緑内障とまぎらわしい神経眼科疾患Neuro-OphthalmologicDiseasesConfusedwithGlaucoma大久保真司＊宇田川さち子＊＊はじめに緑内障は，視神経乳頭の篩状板付近において，網膜神経節細胞とその軸索である網膜神経線維が障害されて生じる疾患である1）．緑内障性視神経症による視野障害は，厳密に網膜神経節細胞および網膜神経線維の走行に一致する．網膜神経線維層欠損のみられる患者では，前視野緑内障のような極早期の状態を除けば，網膜神経線維層欠損の形状に沿った視野障害をきたす．「緑内障診療ガイドライン」2）にも，「緑内障は，視神経乳頭と視野に特徴的変化を有し」と定義されており，緑内障診断においては視神経乳頭所見と視野障害が対応しているかをみることが基本である．乳頭リムの菲薄化とそれにつながる網膜神経線維層欠損と，視野障害の部位や程度に整合性がとれているかを確認する必要がある．視神経所見と視野所見に不一致のある場合や，視神経乳頭の色調が陥凹の程度に比して蒼白な場合は，必ず他疾患の除外が必要である．多治見スタディ3）では，40歳以上の日本人における緑内障の有病率は推定5.0％とされており，緑内障は珍しい疾患ではないので，他疾患と緑内障が合併している患者もそう珍しくないと思われる．また，他疾患のある患者に緑内障性視神経症が合併しているかどうかの判断がむずかしい場合もある．本稿では圧迫性視神経症，脳血管障害，前部虚血性視神経症（anteriorischemicopticneuropathy：AION），常染色体優性遺伝性視神経萎縮などの緑内障とまぎらわしい神経眼科疾患を疑うポイントと，鑑別に必要な磁気共鳴画像（magneticresonanceimaging：MRI）についてまとめた．I神経眼科疾患を疑うポイント1.視神経乳頭所見と視野所見が一致しない緑内障診断においては視神経乳頭所見と視野の対応をみることが基本であるので，視神経乳頭所見と視野所見があわない場合は，必要があれば視野を再検のうえ，神経眼科疾患をはじめとした他疾患を疑う必要がある．2.視神経乳頭の陥凹の程度に比較してリムが蒼白である緑内障性視神経症は，リムの菲薄化や陥凹の三次元的な拡大が起こり，その後に病期が進行するとリムが蒼白化する．それに対して，頭蓋内および眼窩内病変の圧迫により視神経の軸索が障害されて生じる圧迫性視神経症では，対応する部分的また乳頭全体のリムの蒼白化が早期から起こり，通常，三次元的な乳頭陥凹拡大は生じない．視交叉を圧迫する病変では，おもに交叉線維が障害され典型的には両耳側半盲を呈するが，圧迫のされかたによってさまざまなパターンがありうる．時間がある程度経過したものでは，交叉線維が投影する視神経乳頭鼻側と耳側のリムが蒼白化（帯状萎縮または蝶ネクタイ状萎縮）することが知られているが，検眼鏡的に検出するのは容易ではない．しかし，光干渉断層計（optical＊ShinjiOhkubo：おおくぼ眼科クリニック，金沢大学医薬保健研究域医学系眼科学＊＊SachikoUdagawa：金沢大学附属病院眼科〔別刷請求先〕大久保真司：〒920-0081金沢市小坂町西97-1おおくぼ眼科クリニック0910-1810/22/\100/頁/JCOPY（19）1029coherencetomography：OCT）を用いれば，視交叉圧迫病変では視神経乳頭の帯状萎縮または蝶ネクタイ状萎縮に対応するように乳頭周囲網膜神経線維層の鼻側と耳側の菲薄化や4），半盲パターンの網膜内層の菲薄化が確認できる5）．急性期のAIONは，乳頭が腫脹し，出血をきたすことがあり，緑内障性視神経症と鑑別に困ることはないと思われるが，発症後しばらく経過したAIONは，視野所見やOCT所見が緑内障性視神経症に類似することもあり，しばしば鑑別が困難なことがある．慢性期の鑑別の要となる視神経乳頭所見も，動脈炎性AIONでは乳頭陥凹拡大をきたす6）ことが報告されており，AIONも鑑別疾患として頭に入れておく必要がある．ただし，日本人で多い非動脈炎性AIONでは，リムが全体的にやや蒼白な色調になり，陥凹は浅いことが多い6）とされており，そこが緑内障性視神経症との鑑別のポイントと思われる（図1）．また，常染色体優性遺伝性視神経萎縮では，耳側が部分的に三角形に蒼白化しているものから全体的に退色しているものまで，さまざまな程度の蒼白化がみられる．3.視野が垂直経線を保つような半盲傾向を示す視交叉から後方の病変では，固視点を通る正中垂直経線を境に視野欠損が生じる．緑内障の場合，早期の診断はパターン偏差確率プロットを用いるが，極早期の半盲の場合トータル偏差確率プロットやパターン偏差確率プロットでは視野異常が検出できないことがあり，半盲の最終診断は，実測閾値で判断することが推奨されている7）．まずは正中線をはさむ左右の対の数値を比較する．左右差が2dB以上の点が上下に連続して3個以上一方が低い場合，さらにその横の対の数値を比較し，同様の基準を満たす場合，有意な垂直半盲があると判断する7,8）．Fujimotoら9）は，耳側半盲の早期診断のために，正中線にそって耳側が2dB以下の低下が連続4対，あるいは3dB以上の低下が連続3対あれば，有意とすると報告している（図2）．この半盲の基準を満たさない同名半盲として，同名半盲性傍中心暗点には注意が必要である．視野だけをみると，緑内障の傍中心暗点と非常にまぎらわしい．Hum-phrey24-2や30-2において固視点の周りの4点は視角4.2°の1個の測定点にすぎないが視中枢（V1）では皮質拡大率により視皮質の約30％に及ぶ広い領域がこの点の情報処理にあたっている．このためこの4点を特異点として区別して評価する必要がある7）．左右の視野のプリントアウトを並べて固視点周囲の4点を評価し，左右の同一象限にパターン偏差確率プロットで有意な感度低下がみられた場合は同名半盲性傍中心暗点が示唆され，後頭葉視皮質の後方の障害が疑われる7）（図3）．同名半盲性傍中心暗点の中心視野の評価には，Humphrey10-2が有用である．4.視力障害を伴う視野障害や視野の進行が速い緑内障では，かなり末期に至るまで中心視野が維持されて視力低下をきたさないことが多いとされているが，早期から乳頭黄斑線維束の障害が起こり，中心暗点や視力障害を伴う中心障害型の緑内障も存在する10）．中心障害型の緑内障眼では，小乳頭や傾斜乳頭を伴った近視眼であることが多く，乳頭の評価が困難なことも多い．乳頭所見と視野の対応に疑わしい点があれば，頭蓋内の評価を行うことが望ましいと思われる．また，眼圧コントロールの割に，視野障害の進行が速いと思われる場合も神経眼科疾患を疑う必要がある（図4）．II神経眼科疾患鑑別のためのMRI撮影オーダーのポイント緑内障性視神経症との鑑別を行うのであれば，軟部組織の描出に優れ，質的な判断が可能なMRIがもっとも有用と思われる．MRIのオーダーの際に，脂肪抑制を併用し冠状断も撮影すること，可能であれば造影を併用することが重要である．1.視神経評価するなら脂肪抑制緑内障性視神経症を鑑別するためには，視神経の評価が中心となると思われる．視神経は高信号を呈する眼窩脂肪に取り囲まれているため，通常のT1強調画像とT2強調画像では視神経の炎症や異常をうまく描出できない．そのため，視神経を評価する際には脂肪抑制が必須と考えられる．1030あたらしい眼科Vol.39，No.8，2022（20）図1症例1（67歳，男性）：右眼前部虚血性視神経症（AION）＋前視野緑内障a1：AION発症C3日後（急性期）の眼底写真．視神経の上方が腫脹している．下方に網膜神経線維層欠損（）がみられる．Ca2：AION発症C4カ月後（慢性期）の眼底写真．右視神経の腫脹は消失している．下方に網膜神経線維層欠損（）がみられる．Cb：AION発症C4カ月後（慢性期）の網膜内層のCOCT所見．網膜内層上方はCAIONによりびまん性に菲薄化している．下方は眼底写真の網膜神経線維層欠損に対応するように菲薄化している．下方の変化は緑内障性変化と思われる．Cc：AION発症C4カ月後（慢性期）のCHumphrey24-2SITAstandardのプリントアウト．下方の網膜神経線維層欠損に対応する上方の視野障害はみられないが，上方のCAIONに対応する下方の視野障害がみられる（）．図2症例2（54歳，女性）：下垂体腫瘍による両耳側半盲検診で視神経乳頭陥凹拡大を指摘されて受診．Ca：右眼眼底写真．視神経乳頭陥凹はやや大きいが，リムは保たれている．b：左眼CHumphrey30-2SITAstandardのプリントアウト．上方に軽度の感度低下がみられ，GHT（緑内障半視野テスト）は正常範囲外．Cc：両眼のCHumphrey30-2SITAstandardの実測閾値．両眼ともに実測値において，正中線をはさむ左右の対の数値を比較すると左右差がC2CdB以上の点が上下に連続してC3個以上一方が低く（），さらにその横の対の数値を比較すると同様の基準を満たしており（），有意な垂直半盲がある7,8）．Fujimotoら9）の提唱した正中線に沿って耳側がC2CdB以下の低下が連続C4対，あるいはC3CdB以上の低下が連続C3対あれば有意とする耳側半盲の早期診断の基準も満たす（緑枠）．この症例は，MRIにて下垂体腫瘍がみられた．a図3症例3（67歳，男性）：脳出血による左同名半盲性傍中心暗点朝，新聞が読みにくいことを自覚して受診．両眼ともに矯正視力C1.2と良好．眼圧は右眼C13CmmHg，左眼C14CmmHg．Ca：両眼のCHumphreyC24-2CSITAstandardのプリントアウト．両眼ともにCGHT（緑内障半視野テスト）は正常範囲外で，パターン標準偏位もCp＜5％で，片眼ずつでみると緑内障性の傍中心暗点のようにもみえる．両眼ともに固視点の周りのC4点のうちの左下のC1点にパターン偏差確率プロットで有意な感度低下がみられる（）．左右の視野のプリントアウトを並べて固視点周囲のC4点を評価し，左右の同一象限にパターン偏差確率プロットで有意な感度低下がみられた場合，同名半盲性傍中心暗点が示唆され，後頭葉視皮質の後方の障害が疑われる7）．b：MRIのCT2強調画像．後頭葉の後方端に脳出血がみられる（）．図4症例4（60歳，男性）：右眼中心視野障害型の開放隅角緑内障前医にて眼圧がコントロールされているにもかかわらず，視野が進行し，視力も低下してきたために紹介受診．矯正視力（0.6C×.9D），眼圧C11CmmHg．2日間の眼圧日内変動を測定しても最高眼圧C13CmmHgであった．Ca：右眼底写真．近視性乳頭で乳頭周囲脈絡網膜萎縮を伴い，やや乳頭は傾斜している．視神経乳頭陥凹拡大は著明である．Cb：右眼CHumphreyC24-2CSITAstandardのプリントアウト．中心窩閾値はC20CdBと低下している．中心を含む著明な感度低下がみられる．Goldmann動的視野計では，周辺部の視野は比較的保たれている（未掲載）．視野進行速度が速く，視力低下も伴っていたので神経眼科疾患除外のためにCMRI施行したが，緑内障性変化以外に明らかな異常はみられなかった（未掲載），さらなる眼圧下降を図り加療中である．このような症例では，MRIを施行しておくことが望ましい．
‘記事’ カテゴリーのアーカイブ
緑内障とまぎらわしい神経眼科疾患
2022年8月31日 水曜日視神経鞘髄膜腫
2022年8月31日 水曜日視神経鞘髄膜腫OpticNerveSheathMeningioma笹野紘之＊はじめに視神経鞘髄膜腫（opticCnerveCsheathmeningioma：ONSM）は視神経鞘のくも膜表層細胞から発生する良性腫瘍で，緩徐に進行し，視神経の圧迫障害や循環障害を生じ，重篤な進行性の視機能障害をきたす1）．中年女性に多く，視力低下，視野異常などの視機能障害，視神経乳頭腫脹・萎縮など視神経炎に類似した臨床像，眼底所見を呈するため，見逃されやすい疾患である．本稿では，当院で経験した症例をふまえ，ONSMの臨床像から鑑別のポイントを示す．また，放射線治療の成績を示すことで，ONSMの早期診断および治療の重要性について述べる．CI分類ONSMは全髄膜腫のC1～2％と比較的まれな腫瘍である2,3）．眼窩内，視神経管内から発生した原発性CONSMと蝶形骨縁などの頭蓋内から視神経管を経由して眼窩内に浸潤した続発性CONSMがある．腫瘍形状は，視神経の走行に沿って進展する管状のCdi.usetype，紡錘状のCfusiformtype，球状のCglobularCtypeに分けられ4），既報での頻度はそれぞれC64％，10％，25％である2）．視神経管あるいは上眼窩裂を越えて進展する場合がある．CII臨床像ONSMは中年女性に多いが，神経線維腫症C2型に合併することがあり，小児にもみられる．緩徐に進行する片側性（ときに両眼性）の視機能障害をきたす．進行例では相対的瞳孔求心路障害（relativeCa.erentCpupillarydefect：RAPD）が陽性であり，視神経乳頭異常を呈する．初診時の症状は，視力低下，視野異常，眼球突出が多いが，自覚症状がなく，人間ドックで視神経乳頭腫脹を指摘されて受診する場合もある．C1.視神経乳頭所見ONSMの視神経乳頭異常は，腫脹，萎縮，optociliaryshuntvessel（OCSV，図1）があげられる．進行性視力障害，視神経乳頭蒼白，OCSVがCONSMの古典的三徴候（Hoyt-Spencer徴候）とされていたが，OCSVは視神経を栄養する血管が視神経内前方で障害された場合に出現するため，ONSMに特異的な所見ではない．初期のCONSMでは視神経乳頭に異常を認めない場合も多い．C2.画像所見造影CCT・MRIで腫瘍は強い造影効果を呈する．内部の視神経自体は造影されず，周囲の腫瘍部のみが造影されるCtram-tracksignを呈する（図2）．腫瘍が視神経管に及ぶと視神経管の拡大と反応性骨硬化を生じることがある．CIII鑑別疾患視神経に腫脹をきたす疾患が鑑別になる（表1）．これ＊HiroyukiSasano：東京慈恵会医科大学眼科学講座〔別刷請求先〕笹野紘之：〒105-8461東京都港区西新橋C3-25-8東京慈恵会医科大学眼科学講座C0910-1810/22/\100/頁/JCOPY（13）C1023図1視神経鞘髄膜腫の視神経乳頭所見a：乳頭腫脹，b：乳頭萎縮を認め，シャント血管であるCOCSVがみられる．図2視神経鞘髄膜腫の造影MRI所見（水平断）a：Globulartype，Cb：Fusiformtypeの内部の視神経自体は造影されず，周囲の腫瘍部のみが造影されるCtram-tracksignを呈している．表1視神経鞘髄膜腫と鑑別を要する疾患視神経膠腫視神経炎サルコイドーシス視神経周囲炎肥厚性硬膜炎特発性眼窩炎症（炎性偽腫瘍）癌性髄膜症白血病やリンパ腫による浸潤性視神経症非動脈炎性視神経症糖尿病乳頭症片側性のうっ血乳頭視神経の腫大と眼窩下方への屈曲（kinking）を呈している．（文献C5より引用）図4視神経鞘髄膜腫のdi.usetypeの造影MRI所見a：水平断．b：冠状断．視神経周囲に輪状の造影効果を認める．bcd図5Globulartypeの視神経鞘髄膜腫に対する強度変調放射線治療（IMRT）42歳，女性．Ca：眼窩造影MRI：左眼窩内にCtram-tracksignを呈するCglobulartypeのCONSMを認める．Cb：IMRT施行前の左眼CGP：中心暗点と上耳側の暗点を認める（矯正視力C0.15）．c：眼窩CCT：IMRTの線量分布を示す．IMRTは総線量C50.4CGy，28回分割で施行した．Cd：IMRT施行直後の左眼CGP：中心暗点の消失，上耳側の暗点の縮小を認める（矯正視力C1.2）．（文献C9より引用）
乳頭浮腫を呈する後眼部炎症疾患
2022年8月31日 水曜日乳頭浮腫を呈する後眼部炎症疾患PosteriorOcularIn.ammatoryDiseasePresentingwithPapilledema堀純子＊はじめに後眼部の炎症疾患において視神経乳頭浮腫を呈することは多い．こうした疾患では視神経炎との鑑別は常に必要であり，光干渉断層計（opticalCcoherenceCtomogra-phy：OCT），フルオレセイン蛍光造影（.uoresceinangiography：FA），磁気共鳴画像（magneticCreso-nanceimaging：MRI）などの各種画像検査で鑑別が可能である．また，視神経炎が先行して発症した場合でも，長期経過中に網膜血管炎など後眼部炎症の所見を呈してくるぶどう膜炎もある．したがって，視神経炎の患者にぶどう膜炎の精査を併行して行うことも疾患の本態を見きわめるために重要である．本稿では，乳頭浮腫を呈する代表的な後眼部炎症疾患について，視神経炎との鑑別のポイントを述べる．CIVogt.小柳.原田病Vogt-小柳-原田病（Vogt-Koyanagi-Haradadisease：VKH）は視神経炎ともっともまぎらわしいぶどう膜炎である．VKHの典型例では，両眼性に後極部の多発性の漿液性網膜.離を呈するため，乳頭浮腫があっても視神経炎との鑑別は容易である．OCTでは漿液性網膜.離，脈絡膜皺襞，網膜色素上皮.離が認められる．FAでは後極部主体に，早期に多発性顆粒状過蛍光，後期に同部からの色素漏出と貯留を認める（図1）．VKHは前眼部炎症を伴うことも多く，その場合は視神経炎との鑑別は容易である．一方，乳頭型のCVKHは乳頭とその周囲に炎症所見が局在するため，視神経炎と誤診されやすい1）．視神経炎との鑑別のポイントは，FAで乳頭過蛍光のみでなく，乳頭周囲に顆粒状過蛍光を認め，OCTで乳頭周囲の脈絡膜皺襞や漿液性網膜.離を見逃さないこと，HLA-DR4陽性などである．乳頭型CVKHの再発例では，乳頭周囲の眼底が夕焼け状の色調を呈していることも鑑別ポイントである．CII後部強膜炎後部強膜炎は乳頭浮腫を伴い眼球後部痛があることから，視神経炎と誤診されることがある．後部強膜炎は各種画像検査に基づいて診断し，その過程で視神経炎との鑑別をする．後部強膜炎は，乳頭浮腫のほかに，後極の脈絡膜皺襞，滲出性網膜.離がみられる．これらの所見はCOCTで確認する．超音波CBモードで眼球後部の肥厚および眼球壁後方の浮腫（T-sign）はとくに診断に有用である（図2）．FAで網膜血管漏出や斑状蛍光漏出，造影眼窩CMRIで強膜の造影増強，強膜結節，強膜からのTenon.の離解，外眼筋炎や眼窩炎症像を認めることもある2）．炎症性偽腫瘍や甲状腺眼症など眼窩内炎症が眼球後壁に及んだ場合は，後部強膜炎と視神経炎を併発することもあり，精査のために，造影眼窩CMRIや血液検査を行う．＊JunkoHori：日本医科大学多摩永山病院眼科〔別刷請求先〕堀純子；〒206-8512東京都多摩市永山C1-7-1日本医科大学多摩永山病院眼科C0910-1810/22/\100/頁/JCOPY（9）C1019図1Vogt.小柳.原田病眼底所見は乳頭の発赤と腫脹，漿液性網膜.離を認め（Ca），OCTで漿液性網膜.離，同部の細胞浸潤，脈絡膜皺襞が確認できる（Cb）．蛍光造影で早期に脈絡膜肉芽種性炎症を反映するCmultipledarkspots（）が散在し，その後網膜の多発する顆粒状過蛍光（），乳頭からの漏出を呈する（Cc）．図2後部強膜炎乳頭浮腫と後極の脈絡膜鄒壁を認める（Ca）．OCTで脈絡膜皺襞と滲出性網膜.離を認め，同部の細胞浸潤も認める（Cb）．超音波CBモードで眼球後壁の肥厚と眼球壁後方の浮腫によるCT-signを認める（c）．図3視神経炎が先行したBehcet病20歳，男性．右眼の視力低下で紹介．初診時矯正視力C0.2，乳頭の発赤と腫脹あり（Ca），RAPD陽性，中心フリッカ値C12HZと低下，中心暗点を認めたため（Cb），視神経炎としてステロイドパルス療法を施行し，視力C1.5に改善した．そのC4カ月後にぶどう膜炎を発症し，HLAB51陽性，蛍光造影でシダ状漏出認め（Cc），初診からC7カ月までに口腔内アフタ，外陰部潰瘍，結節性紅斑が出現し，完全型CBehcet病の診断となった．図4結核性ぶどう膜炎27歳，中国籍男性．乳頭の発赤と腫脹，脈絡膜に黄灰色の斑状病変が多発し融合している（Ca）．蛍光造影で乳頭過傾向と脈絡膜の斑状過蛍光を認めた（b）．OCTでは黄斑浮腫と硝子体中の細胞浸潤を認める（Cc）．–
