《原著》あたらしい眼科41（2）：217.222，2024cぶどう膜炎と辺縁系脳炎が同時発症したアテゾリズマブによる免疫関連有害事象の1例曽谷拓之石川裕人五味文兵庫医科大学眼科学教室CACaseofImmune-RelatedAdverseEventduetoAtezolizumabwithSimultaneousUveitisandLimbicEncephalitisHiroyukiSotani,HirotoIshikawaandFumiGomiCDepartmentofOphthalmology,HyogoCollegeofMedicineHospitalC目的：免疫チェックポイント阻害薬であるアテゾリズマブ導入C2週間後に，ぶどう膜炎と辺縁系脳炎を同時発症した症例を経験したので報告する．症例：50歳，男性．肺腺癌CStageIVに対しアテゾリズマブが導入された．2週間後，発熱・嘔吐，意識レベル低下を呈し，辺縁系脳炎と診断された．ステロイドパルス療法が施行され，翌日には意識レベルは改善するも，3日後視野異常を自覚し眼科を受診した．矯正視力は右眼C0.2・左眼C0.3，前眼部・中間透光体に異常認めず，両眼底には網膜血管炎と漿液性網膜.離を認めた．アテゾリズマブによるぶどう膜炎と辺縁系脳炎の同時発症と考え，ステロイド治療を継続した．初診からC1年後，血管炎や漿液性網膜.離は改善するも，網膜外層障害は残存しており視力は改善していない．結論：免疫チェックポイント阻害薬はCT細胞の活性化により腫瘍細胞を攻撃し癌を退縮する．活性化CT細胞が他の抗原提示正常細胞を攻撃した場合には，炎症を惹起する．アテゾリズマブはまだ新しい薬剤であり，今後も非典型的なぶどう膜炎には注意が必要である．CPurpose：Toreportacaseofsimultaneousuveitisandlimbicencephalitisthatdeveloped2-weeksafterintro-ductionCofCatezolizumab.CCase：AC50-year-oldCmaleCdevelopedCfever,Cvomiting,CandCdecreasedClevelCofCconscious-nessC2CweeksCafterCreceivingCatezolizumabCforCstageCIVClungCadenocarcinoma,CandCwasCdiagnosedCwithClimbicCencephalitis.CSteroidCpulseCtherapyCwasCadministered,CandCtheChisClevelCofCconsciousnessCimprovedCtheCnextCday.CHowever,C3CdaysClater,CheCsoughtCophthalmologicalCconsultationCdueCtoCabnormalitiesCinChisCvisualC.eld.CSlit-lampCexaminationrevealedbilateralretinalvasculitisandserousretinaldetachment.Thepatientwasconsideredtohavesimultaneousuveitisandlimbalencephalitiscausedbyatezolizumab,andsteroidtherapywascontinued.At1yearaftertheinitialdiagnosis,thevasculitisandserousretinaldetachmenthadimproved,yettheextraretinaldamageremainedandhisvisualacuitydidnotimprove.Conclusion：Sinceatezolizumabisstillanewagent,itshouldbeusedwithstrictcautionincasesofatypicaluveitis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C41（2）：217.222,C2024〕Keywords：免疫チェックポイント阻害薬，アテゾリズマブ，ぶどう膜炎，辺縁系脳炎免疫関連有害事象．im-munecheckpointinhibitor,atezolizumab,uveitis,limbicencephalitis,immune-relatedAdverseEvents.Cはじめに免疫チェックポイント阻害薬（immuneCcheckpointCinhibi-tor：ICI）には抗CPD-1抗体，抗CPD-L1（programmeddeath-ligand1）抗体，抗CCTLA-4抗体のC3種類が存在する．アテゾリズマブは免疫チェックポイント阻害薬の一種であり，PD-L1を標的としたヒト化CIgG1モノクローナル抗体である．