網膜疾患における抗VEGF療法のこれからの展開FutureDevelopmentofAnti-VEGFTherapiesfortheManagementofRetinalDiseases楠原仙太郎＊はじめに血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfac-tor：VEGF）に関する多くの基礎実験データはVEGFが生理的・病的血管新生および血管透過性において主要な役割を果たしていることを如実に示している．眼科分野では，2004年に抗VEGF薬であるペガプタニブが滲出型加齢黄斑変性（neovascularage-relatedmaculardegeneration：nAMD）の治療薬として米国食品医薬品局（FoodandDrugAdministration：FDA）の認可を得て以降，複数の抗VEGF薬が上市され，nAMD，糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME），網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫，近視性脈絡膜新生血管の標準治療として確固たる地位を築くに至った．抗VEGF療法が網膜疾患を有する患者の視機能予後を飛躍的に向上させたという事実については疑いがない．一方で，実臨床においてこれらの網膜疾患を長期に管理するなかで，いくつかの重要なアンメットニーズが浮き彫りになってきたこともまた事実である．すなわち，治療抵抗例の存在，頻回治療に伴う負担，通院中断に伴う視機能低下である．近年のバイオテクノロジーの進歩は著しく，多くの製薬企業がそれらを用いた新薬開発を積極的に進めている．たとえば，2020年3月に中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性の治療薬としてわが国での製造販売が承認されたブロルシズマブでは，単鎖可変領域フラグメントによる製剤設計が採用されている．この単鎖可変領域フラグメントの作製技術を用いる理由は，薬剤の網膜組織への透過性向上，薬剤の全身クリアランスの短縮，より高モル濃度での薬剤眼内投与であり，これらによって眼における「抗VEGF作用の増強」と「全身安全性の両立」というコンセプトをめざすことが可能となっている1）．最新のテクノロジーを用いて開発された新薬はいずれも従来の薬剤を上回る薬剤特性を有していることから，これらの薬剤は網膜疾患のアンメットニーズに応えるものと期待される．本稿では，現在治験段階にある薬剤の情報とそれらが上市された際に日常診療に及ぼすインパクトを中心に，筆者の考える「網膜疾患における抗VEGF療法のこれからの展開」についてわかりやすく説明する．Iこれからの抗VEGF薬に求められるもの新薬が治験を経て製造販売承認に至るためには，その新薬が従来の治療薬との比較でなんらかの点で優れていることが必要となる．一例をあげれば，nAMDを対象とした第III相臨床試験であるHAWK&HARRIER試験（NCT03481660&NCT03481634）では，ブロルシズマブは先行薬であるアフリベルセプトとの比較で，視力改善効果については非劣性であるが，投与間隔が延長できる点で優れていることが証明された1）．製薬企業がブロルシズマブでめざした「投与間隔の延長」は先に紹介した「頻回治療に伴う負担」の軽減につながることから，このようなコンセプトに基づいて開発された新薬は＊SentaroKusuhara：神戸大学大学院医学研究科外科系講座眼科学分野〔別刷請求先〕楠原仙太郎：〒650-0017神戸市中央区楠町7-5-1神戸大学大学院医学研究科外科系講座眼科学分野0910-1810/22/\100/頁/JCOPY（3）135高濃度製剤ポートデリバリーシステムVEGF受容体1/2-Fc高濃度アフリベルセプトラニビズマブPDSConberceptブロルシズマブ遺伝子治療バイスペシフィック抗体DARPin製剤ADVM-022ファリシマブアビシパルペゴルRGX-314チロシンキナーゼ阻害薬生体高分子複合体GB-102KSI-301図1抗VEGF治療薬開発のコンセプトVEGF：血管内皮増殖因子，PDS：portdeliverysystem（ポートデリバリーシステム）．アビシパルペゴル（MolecularPartners/Allergan）（HussainRM,etal：ExpertOpinBiolTher2020より）GB-102（スニチニブリンゴ酸塩）（GrayBugVision社）（https：//www.graybug.vision/our-technologies-and-pipeline/より）図2アビシパルペゴルとGB.102・アビシパルペゴルはヒトVEGF-Aに結合するアンキリンリピート構造を有するDARPinであり，PEG化によって高分子となっている．・DARPinは遺伝子操作された抗体模倣蛋白質であり，その優れた特性から製薬における利点が多い．・アビシパルペゴルについては，細胞実験ではラニビズマブの100倍程度の強さでラットVEGF-A164に結合することがわかっている．・nAMDを対象とした第III相臨床試験では眼内炎症の頻度が高くFDAの認可が得られなかった．・スニチニブリンゴ酸塩はすべてのVEGF受容体を阻害する強力な抗VEGF薬である．・GB-102はナノ粒子カプセル化スニチニブリンゴ酸塩であり，硝子体内注射後に緩徐に生体内で分解される．・第IIb相臨床試験ではGB-102群の48％で6カ月以内の補助治療が必要でなかったが，視力変化については平均9文字の低下と芳しくなかった．DARPin：designedankyrinrepeatingprotein，PEG：ポリエチレングリコール，nAMD：滲出型加齢黄斑変性，FDA：米国食品医薬品局．与を採用した増殖糖尿病網膜症を対象としたCONDOR試験（NCT04278417）は継続中である〕．ブロルシズマブ硝子体内注射後の眼内炎症と網膜血管閉塞については世界的に注目されているが，その詳細な機序は未だに不明である．導入期6週間隔投与を採用したKITE&KESTREL試験ではそれらの発現率が問題にならなかったことから，非常に強力なVEGF阻害が眼内炎症と網膜血管閉塞の発症に関係している可能性があると筆者は推測している．3.アビシパルペゴル（MolecularPartners社.Allergan社）アビシパルペゴルはヒトVEGF-Aに結合するアンキリンリピート構造を有するdesignedankyrinrepeatingprotein（DARPin）である．DARPinは遺伝子操作された抗体模倣蛋白質であり，非常に特異的で高親和性の標的蛋白質結合を示すことから，さまざまな研究，診断，および治療アプリケーションの調査ツールとして使用されている．製薬の観点からも，DARPinライブラリーからの親和性による選択，リンカーを用いた多機能DARPinの作製，半減期や免疫原性の容易な調整などDARPinを使用する利点は非常に多い．アビシパルペゴルについては，細胞実験ではラニビズマブの100倍程度の強さでラットVEGF-A164に結合することがわかっている．DARPin自体は低分子量の蛋白であるが，アビシパルペゴルではポリエチレングリコール（polyethyl-eneglycol：PEG）化によって分子量を大きくすることで眼内での薬物半減期を延長することに成功している．このように，強力なVEGF阻害による薬効が非常に期待できるアビシパルペゴルであるが，nAMDを対象とした第III相臨床試験では安全性の問題で苦しむこととなった．CEDAR（NCT02462928）試験とSEQUOIA（NCT02462486）試験では，アビシパルペゴル2mg投与群は対照であるラニビズマブ0.5mg投与群に対して主要評価項目である52週時点における視力安定患者の割合に関して非劣性が達成された．しかしながら，アビシパルペゴル2mg投与群における治療開始後1年での眼内炎症発生率が8週間隔投与群で15.4％，12週間隔投与群で15.1％と非常に高いことが明らかとなった．この結果を受けてMolecularPartners社とAllergan社は変更した製造工程によって作製されたアビシパルペゴルについて安全性評価のための前向きシングルアーム試験〔MAPLE試験（NCT03539549）〕を行っている．結果は28週間での眼内炎症発生率が8.9％とやや低下していたがそれでも十分に高い発生率と思われる．実際に，nAMD治療におけるアビシパルペゴルについては，危険度が有効性を上回ることから，認可しないという判断をFDAが2020年6月に下している．4.GB.102（スニチニブリンゴ酸塩）（GrayBugVision社）スニチニブリンゴ酸塩はチロシンリン酸化阻害薬であり，すべてのVEGF受容体の細胞内シグナルを阻害することから，非常に強力な抗VEGF作用を発揮する．GB-102はナノ粒子カプセル化スニチニブリンゴ酸塩であり，硝子体内注射後に緩徐に生体内で分解されスニチニブリンゴ酸塩が長期にわたり徐放されることになる．nAMDを対象とした第IIb相臨床試験〔ALTISSIMO試験（NCT03953079）〕では，GB-102（1mg）投与群における補助治療までの期間の中央値は5カ月であり，48％が6カ月以内の補助治療が必要でなかったという結果となった．しかしながら，視力変化についてはGB-102（1mg）投与群で平均9文字の低下と芳しくなかった．III長期間作用型VEGF阻害網膜疾患に対する現行の抗VEGF療法の最大の問題点は頻回治療が必要となることである．頻回治療は頻回通院や高い治療費につながることから，間違いなく患者側の負担を大きくしている．また，医療提供者側においても頻回治療に対応する外来システムを構築・維持するという点で大きな負担になっている．この問題を解決するためには，現行薬をはるかに上回る長期間作用型の抗VEGF薬が必要であり，いくつかの製薬企業が異なるアプローチで取り組んでいる（図3,4）．138あたらしい眼科Vol.39，No.2，2022（6）PDS：portdeliverysystem（ポートデリバリーシステム），VEGF：血管内皮増殖因子，nAMD：滲出型加齢黄斑変性，FDA：米国食品医薬品局，AAV：アデノ随伴ウイルス．ラニビズマブPortDeliverySystem（PDS）（Roche社/Genentech社）abcdefADVM-022（AdvermBiothechnologies社）（HolekampNM,etal：Ophthalmologyinpressより）（https：//www.retinalphysician.com/issues/2020/special-edition-2020/gene-therapy-for-neovascular-amdより）図3ラニビズマブPDSとADVM.022・ラニビズマブPDSでは，ラニビズマブを眼内に徐放するためのデバイス（薬剤の再注入が可能）を強膜に埋め込むことによってラニビズマブのもつ抗VEGF作用をより長期に発揮させるというコンセプトを採用している．・nAMDを対象とした第III相臨床試験では，ラニビズマブPDS（24週間隔再注入）群ではラニビズマブ0.5mg（4週間隔投与）群との比較で，36.40週時点の最高矯正視力のベースラインからの平均変化量で非劣性であることが証明されている．・FDAは2021年10月にラニビズマブPDSをnAMDの治療法として認可した．・ADVM-022はアフリベルセプト類似の蛋白をコードした遺伝子を搭載したアデノ随伴ウイルス（AAV.7m8）ベクターである．・このAAVベクターを硝子体注射すると，ウイルスに感染した網膜細胞が継続的にアフリベルセプト類似蛋白を産生することから長期的なVEGF阻害が期待できる．・難治性のnAMD患者を対象とした第I相臨床試験では，60％の患者で1年以上にわたり抗VEGF薬硝子体内注射の必要がなく，1年間の注射回数も85％減少と良好な結果であった．図4RGX.314とKSI.301AAV：アデノ随伴ウイルス，nAMD：滲出型加齢黄斑変性，DME：糖尿病黄斑浮腫．RGX-314（Regenxbio社）（https：//www.retinalphysician.com/issues/2020/special-edition-2020/gene-therapy-for-neovascular-amdより）KSI-301（KodiakSciences社）（https：//kodiak.com/our-science/より）・RGX-314はラニブズマブ類似の蛋白をコードした遺伝子を搭載したアデノ随伴ウイルス（AAV8）ベクターである．・nAMDを対象とした第I/IIa相臨床試験では，硝子体手術を行いRGX-314を網膜下に注入するという投与方法を採用した．・同試験では重大な安全性の懸念なく1年間に必要な抗VEGF薬硝子体内注射の回数を減少させたと中間報告されている．・RGX-314脈絡膜腔投与の効果と安全性評価のための第II相臨床試験がnAMDとDMEを対象に進行中である．・KSI-301ではantigenbiopoly-merconjugate（ABC）platformという独自の技術を用いて薬物の硝子体内での半減期を著しく延長させることに成功している．・KSI-301はABCplatformを用いて作製された抗VEGF生体高分子複合体であり，臨床投与量ではモル比でラニビズマブの7倍，半減期でラニビズマブの4倍という特徴をもつ．・nAMDを対象とした第Ib相臨床試験では，維持期（10カ月間）における平均投与回数が2.0回，1年後の平均視力改善が5.7文字と良好な結果であった．硝子体疾患の手術加療に長けた眼科医が多いという特徴もあるため，ラニビズマブCPDSが日本で認可されれば現在のCnAMD診療のあり方が一変する可能性もあると筆者は考えている．ラニビズマブCPDSについては糖尿病網膜症およびCDMEへの適応拡大をめざした第CIII相臨床試験〔PAVILION試験（NCT04503551）とCPagoda試験（NCT04108156）〕が進行中である．C2.ADVM.022（AdvermBiothechnologies社）以前は網膜疾患に対する遺伝子治療というと対象が遺伝性網膜疾患に限定されるイメージであったが，必要な薬剤をコードする遺伝子を導入する目的での遺伝子治療が近年試みられてきた．ADVM-022はアフリベルセプト類似の蛋白をコードした遺伝子を搭載したアデノ随伴ウイルス（AAV.7m8）ベクターである．このCAAVベクターを硝子体内注射すると，ウイルスに感染した網膜細胞が継続的にアフリベルセプト類似蛋白を産生することから長期的なCVEGF阻害が期待できる．第CI相臨床試験であるCOPTIC試験（NCT03748784）では，難治性のnAMD患者を対象にCADVM-022の安全性と忍容性の評価を行っている．その結果，60％の患者でC1年以上にわたり抗CVEGF薬硝子体内注射の必要がなく，1年間の注射回数もC85％減少しており，今後の第CII相臨床試験の結果が期待される．C3.RGX.314（Regenxbio社）RGX-314も薬剤遺伝子を導入する遺伝子治療薬に分類される．薬剤としてCRGX-314がCADVM-022と異なる点は，AAV8ベクターを使用していること，ラニビズマブ類似の蛋白をコードした遺伝子を搭載していることの二点となる．ただし，臨床試験ではCADVM-022が硝子体内注射を採用しているのに対し，RGX-314ではnAMDを対象とした第CI/IICa相臨床試験（NCT03066258）において硝子体手術を施行し，AAV8ベクターを網膜下に投与するという方法を採択している．中間報告では，重大な安全性の懸念なく年間に必要な抗CVEGF薬硝子体内注射の回数を減少させていることから，今後有望な治療法であると思われる．現在は，nAMDを対象としてCRGX-314網膜下投与の効果と安全性をラニビズマブ硝子体内注射と比較する第IIb/III相臨床試験〔ATMOSPHERE試験（NCT04704921）〕，およびRGX-314脈絡膜腔投与の効果と安全性評価のための第II相臨床試験〔nAMDを対象としたCAAVIATE試験（NCT04514653）と糖尿病網膜症を対象としたCALTI-TUDE試験（NCT04567550）〕で患者をリクルートしているという状況である．C4.KSI.301（KodiakSciences社）KodiakSciences社はCantigenCbiopolymerCconjugate（ABC）platformという独自の技術を用いて，薬物の硝子体内での半減期を著しく延長させることに成功した．この技術を用いて作製された抗CVEGF生体高分子複合体であるCKSI-301は，分子量がC950CkDaであり，臨床投与量ではモル比でラニビズマブのC7倍，半減期でラニビズマブのC4倍という特徴をもつ．nAMDを対象とした第CIb相臨床試験（NCT03066258）では，維持期（10カ月間）における平均投与回数がC2.0回，1年後の平均視力改善がC5.7文字と良好な結果であった．現在，nAMDを対象としたCDAZZLE試験（NCT04049266）とCDAYLIGHT試験（NCT04964089），DMEを対象としたCGLIMMER試験（NCT04603937）とCGLEAM試験（NCT04611152），網膜静脈閉塞症を対象としたBEACON試験（NCT04592419），非増殖糖尿病網膜症を対象としたCGLOW試験（NCT05066230）の第CIII相臨床試験（DAZZLE試験のみ第CII/III相臨床試験）が進行中である．CIVVEGF阻害＋a抗CVEGF治療に抵抗する症例では，VEGFとは異なるシグナル伝達物質が病態に関与している可能性が否定できない．このコンセプトを基に開発されたのが，VEGF-A，VEGF-Bに加えて胎盤増殖因子（placentalCgrowthfactor：PlGF）とCGalectin-1を阻害できるアフリベルセプトである．したがって，高濃度アフリベルセプトについては，見方を変えればより強力なCVEGF阻害＋a作用をめざした薬剤であるともいえる．また，先に紹介したCGB-102については，VEGF受容体1，2，3を阻害することから，それらのリガンドであるCVEGF-（9）あたらしい眼科Vol.39，No.2，2022C141Conbercept（ChengduKanghongBiotech社）（https：//www.retinalphysician.com/issues/2019/april-2019/the-phase-3-clinical-trial-of-conbercept-for-exudaより）ファリシマブ（Roche社/Genentech社）（https：//www.retinalphysician.com/issues/2019/march-2019/the-mechanism-of-the-bispeci.c-antibody-faricimabより）図5Conberceptとファリシマブ・ConberceptはCVEGF受容体C-1の第C2ドメインと，VEGF受容体-2の第C3,4ドメインを取り出し，ヒトCIgG1のCFcドメインを融合させて作られた遺伝子組換え融合糖蛋白質であり，VEGF-A，VEGF-B，PlGFに結合し，それらのリガンドからのシグナル伝達を阻害することによって薬効を発揮する．・Conberceptは中国ではCnAMDを含む網膜疾患の治療薬として認可されている．・国外での適応取得をめざした第III相臨床試験はCCOVID-19のパンデミックの影響で中止となった．・ファリシマブはCVEGF-AとAngiopoietin-2（Ang-2）の両方に結合できるバイスペシフィック抗体であり，Fc部分の構造も薬剤の抗原性を低減するように修正が加えられている．・nAMDとCDMEを対象とした四つのCIII相国際共同臨床試験では，アフリベルセプト群に対する視力アウトカムでの非劣性が証明され，ファリシマブ群の多くで投与間隔の延長が達成できていた．・nAMDおよびCDMEに対する治療薬としての審査がCFDAとEMAで進行中である．VEGF：血管内皮増殖因子，PlGF：胎盤増殖因子，nAMD：滲出型加齢黄斑変性，COVID-19：2019年に発生した新型コロナウイルス感染症，Angiopoietin：アンギオポエチン，DME：糖尿病黄斑浮腫，FDA：米国食品医薬品局，EMA：欧州医薬品庁．1.Conbercept（ChengduKanghongBiotech社）ConberceptはCVEGF受容体C1の第C2ドメインと，VEGF受容体C2の第C3，4ドメインを取り出し，ヒトIgG1のCFcドメインを融合させて作られた遺伝子組換え融合糖蛋白質である．その構造がアフリベルセプトに類似していることから想像されるとおり，ConberceptはCVEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，PlGFに結合し，それらのリガンドからのシグナル伝達を阻害することによって薬効を発揮する．Conbercept硝子体内注射はnAMDに対する抗CVEGF薬としてC2013年に中国で認可され，その後に近視性脈絡膜新生血管とCDMEに対する適応が追加となっている．ChengduKanghongBio-tech社は国外での適応を取得するためのCnAMDを対象とした第CIII相国際共同臨床試験〔PANDA-1（NCT03577899）とCPANDA-2（NCT03630952）〕を開始したが，不幸なことにCCOVID-19のパンデミックの影響で大部分の患者が治療中止または経過観察および評価が不能という状態となり，これらの治験は中止となっている．C2.ファリシマブ（Roche社.Genentech社）通常抗体が同一の抗原にしか結合できないのに対し，バイスペシフィック抗体では左右の抗原結合部位が異なる抗原と結合できるようにデザインされている．バイスペシフィック抗体は生産上の課題が多かったが，Roche社の開発したCCrossMAbテクノロジーによって効率のよい抗体精製が可能となった．ファリシマブはCVEGF-AとCAngiopoietin-2（Ang-2）の両方に結合できるバイスペシフィック抗体であり，Fc部分の構造も薬剤の抗原性を低減するように修正が加えられている．Ang-2はおもに血管内皮細胞に発現する膜蛋白であるCTie2受容体のリガンドである．Tie2受容体の他のリガンドにはCAngiopoietin-1（Ang-1）があり，Ang-1/Tie2の結合により細胞シグナルを常に活性化することが血管構造の安定化に重要である．Tie2受容体シグナルの点ではAng-1はアゴニスト，Ang-2はアンタゴニストとして作用することが知られており，VEGF存在下でCAng-2が優位な状態となると，血管構造の不安定化を介してVGEFの有する血管新生作用と血管透過性亢進作用が増強されることになる．