加齢黄斑変性の疫学とリスク因子EpidemiologyandRiskFactorsofAge-RelatedMacularDegeneration佐々木真理子*はじめに2014年に報告された約13万人を対象としたメタ解析によれば,加齢黄斑変性(age-relatedmaculardegen-eration:AMD)は先進国における視覚障害の主要な原因の一つであり,45~85歳の有病率は8.7%で,2040年までに約3億人が罹患すると推定されている(図1)1).日本を含むアジアでは,欧米に比べて有病率は高くないものの,人口が多く高齢化が進んでいるため,将来的にはアジア人がAMD患者の多数を占めると予想されている.このため,アジアにおけるAMDの疫学は,公衆衛生上,世界的に重要な課題となっている.一方,近年では,マルチモーダルイメージング(複数の画像診断機器を用いて眼所見を多角的に評価する診断法)の普及により,AMDの病態理解が急速に進み,その概念が大きく変化している.とくに,2013年に中心性漿液性脈絡網膜症(centralserouschorioretinopa-thy:CSC)やポリープ状脈絡膜血管症(polypoidalcho-roidalvasculopathy:PCV)を含む,厚い脈絡膜に関連する病態を総称した疾患群であるパキコロイド疾患(pachychoroiddisease)の概念が導入され,AMDの病態理解に大きな変化をもたらした.アジア人のAMDに脈絡膜病態が深く関与していることも疫学的に明らかとなっている.これらの病態理解と治療効果,長期予後についての知見が深まったことから,最近,わが国では新生血管型AMDの診療ガイドラインが更新された2).本稿では,これまでの眼科疫学の知見に加え,アジア人のAMDの病態に深く関与するパキコロイド疾患に関する研究についてもとりあげ,AMDの疫学研究の現状と今後の課題について考察する.IAMDの病期分類1995年の国際分類では,AMDを加齢黄斑症(age-relatedmaculopathy:ARM)として初期と後期に分類していた3).初期ARMは,軟性ドルーゼン(.63μm)や網膜色素上皮の異常がみられるもので,後期ARMは,脈絡膜新生血管が関与する滲出型と地図状萎縮(geo-graphicatrophy:GA)を認める萎縮型に分けられている.2000年以前の疫学研究では,この分類のように早期・後期の2段階に分けたものが多い.近年では,Beckman分類4)(表1)が世界的に多く用いられている.おもな相違点として,「大型(125μm<)のドルーゼンありかつ/または何らかのAMD色素異常あり」を中期AMDとし,「小型(≦63μm)のドルーゼン(drupelets)ありかつAMD色素異常なし」を正常な加齢変化としたことがあげられる.最近,更新されたわが国の新生血管型AMDの診療ガイドラインではBeckman分類を参考にしているが,網膜下ドルーゼン様沈着物(subretinaldrusenoiddeposit:SDDs,reticu-larpseudodrusen)のみられるものを中期AMD,線維性瘢痕や.胞様黄斑変性に伴う網膜外層の萎縮性変化によって高度の視力低下がみられるものを末期AMDに分類している(図2).AMDには多くの分類があるため,*MarikoSasaki:慶應義塾大学医学部眼科学教室,東京医療センター眼科〔別刷請求先〕佐々木真理子:〒160-8582東京都新宿区信濃町35慶應義塾大学医学部眼科学教室0910-1810/25/\100/頁/JCOPY(3)3AMDの地域別有病率早期AMD後期AMD1086有病率(%)204102007585455565年齢(歳)7585AMDの地域別患者数の予測早期AMD後期AMD150155050020142020203020402014202020302040年年図1世界におけるAMDの地域別有病率と予測患者数(文献1より改変引用)患者数(百万人)10表1Beckman分類(AMDclinicalclassi.cation)臨床分類基準AMD分類の定義明らかな加齢変化なしドルーゼンなしかつCAMD色素異常*なし正常な加齢変化あり小型(≦6C3Cμm)のドルーゼンあり,かつCAMD色素異常*なし初期CAMD(EarlyAMD)中型(63~1C25Cμm)のドルーゼンあり,かつAMD色素異常*なし中期CAMD(IntermediateAMD)大型(1C25Cμm<)のドルーゼンあり,かつ/または何らかのCAMD色素異常*あり後期CAMD(LateAMD)滲出型AMD,かつ/または何らかの地図状萎縮あり*AMD色素異常:他の疾患に起因するものではない,中型あるいは大型のドルーゼンを伴う色素沈着あるいは色素脱失(文献C4より改変引用)診断早期パキコロイド疾患に伴う・脈絡膜血管変化・網膜色素上皮異常*2中型ドルーゼン*1中期・大型ドルーゼン*1・網膜下ドルーゼン様沈着物・網膜色素上皮異常*2後期黄斑新生血管(MNV)末期MNVに伴う線維性瘢痕,.