眼底所見が正常な網膜疾患
2022年8月31日 水曜日眼底所見が正常な網膜疾患RetinalDiseasewithaNormalFundus上野真治＊はじめに原因不明の視力や視野障害をきたす疾患には，円錐角膜などの角膜疾患，見落とされがちな核白内障，眼底所見が正常な網膜疾患，球後視神経炎や頭蓋内疾患などがあげられる．本稿ではそのなかでも眼底正常の網膜疾患である，急性帯状潜在性網膜外層症（acutezonaloccultouterretinopathy：AZOOR），オカルト黄斑ジストロフィ（occultmaculardystrophy：OMD），眼底所見が正常の錐体ジストロフィについて概説する．以前は局所網膜電図（electroretinogram：ERG）や多局所ERGを含むERGで他覚的に網膜を評価することによって診断を行っていたが，近年は光干渉断層計（opticalcoher-encetomography：OCT）の精度の向上により多くの疾患で網膜の異常を捉えることができるようになってきた．どの疾患も非常に珍しいが，正しく診断するためには所見の特徴を理解することが重要である．I急性帯状潜在性網膜外層症（AZOOR）1992年にGassが原因不明の急性の網膜外層（視細胞）障害で，眼底所見にほとんど異常をきたさない疾患を報告しacutezonaloccultouterretinopathyと名づけた．症状は光視症，視野欠損，視力障害があり，眼底は正常である．近視を有する若年女性に発症しやすく，片眼性の場合が多い．診断は，視野異常に一致する多局所ERGの振幅低下によってなされる．多くの場合，視野異常の範囲に対応してOCTで視細胞外層の構造であるellipsoidzone（EZ）やinterdigitationzone（IZ）の異常として捉えることが可能である．AZOORは経過観察中に視機能が回復する患者がいるが長期にわたり視野欠損が変化ないもの，また進行性に悪化するものもある1）．また，海外の報告では初期には眼底所見に異常がなくても，進行性に網脈絡膜萎縮をきたすことが多いとされており，AZOORは複数の病態が混ざった疾患群と考えられる．そのため，OCTや眼底自発蛍光などの画像所見もさまざまである．ここではAZOORの代表的な2症例を提示する．〈症例1〉32歳，男性．4週前からの左眼の突然の光視症と視野異常を自覚して受診した患者である．全身疾患の既往はなかった．両眼矯正視力は1.0であった．眼底には明らかな異常はないが（図1a），Humphrey静的視野検査の結果では視野異常が確認された（図1b）．多極所ERGでは視野検査の障害部位に一致して振幅の減弱がみられ（図1c），視野障害が網膜性であることがわかる．眼底自発蛍光では視神経乳頭周囲に障害部位を示すと考えられる明らかな過蛍光がみられた（図1d）．OCTではEZの明らかな途絶がみられ，この視野障害が網膜外層の障害であることが判定できる（図1e）．この症例は経過とともに自覚症状，視野は改善し，OCTでもEZが回復したことが確認された．＊ShinjiUeno：弘前大学大学院医学研究科眼科学〔別刷請求先〕上野真治：〒036-8562弘前市在府町5弘前大学大学院医学研究科眼科学0910-1810/22/\100/頁/JCOPY（3）1013acb左眼右眼de初診時3カ月後1年後図1症例1：左眼の急性帯状潜在性網膜外層症a：罹患眼（左眼）の眼底に異常はない．Cb：罹患眼（左眼）のCHumphrey静的視野検査（30-2）のグレースケールでは，Mariotte盲点の拡大から半盲様の視野となっている．Cc：多局所CERGでは視野異常に一致して左眼の振幅の低下がみられる．Cd：超広角眼底カメラによる眼底自発蛍光では罹患眼の左眼にのみ視神経乳頭周囲の過蛍光がみられた（）．e：左眼のCOCTでは初診時にCEZの途絶が明瞭に確認された（）．その後経過観察中にCEZは回復していることが確認できる．ac右眼左眼de左眼図2症例2：右眼の急性帯状潜在性網膜外層症a：罹患眼（右眼）の眼底に異常はない．Cb：Humphrey静的視野検査（10-2）のグレースケールは，罹患眼（右眼）の中心暗点を示していた．Cc：多局所CERGでは視野異常よりも広範囲右眼に著しい振幅の低下がみられた．Cd：超広角眼底カメラによる初診時眼底自発蛍光では両眼とも明らかな異常はない．Ce：OCTでは，左眼に比較して右眼には明らかなCEZの途絶はみられないが，EZの輝度が低下しており，IZが消失していた．6カ月の右眼経過観察中にCOCTに大きな改善はみられない．6カ月後abd200μV杆体応答20ms最大応答200μV10ms200μV10ms錐体応答30Hzフリッカ100μV10mse正常図3症例3：オカルト黄斑ジストロフィ（右眼データ供覧）a：眼底には異常はない．b：超広角眼底カメラによる眼底自発蛍光では明らかな異常はない．c：OCTではCEZが輝度の低下しており，中心窩付近は不鮮明となっている．また，IZは確認できない．Cd：全視野CERGでは異常はない．Ce：黄斑部局所ERGでは正常に比べて振幅の低下がみられる．adbef正常杆体応答100μV20ms最大応答100μV10ms錐体応答50μV10ms30Hzフリッカ50μV10ms図4症例4：眼底所見が正常の錐体ジストロフィ（右眼データ供覧）a：眼底には異常はない．Cb：超広角眼底カメラによる眼底自発蛍光で中心窩付近にわずかに過蛍光を認める（）．c：OCTではCEZの輝度の低下しており不鮮明となっている．また，IZは確認できない．Cd：Goldmann視野では中心暗点を認める．杆体機能がほぼ正常であるため視野はほぼ正常となるが，正常であれば錐体の密度が高く杆体の存在しない中心窩において，この患者では錐体機能が消失したため中心暗点となった．Ce：パネルCD15著明な色覚異常を認める．Cf：全視野CERGでは杆体応答と最大応答は正常であるが，錐体応答とC30CHzフリッカが消失し錐体の反応が選択的に消失している．–
序説：神経眼科疾患とまぎらわしい疾患─鑑別のポイント
2022年8月31日 水曜日神経眼科疾患とまぎらわしい疾患─鑑別のポイントDiseasesConfusedwithNeuro-OphthalmologicDisorders敷島敬悟＊神経眼科疾患の診断はむずかしいというイメージをもち，敬遠される方も多いと思われる．実際，さまざまな機能的，構造的な眼科検査，バイオマーカー，画像検査を駆使して確定診断に至る症例もなかには存在する．しかし，通常は，典型的な神経眼科疾患であれば診断は決してむずかしくはない．一方で，典型的な神経眼科疾患であるとまず考えられる症状，所見を呈するも，鑑別を要する他の領域の疾患も存在する．神経眼科が扱うおもな領域は，視神経疾患，頭蓋内の視覚路異常，眼球運動障害，瞳孔異常を含めた自律神経異常，眼瞼運動異常などであるが，それらとまぎらわしい疾患について，それぞれの領域の専門的な立場から解説いただいた．視力低下，中心暗点を呈するも視神経乳頭が正常の場合，まず球後の視神経疾患を疑う．しかし，このような場合，急性帯状潜在性網膜外層症（AZOOR），conedystrophy，occultmaculardys-trophyなどの眼底に検眼鏡的所見がない疾患が鑑別にあがる．AZOORは相対的瞳孔求心路障害（RAPD）が陽性のこともある．このような疾患について上野真治先生にまとめていただいた．視神経乳頭腫脹がみられた場合，視神経炎が念頭にあがるが，Vogt-小柳-原田病，後部強膜炎，Behcet病，感染性網膜・脈絡膜炎などの後眼部炎症性疾患でも視神経乳頭腫脹をきたすことがある．このような網膜脈絡膜疾患について堀純子先生に解説いただいた．また，視神経鞘髄膜腫は頻度が少ないが，これも視神経炎との鑑別を要する疾患である．視神経乳頭浮腫をきたし，単純MRIではびまん性の視神経腫大を呈するもステロイドパルス療法が奏効せず，徐々に悪化する場合は視神経鞘髄膜腫を疑い，造影MRIが必要となる．笹野紘之先生に概説いただいた．神経眼科における視神経疾患に比べて緑内障は圧倒的に頻度が高い．しかし，緑内障とまぎらわしい神経眼科疾患が時に存在するため，見逃さないことが重要である．緑内障と鑑別を要する視神経疾患による視神経萎縮の診かた，緑内障とは異なる視野異常のチェックポイントに関して，大久保真司先生と宇田川さち子先生に整理していただいた．急性発症で複視を自覚した場合，通常は非共同性の眼球運動神経麻痺や外眼筋疾患の神経眼科疾患を疑う．しかし，急性発症で複視を自覚するも共同性内斜視を呈する，デジタルデバイスに関連した急性内斜視が最近注目されている．この特徴について，ご専門の吉田朋世先生と仁科幸子先生に解説いただいた．同様に，複視，眼位異常を呈するも，神経眼科疾患と鑑別を要する疾患として，saggingeye＊KeigoShikishima：東京慈恵会医科大学眼科学講座0910-1810/22/\100/頁/JCOPY（1）1011
細菌性眼瞼炎に対するアジスロマイシン点眼液を用いた 治療プロトコールの検討─第一報：臨床経過の検討
2022年7月31日 日曜日細菌性眼瞼炎に対するアジスロマイシン点眼液を用いた治療プロトコールの検討─第一報：臨床経過の検討子島良平＊1井上智之＊2加治優一＊3鈴木崇＊4服部貴明＊5星最智＊6戸所大輔＊7江口洋＊8井上幸次＊9＊1宮田眼科病院＊2多根記念眼科病院＊3松本眼科＊4いしづち眼科＊5服部クリニック＊6堀切眼科＊7群馬大学大学院医学系研究科脳神経病態制御学講座眼科学＊8近畿大学医学部眼科学教室＊9鳥取大学医学部視覚病態学CAnalysisofTreatmentProtocolsUsingAzithromycinEyeDropsforBacterialBlepharitis─FirstReport：StudyofClinicalCourseRyoheiNejima1）,TomoyukiInoue2）,YuichiKaji3）,TakashiSuzuki4）,TakaakiHattori5）,SaichiHoshi6）,DaisukeTodokoro7）,HiroshiEguchi8）andYoshitsuguInoue9）1）MiyataEyeHospital,2）TaneMemorialEyeHospital,3）MatsumotoEyeClinic,4）IshizuchiEyeClinic,5）HattoriClinic,6）HorikiriEyeClinic,7）DepartmentofOphthalmology,GunmaUniversity,GraduateSchoolofMedicine,8）DepartmentofOphthalmology,KindaiUniversity,FacultyofMedicine,9）DivisionofOphthalmologyandVisualScience,FacultyofMedicine,TottoriUniversityC目的：細菌性眼瞼炎に対する抗菌薬の投与期間と症状推移，再発状況を評価し，細菌性眼瞼炎の治療プロトコールを検討する．方法：2019年C12月.2021年C3月に研究参加施設を受診し，細菌性眼瞼炎と診断され，治療目的でC1％アジスロマイシン点眼液を投与した患者のうち，14日間の点眼期間内にC1回以上受診した患者を対象とした．点眼後の転帰，点眼期間，再発率，症状スコア，治癒に影響を与える因子を検討した．結果：対象は46例46眼（男性10例，女性C36例），平均年齢はC72.2歳であった．治癒率はC41.3％，治癒・改善率はC93.5％，点眼期間はC11.3日，点眼終了C1カ月後の再発率はC6.5％であった．治癒に影響を与える因子は病型で，後部眼瞼炎が前部眼瞼炎よりも治癒しやすいとの結果が示された．結論：細菌性眼瞼炎の治療において，抗菌薬投与後は治療反応性を定期的に確認し，適切な時期に投与を終了することが重要である．CPurpose：ToCinvestigateCtreatmentCprotocolsCforCbacterialCblepharitis.CPatientsandMethods：AmongCtheCpatientsCdiagnosedCwithCbacterialCblepharitisCandCadministered1％CazithromycinCeyeCdropsCbetweenCDecemberC2019CandCMarchC2021,CweCtargetedC46CwhoCwereCseenCatCleastConceCduringCtheirC14-dayCtreatmentCperiod,CandCexaminedCtreatmentCoutcomesCpostCadministration,CdosageCperiod,CandCrecurrenceCrate,CandCconsideredCfactorsCa.ectingrecovery.Results：Inthe46patients,therecoveryratewas41.3％,andeitherrecoveryorimprovementwasnotedin91.5％.Themeandosageperiodwas11.3days,andtherecurrencerateat1monthaftercessationofdosageCwas6.5％.CDiseaseCtypeCwasCtheCfactorCthatCmostCsigni.cantlyCa.ectedCrecovery,Ci.e.,CpatientsCrecoveredCmoreeasilyfromposteriorblepharitisthananteriorblepharitis.Conclusion：Inthetreatmentofbacterialblephari-tis,afteradministeringantibacterialmedications,itisimportanttocheckpatientsatregularintervalsfortreatmentresponsivenessanddiscontinuetheadministrationattheappropriatetime.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C39（7）：999.1004,C2022〕Keywords：細菌性眼瞼炎，治療プロトコール，転帰，再発，アジスロマイシン点眼液．bacterialCblepharitis,Ctreatmentprotocol,outcome,recurrence,azithromycineyedrops.C〔別刷請求先〕子島良平：〒885-0051宮崎県都城市蔵原町C6-3宮田眼科病院Reprintrequests：RyoheiNejima,M.D.,Ph.D.,MiyataEyeHospital,6-3Kuraharacho,Miyakonojo,Miyazaki885-0051,JAPANC0910-1810/22/\100/頁/JCOPY（145）C999眼瞼炎は，眼瞼縁を中心に痒みや発赤などの炎症症状を呈し，一般的に慢性の経過をたどることが多い疾患であり，炎症の部位により解剖学的には前部眼瞼炎と後部眼瞼炎に分類される1,2）．前部眼瞼炎では，ブドウ球菌などの感染や脂漏性疾患により睫毛根部周囲で炎症が生じ，後部眼瞼炎では，マイボーム腺機能不全（meibomianglandCdysfunction：MGD）を背景に，マイボーム腺開口部を中心に炎症が生じる2）．原因は多因子である可能性が高く，細菌感染，皮膚炎，ニキビダニの存在など複数が組み合わさっていると推測されるが，治癒に至る治療法については確立されていない1,3）．一般的に，眼瞼清拭や温罨法，抗菌薬の点眼・内服で治療が行われるが4.6），いったん症状が軽快しても再発することが多く，継続した管理が必要となる．現在，わが国の眼感染症の治療においては，フルオロキノロン系抗菌点眼薬の使用に偏っており，長期に使用されていることも少なくない．抗菌薬の長期使用は眼表面細菌に影響を与えることから7,8），眼瞼炎のような慢性疾患に漫然と長期に使用することは避けるべきであり，耐性菌を増やさず，かつ十分な治療効果を得られる管理法を模索する必要がある．そこで，細菌性眼瞼炎の治療プロトコールを検討するため，眼瞼組織への薬物移行が良好で9,10），使用期間がC14日間と上限のあるマクロライド系抗菌薬のC1％アジスロマイシン（AZM）点眼液を使用し，眼瞼炎に対する抗菌薬の投与期間と症状の推移，および眼瞼炎の再発状況について評価した．