あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科39（2）：251.257，2022c健康成人を対象としたビルベリー/松樹皮抽出物配合食品摂取による眼圧への影響の検討髙木泰孝＊1島田久生＊2沖上裕美＊3庄司信行＊4＊1参天製薬株式会社日本事業開発統括部日本メディカルアフェアーズグループ＊2参天製薬株式会社研究開発本部臨床開発統括部臨床開発グループ＊3参天製薬株式会社研究開発本部製剤技術統括部＊4北里大学医学部眼科学COcularHypotensiveE.ectofaSupplementContainingBilberryandMaritimePineBarkCombinationExtractsinJapaneseHealthyVolunteersYasutakaTakagi1）CHisaoShimada2）CHiromiOkigami3）andNobuyukiShoji4），，1）JapanMedicalA.airsGroup,JapanBusinessDivision,SantenPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）ClinicalDevelopmentGroup,ResearchandDevelopmentDivision,SantenPharmaceuticalCo.,Ltd.,3）PharmaceuticalTechnologyDevelopmentDivision,ResearchandDevelopmentDivision,SantenPharmaceuticalCo.,Ltd.,4）DepartmentofOphthalmology,FacultyofMedicine,KitasatoUniversityCビルベリー/松樹皮抽出物配合食品（被験食品）の眼圧に対する影響を検討するため，眼圧C20CmmHg以上の健康成人において，無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験を実施した．被験者C47名に被験食品とプラセボ食品を無作為に割付し，1日C1回C1粒C12週間摂取させた．眼圧は来院時のC9.11時に非接触型眼圧計で測定した．被験食品群，プラセボ群の両群で，無作為化後の全測定時点において摂取前に比べ統計学的に有意な眼圧下降が認められた．前値で補正した眼圧変化値は，4週後のみ両群間に統計学的な有意差がみられ，被験食品群で大きかった．被験食品と因果関係なしと判断された有害事象がC1件（下痢/胃腸障害）に認められた．ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品は忍容性もよく眼圧下降が認められた．ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品は，眼圧を下降させることで眼の健康維持に貢献する可能性が示唆された．CPurpose：ToCevaluateCtheCe.ectsCofCaCsupplementCcontainingCtheCcombinationCofCbilberryCandCmaritimeCpineCbarkCextractsConCintraocularpressure（IOP）C,CaCrandomized,Cdouble-blind,Cplacebo-controlled,CparallelCstudyCwasCconductedinJapanesehealthyvolunteerswhoseIOPwasover20CmmHg.Methods：Thisstudyinvolved47eligi-blevolunteersubjectswhowererandomlyselectedtoundergoextract-supplementtesting（testgroup）orplacebocontrol（controlgroup）onceCdailyCforC12weeks（1Cgraineach）C.CAtCeachCvisit,CIOPCwasCmeasuredCbyCnon-contactCtonometeratbetween9-o’clockAMto11-o’clockAM.Results：Inboththetestandcontrolgroup,theIOPwassigni.cantlyCdecreasedCfromCthatCatCbaselineCatCallCmeasuringCpointsCafterCrandomization.CIOPCchangesCfromCbase-lineadjustedbybaselineIOPwassigni.cantlydi.erentbetweenthetwogroupsonlyat4weeks,andwasgreaterintestgroup.Therewerenoadversereactionswithnocausalrelationtothetestgroup.Conclusion：Thesupple-mentcontainingextractsofbilberryandmaritimepinebarkcombinationiswell-toleratedandhasanocularhypo-tensivee.ect.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C39（2）：251.257,C2022〕Keywords：ビルベリー抽出物，松樹皮抽出物，サプリメント，眼圧，健康成人．bilberryextract,barkofthemaritimepineextract,supplement,intraocularpressure,healthyvolunteer.Cはじめに生活できる年齢をさす「健康寿命」は，2016年時点で男性日本人の平均寿命は年々伸びており，2018年では男性は72.14歳，女性は74.79歳（2016年の平均寿命は男性81.25歳，女性はC87.32歳となっている1）．一方，自立して80.98歳，女性C87.14歳）となっており，平均寿命とは男性〔別刷請求先〕髙木泰孝：〒530-8552大阪府大阪市北区大深町C4-20参天製薬株式会社日本事業開発統括部日本メディカルアフェアーズReprintrequests：YasutakaTakagi,Ph.D.,JapanMedicalA.airsGroup,MedicalA.airs,JapanBusinessDivision.SantenPharmaceuticalCo.,Ltd.,4-20Ofukacho,Kitaku,Osaka,Osaka530-8552,JAPANCでC8年，女性でC11年以上と大きな開きがある2）．「健康寿命」を伸ばすため，加齢に伴う種々の身体機能の低下を抑制するアンチエイジングのセルフケアに対する関心が高まり，セルフケアの方法の一つとしてサプリメントが位置づけられてきている．また，アンチエイジングのセルフケアとしてだけではなく，疾患に対する治療を受けつつ，その治療をサポートし，治療効果を高めるために，サプリメントを用いるという考え方も受け入れられつつある．加齢により眼も同様に機能低下が進行する（眼精疲労，老視など）．また，加齢性の眼疾患（白内障，緑内障，加齢黄斑変性など）も知られている．眼の機能低下に対しては，現在，ブルーベリーアントシアニン，ゼアキサンチン，アスタキサンチンが視力回復やピント調節のために，ルテインがブルーライトからの保護や加齢黄斑変性の予防に機能性表示食品として用いられている．一方，眼疾患に対しては，海外での大規模臨床試験の結果，治療に組み込まれているサプリメントが存在する疾患領域（加齢黄斑変性）と，緑内障のようにサプリメントのエビデンスが不足していることで明確に推奨されず，また機能性表示食品として製品が存在しない疾患領域が存在する．今回使用するアントシアニンC36％以上で規格化されたビルベリー抽出物食品（Mirtoselect）とプロシアニジンC70C±5％で規格化された松樹皮抽出物食品（Pycnogenol，HorphagResearch社，スイス）の配合食品ミルトジェノール（Indena社，イタリア）は，1日C2回（1日C2粒）摂取により眼圧下降が得られること3），1日C1回3）あるいはC1日C2回4）の摂取によりラタノプロストの眼圧下降に対し上乗せ効果があるとともに網膜中心動脈の収縮期血流を増加させること5,6）が報告されている．この配合食品の主成分である松樹皮抽出物のピクノジェノールは，網膜血流を改善させること7）や神経分化モデル細胞であるCPC12細胞での細胞死を抑制することが報告されている8）．一方，ビルベリー抽出物の含有成分は，ビルベリーの産地や収穫時期により大きく異なり，市販されているビルベリー抽出物の成分・含量が大きく異なることが知られており9），また，摂取前眼圧が日本人の平均眼圧より高いことから，海外で確認されているビルベリー/松樹皮抽出物配合食品による眼圧下降効果4,5）がそのまま日本人でも示されるかどうかは不明である．そこで，眼圧がC20CmmHg以上の高眼圧症や緑内障とは診断されていない日本人健康成人を対象に，無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験でビルベリー/松樹皮抽出物配合食品ミルトジェノールの眼圧下降を検討した．I対象および方法1.対象対象はC20歳以上C74歳以下の男女で，おもな除外基準は，緑内障性の視神経乳頭障害が認められる者，眼圧ならびに眼圧測定に影響する疾患（炎症性疾患，角膜疾患など）を有する者，眼圧に影響する薬剤（ステロイド，眼圧下降薬，ED治療薬，向精神薬）の過去C4週間以内の使用歴がある者，抗酸化を標榜するサプリメント（松樹皮抽出物，ビルベリー，カシス，ルテイン，アスタキサンチン，ビタミンCE）の継続的な摂取習慣のある者とした．この条件を満たす志願者のなかから，試験責任医師が試験参加妥当と判断し，摂取前（Visit-2）において少なくとも片眼の眼圧値がC20CmmHg以上の者C40名を対象とした．本研究は，「ある程度の高眼圧状態を有し，眼圧下降に関して無治療の健康成人」というきわめて限定的な対象者を被験者としたため，探索的であり，被験食品とプラセボ食品の群間の有意差検出を目的とした例数設計は実施せず，根拠となる既報もないことから，実施可能性を考慮し必要例数を設定した．なお，本研究は「ヘルシンキ宣言（人間を対象とする医学研究の倫理的原則）」「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」およびその他関連規制や試験研究所を遵守し実施し，試験実施医療機関の治験審査委員会で承認された同意説明文書での説明後，文書による同意を得て行われた．C2.