《第22回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科29（6）：835.839，2012c正常眼圧緑内障患者における持続型カルテオロール点眼薬3年間投与の効果比嘉利沙子＊1井上賢治＊1若倉雅登＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医学部眼科学第2講座EffectofLong-actingCarteololHydrochloride2％OphthalmicSolutionTreatmentovera3-YearPeriodinNormalTensionGlaucomaRisakoHiga1）,KenjiInoue1）,MasatoWakakura1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）2ndDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicineアルギン酸添加塩酸カルテオロール2％点眼薬を正常眼圧緑内障患者に3年間投与したときの眼圧，視野に及ぼす影響を検討した．アルギン酸添加塩酸カルテオロール2％点眼薬を新規に単剤点眼した正常眼圧緑内障患者24例24眼を対象とした．眼圧は1.3カ月ごと，Humphrey視野は6カ月ごとに測定した．眼圧，視野検査のmeandeviation（MD）値とpatternstandarddeviation（PSD）値を1年ごとに評価した．視野障害進行判定はトレンド解析とイベント解析を行った．眼圧は3年間にわたり下降効果を維持した（p＜0.0001）．MD値とPSD値は点眼前後で同等であった．視野障害は，トレンド解析では1眼（5％），イベント解析では5眼（24％）が進行と判定された．正常眼圧緑内障患者に対して，アルギン酸添加塩酸カルテオロール2％点眼薬3年間単剤投与により眼圧下降効果は維持したが，24％で視野障害が進行した．Thisstudyreportstheeffectof3-yeartreatmentwithlong-actingcarteololhydrochloride2％ophthalmicsolutionin24eyesof24patientswithnormaltensionglaucoma（NTG）.Inall24patients,intraocularpressure（IOP）wasmeasuredevery1-3months,andHumphreyvisualfieldperformanceevery6months.IOP,meandeviation（MD）andpatternstandarddeviation（PSD）ofHumphreyvisualfieldtestswereevaluatedeveryyear.Visualfieldperformancewasalsoevaluated,usingtrendandeventanalyses.Inallpatients,meanIOPwasfoundtobesignificantlylowerduringtheentire3-yeartreatmentperiodthanbeforeadministration（p＜0.0001）.TherewasnosignificantchangeinMDorPSDduringthe3years.Visualfieldperformanceevaluationbytrendanalysisandeventanalysisshowedrespectivedecreasesin1patient（5％）and5patients（24％）.Theresultsofthisstudyshowthatlong-actingcarteololhydrochloride2％ophthalmicsolutionwaseffectiveinreducingIOPforatleast3yearsinNTGpatients,althoughdecreaseinvisualfieldperformancewasobservedinsomepatients.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（6）：835.839,2012〕Keywords：アルギン酸添加塩酸カルテオロール2％点眼薬，正常眼圧緑内障，眼圧，視野．long-actingcarteololhydrochloride2％ophthalmicsolution,normaltensionglaucoma,intraocularpressure,visualfield.はじめに日本における緑内障の病型は72％が正常眼圧緑内障（normaltensionglaucoma：NTG）であることが多治見スタディより明らかになった1）．NTGにおいても，視野障害の進行を阻止するには眼圧下降は重要である2,3）が，NTGの視神経障害には眼循環因子など，眼圧以外の多因子の関与が示唆されている4,5）．b遮断薬である塩酸カルテオロール点眼薬（以下，標準型カルテオロール点眼薬）は，房水産生の抑制により眼圧を下降させるが，内因性交感神経刺激様作用（intrinsicsympathomimetricactivity：ISA）を有する点で他のb遮断薬と異なる6,7）．