胞様黄斑変性,萎縮性変化治療・禁煙指導・食生活の改善・禁煙指導・食生活の改善・サプリメント摂取抗VEGF薬長期管理と治療継続*4.7合併症*8に対する治療僚眼の発症予防・禁煙指導・食生活の改善・サプリメント摂取抗VEGF薬/PDT併用療法レーザー光凝固*3*1:中型ドルーゼン:長径63.μm以上125.μm未満,大型ドルーゼン:長径125.μm以上.*2:黄斑新生血管(MNV)を伴わない網膜色素上皮.離(PED)を含む.*3:網膜外層およびRPEを不可逆的に障害するため,中心窩に近いMNVの治療には適さない.*4:治療方法はtreat.and.extend法,もしくは固定投与法,prorenata(PRN)法を行う.*5:治療不応例や不十分例に対しては,抗血管内皮増殖因子(VEGF)薬の切り替えまたは抗VEGF薬/光線力学的療法(PDT)併用療法を考慮する.*6:疾患活動性の乏しい線維性瘢痕や.胞様黄斑変性,萎縮性変化は経過観察を考慮する.*7:両眼視力不良例ではロービジョンケアを行う.*8:黄斑下血腫,硝子体出血,眼内炎など.図2新生血管型加齢黄斑変性の診療フローチャート(文献C2より引用)萎縮型AMD(GA)Eventsper1000observationsEventsper1000observationsStudyEventsTotalWeightⅣ,Random,95%CIⅣ,Random,95%CITheKumejimaStudy030686.3%0.00[0.00;1.20]TheSingaporeIndianEyeStudy033646.3%0.00[0.00;1.10]TheHongKongEyeStudy015655.6%0.00[0.00;2.35]TheNagahamaStudy155956.4%0.18[0.00;1.00]TheTsuruokaMetaboiomicsCohortStudy139886.2%0.25[0.01;1.40]TheHisayamaStudy126635.8%0.38[0.01;2.09]TheFukunagaStudy115564.8%0.64[0.02;3.58]TheThailandNationalSurvey7107886.2%0.65[0.26;1.34]TheCentralIndiaEyeandMedicalStudy335915.4%0.84[0.17;2.44]TheShihpaiEyeStudy110583.6%0.95[0.02;5.25]TheHandanEyeStudy650485.4%1.19[0.44;2.59]TheIndeyeFeasibilityStudy17842.7%1.28[0.03;7.09]TheKNHANES29204196.2%1.42[0.95;2.04]TheSingaporeChineseEyeStudy533334.7%1.50[0.49;3.50]TheINDEYEStudy942664.6%2.11[0.97;4.00]TheBeijingEyeStudy934673.9%2.60[1.19;4.92]TheSingaporeMatayEyeStudy1031883.5%3.14[1.51;5.76]TheUralEyeandMedicalStudy2558994.0%4.24[2.74;6.25]TheAravindComprehensiveEyeStudy2349173.5%4.68[2.97;7.01]TheJiongningEyeStudy1420051.6%6.98[3.82;11.69]TheBnakiapurRetinaStudy1918601.1%10.22[6.16;15.91]TheSn-RAMStudy5847912.0%12.11[9.21;15.62]Total(95%CI)97213100%1.57[1.04;2.10]Tau2<0.0001:Chi2=172.55,df=21(P<0.01);