0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（99）959《第20回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科27（7）：959.962，2010cはじめに緑内障の進行を予防する効果的な治療方法として，エビデンスが得られているのは，眼圧下降のみである1）．1999年にプロスト系プロスタグランジン（PG）関連薬が臨床の場に登場して以来，これまで，長年，使用されてきたb遮断薬に代わり，PG関連薬が第一選択となる症例が増えている．その理由として，PG関連薬は，1日1回の点眼で強力な眼圧下降効果が得られること，全身への副作用が少ないことがあげられる2）．現在，国内では4種類のプロスト系PG関連薬が臨床使用されている．そのなかで，タフルプロスト点眼薬は，唯一，国内で開発されたプロスト系PG関連薬であり3），強力な眼圧下降効果が示されている4,5）．眼圧下降機序には，房水産生，経Schlemm管流出路，経ぶどう膜強膜流出路が関与するが，各薬剤により房水動態に及ぼす影響は異なる．緑内障の薬物治療は，通常，単剤の点眼薬から開始する6）が，単剤では，目標眼圧に到達しない症例も多数ある．眼圧下降薬を併用する場合，各薬剤の作用機序を考慮して選択する必要がある．たとえば，房水産生を抑制するb遮断薬には，房水流出を促進するPG関連薬を組み合わせることが選択肢の一つである．しかし，臨床では，個体の薬剤反応性も大きく，薬剤の相加効果，相殺効果は必ずしも理論どおりにはいかない7）．これまで，わが国ではb遮断薬にタフルプロスト点眼薬を追加投与した臨床報告はない．今回，（広義）開放隅角緑〔別刷請求先〕比嘉利沙子：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：RisakoHiga,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPANタフルプロスト点眼薬のb遮断点眼薬への追加効果比嘉利沙子＊1井上賢治＊1若倉雅登＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医学部眼科学第二講座AdditiveEffectofTafluprostwithb-BlockerRisakoHiga1）,KenjiInoue1）,MasatoWakakura1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）2ndDepartmentofOphthalmology,UniversityofTohob遮断点眼薬を3カ月間以上単剤使用している原発開放隅角緑内障患者にタフルプロスト点眼薬を追加投与した21例21眼の有効性と安全性を検討した．眼圧は，追加前，投与1カ月後，3カ月後を比較した．問診と細隙灯顕微鏡所見より安全性を確認した．眼圧は，追加前18.0±2.0mmHg，1カ月後15.7±1.6mmHg，3カ月後15.2±2.2mmHgで，タフルプロスト点眼薬追加後，有意に下降した（p＜0.0001）．眼圧下降幅は，1カ月後2.2±1.7mmHg，3カ月後2.8±1.8mmHgで，両者に有意差はなかった．眼圧下降率は，1カ月後12.0±8.0％，3カ月後15.6±9.1％で，両者に有意差はなかった．副作用として，タフルプロスト点眼薬追加後より1例に眼瞼発赤を認めた．タフルプロスト点眼薬をb遮断薬に追加投与した場合，眼圧は有意に下降し，眼圧下降効果は3カ月間持続した．安全性も良好であった．In21eyesof21glaucomapatientstreatedwithb-blockermonotherapy,weevaluatedtheefficacyandsafetyoftafluprostaddition.Intraocularpressure（IOP）wasmeasuredbeforeandat1and3monthsaftertafluprostaddition.Safetywasjudgedonthebasisofquestionnaireresponsesandslitlampfindings.IOPdecreasedsignificantly,from18.0±2.0mmHgto15.7±1.6mmHgafter1month,andto15.2±2.2mmHgafter3months.IOPreductionwas2.2±1.7mmHgafter1monthand2.8±1.8mmHgafter3months；therewerenosignificantdifferences.IOPreductionrateswas12.0±8.0％after1monthand15.6±9.1％after3months；therewerenosignificantdifferences.Adverseeffectssuchaslidrednesswereobservedin1patient.Additionalstudyisthereforeneededtofurtherestablishtheefficacyandsafetyofadjunctiveuseoftafluprostwithb-blockerfor3months.