ISAを有するb遮断薬は，血管拡張作用あるいは血管収縮抑制作用を介して眼循環の改善も期待される8,9）．標準型カルテオロール点眼薬は1日2回の点眼を必要とする〔別刷請求先〕比嘉利沙子：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：RisakoHiga,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（113）835 が，2007年に日本で承認されたアルギン酸添加塩酸カルテオロール点眼薬（以下，持続型カルテオロール点眼薬）は，点眼薬の眼表面での滞留時間延長により1日1回の点眼が可能となった10,11）．原発開放隅角緑内障や高眼圧症では，持続型カルテオロール点眼薬1％および2％とも眼圧下降効果は標準型と同等であることが報告されている12.15）．しかし，NTG患者に持続型カルテオロール2％点眼薬を新規に単剤投与した臨床報告は少なく，経過観察期間は最長1年である16,17）．緑内障の治療は生涯にわたるものであり，今回，さらに観察期間を延長しNTGにおける持続型カルテオロール2％点眼薬の眼圧，視野に対する3年間の影響を前向きに検討したので報告する．I対象および方法2007年7月から2008年2月の間に井上眼科病院で新規にNTGと診断し，持続型カルテオロール2％点眼薬（1日1回朝点眼）の単剤投与を開始した39例（両眼投与14例，片眼投与25例）のうち，さらに3年間にわたり単剤の点眼投与の継続および経過観察ができたNTG患者24例（両眼投与8例，片眼投与16例）を対象とした．ただし，解析対象は1例1眼とし，両眼投与例では点眼投与前眼圧の高い眼，同値の場合は右眼を選択した．解析対象の性別は，男性6例，女性18例，年齢は52.2±12.4歳，25.73歳（平均±標準偏差値，最小値.最大値）であった．点眼投与前の眼圧は17.5±2.1mmHg（14.21mmHg），Humphrey視野（プログラム中心30-2SITA-standard）の平均偏差（meandeviation：MD）値は.3.46±3.85dB（.13.76.0.08dB），パターン標準偏差（patternstandarddeviation：PSD）値は6.20±4.47dB（1.67.16.68dB）であった．NTGの診断基準は，1）日内変動を含む複数回の眼圧測定にても眼圧が21mmHg以下であり，2）視神経乳頭と網膜神経線維層に緑内障に特有な形態的特徴（視神経乳頭周辺部の菲薄化，網膜視神経線維層欠損）を有し，3）それに対応する視野異常が高い信頼性と再現性をもって検出され，4）視野異常の原因となりうる他の眼疾患や先天異常を認めず，さらに5）隅角鏡検査で両眼正常開放隅角を示すものとした．ただし，1）矯正視力0.5以下，白内障以外の内眼手術やレーザー治療の既往，2）局所的，全身的なステロイド既往，3）耳鼻科的，脳神経外科的な異常を有する，4）アセタゾラミド内服中の症例は対象から除外した．眼圧はGoldmann圧平眼圧計で，患者ごとに同一検者が診療時間内（9時から18時）のほぼ同一時間帯に，1.3カ月ごとに測定した．点眼投与前の眼圧は，点眼投与前に1mmHg以上の差がないことを確認のうえ，点眼開始前の最終単回測定値とした．視野は6カ月ごとにHumphrey静的視野検査（プログラ836あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012ム中心30-2SITA-standard）を行った．視野障害進行の有無は，3年間にわたる視野検査結果を視野解析プログラム（GlaucomaProgressionAnalysis1：GPA1,CarlZeissMeditec社製）を用いて，トレンド解析とイベント解析で判定した．トレンド解析は，MD値の経時的変化を直線回帰分析したもので，これにより算出された年単位のMD値の変化量（dB/年）を統計学的有意性とともに表した指標である．一方，イベント解析は，経過観察当初2回の検査結果をベースラインとして，その後の検査でベースラインと比較して一定以上の悪化が認められた時点で進行と判定する指標である．なお，Humphrey視野において，固視不良20％以上，偽陽性，偽陰性が33％以上の場合は解析から除外した．そのため，視野解析は21例21眼で行った．統計学的解析は，眼圧にはtwo-wayANOVA（analysisofvariance）およびBonferroni/Dunnet法，視野検査におけるMD値，PSD値にはFriedmantestを用いた．眼圧，MD値，PSD値とも5％の有意水準とした．トレンド解析では，5％の有意水準をもって「視野障害の進行あり」と判定した．イベント解析では，EarlyManifestGlaucomaTrial18）の警告メッセージに基づき「進行の傾向あり」と判定されたもの，すなわち3回連続して同一の3点以上の隣接測定点に有意な低下を認めた場合を「視野障害の進行あり」と判定した．本臨床研究は，井上眼科病院倫理審査委員会の承認後，研究内容を十分説明のうえ，被験者から文書による同意を取得した．