現在わが国では肺癌・乳癌・肝細胞癌の一部に適応がある比較的新しい薬剤であるが，その一方で使用により従来の殺細胞性抗腫瘍薬や分子標的薬ではみられなかった免疫関連の副作用として，眼障害，内分泌障害，間質性肺疾患，消化器系障害，脳神経系障害，肝胆膵障害など，さまざまな副作用が報告されている1,2）．眼障害は全体の約C1％に生じると〔別刷請求先〕曽谷拓之：〒663-8501兵庫県西宮市武庫川町C1-1兵庫医科大学眼科学教室Reprintrequests：HiroyukiSotani,DepartmentofOphthalmology,HyogoCollegeofMedicine,1-1Mukogawa-cho,Nishinomiya-city,Hyogo663-8501,JAPANC図1a初診時眼底写真アーケード血管周囲の滲出性変化と黄斑部の漿液性網膜.離を認める．図1b初診時広角眼底写真周辺部の血管にも滲出性変化を認める．され，そのなかでもおもな疾患はドライアイ（1.24％），ぶどう膜炎（約C1％）とされる3）．今回アテゾリズマブ導入C2週間後に両眼後部ぶどう膜炎と自己免疫性脳炎を同時発症した症例を経験したので報告する．CI症例患者：50歳，男性．主訴：両視野異常．現病歴：肺腺癌CStageIVに対しアテゾリズマブを導入，15日後に発熱・嘔吐を主訴に緊急入院した．その翌日意識レベル低下と強直間代性けいれんが出現したため頭部造影MRIを施行され，辺縁系脳炎が疑われた．アテゾリズマブを中止し，ステロイドパルスC1,000CmgをC3日間施行され意識レベルは改善したが，両中心暗点の自覚症状があり同日眼科受診となった．既往歴：肺腺癌CStageIV（cT4N3M1a）に対し以下の抗癌剤治療を施行していた．C1stline：カルボプラチン（CBDCA）/パクリタキセル（PTX）/ベバシズマブ（Bev）/ニボルマブ（抗CPD-1抗体）4コース．C2ndlineドセタキセル（DOC）＋ラムシルマブ（RAM）4コース．3rdlineアテゾリズマブ（抗CPD-L1抗体）．初診時所見：初診時の視力は右眼C0.15（0.2C×sph.1.25D（cyl.1.00DAx100°），左眼C0.09（0.3C×sph.1.25D（cylC.2.50DAx90°），眼圧は右眼13mmHg，左眼12mmHg，図1c初診時動的視野検査両眼に中心比較暗点を認める．図1d初診時OCT画像漿液性網膜.離と黄斑から鼻側の一部にCEZ/IZの欠損と外顆粒層の高反射病変を認める．IR画像では特異な所見は認めない．対光反射は両眼迅速かつ十分，相対性求心性瞳孔反応欠損（relativea.erentpupillarydefect：RAPD）は陰性であった．前眼部・中間透光体には軽度白内障を認める以外異常はなく両眼眼底に滲出性変化を伴う網膜血管炎所見と漿液性網膜.離（serousCretinaldetachment：SRD）を認めた（図1a,b）．動的視野検査（Goldmannperimetry：GP）では両眼に中心比較暗点を認めた（図1c）．また，光干渉断層撮影（opticalCcoherencetomography：OCT）では両眼にCSRDと黄斑から鼻側にかけて視細胞外層障害を認めた（図1d）．なお，全身状態を考慮し蛍光眼底造影検査は施行されなかった．経過：内科では頭部造影CMRI（図2a）や髄液検査などを施行された結果，免疫関連有害事象（immune-relatedAdverseEvents：irAE）による自己免疫性脳炎と診断，眼科では視神経疾患，腫瘍関連網膜症や他のぶどう膜炎を疑う所見は認めずCICI使用歴があることからCirAEによる後部ぶどう膜炎と診断された．眼科初診後（発症C10日後），さらにステロイドパルスC1,000Cmg3日間をC1クール施行された．パルスC2クール後にはCSRDは消失（図3），矯正視力は右眼0.3），左眼（0.2）であった．また，頭部造影CMRIでも自己免疫性脳炎は軽快（図2b）し，ステロイドC35Cmgから漸減を開始された．その後アテゾリズマブ中止からC2カ月後C4thlineカルボプラチン（CBDCA）/ペメトレキセド（PEM）を導入時点で矯正視力は両眼（0.4），発症C6カ月後にはステロイド内服を終了，GPでは中心比較暗点の改善を認めた（図図2頭部造影MRIT2WI・FLAIR像a：両側海馬全体が腫脹し高信号を示す．辺縁系脳炎が疑われる．Cb：腫脹は同程度だが信号の減弱を認める．図3ステロイドパルス療法2クール後（発症C10日後）の所見EZ/IZの不整欠損の残存はあるが漿液性網膜.離は改善を認める．4），7カ月後よりC5thlineテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（TS-1）が導入された．1年後時点で矯正視力は両眼（0.4），視細胞外層障害が残存した（図5）．なお，患者は最終受診C1カ月後に進行性癌により死亡している．