Roche社はC2021年C2月C12日にファリシマブを用いた四つの第CIII相国際共同臨床試験の結果を発表している．DMEを対象とした同一デザインのCYOSEMITE試験（NCT03622580）とCRHINE試験（NCT03622593）では，ファリシマブC6Cmg導入期投与後C2カ月間隔投与群，ファリシマブC6mg導入期投与後最長C4カ月間隔Cper-sonalizedCtreatmentintervals（PTI）投与群，アフリベルセプトC2Cmgを導入後C2カ月間隔投与群のC3群にランダムに割付し治療が行われた．主要評価項目であるC1年時点におけるベースラインからの最高矯正視力スコアの平均変化量については，いずれのファリシマブ群においてもアフリベルセプト群に対する非劣性が証明され，ファリシマブCPTI投与群のうちのC70％以上がC1年時点において投与間隔C3カ月以上を達成できていた．また，nAMDを対象とした同一デザインのCTENAYA試験（NCT03823287）とCLUCERNE試験（NCT03823300）では，主要評価項目であるC48週までのベースラインからの最高矯正視力スコアの平均変化量について，ファリシマブ群が一貫してアフリベルセプト群に対する非劣性を示し，ファリシマブ群の約C45％がC1年時点でC4カ月の治療間隔を達成できていた．ファリシマブが有するAng-2阻害作用が治療間隔の延長に貢献していることは容易に想像できるが，nAMDを対象とした第CII相臨床試験〔ONYX試験（NCT02713204）〕において抗Ang-2抗体であるCNesvacumabとアフリベルセプト2Cmgの併用療法がアフリベルセプトC2Cmgに対して優れた効果を示さなかったという試験結果を考えると，筆者はファリシマブC6Cmgのやや強い抗CVEGF作用も試験結果に貢献しているのではないかと考えている．第CIII相臨床試験における良好な結果を受けてCGenentech社はファリシマブのCnAMDおよびCDMEに対する治療薬としての申請をCFDAに提出した．FDAはC2021年C6月28日にこれを優先審査案件として受理しており，その結果が待たれる．また，同様の申請は欧州医薬品庁（EuropeanCMedicinesAgency：EMA）に対しても提出されていることから，近い将来に世界的にファリシマブが臨床で使用される可能性は高い．ファリシマブについては現在，nAMDおよびCDMEに対するCextensionstudyに加えて網膜静脈閉塞症を対象とした第CIII相臨床（11）あたらしい眼科Vol.39，No.2，2022C143表1網膜疾患を対象とした抗VEGF薬の開発状況コンセプト薬剤作用機序構造治験CPhase対象疾患投与方法より強力なVEGF阻害高濃度アフリベルセプトCVEGF-A/PlGF/VEGF-B/Galectin-1阻害VEGF受容体1/2-Fc融合蛋白CPhase3CPhase3CnAMDCDME硝子体内注射より強力なVEGF阻害ブロルシズマブVEGF-A阻害CscFvCPhase3CPhase3CDMECPDR硝子体内注射より強力なVEGF阻害アビシパルペゴルVEGF-A阻害CDARPinCPhase3CPhase2CnAMDCDME硝子体内注射より強力なVEGF阻害CGB102（スニチニブリンゴ酸塩）VEGF受容体阻害（TKI）生体分解ナノ粒子カプセルCPhase2bCPhase2CnAMDCDME/RVO硝子体内注射長期間作用型VEGF阻害ラニビズマブPDSVEGF-A阻害CPDSCPhase3CPhase3CPhase3CnAMDCDRCDME硝子体内留置長期間作用型VEGF阻害CADVM-022CVEGF-A/PlGF/VEGF-B阻害CAAV.7m8CPhase1CPhase2CnAMDCnAMD硝子体内注射長期間作用型VEGF阻害CRGX-314VEGF-A阻害CAAV8CPhase2CPhase2CnAMDCDR網膜下注射/脈絡膜腔注射脈絡膜腔注射Phase3CnAMDC長期間作用型VEGF阻害CKSI-301VEGF-A阻害生体高分子複合体CPhase3CPhase3CDMECNPDRC硝子体内注射Phase3CRVOPhase3CnAMDCVEGF阻害＋aConberceptCVEGF-A/VEGF-B/VEGF-C/PlGF阻害VEGF受容体1/2-Fc融合蛋白CPhase3CPhase3CPhase3CDMECRVOCmCNVC硝子体内注射Phase2CiCNVVEGF阻害＋aファリシマブVEGF-A/Ang-2阻害バイスペシフィック抗体CPhase3CPhase3CPhase3CnAMDCDMECRVO硝子体内注射VEGF：血管内皮増殖因子，PlGF：胎盤由来成長因子，DARPin：designedCankyrinCrepeatingCprotein，scFV：単鎖可変領域フラグメント，TKI：チロシンキナーゼ阻害薬，PDS：ポートデリバリーシステム，AAV：adeno-associatedvirus，Ang-2：アンギオポエチン-2，nAMD：滲出型加齢黄斑変性，DME：糖尿病黄斑浮腫，RVO：網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫，DR：糖尿病網膜症，PDR：増殖糖尿病網膜症，NPDR：非増殖糖尿病網膜症，mCNV：近視性脈絡膜新生血管，iCNV：特発性脈絡膜新生血管．–
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網膜疾患における抗 VEGF療法のこれからの展開
2022年2月28日 月曜日序説：分子標的治療と眼
2022年2月28日 月曜日分子標的治療と眼Molecular-TargetedTherapiesforOcularDisorders園田康平＊生物製剤・低分子化合物といった特定の分子を標的とした治療は，これまでアプローチがむずかしかった多くの難病の治療を可能にした．眼科分野では抗VEGF療法や抗TNF療法を皮切りに，今後ますます広がってくると思われる．抗VEGF療法は最初の加齢黄斑変性から，硝子体内注射の一般化とともに各種後眼部疾患へと適応が拡大した．今後の抗VEGF療法には，長期に安定した作用を発揮し，投与回数と副作用が少ない製剤が求められる．そこで今回の特集では，抗VEGF療法について「網膜疾患における抗VEGF療法のこれからの展開」というタイトルで楠原仙太郎先生に執筆をお願いした．難治性ぶどう膜炎に対して抗TNF療法が始まり，以前は失明が多かったBehcet病眼症の治療が一変した．Behcet病以外の非感染性ぶどう膜炎においても，アダリムマブを併用することで，重症例でのステロイド投与量を軽減できるようになった．今後は副作用の軽減，二次無効対策，ターゲット因子の拡大という方向で発展していくだろう．柳井亮二先生に「ぶどう膜炎分子標的治療のこれからの展開」ということで執筆をお願いした．他診療科で行われる分子標的治療によって，原疾患に伴う重症の強膜炎・視神経炎といった眼合併症が同時に治療されるのは喜ばしいことである．抗アクアポリン4抗体陽性の視神経脊髄炎関連疾患は長く治療がむずかしい疾患とされてきたが，ステロイド全身投与・血漿交換療法・大量免疫グロブリン療法といった急性期治療の後療法として各種分子標的薬が保険収載されている．この分野の知識を整理するため，毛塚剛司先生に「視神経脊髄炎に対する分子標的治療」について執筆をお願いした．また，多発性硬化症や各種膠原病に伴う眼合併症については，それぞれの疾患が分子標的治療の対象であり，近年治療法が進歩している．眼科医にとって重要な情報であるため，佐藤和貴郎先生と山村隆先生に「多発性硬化症に対する分子標的治療と眼」，近藤裕也先生と松本功先生に「膠原病分子標的治療薬と眼」というタイトルで執筆をお願いした．眼は繊細な臓器であるために，各科で行われる分子標的治療の副作用が出やすく，治験での協力を求められることも多い．とくに近年，癌治療にチェックポイント阻害薬や分子標的型低分子製剤が用いられ，脚光を浴びている．今回の特集ではこうした癌領域で行われている分子標的治療の効能と眼科副作用をまとめておくことも重要だと考えた．岩田大樹先生に「チェックポイント阻害薬と眼副作用」，篠田啓先生と菅野順二先生に「分子標的型抗癌剤と後眼部副作用」というタイトルで執筆をお願いした．＊Koh-HeiSonoda：九州大学大学院医学研究院眼科学分野0910-1810/22/\100/頁/JCOPY（1）133
Knapp 法が奏効したDouble Elevator Palsy（DEP）の1 例
2022年1月31日 月曜日《原著》あたらしい眼科39（1）：123.126，2022cKnapp法が奏効したDoubleElevatorPalsy（DEP）の1例錦織奈美川田浩克日景史人井田洋輔大黒浩札幌医科大学眼科学教室ACaseofDoubleElevatorPalsy（DEP）SuccessfullySurgicallyTreatedbytheKnappProcedure,aFullTendonWidthVerticalTranspositionoftheHorizontalRectiNamiNishikiori,HirokatsuKawata,FumihitoHikage,YosukeIdaandHiroshiOhguroCDivisionofOphthalmology,SapporoMedicalUniversityC背景：手術療法が奏効したCdoubleelevatorpalsy（以下DEP）のC1例を経験したので報告する．症例：4歳，男児．出生時より右眼上転障害および眼瞼下垂に気づいていた．近医眼科を受診し画像検査にて外眼筋の左右差や頭部疾患を認めずCDEPの診断となった．その後手術目的で札幌医科大学附属病院紹介受診となった．当院初診時，視力は右眼（0.7），左眼（1.2）．眼位は右眼下斜視C30CΔで，眼球運動は右眼上転制限を認めた．また，外見上右眼眼瞼下垂を認めていた．5歳時，右眼にCKnapp法（水平直筋上方移動術）を施行した．術後眼位は右眼下斜視C4CΔとなり，右眼上転制限や眼瞼下垂の改善も認められた．結論：本症例においてCDEPに対してCKnapp法は非常に有効であった．今後，多くの症例の蓄積によりCKnapp法の有効性の確定および長期予後を検証していくことが重要であると考えられた．CPurpose：Toreportacaseofdoubleelevatorpalsy（DEP）successfullysurgicallytreatedbytheKnappproce-dure,CaCfullCtendonCwidthCverticalCtranspositionCofCtheChorizontalCrecti.CCasereport：AC4-year-oldCboyCwhoChadCupturndisorderandptosisinhisrighteyesincebirthwasreferredtoourdepartmentforsurgicaltreatmentafterbeingdiagnosedwithDEPatalocalclinic.Uponexamination,30prismdiopters（PD）hypotropiaandupturndisor-der,aswellasptosis,weredetectedinhisrighteye,andtheKnappprocedurewasperformed.Postsurgery,thehypotropiaintherighteyewasreducedto4PDandtheupturndisorderandptosiswereimproved.Conclusion：CThiscaseindicatesthattheKnappproceduremightbeverye.ectivesurgicaltreatmentforDEP,however,futurelong-termstudiesinvolvingalargenumberofpatientsisneededtocon.rmthee.ectivenessoftheprocedure.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C39（1）：123.126,C2022〕Keywords：DEP，下斜視，上転障害，Knapp法．doubleelevatorpalsy（DEP）C,hypotropia,upturndisorder,Knappmethod.Cはじめに両上転筋麻痺（doubleCelevatorpalsy：DEP）は上直筋および下斜筋の麻痺により起こる単眼性上転障害で，先天性および後天性が報告されている1.3）．多くの患者で眼瞼下垂および偽眼瞼下垂の合併が認められる4.6）．先天性の発症にかかわる神経機構については，いまだにはっきりと解明されておらず，原因に関しては不明な点が多いが，責任病巣については上直筋から下斜筋に至る核上性線維が近接して走行する視蓋前域との報告がある7）．先天性および症状の固定した後天性CDEPに対しては手術が適応となり，麻痺眼の下斜筋の短縮かCtucking，上直筋の短縮，非麻痺眼の上直筋と下斜筋の後転，あるいは上直筋切腱水平筋部分移動術などの手術法がある4,8）．今回，筆者らが行ったCKnapp法（水平筋上方移動術）は麻痺した上直筋の付着部位に内直筋と外直筋の付着部を移動させるという術式であり（図1），水平直筋の力を上方向に変換することにより上転障害の改善が期待できる2,4,9,10）．過去にKnapp法により良好な成績が得られた報告が散見されるが，〔別刷請求先〕錦織奈美：〒060-8556札幌市中央区南C1条西C17丁目札幌医科大学眼科学教室Reprintrequests：NamiNishikiori,M.D.,Ph.D.,DivisionofOphthalmology,SapporoMedicalUniversity,East17,S1,Chuo-ku,Sapporo,Hokkaido060-8556,JAPANC上直筋右眼図1Knapp法上直筋の付着部位に，内直筋と外直筋の付着部を移動させる．今回筆者らは先天性のCDEPに対してCKnapp法を施行し，同様に良好な結果を得た症例を経験したので報告する．CI症例患者：4歳，男児．主訴：右眼上転障害，右眼眼瞼下垂．現病歴：出生時より右眼の上転障害と眼瞼下垂に気づいていた．4歳時近医眼科を受診し右眼弱視およびCDEPの診断となった．近医初診時，視力は右眼C0.3（0.4×＋2.50D），左眼C0.6（0.8×＋3.00D）でありC1年半ほど左眼C3時間遮閉の弱視治療を行っていた．その後視力は右眼C0.5（0.7×＋3.75D（cyl.2.75DAx170°），左眼C1.0となり，DEP手術目的で札幌医科大学病院眼科（以下，当科）紹介受診となった．既往歴：特記すべきことなし．家族歴：特記すべきことなし．札幌医科大学附属病院眼科（以下，当科）初診時所見：視力は右眼C0.6（0.7×＋1.5D），左眼C1.0（1.2×＋1.75D（cylC.0.75DAx20°）．眼位は角膜反射法にて，左眼固視で正面視，外転時，内転時とも右眼下斜視C15°，近遠方視での交代プリズム遮閉試験（alternateCprismCcovertest：APCT）にて右眼下斜視C30CΔで，眼球運動は右眼の全方向における上転制限を認めた．右眼の内転，下転，外転は良好で，左眼に眼球運動障害を認めなかった．右眼眼瞼下垂も認め，瞼裂幅は右眼C2.5Cmm，左眼C9Cmmであった（図2）．前眼部，中間透光体，眼底に異常はなく，屈折値はトロピカミド，フェニレフリン塩酸塩点眼＋シクロペントラート点眼下にて右眼＋1.0D，左眼＋1.5Dであった．前医療機関で行ったCT検査にて，画像上外眼筋の左右差や欠損はなく，また頭蓋内病変も認められなかった（図3）．診断：以上の所見より，右眼のCDEPと診断した．Bell現象は陽性であったことから，核上性麻痺と考えられた．経過：右眼上転障害改善のため，5歳時にCKnapp法を施行した．手術中の右眼の上転方向への牽引試験は陰性であった．術後C2週間の眼位はC4CΔ下斜視と良好な結果が得られ，右眼の内上転および外上転制限や眼瞼下垂の改善が認められた．術後の眼位および眼瞼下垂の推移として，術後C4カ月でC0.4CΔ下斜視，術後C8カ月でC4CΔ下斜視ときわめて安定した結果が得られている．また，内上転制限，外上転制限も改善を認め，瞼裂幅も右眼C7Cmm，左眼C9Cmmで，眼瞼下垂に関しても整容的治癒が得られ，良好な結果を得ることができた（図4）．CII考察DEPは向き眼位にて上転障害に変化のない上直筋および下斜筋の麻痺により起こる単眼性上転障害である．後天性も報告されているが先天性が多く認められる2）．今回，筆者らが経験した症例は，単眼性の上転障害に眼瞼下垂を伴う先天性のCDEPと診断した．責任病巣に関してはその部位は特定されてはいないが，CT検査で頭蓋内病変はなく，Bell現象が陽性であったことから，核上性麻痺に伴う上転制限を呈する先天性CDEPであると考えられた．また，DEPの多くの患者で眼瞼下垂および偽眼瞼下垂の合併が認められる4.6）．本症例も，Knapp法施行後，患眼の眼瞼下垂は軽減したものの，健眼と比較して下垂の残存が認められたことから，眼瞼下垂と偽眼瞼下垂が合併していたものと予想される．一般的に，術前の眼瞼下垂および偽眼瞼下垂の鑑別として，偽眼瞼下垂は，患眼固視時に患眼の眼瞼下垂の改善を認めることで区別されるが5,6），Knapp法施行後の眼瞼下垂改善の予測および眼瞼下垂手術の追加の検討をするうえでも，術前に眼瞼下垂と偽眼瞼下垂の鑑別，ないし合併を確認しておくことが望ましいと考えられた．興味深いことに，CalderiaはC10症例の報告のうちC8症例で麻痺眼が右眼であり11），過去の報告でも同様に麻痺眼が右眼である症例が多いことを報告している．Knapp法を施行した母坪らのC2症例4），光辻らのC1症例5），牧野らのC2症例12），森らのC1症例6）も麻痺眼は右眼であった．今回の筆者らの症例も同様に麻痺眼は右眼であり，先天性CDEPの原因として，責任病巣の局在を示唆する可能性も考えられる．Knapp法の治療効果として，KnappらによるC15例の報告ではC38CΔ（21.55CΔ）の矯正効果があると報告されている1）．また，WatsonらのC2症例ではC30CΔ13），CooperらのC4例ではC25CΔ9），Barsoum-HomsyらのC2例ではC29CΔ10），BurkeらのC13例ではC21.1CΔであり14），CalderiaのC10例による報告ではC36.3CΔの矯正効果があったと報告されている11）．本症例ではC26CΔの矯正効果が認められ，過去のCKnapp手術の矯正効果と同等なものであった．これはCKnapp法の矯正効果が比較的安定したものであることを示唆すると思われる．今回の症例のみでは断言できないが，偏位量がC30CΔを図2術前眼位眼球運動は右眼上転制限を認めた（上右，上中央，上左）．正面視で右眼下斜視C30CΔ，瞼裂幅は右眼C2.5Cmm，左眼C9Cmmで右眼眼瞼下垂を認めた（中央）．図34歳時頭部眼窩部CT検査外眼筋の左右差，および欠損は認めなかった．超えるような先天性CDEP症例に対してはCKnapp法を第一選択としてよいと考えられる．しかしながら，長期予後としては術後経過とともに矯正量が増えていく場合があり，最終的には過矯正となる報告もある11）．また，上直筋に萎縮のない症例において，経過観察期間とともに矯正効果が増加したという報告もある12）．逆に，図4術後眼位眼球運動は右眼上転制限の改善を認めた．正面視で右眼下斜視C4CΔ，瞼裂幅は右眼C7Cmm，左眼C9Cmmで右眼眼瞼下垂の改善を認めた．変動する術後経過に対して，先行するCKnapp法に加えて非麻痺眼に対する外直筋後転内直筋前転術および上直筋後転術など複数の手術を行うことで良好な結果を得た症例報告もある6）．本症例では，8カ月経過した現在でも上下の眼位ずれがC4Δ以下，水平斜視C4CΔ以下と良好な結果を維持しているが，先述のように，長期的経過観察中における眼位の変動が多数報告されており，本症例も長期にわたる十分な経過観察をしたうえで，必要に応じて追加手術を検討していきたいと考えている．今後，上下斜視の追加手術が必要な場合は垂直直筋の前後転術で対応する予定である．また，水平斜視の合併時では，Knapp法で水平筋を移動しているため，非麻痺眼での水平筋手術により水平眼位を矯正するなどの術式を検討していく必要があると思われる6,15）．以上のように，DEPに対する手術治療としてCKnapp法を最初に選択することが望ましいと考えられるが，複数回の手術が必要であった報告も認められれるため，今後の推移に十分な経過観察が必要であると思われた．CIII結語上下偏位量がC30CΔを超えるような先天性CDEP症例に対しては，Knapp法を第一選択としてよいと考えられる．文献1）KnappP：TheCsurgicalCtreatmentCofCdouble-elevatorCparalysis.TransAmOphthalmolSocC67：304-323,C19692）坂上達志，岩重博康，久保田伸枝ほか：DoubleCelevatorpalsyとその手術．眼臨C82：2355-2365,C19883）三村治：DoubleCelevatorCpalsy.神経眼科C1：452-453,C19844）母坪雅子，木井利明，稲場深里ほか：先天性CDoubleEleva-torPalsy2症例の手術経験．臨眼C95：637-639,C20015）光辻辰馬，菅澤淳，江富朋彦：Knapp法および上下直筋の後転短縮術を施行した先天性CdoubleCelevatorpalsyのC1例．臨眼C101：888-890,C20076）森真喜子，中馬秀樹，河野尚子ほか：手術療法が奏効したCdoubleelevatorpalsyの一例．眼紀C6：195-198,C20137）沼田このみ，狩野俊哉：DoubleCelevatorpalsyのC1例．眼紀C39：1456-1462,C19888）BrooksSE,OlitskySE,deBarrosRibeiroG：AugmentedHummelsheimprocedureforparalyticstrabismus.JPedi-atrOphthalmolStrabismusC37：189-195,C20009）CooperCEL,CGreenspanJ：OperationCforCdoubleCelevatorCparalysis.JPediatrOphthalmolStrabismusC8：8-14,C197110）Barsoum-HomsyM：CongentialCdoubleCelevatorCpalsy.CJPediatrOphthalmolStrabismusC20：185-191,C198311）CalderiaJA：VerticalCtranspositionCofCtheChorizontalCrec-tusCmusclesCforCcongenital/earlyConset“acquired”doubleCelevatorpalsy：ACretrospectiveClongCtermCstudyCofC10CconsecutiveCpatients.CBinoculCVisCStrabismusCQC15：C29-38,C200012）牧野伸二，木野内理恵子，保沢こずえほか：DoubleCeleva-torpalsyにおけるCKnapp法の手術成績と上直筋の画像所見．臨眼C100：659-663,C200613）WatsonAG：Anewoperationfordoubleelevatorparesis.TransCanOphthalmolStrabismusC8：8-14,C197114）BurkeCJP,CRubenCJB,CScottWE：VerticalCtranspositionCofCtheChorizontalrecti（KnappCprocedure）forCtheCtreatmentCofdoubleelevatorpalsy：e.ectivenessandlong-termsta-bility.BrJOphthalmolC76：734-737,C199215）仁科幸子，鎌田裕子，平形恭子：水平筋上方移動術施行例の検討．臨眼C99：320-325,C2005＊＊＊