I2=88%051015新生血管型AMDEventsper1000observationsEventsper1000observationsStudyEventsTotalWeightⅣ,Random,95%CIⅣ,Random,95%CITheKumejimaStudy430685.5%1.3[0.36;3.33]TheSingaporeIndianEyeStudy1433645.0%4.16[2.28;6.97]TheHongKongEyeStudy815654.0%5.11[2.21;10.05]TheNagahamaStudy2855955.2%5.00[3.33;7.22]TheTsuruokaMetaboiomicsCohortStudy239885.8%0.50[0.06;1.81]TheHisayamaStudy3226633.5%12.02[8.23;16.92]TheFukunagaStudy715564.1%4.50[1.81;9.25]TheThailandNationalSurvey20107885.7%1.85[1.13;2.86]TheCentralIndiaEyeandMedicalStudy535915.5%1.39[0.45;3.25]TheShihpaiEyeStudy1410582.1%13.23[7.25;22.10]TheHandanEyeStudy1150485.5%2.18[1.09;3.90]TheIndeyeFeasibilityStudy147841.4%17.86[9.80;29.78]TheKNHANES100204195.7%4.9[3.99;5.95]TheSingaporeChineseEyeStudy2133334.6%6.30[3.90;9.62]TheINDEYEStudy4442664.3%10.31[7.50;13.82]TheBeijingEyeStudy4834673.7%13.84[10.23;18.31]TheSingaporeMatayEyeStudy1131885.1%3.45[1.72;6.17]TheUralEyeandMedicalStudy4958994.9%8.31[6.15;10.97]TheAravindComprehensiveEyeStudy649175.7%1.22[0.45;2.65]TheJiongningEyeStudy920054.4%4.49[2.05;8.50]TheBnakiapurRetinaStudy1318603.8%6.99[3.73;11.92]TheSn-RAMStudy3747914.7%7.72[5.44;10.63]Total(95%CI)97213100%5.20[3.97;6.43]Tau2<0.0001;Chi2=238.51,df=21(P<0.01);I2=91%510152025Study:研究名,Events:有病数,Eventsper1000observations:1000人当たりの有病数.図3アジアにおける萎縮型AMDと新生血管型AMDの有病率(文献C5より改変引用)Pachychoroid・InnerchoroidalattenuationRPEdysfunctiondegenerationQuiescentPNVDilatedlargechoroidalvesselsleakageleakageMNVFocaloBRBbreakdownoBRBbreakdownAngiogenicfactor(s)+neovascularizationduetoRPEdamage?DevelopmentofpolypoidallesionsPolypoidallesionsAneurysmaldilatationleakageDi.useoBRBbreakdown図4パキコロイド疾患(Pachychoroiddiseases)(文献C10より引用)C病院またはクリニックからの報告により知られている11).一方で,一般住民集団を対象とした研究で用いられる眼底写真のみではCPCVを診断することは困難であるため,現在までにCPCVの有病率を推定した研究は二つしかない.