand17.5％intheCAILAMIDECgroup.CPatientCacceptabilityCwasCbetterCinCtheCAIBETACgroupCthanCinCtheCAILAMIDECgroupCinCtermsofcomfortandirritationoftheeyedrops.Conclusions：Thee.cacyinclinicalpracticewassimilarforbothgroups,yetthesafetyandacceptabilitywerebetterintheAIBETAgroup.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C40（7）：939.945,C2023〕Keywords：アイベータ，アイラミド，処方パターン，眼圧下降効果，認容性．Aibeta,Ailamide,prescriptionpat-terns,intraocularpressureloweringe.ect,acceptability.C〔別刷請求先〕新田耕治：〒918-8503福井市和田中町舟橋C7-1福井県済生会病院眼科Reprintrequests：KojiNitta,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,Fukui-kenSaiseikaiHospital,7-1WadanakamachiFunabashi,Fukui-city,Fukui918-8503,JAPANCアイベータ配合点眼液（以下，アイベータ）がC2019年C12月に，0.1％ブリモニジン酒石酸塩とC0.1％ブリンゾラミドを配合したアイラミド配合点眼（以下，アイラミド）がC2020年C6月に上市された．緑内障患者を長期間管理する場合，眼圧下降効果の面で治療を強化する場合もあれば，点眼による有害事象のために治療方針を見直すこともある．また，濾過手術などの観血的手術を施行し一時的に眼圧下降効果を認めても，患者によってはその後眼圧が上昇し治療強化のために点眼再開を考慮しなければならないこともある．今回筆者らは，アイベータおよびアイラミドが実臨床においてどのような処方パターンで使用され，どの程度の眼圧下降効果が得られるかなど薬剤の有用性について評価した．また，アイベータおよびアイラミドの有害事象の頻度など，安全性と点眼の使用感などの認容性についてもあわせて比較検討した．CI対象および方法本研究は，診療録から調査した後ろ向き研究である．ヘルシンキ宣言に従い，福井県済生会病院倫理委員会での承認を得て実施された．対象は，2020年C1月.2022年C5月に福井県済生会病院を受診した緑内障患者のうち，主治医が治療強化を必要と判断しアイベータあるいはアイラミドが開始された患者を対象とした．本検討に際して対象とした選択基準は，つぎのとおりである．1）治療強化時の眼圧がC21CmmHg以下の患者．2）直近1年以内にレーザー治療を含む緑内障手術の既往のない患者．3）緑内障治療薬による有害事象（prostaglandin-associ-atedperiorbitopathy：PAPなどによる）が原因で点眼を継続できなくなった切り替え患者．除外基準は，つぎのとおりである．1）治療強化時の眼圧がC22CmmHg以上の患者．2）角膜や網膜疾患を有する患者（表1）．評価項目は，アイベータあるいはアイラミドを開始してC1カ月後，3カ月後，6カ月後の眼圧値，眼圧下降率とした．また，アイベータあるいはアイラミドを開始後にさらに治療を強化した場合や有害事象によりアイベータあるいはアイラミドを継続できなかった場合を死亡と定義し，両群の生存率や中止した原因についても検討した．なお，中止症例に関しては，点眼を継続できた期間の眼圧データに関しては解析対象とした．また，両群の有害事象の頻度も比較検討した．認容性に関しては，患者にアンケート調査を施行した（調査症例の患者に対して別途行った）（表2）．質問内容は，CQ1.点眼の点し心地はどうですか？CQ2.点眼後にしみるなどの刺激感がありますか？CQ3.点眼後に充血しますか？CQ4.点眼後にかゆみや腫れがありますか？CQ5.点眼後に霞むなど見にくくなることがありますか？のC5問とし，アイベータあるいはアイラミドを使用している患者に尋ねた．