低加入度数分節型トーリック眼内レンズの術後成績
2022年1月31日 月曜日《原著》あたらしい眼科39（1）：118.122，2022c低加入度数分節型トーリック眼内レンズの術後成績川下晶岩崎留己蕪龍大竹下哲二上天草市立上天草総合病院眼科CPostoperativeOutcomesoftheLow-Power-AddedToricIntraocularLensHikariKawashita,RumiIwasaki,RyotaKaburaandTetsujiTakeshitaCDepartmentofOphthalmology,KamiamakusaGeneralHospitalC目的：低加入度数分節型トーリック眼内レンズレンティスコンフォートトーリック（LS-313MF15T，参天製薬）の術後視機能を後向きに検討した．方法：21例C36眼（平均年齢：71.2±4.3歳）にCLS-313MF15Tを挿入し，術後C1週間，1カ月，3カ月の視機能と術翌日の軸ずれおよび.内回旋量を計測した．結果：術後C3カ月での裸眼視力はC1.15，遠方矯正下の中間視力はC70CcmでC0.93，50CcmでC0.85であった．中間用部を鼻側下方に挿入した群と耳側下方に挿入した群の間に有意差はなかった．軸ずれはC4.9±3.5°.内回旋量はC4.0±3.1°であった．重い中間用部が上方に回旋した群と下方に回旋した群の間に回旋量に有意差はなく，挿入軸の水平ラインからの角度と回旋量にも相関はなかった．結論：LS-313MF15Tは角膜乱視がある患者でも遠方も中間も良好な視力が得られ，挿入時に中間用部の向きや角度に特別な注意を払う必要のないトーリックCIOLであると思われた．CPurpose：Weretrospectivelyexaminedthepostoperativevisualfunctionoflow-power-addedsegmentaltoricintraocularlenses（T-IOLs）.Subjectsandmethods：Thisstudyinvolved36eyesof21patients（meanage：71.2±4.3years）thatCunderwentCLentisCComfortCToricRIOL（LS-313MF15T；SantenPharmaceutical）implantation.CInallpatients,visualacuity（VA）at1-week,1-month,and3-monthspostoperative,andaxialmisalignmentandintra-capsularrotationonthedayaftersurgerywereexamined.Results：At3-monthspostoperative,themeanuncor-rectedVAwas1.15,andmeanintermediateVAunderfardistancecorrectionwas0.93at70Ccmand0.85at50Ccm.NoCstatisticallyCsigni.cantCdi.erenceCwasCobservedCbetweenCtheCgroupCinCwhichCtheCintermediateCsegmentCwasCinsertedbelowthenasalsideandthegroupinwhichitwasinsertedbelowthelateralside.Themeanaxialmis-alignmentwas4.9±3.5°,andmeanintracapsularrotationwas4.0±3.1°.Therewasnosigni.cantdi.erenceintheamountofrotationbetweenthegroupsinwhichtheheavysegmentwasrotatedupwardanddownward,andtherewasCnoCcorrelationCbetweenCtheCangleCofCtheCinsertionCaxisCfromCtheChorizontalClineCandCtheCamountCofCrotation.CConclusion：TheLS-313MF15TseemedtobeaT-IOLthatrequirednospecialattentiontotheorientationandangleCofCtheCintermediateCsegmentCduringCinsertion,CasCitCprovidedCgoodCVACinCbothCfarCandCintermediateCvision,Ceveninpatientswithcornealastigmatism.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）39（1）：118.122,C2022〕Keywords：レンティス，分節型，トーリック，軸ずれ，回旋．lentis,segmented,toric,misalignment,rotation.はじめに一般的な眼内レンズ（intraocularlens：IOL）がC2本のループ状の支持部をもつのに対して，レンティスコンフォート（LS-313MF15，参天製薬）は，長方形のプレート形状をしている．対角線の長さはC11Cmmである．レンズ面積のC60％の遠用部と，それに1.5Dを加入したC40％の中間用部をもつ分節型のC2焦点CIOLである．同軸型の多焦点CIOLはハローやグレアとよばれる不快な光線現象を伴う傾向がある1）が，分節型CIOLではそれが少ないとされる1,2）．角膜乱視を伴わない症例にCLS-313MF15を挿入した場合，遠方視力はもちろん中間視力も良好に得られると報告されている3,4）．レンティスコンフォートトーリック（LS-313MF15T）は〔別刷請求先〕川下晶：〒866-0293熊本県上天草市龍ヶ岳町高戸C1419-19上天草市立上天草総合病院眼科Reprintrequests：HikariKawashita,DepartmentofOphthalmology,KamiamakusaGeneralHospital,1419-19RyugatakemachiTakado,Kamiamakusa-shi,Kumamoto866-0293,JAPANC118（118）LS-313MF15にトーリック成分を組み合わせたCIOLである．長方形の縦方向に円柱レンズの軸をもつ（図1）．角膜乱視のある患者でも良好な中間視力が期待される．他のトーリックCIOL（以下，T-IOL）と同様，水晶体.内へ挿入後，レンズフックを使用してレンズを回転させ，IOLの軸を予定された角度に一致させる必要がある．製造元のCOculentis社のガイドラインでは，トーリック成分をもたないCLS-313MF15は中間用部が鼻側下方にくることが望ましいとされている．LS-313MF15Tは中間用部を水平より下方にくることが推奨されているため，乱視軸によっては中間用部が耳側下方に位置することもあり，レンズの向きが遠方および中間域の視機能に影響を及ぼす可能性も考えられる．また，T-IOLは術後C1時間以内に水晶体.内で回旋しやすい傾向がある5,6）．乱視矯正効果は1°回旋するとC3％減弱するといわれている7）．ループ状の支持部をもつCT-IOLの多くは全長がC13mmであるが，11mmと短い長方形のプレート状のCLS-313MF15Tはより回旋しやすい可能性がある．倒乱視の症例ではCLS-313MF15Tを横向きに挿入することになり，遠用部より加入のC1.50D分重い中間用部が重力によって下向きに回旋しやすいことも考えられる．LS-313MF15TのC3カ月間の術後短期成績と術後C1日での.内回旋の量および方向性について報告する．CI対象および方法1.対象上天草総合病院において，2020年C3.7月に白内障手術でCLS-313MF15Tを挿入した患者のうち，術中術後合併症がなく，IOLが水晶体.内固定されたC21例C36眼を対象とし，レトロスペクティブに検討した．白内障以外に視力に影響する眼疾患を有する患者は除外した．対象症例の平均年齢はC71.2±4.3歳（平均値C±標準偏差），男性C7例，女性C14例であった．本研究は，上天草総合病院の倫理審査委員会の承認（承認番号：2020-003）を得たのち，ヘルシンキ宣言に沿って実施された．C2.手術白内障手術はすべて同一の術者が行った．前.切開は連続円形切.で直径C5.8Cmm前後のレンズ前面をCcompletecoverできる大きさとし，2.2Cmm幅の上方強角膜切開から水晶体超音波乳化吸引術を行った．IOL挿入にはアキュジェクトユニフィットCLCJインジェクターと専用カートリッジ（いずれも参天製薬）を用いた．挿入時の粘弾性物質にはオペリード（千寿製薬）を用い，レンズ挿入後にCI/AチップでCIOLをタッピングする方法で十分に除去した．IOL乱視軸の軸合わせはパネル法8,9）を用いて行い，レンズの中間用部が水平ラインよりも下方となる向きに合わせた．全例が入院したうえでの手術であり，術後は車いすで帰棟し抗菌薬の点滴が終了図1レンティスコンフォートトーリック（LS.313MF15T）縦方向に軸マークが入れられている．するまでベッド上安静とした．C3.術前および術後検査角膜曲率半径は前眼部解析装置COPDscanIII（ニデック），眼軸長はCUS-4000エコースキャン（ニデック）で測定し，SRK/T式を用いてCIOLの球面度数を決定した．コントラスト感度測定にはCPelli-Robsonコントラストセンサティヴィティーチャートを用いた．乱視度数と挿入軸の決定には参天製薬のCWEBカリキュレーターを使用した．目標屈折値は全例0Dとし，術後惹起乱視はLS-313MF15挿入眼30例のデータをCDr.HillのCSurgicallyInducedAstigmatismCalcu-latorに入力して計算しC0.30とした．C4.視機能評価項目検討項目は，術後C1週間，1カ月，3カ月の遠方視力（裸眼，矯正），70cmおよびC50cmにおける中間視力（裸眼，遠方矯正下），他覚的球面度数，他覚的乱視度数，自覚的球面度数，自覚的乱視度数，術前と術後C1週間のコントラスト感度，術翌日の予定軸からの軸ずれ量と.内回旋量とした．また，IOLの中間用部を鼻側下方に挿入した群と耳側下方に挿入した群に分け，術後C1週間の遠方視力，中間視力，他覚的球面度数，他覚的乱視度数，自覚的球面度数，自覚的乱視度数，コントラスト感度について比較した．視力は小数視力表を用いC1.2まで測定し，logMARに換算した．自覚乱視度数はマイナスシリンダーを用いて計測し，絶対値に変換した．OPDscanIIIの測定設定は0.01Dステップだった．C5.予定軸からの軸ずれ量および.内回旋量の計測軸ずれ量は手術翌日に散瞳したのちCOPDCscanIIIを用いて徹照像撮影を行い，軸マークの角度を計測し，予定軸からの軸ずれを計算し絶対値で表した．.内回旋量は筆者らが過去に報告した10）のと同一の手法を用いて測定した．すなわち，手術終了時のビデオ映像から静止画をC1枚保存する．虹abcd図2回旋量の計測方法表1術前から術後3カ月までの視機能術前術後1週間術後1カ月術後3カ月遠方視力（logMAR）裸眼C0.40±0.24C0.40±0.24＊＊C0.00±0.11＊＊C.0.06±0.04＊＊矯正C0.07±0.13C0.07±0.13＊＊C.0.06±0.05＊＊C.0.07±0.03＊＊70Ccm視力（logMAR）裸眼C0.06±0.13C0.03±0.11C0.03±0.10遠方矯正下C0.06±0.13C0.02±0.11C0.03±0.0950Ccm視力（logMAR）裸眼C0.12±0.14C0.13±0.13C0.08±0.12遠方矯正下C0.13±0.14C0.12±0.12C0.07±0.12自覚的球面度数（D）C0.83±1.88C＊＊.0.14±0.34＊＊.0.15±0.35＊＊0.00±0.14自覚的乱視度数（D）C1.35±0.66C＊＊0.05±0.20＊＊0.10±0.26＊＊0.04±0.14他覚的球面度数（D）C.0.30±1.80C＊＊.0.96±0.49＊＊.0.47±0.57＊＊.0.49±0.38他覚的乱視度数（D）C0.93±0.33C＊＊0.45±0.38＊＊0.70±0.44＊＊0.70±0.29コントラスト感度C1.36±0.17C＊1.54±0.13＊p＜0.05，＊＊p＜0.01．彩色素や虹彩紋理などの目印をC2カ所見つけて線を引き，この線とレンズの乱視軸のなす角度をCAとする（図2a）．手術翌日散瞳してからCOPDscanIIIを用いて前眼部撮影を行い，明所視像と徹照像の画像を保存する．これらは一度の撮影の表示方法が違うだけの画像であるので角度に変化がない．明所視像でビデオ映像からの画像と同じ目印を見つけて線を引く（図2b）．この線を徹照像の画像に移動し，レンズの乱視軸（図2c）とのなす角をCBとする（図2d）．AとCBの差の絶対値を術後C1日での.内回旋量とした．また，重い中間用部が下方に回りやすいと仮定すれば，てこの原理で挿入軸が水平に近いほど大きく回旋する可能性があると考え，水平ラインから挿入軸までの角度と回旋量の間に相関があるかどうかについて検討した．C6.統計学的処理統計解析には解析ソフトCEZRを用いた．Shapiro-Wilk検定にてデータの正規性を評価し，Mann-WhitneyU検定を用いて解析を行った．また，挿入軸の水平ラインからの角度と.内回旋量との相関については上方回旋をプラス，下方回旋をマイナスとしてCSpearmanの順位相関係数を用いて検討した．有意水準は5％未満で有意差ありとした．CII結果術前の眼軸長はC23.31C±0.62Cmm，角膜乱視度数はC0.93C±0.33Dであった．挿入されたIOLの度数は＋20.49±1.63Dだった．挿入予定軸がC0.30°またはC151.180°の場合を倒乱視，61.120°の場合を直乱視，それ以外を斜乱視とすると，倒乱視C28眼，直乱視C5眼，斜乱視C3眼であった．T1がC28枚，T2がC7枚，T3がC1枚だった．C1.視機能評価術前から術後C3カ月までの遠方および中間視力，他覚的球面度数および乱視度数，自覚的球面度数および乱視度数を表1に示す．術前と比較して，術後C1週間，1カ月，3カ月における遠方視力，他覚的球面度数および乱視度数，自覚的球面度数および乱視度数，コントラスト感度のすべてが有意に改善した．術後C3カ月の平均視力（logMAR）を小数視力に換算すると，遠方視力はC1.15（1.17），70Ccm中間視力は裸眼0.93，遠方矯正下C0.93，50Ccm中間視力は裸眼C0.83，遠方矯正下C0.85となった．表2中間用部を鼻側下方に挿入した群と耳側下方に挿入した群の比較中間用部挿入位置鼻側下方群（n＝20）耳側下方群（n＝14）p値遠方視力（logMAR）裸眼C矯正C.0.00±0.11C.0.05±0.05C0.01±0.11C.0.06±0.05Cp＝0.86p＝0.5670Ccm視力（logMAR）裸眼C遠方矯正下C0.04±0.12C0.02±0.10C0.10±0.15C0.11±0.15Cp＝0.25p＝0.0650Ccm視力（logMAR）裸眼C遠方矯正下C0.11±0.16C0.09±0.14C0.14±0.12C0.18±0.14Cp＝0.54p＝0.09自覚的球面度数（D）C自覚的乱視度数（D）C他覚的球面度数（D）C他覚的乱視度数（D）Cコントラスト感度C.0.15±0.36C.0.10±0.26C.0.98±.0.44C.0.54±0.47C1.53±0.16C.0.14±0.36C0.00±0.00C.0.99±0.56C.0.34±0.22C1.54±0.12Cp＝0.96p＝0.10p＝0.98p＝0.10p＝0.792.中間用部挿入位置の鼻側下方群と耳側下方群の比較（°）IOLの中間用部を鼻側下方に挿入したC20眼と耳側下方に挿入したC14眼で，術後C1週間の遠方視力，中間視力，自覚的球面度数，自覚的乱視度数，他覚的球面度数，他覚的乱視度数，コントラスト感度に差があるか比較したが，すべての項目で有意差はなかった（表2）．C3.軸ずれおよび.内回旋量術翌日の予定軸からの軸ずれ量はC4.9C±3.5°，手術終了時からの.内回旋量はC4.0C±3.1°であった．.内回旋の方向については中間用部が上方に回ったものC8眼，下方に回ったもの24眼，回旋量C0°であったもの1眼，90°を跨いで回旋したものC2眼，挿入予定軸がC90°だったものC1眼だった．.内回旋量は上方回旋群がC3.96C±2.74°，下方回旋群がC5.64C±2.89°で有意差はなかった（p＝0.06）．90°を跨いで回旋したC2眼と挿入予定軸がC90°だったC1眼を除いて，挿入軸の水平ラインからの角度と.内回旋量に相関はなかった（相関係数C0.26，Cp＝0.14，図3）．CIII考按Oshikaら11）はCLS-313MF15Tについて術後C6カ月の遠方視力はC1.0（1.25），70Ccm中間視力は裸眼C0.8，遠方矯正下もC0.8であったと報告している．筆者らの術後C3カ月視力も同様に良好な結果だった．また，同報告中，術後C6カ月での残余乱視は0.40D以下だったとしているが，筆者らの術後C3カ月の自覚的乱視度数はC0.04C±0.14D（36眼中C33眼が0.00D）と良好であり，LS-313MF15Tは高い乱視矯正能力をもつことが示された．Witら12）やCMcNeelyら13）は形状や加入度数は違うが分節構造であるCLentisMplusMF30について近用部を耳側上方（121）下方回旋↓0－5－10－150102030405060708090（°）水平ラインから予定軸までの角度図3水平ラインから挿入予定軸までの角度と.内回旋量の相関に挿入しても視機能に影響なかったと報告している．CLS-313MF15Tについて，筆者らの症例はC36眼中，倒乱視の症例がC29眼を占めており，横向きに挿入した症例が多かった．角膜乱視のない症例に非トーリックのCLS-313MF15を鉛直方向に挿入した過去の結果3,4）と比較して，同等に良好な遠方および中間視力が得られたことから，レンズの挿入の向きは視機能に影響を与えないと考えられる．さらにこれを鼻側下方群と耳側下方群に分けて術後C1週間の視機能をみると，70CcmおよびC50Ccm中間視力は鼻側下方群のほうがよい傾向にはあったが統計学的有意差はなかった．コントラスト感度を含めた他の項目についても有意差がなく，少なくとも中間用部を水平より下方に挿入する場合，挿入方向は気にする必要がないことがわかった．.内回旋量について，筆者らはCLS-313MF15を鉛直方向に挿入した場合の術後1日の.内回旋量はC4.5°だったと報告あたらしい眼科Vol.39，No.1，2022C121↑上方回旋105した10）．今回CLS-313MF15Tの.内回旋量は術後C1日でC4.0C±3.1°でそれに近い数字だった．倒乱視に対して横向きに入れた症例が多かったにもかかわらず，.内回旋量には大きな違いはなかった．Oculentis社は遠用部と中間用部の重量を公表していないが，中間用部は加入のC1.5D分だけ重いはずである．しかし，今回の症例では水平ラインからの挿入角度と回旋方向や回旋量の間に相関がなく，重い中間用部が下方に回りやすいという結果は得られなかった．Amigoら14）は水晶体.が縦長の楕円形をしているため，プレート型のレンズはレンズの長径が水晶体.の長径に合うように回旋するのではないかとしている．また，竹原ら15）もループを有するレンズを倒乱視症例に挿入すると，水晶体.の形状により反時計回りに回旋すると述べている．プレート型で対角線の長さがC11CmmのCLS-313MF15Tの場合，回旋に関与する力は重力より水晶体.の形状や大きさのほうが大きい可能性がある．今後角膜横径（whiteCtowhite）や角膜曲率半径との関係も調べていく必要がある．CLS-313MF15Tは光学部が分節型で外形がプレート型というこれまでのトーリックCIOLにない構造をしているが，乱視矯正能力と中間視力は良好であり，挿入の向きや角度についても特別な考慮の必要がない優れたトーリックCIOLであるといえる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）稲村幹夫：新しい眼内レンズ．臨眼C73：1473-1481,C20192）荒井宏幸：分節状屈折型多焦点眼内レンズ．あたらしい眼科C32：511-512,C20153）川下晶，蕪龍大，橋本真佑ほか：レンティスコンフォート挿入眼の術後1週間の中間視力に関与する因子．CIOL&RSC34：113-117,C20204）OshikaT,AraiH,FujitaYetal：One-yearclinicalevalu-ationofrotationallyasymmetricmultifocalintraocularlenswith＋1.5dioptersnearaddition.SciRepC9：13117,C20195）InoueCY,CTakeharaCH,COshikaT：AxisCmisalignmentCofCtoricintraocularlens：PlacementerrorandpostoperativerotationCaxisCmisalignment.COphthalmologyC129：1424-1425,C20176）SchartmullerCD,CSchrie.CS,CSchwarzenbacherCLCetal：CTrueCrotationalCstabilityCofCaCsingle-pieceChydrophobicCintraocularlens.BrJOphthalmolC103：186-190,C20197）NovisC：AstigmatismCandCtoricCintraocularClenses.CCurrCOpinOphthalmolC11：47-50,C20008）小野晶嗣，蕪龍大，竹下哲二：パネル法を用いてトーリック眼内レンズの軸合わせを行った手術成績．日本視能訓練士協会誌C41：195-199,C20139）川下晶，蕪龍大，竹下哲二：タブレット端末を用いたトーリック眼内レンズの軸合わせ．臨眼C75：336-338,C202110）竹下哲二，川下晶，橋本真佑ほか：低加入度数分節型眼内レンズの.内回旋が視機能に及ぼす影響．あたらしい眼科C37：358-362,C202011）OshikaCT,CNegishiCK,CNodaCTCetal：ProspectiveCassess-mentCofCplate-hapticCrotationallyCasymmetricCmultifocalCtoricintraocularlenswithnearadditionof＋1.5diopters.BMCOphthalmol20：454,C202012）WitCDW,CDiazCJ,CMooreCTCCetal：E.ectCofCpositionCofCnearadditioninanasymmetricrefractivemultifocalintra-ocularClensConCqualityCofCvision.CJCCataractCRefr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低加入度数分節型眼内レンズの術後早期屈折変化に 関連する因子の検討
