0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（127）1187《原著》あたらしい眼科28（8）：1187?1190，2011cはじめに代表的な角膜屈折矯正手術であるlaserinsitukeratomileusis（LASIK）は，術後早期から良好な裸眼視力が得られるという利点がある一方で，術後に一過性のドライアイが生じることが知られている1～6）．その症状は術後3～6カ月程度で改善すると報告されている2,4,5）が，遷延，または重症化することもある．この一過性ドライアイに対して，人工涙液およびヒアルロン酸ナトリウム点眼により治療が行われ，改善しない症例には，シリコーン製の涙点プラグが有効な場合もある．しかし，シリコーン製涙点プラグは挿入時に疼痛を伴ううえに，術後，感染7～9）や脱落9,10），肉芽形成10,11），涙道内への迷入9）などの合併症が生じるため，積極的に使用しにくい面がある．アテロコラーゲン涙点プラグ「キープティアR」（高研）は，タイプIコラーゲンから抗原性の高いテロペプタイドの部分を除去したアテロコラーゲンが主成分で，この水溶液は4℃〔別刷請求先〕森洋斉：〒885-0051都城市蔵原町6-3宮田眼科病院Reprintrequests：YosaiMori,M.D.,MiyataEyeHospital,6-3Kurahara-cho,Miyakonojo,Miyazaki885-0051,JAPANLASIK術後のドライアイに対するアテロコラーゲン涙点プラグの効果森洋斉＊1加藤貴保子＊1南慶一郎＊1宮田和典＊1天野史郎＊2＊1宮田眼科病院＊2東京大学大学院医学系外科学専攻感覚運動機能医学講座眼科学EfficacyofAtelocollagenPunctalOcclusionforDryEyeDuetoLaserInSituKeratomileusisYosaiMori1）,KihokoKato1）,KeiichiroMinami1）,KazunoriMiyata1）andShiroAmano2）1）MiyataEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,UniversityofTokyoGraduateSchoolofMedicine目的：Laserinsitukeratomileusis（LASIK）術後のドライアイに対するアテロコラーゲン涙点プラグの有効性と安全性を検討した．対象および方法：対象は，LASIK術後のドライアイ遷延例に対して，涙点プラグを挿入した16例29眼．評価項目は，涙液層破壊時間（BUT），点状表層角膜症（SPK），角結膜上皮障害（リサミングリーンスコア）とし，挿入前，挿入後1週，4週および8週で評価した．また，挿入前と挿入後8週でドライアイの自覚症状を比較した．結果：BUTは挿入前と比較して，挿入後1週（p＜0.001；Wilcoxonの符号付順位和検定），4週（p＜0.001）および8週（p＜0.01）で有意に延長していた．SPK，リサミングリーンスコアは挿入前と比較して，挿入後1週，4週および8週（すべてp＜0.001）でともに有意に改善していた．ドライアイの自覚症状は，16例中12例（75.0％）で改善していた．結論：アテロコラーゲン涙点プラグによる涙道閉鎖は，LASIK術後のドライアイに対して有用であった．Purpose：Toevaluatetheefficacyofpunctalocclusionwithatelocollagenfordryeyeafterlaserinsitukeratomileusis（LASIK）.SubjectsandMethod：Subjectscomprised29eyesof16patientswhohaddryeyeover6monthsafterLASIKandreceivedatelocollageninjectionintothecanaliculi.Tearbreak-uptime（BUT）,superficialpunctatekeratopathy（SPK）andkeratoconjunctivitissicca（lissaminegreenstainscore）wereexaminedbeforeandat1,4and8weeksaftertreatment.Thepatientswereaskedtoratetheirimprovementofsymptoms,usingselfassessment,beforeandat8weeksaftertreatment.Results：BUTsignificantlyincreasedat1,4and8weeksaftertreatments（p＜0.001,p＜0.001andp＜0.01,respectively；Wilcoxonsigned-rankstest）.SPKandlissaminegreenscorealsoimprovedafter1,4and8weeks（p＜0.001）.Improvementofsymptomswasreportedin12patients（75.0％）.Conclusion：PunctalocclusionwithatellocollagenimprovesocularsurfacedisordersindryeyeafterLASIK.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（8）：1187?1190,2011〕Keywords：涙点プラグ，ドライアイ，LASIK，アテロコラーゲン．punctalplug,dryeye,LASIK,atelocollagen.1188あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（128）以下では液状で，体温程度になるとゲル化する．涙液貯留効果の持続期間は数週間から数カ月と限られるが，シリコーン製涙点プラグでみられる重篤な合併症を起こさずに，同様の治療効果を得られると期待されている．濱野らはドライアイ症例69例135眼に対して有効性を検討し，涙液量の増加，角結膜上皮障害の軽減が8週間持続したと報告している12）．また，Miyataらはドライアイ症例で，涙液層破壊時間（breakuptime：BUT）の延長，角結膜上皮障害の軽減，角膜上皮バリア機能の改善を認めたと報告している13）．そこで本研究では，LASIK術後のドライアイが6カ月以上遷延した症例に対してアテロコラーゲン涙点プラグを挿入し，その有効性を検討した．I対象および方法対象は，2002年6月から2008年10月の間に宮田眼科病院でLASIKを受け，術後のドライアイが6カ月経過しても十分な寛解が得られず，アテロコラーゲン涙点プラグを挿入した16例29眼（男性2例4眼，女性14例25眼，平均年齢44.5±14.0歳）．挿入時期は，LASIK後28.8±29.0カ月（6.1～81.9カ月）であった．挿入前のBUTは2.86±1.33秒で，全例2006年のドライアイの診断基準でドライアイ確定例であった．SchirmerI法変法は11.3±9.6mmであった．仰臥位にて，塩酸オキシブプロカイン点眼液（0.4％ベノキシールR点眼液）を点眼し，27ゲージ針でアテロコラーゲン涙点プラグを約150μlずつ上下涙小管に充?した．その後15分間温罨法を行い，確実にゲル化させ涙点を閉塞した．挿入前に行っていた点眼液（人工涙液およびヒアルロン酸ナトリウム）はそのまま継続とした．他覚的検査項目は，BUT，点状表層角膜症（superficialpunctuatekeratopathy：SPK），角結膜上皮障害である．BUTはストップウォッチにて3回測定し，その平均値を用いた．SPKは，フルオレセインの染色状態を染色面積（area），染色密度（density）の組み合わせで評価したMiyataらのAD分類を用い14,15），areaとdensityのスコアの和（6点満点）で評価した．角結膜上皮障害は，リサミングリーン染色を行い，鼻側球結膜，角膜，耳側球結膜の3象限に分けて，各々0～3点の4段階で判定し，合計した点数で評価した（リサミングリーンスコア）16,17）．評価時期は挿入前，挿入1週後，4週後，8週後とした．自覚症状は，ドライアイの自覚症状13項目（眼の疲れ，乾燥感，異物感，眼が重い，痛い，痒い，不快感，かすみ，光がまぶしい，眼脂，眼を開けられない，流涙，充血）9）について，それぞれ5段階（悪化するほど高スコア）で挿入前と挿入後8週に患者へのアンケートを行い，比較した．さらに各症状の改善率〔改善した症例数/全体の症例数×100（％）〕を算出した．また，総合的なドライアイ症状の改善について，「とても良くなった」，「良くなった」，「かわらない」，「悪くなった」の4段階評価でアンケートを行った．各検査項目の統計解析は，挿入前を基準とするWilcoxonの符号付順位和検定を行い，有意水準は両側5％とした．II結果BUTは挿入前2.86±1.33秒であったのが，挿入後1週で4.35±1.65秒（p＜0.001）と有意に改善し，4週で5.50±3.23秒（p＜0.001），8週で4.72±3.14秒（p＜0.01）と，その効果は8週間持続していた（図1）．