SD法（5段階での評価尺度：1点が一番悪い結果）により各質問に該当する点数を患者自身が〇で囲み，両群の点数を評価した．経時変化の統計解析には，点眼開始前の値を基準としたDunnett検定を行った．両群の比較にはunpaired-t検定を行った．生存解析にはCKaplan-Meier法による生命表解析を行った．統計解析には，SPSSを使用し，統計的有意水準は5％とした．データの表示は平均値±標準偏差とした．CII結果解析対象は，アイベータ群C96例C96眼（男C50例，女C46例），アイラミド群C91例C91眼（男C43例，女C48例）である．臨床的背景は表3のとおりである．アイラミド群はアイベータ群と比較して，緑内障は進行している症例群で緑内障点眼成分数も有意に多かった．開始前の眼圧に両群で有意差は認めなかった．今回，アイベータあるいはアイラミドを使用された処方パターンは表4,5のとおりである．アイベータ群では，プロスタノイドCFP受容体作動薬（以下，FP）に追加（45眼）がもっとも多く，ついで，以前の緑内障レーザー治療あるいは手術を機に点眼をすべて中止し術後の経過に応じて点眼治療を再開する際にCPAPによる顔貌の変化を気にするためにアイベータを開始したパターンが18眼あった．一方，アイラミド群はCFPあるいはプロスタノイドCFP2受容体選択的作動薬（以下，EP2）に追加（25眼）がもっとも多く，ついでCFPもしくはCEP2とCb遮断薬を併用あるいはCFP/Cb配合薬を使用した状態にアイラミド追加（23眼）が多かった．使用後眼圧値は，アイベータ群ではC1カ月後C12.0CmmHg，3カ月後C11.6CmmHg，6カ月後C11.6CmmHgで開始前よりすべての時点で有意に下降した（p＜0.0001）．アイラミド群でもC1カ月後C12.7mmHg，3カ月後C12.4mmHg，6カ月後12.5CmmHgで開始前よりすべての時点で有意に下降した（p＜0.0001）．また，眼圧値の両群比較では，6カ月後でアイベータ群では有意に低値であった（p＝0.0450）（図1）．眼圧下降率は，アイベータ群ではC1カ月後C19.8％，3カ月後C20.8％，6カ月後C19.4％で，アイラミド群はC1カ月後C14.8％，3カ月後C15.6％，6カ月後C14.5％で，3カ月後の眼圧下降率に有意差を認めた（p＝0.0400）．追加成分別の眼圧下降率は，1成分追加ではアイベータ群C14.7％，アイラミド群C9.7％であった．2成分追加ではアイベータ群C20.1％，アイラミド群17.5％であった．両群には有意差を認めなかったが，1成分表1選択基準と除外基準【選択基準】1）治療強化時の眼圧がC21CmmHg以下の患者2）直近C1年以内にレーザー治療を含む緑内障手術の既往のない患者3）緑内障治療薬による有害事象が原因で点眼を継続できなくなった患者（PAP：Prostaglandin-associatedperiorbitopathyなどによる）【除外基準】1）治療強化時の眼圧がC22CmmHg以上の患者2）角膜や網膜疾患を有する患者表2認容性に関するアンケート項目Q1.点眼の点し心地はどうですか？CQ2.点眼後にしみるなどの刺激感がありますか？CQ3.点眼後に充血しますか？CQ4.点眼後にかゆみや腫れがありますか？CQ5.点眼後に霞むなど見にくくなることがありますか？表3臨床的背景アイベータ群（n＝96）アイラミド群（n＝91）p値開始後経過観察期間C11.9±9.7カ月（3.C31カ月）C13.6±4.3カ月（3.C25カ月）C0.1861開始前眼圧C14.8±3.2CmmHg（8.C21mmHg）C15.1±3.2CmmHg（9.C21mmHg）C0.5909年齢C70.5±10.4歳（C27.C90歳）C66.6±13.2歳（C39.C91歳）C0.0098HFA30-2MD値C.7.9±8.7CdB（C2.09.C.35.0dB）C.12.07±9.2CdB（C1.63.C.32.49CdB）C0.0015開始直前の薬剤成分数C0.90±1.1C1.93±1.0＜C0.0001病型CNTG65眼52眼C0.0158CPOAG18眼22眼CPE4眼12眼CSOAG3眼5眼CPACG6眼0眼NTG：正常眼圧緑内障，POAG：原発開放隅角緑内障，PE：偽落屑，SOAG：続発開放隅角緑内障，PACG：原発閉塞隅角緑内障．追加でもC2成分追加でもアイベータ群のほうが平均眼圧下降率は良好であった．