CII考按アテゾリズマブはCPD-L1を標的としたヒト化CIgG1モノクローナル抗体である．活性化CT細胞上に発現するCPD-1（programmeddeath-1）が，癌細胞や抗原提示細胞が発現するリガンドであるPD-L1に結合することによりCT細胞活性化を抑制し，癌細胞の免疫逃避が起こる．抗CPD-L1抗体は，PD-L1に結合することによりCT細胞上のCPD-1との相互作用を阻害し，その結果抑制シグナル伝達をブロックしCT細胞の活性化を維持する3）．免疫系の主要な調節因子を対象とした治療であり効果がある反面，免疫学的副作用リスクも上昇する．irAEとしてのぶどう膜炎の機序は現在解明されていないが，網膜色素上皮（retinalpigmentCepithelium：RPE）細胞の表面にはCPD-L1受容体が発現しておりCT細胞上のCPD-1受容体との相互作用を遮断すると，RPE細胞に対する細胞毒性とCTh1反応が持続し，ぶどう膜炎を引き起こすとされる4,5）．また，PD-L1シグナル伝達の欠如により，PD-1陽性CT細胞が炎症を起こした血管壁に浸潤し，インターフェロン-c，インターロイキン-17，インターロイキン-21などのエフェクターサイトカインを産生することがわかっておLR図4アテゾリズマブ中止から1年後の動的視野検査両眼とも暗点の残存は認めるも改善は認めている．図5発症から1年後のOCT所見両眼に視細胞外層の不整が残存している．り，その結果生じるリンパ球の蓄積が，フルオレセイン血管造影でみられる関連する静脈炎を説明する可能性がある6,7）．Dowらのレビューによると報告された免疫チェックポイント阻害薬関連ぶどう膜炎C241眼のうち，37.7％（91）が前部ぶどう膜炎，0.01％（2）が中間部ぶどう膜炎，25.7％（62）が後部ぶどう膜炎，34.0％（82）が汎ぶどう膜炎を発症し，アテゾリズマブは他のCICIと比較して後部ぶどう膜炎の発生率が有意に増加していた（80.0％対C23.7％，p＜0.001）8）．さらに，アテゾリズマブを服用している患者のC15眼のうちC10眼は，網膜血管炎または静脈炎を伴い，しばしば網膜外層の破壊を伴う急性黄斑神経網膜症（AMN）または傍中枢性急性中部黄斑症（PAMM）に似た所見を示したとされる6,8）．また他にもアテゾリズマブによる眼副作用では，前部ぶどう膜炎9）や，Vogt・小柳・原田病様ぶどう膜炎を呈した報告がある10）（表1）．抗CCTLA-4抗体や抗CPD-1抗体使用後の両眼後部ぶどう膜炎と網膜.離をきたした症例11）はあるが，アテゾリズマブによる同様の症状を呈した報告は筆者らの知る限りでは本症例が最初の報告である．ただし今回C1stlineに抗CPD-1抗体のニボルマブを使用しており，ニボルマブによる遅発性irAEの可能性も考えられる11.13）．本症例では両側の網膜血管炎をきたし，初診時CSD-OCT表1アテゾリズマブによる眼副作用報告と自験例との比較年齢・性別（疾患）眼所見（両眼）C/全身症状発症までの投与期間治療経過本症例50歳，男性（肺腺癌）中心比較暗点網膜血管炎・SRD/発熱・嘔吐・意識障害・強直間代性けいれん15日ステロイドパルスC1,000Cmg/3日間2クール後，経口ステロイド漸減・ステロイドパルス療法C2クール後CSRD消失・発症C6カ月後暗点改善，ステロイドオフ64歳，男性9）（非小細胞肺癌）Descemet膜皺襞角膜後面色素沈着前房細胞C2＋（SUNWorkingGroup基準）/全身症状なし3週間ステロイド点眼C3時間ごと/日および散瞳薬C2回/日で開始・C14日後色素沈着減少，前房細胞・Descemet膜皺襞消失・1カ月後前部ぶどう膜炎完全消失局所ステロイド漸減76歳，女性10）（非小細胞肺癌）前房内フィブリン視神経乳頭腫脹多発性CSRD波状CRPE脈絡膜肥厚/全身症状なし17カ月ステロイドパルスC1,000Cmg/3日間後，経口・局所ステロイド漸減・開始C5日後前房内炎症消失・2カ月後CSRD完全消失・3カ月後ステロイドオフ上，黄斑部に漿液性網膜.離・黄斑から鼻側にかけて一部外顆粒層の高反射病変ならびにCellipsoidzone（EZ）とCinter-digitationzone（IZ）の不整欠損を認めた．また，眼底写真や自発蛍光画像，近赤外眼底撮影（IR）画像ではCAMNやPAMMを特徴づける有意な所見は認めなかった14）．Ramto-hulらは，抗CPD-L1抗体の最初の投与から約C2週間後に発熱・インフルエンザ様症状とともに両側傍中心暗点をきたすAMN様病変で構造的・機能的障害が残存するものを「抗PD-L1抗体関連網膜症」とよんでおり6），本症例も明らかな確定所見は得られないが類似した経過をたどっており，その一部である可能性も示唆される．CIII結論眼科領域のCirAEは他臓器に対し頻度が少なく，見逃される可能性がある．免疫チェックポイント阻害薬は比較的新規の薬剤であり，今後も適応拡大が予想される．