あたらしい眼科

ウイルス増殖における宿主由来長鎖ノンコーディング白濱新多朗RNAの役割東京大学医学部眼科学教室ノンコーディングRNAとはらびに増殖が著明に抑制されました．この結果は，U90926がマウス視細胞におけるCHSV-1の増殖に必須の分子であるノンコーディングRNAとは，蛋白質をコードしないことを示唆しています2）（図1）．RNAの総称です．ノンコーディングCRNAは，全長に基づさらに筆者のグループは，ヒトゲノムのシンテニー領域にいて，200塩基未満の短鎖ノンコーディングCRNAとC200塩U90926遺伝子と高い相同性をもつホモログ遺伝子（ヒト基以上の長鎖ノンコーディングCRNA（longCnon-codingU90926）を同定しました3）．また，ヒトCU90926遺伝子由来RNA：lncRNA）に大別されます．lncRNAはさまざまなの転写産物量は，HSV-1が原因ウイルスの急性網膜壊死患RNA結合蛋白質と結合し，RNA結合蛋白質の機能を制御す者の硝子体液中で著明に増加し，硝子体液中のウイルス量なることで，多様な生理機能を発揮します．らびに最終矯正視力と強い相関をもつことを明らかにしまし宿主細胞はウイルス感染に対する自然免疫応答の一環とした3）．これらの結果は，ヒトCU90926遺伝子由来のClncRNAて，自身の翻訳反応を抑制することが知られています．が，HSV-1を起因とする急性網膜壊死の有望な治療標的にlncRNAは翻訳されずに機能する分子で，宿主が自然免疫応なりえる可能性があることを示唆しています．答においてClncRNAを利用することは非常に合理的です．しかし，ウイルスは宿主との攻防において，この宿主由来の今後の展望lncRNAを巧みに利用して，自らの増殖を促進していることウイルスは宿主細胞なくしては増殖できないことが意味すがわかってきています1）．ウイルス増殖を促進する機能をもるように，宿主側因子を巧みに利用して自らの増殖に役立てつClncRNAは，その阻害によりウイルス増殖が阻害されるています．宿主由来ClncRNAを標的とすることで，これまため，抗ウイルス薬の有望な新規治療標的になりえます．での抗ウイルス薬とまったく異なる治療標的をもつ新薬が誕急性網膜壊死の病態形成における生することが期待されます．長鎖ノンコーディングRNAの役割文献筆者のグループは，次世代シーケンサーを用いたCRNA1）WangP,XuJ,WangYetal：Aninterferon-independentシーケンシング解析により，単純ヘルペスウイルスC1型ClncRNACpromotesCviralCreplicationCbyCmodulatingCcellular（herpesCsimplexCvirusCtype1：HSV-1）の感染後に，マウCmetabolism.ScienceC358：1051-1055,C2017ス視細胞株で発現上昇するClncRNAを網羅的に同定しまし2）ShirahamaCS,COnoguchi-MizutaniCR,CKawataCKCetal：た2）CLongCnoncodingCRNACU90926CisCcrucialCforCherpesCsim-．さらに同定ClncRNAの中から，急性網膜壊死モデルマCplexCvirusCtypeC1CproliferationCinCmurineCretinalCphotore-ウスの網膜で発現上昇を認めたCU90926に着目しました．Cceptorcells.SciRepC10：19406,C2020U90926ノックダウン細胞にCHSV-1を感染させると，ゲ3）ShirahamaCS,CTaniueCK,CMitsutomiCSCetal：HumanCU90926orthologouslongnon-codingRNAasanovelbio-ノムCDNA複製に必要なウイルス遺伝子（ICP-0，ICP-4）のCmarkerforvisualprognosisinherpessimplexvirustype-発現低下がみられ，結果的にCHSV-1のゲノムCDNA複製なC1inducedacuteretinalnecrosis.SciRepC11：12164,C2021図1宿主由来長鎖ノンコーディングRNAを利用した単純ヘルペスウイ1．宿主細胞へのウイルス2．宿主由来IncRNA-U909263．ゲノムDNA複製に必要な4．ウイルス増殖のルス1型の増殖感染の発現上昇ウイルス遺伝子の発現上昇促進ウイルス感染に対する応答として，はじめに宿主細胞よりlncRNA-U90926が発現誘導される．次に，ウイルスはlncRNA-U90926を利用して自らのゲノムCDNA複製に必要なウイルス遺伝子（ICP-0，ICP-4）を発現誘導することにより，宿主細胞における増殖を促進している．（81）あたらしい眼科Vol.39，No.8，2022C10910910-1810/22/\100/頁/JCOPY

硝子体手術のワンポイントアドバイス●連載231231硝子体腔内リンパシステム－その1（研究編）池田恒彦大阪回生病院眼科●Bursapremacularisとリンパ組織Bursapremacularis（BPM）はCWorstらが提唱した黄斑前に存在する袋状の特異な形態を有する硝子体の一部である1）．筆者らはCBPMに肥満細胞が存在し，セリンプロテアーゼの産生源となり，黄斑円孔や黄斑上膜の発症に関与する可能性を報告した2）．さらに筆者らは，BPMがリンパ様組織である可能性を考えた．その根拠として，BPMは硝子体内の水の移動に関与するとしたWorstらの報告1），硝子体腔内に蛍光標識リポソームを注入すると頸部リンパ節にトレナージされたとする報告3）などがあげられる．