アイベータあるいはアイラミドを開始してから，さらに治療を強化した場合や有害事象によりアイベータあるいはアイラミドを継続できなかった場合を死亡と定義し，両群の生存率も検討した結果，12カ月生存率は，アイベータ群C78.9％，アイラミド群C70.3％であった（図2）．治療強化したのは，アイベータ群C10眼（10.4％），アイラミド群C5眼（5.5％），有害事象により休薬したのは，アイベータ群C9眼（9.4％），アイラミド群C26眼（28.6％）であった．休薬した理由は，霧視や羞明などの視力障害が理由だったのは，アイベータ群C2眼（2.1％），アイラミド群C4眼（4.4％），アレルギー性結膜炎が理由だったのは，アイベータ群C4眼（4.2％），アイラミド群C17眼（18.7％），眼瞼炎が理由だったのは，アイベータ群C2眼（2.1％），アイラミド群C5眼（5.5％）であった（表6）．点眼による有害事象の頻度は表7のとおりである．霧視や羞明などの視力障害を認めたのは，アイベータ群C2眼（2.1％），アイラミド群C9眼（9.9％）であり，アイラミド群で有意に高率であった（p＝0.0233）．アレルギー性結膜炎は，アイベータ群C5眼（5.2％），アイラミド群C22眼（24.2％）であり，アイラミド群で有意に高率であった（p＝0.0002）．眼瞼炎を認めたのは，アイベータ群C4眼（4.2％），アイラミド群6眼（6.6％）で両群に差はなかった．それぞれの点眼の認容性を評価するために点眼後の使用感に関するアンケートを施行した．協力を得られたのはアイベータ群C57例（平均年齢C73.8歳），アイラミド群C66例（平均年齢C67.9歳）であった．点眼のさし心地は，アイベータ群C4.05±0.79点，アイラミド群C3.53C±1.26点で，アイベータ群は有意にさし心地良好であった（p＝0.011）．しみるなど点眼後の刺激感に関しては，アイベータ群C4.32C±0.86点，アイラミド群C3.86C±1.30点とアイベータ群が有意に刺激感を感じなかった（p＝0.033）．結膜充血に関しては，アイベ表4アイベータの処方パターン変更前変更後眼数変更理由成分数に変化なし7眼CEP2＋bアイベータC2アドヒアランスを重視（2C→C1本）CCAI/bアイベータC2アドヒアランスを重視（使用感）CFP/bアイベータC1PAPの改善目的CFP＋CAI/bFP＋アイベータC1アドヒアランスを重視（使用感）CEP2＋CAI/bEP2＋アイベータC1アドヒアランスを重視（使用感）bアイベータC7治療強化CFP＋bFP＋アイベータC4治療強化C1成分追加FP＋a2CEP2＋アイベータC3治療強化C18眼Ca2アイベータC2治療強化CFPアイベータC1PAPの改善目的イオンチャネルアイベータC1治療強化FPCFP＋アイベータC45治療強化2成分追加71眼CTLE後C※アイベータC12治療強化処方なし※アイベータC8PAPなどの副作用を危惧iStent後C※アイベータC4治療強化SLT後C※アイベータC2治療強化※以前の緑内障レーザー治療あるいは手術を機に点眼をすべて中止し，術後の経過に応じて点眼治療を再開する際に，プロスタグランジンによる副作用を危惧した症例，または緑内障進行の状況によりアイベータを開始した症例．FP：プロスタノイドCFP受容体作動薬，EP2：プロスタノイドCEP2受容体選択性作動薬，Cb：b遮断薬，CAI：炭酸脱水酵素阻害薬，a2：a2受容体作動薬，PAP：プロスタグランジン関連眼窩周囲症．表5アイラミドの処方パターン変更前変更後眼数変更理由成分数に変化なし4眼CFP＋bアイラミドC2角膜上皮障害・BAC濃度を考慮4ボトルを整理CFP/b＋アイラミドC1アドヒアランスを重視（4C→C2本）3ボトルを整理CFP/b＋アイラミドC1アドヒアランスを重視（3C→C2本）a2アイラミドC13治療強化CCAIアイラミドC9治療強化C1成分追加EP2アイラミドC4治療強化C32眼CROCKアイラミドC3治療強化イオンチャネルアイラミドC2治療強化CFP＋アイベータCFP/b＋アイラミドC1治療強化FP/bFP/b＋アイラミドC19治療強化CFPCFP＋アイラミドC17治療強化C2成分追加55眼CEP2CEP2＋アイラミドC8治療強化CFP＋bFP＋b＋アイラミドC4治療強化CFP＋ROCKCFP＋ROCK＋アイラミドC3治療強化CFP/b＋a1＋ROCKCFP/b＋a1＋ROCK＋アイラミドC2治療強化CFP＋b＋ROCKCFP＋b＋ROCK＋アイラミドC2治療強化FP：プロスタノイドCFP受容体作動薬，EP2：プロスタノイドCEP2受容体選択的作動薬，Cb：b遮断薬，CAI：炭酸脱水酵素阻害薬，a1：a1受容体遮断薬，Ca2：a2受容体作動薬，ROCK：Rhoキナーゼ阻害薬，BAC：塩化ベンザルコニウム．