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（7）：959.962,2010〕Keywords：タフルプロスト，b遮断薬，追加効果，眼圧，有効性，安全性．tafluprost,b-blocker,additiveeffect,intraocularpressure,efficacy,safety.960あたらしい眼科Vol.27，No.7，2010（100）内障患者を対象とし，b遮断薬にタフルプロスト点眼薬を追加投与した際の有効性と安全性を検討した．I対象および方法登録期間は2009年1月から8月までで，井上眼科病院で行った．症例の選択基準は，①（広義）開放隅角緑内障患者，②（広義）b遮断点眼薬を3カ月間以上単剤使用している患者，③20歳以上で同意能力がある患者，④文書で同意が得られた患者の4項目をすべて満たしていることを条件とした．副腎皮質ステロイド（点眼または内服）使用中のほか，3カ月以内の内眼手術，角膜屈折矯正手術，虹彩炎の既往歴のある症例は除外した．点眼は，使用中のb遮断薬（1日1回の点眼薬は朝点眼）にタフルプロスト点眼薬を1日1回夜に追加投与した．眼圧は，Goldmann圧平式眼圧計で，追加前，投与1カ月後，3カ月後に，診療時間内（9時から17時）の同一時間帯に同一検者が測定した．眼圧の解析は，1例1眼とし，両眼とも選択基準を満たした症例では，追加前の眼圧が高い眼，同値の場合は右眼を解析眼とした．眼圧は，b遮断薬単剤使用中の3回の平均値を基準値とし，1カ月後，3カ月後と比較した．統計学的解析には，repeatedANOVAおよび多重比較（Bonferroni/Dunnet法）を用いた．眼圧下降幅，眼圧下降率を算出し，それぞれ投与1カ月後と3カ月後を比較した．統計学的解析には，対応のあるt検定を用いた．有意水準を0.05以下とした．安全性については，問診と細隙灯顕微鏡の前眼部所見より判定した．本臨床研究は，井上眼科病院倫理審査委員会の承認（2008年11月20日取得）を得て実施した．II結果登録数は，22例33眼であった．そのうち，1例は，タフルプロスト点眼後より眼瞼発赤を認め点眼を中止としたため，脱落症例とした．解析症例数は，21例21眼（pseudophakia4例4眼を含む）であった．経過病型は，原発開放隅角緑内障7例（33％），正常眼圧緑内障14例（67％）であった．性別は男性7例，女性14例，年齢は63.8±16.1歳（平均±標準偏差）（20.86歳），観察期間は3.2±0.4カ月（2.6.4.0カ月）であった．追加前の平均眼圧は18.0±2.0mmHg（15.22mmHg）であった．Humphrey視野中心30-2プログラムSITA-standardのmeandeviation（MD）値は，.6.54±4.83（.18.01..0.37dB）であった．使用しているb遮断薬は，熱応答ゲル化，イオン応答ゲル化，水溶性を含むマレイン酸チモロールが10眼（47％），持続型を含む塩酸カルテオロールが6眼（29％），ニプラジロールが3眼（14％），塩酸レボブノロールが2眼（10％）であった（図1）．1.有効性眼圧は，追加前18.0±2.0mmHg，投与1カ月後15.7±1.6mmHg，3カ月後15.2±2.2mmHgであった．眼圧は，投与1カ月後，3カ月後とも，追加前と比較して，有意に下降した（p＜0.0001）（図2）．眼圧下降幅は，1カ月後2.2±1.7mmHg，3カ月後2.8±1.8mmHgで，有意差を認めなかった（p＝0.21）（図3）．眼圧下降率は，1カ月後12.0±8.0％，3カ月後15.6±9.1％で，有意差を認めなかった（p＝0.18）（図4）．眼圧下降率10％未水溶性マレイン酸チモロール（1日2回朝夕点眼）ニプラジロール（1日2回朝夕点眼）塩酸カルテオロール（1日2回朝夕点眼）塩酸レボブノロール（1日2回朝夕点眼）熱応答ゲル化マレイン酸チモロール（1日1回朝点眼）イオン応答ゲル化マレイン酸チモロール（1日1回朝点眼）持続型塩酸カルテオロール（1日1回朝点眼）4眼（19％）4眼（19％）3眼（14％）3眼（14％）2眼（10％）2眼（10％）3眼（14％）図1使用しているb遮断点眼薬20181614120追加前１カ月後眼圧（mmHg）３カ月後22＊＊＊＊図2タフルプロスト点眼薬追加前後の眼圧眼圧は点眼前に比較して，点眼投与1カ月後および3カ月後で有意に下降した．repeatedANOVAおよび多重比較（Bonferroni/Dunnet法）＊＊p＜0.0001．6420１カ月後眼圧下降幅（mmHg）３カ月後53178NS図3タフルプロスト点眼薬追加後の眼圧下降幅（101）あたらしい眼科Vol.27，No.7，2010961満が8眼（38.1％），20％以上が9眼（42.9％），30％以上の症例はなかった．2.安全性脱落症例1例（4.8％）は，タフルプロスト点眼開始時より，眼瞼発赤がみられたが，点眼中止により改善した．