SPKはAD分類のスコア（A＋D）にて挿入前3.00±0.80であったのが，挿入後1週で1.66±1.11（p＜0.001），4週で1.52±1.21（p＜0.001），8週で1.52±1.21（p＜0.001）となり，挿入後1週で有意に改善し，その効果は8週間持続していた（図2）．角結膜上皮障害はリサミングリーンスコアで挿入前3.41±1.57であったのが，挿入後1週で1.38±1.37（p＜0.001），4週で1.48±1.33（p＜0.001），8週で1.59±1.24（p＜0.001）となり，挿入後1週で有意に改善し，その効果は8週間持続していた（図3）．ドライアイの各自覚症状は，13項目中11項目が挿入前に比べて，挿入後で有意に改善していた（図4）．各症状の改善＊＊＊0123456挿入前1W後1M後2M後＊p＜0.001（Wilcoxonの符号付順位和検定）AreaとDensityのスコアの和図2点状表層角膜症〔areaとdensityのスコアの和（AD分類）〕の変化挿入前と比較して，挿入後1週，1カ月，2カ月において，点状表層角膜症は有意に軽減していた．0246810挿入前1W後1M後2M後＊p＜0.01（Wilcoxonの符号付順位和検定）涙液層破壊時間（秒）＊＊＊図1涙液層破壊時間（BUT）の変化挿入前と比較して，挿入後1週，1カ月，2カ月において，BUTは有意に延長していた．（129）あたらしい眼科Vol.28，No.8，20111189率は，眼の疲れ56.3％，乾燥感75.0％，異物感37.5％，眼が重い37.5％，痛み25.0％，痒み37.5％，不快感43.75％，かすみ37.5％，光がまぶしい43.75％，眼脂37.5％，眼を開けられない31.25％，流涙25.0％，充血50.0％であった．自覚症状の総合的な評価は，16例中12例（75.0％）で「とても良くなった」あるいは「良くなった」であった（図5）．また，16例中4例（25.0％）で「かわらない」という評価であったが，「悪くなった」という評価は1例もなかった．観察期間内に角結膜の炎症，発赤，かゆみなどアテロコラーゲンの抗原性によるアレルギー反応，あるいはコラーゲンに対する過敏症状が1症例2眼に発症した．しかし無処置にて軽快した．ほかに重篤な合併症は認めなかった．III考按今回の検討により，LASIK術後のドライアイ遷延例に対するアテロコラーゲン涙点プラグの挿入は，BUTの延長，SPK，角結膜上皮障害の軽減および自覚症状の改善において有効であり，その効果は8週間持続することが確認された．アテロコラーゲン涙点プラグ挿入により，涙液排出を抑制することで，角膜表面を覆う涙液が増加し，BUTの延長および角結膜上皮障害の改善が促されたと考えられる．自覚症状別では，流涙，眼が重い以外の症状は有意に改善しており，乾燥感の改善率が最も高かった．流涙に関しては，スコア上の改善は認めなかったが，これはドライアイに伴う症状ではなく，涙液の増加による流涙症状が主であり，ドライアイ症状の改善を示唆していると考えられる．LASIK術後のドライアイの病態は，マイクロケラトームやエキシマレーザーにより，角膜知覚神経が切断，切除されることによって生じる角膜知覚低下が関与していると報告されている2,5）．角膜知覚が低下すると，反射性の涙液分泌の低下や瞬目の低下による涙液蒸発の増加を起こし，ドライアイ症状をきたすと考えられている．通常，LASIK術後のドライアイ症状は一過性であることが多いが，今回の対象のようにLASIK術後6カ月以上経ってもドライアイ症状が遷延化することもしばしば経験する．その理由として，角膜知覚の回復遅延が考えられる．これまでの報告では，角膜知覚はLASIK術後3～6カ月で術前レベルまで改善する4,18）としているものがある一方で，術後1年以上経っても術前レベルまで改善しないとしているものもあり19,20），症例によって角膜知覚の回復期間に差が生じる可能性が推測される．角膜知覚の回復遅延の危険因子として，BenitezらはLASIK術前のコンタクトレンズ（CL）装用をあげている21）．長期のCL装用は，角膜への酸素供給の低下をきたし，神経終末が障害されるため，角膜知覚の低下をひき起こす．ゆえにCL装用者は，術前から角膜知覚低下を認めているため，正常レベルまで回復するのに時間を要すると推察される．本研究の対象をレトロスペクティブに調べてみると，LASIK術前のCL装用者が83％と多く，角膜知覚の回復遅延によるドライアイ症状の遷延化の一因となった可能性が示唆される．