被験薬品被験食品はアントシアニンC36％以上で規格化されたビルベリー抽出物食品（Mirtoselect）90CmgとプロシアニジンC70C±5％で規格化された松樹皮抽出物食品（Pycnogenol）40Cmgを含む配合食品C1粒である．ビルベリー抽出物，松樹皮抽出物を含まないプラセボ食品を対照とした．C3.試験方法試験スケジュールを図1に示す．本研究は，無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験で，被験者はビルベリー/松樹皮抽出物配合食品（被験食品群）あるいはプラセボ食品（プラセボ群）のC12週摂取に無作為に割付られた．なお，被験食品は，1粒をC1日量として設定した．割付は，割付責任者が行い，識別不能性を確認したのち，試験食品対応表ならびにエマージェンシーキーを作製し，厳封のまま開鍵まで割付責任者が保管した．被験者は事前検査（Visit-1），摂取前（Visit-2），摂取4，8，12週後（それぞれCVisit-3，Visit-4，Visit-5）に来院し，眼圧検査は全来院時に，血圧，脈拍，血液検査，尿検査はCVisit-1およびCVisit-5に，被験者背景，眼科検査（細隙灯顕微鏡検査，眼底検査）はCVitit-1に施行した．眼圧は，非接触型眼圧計を用いて，各来院時のC9時.11時の間に測定した．なお，眼圧の評価眼は，摂取前検査時（Visit-2）で眼圧の高いほうの眼とし，両眼の眼圧が同じVisit-1事前検査Visit-3Visit-4Visit-5Visit-2摂取前（Visit-2）への登録割付→摂取前摂取4週後摂取8週後摂取12週後本試験への選抜被験者の割付/試験食品の配布場合は右眼を評価眼とした．被験食品の摂取状況および有害事象調査には被験者日誌を用いた．C4.評価方法・統計解析統計解析は，SASCsoftwareCVer9.4（SASCinstituteCInc.,USA）またはCSPSSCStatisticsCVerC19Cforwindows（日本IBM）を用いた．有効性の主要評価項目は，12週時点における摂取前眼圧からの変化値および変化率とした．副次的評価項目は，4週，8週時点における摂取前眼圧からの変化値および変化率，12週までの「眼圧変化値・時間曲線下面積」，12週時点の眼圧が「2CmmHg以上」「3CmmHg以上」「10％以上」「15％以上」低下した人数とした．摂取前からの変化値および変化率については，群間比較および摂取前後の比較を行った．「眼圧変化値C.時間曲線下面積（CΔCAUC0-12w）」は，台形法を用いて，摂取前からの眼圧変化値の時間曲線下面積を算出し，群間比較を行った．なお，作用機序の考察や副次効果の説明の観点から，相関関係の解析や層別解析などさまざま統計解析を行えるものとした．眼圧値および摂取前からの眼圧変化値の経時比較には対応のあるCt検定を，群間比較には対応のないCt検定を，前値で補正した眼圧変化値の群間比較には共分散分析を使用し，有意水準は5％とした．安全性の主要評価項目は，副作用の集計（発現件数，発現率（副作用発現例数/解析対象例数））とし，副次的評価項目は，有害事象の発現件数，発現率（有害事象発現例数/解析対象例数），生理学検査ならびに生化学検査の異常変動の有無とした．安全性項目の経時比較に対応のあるCt検定，群間比較に対応のないCt検定を使用し，有意水準はC5％とした．有害事象は，責任医師が被験食品との因果関係を「なし」「多分なし」「多分あり」「あり」のC4段階に判定し，「多分あり」「あり」と判定された有害事象を副作用とした10）．判定基準の詳細は以下のとおりである．「なし」：時間的に明白な関係がほとんどないと考えられる場合，他の要因（合併症，併用薬，併用食品など）の可能性が明確に考えられる場合．「多分関連なし」：否定しきれないが，時間的な関係が明確でないか，他の要因（合併症，併用薬，併用食品など）の可能性が大きいと考えられる場合．「多分関連あり」：時間的に明白な関係があり，そのうえ他の要因（合併症，併用薬，併用食品など）の関与がほぼ除外される場合．「関連あり」：時間的に明白な関係があり，そのうえ他の要因（合併症，併用薬，併用食品など）の関与が明確に除外される場合．なお，所定の試験スケジュールや内容をすべて終了した被験者のうち，試験食品の摂取率がC80％以下の場合や，検査結果やデータの信頼性に大きな問題が生じた場合は該当被験者を解析対象から除外することとした．CII結果1.被験者背景試験期間はC2017年C1.6月で，被験食品群C23例（男性C13例，女性C10例，平均年齢C53.6C±11.4歳），プラセボ群C24例（男性C10例，女性C14例，平均年齢C49.0C±10.2歳）が試験に組み入れられ，全例が試験を完了した．被験者背景（年齢，性別）は，群間に差がなかった．被験者日誌で確認された試験期間中の摂取状況は，1回摂取忘れがC2例，2回摂取忘れがC1例であり，摂取率は全例でC95％以上であった．また，検査結果やデータの信頼性に大きな問題が生じた被験者はなく，有効性のCPPS解析は全例を解析対象とした．安全性解析（FAS解析）は，割付け後のデータがない者を除くとしていたため，全被験者C47例を解析対象とした．C2.眼圧摂取前眼圧には，両群に有意な差は認められなかった（p＝0.578，対応のないCt検定）．被験食品群の眼圧は，摂取前のC21.90C±0.38CmmHgから，4週後C19.96C±0.48CmmHg，8週後C20.23C±0.34CmmHg，12週後C19.83C±0.51CmmHgといずれも摂取前に比べ統計学的に有意（p＜0.001，対応あるCt検定）に低下し，プラセボ群の眼圧は，摂取前のC22.18C±0.32mmHgから，4週後C21.16C±0.38mmHg，8週後C20.74C±0.43CmmHg，12週後C20.53C±0.44CmmHgといずれも投与前に比べ統計学的に有意（p＜0.001，対応あるCt検定）に低下した．摂取前からの眼圧変化値は，被験食品群およびプラセボ群ともいずれの測定点でも負の値となり，統計学的に有意（p＜0.01，対応あるCt検定）であった（図2）．被験食品群の眼圧変化幅は，いずれの測定点でもプラセボ食品群の眼圧変化幅より大きかったが，群間に統計学的に有意な差は認められなかった（t検定）．摂取前からの眼圧変化値について前値補正（共分散分析）を行ったところ，摂取C4週後では被験食品群がプラセボ群に比して統計学的に有意な（p＝0.0410）低値を示すことが確認された（表1）が，摂取C8週およびC12週では群間に統計学的に有意な差は認められなかった．被験食品群の眼圧変化率は，4週後C.8.8±1.8％，8週後C.7.2±1.8％，12週後でC.9.3±2.2％であったが，群間差は認められなかった（対応あるCt検定）．摂取C12週までの眼圧値・時間曲線下面積は，プラセボ群眼圧変化値（mmhg）1.00プラセボ食品（n＝24）被験食品（n＝23）0.00＊＊－1.00＊＊＃＊＊＊＊平均値±標準誤差－2.00＊＊＊＊＊＊：p＜0.001（vs摂取前，対応のあるt検定）＃：p＜0.05（vsプラセボ食品，共分散分析）－3.00摂取前4週後8週後12週後図2眼圧変化値の推移眼圧は，被験食品あるいはプラセボ食品の摂取前，摂取後C4週，8週およびC12週後に非接触型眼圧計を用いて測定した．のC253.01C±4.28mmHg・weekに対し，被験食品群ではC244.23±4.14CmmHg・weekであり，眼圧変化値・時間曲線下面積は，プラセボ群のC.18.57±3.44CmmHg・weekに対し，被験食品群では.13.13±2.76mmHg・weekであった．12週時の眼圧が「2CmmHg以上低下」「3CmmHg以上低下」「10％以上低下」「15％以上低下」した人数は，被験食品群23例中それぞれC9例，8例，9例，6例であり，プラセボ群24例中それぞれ，12例，7例，10例，3例であった．摂取前眼圧と摂取C12週後眼圧の散布図から得られた回帰直線は，評価眼ではCy＝0.5873x＋6.964（RC2＝0.1946）で，非評価眼ではCy＝0.3362x＋11.935（RC2＝0.0578）であった（図3）．C3.安全性有害事象は被験食品群のC23例中C7例（30.4％）8件（34.8％），プラセボ群のC24例中C6例（25.0％）6件（25.0％）に認められ，被験食品群の有害事象は眼障害C2件（8.7％），感染症C4件（17.4％），胃腸障害C2件（8.7％），プラセボ群の有害事象は感染症C5件（20.8％），迷路障害C1件（4.2％）であった．摂取食品との因果関係が「あり」「たぶんあり」とされた副作用は認められず，重篤な有害事象も認められなかった．摂取食品との因果関係が完全には否定できない有害事象（「たぶんなし」）としては下痢がC1件発生した．下痢の程度は軽度，症状はC2日間継続したが，被験食品摂取を継続し無処置で回復した．被験食品群では摂取前に比べ，拡張期血圧，体重，平均赤血球容積（MCV），平均赤血球血色素量（MCH），平均赤血球血色素濃度（MCHC），g-グルタミルトランスペプチダーゼが有意に減少し，グルコヘモグロビン（HbA1c）が有意に増加した（表2）．プラセボ群では摂取前に比べ，血圧（拡張期，収縮期），脈拍，MCV，MCH，MCHC，総コレステロール，低比重リポプロテイン（LDL）コレステロールが有意に減少し，HbA1cが有意に増加した（表2）．CIII考按本研究では，眼圧C20CmmHg以上の日本人健康成人において，ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品摂取により，摂取前表1眼圧変化値の推移被験食品群（n＝23）p値1）プラセボ群（n＝24）p値1）p値2）摂取C4週後C.1.94±0.38C0.0000C.1.02±0.26C0.0007C0.0410摂取C8週後C.1.67±0.41C0.0006C.1.44±0.35C0.0004C0.4659摂取C12週後C.2.07±0.48C0.0003C.1.65±0.36C0.0002C0.3833（平均値±標準誤差）1）Vs摂取前，対応のあるCt検定．2）ベースライン眼圧値を共変量とした共分散分析．眼圧は，被験食品あるいはプラセボ食品の摂取前，摂取後C4週，8週およびC12週後に非接触型眼圧計を用いて測定した．