2例（9.5％）は，b遮断薬使用中より，軽度の表層角膜炎を認めたが，タフルプロスト点眼薬追加投与による悪化はみられなかった．結膜充血の自覚は，なしか軽微であり，点眼継続不可能な症例はなかった．また，眼症状以外の全身的副作用は，自覚的に認めなかった．III考按b遮断点眼薬単剤では，眼圧下降効果が不十分と判断した場合，眼圧下降効果が高いPG関連薬への切り替え8）またはPG関連薬や炭酸脱水酵素阻害薬などの追加投与を行う6）．b遮断薬には，short-termescape，long-termdriftの2層性の眼圧変化が生じることが知られている9）．今回は，b遮断薬を3カ月間以上単剤使用している患者で，さらに安定した眼圧が持続している症例を選択した．b遮断薬では，眼圧の変動が大きいが，本研究では点眼時間と眼圧測定時間を一貫することはできなかった．眼圧測定時間により，ピーク値あるいはトラフ値を測定している可能性がある．追加投与前の基準値となる眼圧は，眼圧変動も考慮して，b遮断薬使用期間中の3回の平均値とした．追加投与後の眼圧は，個々の症例において，同一時間帯で測定した．わが国では，b遮断薬にタフルプロスト点眼薬を追加投与した臨床報告はない．海外では，b遮断薬にタフルプロスト点眼薬を追加投与した臨床報告が一報10）ある．Egorovら10）は，チモロール点眼薬使用時の眼圧が22.30mmHgの緑内障，高眼圧症患者にタフルプロスト点眼薬を追加投与した場合，眼圧下降幅は6.22.6.79mmHgと有意に下降したと報告している．本研究では，投与3カ月後の眼圧下降幅は2.8±1.7mmHgであった．既報との眼圧下降幅の差は，追加投与前の眼圧の違いが大きな要因と考える．b遮断薬に他のPG関連薬を追加投与した臨床報告も散見される11,12）．中井ら11）は，b遮断薬にラタノプロスト点眼薬を追加投与した場合，眼圧下降率は19.4±10.3％と報告している．Orengo-Naniaら12）は，b遮断薬にトラボプロスト点眼薬を追加投与した場合，眼圧下降幅は5.7.7.2mmHg，眼圧下降率は23.1.27.7％と報告している．試験デザインが異なるため，単純に数値を比較することはできないが，b遮断薬に他のPG関連薬を追加投与すると，有意に眼圧が下降することが示されている．タフルプロスト点眼薬の単独投与では，桑山ら5）は投与1カ月後の下降幅は6.6±2.5mmHg（投与前眼圧23.8±2.3mmHg）であったと報告している．タフルプロスト点眼薬は，第1剤として使用した場合に比べ，本研究のように第2剤目として使用した場合では，眼圧下降幅は小さくなることが推察される．眼圧下降薬を追加する場合，同じ作用機序を有する薬剤では，理論上，眼圧下降に対する相加効果はない．しかし，臨床では，薬剤の相加効果，相殺効果は必ずしも理論どおりにはいかない．副交感神経刺激薬であるピロカルピンは，経Schlemm管流出路の排出は促進するが，経ぶどう膜強膜流出路からの流出は減少させる．一方，PG関連薬は経ぶどう膜強膜流出路からの流出を促進する．一見，両薬剤は，相反する作用機序を有するようにみえるが，Fristromら7）は，ピロカルピンとラタノプロストを併用した場合の眼圧下降に対する相加効果を報告している．実際に，眼圧下降薬の併用療法を行う場合，作用機序や薬剤のもつ眼圧下降率のみでは，眼圧下降効果を予想することはむずかしい．本研究では，投与3カ月後の眼圧下降率は，15.6±9.1％であった．30％以上の眼圧下降が得られた症例はなかったが，20％以上の眼圧下降が得られた症例は9眼（42.9％）であった．一方，眼圧下降率が10％未満のノンレスポンダーも8眼（38.1％）存在したため，標準偏差値は大きくなったと考える．タフルプロスト点眼薬のおもな副作用は，結膜充血・眼充血（27.3％），眼掻痒症（9.1％），眼刺激（7.3％）と報告されている4）．そのうち，中等度以上の副作用は，紅斑および眼瞼紅斑の2例（3.6％）のみと報告されている4）．今回，1例（4.8％）は眼瞼発赤がみられ点眼薬を中止したため除外症例とした．この症例は，タフルプロスト点眼薬の中止により，症状は改善している．自覚的な結膜充血は，なしか軽微であり，点眼薬の継続は除外症例を除き，全例とも可能であった．虹彩や眼瞼の色素沈着や睫毛異常などのPG関連薬特有の眼合併症は，今回の経過観察期間中にはみられなかったが，今後，注意深く観察していく必要がある．緑内障治療は，長期にわたる薬物療法が中心であり，眼圧１カ月後眼圧下降率（％）３カ月後30NS20100402515535図4タフルプロスト点眼薬追加後の眼圧下降率962あたらしい眼科Vol.27，No.7，2010（102）下降効果を最大に得るには，点眼薬のアドヒアランスも重要な要素である．現在，b遮断薬と各PG関連薬の合剤の臨床報告13,14）も散見される．今後，これらの臨床成績にも注目したい．結論として，タフルプロスト点眼薬は，b遮断点眼薬に追加投与した場合，有意に眼圧が下降し，眼圧下降効果は3カ月間持続した．点眼薬の安全性も良好であった．