さらに，本研究では調べていないが，LASIK術前にドライアイがあ543210自覚症状のスコア＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊眼の疲れ乾燥感異物感眼が重い痛い痒い不快感かすみ光がまぶしい眼脂眼を開けられない流涙充血＊p＜0.05（Wilcoxonの符号付順位和検定）図4アテロコラーゲン涙点プラグ挿入前後での各自覚症状の比較流涙，眼が重い以外のすべての自覚症状が有意に改善した．0123456＊p＜0.001（Wilcoxonの符号付順位和検定）挿入前1W後1M後2M後リサミングリーンスコア＊＊＊図3角結膜上皮障害（リサミングリーンスコア）の変化挿入前と比較して，挿入後1週，1カ月，2カ月において，リサミングリーンスコアは有意に軽減していた．：とても良くなった：良くなった：かわらない43.8％31.3％25.0％図5アテロコラーゲン涙点プラグ挿入による改善度の自覚的評価16例中12例（75.0％）が，アテロコラーゲン涙点プラグ挿入後にドライアイの自覚症状が改善したと回答した．また，悪化したと回答した例はなかった．1190あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（130）る症例では，術後の角膜知覚の回復が遅延することが報告されている22）．角膜知覚の回復遅延をきたしやすいと予想される症例では，術後のドライアイ症状が遷延化する可能性が高いため，術後早期からドライアイに対する治療を考慮したほうがよいと考えられる．点眼治療で十分改善が得られないドライアイに対して，アテロコラーゲン涙点プラグによる涙道閉鎖が有効であるとの報告は幾つかある12,13,23）が，いずれも挿入後2カ月までの評価であり，その後の治療効果については検討されていない．アテロコラーゲン水溶液は4℃以下では液体であるが，体温程度になるとゲル化する性質をもっており，涙小管内でゲル化して保持され，涙液排出抑制効果を発揮する．しかしながら，ゲルは時間とともに分解されて，最終的に鼻腔内へ排出されるため，その効果は永続的ではない．ゆえに，通常の涙液減少型のドライアイでは，数カ月ごとにアテロコラーゲン涙点プラグの挿入が必要になることが考えられる．一方，本研究の対象であるLASIK術後のドライアイは，角膜知覚が術前レベルまで回復すれば，症状が改善すると推測される．つまり，角膜知覚が改善するまでの間一時的に，涙液排出抑制効果が持続していればよいため，アテロコラーゲン涙点プラグは良い適応であると考えられる．今回の症例では，アテロコラーゲンの抗原性によるアレルギー反応，あるいはコラーゲンに対する過敏症状が1症例2眼に発症したが，無処置にて軽快した．ほかに重篤な合併症は認めなかった．この結果から，アテロコラーゲン涙点プラグの安全性も確認された．アテロコラーゲン涙点プラグによる涙道閉鎖は，LASIK術後のような一過性のドライアに対して，有効で安全な治療法であることが示唆された．文献1）ArasC,OzdamarA,BahceciogluHetal：Decreasedtearsecretionafterlaserinsitukeratomileusisforhighmyopia.JRefractSurg16：362-364,20002）StevenE,WilsonSE：Laserinsitukeratomileusisinducedneurotrophicepitheliopathy.Ophthalmology108：1082-1087,20013）MelkiSA,AzarDT：LASIKcomplications：Etiology,management,andprevention.SurvOphthalmol46：95-116,20014）TodaI,Asano-KatoN,Komai-HoriYetal：Dryeyeafterlaserinsitukeratomileusis.AmJOphthalmol132：1-7,20015）AmbrosioRJr,WilsonSE：Complicationsoflaserinsitukeratomileusis：etiology,prevention,andtreatment.JRefractSurg17：350-379,20016）SugarA,RapuanoCJ,CulbertsonWWetal：Laserinsitukeratomileusisformyopiaandastigmatism