2022年1月31日 月曜日《原著》あたらしい眼科39（1）：112.117，2022c低加入度数分節型眼内レンズの術後早期屈折変化に関連する因子の検討川口ゆいこ＊1玉置明野＊1小島隆司＊2澤木綾子＊1加賀達志＊1＊1独立行政法人地域医療機能推進機構中京病院眼科＊2慶應義塾大学医学部眼科学教室CFactorsRelatedtoEarlyPostoperativeRefractiveChangesinEyesWithLow-Add-PowerSegmentedBifocalIntraocularLensImplantationYuikoKawaguchi1）,AkenoTamaoki1）,TakashiKojima2）,AyakoSawaki1）andTatsushiKaga1）1）JapanCommunityHealthCareOrganizationChukyoHospitalDepartmentofOphthalmology,2）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicineC目的：低加入度数分節型眼内レンズと単焦点眼内レンズの術後屈折値の変化の検討．対象および方法：対象は水晶体再建術でCLS-313MF15（L群，31眼），SN60WF（S群，30眼），AN6KA（A群，30眼）を挿入した計C91例C91眼（平均年齢C73.5±7.5歳）．術翌日，3カ月時の自覚等価球面度数（SE），前眼部COCTによる平均角膜屈折力（Real値），前房深度（ACD）を術翌日とC3カ月時で比較し，SE変化との関連因子について重回帰分析を行った．結果：SE変化量（D）は，L群C0.29±0.44，S群.0.11±0.38，A群.0.17±0.33でCL群は有意な遠視化を認めた（p＝0.0004）．ACD変化量（mm）はCL群C0.20±0.19，S群.0.18±0.13，A群.0.21±0.10でCL群のみ有意に深くなった（p＝0.0071）．Real値の変化はC3群とも有意な近視化を認めたが（p＜0.0001），3群間に差はなかった．SE変化量を従属変数とした重回帰分析にて選択された独立変数は，ACD変化量のみであった（p＝0.020）．結論：L群の術後屈折値はC3カ月で遠視化し，IOLの後方移動によるCACDの増加が関連する．CPurpose：Toassessthepostoperativeaxialmovementoflow-add-powersegmentedbifocalintraocularlenses（IOLs）（LS-313MF15；Santen）andassociatedfactors.Subjectsandmethods：Thisstudyinvolved91eyesof91patientswhounderwentimplantationoftheLS-313MF15IOL（GroupL：31eyes）oramonofocalIOL［SN60WFIOL；Alcon（GroupS：30eyes）andAN6KAIOL；Kowa（GroupA：30eyes）］.MultipleregressionanalysiswasperformedCtoCevaluateCtheCfactorsCtoCexplainCtheCchangesCinsphericalCequivalent（SE）valuesCpostCsurgery.CResults：PostCsurgery,Csigni.cantChyperopicCshiftCofCSEchange（p＝0.0004）andCdeepeningCofCanteriorCchamberdepth（ACD）（p＝0.0071）wasonlyobservedinGroupL.Thechangeintotalcornealpowershowedasigni.cantmyopicshiftinallthreegroups（p＜0.0001）,however,nosigni.cantdi.erencewasfoundbetweenthegroups.IntheCmultipleCregressionCanalysis,CwhenCtheCSECchangeCwasCsetCasCaCdependentCvariable,ConlyCACDCchangeCwasCselectedCasCtheCindependentvariable（p＝0.020）.CConclusion：TheChyperopicCshiftsCofCsubjectiveCrefractionCafterCimplantationoftheLS-313MF15IOLwasassociatedwithIOLposteriorshifts.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）39（1）：112.117,C2022〕Keywords：低加入度数分節型眼内レンズ，術後前房深度，術後屈折変化，角膜屈折力．low-add-powerCsegment-edintraocularlens,postoperativeanteriorchamberdepth,postoperativerefractivechange,totalcornealpower.Cはじめに持部の素材が異なるスリーピース型，同素材で一体型となっこれまでに眼内レンズ（intraocularlens：IOL）の術後安ているワンピース型やプレート型などさまざまで，素材や.定性に関する報告は多数あり1.4），IOLの形状は光学部と支収縮による.内でのCIOL位置変化の大小が術後の屈折変化〔別刷請求先〕川口ゆいこ：〒457-8510愛知県名古屋市南区三条C1-1-10独立行政法人地域医療機能推進機構中京病院眼科Reprintrequests：YuikoKawaguchi,JapanCommunityHealthCareOrganizationChukyoHospitalDepartmentofOphthalmology,1-1-10Sanjo,Minami-ku,Nagoyacity,Aichi457-8510,JAPANC112（112）に関与する因子として報告されている4）．スリーピースアクリルCIOLは，術後C1カ月でCIOL固定位置が前方移動し近視化するが，ワンピースアクリルCIOLは屈折変化が少ないと報告されている5.8）．＋1.50CDが扇状に加入された分節型CIOLレンティスコンフォート（モデルCLS-313MF15，参天製薬）は，親水性アクリル素材のプレート型CIOLで，術直後からC3カ月まで緩やかに後方移動し安定することが報告されている9）．しかし，自覚的屈折値の変化量と術後前房深度変化量には相関を認めず，術後角膜屈折力の近視化傾向により，IOLの後方移動に伴う遠視化が緩和された可能性が指摘しているが，その後検証した報告はない．今回，自覚的屈折値の変化量に関連する因子について詳細に検証したので報告する．CI対象および方法対象は，2019年C1月.2020年C7月に独立行政法人地域医療機能推進機構中京病院にて水晶体再建術を行い，術後C3カ月の矯正視力がC0.8以上であったC91例C91眼，平均年齢C73.5C±7.5歳である．LS-313MF15を挿入したC31例C31眼，男性9例，女性22例，平均年齢C71.4C±9.5歳をCL群とし，L群と年齢マッチングしたワンピースアクリルCIOL（SN60WF，Alcon社）を挿入した30例30眼，男性15例，女性15例，平均年齢C74.9C±5.3歳（以下，S群）と，スリーピースアクリルCIOL（AN6KA，興和）を挿入したC30例C30眼，男性C13例，女性C17例，平均年齢C74.3C±6.9歳（以下，A群）をコントロール群とした．両眼手術例は術後矯正視力がよい眼を対象とし，同一視力の場合は手術日が早い眼を対象とした．術翌日の一過性の眼圧上昇を含む術中術後合併症を認めたものは除外した．本研究は，ヘルシンキ宣言に則りCJCHO中京病院倫理審査委員会の承認を得て行われた後方視的無作為化比較試験である（承認番号＃2020025）．データ収集にあたっては，オプトアウトを掲示し，研究参加の拒否について配慮したうえで行った．IOL度数決定のための術前検査には，光学式眼内寸法測定装置CIOLMaster700（CarlCZeissMeditec社）を用い，角膜屈折力と前房深度（角膜前面から水晶体ないしCIOL前面までの距離）の測定には前眼部三次元画像解析装置（CASIA2トーメーコーポレーション）を用いた．IOL度数計算式は，BarrettUniversalII式を使用した．検討項目は，自覚的屈折値（等価球面度：SE），CASIA2で角膜後面を実測した全角膜屈折力（Real値），前房深度および予測屈折誤差とし，術後C3カ月の測定値から術翌日の測定値を引いた値を比較した．予測屈折誤差は，術後の自覚的屈折値から予測屈折値を引いた値とした．さらに，L群の角膜屈折力の変化に関連する因子として，中心角膜厚と角膜後面屈折力について術翌日とC3カ月後の測定値を比較した．またCL群では，術後の自覚的屈折値の変化に関連する因子について，従属変数を自覚的屈折値の変化量とし，独立変数は角膜屈折力変化量，前房深度変化量，IOL度数，術後C3カ月の眼軸長（術後眼軸長）として重回帰分析を行った．さらに，角膜屈折力の変化量を眼鏡面での値に換算10）し，自覚的屈折値変化量から除いた値を従属変数とし，独立変数を前房深度変化，IOL度数，術後眼軸長，および（前房深度変化C×IOL度数）を術後眼軸長で除した値として重回帰分析を行った．統計解析ソフトはCGraphPadPrismver.6.0（GraphPad社）とCIBMCSPSSCStatisticsver.21（IBM社）を用いた．正規性の判定にCShapiro-WilkCnormalitytestを行い，2群間の比較にはCpairedt-testまたはCWilcoxonmatched-pairssignedranktestを，3群間の比較には一元配置分散分析またはKruskal-Wallis検定を用い，postChoctestとしてCHolm-Sidak’sCmultipleCcomparisonstestまたはCDunnの多重比較を行った．統計学的有意水準は5％未満とした．CII結果3群の平均年齢と術前測定値は，すべての項目において有意差はなかった（表1）．C1.術後屈折変化術後自覚的屈折値の平均±標準偏差は，術翌日，術後C3カ月の順にCL群はC.0.60±0.53D，C.0.31±0.49Dで，術後C3カ月で有意に遠視化した（p＝0.0004）．S群はC.0.07±0.37D，C.0.18±0.39Dで有意差はなかった（p＝0.134）．A群はC.0.34±0.39D，C.0.51±0.43Dで術後C3カ月では有意に近視化した（p＝0.0014）（図1a）．術後の自覚的屈折値変化量の平均±標準偏差は，L群がC0.29C±0.44D，S群はC.0.11±0.39D，A群はC.0.17±0.33DでC3群に有意差を認め（p＜0.0001），L群はS群（p＝0.0003），A群（p＜0.0001）より有意に遠視化した．A群とCS群に有意差はなかった（p＝0.5627）（図1b）．C2.前房深度の術後変化術後前房深度の平均±標準偏差は，術翌日，術後C3カ月の順にCL群はC4.40C±0.31Cmm，4.63C±0.28mm，S群ではC4.88C±0.24Cmm，4.70C±0.25Cmm，A群ではC4.57C±0.28Cmm，4.38C±0.28Cmmで，術翌日と比べて術後C3カ月にはCL群では深く，S群とCA群では有意に浅くなった（p＜0.0001，p＜C0.0001,Cp＝0.0071）（図1c）．術後前房深度の変化量は，L群がC0.20C±0.19Cmm，S群はC.0.18±0.13Cmm，A群はC.0.21C±0.10Cmmで，L群のみ術後C3カ月で深くなり，S群，A群との間に有意差（いずれもCp＜0.001）を認めたが，S群とCA群に有意差はなかった（図1d）．表13群の平均年齢と術前測定値L群S群A群p値年齢（歳）C71.4±9.5C74.9±5.3C74.3±6.9C0.15眼軸長（mm）C23.73±0.99C23.78±0.94C23.70±1.08C0.95平均角膜屈折力（D）C43.10±1.61C43.05±0.98C42.92±1.21C0.85前房深度（mm）C3.24±0.43C3.31±0.44C3.22±0.41C0.68水晶体厚（mm）C4.47±0.60C4.61±0.35C4.61±0.40C0.25角膜横径（mm）C11.77±0.46C11.90±0.38C11.95±0.45C0.27IOL度数（D）C19.73±2.4C21.25±3.2C20.88±2.8C0.22すべての項目でC3群間に有意差は認められなかった．a．3群の術翌日と術後3カ月の自覚的屈折値b．術後自覚的屈折値変化量1＊＊1.51.0＊＊術後自覚的屈折値変化量（D）術後自覚的屈折値（D）0－1－20.50.00.5－31.0L群S群A群L群S群A群c．3群の術翌日と術後3カ月の前房深度d．術後前房深度変化量6.01.0＊＊＊n.s.術後前房深度変化量（mm）術後前房深度（mm）5.50.55.04.54.03.50.0－0.5L群S群A群1D：術翌日，3M：術後3カ月，＊＊：p＜0.01，＊＊＊：p＜0.001，n.s.：notsigni.cant．図1術翌日と術後3カ月の自覚的屈折値と前房深度の変化a：自覚的屈折値の変化を示す．L群は術後C3カ月で有意に遠視化し，A群は有意に近視化した．S群は有意な変化はなかった．Cb：術後自覚的屈折値変化量を示す．L群は他のC2群と比較し有意に遠視化したが，S群とCA群に有意差はなかった．Cc：前房深度の変化を示す．術翌日と術後C3カ月の前房深度の変化は，L群が有意に後方移動し，S群とCA群は有意に前方移動した．Cd：術後前房深度変化量を示す．L群は，他のC2群と比較し有意に深くなったが，S群とCA群には有意差はなかった．C3.平均角膜屈折力の術後変化1.13D，42.98C±1.21D（p＜0.001）であった．3群とも術翌平均角膜屈折力の平均±標準偏差は，術前，術翌日，術後日が術前より有意に小さく（いずれもCp＜0.001），術後C3カ3カ月の順にCL群ではC43.10C±1.61D，42.76C±1.69D，43.13月が術翌日より有意に大きくなった（いずれもCp＜0.001）．3C±1.59Dで，S群はC43.05C±0.98D，42.79C±1.02D，43.11C±群とも術前と術後C3カ月には有意差は認められなかった．術0.99D（p＜0.001）であり，A群ではC42.92C±1.21D，42.60C±後平均角膜屈折力の変化量は，L群がC0.37C±0.40D，S群は1D3M1D3M1D3ML群S群A群a．術後平均角膜屈折力変化量b．術前平均角膜屈折力変化量（D）1.51.00.50.0－0.5－1.0L群S群A群c．術翌日d．術後3カ月図2術翌日と術後3カ月の平均角膜屈折力変化量と前眼部OCTによる右眼耳側角膜切開部と角膜形状解析a：術後平均角膜屈折力変化量を示す．術翌日と術後C3カ月の平均角膜屈折力はいずれもC3カ月時が強くなり，3群に有意差はなかった．n.s：notsigni.cant．Cb：術前右眼の前眼部COCTの結果を示す．Cc：術翌日右眼の前眼部COCTの結果を示す．Cd：術後C3カ月右眼の前眼部COCTの結果を示す．Cb～d共通：左上＝AxialPower（Real），角膜後面を実測したCTotalCCornealPower，右上＝AxialPower（Posterior），角膜後面屈折力，左下＝水平断層像，矢頭＝角膜後面の耳側切開位置，右下＝Ks）強主経線の角膜屈折力，Kf）弱主経線の角膜屈折力，CYL）乱視量，Avg.K）平均角膜屈折力．術前（Cb）の角膜後面屈折力Ave.KはマイナスC6.3Dであり，術翌日（Cc）は角膜後面の浮腫により角膜後面屈折力CAvg.Kはマイナス6.8Dとなり，術後C3カ月（Cd）でマイナスC6.4Dに変化した．Real値のCAvg.Kは術翌日（Cc）42.1Dから術後C3カ月（Cd）43.1Dと強くなったことがわかる．C0.32±0.40D，CA群はC0.38C±0.42DでC3群間に有意差はなか前眼部COCTによる右眼の耳側角膜切開部と角膜形状解析った（図2a）．CL群の角膜後面屈折力の平均C±標準偏差は，結果の典型例について，術前を図2b，術翌日を図2c，術後術前がC.6.23±0.24D，術翌日がC.6.40±0.29D，術後C3カ3カ月の結果を図2dに示す．C月が.6.25±0.24Dで，術前は術翌日より有意にマイナス度4.重回帰分析結果数が弱く（Cp＜C0.0001），術翌日は術後C3カ月より有意にマイL群に対し，従属変数を自覚的屈折値の変化量とし，独立ナス度数が強くなった（Cp＜C0.0001）．術前と術後C3カ月に有変数を角膜屈折力変化量，前房深度変化量，CIOL度数，術後意差は認められなかった．CS群CA群ともに術前と比較し術3カ月の眼軸長（術後眼軸長）とした重回帰分析では，前房翌日はマイナス度数が有意に弱く（いずれもp＜0C.0001），術深度変化量のみが選択され（Cp＝0.02，CRC2＝0.1375），標準化翌日と比較し術後C3カ月はマイナス度数が有意に強くなった係数CbはC0.371，相関係数はC0.371であった（図3a）．さら（いずれもCp＜C0.0001）．術前と術後C3カ月に有意差は認めらに，全眼球屈折力から角膜屈折力（眼鏡面に変換）を引いたれなかった．中心角膜厚の平均C±標準偏差は，術翌日がC値を従属変数とし，独立変数を前房深度変化量，CIOL度数，574.9±39.8Cμm，術後C3カ月がC541.9C±32.4Cμmで術翌日は術後眼軸長，および（CIOL移動量C×IOL度数）を術後眼軸長有意に厚かった（p＜0C.0001）．C0.1339で除した値として重回帰分析を行った結果，従属変数と相関a．術後の自覚的屈折値の変化量と前房深度変化量の関係b．術後の角膜屈折力（眼鏡面換算値）を除いた自覚的屈折値変化量と前房深度変化量の関係全角膜屈折力を除いた術後自覚屈折値変化量（D）図3L群の自覚的屈折値変化量と前房深度変化量の関係a：術後の自覚的屈折値の変化量と前房深度変化量の関係を示す．術後自覚的屈折値の変化量と前房深度変化量に弱い相関を認めた（p＝0.02，RC2＝0.1375）．b：術後の角膜屈折力（眼鏡面換算値）を除いた自覚的屈折値変化量と前房深度変化量の関係を示す．術後の角膜屈折力（眼鏡面換算値）を除いた自覚的屈折値の変化量と前房深度変化量に弱い相関を認めた（p＝0.007，RC2＝0.1893）．関係が認められたのは，前房深度変化量（p＝0.007，r＝0.435）と（IOL移動量C×IOL度数）/術後眼軸長（p＝0.025，Cr＝0.355）であり，係数として選択されたのは前房深度変化量のみ（p＝0.007，RC2＝0.189）で，標準化係数CbはC0.435であった（図3b）．CIII考按本研究において術後の自覚的屈折値は，ワンピースCIOL（S群）は有意な変化はなく，スリーピースCIOL（A群）は近視化し，低加入度数分節CIOL（L群）は遠視化した．術後前房深度の変化は，L群のみ深くなり，S群とCA群は浅くなった．平均角膜屈折力はすべての群で術後C3カ月は術翌日より大きく，近視化傾向を示し，L群について既報12）と同様の結果が確認された．平均角膜屈折力の変化について，大内は，術翌日は角膜厚が増加し，その後C2日以降で角膜後面の平坦化が生じ角膜屈折力は安定したと報告2）している．また，林らは，角膜切開ないし経結膜強角膜一面切開によるワンピースCIOL挿入後の平均角膜屈折力（keratometricpower）は，術翌日からC2カ月まで有意に強くなったと述べている4）．本研究では角膜後面を実測して求めた平均角膜屈折力（Real値）にて術翌日と術後C3カ月時の測定値を比較し，同様な結果が確認された．L群において，中心角膜厚は術翌日と比較し術後C3カ月で薄くなり（p＜0.0001），角膜後面屈折力は，切開部位の一時的な浮腫によって術翌日のみ術前と比べ有意にマイナス度数が大きくなった（p＜0.0001）．しかし，創傷治癒によって術後C3カ月の角膜後面屈折力は弱くなり角膜全屈折力は増加し，術翌日と比較し近視化したが，術前と同等の値に戻ったと考えられる．IOLの安定性については，支持部に角度がついているものは，光学部と支持部が同一平面にあるものと比べ，前後方向への移動が大きいことが報告11）されており，ワンピースIOLの術後前房深度は，術後早期の有意差はなく，スリーピースCIOLは有意に浅くなるとの報告5,6）がある．一方，杉山らは，低加入度数分節型CIOLは術後C4日からC3カ月まで前房深度は有意に深くなり，その後は安定したと報告9）している．本研究でも同様に，ワンピースCIOLとスリーピースIOLはともに術後翌日からC3カ月で前房深度は浅くなり，低加入度数分節型CIOLは深くなり，既報と一致していた．