C●リンパ組織関連マーカーによるBPMの免疫染色BPMを選択的に採取し（図1a），リンパ管内皮細胞のマーカーであるCpodoplaninやClymphaticvesselendo-thelialChyaluronanCreceptor1（LYVE-1）で染色してみたところ，いずれもコアの硝子体よりも強い染色性を認めた（図1b,c）2,4）．通常，終末リンパ組織はCelasticな性状を有し，周囲の組織とオキシタラン線維からなる.留フィラメントによって結合している．BPMはCelasticな性状を有しており，表面に毛羽立った構造を認め，トリアムシノロンアセトニド（TA）が付着しやすい．これは.留フィラメント様の構造物と思われる．その主成分であるC.brillin-1で染色したところ，BPMはコア硝子体よりも強い染色性を認めた（図1d）5）．C●Berger腔とリンパ組織BPMのようなリンパ様組織は前部硝子体にも存在する．水晶体後面のCBerger腔は，Wieger靱帯で水晶体と円周状に付着しており，TAを塗布するとCBPMと同様に袋状の組織であることが確認できる（図2a）．この（79）C0910-1810/22/\100/頁/JCOPYabcdBursapremacularisの採取podoplaninLYVE-1.brillin-1図1リンパ組織関連マーカーによるBPMの免疫染色BPMを採取し（Ca），リンパ管内皮細胞のマーカーであるCpodo-planin（Cb），LYVE-1（Cc），および.留フィラメントの主成分であるC.brillin-1（Cd）で免疫染色を行ったところ，コア硝子体（上段）よりもCBPM（下段）のほうが強く染色された．（文献2，4より引用）CabcBerger腔の採取podoplanin.brillin-1図2リンパ組織関連マーカーによるBerger腔の免疫染色Berger腔にCTAを塗布するとCBPMと同様に袋状の組織であることが確認できる（Ca）．同部位をCpodoplanin（Cb）および.brillin-1（Cc）で染色したところ，BPMと同様にコア硝子体（上段）よりもCBerger腔（下段）が強く染色された．（文献C4より引用）部位を選択的に採取し免疫染色したところ，BPMと同様にCpodoplaninやC.brillin-1で強く染色された（図2b,c）5）．BPMとCBerger腔は円周状のリガメントにより，網膜および水晶体と癒着しミラーイメージのような構造を呈していると思われる．文献1）WorstJG：Cisternalsystemsofthefullydevelopedvitre-ousCbodyCinCtheCyoungCadult.CTransCOphthalmolCSocCUKC97：550-554,C19772）SatoCT,CMorishitaCS,CHorieCTCetal：InvolvementCofCpremacularmastcellsinthepathogenesisofmaculardis-eases.PLoSOneC14：e0211438,C20193）CameloCS,CLajavardiCL,CBochotCACetal：DrainageCofC.uorescentliposomesfromthevitreoustocervicallymphnodesCviaCconjunctivalClymphatics.COphthalmicCResC40：C145-150,C20084）MorishitaCS,CSatoCT,COosukaCSCetal：ExpressionCofClym-phaticmarkersintheBerger’sspaceandbursapremacu-laris.CIntJMolSciC22：2086,C2021あたらしい眼科Vol.39，No.8，2022C1089

考える手術⑧監修松井良諭・奥村直毅内視鏡併用硝子体手術横山翔JCHO中京病院眼科眼内視鏡の歴史は古く，1934年にThorpeが眼内異物除去用に世界初の眼内視鏡を開発した．眼内視鏡で直接眼内を観察しながら器具の先端で眼内異物を挟み込む形状で，直径は6mm，8mmの強膜切開創が必要であった．時代とともに眼内視鏡は進歩し，今では27ゲージのものや対象物を詳細にみる近接用のものも登場している．眼内視鏡の特長として，①前眼部や中間透光体混濁の影響を受けない，②死角がなく強拡大で観察可能，③モニター越しの手術なので術中に患者の頭位を自由にできる，④空気置換時の視認性が比較的安定していら確実な下液除去が行える．さらに空気置換後の眼内観察時に小さな裂孔を見逃しにくいという利点もある．手術の流れとしては，まず広角観察システム下にて中心部の硝子体切除を行い，それに続く周辺部，裂孔周囲の硝子体切除の際には，眼内視鏡を用いて強膜圧迫せずに硝子体切除を行うことができる．眼内視鏡に慣れていない術者は，広角観察システム下で強膜圧迫しながら硝子体切除を行ってもよい．そして，液空気置換は眼内視鏡観察下で行い，既存の原因裂孔が最下点になるように頭位を変換する．右側に裂孔があれば顔を右側に，上方に裂孔があれば頭を下げて原因裂孔を最下点にする．裂孔を最下点にすることで確実な下液除去が行える．これにより，裂孔閉鎖時の光凝固は弱いパワーでも十分な凝固斑がつく．空気置換後も裂孔の見逃しがないか眼内視鏡で十分確認し，裂孔があれば光凝固を追加することですべての裂孔閉鎖を得ることができる．聞き手：眼内視鏡がなくても裂孔原性網膜.離の手術はける，空気置換時には視認性が落ちるといった弱点が存できると思います．わざわざ眼内視鏡を使用する理由は在します．眼内視鏡を併用することで，これらの広角観なんですか？察システムの弱点を補うことができます．具体的には，横山：近年，広角観察システムの普及によって安全で確術中の角膜浮腫や前房内炎症による眼底視認性の低下時実な手術ができるようになりました．しかし，広角観察や，眼内レンズ挿入眼での結露発生時にも，眼内視鏡なシステムには，前眼部の状態や眼球傾斜による影響を受ら影響を受けません．