なお，細菌学的検討の結果は別報で報告する．CI対象および方法本研究は多施設共同前向き観察研究であり，宮田眼科病院の倫理委員会の承認を得て実施した（UMIN試験CID：UMIN000039106）．ヘルシンキ宣言に基づき，十分なインフォームド・コンセントが文書にて得られた患者を対象とした．対象は，2019年C12月.2021年C3月に本研究参加施設を受診し，細菌性眼瞼炎と診断され，治療目的でC1％CAZM点眼液を投与された患者のうち，14日間の点眼期間内にC1回以上受診した患者とした．選択基準は，①C16歳以上，②初診時に「眼局所用抗菌薬の臨床評価方法に関するガイドライン」12）のスコア判定基準（表1）に基づき自覚症状・他覚的所見のスコア総計がC4点以上で，他覚的所見のうち眼瞼縁充血・眼瞼発赤のスコアがC1点以上，かつ自覚症状のいずれかのスコアがC1点以上の両方を満たす患者とした．除外基準は，①眼瞼炎以外の眼瞼疾患（眼瞼内反症，眼瞼腫瘍など）がある患者，②眼瞼炎以外の細菌性，真菌性，ウイルス性，アレルギー性などの外眼部炎症疾患（結膜炎や角膜炎など）がある患者，③重度の眼表面疾患を有する患者，④C2週間以内に抗菌薬・ステロイド薬・免疫抑制薬を局所または全身投与された患者のいずれかに該当する患者とした．担当医師は，初診時に，他覚的所見より主たる炎症を認める部位を判断し，眼瞼炎を前部眼瞼炎または後部眼瞼炎のいずれかに分類した．また，「マイボーム腺機能不全の定義と診断基準11）」を参考にCMGDの有無を判断した．1％CAZM点眼液は，最初のC2日間は1回C1滴，1日2回，その後は1日C1回C12日間の計14日間点眼することとし，途中で治癒と判定した場合にはその時点で点眼を終了した．眼瞼清拭，温罨法の実施は担当医師の判断に委ねた．初診時，点眼C7日後，14日後，点眼終了C1カ月後に，自覚症状および他覚的所見をスコア判定基準12）（表1）に基づき評価した．転帰は，7日後に「治癒」「治療継続」「治療変更」のC3段階，14日後に「治癒」「改善」「不変」「悪化」のC4段階で判定することとし，スコアの推移を指標に，最終的に担当医師が判定した（表2）．点眼終了C1カ月後には再発状況を確認した．自覚症状・他覚的所見のスコア総計がC4点以上，または抗菌点眼薬による治療を再開する必要がある場合に再発と定義した．観察期間を通して副作用を収集した．評価項目は，治癒率（治癒と判定された割合），治癒・改善率（治癒および改善と判定された割合），点眼期間，自覚症状および他覚的所見の各スコアの推移，治癒に関連する背景因子，再発率とした．統計解析は利用可能なすべてのデータを用いて行い，スコアは初診時との比較を混合効果モデルで，背景因子の特定は単変量および多変量ロジスティック回帰分析にて解析した．CII結果対象はC46例C46眼であった．患者背景を表3に示す．眼瞼清拭，温罨法を観察期間中に実施した症例はなかった．初診時に，緑内障治療薬（3例），アレルギー性結膜疾患治療薬（4例），ドライアイ・角膜上皮障害治療薬（9例），その他点眼薬（2例）が併用されていた（重複あり）．転帰判定の結果，全症例の点眼終了時における治癒率は41.3％（19/46例），治癒・改善率はC93.5％（43/46例）で（表4），点眼終了までの点眼期間（平均値C±標準偏差）はC11.3C±3.1日（6.14日）であった．1例でスコアは改善していたものの，患者希望（粘性のため点眼しづらい）により点眼C7日後にC1％CAZM点眼液の投与を中止した．点眼終了C1カ月後の再発率はC6.5％（3/46例）であった．自覚症状および他覚的所見のスコアは，すべての項目で，いずれの観察時点でも初診時から有意に減少した（図1）．治癒に影響を与える因子は病型のみで，後部眼瞼炎が前部眼瞼炎よりも治癒しやすいという結果が得られた（オッズ比38.462，95％信頼区間C6.944-200.000，p＜0.0001）．病型別判定基準スコア自覚症状異物感C.±＋＋＋＋＋＋なしCほとんどなしC時々ゴロゴロするCゴロゴロするが開瞼可能Cたえずゴロゴロして開瞼不可能C0C0.5123流涙C.±＋＋＋＋＋＋なしCほとんどなしC涙で眼が潤むC涙が時々こぼれるC涙が頻繁にこぼれるC0C0.5123他覚的所見眼瞼縁充血・眼瞼発赤C.±＋＋＋＋＋＋所見なしC所見ほとんどなしC眼瞼縁の軽度の充血を認めるが眼瞼皮膚の発赤がないC眼瞼縁の高度の充血を認めるが眼瞼皮膚の発赤がないC眼瞼縁の潰瘍又は眼瞼皮膚の発赤を認めるC0C0.5123睫毛部分の分泌物C.±＋＋＋＋＋＋所見なしC所見ほとんどなしC数本の睫毛根部に分泌物を認めるC多数の睫毛根部に分泌物を認めるC分泌物により複数の睫毛が束状になっているC0C0.5123結膜充血C.±＋＋＋＋＋＋所見なしC所見ほとんどなしC軽度又は部分的な充血を認めるC中等度の充血を認めるC高度の充血を認めるC0C0.5123表2点眼7日後，14日後の転帰判定転帰判定スコアの推移治癒自覚症状および他覚的所見のスコア総計が初診時のC1/4以下改善自覚症状および他覚的所見のスコア総計が初診時のC1/2以下不変改善，悪化のどちらとも判定できない悪化自覚症状および他覚的所見のスコア総計が初診時よりも悪化スコアの推移を指標に，最終的に担当医師が転帰を判定した．の点眼C14日後までの治癒率は，前部眼瞼炎でC11.1％（3/27CIII考按例），後部眼瞼炎でC84.2％（16/19例），治癒・改善率はそれぞれC88.9％（24/27例），100.0％（19/19例）であった．自現在，眼瞼炎を含む眼感染症の治療ではフルオロキノロン覚症状および他覚的所見のスコアは，すべての項目で，前部系抗菌点眼薬が使用されることがほとんどであるが，症状が眼瞼炎では点眼C14日後以降，後部眼瞼炎では点眼C7日後以軽度の場合には，抗菌薬を処方したまま再受診を促さず，漫降で初診時から有意に減少した（表5）．然と点眼が継続されているケースを多く経験する．しかし，副作用はC5例（10.9％）でC6件認められ，べたつくがC2件，抗菌点眼薬の長期投与は眼表面の常在細菌に影響を及ぼすこ霧視，異物感，乾燥感，刺激感がそれぞれC1件であった．とがわかっており，点眼期間が長くなるほど，点眼中止後の性別男性10（C21.7％）女性36（C78.3％）年齢（歳）C72.2±11.3歳病型前部眼瞼炎27（C58.7％）後部眼瞼炎19（C41.3％）CMGDなし15（C32.6％）あり31（C67.4％）涙道疾患なし46（C100.0％）あり0（0C.0％）併用療法なし34（C73.9％）あり12（C26.1％）年齢は平均値±標準偏差表4全症例の転帰（n＝46）治癒（治癒率）改善（改善率）不変悪化点眼C7日後C10（2C1.7％）C─C─C─C─点眼C14日後C9（1C9.6％）C24（5C2.2％）C2C0C─合計C19（4C1.3％）C24（5C2.2％）C2C093.5％─：判定せず，または算出せず．1例はC14日間の点眼期間中に点眼を中止した．改善例での点眼終了後の治療は，経過観察がC16例（69.2％），ドライアイ・角膜上皮障害治療薬を使用し経過観察がC7例（26.9％），抗菌点眼薬の変更がC1例（3.8％）であった．不変例C2例は経過観察であった．自覚症状スコアの推移他覚的所見スコアの推移合計スコアの推移8.07.06.05.04.03.02.01.00.02.01.82.01.81.61.61.41.41.21.00.80.61.21.00.8スコア0.60.40.40.20.00.20.0初診時点眼点眼点眼終了初診時点眼点眼点眼終了初診時点眼点眼点眼終了7日後14日後1カ月後7日後14日後1カ月後7日後14日後1カ月後図1自覚症状，他覚的所見の項目別スコアおよび合計スコア，総計スコアの推移すべての項目で，いずれの観察時点でも初診時から有意に減少した（p＜0.001，混合効果モデル）．値は推定値±95％信頼区間を示す．耐性菌の割合が高くなることが報告されている7,8）．わが国用の適応を判断し，治療選択，使用量，使用期間などを明確ではC2016年に「薬剤耐性（CAMR）対策アクションプラン」に評価して，抗微生物薬が投与される患者のアウトカムを改が発表され，耐性菌の増加を防ぐための抗菌薬の適正使用が善し，有害事象を最小限にすることを主目的とする」との記求められている．C2019年に公表された「抗微生物薬適正使載である．眼科においても例外ではなく，まず病態を見きわ用の手引き」によると13），適正使用とは「主に抗微生物薬使めて適応を判断し，適切な抗菌薬を選択する，使用量の減少表5病型別の自覚症状および他覚的所見のスコア変化量病型項目初診時点眼C7日後点眼C14日後点眼終了C1カ月後推定値変化量＊［95％信頼区間］p値変化量＊［95％信頼区間］p値変化量＊［95％信頼区間］p値前部自覚症状異物感C0.9［C0.7,C1.0］C.0.2［.0.4,C0.1］C0.1792C.0.5［.0.7,C.0.3］＜.0001.0.4［.0.6,C.0.2］＜.0001眼瞼炎流涙C0.8［C0.5,C1.0］C.0.3［.0.6,C0.1］C0.1353C.0.3［.0.6,C.0.1］C0.0137.0.3［.0.6,C0.0］C0.0371合計C1.6［C1.3,C1.9］C.0.5［.0.9,C0.0］C0.0555C.0.8［.1.1,C.0.5］＜.0001.0.7［.1.0,C.0.4］＜.0001他覚的所見眼瞼縁充血・発赤C1.5［C1.2,C1.7］C.0.3［.0.5,C0.0］C0.0437.0.4［.0.6,C.0.2］C0.0004.0.5［.0.7,C.0.3］＜.0001睫毛部分の分泌物C1.9［C1.7,C2.1］C.0.8［.1.2,C.0.4］＜.0001.1.0［.1.3,C.0.7］＜.0001.1.1［.1.3,C.0.8］＜.0001結膜充血C1.1［C0.9,C1.2］C.0.5［.0.8,C.0.3］C0.0001.0.5［.0.6,C.0.3］＜.0001.0.5［.0.7,C.0.3］＜.0001合計C4.5［C4.0,C4.9］C.1.8［.2.5,C.1.1］＜.0001.1.7［.2.3,C.1.1］＜.0001.2.0［.2.5,C.1.5］＜.0001総計C6.1［C5.5,C6.7］C.2.3［.3.3,C.1.4］＜.0001.2.5［.3.3,C.1.8］＜.0001.2.7［.3.4,C.2.0］＜.0001後部自覚症状異物感C1.0［C0.8,C1.2］C.0.7［.0.9,C.0.4］＜.0001.0.7［.1.0,C.0.5］＜.0001.0.8［.1.0,C.0.6］＜.0001眼瞼炎流涙C1.6［C1.2,C1.9］C.1.0［.1.3,C.0.7］＜.0001.1.2［.1.5,C.0.8］＜.0001.1.4［.1.7,C.1.1］＜.0001合計C2.6［C2.2,C2.9］C.1.6［.2.0,C.1.2］＜.0001.1.9［.2.3,C.1.4］＜.0001.2.2［.2.6,C.1.8］＜.0001他覚的所見眼瞼縁充血・発赤C1.4［C1.2,C1.7］C.0.8［.1.1,C.0.6］＜.0001.1.0［.1.3,C.0.8］＜.0001.1.1［.1.4,C.0.9］＜.0001睫毛部分の分泌物C1.2［C1.0,C1.5］C.0.9［.1.2,C.0.5］＜.0001.0.9［.1.3,C.0.5］＜.0001.1.0［.1.4,C.0.7］＜.0001結膜充血C1.3［C1.1,C1.5］C.0.7［.0.9,C.0.4］＜.0001.0.9［.1.2,C.0.7］＜.0001.1.0［.1.2,C.0.8］＜.0001合計C3.9［C3.4,C4.5］C.2.4［.3.0,C.1.8］＜.0001.2.9［.3.6,C.2.2］＜.0001.3.2［.3.8,C.2.6］＜.0001総計C6.5［C5.8,C7.2］C.4.0［.4.8,C.3.2］＜.0001.4.7［.5.7,C.3.8］＜.0001.5.4［.6.2,C.4.6］＜.0001＊初診時からの変化量．太字はp＜0.05．や使用期間の短縮の可能性を探る，などを実行しなければならない．細菌性眼瞼炎は，臨床でしばしば遭遇する慢性疾患でありながら，長期的な病態や治療について調査した報告は見当たらず，患者の状態を正確に把握しきれていない．治癒に至る治療法についてはいまだ確立されておらず1），一般的には眼瞼清拭や温罨法，抗菌薬の点眼や内服，ステロイドの点眼で治療が行われている．しかし，一旦軽快しても再発することがあり，漫然と抗菌点眼薬が使用されるケースも多い．そこで今回，眼瞼炎の病態を把握するとともに，投与期間が最長でもC14日間のC1％CAZM点眼液を使用し，抗菌点眼薬の使用期間をより短縮できるかどうか，また点眼終了後の再発状況を確認し，眼瞼炎の短期的な治療プロトコールを検討した．1％CAZM点眼液投与後の治癒率は，7日後でC21.7％，14日後でC19.6％であり（全体の治癒率C41.3％），治癒までの点眼期間をC14日間よりも短縮できる症例がある一方で，14日間の点眼でも治癒に至らない症例もあった．しかし，治癒に至らない症例のほとんどは改善しており（治癒・改善率：93.5％），自覚症状および他覚的所見のスコアも点眼前より低下していた．これらのことから，不必要な抗菌薬の投与を避けるためには，抗菌薬投与後はC7日目を目安に再度の受診を促し，治療に対する反応性を確認のうえ，点眼を終了するか継続するかの判断をすることが重要である．継続する場合には，1％CAZM点眼液はC14日間で投与を終了し，その後は，再発率もC6.5％と低いことから，終了時のスコアが十分低下している場合には，いったん経過観察としても差し支えないと思われる．また，症状が再燃する患者では追加投与を検討しても良いと考えられる．病型別に治癒に及ぼす影響を検討したところ，後部眼瞼炎は前部眼瞼炎よりも治癒しやすいという結果が得られた．14日目までの治癒率も，前部眼瞼炎がC11.1％，後部眼瞼炎がC84.2％と，後部眼瞼炎で高かった．後部眼瞼炎に効果が高い理由として，主成分であるCAZMの抗菌作用や抗炎症作用6,14），マイボーム腺上皮細胞への直接作用15）などさまざまな機序が関与したと推測される．日本人のCMGD関連後部眼瞼炎患者に対する効果を検討したCAritaらの報告6）でも，評価指標が異なるものの，14日間の点眼により，炎症所見である血管拡張のスコアは点眼前C1.9C±0.9からC0.4C±0.5と有意に改善しており（p＜0.001），同様の結果が示されたといえる．一方，後部眼瞼炎に比べて前部眼瞼炎で治癒率が低かった理由として，起因菌が異なる可能性，点眼という投与方法の限界，つまりは睫毛根部への薬剤到達が十分ではない可能性などが考えられるが，詳細は不明であり，現時点においては症状の軽減に眼瞼清拭1）や眼軟膏の併用も検討してよいと考えられる．本研究の限界は，観察研究であり，また症例数が少ないことである．観察研究は実臨床に基づく結果を得られるが，医師の裁量にゆだねられる部分もあり，結果には偏りが生じる．症例数が多くなるほど偏りは解消されるが，本研究では症例数が少なかったため，病型間の症状の違いや薬物反応性の違いなどを特定することはできなかった．また，今回は1.5カ月という比較的短期の報告であり，慢性疾患である眼瞼炎の寛解から再発までの期間や，長期の管理法などは不明である．加えて，病型が治癒に影響を与えることも判明したため，今後は長期的な管理方法や，眼瞼清拭などとの併用治療など，病型別にさらなる検討が必要である．慢性的でしばしば再発する眼瞼炎では，長期にわたる管理が必要とされ，患者の治療への協力が不可欠である．患者には，1％CAZM点眼液を使用する場合には，粘性のある点眼液であることを投与前に十分に説明したうえで，眼瞼炎の薬物治療中には定期的に診察に訪れること，また，いったん症状が治まっても再発する可能性があり，いつもと違うと感じた場合には来院することを伝えておく必要がある．CIV結論細菌性眼瞼炎の治療において，抗菌薬投与後は治療反応性を定期的に確認し，適切な時期に投与を終了することが重要である．1％CAZM点眼液を治療に使用する場合，90％以上の症例ではC14日以内に治癒もしくは改善するため，治癒と判断した際には，または最長でもC14日間で投与を終了する．利益相反本研究は千寿製薬株式会社からの資金提供を受けて実施した．文献1）AmescuaG,AkpekEK,FaridMetal；AmericanAcade-myCofCOphthalmologyCPreferredCPracticeCPatternCCorneaCandCExternalCDiseasePanel：BlepharitisCPreferredCPrac-ticePatternR.OphthalmologyC126：56-93,C20192）EberhardtCM,CRammohanG：Blepharitis.［Internet］，CStatPearlsPublishing,TreasureIsland（FL），2020Jul17.