表2変動が認められた臨床検査値一覧被験食品群プラセボ群摂取前摂取後C12週摂取前摂取後C12週収縮期血圧（mmHg）C124.2±3.5C120.7±3.41）C124.2±3.5C120.7±3.41）拡張期血圧（mmHg）C81.3±3.0C79.9±2.8C76.3±2.7C74.0±2.71）脈拍（回/分）C68.0±2.5C67.1±2.4C71.8±2.2C68.8±2.31）体重（kg）C3.12±1.99C62.93±2.00C55.42±2.122）C55.23±2.112）平均赤血球容積（fL）C91.30±1.01C91.73±1.021）C91.05±0.82C91.55±0.781）平均赤血球血色素量（pg）C30.50±0.42C30.15±0.411）C30.38±0.29C30.10±0.271）平均赤血球血色素濃度（％）C33.40±0.19C32.84±0.161）C33.38±0.14C32.90±0.131）Cg-グルタミルトランスペプチダーゼ（U/L）C43.8±7.9C37.9±7.61）C28.0±5.8C26.1±5.2グルコヘモグロビン（％）C5.59±0.11C5.75±0.111）C5.48±0.11C5.64±0.121）総コレステロール（mg/dL）C223.5±7.1C217.5±6.9C213.5±6.3C204.3±6.21）低比重リポプロテインC132.0±5.1C131.3±5.1C118.0±6.4C113.8±6.32）（平均値±標準誤差）1）Vs摂取前，対応のあるCt検定．2）Vs被験食品群摂取C12週後，t検定．と比較して眼圧を低下させることが明らかとなった．眼圧下降幅はC4週後のみ両群間に統計学的な有意差がみられ，被験食品群で大きかった．ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品の眼圧下降に関する海外の報告は，緑内障あるいは高眼圧症の患者を対象としたものであり，健康成人での眼圧下降の報告はない．本報告は，健康成人におけるビルベリー/松樹皮抽出物配合食品の眼圧下降の初めての報告となる．本研究はエビデンスレベルの高い無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験であり，本研究にて健康食品による眼圧下降が健康成人で示せたことは意義があると考える．本研究では，プラセボ群の眼圧が摂取前に比べ有意に下降していた．プラセボによる変動は一般にプラセボ効果と知られており，今回のプラセボ群での変動（1.6CmmHg）はプラセボ効果の範囲内と考えられる．今回は，対象が眼圧測定経験の少ない健常人であること，健常人としては眼圧が高めであったことが，プラセボ効果が大きくなった可能性があると考える．ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品の摂取により，いずれの測定点でも摂取前に比べ有意に眼圧が下降し，その下降は10％未満であった．また，プラセボ群との比較ではC1測定点でのみ有意差が認められ，その眼圧下降幅はいずれの測定点でもプラセボ食品群より大きく，すべてC1CmmHg以上であった．これらのことから，眼圧下降作用のプラセボに対する優越性や実薬対照との非劣性で承認される眼圧下降薬と比べると，ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品の眼圧下降は，継続しているものの弱いことが推定される．したがって，ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品は，眼圧は下降させるものの緑内障の治療には不十分であり，あくまで眼圧が高めの人の眼圧を下げることにより眼の健康維持に役立つサプリメントとして認知されるものと考える．一方，点眼以外で眼圧が下降する食品であるため，点眼を忘れがちな患者や点眼操作がうまくできていない可能性がある患者など，点眼治療のみではコンプライアンス不良が疑われる患者などで，点眼薬の眼圧下降を補助するような使い方もあるかもしれない．ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品の成分であるピクノジェノールまたはその代謝物が一酸化窒素（NO）産生を促進すること11,12），一酸化窒素が主経路からの房水流出を促進すること3）が報告されている．したがって，一酸化窒素が主経路による房水流出を促進させることにより，眼圧が下降する可能性が示唆されているが，詳細は不明である．本研究では，ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品の眼圧下降作用が摂取前眼圧に依存するかを検討するため作成した摂取前眼圧と摂取後眼圧から得られた回帰直線から，評価眼，非評価はともに摂取前眼圧値が高いほど被験物質の摂取後の眼圧下降効果が強いことが示され，摂取前眼圧がC18CmmHg以下など比較的眼圧が低い場合は眼圧下降が得られにくい可能性が示唆されている（図3）．このため，ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品は，眼圧が高めの健康成人が眼の健康維持のためセルフケアとして摂取すると眼圧下降効果が得られる可能性が考えられる．一方，緑内障患者では全身の抗酸化能が低下しているとの報告もあり13），ビルベリーや松樹皮エキスの抗酸化作用により全身の抗酸化能を改善させ，緑内障の病態の改善を期待できるかもしれない．また，海外では，眼圧下降薬のラタノプロストやドルゾラミドを使用している高眼圧症患者の摂取において，眼圧下降が報告されている5,14）．よって，緑内障の治療を受けている患者で，薬剤による眼圧摂取後眼圧（mmHg）摂取後眼圧（mmHg）2826242220181616182022242628摂取前眼圧（mmHg）2826242220181616182022242628b：非評価眼y＝0.3362x＋11.935r2＝0.0578摂取前眼圧（mmHg）図3摂取前眼圧および摂取後眼圧の分布評価眼（Ca），非評価眼（Cb）（それぞれC23眼）の摂取前と摂取C12週後の眼圧実測値から作成．下降をサポートするための摂取も一つのオプションとなるかもしれない．今後の研究により，ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品を摂取すべき対象や摂取が望ましい疾患などが明らかになっていくことを期待する．ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品のC12週の摂取では，副作用は認められなかった．ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品は購入者が自分の意思で摂取するものであるが，軽微な副作用が起こりうることを購入者には知らせておく必要があると思われる．本研究には，被験食品の眼圧下降作用を検出するための例数設計がされておらず，被験食品の摂取時間および摂取後の眼圧測定までの時間を規定していないという制限がある．眼圧下降作用の詳細については，さらなる研究が必要と考える．ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品の日本人における眼圧の下降が確認されたものの，その下降幅は緑内障治療薬に比べ弱いため，緑内障治療薬の代替えとしてではなく，眼圧上昇を防ぐ可能性のある眼の健康維持を目的とする健康補助食品として使用されることが推奨されると考えられる．CIV結論ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品のC12週摂取により，日本人健康成人において摂取前に比べ有意に眼圧が下降した．ビルベリー抽出物/松樹皮抽出物配合食品は，忍容性もよく，眼圧を下降させることで眼の健康維持に貢献する可能性が示唆された．利益相反本臨床試験は，参天製薬株式会社の資金提供により実施された．筆者の髙木泰孝，島田久生，沖上裕美は参天製薬株式会社の社員である．筆者の庄司信行は，参天製薬のアドバイザーである．謝辞：本稿の作成にあたり，試験実施を担当いただいた医療法人社団信濃会信濃坂クリニック院長（試験担当医師）武士仁彦先生，スタッフの皆様，一連のモニタリング業務を担当していただいた株式会社CTESホールディングス臨床研究事業本部臨床試験管理部管理室の早川優子氏，統計解析計画を監修いただいた関西福祉科学大学健康福祉学部福祉栄養学科講師の竹田竜嗣博士に深く感謝いたします．本試験に関与した参天製薬の社員に感謝いたします．文献1）厚生労働省：平成C30年簡易生命表の概況（政府の統計令和元年C7月C30日）．https://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/Chw/life/life18/dl/life18-15.pdf2）厚生労働省：健康寿命のあり方に関する有識者研究会，「健康寿命のあり方に関する有識者研究会報告書」（2019年C3月）．Chttps://www.mhlw.go.jp/content/10904750/000495323.Cpdf3）SteigerwaltCJrCRD,CBelcaroCG,CMorazzoniCPCetal：E.ectsCofMirtogenolonocularblood.owandintraocularhyper-tensionCinCasymptomaticCsubjects.CMolCVisC14：1288-1292,C20084）SteigerwaltCJrCRD,CBelcaroCG,CMorazzoniCPCetal：Mirto-genolpotentiateslatanoprostinloweringintraocularpres-sureCandCimprovesCocularCbloodC.owCinCasymptomaticCsubjects.ClinOphthalmol,C2010：471-476,C20105）SteigerwaltR,BelcaroG,CesaroneMRetal：OcularandretrobulbarCbloodC.owCinCocularChypertensivesCtreatedCwithCtopicalCtimolol,CbetaxololCandCcarteolol.CJCOculCPhar-macolTherC25：537-540,C20096）GaoCB,CChangCC,CZhouCJCetal：PycnogenolCprotectsCagainstCrotenone-inducedCneurotoxicityCinCPC12CcellsCthroughregulatingNF-kB-iNOSsignalingpathway.DNACellBiolC34：643-649,C20157）CollaborativeCNormal-TensionCGlaucomaStudyCGroup：ComparisonCofCglaucomatousCprogressionCbetweenCuntreatedCpatientsCwithCnormal-tensionCglaucomaCandCpatientsCwithCtherapeuticallyCreducedCintraocularCpres-sures.AmJOphthalmolC126：498-505,C19988）KayserCOCandCWarzechaH：PharmaceuticalCbiotechnolo-gy：DrugCdiscoveryCandCclinicalCapplications.CJohnCWileyC&Sons,Inc.,NJ,USA,20129）関澤春仁，野上紀恵，河野圭助：ベリー類のアントシアニン含量の比較．