また，液空気置換時の網膜下液除（77）あたらしい眼科Vol.39，No.8，202210870910-1810/22/\100/頁/JCOPY考える手術去の際には，裂孔が網膜周辺部にあると排液用の意図的裂孔作製や液体パーフルオロカーボン（perfluorocarbonliquid：PFCL）の使用が必要になりますが，眼内視鏡は患者の頭位を自由に傾けてモニターを見ながら手術を行うことが可能なため，網膜下液除去の際に既存裂孔の位置が最下点になるように患者の頭位を傾けることで，排液用の意図的裂孔作製やPFCLを使用しなくても確実な網膜下液除去が可能となります．また，空気置換下でも網膜周辺部にある微小裂孔の発見が可能であるため，裂孔の見落としを防ぐこともできます．さらに，眼内視鏡観察下で強膜圧迫をしなくても周辺の硝子体切除が可能なため，術中の痛みの軽減や，眼球圧迫することによる網膜循環不全や脈絡膜出血，術中の高眼圧などの合併症を予防できます．眼内視鏡の発展的な使用方法として，空気下で硝子体切除を行うatmosphericendoscopicvitrectomyを用いることで，.離網膜の可動性を抑えて硝子体切除を行うことができ，重度の網膜.離症例でも空気下で網膜最周辺部まで硝子体郭清を行うことができます．これらのことから，裂孔原性網膜.離に対する硝子体手術の際に眼内視鏡を併用することはとても有用だと考えています．聞き手：眼内視鏡による網膜下液除去の際のコツを教えてください．横山：頭位を自由に傾けられるように，手術台は床屋椅子のように可倒式で上下，左右への頭位変換が可能なものを用います．網膜下液除去の際には，吸引用のバックフラッシュニードルなどの器具を上側のポートから挿入し，器具が垂直になる位置まで頭位を傾けることで，必然的に裂孔が最下点になります（図1a,b）．網膜最周辺部に位置する下方の裂孔でも，思いきってベッドを立てて座位に近い頭位にすることで，しっかりと下液を除去することができます（図1c）．液空気置換時には，眼内視鏡プローブの先端が曇って見づらくなることがあります．その場合は，いったん眼内視鏡プローブを眼外に出してプローブ先端を軽く拭いて曇りを取るか，慣れた術ab者だと眼内の硝子体や網膜に軽く眼内視鏡プローブの先端をあてて曇りを取ることで視認性を確保できます．聞き手：眼内視鏡があれば広角観察システムは不要でしょうか？横山：眼内視鏡のみでも硝子体手術は可能ですが，眼内視鏡には①解像度が低い，②立体視がない，③見える範囲が狭い，といった弱点があります．広角観察システムはこれら眼内視鏡の弱点を補ってくれますので，眼内視鏡と広角観察システムを併用することでお互いの弱点を補い合い，それぞれの長所を生かした手術を行うことができます．具体的には広角観察システム下にて中心部の硝子体切除を行い，周辺部ならびに裂孔周囲の硝子体切除の際には広角観察システム下で強膜圧迫しながら，もしくは眼内視鏡を用いて強膜圧迫せずに硝子体切除を行います．液空気置換の際には眼内視鏡を用いて既存の原因裂孔が最下点になるように頭位を変換して網膜下液を除去し，裂孔周囲の網膜光凝固，空気置換下での裂孔の見逃しがないかの確認を眼内視鏡観察下で行うことで，より安全で確実な手術が可能となります．聞き手：眼内視鏡観察下での手術操作で困る点はありませんか？横山：眼内視鏡観察によって周辺部ならびに裂孔周囲の硝子体切除の際にも強膜圧迫せずに硝子体切除を行えるという利点がありますが，強膜圧迫しないため.離網膜の可動性が高くなり，硝子体郭清の際に.離網膜を誤吸引してしまい，医原性裂孔が発生してしまうリスクがあります．眼内視鏡観察下での硝子体切除は網膜下液除去や網膜光凝固といった他の手術手技と比べると難易度が高いので，慣れていない術者は網膜下液除去や光凝固，眼内確認の際に眼内視鏡を使用し，周辺硝子体切除や裂孔周囲の硝子体牽引解除ならびに郭清時には広角システムを用いて強膜圧迫しながら硝子体切除を行うといいと思います．c右側に裂孔がある場合下方に裂孔がある場合下方の網膜最周辺部に裂孔がある場合図1眼内視鏡観察による網膜下液除去の際の頭位変換1088あたらしい眼科Vol.39，No.8，2022（78）

●連載122監修＝安川力髙橋寛二102網膜静脈分枝閉塞症の予後予測因子錦織奈緒美村岡勇貴京都大学大学院医学研究科眼科学網膜静脈分枝閉塞症（BRVO）に伴う黄斑浮腫は，抗CVEGF治療の導入により制御しやすくなってきている．しかし再発がしばしば生じ，そのつど追加治療が必要になることが多い．また，その病勢には患者間で差があり，病態に応じた治療が重要と考えられる．筆者らは，黄斑部形態や視機能の予後に関して鍵となる所見を参考にしつつ，治療方針を患者ごとに計画している．はじめに網膜静脈分枝閉塞症（branchretinalveinocclusion：BRVO）は，糖尿病網膜症についで頻度の高い網膜血管疾患であり，しばしば黄斑浮腫を伴う．黄斑浮腫に対しては，現在抗CVEGF治療が第一選択となっている．しかし，抗CVEGF治療は静脈閉塞に対する根本的な治療ではないため，浮腫の再発が約C80％の患者に認められる1）．全体を見渡すと，再発を生じない患者から再発を頻繁に繰り返すまで差が大きく，病態に応じた治療が求められる．また，BRVOでは浮腫以外の病態が視力低下に関連していることがあるため，浮腫に対する治療の際にはこれらの併存病態も併せて評価することが必要である．本稿では，光干渉断層計（opticalcoherencetomograC-phy：OCT）や光干渉断層血管撮影（opticalCcoherencetomographyCangiography：OCTA）を用いた筆者らの過去の検討結果をもとに，黄斑部形態と視機能に関する予後因子について簡単に説明する．中心窩の網膜下出血と視細胞障害視力は中心窩の視細胞層の状態に大きく依存している．