術後前房深度の変化は，年齢や眼軸長よりも光学部の素材やCIOL支持部の前後方向への抵抗力などの要因の影響を大きく受けること1）や，プレート型CIOLは素材上，前.収縮により周囲のプレートがやや後方に反ることで中央の光学部がやや後方に移動すると推察されている9）．本研究の重回帰分析では，角膜屈折力の変化を含む自覚的屈折値の変化と術後前房深度の変化に弱い相関が認められた（RC2＝0.137）．しかし，前房深度の変化量が屈折値に与える影響は，IOLの度数や眼軸長に占める割合によって異なる．杉山らが指摘9）している術後の角膜屈折力の近視化による影響を除外した自覚的屈折値の変化は，前房深度変化と，眼軸長およびCIOLの（移動量×度数）との比に相関を認め，角膜屈折力変化の近視化を含む場合より決定係数（RC2＝0.189）は若干大きくなり，術後早期の前房深度変化が低加入度数分節CIOLの自覚的屈折値の遠視化の一因であることが示された．しかし，いずれも決定係数は小さく，前房深度の後方移動のみで今回の自覚的屈折値の遠視化を説明することは困難である．本研究の限界として，術翌日の眼軸長は計測されておらず，術後の眼軸長の変化は不明であること，また，IOLのtiltや瞳孔径が与える影響についても不明であることがあげられ，IOLの圧縮試験を含めさらなる検証が必要である．一般的に使用頻度の高い単焦点CIOLは，デザインや素材により術後早期の位置変化が異なる1,12）ことが知られており，その挙動に伴う屈折変化を把握しておくことは，患者の裸眼視力に与える影響を説明するのに役立つ．低加入度数分節型CIOLは，中間距離（70Ccm）の良好な裸眼視力の獲得や，多焦点CIOLに特徴的なグレアやハローなどが少ないことが報告13,14）され，眼鏡依存度の低減が期待されているが，他覚的屈折値が自覚的屈折値と乖離し近視傾向を示し15），術後早期はCIOLの後方移動により遠視化することを考慮しておくことが肝要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）IwaseCT,CTanakaCN,CSugiyamaK：PostoperativeCrefrac-tionchangesinphacoemulsi.cationcataractsurgerywithimplantationCofCdi.erentCtypesCofCintraocularClens.CEurJOphthalmolC18：371-376,C20082）大内雅之：白内障眼内レンズ手術後超早期の屈折変動に関する検討．あたらしい眼科34：1771-1775,C20173）石田秀俊，三田哲大，渋谷恵理ほか：3種類の単焦点眼内レンズの白内障術後の前房深度と屈折変化の比較．日本白内障学会誌32：58-62,C20204）林俊介，吉田起章，林研ほか：シングルピース疎水性アクリル眼内レンズ挿入術後早期の屈折誤差変化に関与する因子．日眼会誌124：759-764,C20205）BehrouzCMJ,CKheirkhahCA,CHashemianCHCetal：AnteriorsegmentCparameters：comparisonCofC1-pieceCandC3-pieceCacrylicCfoldableCintraocularClenses.CRandomizedCcontrolledCtrial.JCataractRefractSurgC36：1650-1655,C20106）HayashiCK,CHayashiH：ComparisonCofCtheCstabilityCofC1-pieceCandC3-pieceCacrylicCintraocularClensesCinCtheClensCcapsule.JCrataractRefractSurgC31：337-342,C20057）KoeppCC,CFindlCO,CKriechbaumCKCetal：PostoperativeCchangeine.ectivelenspositionofa3-pieceacrylicintra-ocularlens.JCrataractRefractSurgC29：1974-1979,C20038）NejimaR,MiyaiT,KataokaY,etal：Prospectiveintrapa-tientCcomparisonCofC6.0-millimeterCopticCsingle-pieceCandC3-pieceChydrophobicCacrylicCfoldableCintraocularClenses.COphthalmologyC113：585-590,C20069）杉山沙織，後藤聡，小川圭子ほか：低加入度数分節型眼内レンズの術後前房深度の経時的変化．日眼会誌C124：C395-401,C202010）KlijnS,SicamVA,ReusNJ：Long-termchangesinintra-ocularClensCpositionCandCcornealCcurvatureCafterCcataractCsurgeryCandCtheirCe.ectConCrefraction.CJCCataratCRefractCSurgC42：35-43,C201611）LaneS,CollinsS,DasKKetal：Evaluationofintraocularlensmechanicalstability.JCataratRefractSurgC45：501-506,C201912）WirtitschMG,FindlO,MenapaceRetal：E.ectofhapticdesignonchangeinaxiallenspositionaftercataractsur-gery.JCrataractRefractSurgC30：45-51,C200413）OshikaT,AraiH,FujitaYetal：One-yearclinicalevalu-ationofrotationallyasymmetricmultifocalintraocularlenswith＋1.5dioptersnearaddition.SciRepC9：13117,C201914）井上康：低加入度数分節眼内レンズ・レンティスコンフォートR．眼科グラフィックC8：257-264,C201915）橋本真佑，蕪龍大，川下晶ほか：低加入度数分節型眼内レンズ挿入眼の測定機器による他覚的屈折値の相違．眼科62：69-72,C2020＊＊＊
0.002％オミデネパグイソプロピル点眼液（エイベリス）の 6 カ月の眼圧下降効果と安全性の検討
2022年1月31日 月曜日《原著》あたらしい眼科39（1）：105.111，2022c0.002％オミデネパグイソプロピル点眼液（エイベリス）の6カ月の眼圧下降効果と安全性の検討清水美穂＊1池田陽子＊2,3森和彦＊2,3上野盛夫＊3今泉寛子＊1吉井健悟＊4木下茂＊5外園千恵＊3＊1市立札幌病院眼科＊2御池眼科池田クリニック＊3京都府立医科大学眼科学＊4京都府立医科大学生命基礎数理学＊5京都府立医科大学感覚器未来医療学Six-MonthEvaluationoftheSafetyandE.cacyof0.002％OmidenepagIsopropylfortheReductionofIntraocularPressureinPrimaryOpenAngleGlaucomaMihoShimizu1）,YokoIkeda2,3）C,KazuhikoMori2,3）C,MorioUeno3）,HirokoImaizumi1）,KengoYoshii4）,ShigeruKinoshita5）andChieSotozono3）1）DepartmentofOphthalmology,SapporoCityGeneralHospital,2）Oike-IkedaEyeClinic,3）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,4）DepartmentofMathematicsandStatisticsinMedicalSciences,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,5）DepartmentofFrontierMedicalScienceandTechnologyforOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicineC0.002％オミデネパグイソプロピル点眼液（エイベリス）の眼圧下降効果と安全性について検討した．市立札幌病院と御池眼科池田クリニックでエイベリスを投与した広義原発開放隅角緑内障（POAG）患者C56例C56眼のうち新規/追加投与例を追加群，他剤からの切替え例を切替え群とし，投与前，1，3，6カ月後の眼圧と安全性を検討した．6カ月眼圧測定可能であった追加群C19例，切替え群C20例では，追加群で投与前，1，3，6カ月の全期間で有意に下降（p＜0.001/＜0.001/0.001）し，切替え群はC1カ月後のみ有意に下降（p＝0.003）した．中心角膜厚は投与前と比較しC6カ月で有意に肥厚した．球結膜充血例はC14例で点眼継続，1例で中止，虹彩炎C3例と.胞様黄斑浮腫C1例は投与を中止した．CPurpose：ToCevaluateCtheCsafetyCandCe.cacyCofC6-monthComidenepagCisopropylCophthalmicCsolution0.002％（EYBELIS；SantenPharmaceutical）eye-dropinstillationforintraocularpressure（IOP）reductioninJapanesepri-maryopen-angleglaucoma（POAG）patients.Subjectsandmethods：Thisstudyinvolved56eyesof56JapanesePOAGpatientswhowerenewlyadministeredEYBELISforIOPreduction.Thepatientsweredividedintothefol-lowing2groups：.rstadministration/additionaldruggroup,andswitchinggroup.IOPatpre-treatmentandat1-,3-,and6-monthsposttreatmentinitiationandadverseeventswerecomparedbetweenthe2groups.Results：InbothCgroups,CIOPCsigni.cantlyCdecreasedCoverCtheCentireCperiodCinCtheCorderCofCpre-treatment,C1-,C3-,C6-monthsCposttreatmentinitiation,respectively,withsigni.cantIOPdecreaseonlyat1-monthpostinitiation.At6-monthspostCtreatmentCinitiation,CmeanCcentralCcornealCthicknessCwasCsigni.cantlyCincreased.CConclusion：EYBELISCwasCfoundsafeande.ectiveforIOPreduction,yetwasdiscontinuedin5ofthe56patientsduetocysticmacularede-ma,iritis,andconjunctivalhyperemia.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C39（1）：105.111,C2022〕Keywords：オミデネパグイソプロピル，EP2，眼圧下降効果，中心角膜厚，球結膜充血．omidenepagisopropyl,EP2,IOPreductione.ect,centralcornealthickness,conjunctivalinjection.Cはじめに動薬として日本で開発され，緑内障，高眼圧症治療薬の製造オミデネパグイソプロピル（エイベリス，参天製薬）は，販売承認を取得した点眼液である1）．その作用機序は，EP22018年C9月に世界で初めて，プロスタノイド受容体CEP2作受容体を介した平滑筋弛緩作用により，おもにぶどう膜強膜〔別刷請求先〕清水美穂：〒060-8604北海道札幌市中央区北C11条西C13丁目C1-1市立札幌病院眼科Reprintrequests：MihoShimizu,M.D.,DepartmentofOphthalmology,SapporoCityGeneralHospital,1-1,Nishi13-Chome,Kita11-Jo,Chuo-Ku,Sapporo,Hokkaido060-8604,JAPANC流出路から，さらには線維柱帯流出路からの房水排出促進作用により眼圧を下降させ，1日C1回点眼でラタノプロストに非劣性の優れた眼圧下降効果を有するとされている1,2）．先に筆者らはC0.002％オミデネパグイソプロピル点眼液（エイベリス）の短期（1カ月）眼圧下降効果と安全性について報告した3）．今回はC6カ月の眼圧下降効果と安全性についてレトロスペクティブに検討し報告する．CI対象および方法対象は，市立札幌病院と御池眼科池田クリニックに通院中の広義原発開放隅角緑内障（primaryCopenCangleCglauco-ma：POAG）患者のうちC2018年C12月.2020年C2月にエイベリスを処方した両眼有水晶体患者C56例（男性C11例，女性45例，平均年齢C64.4C±11.7歳）である．エイベリス新規投与を新規群，追加投与を追加群とし，両群合わせて新規投与群と設定，また，プロスタグランジン（prostaglandin：PG）関連薬やその他点眼薬からのC1対C1対応もしくは配合剤からの切替え投与した患者を切替え群とし，投与前，1，3，6カ月後の眼圧，中心角膜厚を測定した．眼圧測定については，エイベリス点眼前の複数回（1.3回）の平均眼圧値をベースライン眼圧として採用した．エイベリスの追加投与は，経過からより眼圧下降が必要と思われる患者に対し，1日C1回で眼圧下降効果が従来型のCPG関連薬と眼局所症状の副作用が出現しないエイベリスについて説明し，エイベリスを希望した患者に処方した．切替え例の場合，従来型のCPG関連薬の副作用である眼局所症状を辛く嫌だと感じている患者にエイベリス点眼について説明し，患者が希望した場合に処方した．片眼投与の場合はその投与眼を，両眼の場合は右眼のデータを選択した．投与前の眼圧下降薬については，合剤は2，内服はC1錠をC1として点眼数をスコア化した．病型別では，狭義CPOAG17例（男性C6例，女性C11例），正常眼圧緑内障（normalCtensionglaucoma：NTG）39例（男性C5例，女性34例）であった（表1a）．眼圧解析は，6カ月以内に投与を中止したC13例，来院なしまたは転居のため投与打ち切りとしたC4例を除外した狭義CPOAG10例（男性C4例，女性C6例），NTG29例（男性C4例，女性C25例）で，安全性は全症例（56例）で検討した．眼圧は，各施設とも同一験者が圧平眼圧計で測定し，黄斑の評価は光干渉断層計（opticalCcoherencetomography：OCT）を用いた．測定機器はCOCT，角膜厚の順に，御池眼科池田クリニック：RS-3000Advance（ニデック），EM-3000（トーメーコーポレーション），市立札幌病院：スペクトラリス（ハイデルベルグ社製），CEM-530（ニデック製）を使用した．眼底所見は，受診時には毎回診察し，またエイベリス投与前，投与後1，3，6カ月時点で必ず，および患者が視力低下などの訴えがあった場合にCOCTを実施し，黄斑部の精査確認を行った．眼圧の変化および角膜厚の変化が経過時間で差があるかについて，経過時間を固定効果とし，投与前（0），1，3，6カ月を符号化し，被験者はランダムな効果とする混合モデルにより分析した．また，経過時間を量的データとした混合モデルにより，眼圧および角膜厚の増加または減少の傾向性があるかの傾向性の検定を実施した．統計解析にはCTheCRsoftware（version4.0.3）を用い，有意水準は5％未満とした．なお，この研究はヘルシンキ宣言を基礎として厚生労働省の臨床研究に関する倫理指針に準拠し，市立札幌病院倫理審査委員会，京都府立医科大学倫理審査委員会による研究計画書の承認を得て実施した．症例データに関しては匿名化したのち，臨床にかかわらない共筆者が統計解析を行った．表1a対象の内訳全症例（男/女）56（C11/45）その内C⇒6カ月眼圧測定可能例（男/女）39（C8/31）年齢（歳）C64.4±11.7C60.3±12.3狭義CPOAG17（C6/11）10（C4/6）CNTG39（C5/34）29（C4/25）病型病型表1b6カ月眼圧測定可能例の内訳新規群（男/女）追加群（男/女）切替え群（男/女）17（C4/13）2（0C/2）20（C4/16）年齢（歳）C56.6±14.0C52.5C64.1±10.2狭義CPOAG3（3C/0）1（0C/1）6（1C/5）CNTG14（C1/13）1（0C/1）14（C3/11）POAG：開放隅角緑内障，NTG：正常眼圧緑内障．年齢は平均±標準偏差を示す．C106あたらしい眼科Vol.39，No.1，2022（106）表2新規投与群の投与前，1，3，6カ月後の眼圧変化期間眼圧（mmHg）p値＊投与前C14.1±3.91カ月C11.9±3.1＜0.0013カ月C11.7±3.1＜0.0016カ月C12.0±2.40.001眼圧は平均±標準偏差を示す．＊投与前との比較（混合モデルによる検定）．表3a切替え群の内訳ならびに投与前1，3，6カ月後の眼圧変化症例数投与前切替え前眼圧1M後眼圧3M後眼圧6M後眼圧（男/女）（％）点眼数（mmHg）（mmHg）（mmHg）（mmHg）全体20（5/15）C2.0C13.3±3.2C11.8±1.6＊C12.7±4.2C12.8±2.7C切替点眼PG11（2/9）C2.0C13.9±1.1C11.4±0.9＊C11.6±1.4C11.6±1.5（55.0）Cb5（1/4）C1.0C14.2±5.0C10.5±2.1C13.2±4.3C13.0±1.7（25.0）2（1/1）CPG＋b（10.0）C3.0C12.0C13.0C13.0C13.0Ca1刺激薬1（0/1）C1.0C18C18C17C18（5.9）Cab1（1/0）C1.0C11C11C10C10（5.0）PG：プロスタグランジン，Cb：b遮断薬，Cab：ab遮断薬．眼圧は平均C±標準偏差を示す．＊p＜0.05vs切替前眼圧（混合モデル）．表3bPGからの切替え群の内訳ならびに投与前，1，3，6カ月後の眼圧変化PG関連薬内訳ビマトプロストラタノプロストタフルプロストトロボプラスト症例数（男/女）（％）6（0/6）（54.5）3（1/2）（27.3）1（0/1）（9.0）1（0/1）（9.0）投与前点眼数C1.6C2.5C3.0C1.0C切替前眼圧（mmHg）C13.5±2.1C12.3±2.1C19.0C11.0C1カ月後眼圧（mmHg）C12.1±2.0＊C11.6±2.5C11.0C11.0C3カ月後眼圧（mmHg）C13.6±3.2C11.6±2.5C10.0C11.0C6カ月後眼圧（mmHg）C13.3±3.0C12.3±3.1C10.0C11.0C眼圧は平均±標準偏差を示す．＊p＜0.05vs切替前眼圧（混合モデル）．II結果対象の背景は，表1に示すように，男女比はC1：3で女性が多く，平均年齢はC64.4C±11.7歳だった．そのうちC6カ月以内に投与を中止したC13例と，打ち切りとしたC4例を除外したC39例についての解析では，新規投与群C19例（うち新規17例，追加C2例），切替え群C20例であり，追加群（2例）についての前投薬は，1％ドルゾラミド塩酸塩，2％カルテオロール塩酸塩がそれぞれC1例ずつだった．切替え群の切替え前の点眼は，PG関連薬C11例（55.0％），b遮断薬C5例（25.0％），PG＋b配合剤C2例（10.0％），ab遮断薬C1例（5.0％），Ca1刺激薬C1例（5.0％）であった（表3a）．眼圧解析の結果であるが，新規投与群のエイベリス投与前ベースライン眼圧値はC14.1CmmHgであり，投与前に測定できた回数は1回C2例，2回5例，3回C12例，切替え投与群は，ベースライン眼圧値はC13.6CmmHg，投与前測定回数は1回C3例，2回C2例，3回C15例であった．新規投与群（新規＋追加）の眼圧は，投与前，1，3，6カ月後の順に，14.1C±25.0p＝0.00125.0p＝0.159p＜0.001p＜0.071p＜0.001p＜0.00320.0眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）15.010.05.00.00.0投与前136（カ月）投与前136（カ月）図1a追加（新規＋追加）群での投与前/1/3/6カ月後の眼圧変化図1b切替え群での投与前/1/3/6カ月後の眼圧変化追加群では，全期間で有意な眼圧下降がみられた．切替え群では，投与C1カ月後のみ有意な眼圧下降がみられた．C25.0p＝0.177p＜0.001p＝0.105p＝0.004眼圧（mmHg）20.0p＝0.019600p＝0.001角膜厚（μm）550500n＝56n＝50n＝49n＝394500.0投与前136（カ月）p＜0.001（傾向性の検定）400図2PG関連薬からの切替えでの投与前/1/3/6カ月後の眼圧変化PG関連薬からの切替えでは，投与C1カ月後のみ有意な眼圧下降がみられた．C3.9/11.9±3.1/11.7±3.1/12.0±2.4CmmHgと全期間において投与前と比べ有意に下降（p＜0.001/＜0.001/0.001）し（表2,図1a），切替え群は，投与前，1，3，6カ月後の順に，13.3C±3.2/11.8±1.6/12.7±4.2/12.8±2.7CmmHgとC1カ月後のみ有意に下降した（p＝0.003/0.071/0.159）（表3a,図1b）．切替え群はCPGからの切替えがC11例（55.0％）と最多（表3a）であり，投与前，1，3，6カ月後の順に，13.9C±1.1/11.4±0.9/11.6±1.4/11.6±1.5mmHgとC1カ月後のみ有意に下降した（p＝0.019/0.105/0.117）（表3a,図2）．エイベリスに切り替えた点眼の詳細は表3bのように，ピマトプロスト54.5％，ラタノプロストC27.3％，タフルプロストC9.0％，トラボプロストC9.0％であり，ビマトプロストでC1カ月後のみ有意な下降を示したが，最終的にはいずれもC6カ月後の眼圧下降に有意差がなかった（表3b）．