C942あたらしい眼科Vol.40，No.7，2023（94）15.1アイベータアイラミド10012.712.412.515＊80＊＊眼圧（mmHg）1014.8＊＊＊＊12.011.611.6累積生存率（％）6040開始前13620観察期間（月）＊：p＜0.050図1両群の眼圧推移アイベータ群もアイラミド群も開始前よりすべての地点で有意に036912151821242730眼圧が下降した．眼圧値の両群比較では，C6カ月後でアイベータ観察期間（月）群では有意に低値であった．C図2両群の生命表解析点眼を開始してからさらに治療を強化した場合や有害事象により点眼を継続できなかった場合を死亡と定義し両群の生存率も検討した結果，12カ月生存率は，アイベータ群C78.9％，アイラミド群C70.3％であった．表6生命表解析における死亡理由の内訳アイベータ（n＝96眼）アイラミド（n＝91眼）p値治療強化（内服・点眼・レーザー・手術）10眼（C11.5％）5眼（5C.5％）C0.2155副作用により点眼が継続できず休薬9眼（9C.4％）26眼（C28.6％）C0.0008休薬理由視力障害（霧視や羞明）2眼（2C.1％）4眼（4C.4％）C0.3698アレルギー性結膜炎4眼（4C.2％）17眼（C18.7％）C0.0017眼瞼炎2眼（2C.1％）5眼（5C.5％）C0.2193味覚障害1眼（1C.0％）C0.3290表7点眼による有害事象の頻度アイベータ（n＝96眼）アイラミド（n＝91眼）p値視力障害（霧視や羞明）2眼（2C.1％）9眼（9C.9％）C0.0233アレルギー性結膜炎5眼（5C.2％）22眼（C24.2％）C0.0002眼瞼炎4眼（4C.2％）6眼（6C.6％）C0.4610刺激感（しみるやチクチク）5眼（5C.2％）4眼（4C.4％）C0.7952流涙1眼（1C.0％）1眼（1C.1％）C0.9697味覚障害1眼（1C.0％）C0.3290後頭部痛1眼（1C.1％）C0.3031Cータ群C4.61C±1.17点，アイラミド群C4.02C±1.38点とアイベータ群が有意に結膜充血を感じなかった（p＝0.005）．掻痒感や眼瞼腫脹感に関しては，アイベータ群C4.43C±1.39点，アイラミド群C4.03C±1.12点と両群に差を認めなかった．点眼後の見え方への影響については，アイベータ群C4.30C±1.05点，アイラミド群C3.20C±1.34点とアイラミド群が有意に不良であった（p＜0.001）．5問のアンケートを通じて，総じてアイベータ群のほうがアイラミド群より認容性は良好であった（図3）．CIII考察当院におけるアイベータおよびアイラミドの実臨床における使用実態を後ろ向きに検討した．眼圧値および眼圧下降率については，アイベータ群のほうがC6カ月後の眼圧値が有意に低値で，3カ月後の眼圧下降率が有意に高率であった．原発開放隅角緑内障または高眼圧症に対する第一選択薬の眼圧下降効果の報告では，チモロールは平均C3.7CmmHgの眼圧下降が期待できるとし，一方，ブリンゾラミドは平均2.42CmmHgの眼圧下降が期待できると報告されている1）．このことより，チモロールとブリンゾラミドの眼圧下降作用の違いが，アイラミドと比較してアイベータのほうの眼圧下降効果が強かった原因であった可能性がある．また，アイラミド群ではC2成分追加症例がC60.4％（55/91）に対し，アイベータ群ではC2成分追加症例がC74.0％（71/96）と有意差はなさし心地刺激感結膜充血掻痒感や眼瞼腫脹視力障害（霧視など）■アイベータ■アイラミド図3両点眼の認容性に関する患者でのアンケート調査結果5問のアンケートを通じて，総じてアイベータ群のほうがアイラミド群より認容性は良好であった．いものの高率（p＝0.0611）であった影響も考えられる．アイベータおよびアイラミドの処方変更前と変更後の状況をみてみると，アイベータ群では，FPから追加されるパターンと緑内障レーザー治療あるいは手術を施行してC1年以上経過して治療強化が要する際に開始されるパターンが多かった．