OCTではCellipsoidzone（EZ）bandラインや外境界膜（externalClimitingmembrane：ELM）ラインの状態が視細胞層の健全性の指標として有用である．EZband・ELMラインがはっきりと確認できない患者では，治療により浮腫が消失しても，あまり良好な視力は期待できない．この視細胞障害は，中心窩における網膜下出血の遷延と関連する．黄斑浮腫に対して抗CVEGF治療を行った群では，無治療群と比べ中心窩の網膜下出血の残存期間が短く，視細胞障害が軽度で，最終視力が良好であった2）．抗CVEGF治療は，黄斑浮腫の吸収とともに，新たな網膜下出血の抑制によって視細胞への障害を緩和して（75）いる可能性があり，初診時に黄斑浮腫とともに中心窩に網膜下出血を認める患者では，抗CVEGF治療をただちに開始する．黄斑虚血閉塞機転が重篤な場合，閉塞領域における網膜虚血が高度になる．近年ではCOCTの機能を拡張させたCOCTAによって網膜虚血を簡便，非侵襲的，層別に評価することが可能となった．OCTAを用いた検討において，傍中心窩に無灌流領域（nonperfusionarea：NPA）を伴う例では，治療後もCNPAにおける網膜感度や視力回復が限定的であった（図1）3）．黄斑浮腫や網膜下液は抗VEGF治療によって速やかに改善しやすいが，NPAないしNPAに対する網膜感度低下は治療に反応しにくい．NPA上にある浮腫性変化への治療は，治療意義が低くなる．黄斑浮腫の変動BRVOに対する抗CVEGF治療の追加は，黄斑浮腫が再発した後のCpronenata（PRN）投与が主流となっている．しかし，近年行われた筆者らの施設を含む多施設の検討においては，黄斑浮腫の再発を繰り返し，網膜厚の変動が大きい例では，視細胞障害の進行とともに視力が低下していた4）．このような症例は，初診時に高齢で視力低下を認めていた．このように浮腫を経過中に繰り返す患者には，注意深い経過観察のうえ，PRNよりも積極的な加療が望ましいかもしれない．黄斑浮腫の予見OCTAを用いた検討で，浮腫吸収時における傍中心窩の血管拡張所見が再発予測に有用であることがわかった（図2）5）．この所見は，静脈のうっ血を表していると考えられる．初期治療後，浮腫が吸収した際にこのような血管形態が傍中心窩に観察される場合には，近い将来あたらしい眼科Vol.39，No.8，2022C10850910-1810/22/\100/頁/JCOPY図1傍中心小窩に無灌流領域（NPA）を伴うBRVOの1例上段：初回治療後のCOCT．黄斑浮腫は改善しているが，視力は初診時からの改善を認めなかった（RV＝1.0→0.7）．下段左・中央：上段と同日のOCTA．耳下側に大きなNPAを認める．下段右：上段と同日のマイクロペリメトリー．OCTAのCNPA部位に一致して網膜感度が著しく低下していることがわかる．（文献C3より改変引用）初期治療後の浅層初期治療後の深層3カ月後のOCT症例1症例2図2黄斑浮腫を多く認めたBRVOの2症例初期治療後のOCTA浅層（左列）と深層（中央列）で傍中心窩（患側，耳側）の網膜血管拡張がめだつ箇所（）と一致する箇所に，3カ月後のOCT（右列）で黄斑浮腫の再発を認めている．（文献C5より改変引用）の浮腫再発に注意する．おわりにBRVOに伴う黄斑浮腫に対しては抗CVEGF治療が多くの場合に第一選択となり，急性期には良好な反応が期待できる．しかし，浮腫の再発もしばしばみられ，その場合には治療回数が多くなり，患者ひいては医療者側の負担も相応となる．しかし，視機能・黄斑形態の予後にかかわる鍵となる所見をなるべく早期段階に評価しておくことで，患者・医療者双方にとってむだの少ない有意義な治療が可能となる．文献1）HasegawaCT,CTakahashiCY,CMarukoCICetal：MacularCves-selreductionaspredictorforrecurrenceofmacularoede-1086あたらしい眼科Vol.39，No.8，2022maCrequiringCrepeatCintravitrealCranibizumabCinjectionCinCeyesCwithCbranchCretinalCveinCocclusion.CBrCJCOphthalmolC103：1367-1372,C20192）MuraokaCY,CTsujikawaCA,CTakahashiCACetal：FovealCdamageCdueCtoCsubfovealChemorrhageCassociatedCwithCbranchCretinalCveinCocclusion.CPLoSCOneC10：e0144894,C20153）KadomotoS,MuraokaY,OotoSetal：Evaluationofmac-ularCischemiaCinCeyesCwithCbranchCretinalCveinCocclusion.CRetinaC38：272-282,C20184）NagasatoCD,CMuraokaCY,CTanabeCMCetal：FovealCthick-ness.uctuationinanti-vascularendothelialgrowthfactortreatmentforbranchretinalveinocclusioninalong-termmulti-centerCstudy.COphthalamolCRetinaC2022CFebC23.［Epubaheadofprint］5）KogoCT,CMuraokaCY,CUjiCACetal：AngiographicCriskCfac-torsCforCrecurrenceCofCmacularCedemaCassociatedCwithCbranchretinalveinocclusion.RetinaC41：1219-1226,C2021（76）