II結果1.眼圧眼圧値は，持続型カルテオロール点眼1年後は14.8±1.6mmHg（12.17mmHg），2年後は14.9±1.9mmHg（12.18mmHg），3年後は14.8±2.4mmHg（11.20mmHg）で，点眼前（17.5±2.1mmHg）と比較し各解析時点で有意に下降していた（p＜0.0001）（図1）．眼圧下降幅は，点眼1年後は2.5±1.6mmHg（0.6mmHg），2年後は2.4±1.8mmHg（.2.7mmHg），3年後は2.6±2.1mmHg（.1.6mmHg）と同等であった（図2）．眼圧下降率は，点眼1年後は14.3±7.9％（0.28.6％），2年後は13.5±9.2％（.12.5.33.3％），3年後は14.6±11.4％（.5.6.30.0％）と同等であった（図3）．2.視野MD値は，持続型カルテオロール点眼1年後は.3.70±4.72dB（.15.73.1.38dB），2年後は.3.19±3.23dB（.10.61.0.63dB），3年後は.3.91±3.22dB（.11.26..0.29dB）であり，点眼前（.3.46±3.85dB）を含め経過観察中に有意な変化はなかった（図4）．PSD値は，持続型カルテオ（114） 222018161412100点眼前1年後2年後3年後＊＊＊＊＊＊n＝24図1持続型カルテオロール2％点眼薬点眼前後の眼圧6543210眼圧下降幅（mmHg）n＝24222018161412100点眼前1年後2年後3年後＊＊＊＊＊＊n＝24図1持続型カルテオロール2％点眼薬点眼前後の眼圧6543210眼圧下降幅（mmHg）n＝24眼圧（mmHg）ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法，＊＊p＜0.0001．1年後2年後3年後図2持続型カルテオロール2％点眼薬点眼後の眼圧下降幅30n＝241250点眼前1年後2年後3年後n＝21n＝19n＝18n＝16平均偏差（MD）（dB）眼圧下降率（％）－120－2－3－41510－5－65－7－801年後2年後3年後図4持続型カルテオロール2％点眼薬点眼前後のMD値図3持続型カルテオロール2％点眼薬点眼後の眼圧下降率有意な悪化1例4例進行の傾向ありパターン標準偏差（PSD）（dB）12108n＝21n＝19n＝18n＝16トレンド解析イベント解析1例（5％）5例（24％）6n＝214図6視野障害進行解析2中止3例，点眼薬の変更2例，白内障手術施行2例の理由に0点眼前1年後2年後3年後より，脱落となった症例が合計15例あった．点眼中止理由図5持続型カルテオロール2％点眼薬投与前後のPSD値ロール点眼1年後は6.37±4.91dB（1.66.16.89dB），2年後は6.30±4.18dB（2.02.15.95dB），3年後は7.25±4.10dB（1.98.17.26dB）であり，同様に点眼前（6.20±4.47dB）を含め経過観察中に有意な変化はなかった（図5）．3.視野障害進行判定トレンド解析では1例（5％），イベント解析で5例（24％）が「視野障害の進行あり」と判定された．両解析で「視野障害の進行あり」と判定されたのは1例のみであった（図6）．4.脱落症例3年間の経過観察中，来院中断または転院8例，点眼薬の（115）は，点眼直後に眼瞼腫脹（1例），点眼4カ月後に息苦しさ（1例）の出現であるが，両症例とも点眼中止後，速やかに症状は改善している．残りの1例は，点眼8カ月後に無治療の経過観察を希望したためである．点眼薬変更は，2例とも点眼投与後に眼圧下降（16mmHgから14mmHg，15mmHgから13mmHg）は得られたが，それぞれ7カ月と12カ月以降に眼圧が投与前と同値が続いたため，ラタノプロスト点眼薬に変更した．III考按CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroupは，NTGでも眼圧を30％下降させると5年間の観察においあたらしい眼科Vol.29，No.6，2012837 504030201000図7持続型カルテオロール2％点眼薬点眼前の眼圧と眼圧下降率□：トレンド解析・イベント解析で視野障害進行と判定された症例．△：イベント解析で視野障害進行と判定された症例．●：トレンド解析・イベント解析とも視野障害進行なしと判定された症例．て80％で視野進行を阻止できたことを報告しており2），NTGにおいても進行予防には眼圧下降は重要であることが示された．しかし，眼圧を下げても5年間で20％の視野障害が進行したことや未治療群でも40％は進行しなかった報告もある3）．筆者らの報告では，NTG患者に対する持続型カルテオロール点眼薬の眼圧下降率は，3カ月では14.2％16），1年では14.7％17）であった．今回，経過観察期間を3年間に延長しても眼圧下降率は14.6％で維持された．本研究では，点眼3年後の眼圧下降率が30％以上の症例は2眼（8％），20％以上は8眼（33％），10％以上は13眼（54％）であった．点眼前の眼圧と眼圧下降率を散布図で示した（図7）．ベースラインの眼圧が高いほど眼圧下降率は高い傾向にあったが相関はなく（p＝0.314，r＝0.214，Pearsonの相関係数），個々の症例におけるばらつきも大きいことがわかる．