東北農業研究60：225-226,C200710）吉富克則，古川裕之，宮本謙一：臨床試験において収集される有害事象情報の実態調査．臨床薬理39：99-104,C200811）NishiokaCK,CHidakaCT,CNakamuraCSCetal：Pycnogenol,CFrenchCmaritimeCpineCbarkCextract,CaugmentsCendotheli-um-dependentCvasodilationCinChumans.CHypertensionCResC30：775-780,C200712）UhlenhutCK,CHoggerP：FacilitatedCcellularCuptakeCandCsuppressionofinduciblenitricoxidesynthasebyametab-oliteCofCmaritimeCpineCbarkextract（Pycnogenol）C.CFreeCRadicBiolMedC53：305-313,C201213）TanitoCM,CKaidzuCS,CTakaiCYCetal：StatusCofCsystemicCoxidativeCstressesCinCpatientsCwithCprimaryCopen-angleCglaucomaandpseudoexfoliationsyndrome.PLoSOneC7：Ce49680,C201214）GizziC,Torno-RodriguezP,BelcaroGetal：MirtogenolRCsupplementationCinCassociationCwithCdorzolamide-timololCorClatanoprostCimprovesCtheCretinalCmicrocirculationCinCasymptomaticCpatientsCwithCincreasedCocularCpressure.CEurRevMedPharmacolSciC21：4720-4725,C2017＊＊＊

《原著》あたらしい眼科39（2）：248.250，2022cBangerterフィルター装用下の両眼加算の検討本居快服部玲奈杉浦巧知愛知淑徳大学心理医療科学研究科心理医療科学専攻視覚科学専修CExaminationofBinocularSummationbyUseoftheBangerterOcclusionFoilFilterKaiMotoori,RenaHattoriandTakutoSugiuraCDepartmentofVisualScience,MajorofPsychologyandMedicalSciences,GraduateSchoolofPsychologyandMedicalSciences,AichiShukutokuUniversityC両眼加算現象の視覚系への影響を調べるために，正常な視力を有するC3人の被験者の視力を，優位眼，非優位眼，両眼のC3とおりの条件で測定した．測定にはCBangerterフィルターを用いてC3種類の濃度（フィルターなし，1.0，0.4）で両眼加算現象を検討した．他覚的屈折矯正と瞳孔径を統制することで，両眼加算現象の視覚系への影響のみを抽出することができた．その結果，Bangerterフィルターの有無にかかわらず，両眼視の視力は単眼視の視力に比べて有意に高くないことが示された．また，フィルター濃度の違いは両眼加算効果の程度にも影響を与えなかった．CInCthisCstudy,CweCinvestigatedCtheCe.ectCofCbinocularCsummationConCtheCvisualCsystem,CandCtestedCtheCvisualCsummationCofC3CsubjectsCwithCnormalCvisualacuity（VA）usingCtheCBangerterCOcclusionCFoilC.lterCinCthreeCdensi-ties.CInCallC3Csubjects,CVACwasCmeasuredCunderCthreeconditions：1）dominantCeye,2）non-dominantCeye,Cand3）CbinocularCeyes.CWithCtheCobjectiveCrefractiveCcorrectionCandCpupilCdiametersCcontrolled,CitCwasCpossibleCtoCsolelyCextractthee.ectofbinocularsummationonthevisualsystem.Theresultsshowedthateveninthenon-.ltercon-dition,binocularVAwasnotsigni.cantlyhigherthanmonocularVA.Moreover,di.erencesin.lterdensityhadnoa.ectonthelevelofthebinocularsummatione.ect.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）39（2）：248.250,C2022〕Keywords：両眼加算，視力，他覚的完全矯正，屈折統制，バンガーターフィルター．binocularsummation,visualacuity,objectiverefraction,refractioncontrol,Bangerter.lter.Cはじめに日常場面において，われわれは両眼を用いて外界の視覚情報を入手している．眼科臨床では視覚の情報処理能力を評価する際，もっとも基礎的で重要な機能として空間分解能（視力）を指標に用いている．視力を評価する際，通常は，片眼を遮閉することで各眼の屈折度数を独立に評価している．しかし，単眼視より両眼視の視力が向上する報告は多く存在し，単眼よりも両眼での機能が高くなる現象として両眼加算現象がある1）．この現象に寄与する要因として，おもに視覚系要因，光学系要因，刺激要因の三つが指摘されている．視覚系要因としては，弱視などによって脳内の処理系が未発達であることが影響して両眼視機能が成立していない実験参加者を用いた場合，加算効果が減弱したと報告されている2）．光学系要因としては，両眼視より単眼視のほうが瞳孔の収縮による収差の影響を受けにくく視力が向上するとの報告3,4），瞳孔径自体の面積が大きいほうが網膜照度との関係で加算効果は高くなるなどの影響が報告されている5）．また，刺激要因としては，視標コントラストの低下や6），凸レンズによる網膜像のピンボケ7）により，加算効果が向上することが報告されている．また，視覚系要因と刺激要因の相互作用の効果も生じ，片眼弱視患者は日常視状況では加算効果が低いが，健眼にCNDC.lterを用いることで，加算効果が高くなるとの報告もある8）．このように両眼加算は，三つの要因が複雑に相互作用することによって生じている．これらの両眼加算に関する従来の研究報告では，実験に用いた独立変数の効果だけでなく，さまざまな要因の影響につ〔別刷請求先〕本居快：〒460-1197愛知県長久手市片平C2-9愛知淑徳大学心理医療科学研究科視覚科学専修Reprintrequests：KaiMotoori,C.O.,DepartmentofVisualScience,GraduateSchoolofPsychologyandMedicalSciences,AichiShukutokuUniversity,2-9Katahira,Nagakutecity,Aichi460-1197,JAPANC248（116）0910-1810/22/\100/頁/JCOPY（116）C2480910-1810/22/\100/頁/JCOPYいても同時に指摘しており，本現象に直接的な影響を及ぼす本質的な要因は特定されていない．そこで本研究では，視覚系要因における視力の加算効果の有無について，基礎的なデータを測定し，確定することを目的とした．この点を検討するにあたって，光学系要因の統制が重要となる．晴眼者を用いた両眼加算について報告している先行研究の屈折統制は，「logMAR0.0以上の視覚機能をもつ被験者」という記述が多くみられる．眼科臨床において使用される視力表は，一般的にClogMARC.0.3（小数視力2.0）までのものが多く，視力矯正をする際の上限視力が決まっている．しかし，人間の分解能を最大限まで計測すると，小数視力C2.0以上が観察される場合も報告もされており9），上述した，「logMAR0.0以上の視覚機能をもつ被験者」を光学系統制に用いた研究方法では，単眼視力が最大限に引き出されておらず，純粋に両眼視力との比較ができていない可能性がある．また，視力を従属変数とする研究では，自覚的屈折値ではなく，網膜に焦点が結像している他覚的な保証が必要であろう．さらに，両眼加算は，瞳孔径の影響3.5）も示唆されており，光学系要因を排除するためには，ピンホールを用いて瞳孔径の統制を行う必要がある．このように光学系要因を統制することで，視覚系要因の検討が可能となる．加えて，視覚系要因と刺激要因の相互作用についても検討する．本研究は，刺激要因として，両眼にCBangerterフィルターを挿入することにより，視覚が不利な状況を想定した．視覚が不利になると両眼加算が向上することが報告されており，このことは視覚系が何らかの処理の重みづけすることを意味する7）．本研究では，光学系統制をしたうえで，不利になった視覚を補完するように，加算効果が生じるのかについても検討した．CI対象および方法対象は，軽度屈折異常以外に眼科系の器質的疾患を有さない実験参加者C3名（23.66C±0.94歳）である．3名とも視力はlogMAR0.0以上で，立体視はCTNOステレオテストがC15秒で，本筆者である．本実験は，愛知淑徳大学心理医療科学研究科倫理委員会の規定に基づき行われた（承認番号：2020-08）．本実験の屈折統制は，自覚的屈折検査に基づいた完全矯正ではなく，他覚的完全矯正であった．実験参加者の他覚的完全矯正は，ソフトコンタクトレンズを装用してオートレフラクトメーターによる測定を用いて球面度数と乱視度数の調整を行った（等価球面度数の絶対値平均：RC0.00DC±0.14，LC0.08D±0.07）．また，瞳孔収縮による視力値に対する影響を減衰させるために，人工瞳孔としてピンホール（3Cmm）を装用した．視距離はC7.5Cmとし，視力測定時には実験参加者の頭部を顔面固定器（竹井機器）で固定した．