●連載266監修＝福地健郎中野匡266.落屑緑内障の遺伝子異常と臨床病型尾﨑峯生尾﨑眼科CYP39A1遺伝子に機能欠損型レアバリアント（G204Eなど）をもつ患者では，CYP39A1の機能障害によりコレステロール代謝異常をもたらし，落屑形成につながることが明らかとなった．G204Eを保有する落屑症候群患者は失明リスクおよび落屑緑内障の発現リスクが高く，緑内障の重症度が高い．●落屑緑内障の病態と分子遺伝学的解析落屑症候群は，異常な線維性細胞外マトリクスの過剰産生と蓄積を特徴とする加齢性眼疾患である．落屑物質は主として瞳孔縁・水晶体前面・隅角線維柱帯・Zinn小帯に認められる．落屑が隅角線維柱帯に蓄積することにより房水流出が障害され，落屑緑内障を生じる．落屑緑内障は原発開放隅角緑内障と比較して，眼圧が高く進行が早い．加齢とともに増加し，薬物療法に抵抗する．日本人の落屑緑内障は隅角線維柱帯切除術の成功率が低いことが知られている．患者によっては治療にもかかわらず失明するリスクが高い．落屑症候群のなかで落屑緑内障発症リスクが高い患者，また落屑緑内障となったあとに眼圧コントロールが不良となりやすい患者や視野障害の進行速度が速くなる患者を見きわめることができれば臨床的に有用である．落屑症候群および落屑緑内障に対する分子遺伝学リスク解析は有用なアプローチとなりうる．C●ゲノムワイド関連解析の限界2007年，ゲノムワイド関連解析（genome-wideasso-ciation.study：GWAS）によってCLOXL1における遺伝子多型が落屑症候群と関連することが初めて示された．LOXL1はエラスチンの架橋に関与する．ところが人種間でのリスクアレル逆転が認められた1）．さらにCGWASを用いて，CACNA1A（神経細胞の活動に必要なカルシウムチャネルに関連），POMP（ユビキチンC-プロテアソーム複合体に関連），TMEM136（膜貫通型蛋白質），SEMA6A（膜貫通型蛋白質），AGPAT1（炎症に関連）およびCRBMS3（細胞増殖に関連）などいくつかの生物学的経路が関与していることが示されたが，蛋白質異常につながるすべての人種に共通な機能欠損型変異は特定できなかった（LOXL1のCY407Fは機能獲得型バリアント）2,3）．●蛋白質をコードする原因遺伝子座の発見次世代シーケンサーを用いてエキソン配列のみを網羅的に解析する全エクソームシーケンスによって，蛋白質をコードする疾患関連レアバリアントを見いだすことが可能となり，とくに機能欠損型レアバリアントはまれなものであっても治療につながる突破口を示している可能性がある．日本落屑症候群遺伝子研究コンソーシアムが参加した国際共同研究の結果，CYP39A1遺伝子に機能欠損型レアバリアントを有する患者は，落屑症候群のリスクがC2倍に上昇することが明らかになった4）．機能欠損を予測されたCCYP39A1レアバリアントC42カ所に対する生化学的分析によって，このうちC34カ所は平均94％の酵素活性低下を示した（図1）4）．CYP39A1の機能障害は，コレステロール代謝異常をもたらし，最終的に落屑生成につながると考えられる．落屑症候群患者の眼球を免疫組織化学的に検討すると，毛様体上皮の表面にエステル化コレステロールの細胞外異常沈着が観察された（図2,3）．毛様体上皮は血液房水柵機能の維持に重要であるため，その破綻は血液中蛋白質を房水中へ漏出させ，落屑形成につながる可能性がある．C●CYP39A1レアバリアントと臨床病型Bellらは，CYP39A1の機能欠損型レアバリアントG204E変異を有する落屑症候群患者の失明リスクおよび関連する臨床表現型を，CYP39A1変異をまったく有しない落屑症候群患者と比較評価した5）．CCYP39A1G204E変異を有する落屑症候群患者では，CYP39A1変異のない落屑症候群患者と比べて失明（矯正視力C0.05未満）リスクが著しく高い（オッズ比7.1）ことが示され，落屑緑内障を有する割合がより高かった．また，有意に高いピーク眼圧，より大きな垂直C/D比，および，より低下した視野感度CMD値が認められ（p＜0.001），レーザー治療または緑内障手術の介入をより多く必要とした5）．（73）あたらしい眼科Vol.39，No.8，2022C10830910-1810/22/\100/頁/JCOPYaControlExfoliationbControlExfoliation図2毛様体組織におけるコレステロールの沈着a：正常組織と落屑症候群の毛様体組織の両方において①毛様体上皮の細胞膜にエステル化されていない遊離コレステロールが蓄積していた（上段）．②毛様体の間質にエステル化コレステロールが蓄積していた（中段・下段）．落屑症候群に罹患した眼球切片（中段・下段）では，落屑物質（→）中のエステル化コレステロールの著しい細胞外沈着を認めたが，対照組織では観察されなかった．Cb：落屑症候群の眼球切片（二重染色実験）では，インテグリン-b1（緑色蛍光）陽性の毛様体上皮細胞膜の上に，エステル化コレステロール（青色蛍光，→）陽性の落屑凝集体が認められた（上段）．エステル化コレステロール（青色蛍光）とインテグリン-b1（緑色蛍光）が共局在していた（上段）．毛様体上皮表面の落屑物質沈着（→）内にアポリポプロテインCE（ApoE，緑色蛍光，中段）とCLOXL1（緑色蛍光，下段）が観察されたが，対照眼の切片には観察されなかった．