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459305/3）P.ugfelderCSC,CKarpeckiCPM,CPerezVL：TreatmentCofblepharitis：recentCclinicalCtrials.COculCSurfC12：273-284,C20144）Yactayo-MirandaCY,CTaCCN,CHeCLCetal：ACprospectiveCstudyCdeterminingCtheCe.cacyCoftopical0.5％levo.oxacinonCbacterialC.oraCofCpatientsCwithCchronicCblepharocon-junctivitis.CGraefesCArchCClinCExpCOphthalmolC247：993-998,C20095）HaqueRM,TorkildsenGL,BrubakerKetal：Multicenteropen-labelCstudyCevaluatingCtheCe.cacyCofCazithromycinCophthalmicCsolution1％ConCtheCsignsCandCsymptomsCofCsubjectswithblepharitis.CorneaC29：871-877,C20106）AritaCR,CFukuokaS：E.cacyCofCazithromycinCeyedropsCforCindividualsCwithCmeibomianCglandCdysfunction-associ-atedCposteriorCblepharitis.CEyeCContactCLensC47：54-59,C20217）OnoCT,CNejimaCR,CIwasakiCTCetal：Long-termCe.ectsCofCcataractsurgerywithtopicallevo.oxacinonocularbacte-rial.ora.JCataractRefractSurgC43：1129-1134,C20178）NejimaR,ShimizuK,OnoTetal：E.ectoftheadminis-trationperiodofperioperativetopicallevo.oxacinonnor-malCconjunctivalCbacterialC.ora.CJCCataractCRefractCSurgC43：42-48,C20179）AkpekEK,VittitowJ,VerhoevenRS：Ocularsurfacedis-tributionandpharmacokineticsofanovelophthalmic1％azithromycinCformulation.CJCOculCPharmacolCTherC25：C433-439,C200910）SakaiCT,CShinnoCK,CKurataCMCetal：PharmacokineticsCofCazithromycin,levo.oxacin,ando.oxacininrabbitextraoc-ularCtissuesCafterCophthalmicCadministration.COphthalmolCTherC8：511-517,C201911）天野史郎，マイボーム腺機能不全ワーキンググループ：マイボーム腺機能不全の定義と診断基準．あたらしい眼科C27：627-631,C201012）厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課：眼局所用抗菌薬の臨床評価方法に関するガイドラインについて薬生薬審発0418第1号，平成31年4月18日13）厚生労働省健康局結核感染症課：抗微生物薬適正使用の手引き第二版．2019Chttps://www.mhlw.go.jp/content/C10900000/000573655.pdf14）LuchsJ：AzithromycinCinCDuraSiteCforCtheCtreatmentCofCblepharitis.ClinOphthalmolC4：681-688,C201015）LiuCY,CKamCWR,CDingJ：E.ectCofCazithromycinConClipidCaccumulationCinCimmortalizedChumanCmeibomianCglandCepithelialcells.JAMAOphthalmolC132：226-228,C2014＊＊＊
含水率を高くした疎水性アクリル眼内レンズ挿入後1 年に おける囊内安定性の評価
2022年7月31日 日曜日《原著》あたらしい眼科39（7）：988.992，2022c含水率を高くした疎水性アクリル眼内レンズ挿入後1年における.内安定性の評価高田慶太木下雄人森洋斉本坊正人徳田祥太南慶一郎宮田和典宮田眼科病院CStabilityofHigherWaterContentHydrophobicIntraocularLensesintheCapsuleat1-YearPostoperativelyKeitaTakada,KatsuhitoKinosihta,YosaiMori,MasatoHonbo,ShotaTokuda,KeiichiroMinamiandKazunoriMiyataCMiyataEyeHospitalC高い含水率の疎水性アクリル眼内レンズ（IOL）の術後C1年時の.内安定性を前向きに評価した．対象は，加齢性白内障によりCSY60WF（Alcon社）を挿入し，術後C1年まで経過観察が可能であったC35例C35眼（平均年齢：70.4歳）．術後C1年時の矯正遠方視力，自覚屈折（等価球面），IOLの偏心，傾斜，前房深度，表面散乱，後.混濁，およびコントラスト感度を，術後C1カ月時の検査値と比較した．明暗所下のコントラスト感度から，AULCSFを算出した．術後1年時の平均値は，矯正遠方視力：1.30，自覚屈折：.0.01D，IOLの偏心：0.11mm，傾斜：1.7°，前房深度：3.92Cmm，表面散乱：17.4CCCT，後.混濁：27.5CCCT，AULCSF（明所下：1.84，暗所下：1.62）と，後.混濁以外，術後C1カ月からの変化はみられなかった．高い含水率の疎水性アクリルCIOLの.内安定性は，術後C1年まで良好であった．CPurpose：ToCinvestigateCtheCstabilityCofChighCwaterCcontentChydrophobicCacrylicCintraocularlenses（IOLs）inCthecapsuleat1-yearpostoperatively.PatientsandMethods：In35eyesof35age-relatedcataractpatients（meanage：70.4years）,SY60WF（Alcon）IOLswereimplantedandfollowedupfor1year.Decentration,tilting,anteriorchamberdepth（ACD）,CsurfaceCscattering,CandCposteriorCopaci.cationCofCtheCimplantedCIOLs,CasCwellCasCcorrectedCdistancevisualacuity（CDVA）,manifestrefractionsphericalequivalent（MRSE）,andcontrastsensitivityat1-yearpostoperativewerecomparedwiththoseat1-monthpostoperative.PhotopicandmesopicAULCSFwereobtainedfromthecontrastsensitivitydata.Results：At1-yearpostoperative,themeandecentration,tilting,ACD,surfacescattering,CposteriorCopaci.cation,CCDVA,CMRSE,CandCphotopicCandCmesopicCAULCSFCvaluesCwereC0.11Cmm,C1.7Cdegree,3.92Cmm,17.4CCT,27.5CCT,1.30,.0.01D,and1.84and1.62,respectively,withnochangefromthoseat1-monthCpostoperative,CexceptCforCposteriorCopaci.cation.CConclusion：HighCwaterCcontentChydrophobicCacrylicCIOLswerefoundtobestableforupto1-yearpostimplantation.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）39（7）：988.992,C2022〕Keywords：疎水性アクリル眼内レンズ，.内安定性，含水率．hydrophobicacrylicintraocularlens,stabilityincapsule,watercontent.Cはじめに小切開から挿入可能なC1ピース疎水性アクリル製眼内レンズ（intraocularlens：IOL）は，非球面単焦点に加えて，トーリック，多焦点などの高機能CIOLにも使用されている．一方，疎水性アクリル素材であるために挿入後にCIOL中心部に水疱が発生するグリスニングや，表面散乱などが発生することがある1）．とくに表面散乱は，以前のCAcrySofCIOL（J-code以前，Alcon）の表面層（深さC120Cμm程度）にナノレベルの微小水疱が形成することにより生じ2），術後C3年以降で顕著に増加する3）．キャストモールド工程を改善し，〔別刷請求先〕宮田和典：〒885-0051宮崎県都城市蔵原町C6-3宮田眼科病院Reprintrequests：KazunoriMiyata,MiyataEyeHospital,6-3Kuraharacho,Miyakonojo,Miyazaki885-0051,JAPANC988（134）IOL表層の樹脂構造をより密にすることで表面散乱を抑制し，その効果はCQ-codeおよびCA-codeのCIOLで臨床評価されている4）．その後，含水率を高くした（1.5％）1ピース疎水性CIOLClareon（Alcon社）が開発され，Q-codeと同等の工程で製造されている．わが国で行われた臨床試験5）では，良好な臨床成績に加えて，表面散乱の抑制も確認されている．さらに，術後長期観察症例においても，表面散乱の抑制が確認されている6）．一方，本プラットフォームが高機能IOLにも使用されるであろうことを考慮すると，.内での長期安定性も重要となる．そこで，筆者らは，Clareon挿入後3年間の安定性を前向きに評価する観察研究をC2019年より実施している．本報では，中間報告として術後C1年までの安定性を評価したので報告する．CI対象および方法本研究は，宮田眼科病院倫理審査委員会の承認後（CS-316），ヘルシンキ宣言および人を対象とする医学系研究に関する倫理指針（2015年C4月施行）を遵守して実施された．書面による研究の説明後，参加の同意を取得した．対象は，老人性（加齢性）白内障により，超音波水晶体乳化吸引術による手術を予定しており，IOLが.内固定され，術後遠方矯正視力C0.5以上を期待できるC40歳以上C90歳以下の患者とした．コントロール不良の緑内障，進行性の糖尿病網膜症，活動性のぶどう膜炎，虹彩血管新生，アトピー性白内障，および重篤な術中合併症がある患者は除外した．症例数は，術後C3年間の逸脱率を考慮し，40例以上とした．超音波乳化吸引術により白内障を除去し，単焦点CClareonIOL（モデル：SY60WF）をインジェクターを用いて.内に挿入し，IOL全周が前.でカバーされていることを確認した．IOL度数は，光学式眼軸長測定装置COA-2000（トーメーコーポレーション）を用いて角膜屈折力，眼軸長などを測定し，患者の希望する屈折となるようにCSRK/T式あるいはBarrettUniversalII式を用いて決定した．術後C1カ月，3カ月，6カ月，1年時に，矯正遠方視力（correctedCdistanceCvisualacuity：CDVA），自覚等価球面屈折（manifestCrefractionsphericalCequivalent：MRSE），IOLの偏心と傾斜を検査した．IOLの偏心と傾斜は，散瞳以後に前眼部解析装置CEAS-1000（ニデック）を用いて検査した．偏心は，視軸とCIOL頂点との距離から，傾斜は，視軸とCIOLの中心軸との差から求めた7）．また，前房深度（ante-riorchamberdepth：ACD）も解析した．術後C1カ月，6カ月，1年時に，表面散乱，後.混濁，コントラスト感度を検査した．表面散乱と後.混濁は，EAS-1000で撮影したScheimp.ug画像から評価した．表面散乱は，既報3,6）と同様に，水平方向CScheimp.ug画像のCIOL前面中心における，幅C3Cmm，高さC0.25Cmm領域内の平均デンシトメトリー値（単位：CCT）を計測した．後.混濁は，既報8）と同様に，4方向（0，45，90，135°）のCScheimp.ug画像においてCIOL後面中心部の平均デンシトメトリー値を計測し，その平均を求めた．コントラスト感度は，OptecC6500CVisionCTester（StereoOptical社）を用いて，明所下（85Ccd/mC2）と暗所下（3.0Ccd/mC2）のコントラスト感度を測定した．測定した対数コントラスト感度からCareaunderlogarithmcontrastsensi-tivityfunction（AULCSF）を算出した9）．本検討では，47例のエンロール症例のうち，術後C1年まで経過観察できたC35例を解析対象とした．両眼挿入例では，第C1眼を解析対象とした．術後C1年の安定性を評価するため，術後C1カ月から術後C1年までに変化がないかを確認した．CDVAの変化にはCWilcoxonsigned-rank検定を用いた．MRSE，IOLの偏心と傾斜，表面散乱，後.混濁，ACD，AULCSFに対してはCShapiro-Wilk検定を行い，正規性が確認された場合は対応のあるCt検定を，それ以外ではCWilcox-onsigned-rank検定またはCMan-Whitney検定を用いた．p＜0.05を統計的に有意差ありとした．CII結果解析対象となったC35例C35眼の背景と，術後CCDVAを表1に示す．術後，3，6カ月，1年の経過症例数は，それぞれ，35，34，31，35眼であった．CDVAは全眼C0.9以上で，術後C1カ月とC1年の間で変化はなかった（p＝0.50）．術後CMRSE，IOLの偏心と傾斜を図1に示す．平均MRSE値は，術後C1カ月時がC.0.09（標準誤差（standarderror：SD）：0.43）D，術後C1年時がC.0.01（SD：0.39）Dと変化はみられなかった（p＝0.17，対応のあるCt検定）．術後1年での平均偏心量はC0.11（SD：0.05）mmであった．術後1カ月と有意な変化はなかった（p＝0.15，WilcoxonCsigned-rank検定）．同様に，傾斜度は術後C1年が平均C1.71（SD：0.63）°であり，術後C1カ月と差はなかった（p＝0.93，対応のあるCt検定）．ACDは，術後C1カ月は平均C3.89（SD：0.25）mm，術後C1年はC3.93（SD：0.27）mmと有意差がみられた（p＝0.0035，対応のあるCt検定）が，平均増加量はC0.04Cmmと微量であり，臨床的には安定していると考えられた．IOL前面と後面におけるデンシトメトリー値を図2に示す．表面散乱については，術後C1カ月から術後C1年への増加はみられなかった（p＝0.92，Mann-Whitney検定）．後面混濁の平均値はC27.4，26.8，27.5CCCTであり，術後C1年と術後C1カ月間で有意差が確認された（p＝0.0029，Wilcoxonsigned-rank検定）．また，後.混濁のベースラインより高いC40CCCT以上10）の症例数は，2，3，4眼と経時的に増えていた．後発白内障（posteriorCcapsuleCopaci.cation：PCO）によるCYAGレーザー後.切開は術C1年まではなかったが，表1解析対象（35例35眼）の背景と術後視力平均（標準偏差）範囲年齢70.4（C5.7）歳56.8C0歳眼軸長23.42（C0.77）Cmm22.05.C24.79Cmm平均ケラトメトリー44.6（C1.5）CD40.6.C47.6D眼内レンズ度数21.0（C2.1）CD16.5.C25.5D矯正遠方視力（ClogMAR）（ClogMAR）術後C1カ月（n＝35）C.0.11（C0.07）小数：C1.29C.0.18.C0.00術後C3カ月（n＝34）C.0.13（C0.06）小数：C1.34C.0.18.C0.00術後C6カ月（n＝31）C.0.12（C0.07）小数：C1.32C.0.18.C0.05術後C1年（n＝35）C.0.11（C0.07）小数：C1.30C.0.18.C0.051.500.55.0××1.000.44.0××－1.00×自覚等価球面屈折値（D）0.50偏心（mm）傾斜（°）3.02.00.30.20.00－0.500.11.0－1.501M3M6M1Y0.0術後期間図1術後の自覚等価球面屈折値およびIOLの偏心と傾斜の変化●は平均値を示す．例数は，術後C1カ月（1CM）35例，3カ月（3CM）34例，6カ月（6CM）28例，1年（1CY）35例であった．術後C1カ月時と1年時との間に有意な変化はなかった．C80700.01M3M6M1Y術後期間1M3M6M1Y術後期間デンシトメトリー値（CCT）6050403020100前面後面前面後面前面後面1M6M1Y図2術後の表面散乱と後.混濁のデンシトメトリー解析結果術後C1カ月（1M），6カ月（6M），1年（1Y）における症例数は，前面：33，31，35例，後面：35，30，35例であった．●，〇は，それぞれ，前面と後面でのデンシトメトリー平均値を示す．1例（術後C1年時の後.混濁：54.0CCCT）はC1年C8カ月時に施行された．明所下（85Ccd/mC2）と暗所下（3.0Ccd/mC2）のコントラスト感度を表2に示す．明所，暗所下とも術後C1カ月とC1年のAULCSFに変化はなかった（p＝0.18，0.50，対応あるCt検定）．CIII考按Clareon挿入後C1年間の安定性を評価した結果，CDVA，MRSE，IOLの偏心と傾斜，ACD，表面散乱，コントラスト感度は安定していた．Nejimaらは，1ピースCIOLのCAcrySof（モデルCSA60AT）の術後C1年間の安定性を本検討と同様の方法で検討している11）．術後C1カ月の偏心と傾斜は平均0.23mm，2.1°，術後C1年ではC0.20mm，1.8°であった．本結果は，AcryCSofIOLと比べて，偏心が少なく，傾斜は同レベルと考えられた．角膜形状解析装置COPD-ScanIII（ニデック）を用いた多焦点CIOLのCSN6AD1（Alcon社）挿入後1年の評価では，偏心と傾斜は平均C0.35mm，0.38°と報告されている12）．傾斜は測定基準が異なり比較できないが，偏心は既報11）と類似している．この結果からも，Clareonの偏心が小さいこと示唆される．表面散乱は，術後C1年では発生しない3,6）ため，変化がなかったと考えられる．後.