測定は明室で行い，MacBookAir（macOSCCatalineCver.C10.15.7，解像度C2,560C×1,600Cpix，リフレッシュレート60CHz）で刺激を制御し呈示した．刺激は，PsychoPy（ver3.0.7）10）で作製したCLandolt環刺激を用いた視力検査プログラムを使用した．モニター画面中央に刺激を配置し，サイズは，logMAR1.0.C.1.0間でClogMAR0.1刻みで設定した．背景は白地（sRGB：0,C0,0）で平均輝度C218.62Ccd/mC2，Landolt環刺激色は黒色（sRGB：255,0,0）で輝度はC2.92Ccd/Cm2，刺激輝度コントラストはC97.36％であった．視力は「優位眼視」「非優位眼視」「両眼視」のC3条件で測定した．また，フィルター要因として，Bangerterフィルターを使用しない「NonFilter」と，Bangerterフィルター濃度値C1.0の「Filter1.0」，同C0.4の「Filter0.4」のC3種類の条件を設定した．つまり本実験は，呈示眼要因（3種類）とフィルター要因（3種類）のC2要因分散分析モデル実験計画であった．実験参加者の優位眼は，Miles&PortaTestsを用いて決定した11,12）．実験参加者にはCLandolt環の切れ目の方向を回答するよう教示した．刺激呈示時間の制限はなかった．実験は，臨床的視力検査ではなく極限法の完全上下法を用いて行った．各実験条件をランダマイズしC16回の繰り返しを行った．CII結果図1に測定の結果を示した．NonFilter条件では，一般的に使用される視力値の下限であるClogMAR.0.3に達しており，他覚的完全矯正が自覚的にも保証された．また，呈示眼要因とフィルター要因のC2要因分散分析の結果，呈示眼要因とフィルター要因の交互作用は認められなかった（NS）．また，フィルター要因の主効果が認められ（F（2,207）＝191.77，p＜0.001），多重比較を行った結果，すべてのフィルター条件間で有意差が認められ（p＜0.001），Filter0.4条件＞Filter1.0条件＞NonFilter条件の順に，有意な視力低下が確認された（図1）．また，呈示眼要因の主効果が認められた（F（2,207）＝13.02，p＜0.001）．多重比較を行った結果，両眼視と優位眼視条件は非優位眼視条件よりも有意に視力が高く（p＜0.001），優位眼視条件は，非優位眼視条件より有意差傾向だが視力が高いことが示唆された（p＝0.06）．また，両眼視と優位眼視では，両眼視のほうが視力値が高い結果ではあったが，統計的な有意差は生じなかった（NS）．CIII考按本実験の結果，他覚的に光学系要因（屈折矯正，瞳孔径）を統制した場合，優位眼視力を有意に超える両眼視力は生じなかった．この結果は，実験参加者を自覚的屈折視力検査にて，限界視力まで矯正・測定したとき，両眼加算が生じない（117）あたらしい眼科Vol.39，No.2，2022C249視力（logMAR）0.0－0.2－0.4NonFilter1.0FilterBangerterフィルター濃度図1フィルター濃度別・測定眼別のlogMAR値エラーバーは標準誤差を示す．との報告9）と同様の結果であった．このことは，自覚的または他覚的に単眼視力を限界まで屈折矯正した場合，優位眼視力を有意に超える両眼視力は生じない可能性を示唆する．本所見は，完全屈折統制下で両眼加算現象に関する実験を行うことの重要性を示唆する結果でもある．また，視覚が不利になると両眼加算が向上するとの報告7）から，フィルター要因の検討において，フィルターが濃くなることにより，加算効果が向上し，視覚の補完が生じることが予測された．しかし，有意な両眼視力の向上が認められなかった．視覚系による両眼加算はレンズ付加による網膜像のピンボケを補正するとの報告7）は，自然瞳孔で行っているなど光学系の統制が厳格ではなかった．両眼加算は，両眼視時に光学系が介入することによって影響が大きくなることが報告されており3.5），これらを考慮すると，視覚系が網膜像のピンボケを補正するとの報告7）は，両眼加算による視覚系の補正効果ではなく，光学系の影響が介入している可能性も否定できない．また，網膜像のピンボケは，焦点が中心窩に結像していないことから，瞳孔径による焦点深度の影響などが介入している可能性や，フィルターによるボケは焦点が中心窩に結像している点，刺激の質が異なる可能性がある．この点については，光学系統制を行ったうえで，今後検討する必要がある．上記のとおり，光学系要因を統制したとき，優位眼と比較して，有意な両眼視力の向上は生じないことが示された．両眼加算現象は，視覚系による効果が弱く，光学系の介入が大きい可能性がある．両眼加算の視覚系の影響を検討するためには，瞳孔径の統制に加えて，他覚的屈折矯正によって各片眼の屈折値を統制する重要性が示された．本論文に関して，開示すべき利益相反関連事項はない．本論文の提出にあたり，ご指導をいただいた愛知淑徳大学健康医療科学部，高橋啓介教授に，感謝の意を表します．文献1）CambelFW,GreenDG：Monocularversusbinocularvisu-alacuity.Nature,C208：191-192,C19652）VedamurthyCI,CSuttleCCM,CAlexanderCJCetal：InterocularCinter-actionsCduringCacuityCmeasurementCinCchildrenCandCadults,andinadultswithamblyopia.VisionResC47：179-188,C20073）魚里博，川守田拓志：両眼視と単眼視下の視機能に及ぼす瞳孔径と収差の影響．あたらしい眼科22：93-95,C20054）鈴木任里江，魚里博，石川均ほか：検査距離が両眼加算に及ぼす影響．あたらしい眼科C26：857-860,C20095）MedinaJM,JimenezJR,JimenezdelBarcoL：Thee.ectofCpupilCsizeConCbinocularCsummationCatCsuprathresholdCconditions.CurrEyeResC26：327-334,C20036）BearseMA,FreemenRD：Binocularsummationinorien-tationCdiscriminationCdependsConCstimulusCcontrastCandCduration.VisionResC34：19-29,C19947）SotirisCP,CDionysiaCP,CTrisevgeniCGCetal：BinocularCsum-mationCimprovesCperformanceCtoCdefocus-inducedCblur.CInvestOphthalmolVisSciC52：2784-2789,C20118）BakerCDH,CMeeseCTS,CMansouriCBCetal：BinocularCsum-mationofcontrastremainsintactinstrabismicamblyopia.InvestOphthalmolVisSciC48：5532-5538,C20079）鈴木賢治，新井田孝裕，山田徹人ほか：青年健常者の視力の分布．眼臨紀C7：421-425,C201410）BeckyCT,CKatieCR,CImogenCRCetal：BUILDINGEXPER-MENTSCPsychopy.SAGEpublicationsLtd.,201811）CrovitzCHF,CZenerK：ACgroup-testCforCassessingChand-andeye-dominance.AmJPsycholC75：271-276,C196212）MilesWR：Oculardominanceinhumanadults.JournalofGeneralPsychologyC3：412-420,C1930＊＊＊（118）

《原著》あたらしい眼科39（2）：235.238，2022c眼内レンズ縫着術後の縫着糸による壊死性強膜炎の1例山岡正卓＊1五十嵐勉＊1有馬武志＊1國重智之＊1岩崎優子＊2高瀬博＊2高橋浩＊1＊1日本医科大学眼科学教室＊2東京医科歯科大学大学院医歯学研究科眼科学CACaseofScleromalaciaPerforansafterSutureFixationofIntraocularLensMasatakaYamaoka1）,TsutomuIgarashi1）,TakeshiArima1）,TomoyukiKunishige1）,YukoIwasaki2）,HiroshiTakase2）andHiroshiTakahashi1）1）DepartmentofOphthalmology,NipponMedicalSchool,2）DepartmentofOphthalmology＆VisualScience,GraduateSchoolofTokyoMedicalandDentalUniversityC緒言：左眼黄斑円孔に対して硝子体手術および眼内レンズ縫着術施行後，露出した縫着糸断端による強膜炎および強膜融解を発症した症例に対して強膜移植が有効であったC1例を報告する．症例：80歳，女性．2010年，前医にて左黄斑円孔に対して硝子体手術および眼内レンズ縫着術を施行．2018年C11月，左眼耳側の縫着糸断端の露出と周囲の強膜充血を認め抗菌薬点眼で加療するも，2019年C2月，強膜融解，豚脂様角膜後面沈着物が認められた．抗菌点眼薬C2剤，ステロイド点眼でいったん症状改善したが症状再燃し，強膜移植目的に日本医科大学付属病院眼科を紹介受診した．当科初診時，右眼視力（1.0），左眼視力（0.4），右眼眼圧C14.5CmmHg，左眼眼圧C13.5CmmHg．8月に融解強膜部位に保存強膜移植を施行した．術後，抗菌薬・ステロイド点眼，およびステロイド内服C30Cmgから漸減投与にシクロスポリンC100Cmg内服を併用，1年後シクロスポリンC50Cmgのみでグラフトは生着良好で経過している．結論：眼内レンズ縫着後に発症した強膜融解に保存強膜移植は有効であった．