（文献C4より転載）文献1）OzakiCM,CLeeCKY,CVithanaCENCetal：AssociationCofCLOXL1genepolymorphismswithpseudoexfoliationintheJapanese.InvestOphthalmolVisSciC49：3976-3980,C20082）AungT,OzakiM,MizoguchiTetal：AcommonvariantmappingtoCACNA1Aisassociatedwithsusceptibilitytoexfoliationsyndrome.NatGenetC47：387-392,C20153）AungCT,COzakiCM,CLeeCMCCetal：GeneticCassociationCstudyCofCexfoliationCsyndromeCidenti.esCaCprotectiveCrareCvariantCatCLOXL1CandC.veCnewCsusceptibilityCloci.CNatCGenet49：993-1004,C20174）LiCZ,CWangCZ,CLeeCMCCetal：AssociationCofCrareCCYP39A1CvariantsCwithCexfoliationCsyndromeCinvolvingC●おわりにtheCanteriorCchamberCofCtheCeye.CJAMAC325：753-764,C2021CYP39A1において落屑症候群に関連する機能欠損5）BellCK,COzakiCM,CMoriCKCetal：AssociationCofCtheCCYP39A1CG204ECgeneticCvariantCwithCincreasedCriskCof型レアバリアントが見いだされた．CYP39A1CG204ECglaucomaCandCblindnessCinCpatientsCwithCexfoliationCsyn-をもつ落屑症候群患者は，落屑緑内障発症リスクが高Cdrome.Ophthalmology129：406-413,C2022く，緑内障の予後がより不良である．これらの知見は，落屑緑内障の疾患メカニズム解明，予後予測および治療戦略の改善に寄与するものと考えられる．図1毛様体上皮におけるCYP39A1蛋白質の発現落屑のない対照例（右列）の毛様体上皮にCYP39A1免疫組織化学的陽性所見（赤色）が認められた．しかし落屑症候群例（左列）では染色（赤色）が著しく減弱していた．図3機能欠損型レアバリアントをもつ落屑症候群例の毛様体所見落屑物質内にエステル化コレステロール，LOXL1およびアポリポプロテインCEの共在が認められた．1084あたらしい眼科Vol.39，No.8，2022（74）

●連載267監修＝稗田牧神谷和孝267.レーシックフラップトラブルの対処法森井勇介森井眼科医院Laserinsitukeratomileusis（レーシック）フラップトラブルは不適切なドッキングや患者眼（顔面）の動きが原因となることが多い．この手術は医師一人でやれるものではなく，コメディカルスタッフも手術に携わるため，普段からチームでトラブル時の対処法を共有していると落ち着いて対処しやすく，結果として患者の安心感にもつながる．●はじめにフェムトセカンドレーザーによるレーシックフラップ作製時のトラブルの対処法について述べる．使用するフェムトセカンドレーザーによって，トラブルの対処法に多少の違いがあるので，総論的な内容になってしまうことはご容赦願いたい．●Suctionbreak（サクションブレイク）フェムトセカンドレーザー照射中にもっとも多いトラブルである1）．原因は，不適切なドッキングや，患者の眼球や顔面の動きによって気泡が混入することにより，角膜に圧着していた圧平レンズ（コーン）が適切に圧平できなくなることである．その結果，レーザー照射の中断，もしくは予定外の方向にレーザーが照射されることとなる．瞼裂幅が非常に狭い目，極度にsteep，もしくは.atな角膜はリスクファクター1）となる．サクションブレイクを避けるために一番重要なのは，患者の緊張を解きほぐすことであるが，手技的には，角膜を中心に水平にドッキングする，強すぎず弱すぎずの適切な角膜の圧平，この2点が重要である．レーザー照射中は，患者が眼球や顔面を動かさないように，筆者は頻繁に「ここからは眼や顔を動かさないでくださいね」などとやさしく声かけをし，患者をリラックスさせるように心がけている．それでも，サクションブレイクが起こってしまった場合（図1）は，そのトラブルが照射中のどのタイミングで起こったかによって対応を考える必要がある（表1）．フェムトセカンドレーザーの場合は，いきなり不完全フラップになることはないので，一度心を落ち着け，録画している動画を見直し，表1に従ってリカバリー策を実行すれば，同日中に手術完遂が可能である．この際，使用しているフェムトセカンドレーザーの機（71）種により対応が異なるので注意が必要である．当院はAlcon社のLenSxを用いてレーシックフラップを作製しているが，ベッド面での照射中にサクションブレイクが起こった場合，新たなコーンを接続し，フラップ直径を通常は9.0mm，フラップ厚を110μmに設定しているが，フラップ径を8.5mmに変更し，患者の角膜厚，予定切除量を勘案してフラップ厚を130～150μmに変更し，なるべく不完全な照射と重ならないように再照射することによってリカバリー可能である．サイドカット作製時にサクションブレイクが起こってしまった場合も，同様の考えで，なるべく不完全なサイドカットと重ならないように設定しなおし，サイドカットのみで照射する．不完全な照射となるべく重ならないように再照射することによって，よりきれいなリカバリーフラップが作製できる．AMO社のiFSの場合は，ベッド面作製時であれば，サクションブレイクすると同時に照射を止め，直後であれば，同じサクションで同じ設定（厚みや大きさ）で，フラップがレーザー照射による気泡で白くなったところに合わせて再度照射可能である．気泡部分はレーザーが当たらないので，まだ照射していない部分にだけ照射できる2）．どうしても同日中のリカバリーが困難な場合は，無理せず手術を中断，延期し，日を改めて深さやフラップ径を変えて再試行を試みる．レーシック施行が困難と術者が判断した場合は，適応があるならば，有水晶体眼内レンズ手術やphotorefractivekeratectomy（PRK）へのコンバートを考慮する．