混濁では，術後C1年間において，平均デンシトメトリー値では変化はなかったが，後.混濁がC40CCCT以上の症例は経時的に増加した．術後C1年時ではC35眼中C4眼（11.4％）でみられたが，1年C8カ月時に後.切開を行ったC1例以外は，比較的軽度なCPCOと考えられる．国内治験成績では，PCOは軽度のみで，その発生率はC2.7％と低かった5）．ドナー眼を使った水晶体.上皮細胞遊走の抑制評価13）や，Clareonと同素材のC3ピースCIOLのC3年経過観察での臨床結果14）から，ClareonとCAcrySofは同レベルの低いCPCO発生率であると考えられた．Clareonの偏心はCAcrySofより小さいことが示唆された．CAcrySof素材からCClareonの素材になったことで，含水率はC0.4％からC1.5％と高くなり，ガラス転移温度はC11℃から9℃と低くなっている．.内（温度はおよそC36℃）においては，IOL支持部はCAcrySofより柔らかく，.赤道部へのストレスが少なく，非対称な水晶体.収縮になるリスク15）も少ないと推察される．小さい偏心により，非球面効果の低下は少なくなるだけでなく，トーリックCIOL使用時に起こる上下，耳側への偏心による倒乱視化16）も抑制されると考えられる．Clareonプラットフォームは，高付加価値CIOLに対して有用であると思われる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし表2術後の明所下（85cd/m2），暗所下（3.0cd/m2）のコントラスト感度明所CAULCSF暗所CAULCSF平均（標準偏差）平均（標準偏差）術後C1カ月1.79（C0.21）1.59（C0.21）術後C6カ月1.82（C0.19）1.62（C0.18）術後1年1.84（C0.18）1.62（C0.19）AULCSF：areaunderlogarithmcontrastsensitivityfunction.文献1）WernerL：GlisteningsCandCsurfaceClightCscatteringCinCintraocularlenses.JCataractRefractSurgC36：1398-1420,C20102）OngCMD,CCallaghanCTA,CPeiCRCetal：EtiologyCofCsurfaceClightscatteringonhydrophobicacrylicintraocularlenses.JCataractRefractSurgC38：1833-1844,C20123）MiyataK,OtaniS,NejimaRetal：Comparisonofpostop-erativeCsurfaceClightCscatteringCofCdi.erentCintraocularClenses.BrJOphthalmolC93：684-687,C20094）MiyataCK,COgataCM,CHonboCMCetal：SuppressionCofCsur-faceClightCscatteringCinCintraocularClensesCmanufacturedCusingCanCimprovedCproductionCprocess.CJCCataractCRefractCSurgC42：1716-1720,C20165）OshikaCT,CFujitaCY,CInamuraCMCetal：Mid-termCandClong-termCclinicalCassessmentsCofCaCnewC1-pieceChydro-phobicacrylicIOLwithhydroxyethylmethacrylate.JCat-aractRefractSurgC46：682-687,C20206）KinoshitaK,MiyataK,NejimaRetal：Surfacelightscat-teringCfromCone-pieceChydrophobicCacrylicCintraocularClensesCwithhydroxyethylCmethacrylate：contralateralCobservationfor7years.JCataractRefractSurgC47：702-705,C20217）MiyataCK,CKataokaCY,CMatsunagaCJCetal：ProspectiveCcomparisonCofCone-pieceCandCthree-pieceCTecnisCasphericintraocularlenses：1-yearstabilityanditse.ectonvisualfunction.CurrEyeResC40：930-935,C20158）HayashiCH,CHayashiCK,CNakaoCFCetal：QuantitativeCcom-parisonofposteriorcapsuleopaci.cationafterpolymethyl-methacrylate,Csilicone,CandCsoftCacrylicCintraocularClensCimplantation.ArchOphthalmolC116：1579-1582,C19989）ApplegateCRA,CHowlandCHC,CSharpCRPCetal：CornealCaberrationsCandCvisualCperformanceCafterCradialCkeratoto-my.JRefractSurgC14：397-407,C199810）MiyataCK,CKatoCS,CNejimaCRCetal：In.uencesCofCopticCedgedesignonposteriorcapsuleopaci.cationandanteri-orCcapsuleCcontraction.CActaCOphthalmolCScandC85：C99-102,C200711）NejimaR,MiyaiT,KataokaYetal：Prospectiveintrapa-tientCcomparisonCofC6.0-millimeterCopticCsingle-pieceCandC3-pieceChydrophobicCacrylicCfoldableCintraocularClenses.COphthalmologyC113：585-590,C200612）HeCW,CQiuCX,CZhangCSCetal：ComparisonCofClong-termCdecentrationandtiltintwotypesofmultifocalintraocularlensesCwithCOPD-ScanCIIICaberrometer.Eye（Lond）C32：1237-1243,C201813）HillenmayerA,WertheimerC.M,KassumehSetal：Eval-uationCofCposteriorCcapsuleCopaci.cationCofCtheCAlconCClareonCIOLCvsCtheCAlconCAcrysofCIOLCusingCaChumanCcapsularbagmodel.BMCOphthalmolC20：77,C202014）MaxwellCA,CSuryakumarR：Long-termCe.ectivenessCandCsafetyCofCaCthreeCpieceCacrylicChydrophobicCintraocularClensCmodi.edCwithhydroxyethyl-methacrylate：anCopen-label,3-yearfollow-upstudy.ClinOphthalmolC12：2031-2037,C201815）OhmiCS,CUenoyamaK：DecentrationCassociatedCwithCasymmetricCcapsularCshrinkageCandCintraocularClensCdesigninarabbitmodel.JCataractRefractSurgC21：293-296,C199516）HolladayCJT,CPettitG：ImprovingCtoricCintraocularClensCcalculationsusingtotalsurgicallyinducedastigmatismforaC2.5CmmCtemporalCincision.CJCCataractCRefractCSurgC45：C272-283,C2019C＊＊＊
アレルギー性結膜炎患者を対象としたエピナスチン塩酸塩 点眼液0.1％の8 週間投与による環境試験 ─ DE-114A 点眼液の第III 相長期投与試験の成績─
2022年7月31日 日曜日《原著》あたらしい眼科39（7）：993.998，2022cアレルギー性結膜炎患者を対象としたエピナスチン塩酸塩点眼液0.1％の8週間投与による環境試験─DE-114A点眼液の第III相長期投与試験の成績─高村悦子＊1稲田和哉＊2坂本佳代子＊2藤島浩＊3＊1東京女子医科大学医学部眼科学講座＊2参天製薬株式会社＊3鶴見大学歯学部眼科学講座CSafetyandE.cacyofLong-TermAdministrationofEpinastineHydrochlorideOphthalmicSolution0.1％forAllergicConjunctivitisEtsukoTakamura1）,KazuyaInada2）,KayokoSakamoto2）andHiroshiFujishima3）1）DepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversity,SchoolofMedicine,2）3）DepartmentofOphthalmology,TsurumiUniversity,SchoolofDentalMedicineCSantenPharmaceuticalCO.,LTD.,エピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％の長期投与時の安全性と有効性を検討するため，アレルギー性結膜炎患者C121例を対象としたオープンラベルによる多施設共同試験を実施した．エピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％をC1回C1滴，1日C2回，8週間点眼した．安全性について，副作用はC121例中C1例（0.8％）に眼充血を認めた．症状は軽度であり，点眼継続中に無処置で消失した．有効性について，眼そう痒感を含むすべての自覚症状スコアは，点眼開始C1週間後以降すべての評価時点において点眼開始時に比べて有意な減少を認めた．眼瞼結膜充血および眼球結膜充血の他覚的所見スコアは，点眼開始C1週間後以降すべての評価時点において，点眼開始時に比べて有意なスコア減少を認めた．以上より，エピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％のアレルギー性結膜炎患者に対するC8週間の長期点眼における安全性および有効性が確認された．CPurpose：ToCinvestigateCtheCsafetyCandCe.cacyCofCtheClong-termCadministrationCofCepinastineChydrochlorideCophthalmicCsolution0.1％CforCallergicCconjunctivitis.CPatientsandMethods：ThisCopen-labelCmulticenterCstudyCinvolved121patientswithallergicconjunctivitisCinwhomC1CdropCofepinastinehydrochlorideCophthalmicCsolution0.1％CwasCadministeredCtwiceCdailyCforC8Cweeks.CResults：OfCtheC121Cpatients,CocularChyperemiaCwithCadverseCreac-tionswasobservedin1patient（0.8％）C,yetthesymptomsweremildandresolvedwithoutanytreatmentduringtheinstillationperiod.Comparedwithatbaseline,after1weekofinstillation,allsubjectivesymptomscores（includ-ingCocularitching）andCtheCobjectiveC.ndingsCscoresCofCpalpebralCconjunctivalChyperemiaCandCbulbarCconjunctivalChyperemiaCwereCsigni.cantlyCdecreasedCatCallCsubsequentCfollow-upCvisits.CConclusion：TheC.ndingsCinCthisC8-weekstudycon.rmthesafetyande.cacyofthelong-termadministrationofepinastinehydrochlorideophthal-micsolution0.1％forthetreatmentofallergicconjunctivitis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C39（7）：993.998,C2022〕Keywords：アレルギー性結膜炎，エピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％，長期投与試験．allergicconjunctivitis,epi-nastinehydrochlorideophthalmicsolution0.1％,long-termstudy.はじめに合親和性とインバースアゴニスト作用を有し，ヒスタミンアレルギー性結膜炎の治療には，安全性と有効性の面からCH1受容体拮抗作用を発揮するとともに，メディエーター遊抗アレルギー点眼薬が第一選択薬となっている1）．なかでも離抑制作用も併せもつことにより，アレルギー性結膜炎に対エピナスチン塩酸塩は，ヒスタミンCHC1受容体に対し高い結する高い治療効果が期待できる2.7）．〔別刷請求先〕高村悦子：〒162-8666東京都新宿区河田町C8-1東京女子医科大学医学部眼科学講座Reprintrequests：EtsukoTakamura,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversity,SchoolofMedicine,8-1Kawada-cho,Shinjuku-ku,Tokyo162-8666,JAPANC表1主な選択基準および除外基準1）主な選択基準（1）同意取得時にC12歳以上で自覚症状を明確に表現できる被験者とし，性別は不問〔未成年（20歳未満）の場合，その代諾者（家族等で被験者の最善の利益を図りうる人）からも同意を得る．〕（2）同意取得時にアレルギー性結膜疾患に特有な臨床症状がある（3）治療期開始時に来院前C3日間（来院日を含む）に認められた眼そう痒感の平均が両眼ともに中等度（スコア値：＋＋）以上，かつ，治療期開始時に両眼ともに眼そう痒感が中等度（スコア値：＋＋）以上認められる（4）治療期開始時に治療期開始前C2年以内の検査で，I型アレルギー検査陽性であることが確認できる（問診での確認は不可）2）主な除外基準（1）外眼部もしくは前眼部の炎症性眼疾患（春季カタル，アトピー性角結膜炎，眼瞼炎等）又はドライアイを合併している（2）アレルギー性結膜炎以外の治療を必要とする眼疾患を有する（3）少なくとも片眼の矯正視力C0.1未満（4）治療期開始前C90日以内に内眼手術（レーザー治療を含む）の既往を有する（5）涙点の閉塞を目的とした治療（涙点プラグ挿入術，外科的涙点閉鎖術等）を治療期開始前C30日以内まで継続していた（6）治療期開始前C7日以内に副腎皮質ステロイド，抗アレルギー薬，HC1受容体拮抗薬，非ステロイド抗炎症薬，免疫抑制薬及び血管収縮薬の眼局所投与製剤（点眼薬，眼軟膏，結膜下注射剤等）を使用したことがある（7）治療期開始前C3年以内にアレルギー性鼻炎等で減感作療法もしくは変調療法を行ったことがある（8）治験期間中にコンタクトレンズの装用を必要とする（9）治験期間中に使用する予定の薬剤（エピナスチン塩酸塩）に対し，アレルギーの既往を有するエピナスチン塩酸塩を有効成分とする，1日C4回点眼のエピナスチン塩酸塩点眼液C0.05％（アレジオン点眼液C0.05％，参天製薬）がC2013年C9月に製造販売承認され，日常診療において，その安全性と有効性が確認されている8）．エピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％（アレジオンCLX点眼液C0.1％，参天製薬）は，0.05％に比べ動物実験で結膜組織中の滞留時間（持続性）が長く，抗ヒスタミン作用が強いことが基礎研究で確認されており，無症状期のアレルギー性結膜炎患者を対象とした結膜抗原誘発試験により，点眼C8時間後においても効果が持続することが検証されている．アレルギー性結膜炎は，その発症時期により季節性と通年性に分類されるが，日本においては，とくにスギ花粉の飛散時期に強い眼のかゆみや充血を訴える季節性アレルギー性結膜炎患者が多く，その症状のために日常生活におけるCQOLが大きく低下することが報告されている9）．また，患者数の多いスギ花粉症においては約C3カ月間は症状が続き，通年性アレルギー性結膜炎患者においては，さらに長期の点眼治療が必要とされ，点眼薬の有効性とともに安全性が確保されていることがきわめて重要となる．そこで筆者らは，アレルギー性結膜炎患者を対象としてエピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％の長期投与による安全性および有効性を検討した．CI対象および方法1.実施医療機関本試験はエピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％の第CIII相長期投与試験として実施した．