中心角膜厚は，各期間における投与中止/打ち切り症例を除外し，測定値は投与前/1/3/6カ月後の順に，524.0C±44.2/527.0±41.2/530.9±40.4/534.0±41.6Cμmと投与前と比較してすべての期間で有意に肥厚し（p＜0.05），傾向検定では，投与前に比べC1,3,6カ月と有意な増加傾向を認めた（p＜0.001）．投与C6カ月後での平均変化量はC18.0C±14.8Cμm，最大変化量はC64.0μmであった（図3）．C108あたらしい眼科Vol.39，No.1，2022投与前136（カ月）投与前523.9±44.2μm1カ月527.0±41.2μm3カ月530.9±40.4μm6カ月534.0±41.6μm平均変化量14.7±14.5μm最大変化量64.0μm図3全症例での投与前1/3/6カ月後の中心角膜厚の変化投与前と比較してどの期間においても角膜は有意に肥厚した．傾向検定において角膜厚は有意に増加した（p＜0.001）．副作用について（表4），6カ月投与継続できた症例では，球結膜充血C14例（25.0％），表層角膜炎C8例（14.3％），かゆみC2例（3.6％）であった．眼瞼色素沈着，上眼瞼溝深化の出現はなかった．6カ月時点までで投与中止した症例はC13例（23.2％）で，その内訳は，虹彩炎C3例（5.4％％），頭痛C2例（3.6％），かすみC2例（3.6％），球結膜充血C2例（3.6％），黄斑浮腫C1例（1.8％），眼痛C1例（1.8％），眼瞼炎C1例（1.8％），かゆみC1例（1.8％）であった．なおC4例（3.1％）を来院なしもしくは転居のため打ち切りとした．頭痛，球結膜充血，かすみ，眼痛，眼瞼炎，かゆみは投与中止で速やかに改善し，虹彩炎はエイベリス投与を中止しC0.1％フルオロメトロンC3回/日点眼でC2.3週後に改善した（表5）．黄斑浮腫の症例について，本症例は基礎疾患として糖尿病を有していたがルミガンからの両眼切替え投与開始時点でのCHbA1cはC7.2％であり，開始時，投与C1カ月後の時点では糖尿病網膜症は認め（108）表4副作用A）投与継続（2C4例/C56例；4C2.8％）B）投与中止（1C3例/C56例；2C3.2％）中止までの期間（日）球結膜充血14例（2C5.0％）虹彩炎3例（5C.4％）C115表層角膜炎8例（1C4.3％）頭痛2例（3C.6％）C30かゆみ2例（3C.6％）かすみ2例（3C.6％）C22球結膜充血2例（3C.6％）C30眼痛1例（1C.8％）C124眼瞼炎1例（1C.8％）C30黄斑浮腫1例（1C.8％）C90かゆみ1例（1C.8％）C1524例（3C.1％）は来院なし/転居のため打ち切り．表5虹彩炎の経過（3例/56例）症例C1C2C3性別/年齢女C/61男C/67女C/66自覚症状球結膜充血球結膜充血球結膜充血他覚所見前房細胞前房細胞前房細胞角膜後面沈着物角膜後面沈着物角膜後面沈着物発現までの期間（日）C101C119C126治癒までの期間（日）C20C10C14炎症惹起疾患なしなしなし治療0.1％フルオロメトロン0.1％フルオロメトロン0.1％フルオロメトロン3回/日点眼3回/日点眼3回/日点眼表6黄斑浮腫の経過（1例/56例）視力右眼眼圧（mmHg）糖尿病網膜症CHbA1c（％）CUN（mg/dCl）CCr（mg/dCl）CeGFR（mCl/分/C1.73Cm2）浮腫出現前（1C.0）C20なしC7.2C13.8C0.9C66.9浮腫出現時（1C.0）C（投与C3カ月）18単純型（黄斑浮腫出現）C8.6C14.9C0.94C63.5投与中止STTA施行6カ月後（0C.8）C18単純型（黄斑浮腫軽減）C10.1C15.9C0.75C81.3STTA：トリアムシノロンアセトニドCTenon.下注射，UN：尿素窒素，Cr：クレアチニン，eGFR：糸球体濾過量．ず，OCTで黄斑部網膜を確認したが，浮腫は認めなかった．中止，トリアムシノロンアセトニドのCTenon.下注射後は，しかし，投与開始からC3カ月後の眼底検査時にわずかな網膜浮腫は改善傾向であるが白内障の進行がみられ，視力（0.8）出血，黄斑部に毛細血管瘤がみられる単純型糖尿病網膜症がと若干低下し経過観察中である（表6）．出現しており，OCTにて黄斑浮腫を確認した．その時点でのCHbA1cはC8.6％と増悪が認められた．浮腫出現前，出現CIII考按時ともに右眼視力（1.0）で低下はなかった．エイベリス投与本調査の対象について，新規投与群，切替え群ともに圧倒的に女性が多く，切替えの内訳はCPG関連薬が半数以上であった．エイベリスは，PG関連薬の副作用である眼瞼色素沈着や上眼瞼溝深化が出現しない1）とされ，PGからの切替え投与で眼瞼色素沈着や上眼瞼溝深化が改善した報告がある3,4）．そのため新規・切替え選択ともに整容面に影響しにくいエイベリスの選択を女性が多く行ったためと考える．第CIII相長期投与試験（RENGEstudy）4.6）では，エイベリスのC52週にわたる単独投与において，ベースライン眼圧（低眼圧群：18.71C±1.68mmHg，高眼圧群：24.06C±2.36mmHg）に比べ，低眼圧群ではC.3.66±0.34CmmHg，高眼圧群ではC.5.64±0.49CmmHgと安定した眼圧下降がみられ，その眼圧変化量はベースライン眼圧が高いほうがより多かったことを報告している．本調査では，追加群において，ベースライン眼圧C14.1C±4.0CmmHgから投与C1カ月後C11.9C±3.1CmmHgとC2.2CmmHgの下降，その後もC6カ月までのどの期間においても投与前比C2CmmHg程度の眼圧下降を保持できたが，既報4.6）よりも少ない変化量であった．本調査はCNTGが多く，ベースライン眼圧の低さが眼圧変化量の少なさに関係した可能性があるが，既報4.6）よりも眼圧変化量は低い値ではあるもののエイベリスのC6カ月にわたる安定した眼圧下降効果が示された結果と考える．一方，Inoue7）らはCNTGを対象としたエイベリス投与C54眼（新規C52，切替えC2眼）の眼圧下降率について，投与前のベースライン眼圧はC15.7C±2.6CmmHgで，その眼圧下降率は投与後C1.2カ月でC10.6C±12.8％，3.4カ月でC12.8C±12.0％と報告している．本調査の対象はCNTGが多く，Inoueら7）との比較のためCNTGかつ追加群のみ（新規C14，追加1）を抽出し同様に眼圧下降率を算出してみると，ベースライン眼圧はC14.0C±12.7CmmHgで，眼圧下降率は投与C1カ月でC14.5C±10.4％，3カ月でC12.2C±11.8％，6カ月でC5.6C±8.6％であった．Inoueら7）の報告と比べ本調査のほうがベースライン眼圧は低いが，その眼圧下降率はC1カ月ではやや高く，3カ月では同等であった．またAiharaら8）は日本人のCPOAG/高眼圧症患者におけるエイベリス投与C4週後にベースライン眼圧C23.8C±1.4CmmHgから24.9％下降したと報告している．この報告はCInoueら7）や本調査よりも眼圧下降率が大きく，ベースライン眼圧が高いことがこの結果に影響していると考えられた．本調査での切替え投与群においては，PG関連薬からの切替え投与でC1カ月後に有意な眼圧下降が得られ，それ以降C6カ月後まで有意差はなかったものの上昇なく眼圧を維持できた．この結果については，第CII相，第CIII相試験（AYAMEstudy）8,10,11）と同様に従来CPG関連薬に対して非劣性であることを示した結果と考える．本調査での安全性について，最多の副作用は球結膜充血（25.0％）で既報12.14）のC22.8％とほぼ同様の結果であったが，中止はC2例のみでありC96.4％で継続投与が可能であった．最新の市販後調査14）において投与継続で軽減したとする報告，Teraoら15）のエイベリス点眼後の充血はC120分後には改善するという報告など，点眼時間の工夫や投与開始前の十分な説明によって患者が自己中断や離脱することなく投与継続可能と考える．同様の調査14）では，3カ月の長期経過観察期間において副作用による中止はC71例/721例（9.8％），本調査ではC13例/56例（23.2％）にみられ，その原因（来院なしを除く）は虹彩炎C3例（5.4％）が最多で，既報のC0.3％14）に比して多い結果であった．このC3例については投与開始からC101.126日後と市販後調査よりやや遅く出現し，これらの自覚症状はC3例とも結膜充血であった．いずれも前房内の細胞数は軽度で全例に微細な角膜後面沈着物が出現していたため，エイベリス投与を中止し，0.1％フルオロメトロン点眼によりC10.20日で改善した．これらの症例では眼圧上昇など視機能への影響はなく，ぶどう膜炎の既往や糖尿病などの炎症を起こしやすい基礎疾患は認めなかった．エイベリスの炎症惹起メカニズムは明らかではなく，本調査で市販後調査に比べ虹彩炎が多かった理由も明確ではないが，既報での注意喚起14）から慎重に前房内の観察を行ったため，ごくわずかな変化も炎症所見としてとらえた可能性はある．しかしながら，炎症の既往のない症例や，球結膜充血の訴えのみの症例であっても，虹彩炎発症の可能性があることを常に念頭に置き，角膜後面沈着物の出現や炎症所見を見逃さないことが大切である．点眼処方に関係なく角膜後面の色素沈着やCguttataのような紛らわしい所見をもつ症例も存在するため，角膜後面沈着物の所見がもともと存在していたものかエイベリス処方後出現したのかを区別するために，エイベリス処方前に角膜内皮面の所見をよく観察し記載しておくことが望ましいと考える．今回の調査では.胞様黄斑浮腫がC1例に出現した．本症例は基礎疾患として糖尿病を有していたが，投与開始時点においてCHbA1c7.2％であり糖尿病網膜症は認めなかった．しかし，投与開始からC3カ月後の眼底検査時にわずかな網膜出血，黄斑部に毛細血管瘤がみられる単純型糖尿病網膜症が出現しており，OCTにて黄斑浮腫を確認した．その時点でのHbA1cはC8.6％と増悪が認められたことから，本症例は短期間の急激な血糖コントロール悪化による糖尿病網膜症出現に伴う黄斑浮腫である可能性が高いと考えた．とくに網膜血管病変をきたしやすい基礎疾患を有する患者への投与については，より注意深いCOCTでの経過観察を行い，万が一黄斑浮腫が出現した際には血液検査データの参照，全身状態の把握に努め，それがエイベリスによるものか基礎疾患の増悪のためかを区別する必要がある．今回の調査では中心角膜厚はエイベリス処方前と比べ全期間で肥厚し，6カ月時点での平均変化量はC14.7C±14.5Cμmであった．Suzukiらが報告したように，中心角膜厚がC10Cμm肥厚すると眼圧はC0.12CmmHg高く測定される16）ことを踏まえると，今回の検討での眼圧変化は平均変化量からの算出でC0.12×1.4＝0.17mmHg，最大変量64μmの変化でも0.76CmmHg程度であり，臨床上問題となる眼圧変化ではないと考えられる．しかしながら，本検討においての中心角膜厚は投与開始からC6カ月の間，傾向性の検定で有意に増加傾向を認めている（p＜0.001）ため，エイベリス投与継続により中心角膜厚の肥厚がさらに進むのか，どこかでプラトーに達するのか今後も経過観察を要する．今回の検討は後ろ向きの検討で，かつ症例数が少ないこと，症例の性別比に大きな差があること，対象年齢にばらつきが大きいこと，カルテベースであり点眼コンプライアンスなど未確認であることという限界はあるが，追加投与でC6カ月間眼圧下降効果があることが確認できた．また，安全性の面では従来の報告よりも虹彩炎が多いこと，臨床上の問題とはなってはいないが中心角膜厚の肥厚の進行が確認された．これらの要旨は，第C31回日本緑内障学会で発表した．文献1）相原一：EP2受容体作動薬．FrontiersofGlaucomaC57：C54-60,C20192）FuwaCM,CTorisCCB,CFanCSCetal：E.ectCofCaCnovelCselec-tiveEP2receptoragonist,omidenepagisopropyl,onaque-oushumordynamicsinlaser-inducedocularhypertensivemonkeys.JOculPharmacolTherC34：531-537,C20183）清水美穂，池田陽子，森和彦ほか：0.002％オミデネパグイソプロピル点眼液（エイベリス）の短期眼圧下降効果と安全性の検討．あたらしい眼科37：1008-1013,C20204）NakakuraS,TeraoE,FujisawaYetal：Changesinpros-taglandin-associatedCperiorbitalCsyndromeCafterCswitchCfromconventionalprostaglandinF2atreatmenttoomide-nepagCisopropylCinC11CconsecutiveCpatients.CJCGlaucomaC29：326-328,C20205）AiharaH,LuF,KawataHetal：Six-monthresultsfromtheCRENGEstudy：OmidenepagCisopropylClowersCIOPCinCsubjectsCwithCopen-angleCglaucomaCandCocularChyperten-sion.C36thCWorldCOphthalmologyCCongress,CBarcelona,C20186）AiharaCH,CLuCF,CKawataCHCetal：12-monthCe.cacyCandCsafetystudyofanovelselectiveEP2agonistomidenepagisopropylCinCOAGCandOHT：theCRENGECstudy.CAmeri-canAcademyofOphthalmologyannualmeeting,Chicago,20187）InoueCK,CInoueCJ,CKunimatsu-SanukiCSCetal：Short-termCe.cacyCandCsafetyCofComidenepagCisopropylCinCpatientsCwithCnormal-tensionCglaucoma.CClinCOphthalmolC14：C2943-2949,C20208）AiharaCM,CLuCF,CKawataCHCetal：OmidenepagCisopropylCversusClatanoprostCinCprimaryCopen-angleCglaucomaCandCocularhypertension：theCphaseC3CAYAMECstudy.CAmJOphthalmolC220：53-63,C20209）AiharaCM,CLuCF,CKawataCHCetal：PhaseC2,Crandomized,Cdose-.ndingCstudyCofComidenepagCisopropyl,CaCselectiveCEP2Cagonist,CinCpatientCwithCprimaryCopen-angleCglaucomaCorocularhypertension.JGlaucomaC28：375-385,C201910）LuF,AiharaM,KawataHetal：APhase3trialcompar-ingComidenepagCisopropyl0.002％CwithClatanoprostC0.005％CinCprimaryCopen-angleCglaucomaCandCocularChyperten-sion：theAYAMEstudy.ARVO,Honolulu,201811）AiharaCM,CLuCF,CKawataCHCetal：TheCpivotal,CphaseC3CAYAMEstudy：OmidenepagCisopropyl0.002％CisCnon-inferiorCtoClatanoprost0.005％CinCreducingCintraocularCpressure.C36thCWorldCOphthalmologyCCongress,CBarcelona,C201812）参天製薬株式会社：エイベリス点眼液C0.002％特定使用成績調査中間集計結果．13）参天製薬株式会社：エイベリス点眼液C0.002％第C3回市販後安全性情報．201914）参天製薬株式会社：エイベリス点眼液C0.002％適正使用ガイド．202015）TeraoCE,CNakakuraCS,CFujisawaCYCetal：TimeCcourseCofCconjunctivalhyperemiainducedbyomidenepagisopropylophthalmicCsolution0.002％：aCpilot,CcomparativeCstudyCversusCripasudil0.4％.CBMJCOpenCOphthalmolC5：1-6,C202016）SuzukiCS,CSuzukiCY,CIwaseCACetal：CornealCthicknessCinCanophthalmologicallynormalJapanesepopulation.Ophtal-mologyC112：1327-1336,C2005＊＊＊
治療前のステロイド点眼使用歴による真菌性角膜炎の検討
2022年1月31日 月曜日《原著》あたらしい眼科39（1）：100.104，2022c治療前のステロイド点眼使用歴による真菌性角膜炎の検討河内さゆり＊1坂根由梨＊2鳥山浩二＊3原祐子＊2白石敦＊2＊1愛媛県立中央病院眼科＊2愛媛大学医学部眼科学教室＊3松山赤十字病院眼科CReviewofFungalKeratitisinPatientsWithandWithoutTopicalSteroidAdministrationBeforeInitiatingTreatmentSayuriKouchi1）,YuriSakane2）,KojiToriyama3）,YukoHara2）andAtsushiShiraishi2）1）DepartmentofOphthalmology,EhimePrefecturalCentralHospital,2）DepartmentofOphthalmology,EhimeUniversityGraduateSchoolofMedicine,3）DepartmentofOphthalmology,MatsuyamaRedCrossHospitalC目的：真菌性角膜炎について，治療前のステロイド点眼使用の有無による傾向を検討する．方法：対象はC2008年1月.2019年C12月に愛媛大学医学部附属病院で治療した真菌性角膜炎C30例C30眼．抗真菌薬の治療開始前にステロイド点眼が使用されていた使用群と非使用群について，起炎菌，発病から抗真菌薬治療開始までの期間，治療開始から軽快までの期間，治療的角膜移植数を検討した．結果：非使用群はC11眼，使用群はC19眼で，使用群のC14眼は角膜炎発病前から，5眼は発病後から使用していた．起炎菌は非使用群が全例糸状菌で，使用群は酵母様真菌C8眼，糸状菌C11眼であった．治療開始までの期間は，非使用群C9.4±10.3日に比べ使用群はC39.1±61.4日と有意に遅かった（p＝0.002）．軽快までの期間も非使用群C36.7±32.7日，使用群C53.4±32.2日と使用群は長期化していた（p＝0.041）．治療的角膜移植数は，非使用群がC11眼中C2眼，使用群がC19眼中C5眼で有意差はなかったが，使用群のみでは発病後から使用の症例はC5眼中C4眼と治療的角膜移植に至る割合が有意に高かった（p＝0.006）．結論：治療開始前にステロイド点眼を使用している患者では，所見がマスクされることで診断や治療開始が遅れ，治療が長期化する可能性がある．真菌性角膜炎発病後からのステロイド点眼使用は，治療的角膜移植に至る率を高めるため注意が必要である．CPurpose：ToCexamineCtheCcharacteristicsCofCtheCfungalkeratitis（FK）inCpatientsCwithCandCwithoutCtopicalCste-roidCadministrationCbeforeCinitialCtreatment.CSubjectsandmethods：ThirtyCpatientsCdiagnosedCwithCFKCatCEhimeCUniversityHospitalbetweenJanuary2008toDecember2019werereviewedandclassi.edintotwogroups：ste-roidCusegroup（GroupS：n＝19Cpatients）andCsteroidCnon-usegroup（GroupCN：n＝11patients）.CBetweenCtheCtwoCgroups,wecomparedthecausativefungi,theperiodfromFKonsetCtomedicaltreatment,theperiodfrominitiatingCtreatmentCtoCimprovement,CandCtheCnumberCofCtheCcasesCthatrequiredCpenetratingCkeratoplasty（PKP）.CResults：InCGroupCS,CtheCcausativeCfungusCwasCyeast-likeCfungiCinC8CpatientsCandC.lamentousCfungiCinC11Cpatients,CwhileCinCGroupCN,CtheCcausativeCfungusCwasC.lamentousCfungiCinCallC11patients.CTheCperiodCfromCFKConsetCtoCmedicalCtreat-mentCandCfromCinitiatingCtreatmentCtoCimprovementCwereCbothCsigni.cantlyClongerCinCGroupCSCthanCinCGroupCN.CTwoCpatientsCinCGroupN（18.2％）andC5CpatientsCinCGroupS（26.3％）underwentCPKP.CConclusion：PatientswithFKCwhoCuseCtopicalCsteroidsCmayChaveCaClongerCtreatmentCperiodCdueCtoCdelayedCdiagnosisCandCtreatment.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）39（1）：100.104,C2022〕Keywords：真菌性角膜炎，ステロイド，酵母様真菌，糸状菌．fungalkeratitis,topicalsteroid,yeast-likefungi,.lamentousfungi.Cはじめにる重篤な症例も少なくない．