内科医との連携は重要であり，眼科的CirAE発生には注意を要する．文献1）只野裕己，鳥越俊彦：免疫チェックポイント阻害剤の免疫性副作用．JpnJClinImmunolC40：102-108,C20172）ChampiatCS,CLambotteCO,CBarreauCECetal：ManagementCofCimmuneCcheckpointCblockadeCdysimmunetoxicities：aCcollaborativeCpositionCpaper.CAnnCOncolC27：559-574,C20163）DalvinLA,ShieldsCL,Orlo.Metal：Checkpointinhibi-torimmunetherapy：systemicindicationsandophthalmicsidee.ect.RetinaC38：1063-1078,C20184）ZhouR,CaspiRR：Ocularimmuneprivilege.F1000BiolRepC2：1-3,C20105）ParikhCRA,CChaonCBC,CBerkenstockMK：OcularCcompli-222あたらしい眼科Vol.41，No.2，2024cationsCofCcheckpointCinhibitorsCandCimmunotherapeuticagents：aCcaseCseries.COculCImmunolCIn.ammC29：1-6,C20206）RamtohulP,FreundKB：Clinicalandmorphologicalchar-acteristicsCofCanti-programmedCdeathCligandC1-associatedretinopathy：expandingCtheCspectrumCofCacuteCmacularCneuroretinopathy.OphthalmolRetinaC4：446-450,C20207）ZhangH,WatanabeR,BerryGJetal：Immunoinhibitorycheckpointde.ciencyinmediumandlargevesselvasculi-tis.ProcNatlAcadSciUSAC114：E970-E979,C20178）DowER,YungM,TsuiE：Immunecheckpointinhibitor-associateduveitis：reviewCofCtreatmentsCandCoutcomes.COculImmunolIn.ammC29：203-211,C20219）MitoT,TakedaS,MotonoNetal：Atezolizumab-inducedbilateralanterioruveitis：acasereport.AmJOphthalmolCaseRepC24：101205,C202110）SuwaCS,CTomitaCR,CKataokaCKCetal：DevelopmentCofCVogt-Koyanagi-HaradaCdisease-likeCuveitisCduringCtreat-mentCbyCanti-programmedCdeathCligand-1CantibodyCforCnon-smallcelllungcancer：acasereport.OculImmunolIn.ammC30：1-5,C202111）PengCL,CMAOCQQ,CJiangCBCetal：BilateralCposteriorCuve-itisCandCretinalCdetachmentduringCimmunotherapy：aCcaseCreportCandCliteratureCreview.CFrontCOncolC10：1-8,C202012）RichardsonCDR,CEllisCB,CMehmiICetal：BilateralCuveitisCassociatedwithnivolumabtherapyformetastaticmelano-ma：acasereport.IntJOphthalmolC10：1183-1186,C201713）MiyamotoCR,CNakashizukaCH,CTanakaCKCetal：BilateralCmultipleCserousCretinalCdetachmentsCafterCtreatmentCwithnivolumab：aCcaseCreport.CBMCCOphthalmolC20：1-7,C202014）HufendiekCK,CGamulescuCMA,CHufendiekCKCetal：CClassi.cationandcharacterizationofacutemacularneuro-retinopathyCwithCspectralCdomainCopticalCcoherenceCtomography.IntOphthalmolC38：2403-2416,C2018（112）