本研究では，個々の症例においては眼圧測定時間帯を統一するようにしたが，点眼から測定までの時間は統一されておらず，どの時点の眼圧を捉えているか不明瞭な点では不備がある．今回，点眼投与前の眼圧17.5±2.1mmHgはやや高値であった．眼圧が低い症例は，点眼薬治療を希望されない症例が存在したために，今回の対象の投与前眼圧は日本人における平均眼圧1）より高値であったと考えられる．NTG患者に対する眼圧下降効果を他剤と比較すると，標準型カルテオロール2％点眼薬18カ月投与では，眼圧下降率は10.8％（点眼前平均眼圧14.8mmHg）であった19）．本研究結果から原発開放隅角緑内障や高眼圧症患者だけでなく12.15），NTG患者においても標準型と持続型カルテオロール点眼薬の眼圧下降効果は同等であった．アドヒアランスの838あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012y＝1.17x－5.46r2＝0.046n＝24眼圧下降率（％1416182022点眼前の眼圧（mmHg）観点から，眼圧下降効果が同等であれば，点眼回数が少ないほうが利便性がよい．NTG患者に対する他のb遮断薬3年間投与の眼圧下降率は，レボブノロール点眼薬では13.3％20），ニプラジロール点眼薬では17.2％21）であり，本研究結果とほぼ同等の値であった．視野進行判定には，臨床的判断，Aulhorn分類や湖崎分類などのステージ分類，トレンドやイベント解析などの方法がある．同一症例でも解析方法により判定が異なる場合があり，視野障害進行を正確に評価するのはむずかしい．MD値は年齢別正常値からの平均視感度低下を評価しているので，MD値のみでは局所的な視野変化が捉えられない可能性がある．トレンド解析では，生理的なぶれの影響は少なく，長期的傾向を把握しやすいが，急激な局所の変化は捉えにくい欠点がある．一方，イベント解析では，異常判定時に再現性を確認する必要はあるが，1回ごとに進行の判定が可能であり，急激な変化は捉えやすい特徴がある．NTG患者におけるレボブノロール点眼薬投与による視野変化については，3年間および5年間ではMD値，PSD値ともに点眼前後で変化がなかった20,22）が，5年後のトレンド解析では3例（15％），イベント解析では6例（30％），そのうち2例は両解析で視野障害進行と判定された22）．NTG患者におけるニプラジロール点眼薬5年間投与では，トレンド解析では8例（18％），イベント解析では7例（16％），そのうち1例は両解析で視野障害進行と判定された23）．視野障害が進行と判定された症例と眼圧下降率を見てみると一定の傾向はなく（図7），NTGの視野障害進行には眼圧以外の因子が作用していることが示唆される．しかし，残念ながら本研究ではISAが視野進行障害阻止にどの程度影響があったかは明らかにすることはできない．MDスロープを用いた視野障害進行判定では，6カ月ごとに検査を行い視野変動が低い場合には.2.0dB/年または.1.0dB/年の進行判定に要する期間はそれぞれ2.5年，3年と報告されている24）．視野変動が中等度以上の場合もしくは進行速度がこれ以上遅い場合は視野障害進行判定に3年以上の期間を要することになる．このことから，本研究においても視野障害進行判定には，さらに長期の経過観察を行う必要があると考えた．安全性については，点眼直後に眼瞼腫脹，点眼4カ月後に息苦しさのため点眼を中止した症例が各1例（5.1％）あったことを過去に報告した17）が，その後は副作用により点眼を中止した症例はなかった．カルテオロール点眼薬の全身性副作用については，標準型と持続型では同等とする報告12.14）や持続型のほうが血漿中濃度は有意に低く，拡張期血圧下降も低いことから全身性副作用が少ないとの報告がある15）．さらに，アドヒアランスの向上にはさし心地も重要な因子であり，持続型カルテオロール点眼薬はゲル化チモロール点眼薬（116） よりさし心地が良かったとのアンケート結果も得られている25）．結論として，NTG患者において持続型2％カルテオロール点眼薬単剤投与により3年間にわたって眼圧下降効果は維持したが，24％の症例で視野障害が進行した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese：TheTajimiStudy.Ophthalmology111：1641-1648,20042）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19983）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126：487-497,19984）YamazakiY,DranceSM：Therelationshipbetweenprogressionofvisualfielddefectsandretrobullbarcirculationinpatientswithglaucoma.AmJOphthalmol124：287295,19975）田中千鶴，山崎芳夫，横山英世：正常眼圧緑内障の視野障害進行と臨床因子の検討．