久山町研究では,50歳以上のC2,663人を対象にインドシアニングリーン蛍光造影検査を行い,1.2%に後期CAMDを認め,PCVはC0.4%であったと報告した12).CBeijingEyeStudyでは,50歳以上のC3,468人を対象に臨床的診断基準と光干渉断層計(opticalCcoherencetomography:OCT)での診断基準を組み合わせ,PCVの有病率をC0.5%と推定した13).PNVの発生率と有病率に関するデータは限られているが,最近の日本の研究では,AMDに続発するCMNV症例のうち,PNVの推定有病率は約C25%,ポリープ状病巣を伴うCMNVの推定有病率は約C40%であった14).前述のように,東アジアでは萎縮型CAMDの有病率は非常に低いが,ドルーゼンを原因とせず,パキコロイドに伴う地図状萎縮(pachychoroidgeographicatrophy:GA)15)という新たな概念も提唱され,日本人のCGAの22.8%に認められた.後期CAMDでは,パキコロイドの概念に基づき分類が行われつつあるが10),その早期段階である早期CAMD,中期CAMDについては研究途上である.アジア人では白人に比べてパキドルーゼンが多く,SDDが少ないことが報告されている16).また,日本人のパキドルーゼンの有病率は,70歳以上でC10%に達し,軟性ドルーゼンとSDDの合計よりも有病率が高い17).パキドルーゼンは軟性ドルーゼンと同様に中期CAMDに分類されるが,MNVのリスクをもたらすかについては,相反する報告があり結論されていない.さらに,パキコロイドに伴う脈絡膜血管変化やCPPEを含むCRPE異常を早期病変と捉えるかについては,現時点ではコンセンサスが得られていない18).CIII危険因子AMDは加齢や遺伝的感受性などを背景として,環境や生活習慣などが相互に影響し発症する多因子疾患と考えられている19).遺伝的感受性の影響は大きく,後期AMDの推定遺伝率は約C71%であり,ゲノムワイド関連研究では,CFHとCARMS2HTRA1の二つの主要遺伝子座に,AMDに強く関連する変異が同定されている20).年齢や遺伝的感受性の影響は大きいが,これらが“避けられない因子”であることに対し,喫煙,食事・栄養摂取などの生活習慣は,変更することによりCAMDを予防できる“避けられる因子”として重要である.パキコロイド疾患に関する研究はまだ十分ではないため,ここではおもにCAMDに関連する避けられる因子について述べる.C1.喫煙喫煙はCAMDのもっとも重要な避けられる危険因子であり,AMDのリスクをC2~4倍高める21).また,禁煙はCAMDのリスクを低下させ,禁煙C20年後にはCAMDのリスクが非喫煙者と同程度になる22).喫煙は,循環への影響,低酸素状態,炎症の惹起,酸化ストレスの増加などにより,AMD発症リスクを高める可能性がある.久山町研究では,男性の性別と喫煙習慣がCPCV発症の有意な危険因子であると報告している12).C2.食事AMDの発症と食事因子との関連は,疫学研究で積極的に検討されており,多くの報告がされている.とくにメタ解析では,ほうれん草やケールなどに含まれるルテインやゼアキサンチンを多く含む食品,魚油やC~-3系長鎖多価不飽和脂肪の摂取量が多いことと,後期CAMDのリスク低下の関連が示されている23).また,抗酸化ビタミンとミネラルを含むサプリメントによる後期CAMDの発症抑制効果を検討したCAge-ReratedEyeDiseaseStudy(AREDS)およびCAREDS2の結果を受けて,中期CAMDに対しては,ビタミンCC,ビタミンCE,銅・亜鉛,ルテイン・ゼアキサンチンを含むサプリメントが推奨されている.さらに,AREDSおよびCAREDS2の統合解析では,果物や野菜,魚,オリーブオイル,ナッツ,豆類,全粒粉などを豊富に含み,乳製品や肉類は控えめで,赤ワインを適量摂取する地中海食に後期CAMDへの進展抑制効果が認められた24).同8あたらしい眼科Vol.42,No.1,2025(8)様に,サプリメントでは効果がみられなかった萎縮型AMDや早期CAMDへの進展にも抑制効果が認められた.この研究では摂取の効果に人種差があることも示唆されている.国内の研究では,症例対照研究でCAMD患者にC~3脂肪酸,Ca-トコフェロール,亜鉛,ビタミンCD,ビタミンC,Cbカロテンの摂取量が少ないことが報告されている25).筆者らは,鶴岡メタボロームコホート研究において,飽和脂肪酸の摂取量が多いほど早期~中期CAMDの有病割合が低いことを報告した26).一般に欧米では飽和脂肪酸の摂取がCAMDのリスク因子と考えられているため,この結果はそれに矛盾するものであった.しかし,わが国では飽和脂肪酸の摂取量が全体的に低いため,欧米の報告との比較はむずかしい.