●Opaquebubblelayerフェムトセカンドレーザー照射時に気泡が発生する．その気泡の逃げ道をフラップ作製時に同時に作製するが，気泡が何らかの理由で角膜実質内に溜まってしまうとopaquebubblelayer（OBL）が生じる（図2）．角膜あたらしい眼科Vol.39，No.8，202210810910-1810/22/\100/頁/JCOPY表1フェムトセカンドレーザーでのフラップ作製時のトラブルと対処法合併症所見対処センタリング不良強膜が非対称に露出センタリングに注意し再ドッキング結膜の吸い込み患者インターフェース間への結膜の吸い込み結膜を吸い込まないよう注意し再ドッキング患者インターフェース間のエア患者インターフェース間にエアの存在エアの入らないように再ドッキングサクションブレイク（ベッド面作製時）ベッド切開面の照射が不完全不完全なベッド面の照射の状況を考慮しフラップの直径と厚さを変更し再照射＊不完全なベッド照射面と重ならないようサクションブレイク（サイドカット作製時）サイドカット時の照射が不完全サイドカットのみで再照射＊不完全なサイドカット照射と重ならないよう＊同日にフェムトレーザー再照射の場合，コーンは新しいコーンに変える必要がある．＊トラブルによって作製された不完全フラップの状態により，期間をおいての再治療やPRKなどへの術式変更も含め，最適な対処を選択する．＊フェムトセカンドレーザーのメーカー，機種によって対応法に多少の違いがある．図1サクションブレイク時の術中写真ドッキング時に眼球が上転し，画面右下方の結膜も吸引していたため，レーザー照射中にサクションブレイクを起こした．図2OBLの術中写真ドッキング時に術眼が外転し，画面右側の角膜外側が強く圧迫されたため，OBLを生じた．中心に水平に，適切なドッキングができていないときに生じやすい．個人的な経験では，少々のOBLが生じても，ほとんどの場合，問題なくエキシマレーザーを照射できるが，OBLの面積が大きく，アイトラッキングがかからない状態の場合は，気泡が消失するまで数時間待てば，問題なくエキシマレーザー照射が可能となる．●Coldspot水滴，気泡，眼脂などの存在で，フェムトセカンドレーザー照射が十分でないspotが発生することによる．無理にリフトしようとすると，フラップに穴が開くことになり（ボタンホール），その場合は数カ月回復を待ってから再度フラップ作製を試みることとなるため，無理は禁物である．範囲がごく狭い場合は，丁寧にゆっくりと.離を試みると，リフト可能である．明らかに範囲が広い場合はフラップをリフトせず，時間をおいて40μm1082あたらしい眼科Vol.39，No.8，2022程度深い照射を行う2）．●おわりにレーシックは医師一人でやれるものではなく，コメディカルスタッフも手術に携わるため，普段からチームでトラブル時の対処法を共有していると，落ち着いて対処しやすく，結果として患者の安心感にもつながる．レーシック手術件数は，かつてのレーシックバブルの頃に比べて激減しているのは周知のとおりであるが，屈折矯正，ことに近視矯正は国民の最大関心事であり，確実に希望者は存在する．診療時に屈折矯正手術に関する質問を受ける機会もそれぞれのクリニックであると思われるが，個人的な経験として，アンチ屈折矯正手術の先生方に否定され，困惑している患者も少なくない．正しい知識に基づく適応外の判断ならいいが，必要な検査もなしに根拠なく否定された患者も多数いるのではなかろうか．多焦点眼内レンズの際によく論じられるが，医療の進歩により，より正確な屈折矯正がクローズアップされてきている．ニーズは確実に存在するため，少しでも多くの眼科医が，レーシックを始めとする屈折矯正手術に対する偏見をなくし，正しい知識をもっていただけることを切に願ってやまない．地域密着の手術開業医による良質な屈折矯正手術施行施設が全国津々浦々に増えれば，よりわが国の国民とって福音であると確信する．文献1）FarahS,GhanemR,AzarDT：LASIKcomplicationsandtheirmanagement.In：RefractiveSurgery（AzarDT,ed）,2nded,p195-221,Elsevier,Philadelphia,20072）稗田牧：屈折矯正トラブルシューティング①角膜屈折矯正手術の合併症と対処法─レーザーフラップの合併症．眼科手術33：388-390,2020（72）

眼内レンズセミナー監修／大鹿哲郎・佐々木洋429.角膜混濁眼の白内障手術における加藤侑里堀裕一東邦大学大森医療センター大森病院眼科自動前.切開装置ZEPTOの有用性自動前.切開装置CZEPTOシステムは，角膜混濁眼などを含む白内障手術の難症例に対して前.切開を自動かつ正確に行うことができる装置である．ここでは，偽翼状片による角膜混濁を認めた患者に対してCZEPTOシステムを使用した症例を提示する．●はじめに白内障手術は高度な医療技術や手術機器の進歩により，安全に正確に行える手術になってきた．しかし，角膜混濁眼などでは眼内視認性が低いため，手術の難度が高くなり，術中合併症を起こすリスクも高くなる．最近，角膜混濁眼や難症例に対する白内障手術において，術中の視認性を向上させ手術の成功率を高めるためのいくつかの報告がなされており，術中の前.切開時に自動前.切開装置（ZEPTOシステム，マイノーシス社）を用いた白内障手術が注目されている1）．当院でも，顆粒状角膜ジストロフィや角膜輪部疲弊症による角膜混濁のある患者の白内障手術にCZEPTOを使用してきた2）．本装置は，低エネルギーのパルスを用いて短時間かつ自動で一貫した大きさの連続円形切.（continuouscur-vilinearcapsulorhexis：CCC）を行うことが可能なディスポーザブルの前.切開装置であり，本装置を用いた前.