真菌性角膜炎の原因としては，真菌性角膜炎は難治性であり，治療期間が長期にわたるこ植物などによる外傷，ステロイド点眼の使用，コンタクトレとも多く，最終的に治療的角膜移植など手術加療を必要とすンズの装用などがおもなものとしてあげられる1.4）．とくに〔別刷請求先〕河内さゆり：〒790-0024愛媛県松山市春日町C83愛媛県立中央病院眼科Reprintrequests：SayuriKouchi,DepartmentofOphthalmology,EhimePrefecturalCentralHospital,83Kasugamachi,Matsuyama-city,Ehime790-0024,JAPANCステロイド点眼は真菌性角膜炎を発病後も診断の遅れや診断の誤りから使用を継続されているケースがあり，角膜炎の重篤化につながり，治療に難渋することがある．日本眼感染症学会による真菌性角膜炎に関する多施設共同研究では，予後不良因子としてステロイドの使用は有意ではなかった5）が，別の報告では糖尿病またはステロイド点眼使用歴のある症例では手術加療に至ることが多かったという報告6）や，ステロイド点眼が真菌性角膜炎の重症度に関する因子の一つであったという報告7）がなされている．そこで，今回筆者らは愛媛大学医学部附属病院（以下，当院）で検鏡または培養検査で真菌性角膜炎と診断され治療した症例について，治療が開始されるまでのステロイド点眼使用の有無を調査し，それぞれの背景，使用されたステロイド点眼の種類と使用期間，起炎菌，発病から治療開始までの期間，軽快までの期間，治療的角膜移植数について検討した．CI対象および方法2008年C1月.2019年12月に当院で入院加療を行った，検鏡または培養検査で真菌性角膜炎と診断されたC30例C30眼（男性C9眼，女性C21眼，平均年齢C72.4C±11.6歳）を対象とした．基本的な治療方針としては，糸状菌ではボリコナゾール点眼とナタマイシン眼軟膏を併用し，全身投与としてボリコナゾールもしくはイトリコナゾールの内服・静注を行った．難治例ではミカファンギン点眼やアムホテリシンCB点眼など他の抗真菌薬点眼も併用した．酵母様真菌ではボリコナゾール点眼とナタマイシン眼軟膏の併用，もしくはボリコナゾール点眼またはミカファンギン点眼を単独使用し，重症例では全身投与としてボリコナゾールもしくはイトリコナゾールの内服・静注を行った．治療初期はC1.2時間ごとの頻回点眼を行い，所見の改善に伴って点眼回数を漸減し，ほぼ鎮静化した段階でC4回まで点眼回数を減らし，再燃がないことを確認して投薬終了とした．検討方法は，対象を抗真菌薬による治療が開始されるまでステロイド点眼を使用していた群（使用群）と使用していなかった群（非使用群）のC2群に分け，発病の背景，使用していたステロイド点眼の種類と，病後からステロイド点眼を中止するまでの期間，起炎菌，発病から抗真菌薬治療開始までの期間，治療開始から軽快までの期間，治療的角膜移植に至った症例数について検討した．軽快の定義は，前述の当院での治療方針から，抗真菌薬点眼がすべてC4回以下に減量されるまでとし，治療的角膜移植に至った症例は除外とした．CII結果対象のうち，ステロイド点眼非使用群はC11眼，使用群は19眼であった．性別は非使用群が男性C4眼，女性C7眼，使用群は男性C5眼，女性C14眼であり，平均年齢は非使用群74.7±10.6歳，使用群C71.0C±12.2歳であった．ステロイド点眼使用群のうちC14眼は角膜炎発病前からステロイド点眼を使用しており，5眼は発病後から使用を開始していた．発病の背景としては，非使用群は農作業中の外傷がC8眼ともっとも多く，コンタクトレンズ装用がC2眼，兎眼がC1眼であった．使用群では角膜炎発病前からステロイド点眼を使用していた症例では，角膜移植後がC2眼，他の内眼手術後がC4眼と術後点眼として使用されていた症例が多く，他は周辺部角膜潰瘍がC2眼，Stevens-Johnson症候群がC1眼，円板状角膜実質炎C1眼，ぶどう膜炎C1眼，角膜内皮炎C1眼，睫毛乱生1眼，麦粒腫C1眼であった．発病後から使用開始していたC5眼では，外傷後の消炎目的がC2眼，ヘルペス性角膜炎疑いでの処方がC2眼，周辺部角膜潰瘍疑いでの処方がC1眼であった（表1）．また，発病前からステロイド点眼を使用していた症例では，14眼中C13眼で抗菌薬点眼が併用されていた．使用されていたステロイド点眼の種類は，0.1％ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム点眼（以下，BM）がC12眼，0.1％フルオロメトロン点眼（以下，FM）がC7眼で，真菌性角膜炎を発病してからステロイド点眼使用を中止するまでの期間は平均C30.9C±60.5日であった（表2）．起炎菌の検討では，非使用群は全例が糸状菌であり，Fusarium属がC7眼ともっとも多く，ついでCColletotrichum属がC3眼，検鏡でのみ糸状菌が検出された症例がC1眼であった．使用群では発病前からステロイド点眼を使用していた症例ではCCandidaalbicansが5眼，Candidaparapsilosisが3眼，Fusarium属1眼，Alternaria属1眼，Penicillium属1眼，Paecilomyces属1眼，Beauveria属C1眼，検鏡でのみ糸状菌が検出された症例C1眼で，約半数が酵母様真菌であった．一方，発病後からステロイド点眼を開始していた症例は5眼とも糸状菌であり，Fusarium属がC2眼，Alternaria属1眼，Aspergillus属C1眼，検鏡でのみ糸状菌が検出された症例がC1眼であった（図1）．発病から抗真菌薬治療が開始されるまでの期間は，非使用群が平均C9.4C±10.3日であったのに比べ，使用群では平均C39.1±61.4日と治療開始が有意に遅かった（p＝0.002，Wil-coxon順位和検定）．使用群のうち発病前から使用していた症例と発病後からの症例では有意差はみられなかった（p＝0.199，Wilcoxon順位和検定）（表3）．治療開始から軽快するまでの期間は，非使用群は平均C36.7±32.7日，使用群は平均C53.4C±32.2日で，使用群のほうが有意に軽快までの期間が長かった（p＝0.041，Wilcoxon順位和検定）．使用群のうち発病前から使用の症例と発病後から使用の症例では，軽快までの期間に有意差はみられなかった（p＝0.894，Wilcoxon順位和検定）（表4）．また，使用されたステロイドの種類による軽快までの期間は，BM群が平均C47.4C±12.8日，FM群が平均C60.3C±46.8日で有意差は表1発病の背景非使用群（11眼）使用群（19眼）発病前から使用（14眼）発病後から使用（5眼）農作業中の外傷8眼コンタクト関連2眼兎眼1眼角膜移植後2眼内眼手術後4眼周辺部角膜潰瘍2眼Stevens-Johnson症候群1眼円板状角膜実質炎1眼ぶどう膜炎1眼角膜内皮炎1眼睫毛乱生1眼麦粒腫1眼農作業中の外傷2眼ヘルペス角膜炎疑い2眼周辺部角膜潰瘍疑い1眼表2ステロイド点眼の種類と使用期間ステロイド点眼の種類発病から使用中止までの期間0.1％BM12眼C30.9±60.5日（1.266日）0.1％FM7眼BM：ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム，FM：フルオロメトロン．表3発病から治療開始までの期間ステロイド点眼治療開始までの期間p値非使用群（11眼）C9.4±10.3日（3.39日）C0.002使用群（19眼）C39.1±61.4日（5.266日）発病前から（14眼）C41.8±72.4日（5.266日）C0.199発病後から（5眼）C32.0±14.1日（11.47日）Wilcoxon順位和検定．非使用群使用群（発病前から）使用群（発病後から）糸状菌（検鏡）Beauveria属糸状菌（検鏡）1眼Pencillium属1眼1眼1眼1眼図1起炎菌起炎菌は非使用群では全例が糸状菌であった．使用群では，角膜炎発病前からステロイド点眼を使用していた症例は，半数以上が酵母様真菌であったが，発病後から使用を開始した症例は全例糸状菌であった．表4治療開始から軽快までの期間ステロイド点眼軽快までの期間p値非使用群（9眼）C36.7±32.7日（7.112日）使用群（14眼）C53.4±32.2日（18.148日）C0.041発病前から（13眼）C53.3±33.7日（18.148日）C0.894発病後から（1眼）55日Wilcoxon順位和検定．みられなかった（p＝0.866，Wilcoxon順位和検定）．軽快後に再度悪化し，治療を強化した症例はなかった．発病から抗真菌薬治療開始までの期間と，治療開始から軽快するまでの期間には有意な相関（r＝0.54，p＝0.012,Spearman順位相関係数）がみられ，治療開始が遅れるほど軽快まで時間がかかっていることが示された（図2）．発病からステロイド点眼を中止するまでの期間と軽快までの期間には，相関はみられなかった（r＝.0.12，p＝0.704，Spear-man順位相関係数）．治療的角膜移植に至ったケースは，非使用群ではC11眼中2眼（18.2％），使用群ではC19眼中C5眼（26.3％）であり，非使用群と使用群に有意差はみられなかった（p＝1.000，Fisher正確検定）（図3）．起炎菌は全例が糸状菌であった．使用群のうち角膜炎発病後から使用開始した症例と発病前か治療開始から軽快まで（日）160140120100806040200＊p＝0.012，Spearman順位相関係数図2治療開始までと軽快までの期間発病から抗真菌薬治療開始までの期間と，治療開始から軽快するまでの期間には有意な相関がみられた（r＝0.54，p＝0.012，Spearman順位相関係数）．非使用群と使用群の治療的角膜移植数使用群内の治療的角膜移植数非使用群使用群使用群（発病前から）使用群（発病後から）治療的移植あり治療的移植なし1眼（7.1％）1眼（20.0％）図3治療的角膜移植数非使用群と使用群において，治療的角膜移植に至った症例の割合に有意差はみられなかった（p＝1.000，Fisher正確検定）．使用群内のみで検討すると，発病前から使用していた症例より発病後からステロイド点眼を開始した症例では，治療的角膜移植に至る割合が有意に高かった（p＝0.006，Fisher正確検定）．ら使用していた症例を比較すると，発病前から使用していた症例で治療的角膜移植に至ったのはC14眼中C1眼（7.1％）だったのに比し，発病後から使用開始した症例ではC5眼中C4眼（80.0％）と，治療的角膜移植に至った割合が有意に高かった（p＝0.006，Fisher正確検定）（図3）．使用されたステロイド点眼の種類による治療的角膜移植の割合は，BM群が12眼中3眼（25.0％），FM群が7眼中2眼（28.6％）で有意差はみられなかった（p＝1.000,Fisher正確検定）．CIII考按真菌性角膜炎には大きく分けて糸状菌によるものと，酵母様真菌によるものがあり，おもな誘因として糸状菌によるものは植物などによる外傷が，酵母様真菌によるものはステロイド点眼の使用による免疫力低下があげられ，石橋らは前者を「農村型」，後者を「都市型」と区分して考えることを以前から提唱している8）．今回の検討でもステロイド点眼非使用群と，使用群のうち発病後からステロイド点眼を始めた症例は，全例が糸状菌による感染であり，発病の背景としても農作業中の外傷が最多であった．一方，使用群のうち発病前からステロイド点眼を使用していた症例では，起炎菌の半数以上が酵母様真菌と都市型の病型を示し，またC14眼中C13眼で抗菌薬点眼が併用されていた．酵母様真菌は眼表面の常在菌の一つであり，ステロイド点眼による免疫力低下に抗菌薬点眼による結膜.の菌叢の変化が重なって，感染を惹起した可能性が考えられた．発病から抗真菌薬での治療が開始されるまでの期間を，非使用群と使用群で比較すると，使用群のほうが有意に治療開始まで時間がかかっており，ステロイド点眼の影響で充血や浸潤などの炎症所見がマスクされたことが，診断を困難にして治療を遅らせた可能性が考えられる．また，治療開始から軽快までの期間も，非使用群より使用群のほうが有意に長く，発病から治療開始までの期間と治療開始から軽快までの期間には相関がみられた．ステロイドを使用すると数日でも菌糸の発育が著明になるという報告9）もあり，ステロイド点眼の影響による診断の遅れが，治療開始の遅れと菌糸の発育をもたらし，治療期間が長期化したのではないかと考えられた．治療的角膜移植に至った症例の割合は，非使用群と使用群で有意差はみられず，ステロイド点眼の使用の有無による差はなかった．しかし，非使用群は酵母様真菌の症例がC19眼中C8眼あり，酵母様真菌は糸状菌に比べ薬剤感受性が良好であるという報告10）や，今回治療的角膜移植に至った症例の起炎菌は全例とも糸状菌であったことから，起炎菌の違いにより予後に差が出にくくなった可能性がある．使用群内のみで検討すると，発病前からステロイド点眼を使用していた症例は半数以上が酵母様真菌による感染であり，治療的角膜移植はC14眼中C1眼のみであったのに比べ，発病後から使用開始されていた症例は全例が糸状菌感染で，治療的角膜移植が5眼中C4眼と非常に予後不良で有意差がみられた．この発病後からステロイド点眼を使用開始されていたC5眼のうちC2眼は，外傷後の消炎目的で処方されており，安易なステロイドの処方が重篤な結果をもたらしたといえる．残りのC3眼はヘルペス角膜炎や周辺部潰瘍の診断のもとに治療をされており，真菌性角膜炎が比較的まれで一般的な診療ではなじみの少ない疾患であり，診断が困難なことが一因であったと考えられる．治療がなかなか奏効しない，治療に抵抗する角膜炎では，真菌性角膜炎の可能性も考慮するべきであり，ステロイド点眼を処方する際は注意が必要である．使用されていたステロイド点眼の種類は，BMとCFMのC2種類があった．BMはステロイドの力価が高く眼内移行性もよい11）ため，ステロイド点眼としては強めの効果があると考えられており，一方CFMは角膜への浸透性が低い12）ことから比較的弱めであるといわれている．しかし，両群の軽快までの期間や治療的角膜移植に至った割合に有意差はなく，発病からステロイド点眼を中止するまでの期間と軽快までの期間にも相関はみられなかった．以上の結果から，ステロイドの種類や投与期間にかかわらず，ステロイド点眼の使用にはリスクがある可能性が示唆された．また，今回の検討では重症度の指標として，軽快までの期間と治療的角膜移植の有無を用いており，各症例の病巣の範囲や深度，所見，治療経過などの面からは検討していない．今後さらに詳しく分析していくことで，新たな知見が得られるかもしれない．結論として，植物などの外傷やステロイド点眼と抗菌薬点眼が併用されている患者の角膜炎では，真菌性角膜炎を常に意識しておく必要がある．とくにステロイド点眼を使用している場合では，炎症所見がマスクされることで診断と治療開始が遅れ，結果として治療期間が長期化する可能性がある．感染後からのステロイド点眼使用は，重篤化し治療的角膜移植に至る可能性を高めるため，感染が疑われる場合の安易なステロイド処方は厳に避けるべきである．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）GalarretaCDJ,CTuftCSJ,CRamsayCACetal：FungalCkeratitisCinLondon：microbiologicalandclinicalevaluation.CorneaC26：1082-1086,C20072）GargP：Fungal,CMycobacterial,CandCNocardiaCinfectionsandtheeye：anupdate.EyeC26：245-251,C20123）UrseaCR,CLindsayCAT,CFengCMTCetal：Non-traumaticCAlternariakeratomycosisinarigidgas-permeablecontactClenspatient.BrJOphthalmolC94：389-390,C20104）YildizEH,HareshA,HammersmithKMetal：AlternariaandCpaecilomycesCkeratitisCassociatedCwithCsoftCcontactClenswear.CorneaC29：564-568,C20105）井上幸次，大橋裕一，鈴木崇ほか：真菌性角膜炎に関する多施設共同前向き観察研究.患者背景・臨床所見・治療・予後の現況．日眼会誌120：5-16,C20166）山本昇伯，石井美奈，門田遊ほか：久留米大学病院における真菌性角膜炎の検討．臨眼67：1879-1883,C20137）DanCJ,CZhouCQ,CZhaiCHCetal：ClinicalCanalysisCofCfungalCkeratitisinpatientswithandwithoutdiabetes.PLoSOneC13：e0196741,C2018）石橋康久，徳田和央，宮永嘉隆：角膜真菌症のC2病型．臨眼51：1447-1452,C19979）金井淳，沖坂重邦：角膜真菌症の病理．眼科C25：651-660,C198310）砂田淳子，浅利誠志，井上幸次ほか：真菌性角膜炎に関する多施設共同前向き観察研究.真菌の同定と薬剤感受性検査について．日眼会誌120：17-27,C201611）WatsonCFG,CMcGheeCCN,CMidgleyCJMCetal：PenetrationCoftopicallyappliedbetamethasonesodiumphosphateintohumanaqueoushumor.EyeC4：603-606,C199012）KupfermanCA,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在宅中心静脈栄養療法中に生じた壊死性強膜炎の1 例
2022年1月31日 月曜日《原著》あたらしい眼科39（1）：95.99，2022c在宅中心静脈栄養療法中に生じた壊死性強膜炎の1例長野広実伴由利子多田香織水野暢人京都中部総合医療センター眼科CACaseofNecrotizingScleritisthatOccurredDuringHomeParenteralNutritionHiromiNagano,YurikoBan,KaoriTadaandNobuhitoMizunoCDepartmentofOphthalmology,KyotoChubuMedicalCenterC在宅中心静脈栄養療法中に生じた壊死性強膜炎のC1例を報告する．症例はC75歳，男性．左眼の眼脂，充血，上方の強膜潰瘍と前房内炎症があり，京都中部総合医療センターに紹介となった．初診時，左眼の視力低下，眼球結膜充血，上方の結膜欠損，強膜菲薄化，結膜下膿瘍があった．経口摂取不良に伴う低蛋白血症や貧血があり，全身状態は不良であった．中心静脈ポート周囲の発赤・腫脹があり，抜去後のカテーテル先端の培養検査から真菌が検出された．真菌感染を疑い，抗菌薬の内服・局所投与に加え，抗真菌薬の点滴を開始したが奏効せず，結膜下膿瘍が増悪したため，2回にわたり結膜切開洗浄を施行した．2回目の切開時の培養検査でコアグラーゼ陰性ブドウ球菌が検出され，抗菌薬の点滴開始と抗菌薬の結膜下注射後より改善したことから，細菌感染が原因と考えられた．ただし，真菌感染を併発していた可能性もある．感染性強膜炎には，診断的・治療的意義のある外科的処置が有効である．CWehereindescribeacaseofnecrotizingscleritisthatoccurredduringhomeparenteralnutrition.A75-year-oldmalepresentedwithdischargeandhyperemiainhislefteye.HewasreferredtoourhospitalforscleralulcerandCin.ammationCinCtheCanteriorCchamber.CInitialCexaminationCrevealedClossCofCvisualCacuity,CscleralCthinning,CandCsubconjunctivalabscess,andhisoverallgeneralconditionwaspoor.Rednessandswellingwerenotedaroundtheinsertionsiteofthecentralvenousaccessdevice,andfungiweredetectedinthecathetertipculture.Despiteanti-fungaltreatment,therewasnoimprovement.Conjunctivalresectionandwashingwereperformedtwotimes.Coag-ulaseCnegativeCStaphylococciCwereCisolatedCfromCaCsubconjunctivalCsampleCofCtheCsecondCbiopsy,CandCin.ammationCwasresolvedafterintravenoustreatmentandsubconjunctivalinjectionofanantibiotic.Thus,wesuspectedabac-terialinfection,althoughthepossibilityofafungalinfection-relatedcomplicationcannotberuledout.Our.ndingsrevealedthatsurgicaltreatmentise.ectiveforinfectiousscleritis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C39（1）：95.99,2022〕Keywords：壊死性強膜炎，感染性強膜炎，結膜切開，在宅中心静脈栄養療法，コアグラーゼ陰性ブドウ球菌．nec-rotizingscleritis,infectiousscleritis,conjunctivalincision,homeparenteralnutrition,coagulasenegativeStaphylococ-ci.Cはじめに強膜炎はおもな眼炎症疾患の一つであり，充血と眼痛を主症状とする1）．関節リウマチや抗好中球細胞質抗体（antineu-trophilCcystoplasmicCantibody：ANCA）関連血管炎，再発性多発軟骨炎などの自己免疫疾患に伴って発症する非感染性強膜炎の頻度が高く，感染性強膜炎は強膜炎全体のC5.10％とまれである1,2）．感染性強膜炎の背景には，翼状片の手術後や眼外傷歴，化学療法などの既往があることが多い2）．また，臨床所見から前部強膜炎と後部強膜炎に分けられ，さらに前部強膜炎はびまん性，結節性，壊死性に分けられる3）．そのなかで，壊死性強膜炎は強膜穿孔に至ることもあり，視力予後不良で重篤な病態である4）．