実施医療機関は医療法人社団信濃会左門町クリニック，医療法人平心会大阪治験病院および医療法人平心会CToCROMクリニックのC3施設であり，各医療機関の臨床試験審査委員会の承認を得たうえで実施された．なお，本試験はヘルシンキ宣言に従い，薬事法第C14条第C3項および第C80条のC2ならびに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）」を遵守し実施された．C2.対象試験の内容を十分に説明し，文書による同意を取得した季節性または通年性アレルギー性結膜炎患者で，選択基準および除外基準を満たす患者を対象とした（表1）．C3.試験デザイン・投与方法本試験はC2017年C6月.2018年C5月に多施設共同オープンラベル試験として実施した．エピナスチン塩酸塩点眼液0.1％（1Cml中にエピナスチン塩酸塩をC1Cmg含有する無色澄明の水性点眼液）をC1回C1滴，1日C2回，8週間点眼した．C4.検査・観察項目点眼開始からC8週間の試験期間中に有効性と安全性を確認するため，点眼開始C7日後，14日後，28日後，42日後，56日後のそれぞれで検査観察を行った．来院ごとに問診にて来院前C3日間（来院日を含む）に認められた自覚症状の平均的な程度を確認し，眼そう痒感は0.4のC5段階，眼脂，流涙，異物感はC0.3のC4段階で評価した．他覚的所見はアレルギー性結膜疾患の臨床評価基準1）に基づき，眼瞼結膜（充血，腫脹，濾胞，巨大乳頭，乳頭），眼球結膜（充血，浮腫），輪部（Trantas斑，腫脹）と角膜（角膜上皮障害）に関して細隙灯顕微鏡を用いてそれぞれ0.3のC4段階で評価した．C5.併用禁止薬および併用禁止療法試験期間を通じて，投与経路を問わずすべての眼局所投与製剤，他の被験薬およびエピナスチン塩酸塩は禁止した．また，試験期間中の併用療法に関しては，免疫療法，コンタクトレンズの装用，眼洗浄など薬効評価に影響を及ぼすと考え表2被験者背景項目例数（％）病型季節性通年性75人（C62.0％）46人（C38.0％）年齢平均±標準偏差C最小.最大43.5±13.1歳12.7C1年齢分類12.C1516.C6465.8（6C.6％）歳105（C86.8％）8（6C.6％）性別男52（C43.0％）女69（C57.0％）治療期開始日の眼そう痒感スコア平均±標準偏差C3.1±0.4C24（3C.3％）C399（C81.8％）C418（C14.9％）治療期開始日の眼瞼結膜充血スコア平均±標準偏差C1.4±0.7C010（8C.3％）C162（C51.2％）C244（C36.4％）C35（4C.1％）治療期開始日の眼球結膜充血スコア平均±標準偏差C1.0±0.8C030（C24.8％）C163（C52.1％）C223（C19.0％）C35（4C.1％）られる療法を禁止した．C6.評価方法a.安全性の評価有害事象および副作用，臨床検査，眼科的検査をもとに安全性を評価した．Cb.有効性の評価有効性評価眼は，被験薬点眼開始前のアレルギー性結膜炎症状のうち眼そう痒感スコアの高いほうの眼（左右が同値の場合は右眼）とした．自覚症状の評価項目は，眼そう痒感，眼脂，流涙，異物感の変化量の推移，他覚的所見の評価項目は，眼瞼結膜（充血，腫脹，濾胞，巨大乳頭，乳頭），眼球結膜（充血，浮腫），輪部（Trantas斑，腫脹），角膜上皮障害の変化量の推移とした．C7.解析方法a.安全性解析対象被験薬を少なくともC1回点眼し，安全性に関するなんらかの情報が得られている被験者を安全性解析対象集団とした．Cb.有効性解析対象最大の解析対象集団を有効性の解析検討に使用し，点眼前後の比較には対応のあるCt検定を用いた．検定の有意水準は両側C5％とした．なお，自覚症状，他覚的所見において，治療期開始日以降がすべて症状なしであった被験者は，当該検査項目の解析から除外した．CII結果1.被験者の構成試験に組入れられた被験者はC121例であり，このうち被験薬が点眼された被験者はC121例であった．被験薬点眼開始後C1例が試験を中止し，120例が試験を完了した．安全性解析対象集団における被験者背景を表2に示した．C2.安全性有害事象および副作用治療期間中には有害事象がC121例中C18例に認められ，そのうち被験薬との因果関係が否定できない副作用は眼充血C1例（0.8％）であった．重症度は軽度であり，点眼継続中に無処置で速やかに消失した．細隙灯顕微鏡検査，眼圧測定，視力検査，眼底検査および臨床検査値において，被験薬点眼前後で医学的に問題となる変動は認められなかった．スコア4.03.5＊＊＊3.0＊＊＊2.52.0＊＊＊＊＊＊1.51.00.5＊＊＊＊＊＊0.0＊＊＊＊＊＊－0.5点眼開始時7日後14日後n＝121121120104104103111111110113113112眼そう痣感眼脂流涙異物感＊＊＊平均値±標準偏差＊＊＊：p＜0.001対応のあるt検定（vs点眼開始時）＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊28日後42日後56日後120120103103110110112112図1自覚症状スコアの経時推移120103110112来院ごとに問診にて来院前C3日間（来院日を含む）に認められた自覚症状の平均的な程度を確認し，眼そう痒感はC0.4のC5段階，眼脂，流涙，異物感はC0.3のC4段階で評価した．眼そう痒感を含むすべての自覚症状スコアは，点眼開始1週間後以降すべての評価時点において点眼開始時に比べて有意な減少を認めた．3.有効性a.自覚症状眼そう痒感を含むすべての自覚症状スコアは，点眼開始C7日後以降，すべての評価時点において点眼開始時に比べて有意な減少を認めた（p＜0.001，対応のあるCt検定）．なお，自覚症状において，治療期開始日以降がすべて症状なしであった被験者は，眼そう痒感C0例，眼脂C17例，流涙C10例，異物感C8例であり，当該検査項目の解析から除外した（図1）．Cb.他覚的所見眼瞼結膜充血，腫脹，乳頭は，点眼開始C7日後以降，眼瞼結膜濾胞は点眼開始C14日後以降すべての評価時点において，点眼開始時に比べて有意なスコア減少を認めた（p＜0.001，対応のあるCt検定）．眼球結膜充血，浮腫は点眼開始7日後以降すべての評価時点において，点眼開始時に比べて有意なスコア減少を認めた（p＜0.001，対応のあるCt検定）．角膜上皮障害スコアは，点眼開始C42日では点眼開始時に比べて有意な減少を認めたが（p＜0.05，対応のあるCt検定），その他の評価時点で有意な変動は認めなかった（対応のあるt検定）（図2）．なお，他覚的所見において，治療期開始日以降がすべて所見なしであった被験者は，眼瞼結膜充血C4例，眼瞼結膜腫脹49例，眼瞼結膜濾胞C74例，眼瞼結膜乳頭C39例，眼球結膜充血C18例，眼球結膜浮腫C92例，角膜上皮障害C104例であり，当該検査項目の解析から除外した．また，輪部CTrantas斑および輪部腫脹については，解析対象例数がC5例以下となったため，有効性の検討は行わなかった．III考察本試験では，用法・用量をC1回C1滴，1日C2回点眼として，日本人のアレルギー性結膜炎患者を対象に，エピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％の長期投与（8週間）による安全性および有効性を検討した．点眼期間の設定根拠については，季節性の場合には臨床で使用される期間はC8週間程度であると想定して設定した．エピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％の安全性として，治療期間中に認められた副作用は，眼充血C1例のみで，被験薬点眼開始C21日後までに発現しており，長期投与により発現率が上昇することはなかった．また，副作用は軽度であり，点眼継続中に消失したことから，本剤の長期投与における安全性および忍容性に問題はないと考えられた．日本の多くの地域では，毎年C3月，4月にスギ花粉の大量飛散が報告され，約C2カ月間にわたる治療薬の継続使用が想定される．また，スギ花粉のみでなく複数の花粉抗原に感作されている場合や，通年性アレルギー性結膜炎ではさらに長期間の継続使用が必要となり，治療に用いる点眼薬の安全性は重要である．エピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％は防腐剤無添加の製剤であり，角結膜上皮障害やソフトコンタクトレンズへの吸着などの問題が起こりくいことが考えられる．他の眼疾患の治療のために点眼薬をすでに使用している場合やソフトコンタクトレンズ装用者に対しても，抗アレルギー点眼薬として選択しやすい．有効性について，眼そう痒感を含むすべての自覚症状ならスコアa：眼瞼所見スコア（眼瞼結膜充血，眼瞼結膜腫脹，眼瞼結膜濾胞，眼瞼結膜乳頭）2.5眼瞼結膜充血眼瞼結膜腫脹2.0＊＊＊＊＊＊眼瞼結膜濾胞眼瞼結膜乳頭1.5＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊平均値±標準偏差＊＊＊：p＜0.0011.0＊＊＊＊＊＊対応のあるt検定（vs点眼開始時）0.50.0＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊－0.5点眼開始時7日後14日後28日後42日後56日後n＝117117116116116116727272727272474746464646828282828282b：眼球所見スコア（眼球結膜充血，眼球結膜浮腫，角膜上皮障害）スコア図2他覚的所見スコアの経時推移他覚的所見はアレルギー性結膜疾患の臨床評価基準1）に基づき，眼瞼結膜（充血，腫脹，濾胞，巨大乳頭，乳頭），眼球結膜（充血，浮腫），輪部（Trantas斑，腫脹）と角膜（角膜上皮障害）に関して細隙灯顕微鏡を用いてそれぞれC0.3のC4段階で評価した．眼瞼結膜充血および眼球結膜充血の他覚的所見スコアは，点眼開始C1週間後以降すべての評価時点において，点眼開始時に比べて有意なスコア減少を認めた．－0.5点眼開始時7日後14日後28日後n＝1031031031032929292917171717びに，眼瞼結膜充血および眼球結膜充血スコアをはじめとする他覚的所見スコアの多くは，点眼開始C1週間後より有意な減少を認め，その後の点眼期間を通じて維持された．このことから，エピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％は点眼開始後，早期より有効性を示し，8週間にわたり有効性が維持され，効果は減弱しないことが確認された．季節性アレルギー性結膜炎でC1日C4回の抗ヒスタミン点眼薬を処方されたC1,008例の患者を対象に行ったアンケート調42日後56日後10310329291717査10）では，症状が楽なときには，9割の患者が必要な回数を点眼できておらず，多くの患者が「痒い時に点眼する」行動をとること，そして「日中忙しいとき」や「症状がないとき」に点眼を忘れる傾向がみられることを報告している．さらに，日本アレルギー性結膜疾患標準CQOL調査票11）を用いてアレルギー性結膜炎に関連する支障度と点眼の遵守状況との関連を調べると，点眼回数を守り，だいたい決まった時間に点眼していた「用法遵守群」では，回数や点眼時間が抗原曝露の状況などにより日々変動する「用法逸脱群」に比べ，アレルギー性結膜炎による生活への支障度は低い結果となっている．また，スギ・ヒノキ花粉症患者で点眼治療を受けている2,161人を対象として，点眼薬に期待することを調査した結果12）によれば，点眼回数は，「1日C4回（朝，昼，夕，就寝前）」がC10％であったのに対して，「1日C2回（朝，夕）」は43％であった．また，「効果が長続きする」はC64％と高い意向がみられた．アレルギー性結膜炎の治療の実態と患者の意向が示すように，より少ない点眼回数で十分な効果を発揮する抗アレルギー点眼薬は，点眼アドヒアランス（遵守）の向上とともに，学校生活や勤務時間など点眼がむずかしい時間帯での点眼を不要とすることが可能となる．さらに，症状が出ていない，またはわずかに症状が出始める時期から開始する初期療法に用いる場合にも，点眼回数が少なければ，忘れずに継続しやすい．このように効果が持続し，点眼回数がC1日C2回に減少することに伴う患者メリットが期待できる．本試験の結果から，エピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％は眼そう痒感や結膜充血などのアレルギー性結膜炎の症状を早期に改善し，アレルギー性結膜炎患者に対する長期点眼における安全性についても忍容性を有し，1日C2回点眼で臨床上必要となる抗ヒスタミン作用を示す有用性の高い点眼薬であることが示唆された．利益相反エピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％の第CIII相長期投与試験は，参天製薬株式会社により企業主導治験として実施された．共同筆者の稲田和哉と坂本佳代子は，参天製薬株式会社の社員である．文献1）アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン作成委員会：アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン（第C2版）．日眼会誌114：829-870,C20102）MatsumotoCY,CFunahashiCJ,CMoriCKCetal：TheCnoncom-petitiveCantagonismCofChistamineCH1CreceptorsCexpressedCinCChineseChamsterCovaryCcellsCbyColopatadineChydrochlo-ride：itsCpotencyCandCmolecularCmechanism.CPharmacolo-gyC81：266-274,C20083）MizuguchiCH,COnoCS,CHattoriCMCetal：UsefulnessCofCHelaCcellsCtoCevaluateCinverseCagonisticCactivityCofCantihista-mines.IntImmunopharmacolC15：539-543,C20134）FugnerCA,CBechtelCWD,CKuhnCFJCetal：InCvitroCandCinvivoCstudiesCofCtheCnon-sedatingCantihistamineCepinastine.CArzneimittel-Forschung/DrugCResearchC38：1446-1453,C19885）TasakaCK,CAkagiCM,CIzushiCKCetal：AntiallergicCe.ectCofepinastine：theCelucidationCofCtheCmechanism.CPharmaco-metricsC39：365-373,C19906）MatsushitaCN,CAritakeCK,CTakadaCACetal：Pharmacologi-calCstudiesConCtheCnovelantiallergicCdrugCHQL-79：II.CElucidationCofCmechanismsCforCantiallergicCandCantiasth-matice.ects.JpnJPharmacolC78：11-22,C19987）KameiCC,CMioCM,CKitazumiCKCetal：AntiallergicCe.ectCofepinastine（WALC801CL）onCimmediateChypersensitivityreactions：（II）Antagonistice.ectofepinastineonchemi-calmediators,mainlyantihistaminicandanti-PAFe.ects.ImmunopharmacolImmunotoxicolC14：207-218,C19928）高村悦子，大嵜浩孝，野村明生ほか：エピナスチン塩酸塩（アレジオンR）点眼液C0.05％の医療実態下における安全性・有効性及び患者満足度─使用成績調査結果報告─．アレルギー・免疫25：1-11,C20189）深川和己：アレルギー性結膜疾患患者に対する治療実態および治療ニーズ調査─人口構成比に基づくインターネット全国調査─．アレルギー・免疫15：1554-1565,C200810）深川和己，庄司純，福島敦樹ほか：季節性アレルギー性結膜炎患者におけるCWebアンケートを用いた抗ヒスタミン点眼薬の点眼遵守状況によるCQOLへの影響．アレルギーの臨床39：29-41,C201911）深川和己，藤島浩，福島敦樹ほか：アレルギー性結膜疾患特異的Cqualityoflife調査票の確立．日眼会誌116：494-502,C201212）中川やよい：スギ・ヒノキによる季節性アレルギー性結膜炎患者アンケート調査．ProgressCinCMedicineC33：2517-27,C2013C＊＊＊
レバミピド懸濁点眼液とMPC ポリマーの併用処理による ドライアイ治療効果の有用性評価