切開はCprecisionCpulseCcapsulotomy（PPC）ともよばれている3）．2017年に米国食品医薬品局（FDA）に認可され，わが国においてもC2019年C8月に医療用機器として承認された．今回，偽翼状片による角膜混濁を認めた患者に対してCZEPTOを使用した経験を報告する．C●症例（89歳，男性）近医眼科にて緑内障の診断で点眼加療していた．右眼は鼻側に偽翼状片を認めており，右眼の白内障による視力低下の進行を認めたため，当院にて白内障手術を行うことになった．視力は右眼C0.2（0.8C×sph＋3.75D＝cly－5.00DAx175°），左眼0.1（0.3C×sph＋0.50D＝cly－2.00DAx150°），眼圧は右眼10mmHgであった．右眼は鼻側よりCpalisadesofVogtの消失と角膜の全周性の混濁を認めており，Emery-Little分類CII程度の白内障を認めた．前眼部三次元画像解析にて前房深度はC2.8Cmmであった．眼内の視認性を向上させるため毛様体扁平部から眼内シャンデリア照明を挿入し（図2a），前.染色（69）C0910-1810/22/\100/頁/JCOPY図1ZEPTOの本体（当院より）を行った．前房内を眼科手術用粘弾性物質（ophthalmicviscosurgicaldevice：OVD）オペガンハイC0.85眼粘弾剤1％（参天製薬）で満たし，上方にC2.5Cmm程度の強角膜一面切開を作製した．先端のリングを切開創から前房内に挿入し（図2b,c），先端のリングを開きセンタリングを行い，水晶体に吸引固定させたのち通電し，前.切開を行った（図2d）．ゆっくりと先端リングを引き出し，前.切開が完成していることを確認した（図2e,f）．続いてハイドロダイセクションを行い，通常の超音波乳化吸引術および眼内レンズ挿入術を行った．術中および術後は合併症なく，水晶体.の亀裂なども生じなかった．C●ZEPTOの有用性当院ではC2021年より本装置を導入し，とくに角膜混濁眼における白内障手術において積極的に使用している．今回は偽翼状片による混濁により前房内の視認性が悪い白内障眼にCZEPTOシステムを使用した手術例を紹介した．ZEPTOは，折りたたみが可能なハンドピース先端の前.切開リングを水晶体前面の中心に設置し，吸引をかけて固定したのち，リングから発生する衝動波にあたらしい眼科Vol.39，No.8，2022C1079図2術中所見a：鼻側C1-5時方向に偽翼状片がある．7時方向にシャンデリアを挿入する．Cb：トリパンブルーで前.染色後，前房内をCOVDで満たし，先端リングをセットする．Cc：折りたたんだリングを前房内に挿入する．Cd：先端リングを目視下に水晶体中央に置き，吸引固定を行なったあと通電し前.切開を行う．Ce：吸引解除後，リングを眼外へ引き抜き，切開した前.を取り出す．Cf：超音波乳化吸引術後のCCCCの状態．よりC0.004秒で直径平均C5.2Cmmの正円の前.切開を作製することができるシステムである．マニュアルによるCCCではC0.79～5.55％程度で水晶体.の亀裂などが生じると報告されている4）．しかし，走査型電子顕微鏡を用いた切開縁の検討では，ZEPTOで形成される切開縁の形状は前房側にまくれ上がり，functionaledgeの所見を示しており，不均一な断面でもマニュアルCCCCと比較してC4倍，切開縁の強度が高いと報告されている5）．ZEPTOは安定した前.切開を作製できるため，その後の手術を安全に遂行することができるが，前房内にリングを挿入するため，前房深度はC2.5Cmm以上が推奨されており1），切開創はC2.2Cmm以上が推奨されている6）．浅前房例では虹彩損傷や角膜内皮障害などのリスクがあるため，一定以上の前房深度があることを事前に前眼部三次元画像解析にて測定する必要がある．またCZEPTOを使用するにあたり，本症例のような一部角膜混濁を有する偽翼状片などの徹照不良や角膜混濁のある眼には，前.染色やシャンデリアを併用することで，前.切開の確実性の向上につながると考える．本装置を使用することで術中合併症のリスクが軽減されるだけでなく，術者のストレス軽減にもつながるため，CCCの作製がむずかしいことが懸念される場合や今回のような角膜混濁眼においては，積極的にCZEPTOを使用することは有用であると考える．文献1）秦誠一郎：前.切開装置CZEPTOシステム．眼科手術C34：61-64,C20212）加藤侑里，須磨崎さやか，柿栖康二らほか：角膜混濁眼の白内障手術における自動前.切開装置CZEPTOCRシステムの使用経験．臨床眼科76：382-388,C20203）ChangCDF,CMamalisCN,CWernerL：PrecisionCpulseCcapsu-lotomy：Preclinicalsafetyandperformanceofanewcap-sulotomytechnology.OphthalmologyC123：255-264,C20164）Cari.G,MillerMH,PitsasCetal：Complicationsandout-comesofphacoemulsi.cationcataractsurgerycomplicatedbyanteriorcapsuletear.AmJOphthalmolC159：463-469,C20155）ChangDF：ZeptoCprecisionCpulsecapsulotomy：ACnewCautomatedanddisposablecapsulotomytechnology.IndianJOphthalmolC65：1411-1414,C20176）OlaliCA,AhmedS,GuptaM：Surgicaloutcomefollowingbreachrhexis.EurJOphthalmol17：565-570,C2007