今回，筆者らは在宅中心静脈栄養療法中に生じた細菌感染による壊死性強膜炎の患者を経験し，診断に苦慮しながらも良好な転帰を得たので報告〔別刷請求先〕長野広実：〒629-0197京都府南丹市八木町八木上野C25京都中部総合医療センター眼科Reprintrequests：HiromiNagano,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KyotoChubuMedicalCenter,25YagiUeno,Yagi-cho,Nantan,Kyoto629-0197,JAPANC図1左眼前眼部所見の経過a：初診時，眼球結膜充血，上部に結膜欠損があり，結膜欠損部の付着物を除去すると強膜が菲薄化していた（X日）．b：抗真菌薬治療は奏効せず，前眼部所見は改善しなかった（X＋15日）．Cc：術中写真．結膜切開洗浄を施行した（X＋20日）．Cd：耳側の結膜下膿瘍の拡大と結膜融解が出現した（X＋33日）．Ce：抗菌薬治療が奏効し，前眼部の炎症所見は改善傾向となった（X＋40日）．Cf：強膜の菲薄化は広範囲に残存した（X＋5カ月）．する．CI症例患者：75歳，男性．主訴：左眼の眼脂，充血．既往歴：5年前に胃癌で胃全摘，3年前に絞扼性イレウスで小腸部分切除を施行され，3年前より在宅中心静脈栄養療法を受けていた．右眼のみC11年前に白内障手術を施行されているが，左眼の眼科手術歴や外傷歴はなかった．現病歴：XC.7日に左眼の充血，眼脂が出現し，近医眼科を受診した．ノルフロキサシン点眼が開始されたが改善なく，X.1日に前医へ紹介となった．左眼上部の強膜潰瘍と前房内炎症があり，埋め込み型中心静脈ポート（CVポート）からの血行性感染を疑われ，X日に京都中部総合医療センター（以下，当院）へ紹介となった．初診時所見：視力は右眼C0.7（1.2C×sph＋0.50D（cyl.1.25DAx90°），左眼C0.1（0.4C×sph＋0.50D（cyl.2.5DAx70°），眼圧は右眼8mmHg,左眼3mmHgであった．左眼に眼球結膜充血，上部には結膜欠損があり，白色の付着物がみられた．付着物を除去したところ，強膜が菲薄化しており，結膜欠損部周囲の隆起を認めた（図1a）．前房内の炎症細胞浮遊，硝子体混濁がみられたが，眼底に異常はなかった．右眼は眼内レンズ挿入眼で，前眼部および眼底に異常はなかった．発熱はなかったが，倦怠感の訴えが強く，経口摂取は不良であった．血液検査では総蛋白C6.5Cg/dl，Alb2.8Cg/dlと低蛋白血症があり，CRPはC3.3Cmg/dlと軽度上昇，白血球数はC6,050/μlと正常値であった．また，赤血球数C295C×104/μL，Hb9.9Cg/dlと貧血を呈していた．Cb-Dグルカンは陰性であった．経過：X日よりモキシフロキサシン点眼，セフメノキシム点眼，0.1％フルオロメトロン点眼各C6回/日，オフロキサシン軟膏1回/日を開始した．左胸部のCCVポート周囲の発赤，腫脹があったため，当院の外科に紹介したところ，感染が疑われ，翌日入院となり，CVポート交換が施行された．初診時に採取した眼脂の培養検査は陰性であったが，CVカテーテル先端の培養検査でCTrichosporumが検出され，外科でミカファンギンC150mg/日の点滴とメトロニダゾールC250Cmg×4錠，分C4の内服が開始された．当科でも抗真菌治療として，ミカファンギン点眼C4回/日とピマリシン眼軟膏4回/日を追加した．X＋5日目に眼内移行性を考慮し，ミカファンギン点滴をアムホテリシンCB点滴C150Cmg/日に変更した．しかし，前眼部所見は改善なく（図1b），硝子体混濁の増悪があり，網膜に白色病変が出現したため（図2），X＋20日目に結膜切開洗浄を施行した．強膜菲薄部周辺の隆起部を切開し，結膜下の組織を採取後，6倍希釈したポリビニルアルコールヨウ素（PA・ヨード）点眼・洗眼液で菲薄部および隆起部の結膜下を洗浄した（図1c）．病理組織検査では，ヘマトキシリン・エオジン染色（HE染色）で好中球，形質細胞浸潤を伴う肉芽組織の形成を認めた．血管炎や類上皮肉芽種の所見はなかった．PAS染色で真菌やアメーバは検出されなかった（図3）．形質細胞浸潤があったため，IgG4染色も行ったが陰性であった．著明な好中球浸潤があったことから感染が疑われたが，培養検査は細菌・真菌ともに陰性であった．X＋20日目に行った免疫血清学的検査では，抗核抗体はC40倍未満と陰性だったが，リウマチ因子はC72CIU/mlと上昇しており，血清補体価もC12.0CCH50/ml以下に低下していた．しかし，膠原病を疑う全身症状や既往はなく，膠原病の合併は否定的と考えた．抗真菌治療の効果が乏しかったため，X＋23日目にアムホテリシンCB点滴を中止し，メロペネム点滴C0.5CgC×2/日を開始した．X＋26日目にC38.3℃の発熱がみられたため，外科でミカファンギン点滴C150Cmg/日が再開され，バンコマイシン点滴C600CmgC×2/日が追加された．同日施行の血液培養検査は陰性であったが，再度カテーテル感染が疑われたため，X＋29日目にCCVポートが抜去され，4日後に熱型は改善した．この際のCCVカテーテル先端の培養検査も陰性であった．その頃から前房内炎症，結膜充血は軽快したが，耳側の結膜下膿瘍の拡大と結膜融解がみられた（図1d）ため，X＋34日目に再度，結膜切開排膿を行った．その際，検体の採取のほか，セファゾリンC0.1Cgの結膜下注射とCPA・ヨードによる洗浄も施行した．病理組織検査は前回と同様の結果であったが，培養検査で初めてコアグラーゼ陰性ブドウ球菌が検出された．使用していた抗菌薬すべてにおいて，薬剤感受性は良好であった．その後，抗菌薬治療を継続したところ，前眼部炎症所見は改善し（図1e），網膜の白色病変も消失した．点眼治療のみとなり，X＋43日目に退院となった．外来で徐々に点眼を漸減した．強膜の菲薄化は広範囲に残存しているものの（図1f），X＋5カ月後には硝子体混濁はほぼ消失し，左眼矯正視力も（1.0）まで改善した．CII考按強膜炎の治療には非感染性か感染性の鑑別が重要で，さらに，感染性であれば病原体は何であるかを同定する必要がある．本症例では，CVカテーテル先端の培養検査結果からTrichosporumが検出されたため，まず真菌感染を疑ったが，抗真菌治療の効果が乏しく，初診時の眼脂やC1回目の結膜切開時の培養で真菌・細菌ともに菌体は検出されなかったため，診断に苦慮した．抗真菌薬治療から抗菌薬治療へ転換することで改善傾向となった経過（図4）と，結膜切開時の病図2X＋19日目の眼底写真硝子体混濁が増悪し，網膜に白色病変（→）が出現した．図3結膜切開時（1回目）の病理組織検査HE染色で，好中球，形質細胞浸潤を伴う肉芽組織の形成を認めた．血管炎や類上皮肉芽種の所見はなかった．PAS染色で真菌やアメーバは検出されなかった．図4治療経過のまとめメロペネム点滴の開始，セファゾリンの結膜下注射後から視力が改善傾向となっている．理組織検査で好中球浸潤が著明であったこと，2回目の結膜切開時の培養検査でコアグラーゼ陰性ブドウ球菌が検出されたことを踏まえて，最終的に細菌感染の診断に至った．しかし，CVカテーテル先端からは真菌が検出されており，発熱があったこと，硝子体混濁や網膜の白色病変の出現があったことから，真菌性眼内炎を併発していた可能性は否定できない．厚見ら5），馬郡ら6）は，術後に発症した緑膿菌による壊死性強膜炎の症例を報告している．充血，結膜下の膿瘍病巣や強膜菲薄化といった所見が本症例と類似していたが，緑膿菌感染に特徴的な病巣部のCcalci.cationplaqueは認めず，培養検査で緑膿菌が検出されることもなかった．また，当院初診時の眼脂培養検査やC1回目の結膜切開時の培養検査で菌体が検出されなかったのは，すでに抗真菌薬，抗菌薬の全身投与がされていたことも一因として考えられる．感染性強膜炎は，強膜層の膠原線維が強固に結合していることで抗菌薬の浸透が悪く，病原体が強膜内層に長期間留まるため，管理が困難とされている7）．そのため，治療には抗菌薬点眼や抗菌薬の病巣部への結膜下注射などの局所的治療と全身的な抗菌薬投与に加えて，外科的処置による病変部強膜の開放と抗菌薬を混ぜた生理食塩水や希釈したポビドンヨードでの洗浄が推奨されている5,8）．外科的処置により抗菌薬の浸透性が上がり，また病原体自体を減らす効果がある．同時に生検を施行できるため，診断的役割もある．強膜穿孔のリスクもある侵襲的な処置であるため，本症例では抗真菌薬による治療経過を観察したあとの施行となったが，診断の補助となり，結果的に良好な転機をもたらした．過去の報告では，感染性強膜炎の診断目的に強膜生検でのPCR検査を用いている症例がある9）．PCR検査はウイルスなどのスクリーニングだけでなく，細菌と真菌のそれぞれに特有のCDNA配列（細菌C16CSrRNA，真菌C18CS/28CSrRNA）に対する定量的CPCRを行うことで，細菌または真菌の感染の有無を証明できる10）．今回は実施しなかったが，PCR検査を用いることで，細菌性か真菌性かを鑑別でき，より早期に有効な治療を選択できた可能性もある．感染性強膜炎の危険因子として，翼状片，白内障などの手術，マイトマイシンCCの使用，異物・植物・土壌の混入などの眼外傷，化学療法や後天性免疫不全症候群に伴う免疫抑制状態があげられる2）．本症例では患眼の手術歴や外傷歴はなかったが，経口摂取不良や低蛋白血症をきたしており，低栄養状態であった．蛋白質・エネルギー低栄養（proteinCenergymalnutriton：PEM）では，一次および二次リンパ系器官の萎縮，Tリンパ球の増殖能の低下が起こり，おもに細胞性免疫の機能が低下することで，感染症の発生頻度が高くなるとされている11）．本症例では，低栄養による免疫機能の低下が感染リスクとなり，健常人では病原性を示さない弱毒菌であるコアグラーゼ陰性ブドウ球菌が感染を引き起こしたと考えられる．全身状態の改善にともない経口摂取量が増加した結果，低栄養状態が是正され，強膜炎の改善へとつながった．感染性強膜炎では，単巣性・多巣性の強膜膿瘍が結膜下に黄色がかった結節として現れ，角膜輪部に沿って弧状に広がる特徴がある．一部の患者では強膜が菲薄化し，消炎後に感染拡大の軌跡を示す黒色の帯が確認される2）．本症例でも，上部に同様の強膜菲薄化が残存しており，脆弱性があるため，今後も外傷や感染に注意が必要である．今回の経験から，中心静脈栄養療法を受けている患者では低栄養状態に伴う感染リスクがあること，また感染性強膜炎において，診断と治療の両方の役割を果たす外科的処置が有効であることを実感した．診断が困難で，現行の治療が奏効しない場合は，治療方針の転換が診断につながる可能性がある．文献1）平岡美紀：強膜炎の診断．眼科C60：669-674,C20182）RamenadenCER,CRaijiVR：ClinicalCcharacteristicsCandCvisualCoutcomesCinCinfectiousscleritis：aCreview.CClinCOphthalmolC7：2113-2122,C20133）WatsonCPG,CHayrehSS：ScleritisCandCepiscleritis.CBrJOphthalmolC60：163-191,C19764）Sainz-de-la-MazaM,MolinaN,Gonzalez-GonzalezLAetal：ClinicalCcharacteristicsCofCaClargeCcohortCofCpatientsCwithCscleritisCandCepiscleritis.COphthalmologyC119：43-50,C20125）厚見知甫，明石梓，下山剛ほか：病巣の切除およびポビドンヨードによる洗浄が奏効した緑膿菌による壊死性強膜炎のC2例．あたらしい眼科C36：1312-1316,C20196）馬郡幹也，戸所大輔，岸章治ほか：翼状片手術のC30年後に発症した緑膿菌による壊死性強膜炎のC1例．あたらしい眼科C34：726-729,C20177）HsiaoCCH,CChenCJJ,CHuangCSCCetal：IntrascleralCdissemi-nationCofCinfectiousCscleritisCfollowingCpterygiumCexcision.CBrJOphthalmolC82：29-34,C19988）LinCCP,CShihCMH,CTsaiCMCCetal：ClinicalCexperiencesCofCinfectiousCscleralulceration：aCcomplicationCofCpterygiumCoperation.BrJOphthalmolC81：980-983,C19979）AgarwalM,PatnaikG,SanghviKetal：Clinicopathologi-cal,CmicrobiologicalCandCpolymeraseCchainCreactionCstudyCinCaCcaseCofCNocardiaCscleritis.COculCImmunolCIn.amm,2020.Cdoi：10.1080/09273948.2020.177029910）SugitaCS,COgawaCM,CShimizuCNCetal：UseCofCaCcompre-hensivepolymerasechainreactionsystemfordiagnosisofocularCinfectiousCdiseases.COphthalmologyC120：1761-1768,C201311）MarcosCA,CNovaCE,CMonteroCACetal：ChangesCinCtheCimmuneCsystemCareCconditionedCbyCnutrition.CEurCJCClinCNutrC57：S66-S69,C2003＊＊＊
基礎研究コラム：56.視神経炎におけるグリア細胞の役割
2022年1月31日 月曜日視神経炎におけるグリア細胞の役割NMOSDと抗MOG抗体陽性視神経炎近年，視神経脊髄炎スペクトラム障害（neuromyelitisopticaspectrumdisorder：NMOSD）における病態の理解が進み，さらには抗体製剤開発の勃興により，NMOSDの一病型である抗アクアポリンC4抗体陽性CNMOSDに対しての新規の製剤が登場しました．その結果，この病型の再発が強く抑制されるようになりました．一方でミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白（myelinColigodendrocyteCglycoprotein：MOG）抗体関連疾患（anti-MOG-antibodyCassociatedCdisor-ders：MOGAD）における視神経炎に関しては，病態の理解や病勢の制御に向けての研究が進められていますが，ステロイドや免疫抑制薬以外での新規の治療薬はありません．眼科領域におけるMOGAD日常診療においてCMOG抗体陽性の視神経炎に遭遇することはまれです．この疾患は若年齡に多い，両眼性に出現しやすい，発作を繰り返しやすいなどの特徴があり，視力の回復の悪い例もあります．MOG抗体陽性の視神経炎に対しては，そのモデルマウスが考案されています．2012年，東京医科大学のCMatsunagaらのグループはCMOG投与後のマウスで自己免疫性の脳脊髄炎が発生することを示し，同マウスにおいて視機能が障害されること明らかにしました2）．このマウスでは，投与後C7日目の視神経において，マイクログリアの浸潤とその活性化が観察され，さらにはCCD3陽性のCT細胞の浸潤が生じていました．筆者らの検討では，MOG投与後17日目で自己免疫性の脳脊髄炎が最大となったマウス視神経において同様の所見を認める一方で，同部位でのアストロサイトの活性化も確認されました（図1）．過去に報告されたMOG抗体陽性患者からの脳標本の検討として，脳軟膜における血管周囲へのCCD3陽性CT細胞の浸潤，マイクログリアの浸潤が確認されており，上述したマウスの所見はこうした組織像に一致します．ヒトにおいて，これらの所見以外にも補体CC9neo成分の陽性化やアストロサイトの活性化なども確認されております．これらの結果は，グリア細胞の活性化がCMOG視神経炎の病態形成に深く関与していることを示唆するものです．一方で，筆者らはこれまでにマイクログリアの抑制効果についての研究も行ってきました．マイクログリアの抑制に用いたのは抗CCSF-1R阻害薬ですが，この薬剤は網膜，視神経における定住型のマイクログリアを消滅させることが可能向井亮群馬大学大学院医学系研究科眼科学講座です．Okunukiらは実験的ぶどう膜炎モデルにおいて，マイクログリアの抑制がその疾患の病態を軽減する作用を報告しました3）．今後の展望こうした背景のなかで，筆者らはマイクログリアをターゲットとした新規の治療法をめざし，MOGAD，ひいては視神経炎全般に対し，グリアの役割について明らかにするとともに，マイクログリアの抑制効果について検討しています．マイクログリアの脳内での役割は多岐に渡ります．炎症惹起の起点としてのみではなく，シナプスの形成にも深くかかわり，さらには死細胞の除去，アストロサイトとの相互作用，炎症制御にもかかわっていることが知られています．MOGADにおいても，アストロサイトやCT細胞を含めたグリアと免疫細胞の連携についての研究がますます重要になってくると思われます．文献1）HoftbergerR,GuoY,FlanaganEetal：ThepathologyofcentralCnervousCsystemCin.ammatoryCdemyelinatingCdis-easeCaccompanyingCmyelinColigodendrocyteCglycoproteinCautoantibody.ActaNeuropathol139：875-892,C20202）MatsunagaCY,CKezukaCT,CAnCXCetal：VisualCfunctionalCandChistopathologicalCcorrelationCinCexperimentalCautoim-muneopticneuritis.InvestOphthalmolVisSci53：6964-6971,C20123）OkunukiY,MukaiR,NakaoTetal：Retinalmicrogliaini-tiateneuroin.ammationinocularautoimmunity.ProcNatlAcadSciUSA116：9989-9998,C2019図1マウスの視神経のGFAP（赤）およびDAPI（青）による染色像左：コントロール，右：MOG投与後C17日目．17日目の視神経においてアストロサイトが強く活性化している．（87）あたらしい眼科Vol.38，No.1，2021C870910-1810/22/\100/頁/JCOPY
硝子体手術のワンポイントアドバイス：224．浅前房の緑内障眼に対する core vitrectomy（初級編）
2022年1月31日 月曜日硝子体手術のワンポイントアドバイス●連載224224浅前房の緑内障眼に対するcorevitrectomy（初級編）池田恒彦大阪回生病院眼科●はじめに近年，急性原発閉塞隅角緑内障（acuteprimaryangleclosureglaucoma）および急性原発閉塞隅角症（acuteCprimaryangleclosure）では，レーザー周辺虹彩切開よりも白内障手術を第一選択とするケースが増加している．この場合，高眼圧と浅前房のために白内障手術時の前房容積確保が困難で，前.をはじめとする前房内操作の難易度が高くなり，角膜内皮傷害も大きくなりがちである．また，膨隆白内障による高眼圧眼でも同様である．このような症例に対してCcorevitrectomyにより眼圧を低下させ，前房形成を容易にする術式の有用性は以前より報告されている1,2）．C●症例提示59歳，男性．片眼の膨隆白内障，浅前房，高眼圧，虹彩後癒着，虹彩ルベオ－シスを認めた．まず白内障手術を施行したが，前房が浅く高眼圧のため，粘弾性物質を注入しても切開創から漏出し，前房形成が困難であった（図1）ため，25Gトロカールを上耳側に装着し，Ccorevitrectomyで眼圧を低下させた（図2）．その後は前房形成が容易となり，連続円形切.（continuouscur-vilinearcapsulorrhexis：CCC）（図3）や超音波水晶体乳化吸引術（図4）が円滑に施行できた．この症例では眼底に陳旧性の網膜中心静脈閉塞症を認め，それに起因する血管新生緑内障と膨隆白内障による閉塞隅角緑内障が合併していた．硝子体手術で眼内の出血を除去し，眼内汎網膜光凝固術を施行して手術を終了した．C●Corevitrectomyの有用性Corevitrectomyの方法としては，トロカールをC1カ所設置し，硝子体カッターを硝子体腔中央部に挿入し，もう片方の手で眼圧をチェックしながらConeportで硝子体切除を行うことが多い．白内障や硝子体混濁があると盲目的な操作となり，硝子体手術に慣れた術者でないとやや抵抗感はあるが，本術式での合併症はきわめて少ない．本法は前述した浅前房の緑内障眼，膨隆白内障に（85）C0910-1810/22/\100/頁/JCOPY図1術中所見（1）高眼圧と浅前房のため，粘弾性物質が漏出し前房確保が困難であった．図2術中所見（2）25Gトロカールを上耳側に装着し，Ccorevitrectomyで眼圧を下降させた．図3術中所見（3）前房確保が容易となりCCCCが容易に施行できた．図4術中所見（4）超音波水晶体乳化吸引術も同様に容易に施行できた．よる閉塞隅角緑内障のほか，悪性緑内障，.uidCmisdi-rectionCsyndrome3），強膜バックリング手術時のバックル内陥容積確保4）などにも応用できる．文献1）家木良彰，田中康裕：急性緑内障発作に対するCcorevitrec-tomy併用超音波白内障手術成績．臨眼60：335-339,C20062）DadaCT,CKumarCS,CGadiaCRCetal：SuturelessCsingle-portCtransconjunctivalCparsCplanaClimitedCvitrectomyCcombinedCwithphacoemulsi.cationformanagementofphacomorphicCglaucoma.JCataractRefractSurg33：951-954,C20073）GrzybowskiCA,CKanclerzP：AcuteCandCchronicC.uidCmis-directionsyndrome：pathophysiologyCandCtreatment.CGraefesArchClinExpOphthalmol256：135-154,C20184）池田恒彦，田野保雄：強膜バックリングのための部分硝子体切除術．眼科手術1：305-308,C1988あたらしい眼科Vol.39，No.1，2022C85