飽和脂肪酸摂取量が多いことも少ないこともリスクになりうる可能性が示唆された27).鶴岡メタボロームコホート研究ではさらに,主成分分析により食パターンの解析を行い,“米以外のパン・麺・そばなど多様な主食を多く摂取する群”において中期CAMDが少ない傾向にあることを報告している28).米食が高Cglycemicindex(GI)食であることが影響した可能性が示唆された.C3.身体活動いくつかのメタ解析で,身体活動と早期CAMDおよび後期CAMDとの間に予防的関連があることが報告されている29).週にC3時間程度の低~中強度の身体活動を活発な生活習慣と分類しており,少量の身体活動で十分な効果が得られる可能性が示唆されている.C4.その他の危険因子心血管危険因子とCAMDの関連は多くの研究で示されている30).白内障手術歴のCAMDの進行促進における関与については研究によってばらつきがある31).日光曝露とCAMDの関連については研究間で一貫した結果が得られていない.おわりにアジア人のCAMDに脈絡膜病態が関与することについては,広くコンセンサスが得られている.筆者らは,長野県佐久地域の一般住民C1,293人を対象に脈絡膜厚とAMDの関連を検討し,脈絡膜厚の増加に伴い中期AMDのリスクが増加したことを報告した32).この結果は日本人のCAMDの病態形成において,初期から脈絡膜が関与していることを示唆している.しかし,現在のAMDの病期分類は脈絡膜病態の概念を取り入れておらず,アジア人のCAMDの病態や進展を正確に評価することが困難である18).たとえば,大型のドルーゼンは中期AMDに含まれるが,後期CAMDへの進展リスクが異なると考えられる軟性ドルーゼンやパキドルーゼンは同等に評価されている.さらに,脈絡膜病態が関与すると考えられるドルーゼンを伴わない単独の色素上皮異常が評価されていない32,33).このような定義に関するコンセンサスの欠如が,AMD全体を評価する疫学研究の実施を困難にし,パキコロイド疾患の有病率や危険因子に関する情報の乏しさを招いている.今後これらの問題を解決し,アジア人のCAMDについての発症・進展やその危険因子を明らかにすることが,AMDの疫学研究の重要な課題である.そのゴールに向けて,欧米人からの報告が多い疫学研究結果の解釈において,アジア人やパキコロイド病態の視点から評価を加える必要がある.文献1)WongCWL,CSuCX,CLiCXCetal:GlobalCprevalenceCofCage-relatedCmacularCdegenerationCandCdiseaseCburdenCprojec-tionCforC2020CandC2040:aCsystematicCreviewCandCmeta-analysis.LancetGlobHealth2:e106-e116,C20142)飯田知弘,五味文,安川力ほか;日本網膜硝子体学会新生血管型加齢黄斑変性診療ガイドライン作成ワーキンググループ:新生血管型加齢黄斑変性の診療ガイドライン.日眼会誌128:680-698,C20243)BirdAC,BresslerNM,BresslerSBetal:Aninternationalclassi.cationandgradingsystemforage-relatedmaculop-athyCandCage-relatedCmacularCdegeneration.CTheCInterna-tionalCARMCEpidemiologicalCStudyCGroup.CSurvCOphthal-mol39:367-374,C19954)FerrisCFLC3rd,CWilkinsonCCP,CBirdCACetal:ClinicalCclassi.cationCofCage-relatedCmacularCdegeneration.COph-thalmology120:844-851,C20135)RimCTH,CKawasakiCR,CThamCYCCetal:PrevalenceCandCpatternCofCgeographicCatrophyCinasia:TheCAsianCEyeCEpidemiologyCConsortium.COphthalmologyC127:1371C-1381,C20206)RudnickaCAR,CKapetanakisCVV,CJarrarCZCetal:Incidence(9)あたらしい眼科Vol.42,No.1,2025C9—