2022年7月31日 日曜日《原著》あたらしい眼科39（7）：982.987，2022cレバミピド懸濁点眼液とMPCポリマーの併用処理によるドライアイ治療効果の有用性評価後藤涼花＊1勢力諒太朗＊1渡辺彩花＊1油納美和＊1大竹裕子＊1櫻井俊輔＊2原田英治＊2長井紀章＊1＊1近畿大学薬学部製剤学研究室＊2日油株式会社ライフサイエンス事業部CEvaluationoftheCombinedTherapyofRebamipideandMPCPolymerfortheTreatmentofDryEyeRyokaGoto1）,RyotaroSeiriki1）,SayakaWatanabe1）,MiwaYuno1）,HirokoOtake1）,ShunsukeSakurai2）,EijiHarata2）CandNoriakiNagai1）1）FacultyofPharmacy,KindaiUniversity,2）LifeScienceProductsDivision,NOFCorporationC本研究では市販ドライアイ治療薬であるレバミピド懸濁点眼液（REB点眼液）と生体適合性CMPCポリマー（MPCP）を併用処理した際のドライアイに対する治癒効果について検討した．REB点眼液点眼C5分後にCMPCPを処理することで，涙液中CREB濃度の滞留性向上が確認され，そのCREB眼表面滞留時間の延長はCREB点眼液単独処理群と比較し有意に高値であった．次に，N-アセチルシステイン処理ウサギ（眼表面ムチン被覆障害モデル）を用い，REB点眼液とCMPCP併用処理時のドライアイに対する治療効果を検討したところ，併用処理により，眼表面ムチン被覆障害モデルの涙液層破壊とムチン量低下は改善され，その効果はCREB点眼液単独処理群に比べ高値であった．以上，MPCP併用により，REBの涙液中薬物滞留性が高まるとともに，ムチン被覆改善作用が向上する可能性が示唆された．CInthisstudy,weinvestigatedwhetherornotacombinationofcommerciallyavailablerebamipideophthalmicsuspension（CA-REBeye-drop）and2-methacryloyloxyethylCphosphorylcholine（MPC）polymerCprovidesCanCenhancedtherapeutice.ectfordryeye.ThecombinationofCA-REBeye-dropandMPCpolymerprolongedthedrugresidenceinthelacrimal.uid.Next,thetherapeuticpotentialofthecombinationtreatmentfordryeyewasevaluatedinanN-acetylcysteine-treatedrabbitmodel.ThecombinationofCA-REBeye-dropandMPCpolymerpromotedimprovementofboththetear.lmbreakupandlevelofdecreasedmucincausedbytheN-acetylcysteinetreatment.Moreover,thetherapeutice.ectwassigni.cantlyincreasedintherabbitsinstilledwiththecombinationofCCA-REBCeye-dropCandCMPCCpolymerCinCcomparisonCwithCtheCrabbitsCinstilledCwithCCA-REBCeye-dropCalone.CTheseresultsshowthatthecombinationofCA-REBeye-dropandMPCpolymermayprovideanenhancedthera-peutice.ectforpatientsa.ictedwithdryeye.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）39（7）：982.987,C2022〕Keywords：MPCポリマー，レバミピド，ドライアイ，眼表面，涙液．MPCpolymer,rebamipide,dryeye,ocularsurface,lacrimal.uid.Cはじめに涙液は外側から油層，水層のC2層で構成され，外側に位置する油層は内側にある水層の蒸発を抑える働きを有している1）．また，水層には角膜上皮から分泌されている糖蛋白質ムチンが分布し，このムチンが涙液を角膜表面に維持させる役割を担っている2）．これら，ムチンは分泌型ムチンと膜型ムチンのC2種類に大きく分類され，分泌型ムチンは主として涙液の水層に分布し，水分を保持する形で涙液中に混じり込むことで，眼表面で涙液を均一に伸展させる働きを担っている．一方，膜型ムチンは上皮細胞の表面にある微絨毛の先端〔別刷請求先〕長井紀章：〒577-8502東大阪市小若江C3-4-1近畿大学薬学部製剤学研究室Reprintrequests：NoriakiNagai,Ph.D.,FacultyofPharmacy,KindaiUniversity,3-4-1Kowakae,Higashi-Osaka,Osaka577-8502,CJAPANC982（128）CH3CH3CH2CCH2CCO－CH3COOCH2CH2OPOCH2CH2N＋CH3O（CH2）17CH3OCH3l図1MPCポリマーの化学構造式に存在し，糖衣を形成することで，上皮表面の水濡れ性維持に寄与すると考えられている3,4）．このようにムチンは眼表面での涙液維持に強く関与する因子であり，眼表面でのムチン量の低下はドライアイの発症に繋がる．ドライアイは涙液減少型，蒸発亢進型，涙液層破壊時間短縮型など，その機序により分類されている5）．これらの治療法としては人工涙液，ヒアルロン酸点眼液を用いた涙液の補給，涙点プラグなどによる涙液滞留量の増加，温罨法や瞼縁洗浄などが行われている6,7）．さらに近年では，角膜表面上に存在するムチンの産生を高めるレバミピド懸濁点眼液（REB点眼液，ムコスタ点眼液）やムチンの放出を促進するジクアホソルナトリウム点眼液（ジクアス点眼液）といった点眼薬が広く用いられている．これら薬物療法は有用であるが，パソコンやスマートフォンの普及からドライアイ患者数が急増しているわが国においてさらに有用なドライアイ療法の確立が望まれているのが現状である．日油株式会社により開発されたCMPCポリマーは生体適合性，保水性および保湿性に優れ，人工臓器などの医療機器の表面処理剤として開発されている．本研究に用いたCMPCポリマーは，PC構成単位，アミド構成，疎水性構成単位のC3種の構成単位を特定の割合で有する共重合体である．それぞれの構成単位におけるCPC構成単位はC2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンエチルホスファート（MPC）であり，共重合体の生体適合性，親水性に寄与する．アミド構成単位はCN,N-ジメチルアクリルアミド（DMA）であり，高分子量化させることで共重合体の眼表面での滞留性向上が，疎水性構成単位はステアリルメタクリレート（SMA）であり，共重合体の角膜表面への接着性を向上させることが期待できるポリマーである．近年筆者らは，これらCMPCポリマーがムチンと類似した水分保持作用を有することを見出すとともに，N-アセチルシステイン頻回点眼処理により作製した眼表面ムチン被覆障害ウサギモデルを用い，MPCポリマーの点眼がドライアイ治療に有用であることを報告した8）．本研究では，これらCMPCポリマーと市販ドライアイ治療薬であるCREB点眼液を併用処理した際のドライアイに対する治癒効果について，眼表面ムチン被覆障害ウサギモデルを用いて評価した．CH2CHCONCH3CH3mn涙液採取涙液採取REBREB5minMPCP＋REBMPCPREB5min5minREB＋MPCPREBMPCP10min20min30min図2本研究で実施したREBとMPCポリマーの点眼処理スケジュールI対象および方法1.使用薬物および実験動物REB点眼液は，大塚製薬から購入し，MPCポリマーは日油から譲渡されたものを用いた．図1には今回用いたCMPCポリマーの構造式を示す．また，N-アセチルシステイン溶液は和光純薬製を用い，シルメル試験紙は昭和薬品化工から購入した．涙液ムチン測定キットはコスモ・バイオから得た．その他の試薬は市販特級品あるいはCHPLC用試薬を用いた．日本白色種雄性ウサギ（2.5.3.0Ckg）は清水実験材料から購入し，近畿大学実験動物規定に従い実験を行った（実験承認番号，KAPS-31-002）．C2.薬物の点眼処理方法REB点眼前後にC0.1％CMPCポリマーを点眼し，点眼間隔はC5分，点眼量はC1回C30Cμlとした．また本研究では，MPCポリマー点眼C5分後にCREB点眼処理を行ったものをCMPCP＋REB群，REB点眼C5分後にCMPCポリマーを点眼したものをCREB＋MPCP群とした．図2にはCMPCポリマーおよびCREB点眼液併用処理時における涙液中CREB濃度を測定した際の点眼処理スケジュールを示す．C3.HPLCを用いたREB濃度の測定試料からのCREB抽出にはN,N-ジメチルホルムアミドを用い，リン酸緩衝液/アセトニトリル＝83/17（v/v）を移動相としたCHPLC法にて濃度の測定を行った．HPLC法には，InertsilODS-3を接続した高速液体クロマトグラフィー装置LabSolutions（島津製作所）を用い，カラム温度C35℃（クロマトチャンバーCCTO-20AC使用），移動相の流速はC0.25Cml/ap＝0.018bp＝0.0202.50.5REB濃度（mg/mL）2.00.4REB濃度（mg/mL）1.50.31.00.20.50.10.00.0図3MPCポリマー（MPCP）併用処理が市販REB点眼液の涙液滞留性に与える影響a：点眼処理C10分後の涙液中CREB濃度．Cb：点眼処理C30分後の涙液中CREB濃度．平均値C±標準誤差，n＝3.6.min，検出波長C254Cnm，測定時間C16分とした．試料注入量はC10Cμlとし，オートインジェクターCSIL-20ACを用いた．本研究では，REBのピークがC12.13分の間に検出された．C4.眼表面ムチン被覆障害ウサギモデルの作製雄性日本白色種ウサギにC10％CN-アセチルシステイン溶液（溶媒：生理食塩液）を午前C9時から午後C7時までC2時間間隔で計C6回（各回C50Cμl）点眼処理を施すことで眼表面ムチン被覆障害モデルを作製した．本研究では，涙液状態の安定化のため，点眼処理C2日後のウサギをドライアイC0日目として研究に用いた．C5.涙液油層の干渉像の観察興和製CDR-1Caを用い，開瞼器にてC5分間開瞼したウサギの涙液油層干渉像を撮影した．撮影は薬物点眼処理C24時間後に行い，角膜中央部にフォーカスをあて干渉像を測定した．また，得られた干渉像よりドライアイスポット（涙液が伸展せず黒色で映る部分）の面積値をCImageJにて測定し，干渉像全体の面積値（40.3CmmC2）に対する比として傷害率を算出した．さらに，点眼処理群の傷害率を点眼未処理群の傷害率で除したもの（傷害率点眼群/傷害率未点眼群×100）を涙液層破壊率（％）とした．C6.涙液中ムチン量の測定結膜.内からCSchirmer試験紙にて涙液をC5分間採取し，得られた試料に存在するムチンコア蛋白質からCO-グリカンをCb脱離すると同時に糖鎖還元末端に蛍光ラベルさせることで得られる蛍光強度を測定することで，ムチン量の定量を行い，涙液量にて除したものを涙液中ムチン濃度とした．これらムチン量の定量には涙液ムチン測定キットを用い，蛍光強度は，CORONA社製蛍光プレートリーダーCSH-9000にて測定した（励起波長C336Cnm，蛍光波長C383Cnm）．本実験における薬物処理時におけるムチン量は，未処理群の涙液中ムチン量に対する比（％）として表した．C7.統計解析得られたデータは平均値±標準誤差として表した．各々の実験値はCStudentのCt-testまたはCDunnettの多重比較検定にて解析した．本研究ではCp値がC0.05以下を有意差ありとした．CII結果1.REB点眼液およびMPCP併用処理におけるREB眼表面滞留性の変化図3はCREB点眼液およびCMPCP併用処理（単回）10分およびC30分後における正常ウサギ涙液中でのCREB挙動を示す．REB点眼液を単剤投与したCREB単独処理群の点眼C10分後における涙液中薬物濃度はC1.23Cmg/mlであり，点眼C30分後にはC0.10Cmg/mlまで低下した．また，MPCポリマー点眼C5分後にCREB点眼液を処理したCMPCP＋REB処理群の涙液中CREB濃度変化は，REB単独処理群と類似した挙動を示した．一方，REB点眼液処理C5分後にCMPCポリマーを点眼したCREB＋MPCP処理群では，眼表面でのCREB滞留性が高まり，眼表面での薬物量はCREB単独処理群のそれに比べ，点眼C10分後でC1.68倍，点眼C30分後でC2.62倍であった．C2.眼表面ムチン被覆障害ウサギモデルに対するREB点眼液およびMPCP併用処理の有用性評価図4はCREB点眼液単剤処理およびCREB点眼液とCMPCポリマー併用処理を行った際の涙液油層干渉像とその眼表面障害治癒効果を示す．10％CN-アセチルシステイン溶液処理により眼表面の涙液層を破壊したのち生理食塩水連続点眼を行ったCSaline群ではC2日目，5日目における涙液層破壊率はそれぞれC99.8％，76.2％であった．一方，REB単独処理群では，連続点眼C2日目，5日目における涙液層破壊率はそれぞれC44.7％，39.9％であった．また，MPCポリマーを前点眼したCMPCP＋REB処理群では，REB単独点眼処理群と同程度であった．一方，REB投与後にCMPCポリマーを点眼したCREB＋MPCP処理群では，REB単独処理群と比較し，有意な傷害率の低下が認められ，連続点眼C2日目の涙液層破壊率はC28.6％，5日目ではC10.3％であった．図5は眼表面ムチaSalineREBMPCP＋REBREB＋MPCP0d2d5dbcp＝0.003p＝0.0000011201201008060涙液層破壊率（％）10080604000図4市販REB点眼液とMPCポリマー（MPCP）併用処理がウサギ眼表面ムチン被覆障害モデルの角膜障害に与える影響a：連続点眼処理C2日目およびC5日目の代表的涙液油層干渉像．バーはC1Cmmを示す．Cb：連続点眼処理C2日目の涙液層破壊率．Cc：連続点眼処理C5日目の涙液層破壊率．平均値C±標準誤差，n＝3.6.Cp＝0.0002402020ap＝0.003b175175150150125100755025ムチン量（％）12510075502500図5MPCポリマー（MPCP）と市販REB点眼液併用処理がウサギ眼表面ムチン被覆障害モデルの涙液中ムチン量に与える影響a：連続点眼処理C2日目の涙液中ムチン量．Cb：連続点眼処理C5日目の涙液中ムチン量．平均値C±標準誤差，n＝3.6.ン被覆障害ウサギモデルに各点眼処理を行った際の涙液中ムで低下していた．これら眼表面ムチン被覆障害ウサギモデルチン量の変化を示す．10％CN-アセチルシステイン溶液処理にCREB単剤点眼を行ったところ，ムチン量の増加が確認さにより，涙液中ムチン量は，正常ウサギのそれの約C70％まれ，連続点眼C5日目の涙液中ムチン量は正常群と同程度であった．また，MPCP＋REB処理群においても同様のムチン量の改善が認められた．一方，REB＋MPCP点眼処理群では有意に涙液中ムチン量の向上が認められ，点眼処理C5日目のムチン量は正常群の約C140％であった．CIII考按MPCポリマーは生体適合性が高く，ムチンと類似した作用を有することから，眼表面の安定化において有用な物質である8）．本研究では正常ウサギを用い，MPCポリマーとドライアイ治療薬CREB点眼液の併用処理が，涙液中での薬物滞留性にどのような影響を及ぼすかについて検討を行った．また，眼表面ムチン被覆障害ウサギモデルを用い，これら併用処理時におけるドライアイ治癒効果について検討した．点眼後における涙液中薬物挙動を検討するうえで，評価用動物種の選択は重要である．一般的に使用される実験動物としてはマウスやラットが知られているが，これらは眼が小さく，水晶体も人と比べ非常に大きな割合を示すなど，ヒトの眼と構造が大きく異なっている．一方で，ウサギやサルは眼表面の状態や眼構造ともにヒトのそれと類似しており，眼領域の研究において多用される動物種である．とくに，ウサギはサルに比べて飼育が容易であることからも，点眼薬の薬物動態挙動を確認するうえでもっとも用いられる実験動物種である．このため本研究ではウサギを用い，REBおよびCMPCポリマー併用処理が涙液中CREBの濃度変化におよぼす影響を検討した（図3）．REB点眼液を単剤投与したところ（REB単独処理群），点眼直後から眼表面でのCREB濃度の低下が確認され，点眼C30分後の涙液中CREB濃度はC1.23Cmg/mlであった．これらCREB点眼を行ったC5分後にCMPCポリマーを追加点眼したところ（REB＋MPCP処理群），涙液中でのREB濃度の増加が確認され，そのCREB眼表面持続時間の延長はCREB単独処理群と比較し有意に高値であった．一方，点眼する順番を変更し，REB点眼の前にCMPCポリマーを処理した場合（MPCP＋REB処理群）では，REB眼表面滞留時間の延長は確認されず，MPCP＋REB処理群とCREB単独処理群の涙液中CREB濃度に有意な差はみられなかった．筆者らの以前の報告で，MPCポリマーは涙液成分や角膜上皮の両方と親和性を有しており，点眼後上皮膜上に付着したMPCポリマーは涙液層をトラップし，眼表面の安定化が得られるということを報告している8）．また，筆者らのこれまでの実験にて，REB点眼液は点眼後CREB微粒子が角膜表面に付着し，溶解したものが徐々に吸収され薬効を示すことが確認されている9）．これらの背景および今回の結果から，REB点眼液点眼後の懸濁CREB微粒子が角膜表面に付着後，MPCポリマーがそれをカバーすることで，眼表面でのCREB濃度の維持が得られるのではないかと推察された．また，MPCポリマーが先に角膜上皮に付着し，その後CREB微粒子が角膜表面に接触してきた際には，これらCMPCポリマーによるCREBのカバーが十分には得られず，REB単独点眼と同程度の薬物涙液持続時間を示したのではないかと考えられた．ただ，これらの仮説の証明には今後より詳細な検討が必要と考えている．次に，REB点眼液およびCMPCポリマー併用処理した際の，ドライアイ療法としての有用性について検討を試みた．中嶋らはCN-アセチルシステインをウサギに点眼することにより眼表面のムチンを除去した実験動物モデル（眼表面ムチン被覆障害ウサギモデル）を作製している10）．また，本モデルにおいて，角結膜表面の微絨毛/微ひだの消失，角膜および結膜におけるムチン様糖蛋白質の減少，および涙液安定性の低下といったヒトのドライアイ特徴を有していることを示している10）．そこで今回，眼表面ムチン被覆障害ウサギモデルに対しCREB点眼液およびCMPCポリマー併用処理した際の角膜中央部における涙液層破壊率の改善効果について検討を行った．その結果，10％CN-アセチルシステイン溶液処理によりウサギ眼表面の涙液層破壊と涙液中ムチン量の低下が認められ，これら眼表面障害はCREB点眼液の点眼により顕著に軽減された．