文献1）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudy-Group：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressure.AmJOphthalmol126：487-497,19982）MishimaHK,MasudaK,KitazawaYetal：Acomparisonoflatanoprostandtimololinprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.A12-weekstudy.ArchOphthalmol114：929-932,19963）NakajimaT,MatsugiT,GotoWetal：NewfluoroprostaglandinF2aderivativeswithprostanoidFP-receptoragonisticactivityaspotentocular-hypotensiveagents.BiolPharmBull26：1691-1695,20034）桑山泰明，米虫節夫：0.0015％DE-085（タフルプロスト）の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.005％ラタノプロストとの第III相検証的試験．あたらしい眼科25：1595-1602,20085）TakagiY,NakajimaT,ShimazakiAetal：PharmacologicalcharacteristicsofAFP-168（Tafluprost）,anewprostanoidFPreceptoragonist,asanocularhypotensivedrug.ExpEyeRes78：767-776,20046）日本緑内障学会：緑内障診療ガイドライン（第2版）．日眼会誌110：777-814,20067）FristromK,NilssonSE：InteractionofPhXA41,anewprostaglandinanalogue,withpilocarpine.Astudyonpatientswithelevatedintraocularpressure.ArchOphthalmol111：662-665,19938）WatsonP,StjernschantzJ,LatanoprostStudyGroup：Asix-months,randomized,double-maskedstudycomparinglatanoprostwithtimololinopen-angleglaucomaandocularhypertension.Ophthalmology103：126-137,19969）BogerWP,PuliafitoCA,SteinertRFetal：Long-termexperiencewithtimololophthalmicsolutioninpatientswithopenangleglaucoma.Ophthalmology58：259-267,197810）EgorovE,RopoA：Adjunctiveuseoftafluprostwithtimololprovidesadditiveeffectsforreductionofintraocularpressureinpatientswithglaucoma.EurJOphthalmol19：214-222,200911）中井正基，井上賢治，若倉雅登ほか：bブロッカー点眼薬にラタノプロストを追加した症例の眼圧下降効果．あたらしい眼科22：693-696,200512）Orengo-NaniaS,LandryT,VonTressMetal：Evaluationoftravoprostasadjunctivetherapyinpatientswithuncontrolledintraocularpressurewhileusingtimolol0.5％.AmJOphthalmol132：860-868,200113）ArendKO,RaberT：Observationalstudyresultsinglaucomapatientsundergoingregimenreplacementtofixedcombinationtravoprost0.004％/timolol0.5％inGerman.JOcularPharmacoTher24：414-420,200814）RossiGC,PasinettiGM,BracchinoMetal：Switchingfromconcomitantlatanoprost0.005％andtimolol0.5％toafixedcombinationoftravoprost0.004％/timolol0.5％inpatientswithprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension：a6-month,multicenter,cohortstudy.OpinPharmacoTher10：1705-1711,2009＊＊＊