CPurpose：Toreportararecaseinwhichscleraltransplantationwase.ectiveforscleromalaciaperforansduetoCanCexposedCintraocularlens（IOL）.xationCsuture.CCaseReport：AnC80-year-oldCwomanCwhoChadCundergoneCvitrectomyformacularholeandIOL.xationatanotherhospitalin2010wasreferredtoourclinicwithscleroma-laciaperforansduetoanexposed.xationsutureinJuly2019.Attheotherhospital,therootoftheexposedsuturehadbeencuto.,andseveralantibioticsandbetamethasonesodiumphosphatemedicationswereprescribed,whichresultedinnoimprovement.InAugust2019,preservedscleraltransplantationwasperformedatthemeltedscleralsite.Postoperatively,antibacterialandsteroideyedrops,startedwithoralsteroids30Cmgandthen100Cmgofcyclo-sporine,CwereCalsoCprescribed.CToCdate,CtheCgraftChasCbeenCsuccessfullyCattachedCwithConlyC50CmgCofCcyclosporine.CConclusion：TheCpreservedCscleralCtransplantationCwasCe.ectiveCforCscleromalaciaCperforansCdueCtoCanCexposedC.xationsuture.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C39（2）：235.238,C2022〕Keywords：保存強膜移植，強膜融解，露出縫着糸断端．preservedscleraltransplantation,scleromalaciaperfo-rans,exposed.xationsuture.Cはじめに壊死性強膜炎は比較的まれな疾患であるが，そのC40％が失明に至るといわれている1）．壊死性強膜炎に伴う組織穿孔に対しては強膜や羊膜を用いた移植治療が一般的であり，その有効性についてはすでにいくつか報告されているが，わが国における報告は，そのほとんどが関節リウマチなどの全身疾患に合併したものか，白内障や翼状片などの前眼部手術後に発症したものである2,3）．今回，左眼黄斑円孔に対して硝子体手術および眼内レンズ縫着術施行後，露出した縫着糸の断端露出を契機に生じた壊死性強膜炎に対して，強膜移植が〔別刷請求先〕山岡正卓：〒113-8602東京都文京区千駄木C1-1-5日本医科大学付属病院眼科Reprintrequests：MasatakaYamaoka,M.D.,DepartmentofOphthalmology,NipponMedicalSchool,1-1-5,Sendagi,Bunkyo-ku,Tokyo113-8602,JAPANC図1前医2018年11月菲薄化した強膜が透見される．有効であったC1例を経験したので報告する．CI症例患者：80歳，女性．主訴：左眼疼痛．現病歴：2010年前医にて左眼特発性黄斑円孔に対して硝子体手術および眼内レンズ毛様溝縫着術を施行された．2018年C11月，左眼耳側に術中使用された縫着糸である10-0ポリプロピレン糸断端の露出と周囲の強膜充血が出現，感染性強膜炎を疑い抗菌薬点眼で加療したが，2019年C2月，局所強膜は融解し，豚脂様角膜後面沈着物を伴う虹彩炎を認めた．露出縫合糸根部を切離し，塗沫培養で陰性．抗菌点眼薬C2剤（セフメノキシム塩酸塩C4回/日，1.5％レボフロキサシンC4回/日），ステロイド点眼（ベタメタゾンリン酸エステルナトリウムC4回/日）で軽度の改善示すも，同年C7月に強膜充血が再発し，融解傾向が増悪したため，外科的治療目的に同年C8月C1日，日本医科大学付属病院眼科（以下，当科）紹介受診となった．既往歴：2型糖尿病（HbA1c：7.2％，57歳で指摘），自己免疫疾患の指摘なし．家族歴：母：糖尿病．初診時眼科的所見：視力は右眼C0.4（1.0pC×sph.1.00D（cyl.2.00DAx60°），左眼0.06（0.4pC×sph.2.00D（cylC.6.00DAx40°），眼圧は右眼14mmHg，左眼13mmHgであった．左眼前房内に炎症細胞C1＋程度あり，豚脂様角膜後面沈着物が認められた．左眼耳側強膜に充血あり，縫合糸断端部分より強膜融解が認められていた．中間透光体，後眼部には特記すべき異常所見は認められなかった．前医C2018年再診時（図1）と当科C2019年初診時（図2）の前眼部写真を示す．図22019年当科初診時強膜菲薄化に加え壊死の進行，融解を認める．CII経過2019年C8月C13日，当科入院のうえ，同日，穿孔部位に対して保存強膜移植術施行した．病変部結膜を切除したところ，強膜は菲薄化しており融解を認め，ぶどう膜の露出が認められた．強膜切除による穿孔のリスクを鑑みて今回は強膜切除を行わなかった．その後，保存強角膜から強膜グラフトを病変サイズ（7CmmC×5mm）に合わせて切離して作製し（図3），10-0ナイロン糸にて被覆縫合し，結膜は完全被覆された（図4）4）．なお，前医にて露出縫合糸の根部で切離した経緯があり，本手術では断端を確認することができなかったため，術中の改めての処理は行わなかった．術翌日退院とし，外来にて経過観察となった．術翌日から点眼としてC1.5％レボフロキサシン・0.1％ベタメタゾンリン酸エステルナトリウムをC4回/日，プレドニゾロン内服C30Cmgから開始し術後管理を行った．グラフト生着が良好だったため，術後C3週までにプレドニゾロン内服を終了とした．術後C9日からシクロスポリンC100Cmg内服を開始し，術後C1年経過した現在までにトラフ値を計測しながらシクロスポリンC50Cmgまで漸減した．移植片は生着良好であり，移植片上には結膜被覆を認め安定的に経過している．また，前房・硝子体にも炎症所見はなく，眼底にも異常所見を認めていない．2020年C7月C16日現在，視力は右眼（0.8CpC×sph.0.50D（cyl.2.00DCAx80°），左眼（0.5CpC×sph.2.50D（cyl.2.00DAx65°），眼圧は右眼C15mmHg，左眼C15CmmHgである．本症例では術前・術後で検眼鏡的に明らかな眼内レンズの偏移は認めらなかったが，角膜の形状もほぼ変化なく，術後C9カ月後に乱視軸は安定した．前眼部COCTなどの検査機器が導入されておらず，術前・術後の乱視軸の変化の原因については画像情報は得られていないが，検眼鏡的には明らかなではなかった眼内レンズの偏位が起きていたものと推測される．術後経過を示した図3術中写真①保存強膜から病変サイズ（7CmmC×5Cmm）にグラフト作製した．図5術後ステロイド内服終了時移植片の拒絶反応を認めず，移植片上には結膜が被覆している．前眼部写真を図5,6に示す．CIII考察強膜炎は，重症度の違いにより軽症のものから順に，びまん性，結節性，壊死性のC3病型に分類される．びまん性，結節性はステロイド治療が有効であるが，壊死性強膜炎にまで進行すると治療困難例が多く，予後不良である5）．本症例のような外因性を除く内因性強膜炎の発症機序はCIII型アレルギー反応によると考えられている6）．本症例では前医にて抗菌薬点眼およびステロイド点眼にて加療されていたが治癒には至らず，その炎症の遷延にはC20年来の糖尿病の影響も否定できないが，縫合糸の位置から壊死が始まっていたため，縫合糸が直接の誘因と考えられた．発症から時間が経過していることもあり，保存的に治療しても改善が見込めないと判図4術中写真②保存強膜をC10-0ナイロンC7針で強膜縫合した．図6術1年後拒絶反応なく，結膜充血が消失している．断し，手術治療が選択された．壊死性強膜炎に対する外科的治療では，①周辺健常部まで含めた強膜壊死巣の除去，②保存強膜による病巣部の修復補.，③移植強膜片の結膜による完全被覆が重要であると考えられる．①は強膜壊死の再発，進行防止と，移植片を確実に縫着し縫合糸の術後早期の脱落を防ぐために必要であり，③は機械的な刺激から移植片を保護するのみならず，血流の供給による移植片の生着，同化を促進し，術後早期の消炎と眼表面の安定した再構築のために貢献する．強膜欠損部を補.する方法としては新鮮角膜，保存角膜，保存強膜，羊膜，硬膜がある7）．比較的入手しやすい組織は保存角膜，保存強膜，羊膜であったが，本症例では強膜融解部が広範であることに加え，当院では羊膜移植の認定施設ではないため，保存強膜による強膜移植で対応した．保存強膜は，エチルアルコール，グリセリン，ホルマリンなどの固定液で保存されたものと，冷凍保存強膜に大別され使用されている．本症例で使用した冷凍強膜は，ホルマリンなどで懸念される組織毒性もなく，拒絶反応の可能性も少ない．また，解凍までの時間もC1時間前後と短くてすみ，冷凍保存強膜が強膜補.材料として最適なものと考えられた1）．ただし，術後縫合糸の脱落とともに移植片の露出や，減張を行っても結膜の完全な被覆が不可能なこともあり，その場合には自己結膜移植や羊膜移植の追加も有効であると考えられる6）．重篤な壊死性強膜炎に対して移植術を行った場合，強膜壊死再発により移植片の癒着が満足に進まない場合もあり，術後早期からの免疫抑制薬使用を推奨する報告もある8）．その点，本症例ではシクロスポリン内服が有効であったと考えられる．本症例のように薬物治療への反応が乏しく，亜急性に進行する壊死性強膜炎に対しては，急速な進行を示す壊死性強膜炎と同様に，積極的な早期手術が有効な治療法であるといえる．文献1）WatsonCPG,CHayrehSS：ScleritisCandCepischleritis.CBrJOphthalmolC60：163-191,C19762）酒井義生，山之内叶一，中塚和夫：強角膜軟化症に対する強膜移植術のC3例．眼紀41：717-721,C19903）宮坂英世，後藤晋，中村桂三ほか：白内障術後に発症した強角膜軟化症に対する治療，日眼会誌C99：735-738,C19974）菅野彰，西塚弘一：白内障術後に生じた穿孔性強膜軟化症．あたらしい眼科30：83-84,C20135）湯浅武之助：強膜炎．外眼部・前眼部疾患C2（真鍋礼三，市川宏編）．新臨床眼科全書C6B，p142-156，金原出版，C19926）後藤晋，星田美和，小林義治：感染性壊死性強膜炎に対する保存強膜移植術，眼科手術13：117-121,C20007）椋野洋和，牛島美和，片上千加子：保存強膜移植術と施行した強膜穿孔のC1症例．眼紀53：847-850,C20028）楠哲夫，志賀早苗，下村嘉一ほか：両眼白内障術後に発症した穿孔性強膜軟化症のC1例．眼科手術C10：543-547,C19979）生野恭司：強膜炎．文光堂，眼感染症治療戦略（大橋裕一編），眼科診療プラクティスC21，p138-141，1996＊＊＊