一方，アイラミド群は，FPもしくはCEP2に追加されるパターンと，FPもしくはCEP2とCb遮断薬の併用あるいはCFP/b遮断薬配合剤を使用中に追加されるパターンが多かった．両群に共通するCFPもしくはCEP2に追加されるパターンが多かった理由は，緑内障点眼治療の第一選択としては，FPもしくはCEP2による点眼治療が推奨されており，FPもしくはCEP2点眼による治療を施行しているにもかかわらず眼圧が目標眼圧に達成されていない，あるいは，緑内障の進行を認め，2成分を追加することがその時点での最良の治療を判断した症例が多かったことに起因すると考えられた．安全性においては，各群の有害事象の頻度は，アイベータ群18眼/96眼（18.8％），アイラミド群C43眼/91眼（47.3％）であった．いずれも軽微で重篤な有害事象はなかった．なかでも，ブリモニジン特有のアレルギー性結膜炎の発現率については，アイベータ群C5眼（5.2％），アイラミド群C22眼（24.2％）であり，アイベータ群のほうがアレルギー結膜炎の発現頻度が低率であった．海外の報告では，ブリモニジンC0.2％とブリモニジンC0.2％/チモロールC0.5％配合剤のCrandom-izedtrial（12カ月）において，アレルギー性結膜炎の発現頻度が配合剤のほうが低率であったとの結果が報告されている2）．また，ブリモニジンC0.2％とブリモニジンC0.2％/チモロールC0.5％配合剤における眼アレルギーについて研究した報告では，ブリモニジンC0.2％でC17.6％，ブリモニジンC0.2％/チモロールC0.5％配合剤でC8.8％であり，配合剤のほうが発現頻度は低率であったことが示されている3）．これについては，Cb遮断薬の作用によると推察されている．1）チモロールがブリモニジンによるアレルギー反応を抑制する可能性がある4）．2）チモロールのわずかな血管収縮作用が炎症の兆候や症状を軽減する可能性がある5.8）．3）アドレナリン作動薬は細胞間隙を広げ，アレルゲンになりうる薬物の上皮下組織への到達を増加させるが，チモロールはこれを抑制しアレルギーを減少させる可能性がある9,10）．以上のことから，ブリモニジンによるアレルギー反応が，チモロールとの配合効果により頻度が減少し，アイベータ群とアイラミド群でアレルギー性結膜炎の頻度に差が生じた可能性がある．両群の開始後経過観察期間に差はなかったが，それぞれの点眼を開始する前にすでにブリモニジンを点眼していた症例が，アイベータ群でC5眼に対し，アイラミド群でC14眼とアイラミド群で有意に高率（p＝0.0283）であったことも影響した可能性がある．認容性に関して検討したところ，アイベータ群のほうが良好であった．アイベータのCpHはC6.9.7.3，アイラミドのpHはC6.3.6.8であり，涙液のCpH7.4に近いほど不快感や刺激感が生じにくいと考え，pHの違いがさし心地の結果に影響したと思われた．また，アイラミドでは一過性の霧視などの視力障害が出現する頻度が高率であった．これは，アイベータは澄明な水性点眼11），アイラミドは白色の懸濁性点眼12）と性状の違いが影響した可能性がある．本研究の問題点は短期間の後ろ向き観察研究であることである．長期的には両点眼の有用性・安全性・認容性に関する評価が変わる可能性がある．また，アイラミド群は緑内障が進行した症例が多いため，両群の臨床的背景が異なることも本研究の限界である．なるべく臨床背景を揃えるために両点眼開始直前の眼圧をC21CmmHg以下の症例に限定して解析した．直近C1年以内にレーザー治療を含む緑内障手術の既往がある症例は除外したが，1年以上前に緑内障手術を施行されている症例は含まれているため，今回の結果に手術の影響が含まれている可能性がある．実臨床において濾過手術を施行したにもかかわらず手術の効果が減衰する場合もある．その場合は点眼を再開することになるため，今回はなるべくreal-worldの治療成績を評価するために手術症例をすべて除外するのではなく，直近C1年以内に緑内障手術の既往がある症例を除外して解析した．CIV結論本研究において，アイベータ群とアイラミド群の有効性・安全性・認容性を比較した結果，有用性は両群で同等で，安全性・認容性はいずれもアイベータ群のほうが良好であった．