日眼会誌104：590-595,20006）SorensenSJ,AbelSR：Comparisonoftheocularbeta-blockers.AnnPharmacother30：43-54,19967）ZimmermanTJ：Topicalophthalmicbetablockers：Acomparativereview.JOculaPharmacol9：373-384,19938）FrishmanWH,KowalskiM,NagnurSetal：Cardiovascularconsiderationsinusingtopical,oral,andintravenousdrugsforthetreatmentofglaucomaandocularhypertension：focusonb-adrenergicblockade.HeartDis3：386397,20019）TamakiY,AraieM,TomitaKetal：Effectoftopicalbeta-blockersontissuebloodflowinthehumanopticnervehead.CurrEyeRes16：1102-1110,199710）SechoyO,TissieG,SebastianCetal：Anewlongactingophthalmicformulationofcarteololcontainingalginicacid.IntJPharm207：109-116,200011）TissieG,SebastianC,ElenaPPetal：Alginicacideffectoncarteololocularpharmacokineticsinthepigmentedrabbit.JOculPharmacolTher18：65-73,200212）DemaillyP,AllaireC,TrinquandC：Once-dailyCarteololStudyGroup：Ocularhypotensiveefficacyandsafetyofoncedailycarteololalginate.BrJOphthalmol85：962968,200113）TrinquandC,RomanetJ-P,NordmannJ-Petal：Efficacyandsafetyoflong-actingcarteolol1％oncedaily：adouble-masked,randomizedstudy.JFrOphtalmol26：131136,200314）山本哲也・カルテオロール持続性点眼液研究会：塩酸カルテオロール1％持続性点眼液の眼圧下降効果の検討─塩酸カルテオロール1％点眼液を比較対照とした高眼圧患者における無作為化二重盲検第III相臨床試験．日眼会誌111：462-472,200715）川瀬和秀，山本哲也，村松知幸ほか：カルテオロ.ル塩酸塩2％持続性点眼液の第IV相試験─眼圧下降作用，安全性および血漿中カルテオロール濃度の検討─．日眼会誌114：976-982,201016）井上賢治，野口圭，若倉雅登ほか：原発開放隅角緑内障（広義）患者における持続型カルテオロール点眼薬の短期効果．あたらしい眼科25：1291-1294,200817）井上賢治，若倉雅登，井上治郎ほか：正常眼圧緑内障患者における持続型カルテオロール点眼薬の効果．臨眼65：297-301,200918）LeskeMC,HeijlA,HymanLetal：EarlyManifestGlaucomaTrial：designandbaselinedata.Ophthalmology106：2144-2153,199919）前田秀高，田中佳秋，山本節ほか：塩酸カルテオロールの正常眼圧緑内障の視機能に対する影響．日眼会誌101：227-231,199720）比嘉利沙子，井上賢治，若倉雅登ほか：正常眼圧緑内障患者におけるレボブノロール点眼の長期効果．臨眼61：835839,200721）井上賢治，若倉雅登，井上治郎ほか：正常眼圧緑内障患者におけるニプラジロール点眼3年間投与の効果．臨眼62：323-327,200822）井上賢治，若倉雅登，富田剛司：正常眼圧緑内障患者におけるレボブノロール点眼5年間投与の効果．眼臨紀4：115-119,201123）InoueK,NoguchiK,WakakuraMetal：Effectoffiveyearsoftreatmentwithnipradiloleyedropsinpatientswithnormaltensionglaucoma.ClinOphthalmol5：12111216,201124）ChauhanBC,Garway-HeathDF,GoniFJetal：Practicalrecommendationsformeasuringratesofvisualfieldchangeinglaucoma.BrJOphthalmol92：569-573,200825）湖崎淳，稲本裕一，岩崎直樹ほか：カルテオロール持続点眼液の使用感のアンケート調査．あたらしい眼科25：729-732,2008＊＊＊（117）あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012839