《原著》あたらしい眼科39（2）：226.229，2022cブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬の処方パターンと短期効果井上賢治＊1國松志保＊2石田恭子＊3富田剛司＊1,3＊1井上眼科病院＊2西葛西・井上眼科病院＊3東邦大学医療センター大橋病院眼科CExaminationofthePrescriptionsandShort-TermE.cacyofBrinzolamide/BrimonidineFixedCombinationEyeDropsforGlaucomaKenjiInoue1）,ShihoKunimatsu-Sanuki2）,KyokoIshida3）andGojiTomita1,3）1）InouyeEyeHospital,2）NishikasaiInouyeEyeHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenterC目的：ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬（以下，BBFC）処方症例の特徴と短期効果を後向きに調査する．対象および方法：2020年C6.9月にCBBFCが新規に処方されたC138例の患者背景と処方パターンを調査した．変更症例では変更前後の眼圧を比較した．結果：原発開放隅角緑内障C85例，正常眼圧緑内障C35例，その他C18例だった．眼圧はC15.3±5.0CmmHg，使用薬剤数はC3.6±1.3剤だった．BBFC変更C121例，追加C4例，変更追加C13例だった．変更薬剤はブリモニジン点眼薬＋ブリンゾラミド点眼薬C62例，ブリンゾラミド点眼薬C29例などだった．眼圧はブリモニジン点眼薬＋ブリンゾラミド点眼薬からの変更症例では変更前C14.2±3.0CmmHgと変更後C14.9±4.4CmmHgで同等だった．中止例はC14例（10.1％）で眼圧上昇C5例，掻痒感C3例などだった．結論：BBFC処方は同成分同士，含有薬剤からの変更が多かった．眼圧は同成分同士の変更では変化なく，安全性も良好だった．CPurpose：ToCinvestigateCpatientCcharacteristicsCandCshort-termCe.cacyCofCbrinzolamide/brimonidineC.xedcombination（BBFC）eyeCdropsCforCglaucoma.CSubjectsandmethods：ThisCretrospectiveCstudyCinvolvedC138patientsnewlyprescribedwithBBFCinwhomintraocularpressure（IOP）beforeandafterswitchingwereinvesti-gatedandcompared.Results：Inthe138patients,thediagnosiswasprimaryopen-angleglaucomain85,normal-tensionglaucomain35,andotherin18.ThemeanIOPvaluewas15.3±5.0CmmHg,andthemeannumberofmedi-cationsCusedCwasC3.6±1.3.CPrescriptionCpatternsCwereswitching（121patients）,adding（4patients）,CandCadding/switching（13patients）.CInCtheCswitchingCgroup,C62CpatientsCswitchedCfromCbrinzolamide＋brimonidineCandC29CpatientsCswitchedCfromCbrinzolamideCalone.CInCtheCpatientsCwhoCswitchedCfromCbrinzolamide＋brimonidine,CnoCsigni.cantCdi.erenceCofCmeanCIOPCwasCobservedCbetweenCpreCandpostCswitching（i.e.,C14.2±3.0CandC14.9±4.4CmmHg,Crespectively）.CPostCadministration,C14patients（10.1％）wereCdiscontinued.CConclusions：BBFCCwasCusedasswitchingfromallorpartofthesameingredients.Therewasnosigni.cantdi.erenceinIOPpostswitch-ingbetweenthesameingredients,andthesafetywassatisfactory.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）39（2）：226.229,C2022〕Keywords：ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬，処方パターン，眼圧，安全性，変更．brimonidine/brinzol-amide.xedcombination,prescriptionspattern,intraocularpressure,safety,switching.Cはじめに低下が問題となる2）．そこでアドヒアランス向上のために配緑内障点眼薬治療においてはアドヒアランス維持，向上が合点眼薬が開発された．わが国ではC2010年にラタノプロス重要である．アドヒアランス低下は緑内障性視野障害の進行ト/チモロール配合点眼薬が使用可能になり，2019年C12月に関与している1）．また，多剤併用治療ではアドヒアランスまでにC7種類が上市された．このC7種類の配合点眼薬の特徴〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台C4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,Ph.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPANC226（94）は，すべての配合点眼薬にCb遮断点眼薬が配合されていることである．Cb遮断点眼薬の眼圧下降効果は強力である3）．しかし，循環器系や呼吸器系の全身性副作用が出現することがあり，コントロール不十分な心不全，洞性徐脈，房室ブロック（II・III度），心原性ショックのある患者，重篤な慢性閉塞性肺疾患のある患者では使用禁忌である．そのためCb遮断点眼薬を配合しない配合点眼薬の開発が望まれていた．2020年C6月にブリモニジン点眼薬とブリンゾラミド点眼薬を配合したブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬（アイラミド）が使用可能となり，日本で実施された治験において良好な眼圧下降効果と高い安全性が報告された4,5）．しかし，臨床現場でどのような患者にブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬が使用されているかを調査した報告は過去にない．そこで今回，ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬が新規に投与された患者について，その処方パターン，短期的な眼圧下降効果と安全性を後ろ向きに検討した．CI対象および方法2020年C6.9月に井上眼科病院に通院中でブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬（1日C2回朝夜点眼）が新規に投与された緑内障あるいは高眼圧症患者C138例C138眼（男性70例，女性C68例）を対象とした．平均年齢はC68.2C±10.5歳（平均C±標準偏差）（33.87歳）であった．緑内障病型は原発開放隅角緑内障C85例，正常眼圧緑内障C35例，続発緑内障14例（ぶどう膜炎C7例，落屑緑内障C6例，血管新生緑内障C1例），原発閉塞隅角緑内障C1例であった．投与前眼圧は投与時の眼圧，投与後眼圧は投与後初めての来院時，2.3C±0.9カ月後，1.4カ月後に測定した．投与前眼圧はC15.3C±5.0mmHg，8.43CmmHgであった．ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬が新規に投与された症例を，ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬が追加投与された症例（追加群），前投薬を中止してブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬が投与された症例（変更群），複数の薬が変更，追加となった症例（変更追加群）に分けた．変更群では変更した点眼薬を調査した．変更群ではブリモニジン点眼薬とブリンゾラミド点眼薬，ブリモニジン点眼薬，ブリンゾラミド点眼薬から変更した症例についてはおのおの投与前後の眼圧を比較した．投与後の副作用と中止症例を調査した．配合点眼薬は薬剤数C2剤として解析した．診療録から後ろ向きに調査を行った．片眼該当症例は罹患眼，両眼該当症例は投与前眼圧が高いほうの眼を対象とした．変更前後の眼圧の比較には対応のあるCt検定を用いた．有意水準はCp＜0.05とした．本研究は井上眼科病院の倫理審査委員会で承認を得た．研究情報を院内掲示などで通知・公開し，研究対象者などが拒否できる機会を保証した．図1変更症例の変更前薬剤II結果全症例のうち追加群はC4例（2.9％），変更群はC121例（87.7％），変更追加群はC13例（9.4％）であった．追加群は正常眼圧緑内障C2例，原発開放隅角緑内障C1例，続発緑内障（血管新生緑内障）1例であった．追加前眼圧はC19.5C±9.7CmmHg（14.34CmmHg），追加後眼圧はC13.3C±4.7CmmHg（9.20CmmHg）で，眼圧は追加前後で同等であった（p＝0.100）．使用薬剤はなしがC3例，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬がC1例であった．副作用出現症例と中止症例はなかった．変更追加群は原発開放隅角緑内障C9例，正常眼圧緑内障C2例，続発緑内障（ぶどう膜炎）2例であった．変更追加前眼圧はC20.5C±9.6CmmHg（10.43CmmHg），変更追加後眼圧はC15.0C±3.7CmmHg（10.20CmmHg）で，眼圧は変更追加前後で同等であった（p＝0.051）．使用薬剤数はC3.0C±1.8剤であった．変更追加後の副作用はC1例（眼刺激）で出現した．中止症例は眼圧下降不十分C1例，眼刺激C1例，眼圧が下降したため追加C1カ月以内に中止C1例であった．変更群の変更した点眼薬の内訳はブリモニジン点眼薬＋ブリンゾラミド点眼薬C62例（51.2％）（以下，A群），ブリンゾラミド点眼薬C29例（24.0％）（以下，B群），ブリモニジン点眼薬C14例（11.6％）（以下，C群），その他C16例（13.2％）（以下，その他群）であった（図1）．