緑内障患者は長期にわたり点眼を継続する必要があるため，眼圧下降効果のみならず安全性や認容性も考慮に入れて薬剤を選択する必要がある．緑内障治療にはさまざまな選択肢があり，FP/Cb遮断薬配合剤に追加加療する場合やCb遮断薬が使用できない患者には，アイラミドが処方パターンとしては有用であると思われた．いずれにしても両ブリモニジン配合剤は，患者個々の状況に応じた緑内障治療の選択肢となりうる薬剤と考えられた．文献1）LiCT,CLindsleyCK,CRouseCBCetal：ComparativeCe.e-ctivenessof.rst-linemedicationsforprimaryopen-angleglaucoma：Asystematicreviewandnetworkmeta-analy-sis.OphthalmologyC123：129-140,C20162）SherwoodMB,CravenER,ChouCetal：Twice-daily0.2％brimonidine0.5％CtimololC.xed-combinationCtherapyCvsCmonotherapywithtimololorbrimonidineinpatientswithglaucomaCorCocularhypertension：aC12-monthCrandom-izedtrial.ArchOphthalmolC124：1230-1238,C20063）MotolkoMA：ComparisonCofCallergyCratesCinCglaucomaCpatientsCreceivingCbrimonidine0.2％CmonotherapyCversusC.xed-combinationCbrimonidine0.2％-timolol0.5％Cthera-py.CurrMedResOpinC24：2663-2667,C20084）OsborneSA,MontgomeryDM,MorrisDetal：Alphaganallergymayincreasethepropensityformultipleeye-dropallergy.Eye（Lond）C19：129-137,C20055）VanCBuskirkCEM,CBaconCDR,CFahrenbachWH：CiliaryCvasoconstrictionaftertopicaladrenergicdrugs.AmJOph-thalmolC109：511-517,C19906）RosenfeldCE,CBarequetCD,CRabinaCGCetal：E.ectCofCbrimo-nidineCtartrateConCbasophilCactivationCinCglaucomaCpatients.CIntJOphthalmolC13：509-512,C20207）LeeCAJ,CMcCluskeyP：FixedCcombinationCofCtopicalCbri-monidine0.2％andtimolol0.5％forglaucomaanduncon-trolledintraocularpressure.ClinOphthalmolC2：545-555,C20088）YehCPH,CChengCYC,CShieCSSCetal：BrimonidineCrelatedCacutefollicularconjunctivitis：Onsettimeandclinicalpre-sentations,CaClong-termCfollowup.Medicine（Baltimore）C100：e26724,C20219）ButlerP,MannschreckM,LinSetal：ClinicalexperiencewithCtheClongtermCuseCof1％Capraclonidine.CIncidenceCofCallergicreactions.ArchOphthalmolC113：293-296,C199510）AlvaradoJA：ReducedCocularCallergyCwithC.xed-combination0.2％CbrimonidineC.0.5％Ctimolol.CArchCOph-thalmolC125：717,C200711）アイベータ配合点眼液添付文書，千寿製薬株式会社，2020年C12月改訂（第C2版）12）アイラミド配合懸濁性点眼液添付文書，千寿製薬株式会社，2021年9月改訂（第2版）＊＊＊