本研究同様，以前の眼表面ムチン被覆障害ウサギモデルを用いた報告においても，REB点眼液は角結膜でのムチン産生量を増加させ，涙液安定性の指標となるドライスポットの出現を抑制することが示されており10），今回の結果は，これら以前の研究成果を支持するものであった．さらに，REB投与後にCMPCポリマーを処理したCREB＋MPCP処理群について検討したところ，REB点眼処理群に比べ，涙液層破壊とムチン量低下がともに有意に改善した．これら結果は先に示した薬物の涙液滞留時間を反映するものであった．一方，MPCポリマー自身にも涙液保持機能効果が認められることから8），MPCポリマーを前処理したCMPCP＋REB処理群においても涙液層破壊の軽減が期待されたが，涙液層破壊とムチン量は，REB単独処理群と同程度であった．この要因として，MPCポリマーの濃度は低いため，後から点眼されたCREBにより希釈，排出が促進され，単独処理による眼表面の安定化を有するほどの濃度が眼表面で維持できなかった可能性があるが，このことについては今後検討が必要である．以上，市販ドライアイ治療薬であるCREB点眼液点眼後にMPCポリマーを処理することで，REBの涙液薬物滞留性が高まるとともに，眼表面ムチン被覆障害ウサギモデルに対する障害修復効果が向上することが示された．この結果からREB点眼液とCMPCポリマーの併用により，ムチン被覆改善作用が向上し，MPCポリマーが眼疾患領域で有用な添加剤になりうる可能性があると考えられた．今後，MPCポリマーを配合したCREB点眼製剤を調製するとともに，そのドライアイ治療効果についても検討を進めていく予定である．利益相反長井紀章（カテゴリーF，クラス：III，日油株式会社）原田英治，櫻井俊輔（カテゴリーE）後藤涼花，勢力諒太朗，渡辺彩花，油納美和，大竹裕子（なし）文献1）真鍋礼三，木下茂，大橋裕一ほか：角膜クリニック第C2版（井上幸次，渡辺仁，前田直之ほか）．p2-5，医学書院，C20032）GipsonCIK,CHoriCY,CArguesoP：CharacterCofCocularCsur-faceCmucinsCandCtheirCalterationCinCdryCeyeCdisease.COculCSurfC2：131-148,C20043）InatomiCT,CSpurr-MichaudCS,CTisdaleCASCetal：Expres-sionofsecretorymucingenesbyhumanconjunctivalepi-thelia.InvestOphthalmolVisSciC37：1684-1692,C19964）UchinoCY,CUchinoCM,CYokoiCNCetal：AlterationCofCtearCmucinC5ACCinCo.ceCworkersCusingCvisualCdisplayCtermi-nals：TheOsakaStudy.JAMAOphthalmolC132：985-992,C20145）ドライアイ研究会：ドライアイの定義および診断基準委員会：日本のドライアイの定義と診断基準の改訂（2016年版）．ドライアイ研究会，1-5,20166）MoshirfarCM,CPiersonCK,CHanamaikaiCKCetal：Arti.cialCtearspotpourri：aliteraturereview.ClinOphthalmolC8：C1419-1433,C20147）FoulksCGN,CBronAJ：MeibomianglandCdysfunction：aCclinicalCschemeCforCdescription,Cdiagnosis,Cclassi.cation,Candgrading.OculSurfC1：107-126,C20038）NagaiCN,CSakuraiCS,CSeirikiCRCetal：MPCCpolymerCpro-motesrecoveryfromdryeyeviastabilizationoftheocu-larsurface.PharmaceuticsC13：168,C20219）NagaiCN,CItoCY,COkamotoCNCetal：SizeCe.ectCofCrebamip-ideophthalmicnanodispersionsonitstherapeutice.cacyforcornealwoundhealing.ExpEyeResC151：47-53,C201610）中嶋英雄，浦島博樹，竹治康広ほか：ウサギ眼表面ムチン被覆障害モデルにおける角結膜障害に対するレバミピド点眼液の効果．あたらしい眼科C29：1147-1151,C2012＊＊＊
角膜所見から診断に至った多発性骨髄腫の1 例
2022年7月31日 日曜日《原著》あたらしい眼科39（7）：978.981，2022c角膜所見から診断に至った多発性骨髄腫の1例千葉麻夕子＊1,2大口剛司＊1,3三田村瑞穂＊1金谷莉奈＊1野田友子＊1,4田川義晃＊1木嶋理紀＊1岩田大樹＊1田川義継＊5石田晋＊1＊1北海道大学大学院医学研究院眼科学教室＊2北海道医療センター眼科＊3大口眼科クリニック＊4KKR札幌医療センター眼科＊5北1条田川眼科CACaseofMultipleMyelomaDiagnosedbyCornealFindingsMayukoChiba1,2）,TakeshiOhguchi1,3）,MizuhoMitamura1,3）,RinaKanaya1）,TomokoNoda1,4）,YoshiakiTagawa1）,RikiKijima1）,DaijuIwata1）,YoshitsuguTagawa5）andSusumuIshida1）1）DepartmentofOphthalmology,FacultyofMedicineandGraduateSchoolofMedicine,HokkaidoUniversity,2）COphthalmology,HokkaidoMedicalCenter,3）OhguchiEyeClinic,4）CDepartmentofCenter,5）TagawaEyeClinicCDepartmentofOphthalmology,KKRSapporoMedical目的：角膜所見から診断に至った多発性骨髄腫の症例を報告する．症例：84歳，男性．両眼の視力低下を主訴に近医受診．視力は右眼（0.4），左眼（0.6），眼圧は両眼とも正常範囲内で，角膜混濁および白内障を指摘された．白内障手術が施行されたが，術後視力は右眼（0.6），左眼（0.7）と著明な改善はみられず，霧視症状が強く，角膜混濁の影響と考えられ精査目的に北海道大学病院を紹介受診した．両眼の角膜全体に全層に及ぶ淡い不定形な混濁がみられ，上皮下には渦状の混濁を伴っていた．鑑別として多発性骨髄腫による角膜混濁が考えられたため血液検査を施行したところ，貧血，高蛋白血症，低アルブミン血症，腎機能障害を認め，骨髄検査にて多発性骨髄腫の診断となった．化学療法が開始され，角膜混濁および霧視症状の改善を認めた．結論：多発性骨髄腫により角膜混濁を生じた症例を経験した．多発性骨髄腫では眼症状を初発とすることがあるため，高齢者の原因不明の角膜混濁を診た場合，多発性骨髄腫を疑い，全身精査を行うべきである．CPurpose：ToCreportCaCcaseCofmultipleCmyeloma（MM）diagnosedCbyCcornealC.ndings.CCaseReport：An84-year-oldCmaleCinitiallyCvisitedCanCeyeCclinicCcomplainingCofCdecreasedCvisualacuity（VA）inCbothCeyes.CUponCexamination,CcornealCopacitiesCandCcataractsCwereCdetected,CandCalthoughCcataractCsurgeriesCwereCperformed,CtheCVACinCbothCeyesCdidCnotCimproveCandCblurredCvisionCdueCtoCcornealCopacitiesCgraduallyCdeveloped.CThus,CheCwasCreferredtoourhospitalfortreatment.Slit-lampexaminationrevealedapalehazeovertheentirecornealregioninbothCeyes,CaccompaniedCwithCanCatypicalCsubepithelialCspiral-shapedC.gure.CBloodCtestC.ndingsCrevealedCanemia,Chyperproteinemia,Chypoalbuminemia,CandCrenalCdysfunction.CAfterCaCboneCmarrowCexamination,CheCwasCdiagnosedCwithCMMCandCtreatedCwithCchemotherapy,CwhichCledCtoCimprovementsCofChisCcornealCopacityCandCblurredCvision.CConclusion：AlthoughCocularC.ndingsCcanCbeConeCofCtheCinitialCsymptomsCofCMM,CwhenCanCunexplainedCcornealCopacityCisCdetectedCinCtheCelderly,CMMCshouldCbeCconsideredCasCaCdi.erentialCdiagnosisCandCthoroughCsystemicCexaminationsshouldbeconducted.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）39（7）：978.981,C2022〕Keywords：多発性骨髄腫，M蛋白，角膜混濁．multiplemyeloma,Mprotein,cornealopacity.はじめに多発性骨髄腫は単クローン性に増殖した形質細胞から大量の免疫グロブリン（M蛋白）が分泌される疾患である．病的骨折や貧血症状，高カルシウム血症，易感染性など多彩な症状をきたし，初発症状は骨痛が多い1）．わが国では人口C10万人当たり約C5人の発症率で，死亡者数は年間C4,000人前後であり，発症率，死亡率ともに年々増加傾向にある2）．眼所見としては腫瘍の眼窩内浸潤や，過粘稠度症候群による網膜病変などの報告が多い3）．今回筆者らは，角膜所見から診断に至った多発性骨髄腫の患者を経験したので報告する．〔別刷請求先〕千葉麻夕子：〒060-8638札幌市北区北C15条西C7丁目北海道大学大学院医学研究院眼科学教室Reprintrequests：MayukoChiba,DepartmentofOphthalmology,FacultyofMedicineandGraduateSchoolofMedicine,HokkaidoUniversity,Kita15,Nishi7,Kita-ku,Sapporo,Hokkaido060-8638,JAPANC978（124）図1初診時前眼部写真（上段）とそのシェーマ（下段）両眼の角膜全体に全層に及ぶ淡い混濁，上皮下に不定形な混濁と，左眼に一部渦状の混濁がみられた．CI症例患者：84歳，男性主訴：両眼の霧視．現病歴：両眼の視力低下を主訴に近医を受診．視力は右眼（0.4），左眼（0.6），眼圧は両眼とも正常範囲内，角膜混濁および白内障を指摘された．前医へ紹介され，両眼の白内障手術が施行された．角膜混濁は軽微で手術は通常どおり終了し，術後の合併症もみられなかった．しかし，術後視力は右眼（0.6），左眼（0.7）と著明な改善はみられず，かつ霧視症状が強く，角膜混濁の影響と考えられたため，精査目的に北海道大学病院眼科を紹介受診した．既往歴：喉頭癌術後，甲状腺全摘出後，脂質異常症，肺気腫．家族歴：特記事項なし．初診時所見：視力は右眼C0.6（0.8），左眼C0.6（0.9），眼圧は両眼とも正常範囲内だった．角膜内皮細胞密度は右眼C2,833Ccells/mm2，左眼C2,933Ccells/mmC2と両眼とも低下は認めず，細隙灯顕微鏡所見では両眼の角膜全体に全層に及ぶ淡い混濁がみられ，上皮下には不定形な混濁と，左眼には一部渦状の混濁を伴っていた（図1）．角膜上皮障害や，実質浮腫，Descemet膜皺襞はみられなかった．また，結膜充血や，角膜後面沈着物，前房炎症はみられなかった．眼底は異常所図2初診時前眼部OCT角膜中央にやや高輝度な陰影がみられたが，有意な所見はみられなかった．図3化学療法開始1カ月後前眼部写真（上段）とそのシェーマ（下段）角膜混濁の改善を認めた．見を認めなかった．前眼部光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）では角膜中央にやや高輝度な陰影がみられたが，有意な所見はみられなかった（図2）．全身検査所見：採血結果にて，Hb9.9Cg/dl，TP8.4Cg/dl，CAlb3.1Cg/dl，BUN21.6Cmg/dl，Cr1.19Cmg/dlと貧血，高蛋白血症，低アルブミン血症，腎機能障害を認めた．経過：多発性骨髄腫を疑う血液所見を認め，血液内科に紹介された．血清蛋白分画で高ガンマグロブリン血症を認め，尿中蛋白分画ではCM蛋白の指標となるCBence-Jones蛋白を認め，血清免疫電気泳動ではCM蛋白が検出された．X線検査では頭蓋骨溶骨性病変および胸椎圧迫骨折を認めた．骨髄穿刺・生検にて形質細胞増多を認めた．多発性骨髄腫の診断で，化学療法が開始された．治療開始後，両眼の角膜全体に全層に及ぶ淡い混濁や，上皮下の不定形な混濁および渦状の混濁は改善し，霧視症状も改善がみられた（図3）．CII考按多発性骨髄腫に伴うCM蛋白血症により角膜混濁を生じた患者を経験した．本症例は両眼性に角膜全体および全層に混濁を認め，一部渦状混濁を伴っていたことから，原因として薬剤によるものか，もしくは全身疾患によるものが疑われた．薬剤性としてはアミオダロンやクロロキン，インドメタシン，抗癌剤などが鑑別に上がる4,5）．本症例の内服薬はレボチロキシン，アレンドロン酸，アンブロキソール，アトルバスタチン，酸化マグネシウム，ロラゼパム，ルビプロストン，ツロブテロール，ジクロフェナクCNaと合致するものは認めなかった．また，全身疾患としてはCFabry病やシスチン尿症，ムコ多糖類代謝異常，多発性骨髄腫などが鑑別に上がる6,7）．年齢や経過から代謝性疾患は否定的で，全身検査結果から多発性骨髄腫の診断となった．多発性骨髄腫の角膜所見はCM蛋白が角膜内に沈着することにより生じる．両眼性で角膜上皮，Bowman膜，実質内のあらゆる層にびまん性の混濁をきたし4），結晶状の沈着物を上皮および実質内に認める場合もある3,8）．角膜への沈着は，涙液，輪部血管，前房水からの経路が考えられるが，いずれの経路由来であるかは不明である9）．また，本症例のように上皮下に渦状混濁をきたす例も報告されている10）．過粘稠度症候群による網膜病変や腫瘍の眼窩内浸潤を契機に発見された多発性骨髄腫の症例は散見される11.14）が，角膜所見から多発性骨髄腫が発見された報告はまれである8,10）．多発性骨髄腫のうち治療対象となるものはCCRABと称される臓器障害である高カルシウム血症，腎不全，貧血，骨病変のうち一つ以上を有する症候性多発性骨髄腫であり，65歳以下かつ基礎疾患のない場合には自家造血幹細胞移植と全身化学療法が併用され，それ以外の場合には全身化学療法のみが適応となる2）．本症例は年齢より自家造血幹細胞移植の適応とはならず，全身化学療法が施行された．本症例は角膜所見を初発として発見された多発性骨髄腫の患者であった．多発性骨髄腫では眼症状を初発とすることがあるため，とくに高齢者の原因不明の角膜混濁を診た場合，多発性骨髄腫の可能性を疑い，全身精査を行うべきである．利益相反石田晋【F】（IV）参天製薬株式会社，ノバルティスファーマ株式会社，バイエル薬品株式会社，株式会社ニデック，株式会社ボナック【P】文献1）池田昌弘，鈴木憲史：M蛋白・骨病変から骨髄腫の診断への道．MedicalPracticeC32：276-280,C20152）日本血液学会：造血器腫瘍診療ガイドライン．20183）小川葉子：多発性骨髄腫．今日の眼疾患治療指針第C3版（大路正人，後藤浩，山田昌和ほか編），p769-770，医学書院，20164）中司美奈：高ガンマグロブリン血症．角膜疾患改訂第C2版（木下茂編），p243，メジカルビュー社，20155）山田昌和：角膜障害をきたす全身薬．あたらしい眼科C35：C1335-1338,C20186）山田昌和：角膜上皮の沈着物．今日の眼疾患治療指針第C3版（大路正人，後藤浩，山田昌和ほか編），p346-347,C20167）加藤卓次：M蛋白血症．前眼部アトラス（大鹿哲郎編），眼科プラクティス，p162,文光堂，20078）LiN,ZhuZ,YiGetal：Cornealopacityleadingtomulti-pleCmyelomaCdiagnosis：ACcaseCreportCandCliteratureCreview.AmJCaseRepC19：421-425,C20189）細谷比左志：多発性骨髄腫に伴う角膜混濁．あたらしい眼科C25：1515-1516,C200810）SharmaP,MadiAH,BonshekRetal：Cloudycorneasasaninitialpresentationofmultiplemyeloma.ClinOphthal-molC8：813-817,C201411）名取一彦，和泉春香，石原晋ほか：眼球突出を初発症状として診断された多発性骨髄腫のC1例．癌の臨床C53：395-398,C200712）村田一弘，高木大介，白木育美ほか：著明な乳頭浮腫で発見されたCIgG-k型多発性骨髄腫のC1例．眼科C57：59-64,C201513）関伶子，坂上富士男，難波克彦ほか：特異な眼底変化を伴った多発性骨髄腫のC2例．眼紀C36：580-585,C198514）野田拓也，高木優介，長谷川愛ほか：多発性骨髄腫による圧迫性視神経症のC1例．眼科C61：199-203,C2019＊＊＊