各群の変更前の平均薬剤数は，A群C4.3C±0.8剤，B群C3.1C±0.8剤，C群C2.8C±0.9剤，その他群C3.5C±1.1剤であった．平均使用点眼薬（ボトル）数は変更前CA群C3.7C±0.7本，B群C2.5C±0.7本，C群C2.4C±0.8本，変更後CA群C2.7C±0.7本，B群C2.5C±0.7本，C群C2.4C±0.8本であった．1日の平均点眼回数は，変更前CA群C6.2C±1.2回，B群C3.8C±1.2回，C群C4.0C±1.4回，変更後CA群C4.2C±0.7回，B群C3.8C±1.2回，C群C4.0C±1.4回であった．薬剤変更理由は，A群はアドヒアランス向上，B群，C群は眼圧下降不十分であった．その他群の変更理由は，視野障害進行C8例，眼圧下降不十分C4例，アドヒアランス向上C3例，副作用発現A群（ブリモニジン点眼薬＋B群（ブリンゾラミド点眼薬からの変更）30ブリンゾラミド点眼薬からの変更）＊＊p＜0.00013025252015105201510500C群（ブリモニジン点眼薬からの変更）NS30変更前変更後変更前変更後眼圧（mmHg）16.12514.420151050変更前変更後図2変更症例の眼圧変化（＊p＜0.05，対応のあるCt検定）（不整脈）1例であった．眼圧はCA群では変更前C14.2C±3.0mmHg，変更後C14.9C±4.4CmmHgで，変更前後で同等であった（p＝0.119）（図2）．B群では変更前C15.0C±3.6CmmHg，変更後C12.6C±2.8CmmHgで，変更後に有意に下降した（p＜0.0001）．C群では変更前C16.1±5.6CmmHg，変更後C14.4C±4.3CmmHgで，変更前後で同等であった（p＝0.150）．投与後に副作用はC11例（8.0％）で出現した．その内訳は変更追加群では眼刺激C1例，変更群ではCA群で掻痒感C2例，視力低下C1例，結膜充血C1例，掻痒感＋結膜充血C1例，B群で掻痒感C2例，掻痒感＋眼瞼発赤C1例，めまいC1例，C群で眼刺激C1例であった．中止症例はC14例（10.1％）であった．その内訳は変更追加群で眼圧下降C1例，眼刺激C1例，眼圧下降不十分C1例，変更群ではCA群で眼圧上昇C3例，視力低下1例，掻痒感C1例，B群で掻痒感C1例，掻痒感＋眼瞼発赤C1例，めまいC1例，C群で眼刺激C1例，眼圧上昇C1例，その他群で眼圧上昇C1例であった．CIII考按ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬が新規に投与された症例を検討したが，さまざまな処方パターンがみられた．ブリモニジン/チモロール配合点眼薬の処方パターンの報告6）では，変更群がC93.7％を占めていた．変更群の変更した点眼薬の内訳は，ブリンゾラミド/チモロール配合点眼薬＋ブリモニジン点眼薬からブリモニジン/チモロール配合点眼薬＋ブリンゾラミド点眼薬への変更C53.4％，Cb遮断点眼薬18.3％，ブリモニジン点眼薬C8.3％などであった．ブリンゾラミド/チモロール配合点眼薬の処方パターンの報告7）では，変更群がC85.1％を占めていた．変更群の変更した点眼薬の内訳は，ドルゾラミド/チモロール配合点眼薬C43.4％，Cb遮断点眼薬＋炭酸脱水酵素阻害点眼薬C34.9％，Cb遮断点眼薬16.9％，炭酸脱水酵素阻害点眼薬C4.2％などであった．同成分同士の変更がブリモニジン/チモロール配合点眼薬C53.3％，ブリンゾラミド点眼薬/チモロール配合点眼薬C78.3％と多く，今回（51.2％）もほぼ同様の結果であった．今回のブリモニジン点眼薬＋ブリンゾラミド点眼薬からの変更（A群）では眼圧は変更前後で同等だった．海外で行われたブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬とブリモニジン点眼薬＋ブリンゾラミド点眼薬併用の比較試験において眼圧下降は同等であった8）．ただし海外のブリモニジン点眼薬の濃度はC0.2％で，日本のC0.1％製剤とは異なる．A群では平均使用薬剤数はC1剤，1日の平均点眼回数はC2.0回減少したので患者の点眼の負担は減少したと考えられる．一方，今回のブリンゾラミド点眼薬からブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬への変更（B群）では眼圧は変更後に有意に下降し，眼圧下降幅はC1.7C±4.2mmHg，眼圧下降率はC7.6C±20.2％であった．日本で行われた治験では，ブリンゾラミド点眼薬からの変更では眼圧は変更C4週間後に有意に下降し，ピーク時の眼圧下降幅はC3.7C±2.1CmmHg，眼圧下降率はC18.1±10.3％であった4）．今回のブリモニジン点眼薬からブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬への変更（C群）では眼圧は変更前後で同等だった．日本で行われた治験ではブリモニジン点眼薬からの変更では眼圧は変更C4週間後に有意に下降し，ピーク時の眼圧下降幅はC2.9C±2.0CmmHg，眼圧下降率はC14.8C±10.3％であった5）．今回の調査では日本で行われた治験5）より眼圧下降は不良であったが，変更前の使用薬剤数がC2.8C±0.9剤と多剤併用であったためと考えられる．また日本で行われた治験においても眼圧下降幅はブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬への変更した薬剤としてブリンゾラミド点眼薬症例（3.7C±2.1CmmHg）のほうがブリモニジン点眼薬症例（2.9C±2.0CmmHg）よりも大きかった．つまりブリモニジン点眼薬のほうがブリンゾラミド点眼薬よりも眼圧下降効果が強い可能性がある．メタアナリシスにおいても眼圧下降のピーク値はブリモニジン点眼薬（6.1CmmHg）はブリンゾラミド点眼薬（4.4mmHg）より強力であった9）．今回変更後に副作用はC11例（8.0％）で出現した．その内訳は掻痒感C4例，眼刺激C2例，視力低下C1例，結膜充血C1例，めまいC1例，掻痒感＋結膜充血C1例，掻痒感＋眼瞼発赤1例であった．日本で行われたブリンゾラミド点眼薬からの変更の治験では副作用はC8.8％に出現した4）．その内訳は霧眼C8.2％，点状角膜炎C2.7％，結膜充血C0.5％，眼脂C0.5％，眼の異物感C0.5％，眼刺激C0.5％，眼瞼炎C0.5％，眼乾燥C0.5％，硝子体浮遊物C0.5％などであった．日本で行われたブリモニジン点眼薬からの変更の治験では副作用はC12.9％に出現した5）．その内訳は霧視C6.7％，眼刺激C2.8％，結膜充血C1.1％，眼の異常感C1.1％，結膜炎C1.1％，アレルギー性結膜炎0.6％，結膜浮腫C0.6％，眼脂C0.6％，点状角膜炎C0.6％などであった．副作用に関して今回調査と治験4,5）の結果を比較すると今回調査では掻痒感が多かったが，それ以外はほぼ同等だった．中止症例は今回はC10.1％であったが，治験では有害事象による中止症例はなかった4,5）．今回，ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬が新規に処方された患者を調査した．ブリモニジン点眼薬＋ブリンゾラミド点眼薬からの変更がもっとも多く，ブリンゾラミド点眼薬，ブリモニジン点眼薬からの変更が続いた．ブリモニジン点眼薬とブリンゾラミド点眼薬からの変更とブリモニジン点眼薬からの変更では投与後に眼圧に変化はなく，ブリンゾラミド点眼薬からの変更では投与後に眼圧は有意に下降した．副作用はC8.0％に出現したが，重篤ではなかった．ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬は短期的には良好な眼圧下降効果と高い安全性を示した．今後は長期的な経過観察による検討が必要である．文献1）ChenPP：BlindnessCinCpatientsCwithCtreatedCopen-angleCglaucoma.OphthalmologyC110：726-733,C20032）DjafariCF,CLeskCMR,CHayasymowyczCPJCetal：Determi-nantsCofCadherenceCtoCglaucomaCmedicalCtherapyCinCaClong-termCpatientCpopulation.CJCGlaucomaC18：238-243,C20093）LiCT,CLindsleyCK,CRouseCBCetal：ComparativeCe.ective-nessCofC.rst-lineCmedicationsCforCprimaryCopen-angleglaucoma：Asystematicreviewandnetworkmeta-analy-sis.OphthalmologyC123：129-140,C20164）相原一，関弥卓郎：ブリモニジン/ブリンゾラミド配合懸濁性点眼液の原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症を対象とした第III相臨床試験─ブリンゾラミドとの比較試験．あたらしい眼科C37：1299-1308,C20205）相原一，関弥卓郎：ブリモニジン/ブリンゾラミド配合懸濁性点眼液の原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症を対象とした第CIII相臨床試験─ブリモニジンとの比較試験．あたらしい眼科C37：1289-1298,C20206）小森涼子，井上賢治，國松志保ほか：ブリモニジン/チモロール配合点眼薬の処方パターンと短期的効果．臨眼C75：C521-526,C20217）井上賢治，藤本隆志，石田恭子ほか：ブリンゾラミド/チモロール配合点眼薬の処方パターン．あたらしい眼科C32：C1218-1222,C20158）Gandol.CSA,CLimCJ,CSanseauCACCetal：RandomizedCtrialCofbrinzolamide/brimonidineversusbrinzolamideplusbri-monidineforopen-angleglaucomaorocularhypertension.AdvTherC31：1213-1227,C20149）VanderValkR,WebersCA,SchoutenJSetal：Intraocu-larpressure-loweringe.ectsofallcommonlyusedglauco-madrugs：aCmeta-analysisCofCrandomizedCclinicalCtrials.COphthalmologyC112：1177-1185,C2005＊＊＊