：safetyandefficacy：AreportbytheAmericanAcademyofOphthalmology.Ophthalmology109：175-187,20027）YokoiN,OkadaK,SugitaJetal：Acuteconjunctivitisassociatedwithbiofilmformationonapunctualplug.JpnJOphthalmol44：559-560,20008）SugitaJ,YokoiN,FullwoodNJetal：Thedetectionofbacteriaandbiofilmsinpunctualplugholes.Cornea20：362-365,20019）小嶋健太郎，横井則彦，中村葉ほか：重症ドライアイに対する涙点プラグの治療成績．日眼会誌106：360-364,200210）FayetB,AssoulineM,HanushSetal：Siliconepunctalplugextrusionresultingfromspontaneousdissectionofcanalicularmucosa：Aclinicalandistopathologicreport.Ophthalmology108：405-409,200111）那須直子，横井則彦，西井正和ほか：新しい涙点プラグ（スーパーフレックスプラグR）と従来のプラグの脱落率と合併症の検討．日眼会誌112：601-606,200812）濱野孝，林邦彦，宮田和典ほか：アテロコラーゲンによる涙道閉鎖-涙液減少69例における臨床試験．臨眼58：2289-2294,200413）MiyataK,OtaniS,MiyaiTetal：Atelocollagenpunctalocclusionindryeyepatients.Cornea25：47-50,200514）MiyataK,AmanoS,SawaMetal：Anovelgradingmethodforsuperficialpunctatekeratopathymagnitudeanditscorrelationwithcornealepithelialpermeability.ArchOphthalmol121：1537-1539,200315）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,199416）vanBijsterveldOP：Diagnostictestsinsiccasyndrome.ArchOphthalmol82：10-14,196917）味木幸，尾形徹也，小西美奈子ほか：リサミングリーンBによる角結膜上皮障害の観察．眼紀50：536-539,199918）MichaeliA,SlomovicAR,SakhichandKetal：Effectoflaserinsitukeratomileusisontearsecretionandcornealsensitivity.JRefractSurg20：379-383,200419）NejimaR,MiyataK,TanabeTetal：Cornealbarrierfunction,tearfilmstability,andcornealsensationafterphotorefractivekeratectomyandlaserinsitukeratomileusis.AmJOphthalmol139：64-71,200520）BattatL,MacriA,DursunDetal：Effectsoflaserinsitukeratomileusisontearproduction,clearance,andtheocularsurface.Ophthalmology108：1230-1235,200121）BenitezdelCastilloJM,delRioT,IradierTetal：Decreaseintearsecretionandcornealsensitivityafterlaserinsitukeratomileusis.Cornea20：30-32,200122）TodaI,Asano-KatoN,Hori-KomaiYetal：Laser-assistedinsitukeratomileusisforpatientswithdryeye.ArchOphthalmol120：1024-1028,200223）平井香織，内尾英一，安藤展代ほか：新しいドライアイ治療・アテロコラーゲン液状プラグによる涙道閉鎖の治療効果．眼臨紀3：236-239,2010＊＊＊